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CN1849318B - 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法 - Google Patents

用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法 Download PDF

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CN1849318B CN2004800222355A CN200480022235A CN1849318B CN 1849318 B CN1849318 B CN 1849318B CN 2004800222355 A CN2004800222355 A CN 2004800222355A CN 200480022235 A CN200480022235 A CN 200480022235A CN 1849318 B CN1849318 B CN 1849318B
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Abstract

本发明提出了用2,4-嘧啶二胺化合物治疗或预防自身免疫性疾病的方法，也介绍了治疗、预防或改善这些疾病的并发症的方法。可以用化合物治疗或预防的自身免疫性疾病的特例包括风湿性关节炎和它的并发症、系统性红斑狼疮和它的并发症以及多发性硬化和它的并发症。

Description

用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法
1.相关申请专利的参照 
根据美国专利法条款35U.S.C.§119(e)，本申请针对下列专利申请享有应有的权益：申请序列号为60/491,641且于2003年6月30日归档的申请(代理审理号为28575/US/US/2)、申请序列号为60/531,598且于2003年12月19日归档的申请(代理审理号为28575/US/8)以及申请序列号为60/572,256且于2004年5月15日归档的申请(代理审理号为28575/US/9)。 
2.本发明的领域
本发明总体上是关于2，4-嘧啶二胺化合物的，药物包括化合物、中间体和这种化合物的合成方法以及这种化合物和组合物在上下文中的各种应用方法，例如在治疗和预防自体免疫疾病或其并发症中的应用。
3.本发明的背景
Fc受体的交叉环节，例如IgE(FceRI)的高亲和性受体和/或IgG(FcγRI)的高亲和性受体，能在柱状细胞、嗜碱细胞和其它免疫细胞中激活一种信息层流，这将导致造成许多不利事件的化学介体的释放。例如：这种交叉环节导致类型I(紧接着的)过敏的超敏性反应的预成型的介体如组胺从原来的小颗粒储存状态通过细胞的脱粒释放出来。而且，它还将导致其它介体的合成和释放，包括类脂化合物、前列腺素和血小板活力因素(PAFs)，这些在过敏反应中起到非常重要的作用。其它的通过交联Fc受体合成和释放的介体包括细胞因子和氧化一氮。
通过诸如FceRI或FcγRI之类的Fc受体交叉链接激活的信号流包括一系列细胞蛋白质。细胞内的信号传播体中最重要的是酪氨酸激活酶。一种重要的酪氨酸激活酶是SyK激酶，它包括在伴随交链FcεRI和FcγRI受体的信号转导流里，其它信号转导流也是(参考Valent et al.，2002，Intl.J.Hematol.75(4)：257-362)。
由于作为FcεRI和FcγRI受体交联的结果释放的介体是造成许多不利事件的原因或者在其中起了重要的作用，所以能够抑制造成它们释放的信号流的化合物的实用性将被给予很高的期待。而且，基于SyK激酶在这些和其它受体信号层流中所起的关键性作用，这种化合物能够抑制SyK激酶的实用性也被给予很高的期待。
4.本发明的摘要
一方面，本发明提供了一种独特的具有多种生物活性的2，4-嘧啶二胺化合物，这将在以下的内容中详细讨论。这种2，4-嘧啶二胺化合物一般含有一个2，4-嘧啶二胺“核”，它具有以下的分子结构式和编号方式：
本发明中的化合物在C2上的氮(N2)的位置上取代而形成仲胺，并且在以下的一个或多个位置上可以进一步地发生选择性取代：C4上的氮(N4)上的位置、C5或C6的位置。当在N4上取代时，取代物为仲胺，N2上的取代产物和其它位置上的取代产物一样，在特性和物化性质上有广阔的范围。例如：取代物可以是支链的、直链的或环状的烃基，可以是支链的、直链的或环状的杂环烃基，可以是单、多环芳基，可以是单、多环杂环芳基，也可以是这些基团的联合体。这些取代基还可以被进一步取代，这将在以下详细介绍。
N2和N4上的取代基可能直接与它们各自的氮原子相连，或者通过连接体离开它们各自的氮原子，这些连接体可以是相同的也可以是不同的。链接体的类型可以有很广泛的选择余地，可以包括任何一种对间隔分子有用的原子或基团的联合体。例如，联合体可以是一个环状的碳氢桥基(例如，饱和的或不饱和的烷基醇，如甲醇、乙醇、乙烯醇、丙醇、1-丙稀醇、丁醇、1-丁醇、2-丁醇以及1，3-丁二醇)等，可以是单环或多环的碳氢桥基(例如，[1，2]苯基和[2，3]萘基)等，可以是一种简单的杂环原子或杂烃基桥基(例如，-O-、-S-、-S-O-、-NH-、-PH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH＝CH-CH2-等)，也可以是单环或多环的杂芳基桥基(例如，3，4-呋喃、吡啶、苯硫酚、哌啶、哌嗪、吡 嗪、吡咯等)，或者是它们的联合体。
N2、N4、C5和/或C6位置上的取代基和其它的取代基一样，可以进一步被其它的一种或多种相同或不同的取代基取代。这些取代基的类型也可以很广泛。合适的取代基的一些例子有：支链、直链的或环状的烷基、单环或多环芳基、支链、直链或环状的异烷基、单环或多环的异芳基、卤素、支链、直链的或环状的卤烷基、羟基、氧、氧硫基、支链、直链的或环状的烷氧基、支链、直链的或环状的卤烷氧基、三氟甲氧基、单环或多环的芳氧基、单环或多环的异芳氧基、乙醚、乙醇、硫化物、硫乙醚、硫烷基(硫醇)、亚胺、偶氮基、叠氮化合物、胺(伯胺、仲胺、叔胺)、腈(任何异构体)、氰酸盐(任何异构体)、亚硝基、硝基、重氮基、亚砜、硫酰、磺酸、硫胺、磺胺化合物、氨基硫酸酯、乙醛、酮、羧酸、酯、氨基化合物、脒、佛莫代(formadines)、氨基酸、乙炔、氨基甲酸盐、内酯、内酰胺、配糖物、格鲁科钮莱德(gluconurides)、砜、缩酮、乙缩醛、硫酮、肟、草酰胺酸、草酰胺酯等等，也可以是它们的联合体。有活性的取代基可以被保护也可以不被保护，这在技巧上已经被熟知。
给出一个说明性的实例，本发明的2，4-嘧啶二胺化合物符合以下的结构方程式(I)：
Figure A20048002223500291
其中包括盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物：
L1和L2是独立的，选自于直接键合和连接体的基团；
R2和R4将在下面描述；
R5选自于以下的基团：R6、被一个或多个相同或不同的R8基团任选取代的(C1-C6)烷基、被一个或多个相同或不同的R8基团任选取代的(C1-C4)链烷基、被一个或多个相同或不同的R8基团任选取代的(C2-C4)链烯基、被一个或多个相同或不同的R8基团任选取代的(C2-C4)链炔基；
每一个R6都独立的选自于以下的基团：氢、一个负电基团、-ORd、-SRd、(C1-C3)卤烷氧基、(C1-C3)过卤烷氧基、-NRcRc、卤素、(C1-C3)卤烷基、(C1-C3)过卤烷基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-O S(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc和-[NHC(NH)]nNRcRc、被一个或多个相同或不同的R8基团任选取代的(C5-C10)芳基、被一个或多个相同或不同的R8基团任选取代的苯基、被一个或多个相同或不同的R8基团任选取代的(C6-C16)芳烷基、被一个或多个相同或不同的R8基团任选取代的5-10元杂芳基、被一个或多个相同或不同的R8基团任选取代的6-16元杂芳烷基。
R8选自于以下的基团：Ra、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHR a)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]，-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
每一个Ra都独立地选自于以下基团：氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、环乙烷、(C4-C11)环烷基烷基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烷基、苯甲基、2-6元环烷基、3-8元环异烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元环杂环烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳烷基；
每一个Rb都独立的选自于以下基团中的一个合适的基团：＝O、-ORd、(C1-C3)卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
每一个Rc都独立地为一个保护基或Ra，或者二者择其一，每一个Ra与氮原子一起形成5到8元的环杂烷基或杂芳基，这些环杂烷基或杂芳基包含一个或多个相同的或不同的杂原子，而且它们可能被一个或多个相同的或不同的Ra或合适的Rb 所取代；
每一个Rd都独立地为一个保护基或Ra；
每一个m都独立地为1到3的整数；
每一个n都独立地为0到3的整数；
举一个具体的例子，R5为F，R6为氢。
另一方面，本发明中提供2，4-嘧啶二胺化合物的药物前体。这种前体可能是活泼的，也可能是不活泼的，直到在生理或其它状态下使用时转变为活泼形式。在此前体中，2，4-嘧啶二胺化合物的一个或多个官能团包含在前体中，它是使用时通过分子分裂而形成的官能团的一个分支，特别是通过水解、酶裂解或其它裂解装置裂解的形式产生的官能团。例如，伯胺或仲胺基团可能属于氨化物在使用时裂解而产生的伯胺或仲胺。因此，本发明的药物前体含有特别类型的保护基，即术语所指的“前基团”，此前体能在生成一个活泼2，4-嘧啶二胺药物化合物时掩蔽2，4-嘧啶二胺上的一个或多个官能团。2，4-嘧啶二胺化合物中的官能团可以被替换集团掩蔽，因为它包含于氮不局限于以下的一些基团：胺基(伯胺和仲胺)、羟基、硫烷基(硫醇)、羧基、羰基、苯酚、邻苯二酚、二醇、炔、磷酸盐等。这些适合掩蔽这类官能团生成在使用的状态下可分裂的前体的多种药物前体已经在文中指出。所有的这些前基团，不管是单体还是联合体，都属于本发明中的医药前体。本发明中包含的生成伯胺和仲胺基的前体的例子有以下的这些，但并不局限于这些，它们是氨化物、氨基甲酸盐、亚胺、尿素、苯膦基、磷酰基和亚磺酰基。本发明中的前体中所包含的生成硫烷基的前体的一些特别的例子有以下这些，但不局限于这些，它们是硫醚，例如S-甲基衍生物(单硫、二硫、氧硫、胺硫乙缩醛)、甲硅氧基硫醚、硫酯、硫代碳酸宜乙酯、硫代氨基甲酸酯以及不对称的二硫化合物等。本发明中的前体中所包含的分裂生成羟基的前体的一些特别的例子有以下这些，但不局限于这些，它们是磺酸酯、酯和磺酸盐。本发明中的前体中所包含的分裂生成羧基的前体的一些特别的例子有以下这些，但不局限于这些，它们是酯(包括甲硅烷基酯、草氨酸酯和硫酯)、氨化物和酰肼。
在一个说明性的实例中，本发明中的前体符合结构方程式(I)，其中Rc和Rd 的保护基为一个前基团。
在另一个说明性的实例中，本发明中的前体符合结构方程式(II)：
其中包括盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物：
R2、R4、R5、R6、L1和L2与结构方程式(I)中定义的一样；
R2b为一个前基团；
R4b为前基团或烷基，例如甲基和在例子中进一步定义的。
另一方面，本发明中提供的混合物包括一种或多种化合物和/或本发明中的前基团和一种合适的带菌体、赋形剂或稀释液。带菌体、赋形剂或稀释液的确切类型将取决于混合物的使用、而且适用于兽类和人类使用。
第三方面为本发明中提到的用于2，4-嘧啶二胺化合物和前基团合成的中间体。在一个实例中，中间体为4-嘧啶胺，符合以下的结构方程式(III)：
其中包括盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物：
R4、R5、R6和L2与结构方程式(I)中定义的一样；LG为离去基，例如：-S(O)2Me、-SMe或卤素(如F、Cl、Br、I)；R4c为氢、一个前基团、一个烷基或此前提到的基团。
在另一个实例中，中间体为2-嘧啶胺，符合以下的结构方程式(IV)：
其中包括盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物：
R2、R5、R6和L1与结构方程式(I)中定义的一样；LG为离去基，例如：-S(O)2Me、-SMe或卤素(例如：F、Cl、Br、I)。
再举一个实例，中间体为4-氨基-或4-羟基-2-嘧啶胺，符合以下的结构方程式(V)：
Figure A20048002223500331
其中包括盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物，R2、R5、R6和L1与结构方程式(I)中定义的一样，R7为氨化物或羟基，R2c为氢或前基团。
还有一个实例，中间体为N4-取代的胞核嘧啶，符合以下的结构方程式(VI)：
Figure A20048002223500332
其中包括盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物，R4、R5、R6和L2与结构方程式(I)中定义的一样，R4c与结构方程式(III)中定义的一样。
第四方面，本发明中提供了合成2，4-嘧啶二胺化合物和药物前体的方法。举一个实例，结构方程式(III)中的4-嘧啶胺与分子式为HR2cN-L1-R2的胺反应生成结构方程式(I)中的2，4-嘧啶二胺和结构方程式(II)中的药物前体。其中L1、R2和R4c与结构方程式(IV)中定义的一样。
在另一个实例中，结构方程式(IV)中的2-嘧啶胺与分子式为R4-L2-NHR4c的胺反应生成结构方程式(I)中的2，4-嘧啶二胺和结构方程式(II)中的药物前体。其中L4、R4和R4c与结构方程式(III)中定义的一样。
再举一个实例，结构方程式(V)中(其中R7为氨基)的4-氨基-2-嘧啶胺与分子式为R4-L2-NHR4c的胺反应生成结构方程式(I)中的2，4-嘧啶二胺和结构方程式(II)中的药物前体。其中L4、R4和R4c与结构方程式(III)中定义的一样。还可以采取这种方法，即用4-氨基-2-嘧啶胺与分子式为R4-L2-LG的胺反应，其中R4和L2与结构方程式(I)中定义的一样，LG为离去基。
还有一个实例，就是采用结构方程式(V)中(其中R7为羟基)4-羟基-2-嘧啶胺被卤化而生成结构方程式(IV)中的2-嘧啶胺，然后按照前面提到的方法，用生成的2-嘧啶胺与合适的胺反应。
还有一个实例，就是采用结构方程式(VI)中的N4-取代的胞核嘧啶被卤化而生成结构方程式(III)中的4-嘧啶胺，然后按照前面提到的方法，用生成的4-嘧啶胺与合适的胺反应。
本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物是免疫细胞脱粒的有效的抑制剂，如：柱状细胞、嗜碱细胞、嗜中性细胞和嗜曙红细胞。因此，第五个方面，本发明提供了调节特别是抑制这些细胞脱粒的方法。此方法就是用本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物或药物前体或者其可接受的盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物来接触容易脱粒的细胞，从而有效地调节或抑制细胞的脱粒。这个方法可以在试管中或在活的有机体内作为治疗或预防疾病的方法。
要是不想受到任何理论的束缚，其生化数据证实：2，4-嘧啶二胺化合物能尽量发挥细胞脱粒抑制剂的作用，至少通过调节或抑制在IgE(FceRI)和/或IgG(FcγRI)的高亲和力的Fc受体交联时产生的信号转换流。事实上，2，4-嘧啶二胺化合物既是FceRI-调节的也是FcγRI-调节的细胞脱粒的强有效的抑制剂。因此，2，4-嘧啶二胺化合物可以作为任何类型的细胞中的Fc受体的信号层流的抑制剂，这些类型的细胞包括以下一些，但不限于以下的类型：巨噬细胞、柱状细胞、嗜碱细胞、嗜中性细胞和/或嗜曙红细胞。
这个方法还可以用于调节特别是抑制下面的工序，即激活Fc受体信号层流产生的结果。下面的工序包括以下这些，但不局限于这些，它们是FceRI-调节的和/或FcγRI-调节的细胞脱粒、细胞因子产物和/或油脂介体的产物和/或释放物，例如类脂化合物和前列腺素。此方法还可以用于发送Fc受体，例如前面提到的细胞中的一种与本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物和药物前体或一种合适的盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物和/或它们的混合物一起可以有效地调节或抑制Fc受体信号流和/或由信号流激活作用产生的下面的工序。这种方法可以熟练地用于试管中或活的有机体中作为疾病的预防或治疗的方法，这些疾病包括由Fc受体信号流产生的疾病。例如，受以下一些因素影响疾病：细胞脱粒产生的小颗粒的释放、细胞因子的分解或合成、酯质介体如类脂化合物和前列腺素的分解和/或合成。
第六方面，本发明中提供了治疗和/或预防疾病的方法，这些疾病为激活Fc受体信号流而产生的化学介体的释放而产生的疾病，如：FceRI和/或FcγRI-信号流。这种方法在兽类或人类的治疗中可能得到熟练的应用。利用这种方法用本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物和药物前体或一种合适的盐、水合物、溶剂化 物和N-氧化物和/或它们的混合物可以有效地治疗或预防动物和人类的疾病。正如前面所提到的，特定免疫细胞中的FceRI或FcγRI受体信号流的激活导致多种化学物质的释放和合成，这些化学物质为多种疾病的药理学介体。本发明中的方法可以治疗或预防任何一种这类的疾病。
例如，在柱状细胞和嗜碱细胞中，FceRI或FcγRI受体信号层流的激活会导致预先形成的通过细胞脱粒产生的遗传性过敏症的和/或类型I超敏性反应(如：组胺、蛋白酶，如类胰蛋白酶等)的介体的立即释放。这种遗传性过敏症的和/或类型I超敏性反应包括但不局限于由环境或其它过敏源(如：花粉、昆虫和/或动物的毒液、食物、药物和染料等)导致的过敏反应、类过敏反应、花粉热、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性皮炎、湿疹、风疹、黏膜紊乱、组织紊乱和某些胃肠紊乱。
通过细胞脱粒产生的预先的介体的立即释放是接着多种其它化学介体的分解和/或合成而发生的，包括血小板激活因素(PAF)、前列腺素和白三烯(如LTC4)和细胞因子的重新合成和分解，如：TNFα、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等。第一个过程大概会发生在受体激活后3到30分钟。第二个过程大概会发生在受体激活后30分钟到7小时。这种后阶段的介体被认为对一些疾病的慢性症状有部分作用，这些疾病包括：上面提到的遗传性过敏症的和/或类型I超敏性反应、炎症和发炎性疾病(如骨关节炎、肠炎、溃疡性结膜炎、克隆病、先天性肠炎、应急性肠综合病和痉挛结肠病等)的化学介体、轻度结疤(硬皮病、增加性纤维病、瘢痕疙瘩、手术后遗留疤痕、肺纤维化、血管痉挛、偏头痛、再灌注伤害和心肌梗塞晚期)以及卢比综合症。所有的这些疾病都可以被本发明中提供的方法治疗或预防。
本发明中提到的方法还可以预防或治疗其它的一些疾病，包括嗜碱细胞和/或柱状细胞病理学疾病。这类疾病的一些例子有：皮肤病如硬皮病、心脏病如心肌梗塞、肺病如肺部肌肉转变或改变和慢性妨碍性肺病(COPD)和内脏疾病如发炎性肺部综合症(痉挛)。
本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物也是酪胺酸激酶SyK激酶的有效的抑制剂。因此，第七方面，本发明中提供了调节特别是抑制SyK激酶活动的方法。利用这种方法用本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物和药物前体或一种合适的盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物和/或它们的混合物可以有效的调节或抑制SyK激酶活动。举一个实例，SyK激酶是孤立的或重组的SyK激酶。另一个实例，由细 胞发送的内生的或重组的SyK激酶，例如柱状细胞或嗜碱细胞。此方法作为治疗SyK激酶活动而产生的疾病的方法被熟练地用于试管中或活的有机体中。
不受任何理论的束缚，发明的2，4-嘧啶二胺化合物被认为可以通过抑制SyK激酶来抑制细胞的脱粒和/或其它化学介体的释放，这些SyK激酶是通过FceRI(见图FIG.2)中的γ链同型二聚体来得到活性的。这些γ链同型二聚体也存在于Fc受体中，包括FcγRI、FcγRIII和FcaRI。因为所有的这些受体，细胞内的信号转换被γ链同型二聚体所调节。这些受体的粘合和聚集导致了酪氨酸如SyK激酶的补充和激活。激酶由于这些γ链同型二聚体作用的结果，本文中的2，4-嘧啶二胺化合物可能被用于调节特别是抑制含有这种γ链同型二聚体的Fc激酶的信号流，例如：FceRI、FcγRI、FcγRIII和FcaRI，通过这些受体所引起的细胞反应也是一样的。
已经知道了SyK激酶在其它信号层流中扮演了一个非常关键的角色。例如，SyK激酶是B-cell受体(BCR)信号(Turner等人，2000，今日免疫学21：148-154)的反应物，而且也是嗜中性细胞(Mocsai等人，2002，免疫性16：547-558)中的β(1)、β(2)和β(3)整联蛋白的重要成分。由于本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物是SyK激酶的有效的抑制剂，它可以调节特别是抑制任何一种SyK的信号流，例如，Fc受体、BCR和整联蛋白信号流，通过这些信号流引起的细胞反应也是一样的。这些特殊的细胞反应的调节或抑制将部分的以特定的细胞类型和受体信号流为基础，这些在本文中已经知道了。可能被2，4-嘧啶二胺化合物调节或抑制的细胞反应的非限定性的例子有：呼吸脉冲、细胞粘合、细胞脱粒、细胞散布、细胞迁移、噬菌作用(例如在巨噬细胞中)、钙离子熔化(例如在柱状细胞、嗜碱细胞、嗜中性细胞、嗜曙红细胞和B-细胞中)、血小板聚合和细胞化脓(例如在B-细胞中)。
因此，第七个方面，本发明提供了一种调节特别是抑制与SyK有关的信号流的方法。此方法是把SyK依赖的受体或细胞发出的SyK依赖的受体与本发明中的一系列2，4-嘧啶二胺化合物和药物前体或一种合适的盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物和/或它们的混合物联系起来，有效地调节或抑制信息转换层流。这种方法适用于任何现在还不确定或以后将被发现的SyK在其中起到一定作用的信号转换流的调节或抑制。此方法作为治疗由SyK依赖的受体的活动而引起的疾病的方法被熟练的用于试管中或活的有机体中，一些非限定性的疾病包含在前面提到的疾病中。
细胞数据和动物数据也证实：本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物可能也适用于治疗或预防自免疫疾病或自免疫疾病的症状。此方法能给予一种遭受自免疫疾病或存在发展自免疫疾病的危险的物质，它也牵涉到2，4-嘧啶二胺化合物和药物前体或一种合适的盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物和/或它们的混合物能有效地治疗或预防自免疫疾病和/或它们的综合症。能被2，4-嘧啶二胺化合物治疗或预防的自免疫疾病包括以下这些：与过敏的超敏性反应联合的普通疾病(类型II，类型III和/或类型IV的超敏性反应)和/或被单核细胞内的FcγR信号层流的活动所调解或部分调解的与过敏的超敏性反应联合的普通疾病。这些自免疫疾病包括但不局限于以下这些：频繁发生在单个器官或单个细胞-类型自免疫紊乱上的自免疫疾病，那些频繁牵涉身体组织自免疫紊乱的自免疫疾病。频繁发生于单个器官或单个细胞-类型自免疫紊乱的自免疫疾病的例子包括但不局限于以下这些：桥本甲状腺炎、自免疫溶血性贫血、自免疫恶性贫血的萎缩性胃炎、自免疫脑脊髓炎、自免疫睾丸炎、古德帕斯丘病、自免疫血小板减少症、交叉神经眼炎、肌肉衰弱症、格雷夫斯疾病、初级胆汁硬化、慢性侵略性肝炎、溃疡性结肠炎以及膜血管小球病。频繁牵涉身体组织自免疫紊乱的自免疫疾病例子包括但不局限于以下这些：全身红斑狼疮、风湿性关节炎、舍格伦综合症、赖特尔综合症、多肌炎-皮肌炎、身体组织硬化、多动脉炎以及多样硬化和大类天疤疮。
5.图形的简单描述
图一说明的是IgE的过敏原引起的产物和柱状细胞中前面提到的介体和化学介体释放的结果的图例；
图二说明的是FcεR1信号层流导致柱状细胞和/或嗜碱细胞的脱粒；
图三说明的是选择性地抑制逆流的FceRI-调节的细胞脱粒的化合物和抑制FceRI-调节的和离子真菌-引发的细胞脱粒的化合物的假定的行为要点。
6.首选情况的详细描述
6.1定义
本文中使用的一些词具有以下的含义：
“烃基”本身或作为其它取代物的一部分，是指含有一定碳原子(例如，C1-C6是指一到六个碳原子)的饱和的或非饱和的支链的、直链的或环状的一价烃基，它们是由链烷基、链烯基或炔基上的单个碳原子上的一个氢被消去而得到的。典型的烷基包括但不局限于以下这些：甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基； 丙基如1-丙基、2-丙基、1-环丙基、1-烯-1-丙基、1-烯-2-丙基、2-烯-1-丙基、1-烯-环丙基、2-烯环丙基、1-炔-1-丙基、2-炔-1-丙基等；丁基如正丁烷基、异丁烷基、2-甲基-1-丁烷基、2-甲基-2-丁烷基、1-环丁烷基、1-烯-1-丁基、1-烯-2-丁基、2-甲基1-烯-1-丙基、2-烯-1-丁基、2-烯-2-丁基、1，3-二烯-2-丁基、1-烯-1-环丁基、1-烯-3-环丁烯、1，3-二烯-1-环丁基，1-炔-1-丁基、1-炔-3-丁基、3-炔-1-丁基等。其中饱和的基团有特定的标准，不饱和的烷基、烯基和炔基在下面将被定义。在首选的情况中，烃基为(C1-C6)烃基。
“烷基”本身或作为其它取代物的一部分，是指由链烷基上的单个碳原子上的一个氢被消去而得到的饱和的支链的、直链的或环状的烷基。典型的链烷基的例子包括但不局限于以下这些：甲基；乙基；丙基，如1-丙基、2-丙基(异丙基)、1-环丙基等；丁基，如1-丁基、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(t-丁基)、1-环丁基等以及它们的类似物。在首选的情况中，烷基为(C1-C6)烷基。
“烯基”本身或作为其它取代物的一部分，是指由烯烃上的单个碳原子上的一个氢被消去而得到的含有至少一个碳碳双键的不饱和的支链的、直链的或环状的烃基。基团中的碳碳双键可以是顺式的也可以是反式的。典型的烯基的例子包括但不局限于以下这些：乙烯基；丙稀基，如1-烯-1-丙基、1-烯-2-丙基、2-烯-1-丙基、2-烯-2-丙基、1-烯-1-环丙基、2-烯-1-环丙基；丁烯，如1-烯-1-丁基、1-烯-2丁基、2-甲基-1-烯-1-丙基、2-烯-1-丁基、2-烯-2-丁基、1，3-二烯-1-丁基、1，3-二烯-2-丁基、1-烯-1-环丁基、1-烯-3-环丁基、1，3-二烯-1-环丁基，等；以及它们的类似物。在首选的情况中，烯基为(C2-C6)烯基。
“炔基”本身或作为其它取代物的一部分，是指由炔烃上的单个碳原子上的一个氢被消去而得到的含有至少一个碳碳三键的不饱和的支链的、直链的或环状的烃基。典型的炔基的例子包括但不局限于以下这些：乙炔基；丙炔基，如1-炔-1-丙基、2-炔-1-丙基，等；丁炔基，如1-炔-1-丁基、1-炔-3-丁基、3-炔-1-丁基等以及它们的类似物。在首选的情况中，炔基为(C2-C6)炔基。
“烃二基”本身或作为其它取代物的一部分，是指由烷烃、烯烃或炔烃上的 两个不同碳原子上各有一个氢被消去而得到的含有一定碳原子(例如，C1-C6是指一到六个碳原子)的饱和的或不饱和的支链的、直链的或环状的二价的烃基，或者是由烷烃、烯烃或炔烃上的单个碳原子上有两个氢被消去而得到的。其中，两个一价的中心原子和二价中心原子中的每一价都可以与相同的或不同的原子成键。典型的烃二基的例子包括但不局限于以下这些：甲二基；乙二基，如1，1-乙二基、1，2-乙二基、1，1-乙二烯基、1，2-乙二烯基；丙二基，如1，1-丙二基、1，2-丙二基、2，2-丙二基、1，3-丙二基、1，1-环丙二基、1，2-环丙二基、1-烯-1，1-丙二基、1-烯-1，2-丙二基、2-烯-1，2-丙二基、1-烯-1，3-丙二基，等；丁二基，如1，1-丁二基、1，2-丁二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基、2，2-丁二基、2-甲基-1，1-丁二基、2-甲基-1，2-丁二基、1，1-环丁二基、1，2-环丁二基、1，3-环丁二基、1-烯-1，1-丁二基、1-烯-1，2-丁二基、1-烯-1，3-丁二基、1-烯-1，4-丁二基、2-甲基-1-烯-1，1-丁二基、2-甲亚磺酸基-1，1-丁二基、1，3-二烯-1，1-丁二基、1，3-二烯-1，2-丁二基、1，3-二烯-1，3-丁二基、1，3-二烯-1，4-丁二基、1-烯-1，2-环丁二基、1-烯-1，3-环丁二基、2-烯-1，2-环丁二基、1，3-二烯-1，2-环丁二基、1，3-二烯-1，3-环丁二基、1-炔-1，3-丁二基、1-炔-1，4-丁二基、1，3-二炔-1，4-丁二基等以及它们的类似物。其中饱和的基团有特定的标准，不饱和的烷二基、烯二基和炔二基也被使用。其中更偏向于用术语“亚烷基”所指的两价在同一个碳原子上的基团。在首选的情况中，烷二基为(C2-C6)炔基。而且使用饱和的环状的伯烷基较好，其中的中心原子为叔碳，例如，甲二基(桥亚甲基)；1，2-乙二基(桥亚乙基)；1，3-丙二基(桥亚丙基)；1，4-丁二基(桥亚丁基)；以及它们的相似物(前面定义的桥亚烷基也一样)。
“桥烃基”本身或作为其它取代物的一部分，是指含有两个末端一价的极性中心的一个直链的饱和的或不饱和的烷二基的直链母体烷基、烯基或炔基上的两个末端碳原子中的每一个上的一个氢被消去而得到的基团。在一个特别的桥亚烷基中的双键或三键的中心在方括号中指出了。典型的桥亚烷基基团包括但不局限于以下这些：桥亚甲基；桥乙烃基，例如桥乙基、桥乙烯基、桥乙炔基；桥丙烃基，例如桥丙基、桥丙[1]烯基、桥丙[1，2]二烯基，桥[1]炔基，等；桥丁烃基，例如桥丁基，桥丁[1]烯基、桥丁[2]烯基、桥丁[1，3]二烯基、桥丁[1]炔基、桥丁[2]炔基、桥丁[1，3]二炔基，等，以及它们的相似物。当桥烷基、桥 烯基和/或桥炔基被使用时，设定的特别标准为饱和状态。在首选的例子中，桥烃基为(C1-C6)或(C1-C3)桥烃基。而且首选为直链的饱和的桥亚烷基，例如，桥亚甲基、桥亚乙基、桥亚丙基、桥亚丁基和它们的类似物。
“杂烃基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”、“杂烃二基”“烃二基”和“杂桥烃基”本身或作为其它取代物的一部分，是指烃基、烷基、烯基、炔基、烃二基和桥烃基，特别是指其中的一个或多个碳原子独自地被相同的或不同的杂原子或杂原子基团所取代。典型的能取代碳原子的杂原子或杂原子基团包括但不局限于以下这些：-O-、-S-、-S-O-、-NR’-、-PH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR’-、-S(O)2NR’-和一些类似物，还包括它们的联合体，其中的每一个R’都独立地表示氢或(C1-C6)烃基。
“环烃基”和“杂环烃基”本身或作为其它取代物的一部分，是指环状的烃基和杂烃基。环烃基是指分子中的附属于残基的位置被杂原子所取代。典型的环烷基的例子包括但不局限于以下这些：环丙基；环丁基，如环丁烷基、环丁烯基、环戊基，如环戊烷基、环戊烯基；环己基，如环己烷基、环己烯基以及它们的类似物。典型的杂环烷基的例子包括但不局限于以下这些：四氢呋喃基(如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基等)、六氢吡啶基(如1-六氢吡啶基、2-六氢吡啶基等)、吗啉基(如3-吗啉基、4-吗啉基等)、哌嗪基(如1-哌嗪基、2-哌嗪基等)以及它们的类似物。
“环杂原子桥基”是指主链原子中的二价桥基为专门的杂原子和/或杂原子基团。典型的环杂原子桥基的例子包括但不局限于以下这些：-O-、-S-、-S-O-、-NR’-、-PH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR’-、-S(O)2NR’-以及它们的类似物，包括它们的联合体，其中的每一个R’都独立地表示氢或(C1-C6)烃基。
“母体芳香环系统”是指不饱和的环状的或多环系统，它含有共轭的π电子体系，在定义的“母体芳香环系统”中特别包括稠环系统，其中的一个或多个环为芳香环，而且其中有一个或多个环为饱和的或不饱和的环，例如：芴、茚满、茚、苯烯、四氢化萘等。典型的母体芳香环体系的例子包括但不局限于以下这些：蒽烯、亚萘烯、菲烯、蒽、茂并芳庚、苯、1，2-苯并菲、六苯并苯、荧蒽、芴、十六碳烯、己芬、己烯、印地西(indacene)、s-印地西(indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、八苯、八烯、卵烯、五-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊酚、二萘嵌苯、菲那啉(phenalene)、菲、二苯并菲、七曜烯、嵌二萘、皮蒽、玉红省、四氢化萘、三苯烯、萘和它们的类似物，各种氢异构体也属于 此类。
“芳基”本身或作为其它取代物的一部分，是指单价的芳香族碳氢化合物基团，它们含有一定数量的碳原子(例如：C5-C15表示5到15个碳原子)，是由母体芳香环体系上的单个碳原子上的一个氢被消去而得到的。典型的芳香基的例子包括但不局限于以下这些物质的衍生物：蒽烯、亚萘烯、菲烯、蒽、茂并芳庚、苯、1，2-苯并菲、六苯并苯、荧蒽、芴、十六碳烯、己芬、己烯、印地西(indacene)、s-印地西(indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、八苯、八烯、卵烯、五-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊酚、二萘嵌苯、菲那啉(phenalene)、菲、二苯并菲、七曜烯、嵌二萘、皮蒽、玉红省、四氢化萘、三苯烯、萘和它们的类似物。在首选的情况中，芳基为(C5-C15)芳基，其中(C5-C10)较好。最好的芳基是环戊二烯基、苯基和萘基。
“芳基芳基”本身或作为其它取代物的一部分，是指单价的碳氢化合物基团，它们是由含有由单键链接的两个或更多相同或不同的母体芳香环中的单个碳原子上的一个氢被消去而得到的，其中的那些直接的环交叉点的数量比母体芳香环系统的数量少一个。典型的芳香基芳香基的例子包括但不局限于以下这些物质：联苯基、三苯基、苯基-萘基、联萘基、联苯基-萘基以及它们的相似物。芳基芳基中的碳原子数是指定的，即为每一个母体芳香环所包含的碳原子数。例如，(C5-C15)芳基芳基是指一个芳基芳基中的每一个母体芳基都含有5到15个碳原子，如联苯基、三苯基、联萘基和苯基萘基等。较好的是，其中的每一个母体芳基都为(C5-C15)芳香基，更好的是(C5-C10)芳香基。而且，当芳基芳基中的每一个母体芳香环体系都相同时较好，例如：联苯基、三苯基、联萘基和三萘基等。
“二芳基”本身或作为其它取代物的一部分，是指一个芳基芳基含有两个由单键直接相连的相同的母体芳基体系。典型的芳香基芳香基的例子包括但不局限于以下这些物质：联苯基、联萘基、联蒽基以及它们的相似物。较好的是，其中的芳香环体系为(C5-C15)芳香环，更好的是(C5-C10)芳香环。一个典型的较好的二芳基的例子是联苯基。
“芳基烃基”本身或作为其它取代物的一部分，是指一个无环的烃基，其中的一个碳原子特别是叔碳或sp3碳原子上的一个氢被一个芳基取代。典型的芳基烷基的例子包括但不局限于以下这些物质：苯基、2-苯-1-乙基、2-苯基-1-乙烯基、萘甲基、2-萘基-1-乙基、2-萘基-1-乙烯基、2-萘苯基-1-乙基以及它们的相似物。在那些用到特殊烃基半族的地方，下面这些术语也被使用，即：芳烷基、芳烯基和/或芳炔基。在首选的情况中，芳烃基为(C6-C21)芳烷基，例如：(C1-C6)芳烃基中的芳烷基、芳烯基或芳炔基半族，而且芳基为(C5-C10)。
“母体杂芳环体系”是指其中的一个或多个碳原子单独地被相同的或不同的杂原子或杂原子基团所取代的母体芳环体系。取代碳原子的杂原子或杂原子基团的典型的例子包括但不局限于以下这些：N、NH、P、O、S、S(O)、S(O)2、Si等。“母体杂芳环体系”的定义中的特殊例子为稠芳香环体系，其中有一个或多个环为芳基，而且其中有一个或多个环为饱和的或不饱和的，例如：苯化二氧、苯并呋喃、苯并二氢呋喃、苯并吡喃、吲哚、吲哚啉和氧杂蒽等。另外，“母体杂芳环体系”的定义中还包括一些可认知的环，它们包括普通的取代物，如苯并呋喃酮和1-甲基-1，2，3，4-四唑。“母体杂芳环体系”的定义中不包括的特别的例子是被环状的聚烯基乙二醇融合的苯环，如环状的聚乙烯基乙二醇。母体杂芳环体系的典型的例子包括但不局限于以下这些：氮蒽、苯并咪唑、苯并异唑、苯并二氧、苯并二噁烷、苯并呋喃、苯并呋喃酮、苯并噻重氮、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁嗪、苯并唑、唑啉、咔啉、β-咔啉、苯并二氢吡喃、苯并呋喃、邻二氮杂萘、呋喃、咪唑、吲唑、吲唑啉、二氢吲哚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异唑、吡啶、噁二唑、噁唑、菲啶、邻二氮杂菲、吩噻、二氮陆圜、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、对苯二酚、喹喔啉、四唑、噻重氮、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽以及它们的相似物。
杂芳基本身或作为另一个取代基的一部分指的是含有一定的杂原子数的单价芳香杂环基团(例如，5-14元的含义是5到14个环原子)，该基团是从母体杂芳环体系的氢原子剩基衍生得来的。具有代表性的杂芳基由如下化合物衍生得来，但是并不是仅仅局限于此，如吖啶、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并二噁烷、苯并二唑、苯并呋喃、苯并吡喃酮、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并三唑、苯并恶嗪、苯并恶唑、苯并恶唑啉、咔唑、β-咔啉、苯并二氢呲喃、苯并呲喃、肉啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、吡啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、邻二氮杂菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、噻唑啉、噻啉、噻啉嗪、噻喔嗪、四唑、噻重氮、噻唑、噻吩、三唑以及(夹)氧杂蒽等等，其加氢异构体也是。 在首选的例子中，杂芳基是一个5-14元杂芳基的比较好，更好的是5-10元杂芳基。
杂芳基-杂芳基本身或作为另一个取代基的一部分是指从一个环状系统中的单个氢原子剩基衍生得来的单价芳香杂环基团，在这个环状系统里，两个或更多相同或不同的母体杂芳环体系直接以单键结合。其中，直接形成的环状物的数量比相关的母体杂芳环体系少一个。典型的杂芳基-杂芳基有，但不仅仅局限于此，如二吡啶基、三吡啶基、吡啶嘌呤基以及二嘌呤基等等。当原子的数量指明时，其数量和组成每一个母体杂芳环体系的原子数目有关。例如，5-15元杂芳基-杂芳基是指一个杂芳基-杂芳基中每一个母体杂芳环体系都是由5-15个杂原子组成，如二吡啶基、三吡啶基等等。每一个母体杂芳环体系都是一个独立的5-15元杂芳基-杂芳基，更好的是，5-10元杂芳基-杂芳基。所有的母体杂芳环体系是相同的杂芳基-杂芳基也是很好的。
二杂芳基本身或作为另一个取代基的一部分是指含有两个相同的直接以单键结合的母体杂芳环体系的杂芳基-杂芳基。典型的二杂芳基有，不过不仅仅局限于此，如二吡啶基、二嘌呤基和二喹啉基等等。5-15元芳香杂环的杂芳环体系比较好，更好的是5-10元芳香杂环。
杂芳烷基本身或作为另一个取代基的一部分指的是脂肪烷基，其中一个氢原子与一个碳原子结合，典型的是末端碳或sp3碳原子被杂芳基取代。在指定的特殊烷基半族中，运用到命名杂芳烷基、杂芳烯基和杂芳炔基。在首选的例子中，杂芳烷基基团是6-21元杂芳烷基的比较好，例如，杂芳烷基的一部分烷基、烯基或炔基是(C1-C6)的烷基，杂芳基的一部分是5-10元杂芳基。特殊情况下，杂芳烷基是6-13元杂芳烷基，例如，烷基、烯基或炔基半族是(C1-C3)的烷基，杂芳基半族是5-10元杂芳基。
卤素或卤代本身或作为另一个取代基的一部分基团一般是氟、氯、溴和碘，除非有其他说明。
卤代烷基本身或作为另一个取代基的一部分指的是烷基，该烷基中的一个或更多的氢原子被卤素取代。因此，卤代烷基包括一卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基等等，直到全卤代烷基。例如，“(C1-C2)卤代烷基”包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基和全氟乙基等。
上述基团可能带有前缀或后缀，一般这些都用在文章中以得到其它方便组合起来的取代基。例如，“烷氧基”用的公式是-OR”，“烷基胺”用的是-NHR”，“二烷基胺”用的是-NR”R”，其中每一个R”都是独立的烷基基团。另一个例子，“卤代烷氧基”用的公式是-OR_，其中的R_是卤代烷基。
保护基指的是一组原子，当它们连接到一个分子的反应性官能团上，将会屏蔽、还原或阻止官能团的活性。典型的例子是，在合成的过程中，根据需要，可能会选择性地除去一个保护基。保护基的例子在Greene和Wuts写的有机化学中的保护基团，第三版，1999，John Wiley & Sons，NY和Harrison等人写的有机合成方法的概要，1-8卷，1971-1996，John Wiley & Sons，NY中可以找到。具有代表性的氨基保护基的例子有，但是不局限于此，甲酸基、醋酸基、三氟醋酸基、苯甲基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“TES”)、三苯甲游基和取代的三苯甲游基、烯丙氧基羰基、9-氟甲氧基羰基(“FMOC”)以及硝基-3，4-二甲氧苯甲基羰基(“NVOC”)等。具有代表性的羟基保护基的例子有，但是不局限于此，那些羟基被酰化或烷基化的基团，如苯甲基、三苯甲基醚，烷基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPPS)和烯丙基醚也是。
“药物前体”是一种活性2，4-嘧啶二胺类化合物的衍生物，在使用的条件下，需要变换，如在人体内去释放活性2，4-嘧啶二胺类药物。药理学上认为，药物通常是转化为活性药物后才是活性的。典型地，通过封闭2，4-嘧啶二胺类药物中一个官能团来获得药物前体，部分地被认为是需要前基团(定义在下面)的活性来形成一个前半族，这存在一个转换，如分裂，在特殊的使用条件下释放官能团，然后就可以得到这个活性2，4-嘧啶二胺类药物。前半族的分裂是自然进行的，如通过水解反应，或者其他助剂如酶、光、酸或碱的催化或引发进行的，或通过变化所在的物理或自然环境条件，如温度变化。助剂可能是在使用的条件下产生的，如出现在细胞里的酶，药物作用于它，或者胃的酸性条件，或者外部提供的。
大家都知道许多前基团和合成的前半族易于在活性2，4-嘧啶二胺化合物中封闭官能团以产生药物前体。例如，一个羟基官能团可能被封闭成为一个磺酸盐或碳酸盐前半族，这可能要在活的有机体内氢化以提供羟基基团。一个氨基官能团可能被封闭成为一个氨基化合物、氨基甲酸盐、亚胺、尿素、含磷物、磷酰基或亚磺酰前半族，这可能要在活的有机体内氢化以提供氨基基团。一个 羰基基团可能被封闭成为一种酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)，氨基化合物或一种肺结核特效药前半族，这可能要在活的有机体内氢化以提供羰基基团。本发明的氮保护基和氮药物前体可能含有低级烷基，氨基化合物、氨基甲酸盐等也是。其他合适的前基团和它们各自的前半族在本文的技术上是明显的。
“前基团”指的是一种保护基团，当将它用来封闭活性2，4-嘧啶二胺中的一个官能团来形成前半族时，会将药物转变为药物前体。典型地，药物前体与药物中的官能团结合，在特殊的使用条件下这些结合键是可以断裂开的。前基团是前半族的能在特定的使用条件下释放官能团的一个部分。特例是式为-NH-C(O)CH3的氨基前半族包含前基团-C(O)CH3。
“Fc受体”是细胞表面分子的一部分，它凝固一个免疫球蛋白的Fc部分(含有特殊的恒定区)。每一个Fc受体凝固一种类型的免疫球蛋白。Fcα受体(“FcαR”)凝固IgA、FcεR凝固IgE以及FcγR凝固IgG。
FcαR族包括聚合Ig受体，该受体包含在IgA/IgM的上皮传输，真菌特殊受体RcaRI(也叫CD89)，Fcα/μR和至少两个可供选择的IgA受体里(根据最近看到的一篇文章，Monteiro & van de Winkel写的《免疫学》，2003年，高级电子版)。FcαRI表现在嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、单核细胞/巨噬细胞、树突细胞和肝巨噬细胞上。FcαRI包括一个α链和FcR γ同源二聚体，其能承受细胞质中的一个激活作用，使得Syk激活酶磷酸化。
FcεR包括两种类型，FcεRI和FcεRII(也称为CD23)。FcεRI是基于柱状细胞、嗜碱细胞和嗜曙红细胞的高亲和力接受体(以大约1010M-1大的亲和力凝固IgE)，这些细胞将单节显性的IgE作用到细胞表面。FcεRI拥有一个α链，一个β链和上述的γ同源二聚体链。FcεRII是低亲和力的接受体，表现在单核噬菌细胞、B淋巴细胞、嗜曙红细胞和血小板上。FcεRII由单独的一个多肽链组成，不包括γ同源二聚体链。
FcγR族包括三种类型，FcγRI(也称为CD64)、FcγRII(也称为CD32)和FcγRIII(也叫CD16)。FcγRI是基于柱状细胞、嗜碱细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、树突状细胞和噬菌细胞的一个高亲和力受体(以108M-1大的亲和力凝固IgG1)，这些细胞将单节显性的IgG作用到细胞表面。FcγRI由一个α链和与FcαRI，FcεRI共同拥有的γ同源二聚物链组成。
FcγRII是低亲和力的接受体，表现在嗜中性粒细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、血小板和B淋巴细胞上。FcγRII含有一个α链，不包括上述的γ同源二聚体 链。
FcγRIII是低亲和力的(以5×105M-1大的亲和力凝固IgG1)，表现在NK、嗜曙红细胞、巨嗜细胞、嗜中性粒细胞和柱状细胞上。它由一个α链和与FcαRI、FcεRI和FcγRI共同拥有的γ同源二聚物链组成。
技术精湛的人会认同这些用细胞类型表达的Fc受体的子结构和粘合性不会完全被刻画出来。上述讨论仅仅反映了当前关于这些受体的技术的层次(如，免疫生物学：健康和疾病的免疫系统，第5版，Janeway等人著，2001年，ISBN0-8153-3642-x，第371页图9.30)，没有规定限制许多可以用这里提到的化合物来调节的受体信号流。
“Fc受体-介体细胞脱粒”或“Fc受体-引发剂细胞脱粒”是指脱粒，它是通过交联Fc受体来激发一个Fc受体信号转导流进行的。
“IgE-引发剂细胞脱粒”或“FcεRI-介体细胞脱粒”是指脱粒，它是通过交联FcεR1-IgE来激发IgE受体信号转导流进行的。交联可能是通过特殊的IgE过敏原或其他多化合价粘合剂引发的，如一个抗IgE的抗体。看图2，在柱状细胞和嗜碱细胞里，FcεRI信号流导致的细胞脱粒可能会产生两种情况：上游和下游。上游的过程包括发生在钙离子游离之前的所有过程(在图2中用“Ca2+”表示；图3同)。下游的过程包括钙离子游离和所有它们的下游的过程。抑制FcεRI-介体细胞脱粒的化合物可能会在FcεRI-介体信号转导流上的任意一个点产生作用。选择性抑制上游FcεRI-介体细胞脱粒的化合物对抑制部分FcεRI信号流逆流的钙离子游离基被引发的点产生作用。在细胞化验里，选择性抑制上游FcεRI-介体细胞脱粒的化合物抑制细胞脱粒，如用IgE-特殊过敏原或粘合剂(如抗IgE的抗体)活化或激发柱状细胞或嗜碱细胞，但是不会抑制用脱粒剂活化或激发的细胞脱粒，这些脱粒剂不走FcεRI信号流的路线，如钙离子载体离子霉素和A23187。
“IgG-引发剂细胞脱粒”或“FcγRI-介体细胞脱粒”是指脱粒，它是通过交联FcγRI-IgG来激发FcγRI信号转导流进行的。交联可能是通过一个特殊的IgG过敏原或其他多化合价粘合剂引发的，如一个抗IgG或部分抗体。诸如FcεRI的信号流，在柱状细胞和嗜碱细胞里，FcγRI也会导致细胞脱粒进入两种相同的状态：上游和下游。与FcεRI-介体细胞脱粒一样，选择性抑制上游FcγRI-介体细胞脱粒的化合物对抑制FcγRI信号流逆流的钙离子游离基被引发的点产生作用。在细胞化验里，选择性抑制上游FcγRI-介体细胞脱粒的化合物抑制细 胞脱粒，如用IgG-特殊过敏原或粘合剂(如抗IgG的抗体或片断)活化或激发柱状细胞或嗜碱细胞，但是不会抑制用脱粒剂活化或激发的细胞脱粒，这些脱粒剂不走FcγRI信号流的路线，如钙离子载体离子霉素和A23187。
“离子载体-引发剂细胞脱粒”或“离子载体-介体细胞脱粒”指一个如柱状细胞或嗜碱细胞的脱粒，脱粒发生在钙离子载体上，如离子霉素或A23187。
“Syk蛋白激酶”指的是众所周知的72kDa细胞质的非接受体，表现在B细胞和造血细胞里的脾蛋白酪氨酸激酶。Syk蛋白激酶包括两个一致的一前一后的Src-同源性2(SH2)，他们粘附在磷酸化的酪氨酸活化的免疫接受体上(“ITAMs”)，一个连接基和一个接触反应的基团(根据Sada等人写的《Syk蛋白激酶的结构函数》，Biochem杂志(东京)，130卷：177-186页，也参考Turner等人写的《今日免疫学》，21卷：148-154页)。Syk蛋白激酶现已作为B细胞受体(BCR)信号被广泛地研究。Syk蛋白激酶对于多样化蛋白质的磷酸化酪氨酸至关重要，这些调节来自免疫受体的重要的路径，如钙离子游离基和活化的促进细胞分裂剂蛋白激酶(MAPK)流(看图2)和细胞脱粒。Syk蛋白激酶在嗜中性粒细胞中的整合素信号中起了很重要的作用(如Mocsai等人写的免疫性，2002年，16卷：547-558页)。
如这里所用的，Syk蛋白激酶包括来自任何一类动物的激酶，但不仅仅局限于此，有被认定为属于Syk一类的人类、猿、牛、猪和啮齿动物等。特别包括自然发生的和人造的异构体、接合变体、等位基因的变体和突变异种。这些Syk蛋白激酶的氨基酸顺序在GENBANK上是熟知的和可被利用的。在GENBANK的编号
gi|21361552|ref|NM_003177.2|，gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899]和gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258]里可以找到编译不同的人类Syk蛋白激酶异构体的信使核糖核酸的特例，这些编号体现在参考文献中。
技术精湛的人会认为属于其他族的酪氨酸激酶可能有在立体结构上和Syk一样的活性部位或粘合区。这种结构相似的结果是，这里提及的作为“Syk仿制品”的激酶期望能催化用Syk磷酸化的底物。因此，人们会认为文中提到的2，4-嘧啶二胺可能会控制，特别会抑制这种Syk仿制品信号转导流，在这信号转导流中，Syk仿制品起作用，生物反应受Syk仿制品和独立的Syk仿制品信号流的影响。
“独立Syk信号流”指的是Syk激酶在其中起作用的信号转导流。这种独立Syk 信号流的不受限制的例子有FcαRI、FcεRI、FcγRI、FcγRIII、BCR和整合素信号流。
“自身免疫性疾病”指的是一般伴随非过敏性超敏性反应的疾病(类型II、类型III和类型IV的超敏性反应)，一般结果是，患者自己的体液和细胞介体免疫对一种或更多的产生免疫性的内生源或外生源的物质有反应。这种自身免疫性疾病和伴随过敏的(类型I和IgE介体)超敏性反应的疾病是有区别的。
6.2  2，4嘧啶二胺类化合物
本发明中提及的化合物一般都是依照结构式(I)的2，4嘧啶二胺类化合物：
包括盐、水合物、溶剂化物和它的N-氧化物，其中：
L1和L2是相互独立的，从一个直链和一个连接基组成的基团中选出的；
R2和R4如下面的例子所描述的；
R5是从R6、任选地被一个或更多的相同或不同的R8基团取代的(C1-C6)烷基、随意地被一个或更多的相同或不同的R8基团取代的(C1-C4)链烷烃基、任选地被一个或更多的相同或不同的R8基团取代的(C2-C4)烯基和任选地被一个或更多的相同或不同的R8基团取代的(C2-C4)炔基基团中选择出来的。
每一个R6是从氢、带负电的基团、-ORd、-SRd、(C1-C3)的卤代烷氧基、(C1-C3)的全卤代烷氧基、-NRcRc、卤素、(C1-C3)的卤代烷基、(C1-C3)的全卤代烷基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2 、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc 、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc和-[NHC(NH)]nNRcRc、任选地被一个或更多的相同或不同的R8基团取代的(C5-C10)芳基、任选地被一个或更多的相同或不同的R8基团取代的苯基、任选地被一个或更多的相同或不同的R8基团取代的(C6-C16)芳烷基、任选地被一个或更多的相同或不同的R8基团取代的5-10元杂芳基和任选地被一个或更多的相同或不同的R8基团取代的6-16元杂芳烷基基团中独立地选出来的。
每一个Ra是从氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、环己基、(C4-C11)环烷基烷基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烷基、苯甲基、2-6元杂环烷基、3-8元杂环烷基、(2-或3-)吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元杂环烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳烷基基团中独立地选出来的。
每一个Rb是个合适的从＝O、-ORd、(C1-C3)卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)] nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc基团中选择出来的基团。
每一个Rc是独立地或者作为选择的Ra，每一个Rc被氮原子吸引形成一个5-8元环杂环烷基或杂芳基，这种结合可能随意地包括一个或更多的相同或不同的附加的杂环原子，或者被一个或更多的相同或不同的Ra或合适的Rb基团取代。
每一个Rd是独立的Ra；
每一个m是独立的整数，从1到3；
每一个n是独立的整数，从0到3。
结构式(I)的化合物中，L1和L2独立地代表另一个直链和连接基。因此，技术精湛的人会认同取代基R2和R4可能直接和它们各自的氮原子连接，或者选择性地通过一个连接基从它们各自的氮原子上离去。连接的特性不是很重要，具有代表性的合适的连接基包括，不过并不局限于此，有(C1-C6)烷烃二基、(C1-C6)链烷烃和(C1-C6)杂环烷烃二基，其中的每一个可能任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代，其中的R8是与先前结构式(I)中的定义一样的。特殊情况下，L1和L2是相互独立的，从直链、随机性地被一个或多个相同或不同的Ra、合适的Rb或者R9基团取代的(C1-C3)烷烃二基和随机性地被一个或多个相同或不同的Ra、合适的Rb或者R9基团取代的1-3元杂环烷烃二基组成的基团中选择出来的，其中的R9是从随机性地被一个或多个相同或不同的卤素取代的(C1-C3)烷基、-ORa、-C(O)ORa、随机性地被一个或多个相同或不同的卤素取代的(C5-C10)芳基、随机性地被一个或多个相同或不同的卤素取代的苯基、随机性地被一个或多个相同或不同的卤素取代的5-10元杂芳基和随机性地被一个或多个相同或不同的卤素取代的6元杂芳基基团中选择出来的；Ra，Rb和先前结构式(I)中的的定义一样。可能被用来取代L1和L2的特殊的R9基团包括-ORa、-C(O)ORa、苯基、卤代苯基和4-卤代苯基，其中的Ra和先前结构式(I)中的的定义一样。
另一个特殊情况是，L1和L2是相互独立的，从甲烷、乙烷和丙烷组成的基团中选择出来的，其中的每一种烷烃可能任选地被R9单一取代，其中的R9和前面定义的一样。
在所有前面提及的情况下，可能被包含在基团R9中的特殊基团Ra是从氢、(C1-C6)烷基、苯基和苄基组成的基团中选择出来的。
还有一种特殊情况，L1和L2是直链，则本发明的2，4嘧啶二胺类化合物是依据结构式(Ia)的化合物：
包括盐、水合物、溶剂化物和它的N-氧化物，其中的R2，R4，R5和R6与前面结构式(I)的定义一样。本发明中的2，4嘧啶二胺类化合物的其他特殊情况描述如下。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第一种情况是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m和n与前面定义的一样，R2是 其中的R31和其他基团是相互独立的，是甲基或(C1-C6)烃基，R4是 X是从N和CH组成的基团中选出来的，Y是从O、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35和NR37组成的基团中选出来的，Z是从O、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35和NR37组成的基团中选出来的。每一个R35和其他基团是相互独立的，从氢和R8组成的基团中选择出来的，或者与同一个碳原子结合的两个R35形成一个氧络键(＝O)，NH或NR38基团和另两个基团R35是相互独立的，从氢和R8基团中选择出来的。每一个R36是从氢和(C1-C6)烷基组成的基团中独立地选择出来的。每一个R37从氢和一个前基团组成的基团中独立地选择出来的。R38是从(C1-C6)烷基和(C5-C14)芳基基团中选择出来的。
特别的是，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是卤素，R6是氢。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第二种情况是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、Y和Z与前面的定义一样，R2是 其中的R31和其他基团是相互独立的，是甲基或(C1-C6)烃基，R4是 
Figure DEST_PATH_GFW00000036957300014
特别的是，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是卤素，R6是氢。特殊情况下，Y是O，Z是NH，X是N，每一个R31是甲基。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第三种情况是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R31、R35、R36、R37、R38、X、Y和Z与前面的定义一样，R2是 
Figure DEST_PATH_GFW00000036957300015
或者
Figure DEST_PATH_G04822235520060328D000011
R4是 或者 yy是1-6。特殊情况下，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是卤素，R6是氢。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第四种情况是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、Y和Z与前面的定义一样，R2是 
Figure DEST_PATH_G04822235520060328D000014
或者 
Figure DEST_PATH_G04822235520060328D000015
R4是 
Figure DEST_PATH_G04822235520060328D000016
或者 
Figure DEST_PATH_G04822235520060328D000017
R2苯环的取代可以在2、3、4、5或6位上。特殊情况下，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是卤素，R6是氢。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第五种情况是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、Y和Z与前面的定义一样，R2是被两个Rb基团取代的苯基，R4是 
Figure DEST_PATH_G04822235520060328D000018
R2苯环的取代可以在2，3、2，4、2，5、2，6、3，4、3，5、3，6、4，5、4，6或5，6的位置上，限制条件是不包括以下几种化合物：
N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3，5-二甲氧苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
N2-(3，4-二氯苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
和N2-(3-氯-4-三氟甲氧苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺。
特殊情况下，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是卤素，R6是氢。在某些情 况下，Rb是从(C1-C6)烷氧基、(C1-16)烷基、(C1-C6)全卤烷基、卤素、羧酸、羧酸酯、草酰胺、磺胺和咪唑中独立地选择出来的。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第六种情况是，L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、Y和Z与前面的定义一样，R2是被三个Rb基团取代的苯基，R4是 
Figure DEST_PATH_G04822235520060328D000021
R2苯环的取代可以在2，3，4、2，3，5、2，3，6、2，4，5、2，4，6、2，5，6、3，4，5、3，4，6、3，5，6或者4，5，6的位置上，限制条件是不包括以下几种化合物：
N2-(3-氯-4-甲氧基-5-甲苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
N2-(3-氯-4-羟基-5-甲苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
N2-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-嘧啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺。
特殊情况下，Y是O，Z是NH，X是N。R5可以是卤素，R6是氢。在某些情况下，Rb是从(C1-C6)烷氧基、(C1-16)烷基、(C1-C6)全卤烷基、卤素、羧酸、羧酸酯、草酰胺和磺胺中独立地选择出来的。
在某些方面，2003年7月29日归档的申请序列号为10/631,029，和2003年1月3日归档的申请序列号为10/355,543的美国专利分别提出的化合物都不在目前申请的领域里。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第七种情况是，R5，R6，L1和L2与前面定义的一样，R2是从任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8 基团取代的3-8元环杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C5-C15)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的苯基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂环芳基基团中选择出来的，R4是 
Figure DEST_PATH_G04822235520060328D000022
R6a是任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C5-C10)芳基，或者是任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的苯基，R8与前面的定义一样
结构式(I)和(Ia)的化合物的第八种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R2是从 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300061
和 组成的基团中选择出来的，其中的R21是任选地被一个或多个相同或不同卤原子取代的一个卤素原子或一个烷基，R22和R23是与其他基团相互独立的，任选地被一个或多个相同或不同卤原子取代的一个氢原子、甲基或乙基，R4是任选地被一个或多个相同或不同R8取代的(C3-C8)环烷基。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第九种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R2是从任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元环杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元杂环芳基杂芳基基团中选择出来的；R4是 或者 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300064
R35是一个氢原子或者是R8；
R45是任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基。
结构式化合物的第十种情况是， R2是从任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元环杂环烷基、 任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元杂芳基基团中选择出来的；R4从氢、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元环杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元杂芳基基团中选择出来的；R55是从任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元环杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元杂芳基基团中选择出来的。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第十一种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R2是 R4是从氢、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元环杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元杂芳基基团中选择出来的。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第十二种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R2是 或者 R4是从氢、 任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元环杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元杂芳基基团中选择出来的，每一个R35是独立的一个氢原子或者是合适的R8。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第十三种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R2是从任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元环杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元杂芳基基团中选择出来的，R4是 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300081
R35是一个氢原子或合适的R8。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第十四种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是一个被相同的或不同的R8基团取代的苯基，R2是 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300082
其中的“yy”是1到6。一方面，R4苯基是被两个或三个相同的或不同的R8基团取代的，卤原子是特例。特殊情况下，相对连接到N4胺上，R4可以在3和4位被取代，特例是被卤原子和烷氧基取代。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第十五种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是一个被相同的或不同的R8基团取代的苯基，R2是 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300083
一方面，R4苯基是被两个或三个相同的或不同的R8基团取代的，卤原子是特例。特殊情况下，相对连接到N4胺上，R4可以在3和4位被取代， 特例是被卤原子和烷氧基取代。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第十六种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是一个被相同的或不同的R8基团取代的苯基，R2是 
Figure DEST_PATH_A20048002223500571
一方面，R4苯基是被两个或三个相同的或不同的R8基团取代的，卤原子是特例。特殊情况下，相对连接到N4胺上，R4可以在3和4位被取代，特例是被卤原子和烷氧基取代。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第十七种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是一个被相同的或不同的R8基团取代的苯基，R2是 其中的是R35烷烃烷氧基，特例是
Figure A20048002223500573
一方面，R4苯基是被两个或三个相同的或不同的R8基团取代的，卤原子是特例。特殊情况下，相对连接到N4胺上，R4可以在3和4位被取代，特例是被卤原子和烷氧基取代。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第十八种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是一个被相同的或不同的R8基团取代的苯基，R2是 其中的是R35烷基，特例是
Figure A20048002223500575
一方面，R4苯基是被两个或三个相同的或不同的R8基团取代的，卤原子是特例。特殊情况下，相对连接到N4胺上，R4可以在3和4位被取代，特例是被卤原子和烷氧基取代。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第十九种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是R2是
Figure A20048002223500577
特例是3位或4位被异噁唑取代了。Y是从O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37组成的基团中选出来的。Z是从O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR37组成的基团中选出来的。每一个R35和其他基团是相互独立的，是从氢和R8组成的基团中选出来的，供选择地，是两个R35连接在同一个碳原子上形成一个氧代(＝O)、NH或 NR38，如果其他两个R35，它们相互是独立地从氢和R8组成的基团中选出来的。每一个R36是从氢和(C1-C6)烷基组成的基团中独立地选择出来的。每一个R37是从氢和前基团组成的基团中选出来的。R38是从(C1-C6)烷基和(C5-C14)芳基基团中选出来的。
在某些方面，R37是从芳基，芳烷基，杂芳基，Ra、Rb-CRaRb-O-C(O)R8、-CRaRb-O-PO(OR8)2、-CH2-O-PO(OR8)2、-CH2-PO(OR 8)2、-C(O)-CRaRb-N(CH3)2、-CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2、-C(O)R8、-C(O)CF3和-C(O)-NR8-C(O)R8组成的基团中选出来的。
一方面，Y是氧，Z是NH，一个或多个R35是烷基，特例是甲基。特定情况下，两个R35的形式是偕二烷基半族，特例是连接在NH上的偕二甲基半族，表示为 
结构式(I)和(Ia)的化合物的第二十种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300092
其中的R35和前面的定义一样，特例是两个卤原子，如氟，R2是被相同或不同的R8取代的苯基。一方面，R2苯基是被两个或三个相同的或不同的R8基团取代的，卤原子是特例。特殊情况下，相对连接到N2胺上，R2可以在3和5位被取代，特例是被卤原子和烷氧基取代。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第二十一种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300093
其中的Y和Z与前面的定义一样，R2是 特例是3位或4位被异噁唑取代的基团。在第三十九种情况中关于R4的情况，Y是NH，Z是O，如 
结构式(I)和(Ia)的化合物的第二十二种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是 或者
其中的R8和Rc与前面的定义一样，R2是3位或4位被取代的苯基。-OR8中的R8是一个氢原子。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第二十三种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是
Figure A20048002223500593
R2是一个被至少两个相同或不同的如前面描述的R8取代的苯基。合适的例子包括化合物340、343、349、350和351。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第二十四种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是R2是
Figure A20048002223500595
结构式(I)和(Ia)的化合物的第二十五种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是R2是
Figure A20048002223500597
其中的Y和R35与前面描述的一样。合适的例子包括368、381、382、383和384。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第二十六种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是从任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元环杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元杂环芳基基团中选择出来的，R2是 
Figure A20048002223500598
其中的R35与前面的定义一样。例子包括205和206。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第二十七种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是 R2是被一个或多个相同的R8取代的苯基。例子有328、329、330、341、553、554、555、556、559和560。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第二十八种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是从任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元环杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元杂芳基基团中选择出来的，R2是 其中Y和前面定义的一样，或者是NR35，R35和前面定义的一样。例子包括化合物1070、1071、1073、1074、1075、1076、1078、1080、1085、1091和1092。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第二十九种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是 R2是被一个或多个相同或不同的和前面定义的一样的R8取代的苯基。例子有化合物1251、1252、1253、1254和1255。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第三十种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R4是 R35和前面描述的一样是独立的，R2是 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300105
例子有化合物217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、1281、1283、1283、1284、1285、1287、1288、1289、1290和1291。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第三十一种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与 前面的定义一样，R4是 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300111
其中的Rz是一个氢原子或低级烷基，Rx和Ry是独立的低级烷基，或共同形成一个环烷基，Rp是一个卤原子或一个低级烷基，R2和前面定义的一样。例子有化合物402、403、407、408、409和410。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第三十二种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R2是 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300112
R4是 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300113
R11和R12是相互独立的，从烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、氨烷基和羟烷基组成的基团中选择出来的。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第三十三种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样，R2是从任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元环杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元杂芳基基团中选择出来的， 
Figure DEST_PATH_GSB00000507047300115
Figure A20048002223500621
或者R4是
或者
Figure A20048002223500625
R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m和n与前面描述得一样；
每一个R21、R22和R23和前面描述的一样，是相互独立的，特例是烷基基团；
个别R28是卤素或烷氧基；
R29是(C1-C6)烷基或(C3-C9)环烷基；
R30是一个烷基或一个卤素；
X是从N和CH组成的基团中选出来的；
Y、Z、R35、R36、R37和R38前面描述的一样；
R46、R47和R48是氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、异噁唑、哌嗪、N-烷基派嗪、(2-或3-)吗啉基和CH3NHC(O)CH2O-，受到的限制条件是R46、R47 和R48不是氢原子，当R46、R47或R48中的一个是异噁唑、派嗪、N-烷基派嗪、(2-或3-)吗啉基或者CH3NHC(O)CH2O-，则其余的R46、R47或R48氢原子；
R50是烷基或-(CH2)qOH；
q是整数1到6；
R52是烷基或是被取代的烷基；
p是1，2或3；
x＝1-8。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第三十四种情况是，R2、R4、R5、L1和L2如前面描述的结构式(I)和(Ia)，限制条件是R2不是3，4，5-三甲氧苯基、3，4，5-三(C1-C6) 烷氧苯基或者
Figure A20048002223500631
其中R21、R22和R23如R1、R2和R3定义的一样，分别在参考文献中专利号为6,235,746的美国专利中。第一种情况中的一个特殊的情况是R21是任选地被一个或多个相同或不同的R25基团取代的氢、卤代、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的苯基和R25 取代的(C1-C6)烷氧基、硫醇(-SH)、任选地被一个或多个相同或不同的苯基和R25取代的(C1-C6)烷硫基、氨基(-NH2)、-NHR26或者-NR26R26；R22和R23是相互独立的，任选地被一个或多个相同或不同的R25取代的(C1-C6)的直链或支链烷基；R25是从卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氨基和(C1-C6)二烷氨基组成的基团中选择出来的；每一个R26是独立的任选地被一个或多个相同或不同的苯基和R25或-C(O)R27取代的(C1-C6)烷基，其中的R27是一个任选地被一个或多个相同或不同的苯基和R25取代的(C1-C6)烷基。
另一个特殊情况是，R21是任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代的甲氧基，R22和R23是相互独立的，任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代的甲基或乙基。
结构式(I)和(Ia)的化合物的第三十五种情况是，R5、R6、R8、L1和L2与前面的定义一样；R2是R4是
Figure A20048002223500633
R5、R6、R30、R35和x与前面定义的一样。某些情况下，x是2到4。在其他情况下，R35是一个甲基。在另一些情况下，R30是氯、甲基或三氟甲基。在另外的情况下，R5是氯，R6 是氢。
在第三十六种情况下，依据结构式(I)和(Ia)的2，4-嘧啶二胺类化合物包括这些化合物，这些化合物中的R2是从任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-C15)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元环芳基基团中选择出 来的。R4是R5、R6和R8与前面描述得一样。在某些情况下，R5是一个氟原子，R6是一个氢原子。在特定条件下，R2是被两个或三个基团取代的苯基。
在第三十七种情况下，本发明研究的依据结构式(I)和(Ia)的2，4-嘧啶二胺类化合物，其中的R2是 R4是
Figure A20048002223500644
R5、R6、R22和R23，R46、R47和R48 与前面描述得一样，每一个R21是一个独立的烷基。在某些情况下，R5是一个氟原子，R6是一个氢原子。
在第三十八种情况下，本发明涉及的依据结构式(I)和(Ia)的2，4-嘧啶二胺类化合物，其中的R2是
Figure A20048002223500645
R4是
Figure A20048002223500646
Figure A20048002223500647
或者
Figure A20048002223500648
R5、R6、R8、R21、R23、R28、R35、R36、R37、R38、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、m和n与前面描述得一样，X是从N和CH组成的基团中选出来的。在特殊情况下，R28是甲氧基；其他情况下，R23是甲基。特殊情况下，R21是甲基；其他情况下，R28是氯。还有一些情况下，R21是甲基，至少一个R28是氯。其他情况下，R28是甲氧基。
在第三十九种情况下，本发明提出的依据结构式(I)和(Ia)的嘧啶二胺类化合物，其中的R2是
R4是
或者R5、R6、R8、R21、每一个R28、R29、Ra、Rb、Rc、Rd、m和n、X、Y、Z、每一个R35、R36、R37和R38都与前面描述得一样。
某些情况下，R29是t-丁基；其他情况下，R21是甲基。在特定条件下，每一个R28都是氯。其他情况是，R21是甲基，至少一个R28是氯。
在第四十种情况下，本发明研究的依据结构式(I)和(Ia)的2，4-嘧啶二胺类化合物，其中的R2是
R4是
Figure A20048002223500655
R5、R6、R8、R21、每一个R28、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、p、X、Y、Z、每一个R35、R36、R37和R38都与前面描述得一样。特殊情况下，R21是甲基；其他情况下，每一个R28都是氯。还有一些情况下，R21是甲基，至少一个R28是氯。另外，p是1或者2。
在第四十一种情况下，本发明涉及的依据结构式(I)和(Ia)的2，4-嘧啶二胺类化合物，其中的R2是R4是 或者R5、R6、R8、R21、每一个R28、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、q、X、Y、Z、R35、R36、R37、R38、R50和R52都与前面描述得一样。
某些情况下，R50是-CH2CH2-OH或者是甲基；其他情况下，R52是三氟甲基。还有一些情况下，至少一个R28是氯。另外，R50也可以是甲基，至少一个R28是氯。
在第四十二种情况下，这也适用于第一到第四十种情况，嘧啶环中的R5是一个卤原子，如氯，嘧啶环中的R6是一个氢原子。
在第四十三种情况下，L1和L2在上述情况下是共价键。特别提出的是，这也是前面第一到第四十种情况的综合。
本文提出的技术认同这里所描述的2，4-嘧啶二胺类化合物可能包括官能团，这些官能团可以被前基团封闭以生成药物前体。药理学上认为，通常这种药物前体只有转入其他活性药物才有活性，但这是没有必要的。事实上，在表1中提出的许多活性2，4-嘧啶二胺类化合物，包括在使用条件下可以水解或可分裂的前半族。例如，在胃中酸性的条件下，或者在体内或血液的酸性条件下被碱催化水解，通常酯基经酸催化水解生成母体羧酸。因此，给患者口服时，不管酯的形式在药理学上是否是活性的，含有酯半族的2，4-嘧啶二胺类化合物可能被认为是它们相应的羧酸的药物前体。对于表1，许多本发明的含酯的2，4-嘧啶二胺类化合物在它们的酯，药物前体形式上是活性的。
在本发明的药物前体中，任何可利用的功能性部分都可能被前基团封闭以生成一个药物前体。可能被前基团封闭以作为前半族内含物的2，4-嘧啶二胺类化合物中的官能团包括，但是不仅仅局限于此，有胺(伯胺和仲胺)、羟基、硫胺基(硫醇)以及羧基等。本文中提出了许多前基团，这些前基团适合封闭这种官能团，生成在一定的条件下能分裂的前半族。所有这些前基团、个体或者是联合体，都包括在本发明的前基团中。
在例证的情况下，本发明的前基团是依据结构式(I)的化合物，其中的Rc和Rd除了前面定义的选项之外，也可能是一个前基团。
文中的技术认同许多化合物和本发明的前基团，可能会出现互变现象、构象异构现象、几何异构现象或者光学异构现象，这里特别介绍的许多化合物种类也是一样的。例如，本发明中的化合物和前基团可能包括一个或多个手性中心和双键，结果可能以立体异构体出现，如双键异构体(也就是几何异构体)、对映结构体、非对映异构体和它们的混合物，如外消旋混合物。另一个例子是，本发明中的化合物和前基团可能存在于七种互变异构体中，包括烯醇式、酮式和它们的混合物。同许多化合物的命名一样，在说明书和要求中提出的规则和化合物的描述，只表现在互变异构体、构象异构体、光学异构体或几何异构体中的一个，应该清楚本发明包括这里描述的含有一个或多个有效基团化合物或药物前体的任何互变异构体、构象异构体、光学异构体和几何异构体，这些不 同异构体的混合物也是一样。假定围绕2，4-嘧啶二胺的有限的结构，阻转异构体式可能也特定地包含在本发明的化合物里。
此外，技术精湛的人认同，当由于化合价或其他原因导致供选择的取代物包括的组分不能取代一个特殊的基团时，则规定文中的这些取代物含有那些适合取代特殊基团的取代物。例如，技术精湛的人认同，当所有列出的供选择的Rb可以取代一个烷基，确定供选择的取代物，如＝O，不能用来取代苯基。我们认为只有可能的取代基组合是确定的。
本发明中的化合物和前基团可以通过它们的化学结构和化学名称来确定。化学结构和化学名称相冲突时，化学结构对该特殊化合物的证明起决定性作用。
依据取代物的特性，本发明中的2，4-嘧啶二胺类化合物和前基团是盐类。这种盐包括药物用盐(可用的制药用盐)和医治牲畜用盐等等。该盐可能是从文中提及的酸或碱衍生而来的。
一方面，这种盐是医药用盐。一般地，医药用盐是充分保留一个或多个母体化合物所需要的医药活性体，并且适合人体支配的盐。制药用盐包括无机酸或有机酸形成的酸式盐。适合形成制药用酸式盐的无机酸包括，但不限制于此，氢卤酸(例如，盐酸、氢溴酸、碘化氢等等)、硫磺酸、硝酸和磷酸等。适合形成制药用酸式盐的有机酸包括，但不限制于此，乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、羟基丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、安息香酸、3-(4-羟苯甲酸)安息香酸、苯乙烯酸、苯基乙醇酸、烷基磺酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸等)、芳基磺酸(例如，苯基磺酸、4-氯苯基磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯基磺酸、环烷基磺酸(如樟脑磺酸)、4-甲基二环[2.2.2]-辛烷-2-烯-1-羧酸辛烷、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷醇基磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸和黏康酸等)。
制药用盐也包括在母体化合物中出现的酸质子形成的盐，该酸质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)、氨离子取代，或者与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺和二乙胺等)结合。
2，4-嘧啶二胺类化合物和本发明中提及的，也可能和本文说明的一样是 水合物、溶剂化物和N-氧化物，它们的盐也是这样。
6.3合成方法
本发明的化合物和药物前体可利用市售的原材料和/或用传统合成方法所制备的原材料，通过多种不同的合成路径合成出来的。示范性的合成本发明的2，4-嘧啶二胺类化合物和药物前体的方法可以在美国专利号为5,958,935；2003年1月31日提交的(美国公开号US20040029902-A1)的美国专利申请10/355,543；2003年8月1日提交的WO 03/063794；2003年7月9日提交的美国专利申请10/631,029；2004年2月19日出版的WO 2004/014382，其中所揭示的内容引入本文作为参考。所有结构式(I)，(Ia)和(II)的化合物可以通过这些方法的修改路线合成而得。
下面(I)-(XI)方案描述了多种示范性的合成方法，这些合成方法可以用来合成本发明中的2，4-嘧啶二胺类化合物。在方案(I)-(XI)中，这些有限的化合物有相类似的结构。这些方法可能适合合成依据结构式(II)的药物前体。
在可示范性的实施方式中，化合物可以从取代的或未被取代的尿嘧啶或硫脲嘧啶合成而来，如下面方案(I)所描述的：
方案(I)
Figure A20048002223500681
在方案(I)中，R2、R4、R5、R6、L1和L2与结构式(I)中定义的一样，X是卤原子(如F、Cl、Br或I)，Y和Y’是相互独立的，选自O和S组成的组中。参见方案(I)，在标准条件下，用标准的卤化剂POX3(或其他标准的卤化剂)卤化尿嘧啶或硫脲嘧啶2的2、4位生成2，4-二卤嘧啶4。依据R5取代基，在嘧啶4中，C4位的卤化物与亲核试剂的反应性比C2位的卤化物与亲核试剂的反应性强。这种反应性的差异可以用来通过2，4-二卤嘧啶4先和一个等价的胺10反应生成4N-取代基-2-卤-4-嘧啶胺8，然后与胺6反应生成据结构式(I)的2，4-嘧啶二胺，来最终合成据结构式(I)的2，4-嘧啶二胺。2N，4N-二取代基-2，4-嘧啶二胺12和14可以通过2，4-二卤嘧啶4分别和过量的6或10反应获得。
在大多数情况下，和方案中描述的一样，C4卤化物与亲核试剂的反应性更强。然而，技术人员会认为R5取代基的特性会改变这种反应性能。例如，当R5 是三氟甲基时，会得到一个50∶50的4N-取代基-4-嘧啶胺8和相应的2N-取代基-2-嘧啶胺的混合物。不管R5取代基的特性如何，如本领域已知的一样，可以通过调节溶剂和其他合成条件(如温度)来控制反应的位置选择性。
通过微波加热反应混合物，方案(I)中描述的反应会更快。以这种方式加热时，使用以下的条件：将密封管中的史密斯反应器(人体化学(PersonalChemistry))，在乙醇(压力20巴)中加热到175℃保温5-20分钟。
尿嘧啶或者硫脲嘧啶2原材料是通过商业渠道购买的，或者用有机化学的标准方法来制取的。商业上可利用的，可作为方案(I)中的原材料的尿嘧啶和硫脲嘧啶包括，例如，但不限于，尿嘧啶(Aldrich #13，078-8；CAS注册66-22-8)；2-硫脲嘧啶(Aldrich #11，558-4；CAS注册141-90-2)；2，4-二硫脲嘧啶(Aldrich#15，846-1；CAS注册2001-93-6)；5-乙酰尿嘧啶(化学原料国际组织2000；CAS注册6214-65-9)；5-叠氮尿嘧啶；5-氨尿嘧啶(Aldrich #85，528-6；CAS注册932-52-5)；5-溴尿嘧啶(Aldrich #85，247-3；CAS注册51-20-7)；5-(反式-2-溴乙烯基)-尿嘧啶(Aldrich #45，744-2；CAS注册69304-49-0)；5-(反式-2-氯乙烯基)-尿嘧啶(CAS注册81751-48-2)；5-(反式-2-羧基乙烯基)-尿嘧啶；尿嘧啶-5-羧酸(2，4-二羟基嘧啶-5-羧酸水合物；Aldrich #27，770-3；CAS注册23945-44-0)；5-氯尿嘧啶(Aldrich #22，458-8；CAS注册1820-81-1)，5-氰基尿嘧啶(化学原料国际组织2000；CAS注册4425-56-3)；5-乙基尿嘧啶(Aldrich#23，044-8；CAS注册4212-49-1)；5-乙烯基尿嘧啶(CAS注册37107-81-6)；5-氟 尿嘧啶(Aldrich #85，847-1；CAS注册51-21-8)；5-碘尿嘧啶(Aldrich #85，785-8；CAS注册696-07-1)；5-甲基尿嘧啶(胸腺嘧啶；Aldrich #13，199-7；CAS注册65-71-4)；5-硝基尿嘧啶(Aldrich#85，276-7；CAS注册611-08-5)；尿嘧啶-5-氨基磺酸(化学原料国际组织2000；CAS注册5435-16-5)；5-(三氟甲基)-尿嘧啶(Aldrich #22，327-1；CAS注册54-20-6)；5-(2，2，2-三氟乙基)-尿嘧啶(CAS注册155143-31-6)；5-(五氟乙基)-尿嘧啶(CAS注册60007-38-3)；6-氨基嘧啶(Aldrich #A5060-6；CAS注册873-83-6)；尿嘧啶-6-羧酸(乳清酸；Aldrich#0-840-2；CAS注册50887-69-9)；6-甲基尿嘧啶(Aldrich #D11，520-7；CAS注册626-48-2)；尿嘧啶-5-氨基-6-羧酸(5-氨基乳清酸；Aldrich #19，121-3；CAS注册 #7164-43-4)；6-氨基-5-亚硝基尿嘧啶(6-氨基-2，4-二羟基5-亚硝基嘧啶)(Aldrich #27，689-8；CAS注册5442-24-0)；尿嘧啶-5-氟-6-羧酸(5-氟乳清酸；Aldrich #42，513-3CAS注册00000-00-0)；和尿嘧啶-5-硝基-6-羧酸(5-硝基乳清酸；Aldrich #18，528-0；CAS注册600779-49-9)；另外，来自加拿大通用中间体公司(General Intermediates of Canada，Inc.)(埃德蒙顿，阿尔伯达，CA)(www.generalintermediates.com)和/或Interchim，法国(www.interchim.com)的5-，6-和5，6-取代的尿嘧啶和硫脲嘧啶是可利用的，或者用标准的方法制得。下文中提供了许多教科书中关于适当的合成方法的参考书目。
胺6和10是通过商业渠道购买的，或者利用标准方法合成而得。例如，合适的氨可以用标准化学方法从硝基前体合成而来。实施例部分中提出了具体的示范性的反应。也可以参考Vogel1989年写的《应用有机化学》阿狄森韦斯利朗曼有限公司(Addison Wesley Longman，Ltd)，和约翰威利&桑斯股份有限公司(Tohn Wiley &Sons，Inc.)出版。
技术人员认为在一些例子中，胺6和10，和/或尿嘧啶和硫脲嘧啶2上的取代基R5或R6可能含有官能团，这些官能团在合成过程中需要保护。任何使用的保护基团的准确特性将依赖于被保护的官能团，而且对本领域的技术人员是很显然的。选择合适的保护基团和及其连接和去除的合成方案可以在例如，格林&五兹(Green&Wuts)写的《有机合成中的保护基团》第三版，纽约(1999)约翰威利&桑斯出版，参考文献摘自那里(下文中的“格林&五兹”)中找到。
方案(I)中，用5-氟尿嘧啶(Aldrich #32，937-1)作为原材料时的情况在下面方案(Ia)中表示为：
如(Ia)
Figure A20048002223500711
在方案(Ia)中，R2，R4，L1和L2与前面方案(I)定义的一样。根据方案(Ia)，5-氟尿嘧啶3用POCl3卤化，生成2，4-二氯-5-氟嘧啶5，然后和过量胺6或10反应分别生成N2，N4-二取代的5-氟-2，4-嘧啶二胺11或13。或者，非-二2N，4N二取代基-5-氟-2，4-嘧啶二胺9可以通过2，4-二氯-5-氟嘧啶5与一个等当量的胺10反应(生成2-氯-N4-取代基-5-氟-4-嘧啶胺7)，然后和一个或多个等当量的胺6反应获得。
另一种情况下，本发明的2，4-嘧啶二胺类化合物可以通过取代或未取代的胞核嘧啶合成得来，如方案(IIa)和(IIb)所示：
方案(IIa)
在方案(IIa)和(IIb)中，R2、R4、R5、R6、L1、L2和X与前面方案(IIa)中定义的一样，PG代表一个保护基团。至于方案(IIa)，胞核嘧啶20的C4环外胺首先被一个合适的保护基PG保护，生成N4-被保护的胞核嘧啶22。关于本文中用到的保护基团，可以特别地参考2001年Vorbrüggen和Ruh-Pohlenz写的《核苷合成手册》，约翰 威廉&桑兹，纽约，1-631页(“Vorbrüggen”)。在标准条件下，用标准卤化剂卤化被保护的胞核嘧啶22的C2位置，生成2-氯-4N-被保护的-4嘧啶胺24。与胺6反应，接着去除C4环外胺的保护，然后与胺10反应生成一个依据结构式(I)的2，4-嘧啶二胺。
或者，参见方案(IIb)，胞核嘧啶20可与胺10反应，或者被胺21保护分别生成N4-被取代的胞核嘧啶23或27。接下来，如前所述，这些被取代的胞核嘧啶被卤化，去除保护(在N4-被取代的胞核嘧啶27的情况下)，和胺6反应生成一个据结构式(I)的2，4-嘧啶二胺。
市售的在方案(IIa)和(IIb)中被用作起始原料的胞核嘧啶包括，但不限于，胞核嘧啶(Aldrich #14，201-8；CAS注册71-30-7)；N4-乙酰胞核嘧啶(Aldrich#37，791-0；CAS注册14631-20-0)；5-氟胞核嘧啶(Aldrich #27，159-4；CAS注册2022-85-7)；5-(三氟甲基)胞核嘧啶。其他有用的可作为方案(IIa)的起始原料的胞核嘧啶在来自加拿大通用中间体公司(General Intermediates of Canada，Inc.)(埃德蒙顿，阿尔伯达，CA)(www.generalintermediates.com)和Interchim，法国(www.interchim.com)可以找到，或者用标准的方法制得。下文中提供了许多教科书中关于合适的合成方法的参考书目。
在另一种示范性的实施方式中，本发明中的2，4-嘧啶二胺类化合物可以由下面方案(III)中描述的取代或未取代的2-氨基-4嘧啶合成而来。
方案(III)
Figure A20048002223500731
在方案(III)中，R2、R4、R5、R6、L1、L2和X与方案(I)中定义的一样， Z为一个离去基，它将在接下来的方案IV中详细讨论。提到方案(III)，2-氨基-4-吡啶醇30与胺6(或任选的被保护的胺21)反应生成N2-取代的-4-吡啶醇32，接着，如前所述，将该产物卤化生成N2-取代的-4-卤基-2-嘧啶二胺34。任选地脱保护(例如如果在第一步中使用保护的胺21)，然后与胺10反应提供结构式(I)中的2，4-嘧啶二胺。或者，嘧啶醇30可以与酰化剂31反应。
合适的市售的2-氨基-4-嘧啶醇30可以被当作方案(III)中的起始原料，它包括但不局限于以下这些：2-氨基-6-氯-4-嘧啶醇水合物(Aldrich#A4702-8、CAS注册00000-00-0)和2-氨基-6-羟基-4-嘧啶醇(Aldrich#A5040-1、CAS注册56-09-7)。其它可作为方案(III)中的起始原料的2-氨基-4-嘧啶醇30可以在加拿大通用中间体公司(General Intermediates ofCanada，Inc.)，(埃德蒙顿，阿尔伯达，CA)(www.generalintermediates.com)和Interchim，法国(www.interchim.com)找到，或者通过标准工艺来制备。多种文章中介绍了合适的合成方法，这些将在下文中提供。
另外，本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物可以按照方案(IV)中所示由取代的或非取代的4-胺基-2-嘧啶醇得来的，如下：
方案(IV)
在方案(IV)中，R2、R4、R5、R6、L1和L2与方案(I)中定义的一样，Z为一个离去基。对于方案(IV)，4-氨基-2-嘧啶醇40中的C2-羟基对亲核试剂的亲和力比对C4-氨基的亲和力高，它与胺6反应生成N2-取代的-2，4-嘧啶二胺42。接下来与化合物44或胺10反应生成结构式(I)中的2，4-嘧啶二胺，化合物44中含有一个好的离去基Z。化合物44中可能含有能被N2-取代的-2，4-嘧啶二胺42中的C4-氨基取代的任何离去基。合适的离去基Z包括但不局限于以下这些：卤素、甲磺酰基(甲磺酰基；“OMs”)、三氟代甲磺酰基(“OTf”)和对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基；“OTs”)、苯磺酰基(“苯磺酰基”)和甲硝基苯磺酰基(“甲硝基苯磺酰基”)。其它合适的离去基对本领域技术人员是显而易见的。
取代的4-氨基-2-嘧啶醇原料可以从商业上获得，也可以通过标准工艺合成得到。多种文章中介绍了合适的合成方法，这些将在下文中提供。
在另一个示范性的实施方式中，本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物可以由2-氯-4-氨基嘧啶或2-氨基-4-氯嘧啶来制得，在下面的方案(V)中将被说明：
方案(V)
在方案(V)中，R2、R4、R5、R6、L1、L2和X与方案(I)中定义的一样，Z与方案(IV)中定义的一样。参见方案(V)，2-氨基-4-氯嘧啶50与氨基10反应生成4N-取代的-2-嘧啶胺52，生成物接下来与化合物31或胺6反应生成结构式(I)中的2，4-嘧啶二胺。或者，2-氯-4-氨基-嘧啶54可以与化合物44反应，其生成物接着与胺6反应生成结构式(I)中的2，4-嘧啶二胺。
适合作为方案(V)中的起始原料的多种嘧啶50和54可以通过商业途径获得，它们包括但不局限于以下这些例子：
2-氨基-4，6-二氯嘧啶(Aldrich #A4860-1、CAS注册56-05-3)；
2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(Aldrich #51，864-6、CAS注册5734-64-5)；
2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(Aldrich #12，288-2、CAS注册5600-21-5)和2-氨基-4-氯-6-甲基硫嘧啶(Aldrich #A4600-5、CAS注册1005-38-5)。其它适用的作为原料的嘧啶可以在加拿大通用中间体公司(GeneralIntermediates of Canada，Inc.)(印加，埃德蒙顿，阿尔伯达，CA) (www.generalintermediates.com)和Interchim，法国(www.interchim.com)中找到，也可以用标准工艺制备。多种文章中介绍了合适的合成方法，这些将在下文中提供。
或者，4-氯-2-嘧啶胺50可以通过以下的方案(Va)中的方法来制备：
方案(Va)
Figure A20048002223500761
在方案(Va)中，R5和R6与结构式(I)中定义的一样。在方案(Va)中，二羰基53与胍反应生成2-嘧啶胺51。与过酸反应生成N-氧55，过酸的例子有间-氯过苯甲酸，三氟过乙酸和过氧化脲。生成的N-氧55接着被卤化生成4-氯-2-嘧啶胺50。相应的4-卤-2-嘧啶胺有相应的卤化剂卤化而得到。
在另一个例子中，本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物可以按照下面的方案(VI)由取代的或未取代的尿苷来制备：
方案(VI)
在方案(VI)中，R2、R4、R5、R6、L1、L2和X与结构式(I)中定义的一样，上面的PG代表保护基，在接下来的方案(IIb)中将被讨论。根据方案(VI)得到，含有C4活性中心的尿苷60与胺10或保护的胺21分别反应生成N4-取代的胞啶62或64。N4-取代的胞啶62或64(当“PG”代表酸不稳定的保护基时)经过酸催化的脱保护基反应后生成N4-取代的胞核嘧啶28，然后此生成物在C2的位置上被卤化，并与胺6反应生成结构式(I)中的2，4-嘧啶二胺。
根据类似的方式，胞啶也可以被用作起始原料，在下面的方案(VII)中将被说明：
方案(VII)
Figure A20048002223500781
在方案(VII)中，R2、R4、R5、R6、L1、L2和X与结构式(I)中定义的一样，式中的PG如上面讨论的一样代表保护基，根据方案(VII)，像尿苷60、胞啶70这样含有C4活性中心的物质分别与胺10或保护的胺21反应生成N4-取代的胞啶62或64。然后这些胞啶62或64经过方案(VI)中所描述的那样处理以后就生成结构式(I)中的2，4-嘧啶二胺。
尽管方案(VI)和方案(VII)是作为核糖核苷的例子，但本领域技术人员要理解对于相应的2’-脱氧核糖和2’，3’-二脱氧核糖核苷，以及核苷(包括除核糖以外的糖或糖的相似物)，这两个方案也照样可以使用。
在方案(VII)和方案(VII)中有多种尿苷和胞啶可以作为起始原料使用，其中的一些例子包括但不局限于以下这些：5-三氟甲基-2’-脱氧胞啶(化学来源#ABCR F07669、CAS注册66，384-66-5)；5-溴代尿苷(国际化学来源2000、CAS注册957-75-5)；5-碘-2’-脱氧尿苷(Aldrich #1-775-6、CAS注册54-42-2)；5-氟代尿苷(Aldrich #32，937-1、CAS注册316-46-1)；5-碘代尿苷(Aldrich #85，259-7、CAS注册1024-99-3)；5-(三氟甲基)尿苷(国际化学来源2000、CAS注册70-00-)；5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷(国际化 学来源2000、CAS注册70-00-8)。其它的适合作为方案(VI)和方案(VII)中的原料的尿苷和胞啶可以在加拿大通用中间体公司(General Intermediates ofCanada，Inc.)(印加，埃德蒙顿，阿尔伯达，CA)(www.generalintermediates.com)和Interchim，法国(www.interchim.com)中找到，也可以用标准工艺制备。多种文章中介绍了合适的合成方法，这些将在下文中提供。
本发明中的2，4-嘧啶二胺还可按照以下方案(VII)和(IX)中所描述，由取代的嘧啶来合成，取代的嘧啶例如氯-取代的嘧啶：
方案(VII)
Figure A20048002223500791
方案(IX)
在方案(VII)和(IX)中，R2、R4、L1、L2和Ra与结构式(I)中定义的一样，“Ar”代表一个芳基。在方案(VII)中，2，4，6-三氯嘧啶胺80(Aldrich#T5，620-0；CAS#3764-01-0)与胺6反应生成一种包含三种化合物的混合物：取代的嘧啶单胺、嘧啶二胺和嘧啶三胺，即81、82和83，这些混合物可以用HPLC法或其它传统方法进行分离提纯。单胺和二胺即81和82可以进一步直接与胺6和/或10反应分别生成N2，N4，N6-三取代的-2，4，6-嘧啶三胺84和85。
可以与方案(VIII)类似的方式，使用2，4-二氯-5-甲基嘧啶胺或2，4-二氯-嘧啶作为起始原料来制备N2，N4-二取代的-2，4-嘧啶二胺。在这种情况下，没有得到对应于化合物81的单取代的嘧啶胺。相反，反应直接产生N2，N4-二取代的-2，4-嘧啶二胺。
在方案(IX)中，2，4，5，6-四氯嘧啶90(Aldrich #24，671-9、CAS#1780-40-1)与过量的胺6反应生成一种含有三种化合物的混合物：91、92和93，这些混合物可以用HPLC法或其它传统方法进行分离提纯。N2，N4-二取代的-5，6-二氯-2，4-嘧啶二胺92可以在C6卤原子的位置上进一步与诸如亲核试剂94之类的物质反应生成化合物95。或者，化合物92通过苏楚基(Suzuki)反应可以转化为N2，N4-二取代的-5-氯-6-芳基-2，4-嘧啶二胺97。2，4-嘧啶二胺95与Bn3SnH反应可以转化为2，4-嘧啶二胺99。
本领域技术人员会理解，通过上面提到的示范性的方法或其它一些熟知的 方法合成出来的本发明的2，4-嘧啶二胺还可以作为起始原料和/或中间体来合成本发明的其它类型的2，4-嘧啶二胺化合物。在下面的方案(X)中举出了一个例子：
方案(X)
Figure A20048002223500811
在方案(X)中，R4、R5、R6、L2和Ra与结构式(I)中定义的一样，各Ra’独自地为Ra，而且可以与Ra相同也可以不同。在方案(X)中，羧酸或酯100与胺102反应可以转化为酰胺104。在胺102中的Ra’可以与酸或酯100中的Ra相同也可以不同。按照类似的方法，碳酸酯106也可以转化为氨基甲酸盐108。
第二个例子在方案(XI)中加以说明，如下：
方案(XI)
Figure A20048002223500812
在方案(XI)中，R4、R5、R6、L2和Rc与结构式(I)中定义的一样。参见方案(XI)，酰胺110或106可以分别转化为胺114或118，它们是通过与硼烷甲硫醚络合物112进行硼烷还原而得到的。其它的一些由2，4-嘧啶二胺作为原料来合成2，4-嘧啶二胺化合物的反应对本领域技术人员是显而易见的。
尽管上面提到的很多方案没有说明保护基的使用，但是本领域技术人员知道：在某些情况下，取代基R2、R4、R5、R6、L1和/或L2可能含有需要被保护的官能团。所使用的保护基的确切的特性取决于特定的合成方案中被保护的官能团和反应状况的特征，折兑本领域技术人员是显而易见的。对于适合某一具体应用的保护基的选择和保护基的引入、去除的化学的指导，例如可在Greene&Wuts的上面提到的书中找到。
对上面描述的方法进行一些常规的修改，就可以合成结构式(II)中提到的药物前体。可供选择的，这些药物前体可以通过结构式(I)中合适的2，4-嘧啶二胺与一种合适的取代基反应来制得。此反应发生以及保证得到结构式(II)中的生成物的条件已经被人们所熟知。
众多的文献都有提到合成嘧啶的方法，所用的原料与方案(I)-(IX)中使用的一样。读者可以查阅以下的一些文献：Brown，D.J.，″嘧啶″，杂环化合物化学，16卷(Weissberger，A.，Ed.)，1962，自然科学出版社，(John Wiley和Sons合著)，纽约(“Brown I”)；Brown，D.J.，″嘧啶″，杂环化合物化学，16卷，附录I(Weissberger，A.和Taylor，E.C.，Ed.)，1970，Wiley-自然科学，(John Wiley和Sons合著)，纽约(Brown II”)；Brown，D.J.，″嘧啶″，杂环化合物化学，16卷，附录II(Weissberger，A.和Taylor，E.C.，Ed.)，1985，一种自然科学出版物(John Wiley和Sons)，纽约(“Brown III”)；Brown，D.J.，″嘧啶″，杂环化合物化学，16卷，52卷(Weissberger，A.和Taylor，E.C.，Ed.)，1994，John Wiley和Sons，Inc.，纽约，pp.1-1509(BrownIV”)；Kenner，G.W.and Todd，A.，杂环化合物化学，6卷，(Elderfield，R.C.，Ed.)，1957，John Wiley，纽约，第7章(嘧啶)；Paquette，L.A.，现代杂环化学的原理，1968，W.A.Benjamin，Inc.，纽约，pp.1-401(尿嘧啶合成pp.313，315；嘧啶合成pp.313-316、氨基嘧啶合成pp.315)、Joule、J.A.，Mills，K.和Smith，G.F.，杂环化学，第三版，1995，Chapman和Hall，伦敦，UK，pp.1-516；Vorbrüggen，H.和Ruh-Pohlenz，C.，核苷合成手册，John Wiley和Sons，纽约，2001，pp.1-631(酰基保护嘧啶pp.90-91；嘧啶的硅烷化作用pp.91-93)；Joule、J.A.、Mills，K.和Smith，G.F.，杂环化学，第四版，2000，Blackwell科学，Ltd，牛津，UK，pp.1-589和综合的有机物合成，1-9卷(Trost，B.M.和Fleming，I.，Ed.)，1991，Pergamon出版，牛津，UK。
通过了解方案I到方案XI，我们可以知道：正如说明书和此处的一些例子中描述的那样，N4氮可以被R4c取代。
6.4  Fc受体信号流的抑制
本发明中的活泼的2，4-嘧啶二胺化合物可以抑制能导致细胞脱粒的Fc受体信号流。举一个特殊的例子，此化合物能抑制FceRI和/或FcγRI信号流，这些FceRI和FcγRI信号流能导致嗜中性细胞、嗜曙红细胞、柱状细胞和/或嗜碱细胞的脱粒。柱状细胞和嗜碱细胞在过敏原引起的紊乱中起到一个主要的作用。例如，过敏性鼻炎和哮喘。图1中提到的过敏原可能是花粉或寄生虫，过敏原特效的IgE抗体是通过B-细胞转变成IgE类的特效的抗体合成而得到的，其中的B-细胞是被IL-4(或IL-3)和其它的传递物质激活的。这些过敏原-种的与高亲和性的FceRI粘合。在与抗原粘合的基础上，FcεR1-粘结的IgEs是交叉结合的，而且IgE受体信号转换酶促反应是被激活的，这些导致细胞的脱粒和随之发生的一大群化学调节剂的释放和/或合成。这些化学调节剂包括：组胺；蛋白酶(如：类胰蛋白酶和胰乳糜蛋白酶)；油脂调节剂，如类脂化合物(例如，LTC4)、血小板-活动因子(PAF)和前列腺素(例如，PGD2)，以及一系列细胞因子，包括：TNF-α、IL-4、IL-13、IL-5、IL-6、IL-8、GMCSF、VEGF和TGF-β。在反应的前阶段和后阶段发生的柱状细胞和/或嗜碱细胞中的调节物的释放和/或合成是由过敏原引起的，而且它与下面将要发生的相同的过敏事件直接相关。
发生在FceRI信号转换酶促反应中的分子事件将导致前面提到的介体通过细胞的脱粒而释放，它也将导致其它化学介体的释放和/或合成，这些已被熟知而且在图2中也有说明。在图2中，FcεRI为一个杂环四聚物的受体，它由一个IgE-连接的α-子组、一个β子组和两个γ子组(γ同型二聚体)组成。FceRI-粘合的IgE通过多化合价的粘合剂(例如：包括IgE一种的过敏原或抗-IgE抗体或片断)进行的交叉结合将导致Src-有关的激酶Lyn的快速结合和激活。Lyn使细胞内的β和γ子组上的免疫受体以酪胺酸为基础的活化作用主体被磷酸化，这将导致附加的Lyn对β子组进行补充，而SyK激酶对γ子组进行补充。这些被分子内或分子间的磷酸化作用激活的与受体联合的激酶将磷酸化其它的酶促反应的成分，例如：Btk激酶、LAT和磷脂酶C-γPLC-γ。激活的PLC-γ引起酶促反应，导致蛋白激酶C活动和Ca2+移动，而蛋白激酶C活动和Ca2+移动都需要细胞的脱粒。FcεR1交叉耦合也会激活被蛋白酶激活的这三种主要的分裂素，即ERK1/2、JNK1/2和p38。这种酶促反应的激活在高敏性介体的信使核糖核酸的脱粒中起到非常重要的作用，例如：TNF-α和IL-6，油脂介体 类脂化合物CA(LTC4)也属于此类。
尽管没有说明，但FcγRI信号流被认为可以与FceRI信号流共享一些普通的元素。重要的是，像FceRI一样，FcγRI含有一个γ同型二聚体，这种同型二聚体是被SyK磷酸化和回复的。而且，像FceRI一样，FcγRI信号流的激活会导致细胞的脱粒。其它含有γ同型二聚体Fc受体可以被有活性的2，4-嘧啶二胺调节，例如FcαRI和FcγRIII。
本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物抑制Fc受体信号流的能力在试管化验中已经得到肯定。证实抑制FceRI-介体细胞脱粒的试验在下面的例子中将提供。在一个特殊的试验中，能够使FceRI-介体细胞脱粒的细胞，例如柱状细胞或嗜碱细胞，受到本发明中的2，4-嘧啶二胺试验化合物的作用，而且被抗-IgE抗体(或IgE-特效过敏原)所刺激，这些细胞最初是在IL-4、干细胞因素(SCF)、IL-6和IgE中成长以增加FceRI基因的显现。潜伏期过后，一定数量的激活FceRI信号流后释放和/或合成的介体或其它化学中间体将按照使用的标准工艺被量化，而且要与这些化学介体或其它从标准细胞(即被刺激但不用作试验化合物的细胞)中释放出来的中间体进行比较。这些使得在以标准细胞为对比的情况下，介体或中间体的数量减少50％的试验化合物的浓度为试验化合物的半数抑制浓度IC50。柱状细胞或嗜碱细胞用在试验中的起源一部分是以化合物的期望使用为基础的，这些将在以后被熟练使用。例如：如果化合物要被用于预防或治疗特定的疾病，一个方便的资源就是人类或其它动物的柱状细胞或嗜碱细胞，这些细胞组成一个可接受的或已被熟知的针对这个疾病的临床样本。因此，以这个特殊的应用为基础，柱状细胞或嗜碱细胞可以从很多动物身上取得。例如：从类似于老鼠和似鼠动物之类的低级动物到狗、绵羊、和其它在临床试验中常见的动物，再到猴子、黑猩猩和猿，以至于人类，都可以作为试验品。在试管试验中适用的特殊的细胞例子包括但不局限于以下这些：啮齿动物或人类的嗜碱细胞、鼠嗜碱白血病细胞链和/与绳血液(“CHMC”)或其它诸如肺的组织隔离的初生老鼠柱状细胞(老鼠的骨髓柱状细胞“BMMC”)和初生的人类柱状细胞。隔离和培养这些细胞类型的方法已被熟知或在例子中提供(见Demo et al.，1999，血细胞计数36(4)：340-348和未决的申请连续编号：10/053,355，在十一月8号归档，2001，这些文献收编了这类的例子)。当然，其它类型的激发FceRI信号流脱粒的免疫细胞也被使用，例如嗜曙红细胞。
由于将被列为熟练的技术，这些量化的介体或中间体不是临界的。唯一要求的是作为引起或激发Fc受体信号流而产生的释放和/或合成的介体或中间体。例如，图1中描述的柱状细胞和/或嗜碱细胞中的FceRI信号流的激活引起通过细胞脱粒而产生的前面提到的各种化学介体和中间体的紧接着的释放(即在受体激活之后1-3分钟之内)。因此，在一种情况下，这种量化的介体或中间体可能为特异性颗粒(即以颗粒存在而不是像通常的那样存在于细胞质中)。特异性颗粒介体或中间体可被量化用来终止和/或确定本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物的活性，它包括但不局限于以下这些例子：特异性颗粒酶。如己糖胺酶和类胰蛋白酶、特异性颗粒组分，如组胺和含于血液中的复合胺。用来量化这些因素的试验已经被熟知或在很多商业可行的实例中提到。例如，类胰蛋白酶和己糖胺酶可以用可分裂的酶作用物培养细胞的方法来量化，这些酶作用物在细胞分裂时发荧光，而且可用传统方法来定量产生的荧光。这种可分裂的荧光底物可通过商业途径取得。例如，荧光酶作用物Z-Gly-Pro-Arg-AMC(Z＝苄氧基碳酰基；AMC＝7-氨基-4-甲基香豆素；BIOMOL研究工作室，Inc.，普利茅斯会议，PA 19462，目录No.P-142)和Z-Ala-Lys-Arg-AMC(酶体系产物，ICN生物学和医学，Inc.，Livermore，CA 94550，目录No.AMC-246)可以被用于量化释放的类胰蛋白酶的数量。荧光底物4-甲基伞形基-N-乙酰基-β-的-氨基葡萄糖(σ，St.Louis，MO，目录#69585)可以被用于量化己糖胺酶的数量。组胺释放可以用商业上可用的酶-联接的免疫吸收剂试验(ELISA)来量化，如免疫技术组胺ELISA试验#IM2015(Beckman-Coulter，Inc.)用来量化类胰蛋白酶、己糖胺酶和组胺的一些特殊的方法在举例部分给出。这些试验中的任何一个都可以被用于终止或确定本发明中的2，4-嘧啶二胺的活性。
在图1中还要说明的是，细胞脱粒只是FceRI信号流引发的多个反应中的一个。另外，这些信号酶促反应的激活将导致细胞因子和趋化激素的重新释放或合成，例如IL-4、IL-5、IL-6、TNF-α、IL-13和MIP1-α，而且也会导致油脂介体的释放，如类脂化合物(例如，LTC4)、血小板活性因子(PAF)和前列腺素。因此，本发明中的2，4-嘧啶二胺的活性可以通过量化一个或多个由激活细胞而释放的和/或合成的介体来评定。
与上面讨论的特异性颗粒不同的是，这些“后阶段的介体”不是在FceRI信号流激活后立即释放的。因此，在量化这些后阶段介体时，重点要放在下面的这件事上，即在需被量化的介体合成和释放后，有充分的时间来培养激活的 细胞。一般地，PAF和油脂介体，如类脂化合物C4，会在FceRI激活后3-30分钟释放。细胞因子和其它后阶段介体会在FceRI激活后4-8小时释放。一些特殊介体的培养时间在人们熟知的工艺中有呈现。特殊的指导和试验在举例部分有介绍。
一个特殊的后阶段介体释放的数量可以通过任何标准工艺来量化。举一个例子，其数量可以用ELISA试验来量化。ELISA试验可用于量化TNFα、IL-4、IL-5、IL-6和/或r IL-13释放的数量，例如在文献 国际生物资源，Inc.，Camarillo，CA 93012(见，例：目录号：KHC3011、KHC0042、KHC0052、KHC0061和KHC0132)中有相关内容。ELISA试验可用于量化类脂化合物C4(LTC4)从细胞中释放的数量，这些可以在文献Cayman化学品公司.，Ann Arbor，MI 48108(见例，目录号：520211)中看到。
本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物将展示IC50s，它关于FceRI介体的脱粒和/或大约20μM或更低的介体释放和/或合成，这些数据是通过试管试验测得的，例如前面提到或在例子部分中提到的的试管试验。当然，我们已经很清楚能够呈现低的IC50s的化合物是特别有用的，例如，属于10μM、1μM、100nM、10nM、1nM或更低一类的化合物。
我们也已经很清楚，上面提到的各种介体可能引起不同的反作用，或者呈现不同的关于反作用的潜能。例如：油脂介体LTC4是一个潜在的血管收缩神经—它导致血管收缩的能力是组胺的能力的1000倍还多。另一个例子，除调节遗传性或类型I超过敏性反应以外，细胞因子还可以导致组织改造和细胞繁殖。因此，尽管可以抑制任何一种前面提到的化学介体的释放和/或合成的化合物是有用的，熟练的专家将会意识到这些可以抑制大多数甚至全部上面提到的介体的释放和/或合成的化合物有特殊的用途，这些化合物可以改善或避免一部分甚至所有的由这些特殊介体引起的反作用。例如，如果一种化合物可以抑制所有的这三种类型的介体的释放，即特异性颗粒、油脂和细胞因子这三种介体，那么它也对治疗或预防类型I超过敏性反应以及它们的慢性综合症有效。
本发明的化合物能够抑制超过一种类型的介体(例如，特异性颗粒或后阶段)的释放，在各种上面提供的试管试验(或其它同类的试管试验)中，通过确定每一种类型中有代表性的介体的IC50s可以识别出这种介体的类型。本发明中的可以抑制超过一种类型的介体的释放的化合物将为每一种类型的介体特别呈现一个经测验大约小于20μM的IC50s。例如，一种能够呈现关于组胺释放 (IC50组胺)的1μM的IC50s和一个关于类脂化合物释放和/或合成IC50 LTC4的1nM的IC50s的化合物可以抑制紧接着的(特异性颗粒)和后阶段的介体的释放。另一个特别的例子，能呈现一个10μM的IC50类胰蛋白酶、一个1μM的IC50 LTC4和一个1μM的IC50 IL-4的化合物可以抑制紧接着的(特异性颗粒)油脂和细胞因子介体的释放。尽管上面的例子中利用每一种类型中的一个有代表性的介体，但熟练的专家也可以意识到大多数甚至所有的包含一种或多种类型的介体的IC50s也可以被获得。为了得到IC50数据，介体的数量和类别应该被确定。
一些相似的试验可以被用来确定由其它Fc受体引发的信号转换流的抑制作用，例如FcαRI、FcγRI和/或FcγRIII信号。例如，此化合物抑制FcγRI信号转换的能力可以用相似于上面提到的试验来确定，例如：用IgG和一个IgG-种的过敏原或抗体，而不是IgE和一个IgE-种的过敏原或抗体来培养细胞。合适的用来抑制其它的Fc受体(例如含有一个γ同型二聚体)的细胞类型、活化剂和用来量化的中间体将会成为一种技巧。
一类特别有用的化合物包括这些能有效抑制大约有相当的IC50s的紧接着的特异性颗粒和后期介体的2，4-嘧啶二胺化合物。IC50s相当的意思是每一种类型的介体的IC50s彼此之间都在10倍的范围内。另一类特别有用的化合物包括这些能有效抑制有相当的IC50s的特异性颗粒、油脂介体和细胞因子介体的2，4-嘧啶二胺化合物。具体的说，这种化合物能抑制以下的这些有大约相当的IC50s的介体的释放：组胺、类胰蛋白酶、己糖胺酶，IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、TNFα和LTC4。这些化合物能有效地改善或避免与遗传性过敏或紧接着的类型I超敏性反应联合的前期和后期反应。
理想的情况是，抑制所有有效类型的介体的释放的能力将被一种化合物所占有。然而，各种化合物的混合物也被确定有这种能力。例如，第一种能够抑制特异性颗粒介体释放的化合物经常与第二种能够抑制细胞因子介体释放和/或合成的化合物混合。
除了上面讨论的FceRI或FcγRI酶促反应以外，其它的酶促反应也可以引起柱状细胞和/或嗜碱细胞的脱粒。例如，离子霉素，一种能够疏通早期的细胞的FceRI或FcγRI信号转换的器械，能够直接引起一个钙离子变迁，而这种钙离子变迁会引发细胞脱粒。图2说明的是，有活性的PLCγ引发酶促反应，导致钙离子移动和紧接着的细胞脱粒。根据图例，这种Ca2+的移动是在FcεRI信号转化酶促反应的后期被触发的。根据上面所提到的和图3要说明的，离子霉 素直接引起Ca2+的移动和Ca2+的变迁，这将导致细胞的脱粒。其它以这种方式引发细胞脱粒的离子载体包括A23187。细胞脱粒引发的离子载体(例如，可以疏通早期的FceRI和/或FcγRI信号流的离子霉素)的能力被作为一种识别本发明中的活性化合物的相反的掩蔽物，这种掩蔽物通过调节和抑制早期的FceRI或FcγRI信号流来发挥它的细胞脱粒—抑制的活性的，正如上面所讨论的那样。那些能特别抑制早期的FceRI或FcγRI—调节的细胞脱粒的化合物不仅能抑制组胺、类胰蛋白酶和其它颗粒物质的脱粒和紧接着的快速释放，而且能抑制初步的炎性的活化酶促反应引起TNFα、IL-4、L-13和油脂介体(如LTC4)的释放。因此这种能特别抑制早期的FceRI或FcγRI—调节的细胞脱粒的化合物不仅能阻碍或抑制急性遗传性过敏症的反应和类型I超敏性反应，还可以阻碍或抑制多重的炎性的介体的后期反应。
发明的能特别抑制早期的FceRI和/或FcγRI—调节的细胞脱粒的化合物为那些可以抑制FceRI和/或FcγRI—调节的细胞脱粒(例如，有一个关于一个特异性颗粒介体或组分的不少于20μM的IC50，这个数据是利用一个IgE或IgG链接的中间体刺激的细胞在试管中测得的)但不能特别抑制离子载体引发的细胞脱粒的化合物。一个具体的说明，如果化合物能够呈现大于大约20μM的离子载体—引发的细胞脱粒的一个IC50(这些数据是在试管试验中测得的)，那么就认为它不能特别抑制离子载体—引发的细胞脱粒的化合物。当然，那些能够呈现更高的离子载体—引发的细胞脱粒的IC50s的活性化合物，或者完全不能抑制细胞载体—引发的细胞脱粒的化合物是有用的。另一个具体的说明，如果化合物呈现一个高于10倍的FceRI和/或FcγRI—调节的细胞脱粒和离子载体—引发的细胞脱粒的IC50s(这些数据是通过试管试验测得的)，那么这些化合物就被认为不能特别抑制离子载体—引发的细胞脱粒。适合确定离子载体—引发的细胞脱粒的IC50的试验包括任何一种前面描述的细胞脱粒试验，这个试验是利用一个离子载体—引发的钙离子载体(例如，离子霉素或A23187(A.G.Scientific，San Diego，CA))替代抗—IgE抗体或一个IgE一种的过敏原来刺激或激活细胞的。评定一种本发明的特殊的抑制离子载体—引发的细胞脱粒的2，4—嘧啶二胺的能力的试验在试验部分提供。
将被熟知的是，这种展现FceRI—介体的细胞脱粒的高度选择性的化合物有特别的用途，因为这种化合物选择性的目标是FcεRI流，而且不涉及到其它的细胞脱粒器械。相似地，这种展现FcγRI—介体的细胞脱粒的高度选择性的化合物 有特别的用途，因为这种化合物选择性的目标是FcγRI流，而且不涉及到其它的细胞脱粒器械。这种能展现高度选择性的化合物大致为10倍或对FcεRI—或FcγRI—介体的细胞脱粒较离子载体—引发的细胞脱粒有更多的选择性，例如，离子霉素—引发的细胞脱离。
因此，本发明中的2，4-嘧啶二胺化合物的活性也可以通过SyK激酶活性的生物医学的或细胞的试验来确定。根据图2所描述的，在柱状细胞或嗜碱细胞中的FceRI信号流中，SyK激酶会使LAT和PLC-γ磷酸化，而这些LAT和PLC-γ会导致细胞的脱粒。这些活性中的任何一个都可以被用来确定本发明的2，4-嘧啶二胺化合物的活性。举一个实例，活性是通过接触一个孤立的Syk激酶或2，4-嘧啶二胺中的一个活性片断的Syk激酶底物(例如，合成的缩胺酸或蛋白质被认为时由信号流中的Syk硫酸化的)来确定的，还可以通过评估Syk激酶是否使底物磷酸化来确定活性。另外，试验可以通过传递Syk激酶的细胞来完成。这些细胞可能传递内生的Syk激酶或者它们可能被设计用来传递一个重组的Syk激酶。这些细胞也可能选择性地传递Syk激酶底物。适合用作确定试验的细胞和合适的制造这种细胞的方法将在文章中提供。适合确定2，4-嘧啶二胺化合物活性的生物医学或细胞试验的一些特殊的例子在试验部分提供。
一般地，作为Syk激酶抑制剂的化合物将展现一个关于Syk激酶活性(例如，Syk激酶磷酸化合成的或内生的底物的能力)的IC50在试管或细胞的试验中的范围为大概20μM。本行业的人士将会意识到，那些能够展现较低的IC50s的化合物特别有用，例如：10μM、1μM、100nM、10nM、1nM或者更低。
6.5用途和成分
根据前面讨论的，本发明中的化合物抑制Fc受体信号流，特别是那些含有一个γ同型二聚体的Fc受体，例如FceRI和/或FcγRI信号流，这些γ同型二聚体会导致细胞中通过细胞脱粒或其它途径产生的化学介体的释放和/或合成。前面也讨论了这种活性化合物也是Syk激酶的有效的抑制剂。根据这种结果，本发明中的这种活性化合物可以被用在试管中、活的有机体中或活的有机体外，来调节或抑制Syk激酶、与Syk激酶有关的信号流、Fc受体信号流和由这种信号流引起的生物反应。例如，在一种情况中，这种化合物可被用来抑制Syk激酶，不管在试管中还是在活的有机体外或者在任何一个Syk激酶传递的细胞类型中都可以。它们也可以被用来调节与Syk激酶有关的信号转换流。这种Syk—依赖的信号转换流包括但不局限于以下这些例子：FcεRI、FcγRI、FcγRIII、BCR和 整联蛋白信号转换流。
这些化合物也可以用在试管中或活的有机体内，特别地抑制受SyK信号转换流影响的细胞或生物学反应。这种细胞或生物学反应包括，不过不局限于此，呼吸脉冲、细胞粘合、细胞脱粒、细胞分散、细胞迁移、细胞聚集、噬菌作用、细胞活素合成和释放、细胞成熟和Ca2+流量。重要的是，该化合物可以用来在活的有机体内抑制SyK激酶，它是通过SyK激酶的作用，作为一种完全地或部分地治疗或预防疾病的治疗方法。可以用这些化合物治疗或预防的SyK激酶介体疾病的不限制例子如下面更详细地讨论的内容。
另一种情况，作为治疗或预防疾病的治疗方法，该活性化合物可能被用于调节或者抑制Fc接受信号流和FcεRI-或FcγRI-介体细胞脱粒，这种疾病是因Fc接受信号流或细胞脱粒的化学介质的释放或合成引起的，或者与其并存的。这种治疗可能会使用到牲畜或人类身上。特点是由介质释放、合成或细胞脱粒引起的，或与其共存的，可以用活性化合物治疗或者预防的疾病包括，不限于此，有遗传性过敏症或过敏的超敏性或过敏反应、敏感症(如，过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、遗传性过敏性哮喘、遗传性过敏性皮炎和食物过敏)、轻度疤痕(硬皮病疤痕、增加的纤维症、瘢痕瘤、手术后遗留疤痕、肺纤维化、血管痉挛、偏头痛、二次受伤、心急梗塞后期)、组织破坏的疾病(如COPD、支气管炎和后期心急梗塞)、组织发炎的疾病(过敏的肠综合症、痉挛的结肠和发炎的肠疾病)、炎症和伤疤。
除上述许多疾病之外，细胞和动物的经验数据确定了这里描述的2，4-嘧啶二胺类化合物对治疗或预防自身免疫性疾病是有帮助的，也可以治疗或预防这些疾病的许多并发症。可以用2，4-嘧啶二胺类化合物治疗或预防的自身免疫性疾病的类型包括那些组织破坏的病症，该病症是作为感应内生源或外生源的免疫原或免疫抗原的体液或细胞介质的结果发生的。这种疾病经常发生在非过敏的(也就是类型II、类型III、类型IV)超敏性反应过程中。
如前面论述的，类型I超敏性反应一般由药理学活性物质的释放产生的，如组胺，来自柱状细胞和嗜碱细胞，接着与一个特殊的外生免疫抗原连接。如前面提及的，类型I的反应在许多疾病中起了作用，包括过敏性哮喘、过敏性鼻炎等等。
当免疫球蛋白和细胞或组织的免疫抗原反应，或者与已经紧密地连接到细胞组织上的免疫抗原或半抗原反应时，类型II超敏性反应(也涉及到如细胞毒素的，细胞溶解的补体依赖物或刺激细胞的超敏性反应)发生了。通常伴随类型II超敏性反应的疾病包括，不局限于此，自体免疫的溶血性贫血、胎儿幼红细胞增多病和古德帕斯丘综合症。
类型III超敏性反应(也涉及有毒复合物，可溶解的复合物，或免疫复合物过敏性反应)由可溶解的循环抗原免疫球蛋白复合物在容器或组织里沉积，并伴随在免疫复合物沉积点上发生的急性炎症反应产生的。主要的类型III反应疾病的非限制的例子包括阿蒂斯反应、风湿性关节炎、血清疾病、系统性红斑狼疮、血管球性肾炎的某些类型、多发性硬化和大泡性类天疱疮。
类型IV超敏性反应(经常称为细胞的，细胞介质的，延搁的或结核菌素型超敏性反应)是由激活的与一个免疫抗原连接产生的T-淋巴细胞引起的。列在类型IV反应中的疾病的非限制的例子有，接触性皮炎和同种异体移植排斥，包括但不限于心脏移植。
伴随任何一个上述非过敏性超敏性反应的自身免疫性疾病，可以用本发明的2，4-嘧啶二胺类化合物治疗或预防。特殊情况下，这种方法可以用于治疗或预防那些自身免疫性疾病，这些疾病的特征是一个器官或单个细胞类型的自体免疫的病症，包括，不局限于此，桥本病、自体免疫的溶血性贫血、自体免疫的恶性贫血的萎缩性胃炎、自体免疫的脑脊髓炎、自体免疫的睾丸炎、古德帕斯丘综合症、自体免疫的血小板减少症、交感神经的眼炎、肌无力、甲状腺机能亢进、早期胆汁硬化、慢性攻击性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病，那些身体组织的自体免疫病症中的自体免疫性疾病也是一样，其中不局限地包括，系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、舍格伦综合症、赖特尔综合症、多肌炎-皮肌炎、组织硬化、结节性多动脉炎、多发性硬化和大泡类天疱疮。
技术精湛的人会看到上面列出的许多自体免疫的疾病有严重的并发症，症状的改善显示了很重要的治疗效果，甚至在不能被改善的潜在的自身免疫性疾病的病例中也是。许多症状，和它们潜在的症状都是作为在单核细胞中活化FcγR信号流为结果的。这里描述的2，4-嘧啶二胺类化合物是这种在单核细胞和其他细胞里的FcγR信号的有效抑制剂，这些方法找到了其在伴随上述自身免疫性疾病的许多不利症状的治疗和预防中的使用价值。
一个特例是，风湿性关节炎(RA)一般会导致身体肿大、疼痛、丧失运动能力和关节软弱。风湿性关节炎的特点是密集在淋巴细胞里的滑膜慢慢地红肿。通常只有一个细胞层厚的滑液膜很快转入细胞内，变成细胞，呈现一种类似于淋巴组织的形式，包括树状细胞、T-，B-和NK细胞、巨噬细胞和浆细胞群。 这个过程和包括免疫抗原免疫球蛋白复合体的免疫病理学机构的多血症，最终都导致了关节完整性的破坏，导致残废，永久的功能丧失或关节附近骨头的腐蚀。这种方法可能用于治疗或改善任何一个、几个或所有这种风湿性关节炎症状。因此，对于风湿性关节炎，当伴随风湿性关节炎的症状有所减少或改善时，不管治疗有没有导致潜在风湿性关节炎的跟踪治疗或循环类风湿因子(“RF”)数量的较少，都考虑用这些方法提供治疗上的帮助(下文中讨论的更多)。
另一个特例是，典型地，系统性红斑狼疮(“SLE”)伴随有如发烧、关节痛、关节炎和浆膜炎(胸膜炎或心包炎)的症状。对于系统性红斑狼疮，当伴随系统性红斑狼疮的症状有所减少或改善时，不管治疗有没有导致潜在系统性红斑狼疮的跟踪治疗，都考虑用这些方法提供治疗上的帮助。
再一个特殊的例子是，多发性硬化(“MS”)通过扰乱视觉灵敏度、刺激复视觉、扰乱机体功能以影响行走和手的使用、产生大小便失禁、痉挛和感官欠缺(触觉，疼痛和温度敏感度)来弱化病人。对于多发性硬化，当伴随多发性硬化的弱化有所改善或减少时，不管治疗有没有导致潜在多发性硬化的跟踪治疗，都考虑用这些方法提供治疗上的帮助。
当活性化合物用于治疗或预防这些疾病时，它们单独地作为一个或多个活性化合物的混合物，或者与其他有利于治疗这些疾病或伴随这些疾病的症状的药剂混合或结合服用。活性化合物也可能与利于治疗其他病症或疾病的药剂混合或结合使用，如类固醇、膜刺伤、5LO抑制剂、白三烯合成和受体抑制物、IgE同型转换抑制剂或者IgE合成抑制剂、IgG同型转换抑制剂或者IgG合成抑制剂、β-收缩筋、类胰蛋白酶抑制剂、阿司匹林、COX抑制剂、氨甲叶酸、抗—TNF药物、瑞涂辛(retuxin)、PD4抑制剂、p38抑制剂、PDE4抑制剂和抗组胺剂。这些活性化合物可能是以药物前体的形式或作为药物成分使用的，其中包含活性化合物或药物前体。
本发明的组成活性化合物的药物成分(或者是它的药物前体)可以通过传统的混合、消溶、粒化、做成糖衣丸研磨、乳化、形成胶囊、诱捕或冻干的过程来人工制得。这些组合物可以通过传统的方式，用一个或多个制药学上可接受的载体、稀释液、赋形剂或促进可用于医药上的活性化合物生成的辅助剂调配出来。
活性化合物或药物前体可以用医药组合物，以如先前描述的水合物、溶剂化物、N-氧化物或配药学可接受的盐的形式调配出来。典型地，这种盐在水 溶液中的溶解性比在对应的自由酸和碱中的溶解性更好，但是也有可能形成比在对应的自由酸和碱中的溶解性差的盐。
本发明的制药组合物呈现一种适合任何一种服用方式的形式，包括，如局部的、眼睛的、口服的、口腔的、身体组织的、鼻子的、注射的、皮肤的、直肠的、阴道的等等，或者是适合吸入或注气法操作的形式。
对于局部使用，活性化合物或药物前体可以用文中表明的溶液、凝胶体、药膏、乳酪、悬浮液等等调配出来。
身体组织的结构包括那些为注射用(如皮下用的、静脉内的、肌肉的、胸内的或腹膜内的注射剂)设计的，设计来做穿过皮肤的，穿过口腔黏膜的或肺部的操作也是一样。
有用的可注射的药物包括在水溶液或油介质中活性化合物的消过毒的悬浮液、溶液或乳状液。组合物也包括药剂，如悬浮的、稳定化处理的或分散剂。注射剂的形式可以以单元剂量的形式出现，如一次用量的针剂或多剂量容器，可能包含附加的防腐剂。
可供选择地，可注射的结构以粉末的形式提供在适当的介质里补充头寸，该容器在使用前含有但不限于，消过毒的热原活水、缓冲器、葡萄糖溶液等等。最后，任何所知道的方法都会使得活性化合物干缩，如冻干法和使用前补充头寸。
至于穿过黏膜的使用，适合透过这个屏障的渗透剂用在这个调配中。在本文中也提及了该渗透剂。
对于口服药，制药组合物表现为如菱形、药片或胶囊的形式，这些是通过传统的方式，用制药学上可接受的赋形剂如接合剂(预糊化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基甲基纤维素)、填充物(如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)、滑润剂(如硬脂酸镁、云母或硅土)、分解质(如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)、润湿剂(如十二烷醇硫酸钠)来制作的。药片可以通过文中提及的方法，用糖、薄膜或肠衣涂层。
口服液的制备采取如西也剂、溶液、糖浆或悬浮液的状态，或者在使用前，它们在水或其他合适的介质里，以一个干燥产物的形式生成。这种口服液可以通过传统的方法，用配药学上可接受的添加剂如悬浮液(如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或硬化食用脂肪)、乳化剂(卵磷脂或阿拉伯树胶)、非水介质(如杏仁油、油脂、普通酒精，聚乙二醇类化合物或者分馏的植物油)、防腐剂 (如甲基或丙基-p-羟基安息香酸或山梨酸)来制备。该组合物也含有缓冲盐、防腐剂、调味品、色素和适量的甜味剂。
口服液的制备可以适当地表示为给予活性化合物或药物前体的受限制的释放。
用于口腔的组合物表现为传统的药片或菱形的状态。
对于直肠和阴道的药用路径，活性化合物可能以含有传统的栓剂碱如可可油或其他甘油酯的溶液(为了灌肠剂的持久)栓剂或药膏的形式表现出来。
对于鼻吸入或注入鼻子内的方法，活性化合物或药物前体可以从加压袋或一个带有合适的推进物的喷雾器以气雾喷射的方式很方便地传输到鼻子里，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其他气体。在加压气雾的情况下，剂量单位由提供释放一个计量的真空管来决定。在吸入器或吹药器(如胶囊和弹药筒由凝胶组成)中使用的胶囊和弹药筒以含有一个化合物粉末混合物和匹配的粉末碱如乳糖或淀粉的形式表现出来。
用商业可利用鼻喷射装置的适合鼻用的水悬浮液形成体的一个特例含有以下成分：活性化合物或药物前体(0.5-20mg/ml)、杀藻胺(0.1-0.2mg/mL)、聚山梨醇酯80(TWEEN_80；0.5-5mg/ml)、羧甲纤维素钠或微晶纤维素(1-15mg/ml)、苯基乙醇(1-4mg/ml)、葡萄糖(20-50mg/ml)。可以调节最终悬浮液的pH值至pH5到pH7，具有代表性地是pH大约为5.5。
吸入服用的化合物的水悬浮液形成体的另一个特例是，特别是对本发明的化合物，含有1-20mg/mL的化合物或药物前体、0.1-1％(v/v)的聚山梨醇酯80(TWEEN_80)、50mM的柠檬酸盐和0.9％的氯化钠。
对于眼用药物，活性化合物或药物前体可以适合眼用的溶液、乳状液、悬浮液等等的形式表现出来。大家知道许多种适合合成眼用药物的介质。特殊的非限制的例子可以参考美国专利，专利号6,261,547、专利号6,197,934、专利号6,056,950、专利号5,800,807、专利号5,776,445、专利号5,698,219、专利号5,521,222、专利号5,403,841、专利号5,077,033、专利号4,882,150、专利号4,738,851。
对于延长传输，活性化合物或药物前体可以作为一个储备仓通过灌输或肌肉注射的形式表现出来。活性成分可以合适的聚合体或不易被水沾湿的材料(如在合适的油剂中作乳剂)或离子交换树脂或保守的可溶解衍生物，如保守的可溶性盐的形式表示出来。可供选择地，可以利用穿过皮肤的传输系统，它 是作为一种吸盘或碎片制成的，且慢慢地释放通过经皮吸收的活性化合物。最后，渗透加强剂提高活性化合物穿过皮肤的渗透性能。可以参考美国专利描述的穿过皮肤层的例子，专利号5,407,713、专利号5,352,456、专利号5,332,213、专利号5,336,168、专利号5,290,561、专利号5,254,346、专利号5,164,189、专利号5,163,899、专利号5,088,977、专利号5,087,240、专利号5,008,110、专利号4,921,475。
另外，也用到其他药物传输系统。脂质体和乳剂是大家熟知的可以用于活性物质或药物前体的传输介质的例子。可以使用一些有机溶剂如二甲亚砜(DMSO)，虽然通常以毒性大为代价。
如果需要，药物成分可以在包含一个或多个含有活性化合物的单位药剂的包装或装药设备上体现出来。包装例如由金属或塑料薄片组成，如硬质泡沫塑料。包装或装药设备带有服用说明。
6.6有效剂量
一般地，使用一定有效剂量的本发明的活性化合物或药物前体或它们的组合物才能达到预期的效果，例如，用一定有效剂量的药物治疗或预防正在治疗的特殊疾病。该组合物在治疗上，可以达到治疗的目的，或者在预防疾病上，达到预防的目的。治疗的目的是根除或改善正在被治疗的疾病的潜在病症，或者根除或改善一个或更多伴随潜在疾病的症状，使得病人情况好转，尽管病人仍然受到潜在疾病的折磨。例如，药物给得了敏感症的病人服用会达到治疗的目的，不仅潜在反常反应根除了或改善了，而且伴随反常反应的敏感症症状的严重程度减轻了，或持续时间缩短了。另一个例子是，本发明的化合物治疗哮喘的优点是在哮喘发作之后，呼吸比以前畅通或者发生哮喘的间隔变长了，持续时间缩短了。治疗的好处也包括，不管有没有进步，都会减缓病情的恶化。
对于预防疾病，药物是给有先前描述的疾病危险的病人服用的。例如，如果不知道病人对一种特殊药物过敏，该药物必须在服用避免或者改善对药物有异常反应的药物之前服用。可供参考地，预防性药物可以用于避免被诊断有潜在疾病病人的病情发作。例如，药物在过敏原扩散之前给患敏感症的患者服用。在预防疾病方面，该药物也可以给健康的人服用以预防疾病，这些健康的人经常接触到上述的疾病病菌。例如，该药物可以给经常接触到会引起敏感症的过敏原的健康人服用，如乳胶，可以预防敏感症的发生。选择性地，药物可以在引发哮喘之前，给患哮喘的病人服用，以减轻哮喘症状的严重性或是完全地避 免。
药物的服用剂量依赖于许多因素，包括如治疗时出现的特殊反应、服用方式、不管所要达到的目的是预防还是治疗，治疗时出现特殊反应的严重程度和病人的年龄、体重、特殊活性药物的生物药效率等等。有效剂量在医术好的人的接受能力范围内也是可以的。
有效剂量开始可以通过试管化验估计得来。例如，动物的初始使用剂量可能完成活性化合物的循环血清或血清中心，也就是在特殊化合物一个半数抑制浓度IC50点上或超过一个半数抑制浓度IC50，这和在试管中化验测试出来的一样，如在CHMC或BMMC中和其他举例部分列出的化验中。达到这种循环血清或血清中心的计算剂量，同时也考虑到特殊化合物的生物药效率，在医术好的人的接受能力内也是可以的。读者可以参考Fingl & Woodbury，“普遍原理”，在：Pagamonon出版社出版的近期版Goodman和Gilman写的治疗用药物原理第一章，1-46页和列出的参考文献。
初始剂量也可以从活的有机体的实验数据估计得来，如动物实验。大家都知道，拿动物做实验有利于测试药物治疗或预防上述许多疾病的功效。合适的超敏性或过敏症的动物实验在Foster，1995，敏感症50(21Suppl)：6-9页，讨论部分34-38页和Tumas等人写的敏感症临床免疫2001年，107(6)：1025-1033中记述了。合适的过敏性鼻炎的动物实验在Szelenyi等，2000，Arzneimittelforschung50(11)：1037-42；Kawaguchi等，1994，临床实验敏感症24(3)：238-244和Sugimoto等，2000，免疫药理学48(1)：1-7中描述了。合适的过敏性结膜炎的动物实验在Carreras等，1993，Br.J.眼科学77(8)：509-514；Saiga等，1992，眼科研究24(1)：45-50；和Kunert等，2001，Invest.眼科科学42(11)：2483-2489中记述了。合适的系统柱状细胞摄入的动物实验在O’Keefe等，1987，J.临床医学1(2)：75-80和Bean-Knudsen等，1989，病理学26(1)：90-92中记述了。合适的过渡IgE综合性症的动物实验在Claman等，1990，临床免疫药理56(1)：46-53中记述了。合适的B-细胞淋巴瘤的动物实验在Hough等，1998，Proc-Natl.Acad.Sci.USA95：13853-13858和Hakim等，1996，免疫学157(12)：5503-5511中记述了。合适的遗传性过敏紊乱症如遗传性过敏性皮炎、遗传性过敏性湿疹和遗传性过敏性哮喘的动物实验在Chan等，2001，J.皮肤科学117(4)：977-983和Suto等，1999，Int.Arch.敏感症免疫120(Suppl 1)：70-75中描述了。通常技术精湛的人会遵照这种路线接受这种适合人类服用的决定剂量的方法。另外合适的动物实验在举例部 分中列出了。
具有代表性的剂量范围在0.0001或0.001或0.01mg/kg/day到大约100mg/kg/day，也可能更大或更小，这都由其他因素决定，因素有化合物的活性、生物药效率、服用方式和上述的许多因素。可以个别地调节服用剂量和服用时间间隔，以提供药物的血浆稳定性，这可以充分地延续治疗或预防的作用。例如，药物是一星期服用一次的、一星期几次的(如每两天一次)、一天一次或一天几次的，这都由其它因素决定，有服用方式、治疗时出现的特殊的反应和诊断医生的判断。假如是局部服用或选择性的使用，如局部表面使用，活性化合物的有效浓度可能和血浆浓度没有关系。技术精湛的人不需要不适当的实验就能够优化活性剂量。
更好的是，该药物达到治疗或预防的目的而没有毒性。药物的毒性由标准制药程序来决定。毒性对治疗(或预防)作用的剂量比例等于治疗指数。治疗指数高的药物是首选的。
已经描述过的本发明通过图表等形式举出了以下几个不受限制的例子。
7.例子
7.1 2，4-嘧啶二胺类化合物
许多N4-取代基-N2-单取代基-4-嘧啶二胺是根据这里描述的过程合成的。这些化合物列于表1中。
7.2 本发明的2，4-嘧啶二胺类化合物抑制FcεRI受体-介体细胞脱粒
本发明的2，4-嘧啶二胺类化合物抑制IgE-引发细胞脱粒的能力已经被许多细胞实验证明了，这些细胞实验用的是培植的人体柱状细胞(CHMC)或者是来自细胞(BMMC)的鼠骨髓细胞。细胞脱粒的抑制既在低细胞密度，又在高细胞密度的条件下，通过定量颗粒特殊因子类胰蛋白酶、组胺和己糖胺酶的释放测试出来的。释放的抑制和油脂介质的合成是通过测量白三烯LTC4的释放来评定的，释放的抑制和血浆的合成是通过定量TNF-α，IL-6和IL-13来监制的。类胰蛋白酶和己糖胺酶被如各自例子中描述的荧光底物量化了。组胺、TNFα、IL-6、IL-13和LTC4用下述的商业用ELISA工具量化了组胺(免疫技术#2015，Beckman Coulter)、TNFα(生物来源#KHC3011)、IL-6(生物来源#KMC0061)、IL-13(生物来源#KHC0132)和LTC4(Cayman化学药品#520211)。下面提供了实验的草案。
7.2.1 人类柱状细胞和嗜碱细胞的培养
人体柱状细胞和嗜碱细胞是用如下面所述的CD34-阴离子生殖细胞培养的(参考方法在哥本哈根美国应用系列号10/053,355,2001年11月8日归档，参考文献也指明了内容)。
7.2.1.1 STEMPRO-34完全培养基的制备
为了制备STEMPRO-34完全培养基(“CM”)，要加250ml STEMPRO-34TM自由血清培养基(“SFM”；GibcoBRL，目录号10640)进吸滤瓶中。这里还要加13mLSTEMPRO-34营养补充物(“NS”；GibcoBRL，目录号10641)(下面更详细地描述了制备方法)。NS容器用大约10mL SFM冲洗，冲洗液加进吸滤瓶里。然后加入5mL L-谷氨酸盐(200mM；介体科技，目录号MT 25-005-CI和5mL100X青霉素/链霉素(“笔尖-链锁状球菌”；HyClone，目录号SV30010)，用SFM加到500mL，将溶液过滤。
合成CM的大多数可变的地方是NS解冻，加入SFM之前混合的方法。NS应该在37℃的水浴里解冻和涡旋，不旋转或摇动，直到完全溶解为止。涡旋时，要注意是否还有未溶解的油脂。如果油脂存在，NS的外观是不均衡的，把它放进水浴里，重复涡旋的过程直到外观上均衡了。有时这种成分立即溶解了，有时需要几次涡旋循环，有时不需要。如果几个小时过后，NS还没有溶解好，放弃它，解冻新的NS。解冻后，表面看起来不均衡的NS是不能用的。
7.2.1.2 CD34+细胞的扩张
用标准介质和下述方法将相对少量的(1-5×106个细胞)CD34-阳离子(CD34+)细胞的起始数量扩张为一个相对很多的CD34-阴离子生殖细胞(大约2-4×109个细胞)。从Allcells(Berkeley，CA)中可以获得CD34+细胞(来自单个主体)。因为在CD34+的质量和数量上有一定的变化，Allcells具有代表性地提出了，新传输的细胞被转入到一个15mL的圆锥管里，使用前在CM里培养成10mL。
当天，一个细胞计数在可行细胞里(定相明确的)成活了，这些细胞以1200rpm的速度旋转成一个球体。细胞在密度为275,000cells/mL的CM里再悬浮，CM里含有200ng/mL的重组细胞人类干细胞因子(“SCF”；Peprotech，目录号300-07)和20ng/mL人类flt-3配合基体(Peprotech，目录号300-19)(“CM/SCF/flt-3介质”)。第四天或第五天里，用新鲜的CM/SCF/flt-3介质将细胞计数和培养液稀释到密度为275,000cells/mL来验证培养液的密度。大约第七天里，将培养液转到一个消过毒的管子里，一个细胞计数就形成了。细胞以1200 rpm的速度旋转，在含新鲜CM/SCF/flt-3介质的密度为275,000cells/mL的溶液里再悬浮。
在整个扩张过程中，从第零天开始，要重复这种循环3-5次。
当培养液比较多，装在许多细颈瓶里供再悬浮时，在一个细胞计数生成之前，所有细颈瓶里的物质都集合到一个单个容器里。这就保证了一个正确的细胞组形成了，为整个体系提供了统一处理的基准。在预防混合体系污染物之前，在显微镜下检查每一个细颈瓶中的污染物。
在17-24天之间，培养液开始进入衰退阶段(也就是大约5-10％的细胞会死亡)，不能和先前一样快地扩张。在这段时间里，细胞每天都受到监控，因为培养液在24小时内就会发生完全失效。一旦衰退发生了，细胞就要以850rpm的速度旋转15分钟，在CM/SCF/flt-3介质中以350,000cells/mL的密度再悬浮去引发一个或更多培养液外的分裂。每天都要监控细胞以避免培养液失效。
在标准生殖细胞里，超过15％的细胞的死亡是很明显的时候，培养液里会出现一些残骸，CD34-阴离子生殖细胞即将被分离出来。
7.2.1.3 CD34-阴离子生殖细胞和黏膜柱状细胞的分化
第二阶段是将扩张的CD34-阴离子生殖细胞转移到分离的黏膜柱状细胞里。这些培植的人体黏膜柱状细胞(“CHMC”)是从脐带血分离出来的CD34+细胞衍生而来的，然后处理形成一个如前面描述的，增生扩散的CD34-阴离子生殖细胞。为了生成CD34-阴离子生殖细胞，培养液的再悬浮循环和先前描述的一样，除了培养液的配制密度为425,000cells/mL和在第四天或第五天里，加上15％的附加介质而不会生成一个细胞计数之外。同样，改良介质的细胞活素成分，使其含有SCF(200ng/mL)和重组人体细胞IL-6(200ng/mL；Peprotech，目录号200-06，在消过毒的10mM乙酸中再生为100ug/mL)(“CM/SCF/IL-6介质”)。
第I阶段和第II阶段一共需要大约5星期的时间。在1-3周之间，培养液中的死尸和残骸是明显的，在2-5周这段时间里一小部分的培养液不再悬浮，而是沾附在培养器皿的表面上。
在第一阶段里，当培养液在每一个循环的第七天里再悬浮时，在生成一个细胞计数之前，细颈瓶里的物质混合到一个容器里以保证整个体系的均匀性。在预防混合体系污染物之前，在显微镜下，分别检查每一个细颈瓶的污染物。
细颈瓶内的物质混合后，大约75％的量转入到公共容器内，遗留下大约10mL在细颈瓶内。急剧地拍打侧打含有遗留物质的细颈瓶，将沾在其上面的细胞 弄出来。在正确的角度重复拍打以彻底地将细胞驱赶出来。
在将残留物转入到容器里之前，将细颈瓶倾斜45度角几分钟。在培植每一个细颈瓶35-50mL(密度为425,000cells/mL)的培植液之前，细胞以950rpm的速度旋转15分钟。
7.2.1.4 CD34-阴离子生殖细胞和连接的组织柱状细胞的分化
增生扩散的CD34-阴离子生殖细胞同上述方法制备而成，然后处理以形成一个类胰蛋白酶/胃促胰酶阳离子显型(接缔体素)。如上描述采取那些方法制成黏膜柱状细胞，但是在标准介质中要用IL-4代替IL-6。生成的细胞是典型的接缔体素柱状细胞。
7.2.1.5 CD34-阴离子生殖细胞和嗜碱细胞的分化
增生扩散的CD34-阴离子生殖细胞同上面7.2.1.3部分一样制备而成，然后用以形成大量的嗜碱细胞。以针对黏膜柱状细胞的方法处理CD34-阴离子生殖细胞，但是在培植介质中要用IL-3(密度为20-50ng/ml)代替IL-6。
7.2.2 CHMC低细胞密度IgE活化作用：类胰蛋白酶和LTC4实验
为了复制96穴U形底实验盘(Costar 3799)，加入65ul稀释化合物或者已经在MT[137mM NaCl，2.7mM KCl，1.8mM CaCl2，1.0mM MgCl2，5.6mM葡萄糖，20mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙基磺酸(pH 7.4)，0.1％迟钝的免疫血清蛋白，(σA4503)]中制得的含有2％MeOH和1％DMSO的对照试样。球状CHMC细胞(980rpm，10分钟)在预热的MT中再悬浮。加入65ul的细胞液到每一个96穴实验盘里。根据每一个特殊的CHMC原料物质的细胞脱粒能力，卸载1000-1500细胞/穴。在37℃保温培养1小时后混合四次。在这1小时保温培养时间里，准备6X抗IgE溶液[在MT缓冲器中稀释的1∶167兔子抗人类IgE(1mg/ml，Bethyl实验室AS0-109A)]。通过增加25ul的6X抗IgE到合适的实验盘中来刺激细胞。加25ul的MT到未刺激的控制穴中。加入抗IgE后混合两次。在37℃保温培养30分钟。在这30分钟的保温培养时间里，在类胰蛋白酶化验缓冲器里[0.1M4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙基磺酸(pH 7.5)，10％w/v甘油，10uM肝磷脂(σH-4898)0.01％NaN3]稀释20mM的1∶2000的类胰蛋白酶培养基溶液[(Z-Ala-Lys-Arg-AMC2TFA；酶系统产物，#AMC-246)]。以1000rpm的速度旋转实验盘10分钟至球状细胞。转移25ul上清液到一个96穴黑底实验盘里，然后加100ul刚稀释的类胰蛋白酶培养基溶液到每一个穴中。在室温下保温培养30分钟。在分光光度计的读数器上读出实验盘的光学密度为355nm/460nm。
根据提供的说明书，用一个ELISA工具在稀释适当的上层试样(经验决定每一个原细胞以至样品测试适合标准曲线)上量化白三烯C4(LTC4)。
7.2.3 CHMC高细胞密度IgE活化作用：细胞脱粒(类胰蛋白酶，组胺)，白三烯(LTC4)，和细胞活素(TNFα，IL-13)化验
在CM中，用IL-4(20ng/ml)、SCF(200ng/ml)、IL-6(200ng/ml)和人类IgE(来自Cortx Biochem的CP 1035K，基于一代的100-500ng/ml)激活培植的人体柱状细胞(CHMC)5天。光敏处理后，细胞计数，被制成球状(1000rpm，5-10分钟)，在MT缓冲器里，以1-2×106cells/ml密度再悬浮。加100ul细胞悬浮液到每一个穴中和100ul化合物稀释物。最后介质浓度是0.5％DMSO。在37℃(5％CO2)保温培养1小时。化合物处理1小时后，用6X抗-IgE激活细胞。混合含细胞穴，允许盘在37℃(5％CO2)保温培养1小时。保温培养1小时后，使细胞成为球状(10分钟，1000RPM)，收集每穴200ul的上清液，同时不要影响到球状细胞。将上清液盘放在冰上。在7小时这个点上(看下文)，将已经被稀释成1∶500的上清液进行类胰蛋白酶化验。在含有0.5％DMSO和相应的化合物浓度的240ul的CM介质中再悬浮细胞球体。在37℃(5％CO2)保温培养CHMC细胞7小时。保温培养后，使细胞成为球状(1000RPM，10分钟)，收集每穴225ul的上清液，放在-80℃，直至准备好ELISAS。根据提供的说明书，ELISAS用在稀释合适的样品上(经验决定每一个原细胞以至样品测试适合标准曲线)。
7.2.4 结果
表1中列出了低密度CHMC的效果。表1中，所有的数值都是表示IC50s(单位μM)。大多数测试的化合物的IC50s小于10μM，有许多IC50s在次微摩尔级的范围内。表1中，所有的数值都是表示IC50s(单位μM)。“-”值表示IC50＞10μM，10μM浓度时没有可测量的能力。大多数测试的化合物的IC50s小于10μM，有许多IC50s在次微摩尔级的范围内。“+”值表示IC50＜10μM。测试的化合物的BMMC值比得上那些CHMC效果显著的化合物的BMMC值。
7.3 本发明的2，4-嘧啶二胺类化合物选择性地抑制上游的IgE受体流
为了确保本发明的2，4-嘧啶二胺类化合物发挥它们的抑制能力，抑制的能力是通过阻碍或抑制早熟IgE受体信号转换流完成的，几种化合物是在离子霉素引发细胞脱粒的细胞化验中测试出来的，描述如下。
7.3.1 CHMC低细胞密度离子霉素活化作用：类胰蛋白酶化验
离子霉素引发柱状细胞脱粒的化验同CHMC低密度IgE活化实验(上面7.2.2 部分)一样实施的，除了在1小时保温培养期间，准备6X离子霉素溶液[在MeOH(stock)中稀释的5mM离子霉素(σI-0634)1∶416.7在MT缓冲器中(最终2μM)]，和通过加入25ul的6X离子霉素溶液到合适的盘中激活细胞之外。
7.3.2 结果
表1中列出了用半数抑制浓度IC50值(单位μM)表示的离子霉素-引发细胞脱粒化验的结果。测试的绝大多数活性化合物(也就是那些抑制IgE-细胞脱粒的化合物)没有抑制离子霉素-引发细胞脱粒，明确了这些活性化合物选择性地抑制早熟(或逆流而上)IgE受体信号转换流。表1中，所有的数值都是表示IC50s(单位μM)。“-”值表示IC50＞10μM，10μM浓度时没有可测量的能力。“+”值表示IC50＜10μM。
7.4 在生物化学试验中2，4-嘧啶二胺类化合物抑制Syk激酶
测试了许多2，4-嘧啶二胺类化合物抑制Syk激酶的能力，在生物化学的荧光偏振化验中用分离的Syk激酶催化磷酸化缩氨酸培养基。在这个实验里，化合物在激酶缓冲器中稀释到1％DMSO(20mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM MnCl2，1mM DTT，0.1mg/mL加乙酰基的迟钝的微球蛋白)。室温下，在1％DMSO(最终是0.2％DMSO)中，化合物和ATP/培养基混合。Syk激酶(Upstate，Lake Placid NY)加到最终反应量为20ul，该反应在室温下保温培养30分钟。最终酶反应条件是20mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙基磺酸，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM MnCl2，1mM DTT，0.1mg/mL加乙酰基的迟钝的微球蛋白，0.125ng Syk，4uM ATP，2.5uM缩氨酸培养基(维生素H-EQEDEPEGDYEEVLE-CONH2，SynPep公司)。根据生产说明(PanVera公司)，将EDTA(最终10mM)/抗-磷酸化酪氨酸抗体(最终1X)/荧光磷酸化缩氨酸指示剂(最终0.5X)加入到FP稀释缓冲器中停止总容积40ul的反应。在暗室里，室温下保温培养30分钟。在极性荧光偏振读数计(Tecan)上读出实验盘。数据转换为磷酸化缩氨酸的数量，磷酸化缩氨酸是用针对酪氨酸激酶化验工具Green(PanVera公司)提供的磷酸化缩氨酸竞争者而产生的标准曲线体现的。
表1中的数据表明了大多数测试的化合物抑制用IC50s在次微摩尔级范围内磷酸化的Syk激酶。大多数测试的化合物抑制用IC50s在次微摩尔级范围内磷酸化的Syk激酶。表1中，所有的数值都是表示IC50s(单位μM)。“-”值表示IC50＞10μM，10μM浓度时没有可测量的能力。“+”值表示IC50＜10μM。
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7.5该化合物对自身免疫性的治疗是有效的
在活的有机体内，某个2，4-嘧啶二胺类化合物对自身免疫性疾病的功效用这些方法来评定：反面的被动的阿蒂斯反应、抗原-抗体的急性模型作为破坏组织的介质和自身免疫性与炎症的几种疾病模型。这些模型在抗体内是相似的，抗体是针对作为免疫综合引发的(IC-引发)炎症和并发的组织破坏的介质的特殊抗原。根据实验的自体免疫脑脊髓炎(EAE)在特殊解剖位置上(中枢神经系统(CNS))的IC沉积和胶原质引发的关节炎的(CIA)的滑膜导致细胞的活化，这些细胞表示表面的FcγR和FcεR的细胞，特别显著的是柱状细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞，这会导致细胞活素释放和嗜中性粒细胞趋化现象。炎症反应的活化作用是下游受动器反应发生的原因，包括浮肿、出血、嗜中粒性细胞渗透和前炎症介质的释放。在自体免疫疾病的状态下，这些IC-引发事件的结果是很难证明的；但是，许多调查人已经证明了这些动物模型的FcγR信号流的抑制已经导致了疾病发作和严重性大幅度地减轻。
7.5.1该化合物在老鼠阿蒂斯反应中是有效的
在活的有机体内，化合物810、944、994和1007抑制IC-引发炎症的功效被老鼠模型的反面的被动的阿蒂斯反应(RPA反应)证明了。
7.5.1.1模型
免疫复合物(IC)-介体的急性炎症组织破坏包含在许多人类自身免疫性疾病内，包括血管炎综合病症、血清病综合症、系统性红斑狼疮(SLE)、风湿性关节炎、古德帕斯丘综合症和血管球性肾炎。典型的根据实验的IC-介体的组织破坏的模型是反面的被动的阿蒂斯反应。RPA反应模型在活的有机体内是一种简便的研究由ICs引起的没有系统性作用的局部化炎症的方法。鸡卵蛋白质的(兔抗-OVA IgG)抗体(Abs)的皮内注射，接着是抗原(Ags)的静脉内(IV)注射，特别是鸡卵蛋白质(卵清蛋白，OVA)，会引起ICs的血管周沉积和急性炎症反应，引起的急性炎症的表现害是：注射位置的浮肿、嗜中性粒细胞渗透和出血。老鼠RPA反应模型的外观类似于风湿性关节炎、SLE和血管球性肾炎病人的炎症反应。
7.5.1.2研究方案
在这个测试型系统中，测试的化合物是在Abs和Ags测试之前的几个时间点被测试的。兔抗-OVA IgG(在25μl/鼠中50μg)的溶液在皮内注射，然后立即静脉注射鸡卵蛋白质(对体重的20mg/kg)的含1％伊文思蓝染料的溶液。 C57BL/6老鼠的脊背皮肤上，用伊文思蓝染料作为局部组织损坏的指示剂来测试浮肿和出血的程度。净化的多细胞系的兔IgG是作为一种调节剂。
预处理的时间依据每一个化合物的药物动力学(PK)性能，在这期间，测试的化合物是在Ab/Ag发作前被测试的。阿蒂斯反应感应4小时后，老鼠被施与安乐死，老鼠的组织用来作浮肿的测试。这种模型系统让我们能够迅速地拍摄到许多抑制剂在活的有机体内的行为。
7.5.1.3结果
所有测试的化合物都是口服的。
化合物994，在Ab/Ag发作前90分钟以一剂量100mg/kg给C57B16老鼠服用，显示出浮肿形成(75％)的由剂量决定的抑制。
化合物1007和810显示出浮肿抑制了89.4％和81.3％，分别在发作前30分钟服用1.0mg/kg。
化合物1007显示出64.3％、78.7％、98.1％和99.8％的浮肿形成的抑制作用，预处理时间为30分钟，分别服用0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg和5mg/kg。表2中概括了测试化合物的结果。
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表2
7.5.2此化合物对老鼠胶原质抗体引发的关节炎模型有效
在活的有机体内得到效验的针对自体免疫性疾病的化合物可以在抗体引发的关节炎老鼠模型中得到验证。
7.5.2.1模型
啮齿动物内的胶原质引发的关节炎(CIA)通常作为一个试验模型用于IC-介体的组织损伤。把类型II胶原质投入到老鼠或类鼠动物体内会导致一个免疫反应，这个反应的特征包括末梢的软骨和骨头的发炎，同时伴随着周围组织的肿胀。CIA通常用来评估这种可能被用作治疗风湿性关节炎和其它慢性发炎性症状的化合物。
近年来，一种新技术出现在CIA模型中，在这种新技术中，抗类型II胶原质抗体被应用于引发一个抗体介质的CIA。这种方法的优点是：疾病感应的时间短(静脉(IV)注射抗体后24-48小时内发展)；关节炎在易受CIA影响和 对CIA有抵抗力的老鼠损伤中都是可诱导的；抗发炎治疗剂能快速发挥作用，其过程是理想的。
第零天，关节 
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关节炎引发的单克隆抗体混合剂(ChemiconInternational Inc.)在静动脉内投药Balb/c老鼠(2mg/每只老鼠)。48小时以后，用100μl的LPS(25μg)进行腹膜内的注射。在第四天，脚趾可能出现肿。在第五天，一个或两个脚爪(特别是后腿)开始出现红肿。在第六天和以后，脚爪的红肿将持续至少1-2星期。在这项研究期间，发炎的临床症状被记载用来评估脚趾浮肿的剧烈程度。关节炎的严重程度是每一个动物的两个后脚爪的总得分(可能的满分为8)。脚爪的发炎程度是通过度量脚趾的直径来评估的。体重的改变也要受到监控。
从第零天开始，这些动物可以在关节炎感应时受到治疗。以前面制定的PK剖面为基础，测试化合物和标准化合物可以通过口(口服)一天给药一次(q.d.)或一天给药两次(b.i.d.)。
在研究的结尾(诱发关节炎以后1-2个星期)，老鼠被实施安乐死，用铡刀在它们后爪的末梢胫骨的部位横切，称量它们的后爪。每一组的平均数±平均数的标准误差是由单个动物每天的临床分数来决定的，而且每一个试验组的后脚爪的重量在试验终结时都被计算出来，还要进行记录。这样脚爪的组织病理学的评估就可以获得了。
7.5.2.2结果
动物被本发明中的化合物治疗以后能明显减少发炎和肿，而且关节炎的发展速度更慢了。相对于只用赋形药来治疗动物，用此化合物能(b.i.d.)大大地减少临床关节炎。
7.5.3此化合物对治疗类鼠动物胶原质引发的关节炎很有效
此发明物针对于自体免疫性疾病在活的有机体内的效验可以通过胶原质引发的关节炎(CIA)的类鼠动物模型来验证。
7.5.3.1模型描述
风湿性关节炎(RA)的特点是慢性炎症最终导致不能逆转的软骨破坏。有RA的病人的含有IgG的IC含有大量滑液的组织。虽然这些复合物在这类病的病 因学和病理学中扮演什么角色还在受到争议，但IC是通过造血细胞经由FcγR传染的。
CIA是一个被广泛接受的关于RA的动物模型，它将导致慢性关节膜炎，慢性关节膜炎的特点是关节翳的形成和关节的退化。在这个模型中，皮层内的免疫体和天然的类型II胶原质被不完全的弗氏佐剂乳化，结果在10天或11天内产生一个炎性的多发性关节炎，而且在3到4周内出现并发的关节破坏。
7.5.3.2研究草案
同基因的LOU鼠类在第0天被小鸡的CII/IFA直接(在UCLA执行；主要调查人为E.Brahn)免疫。从关节炎发作那天开始(第十天)，一共有59只鼠类将接受用赋形剂或本发明中的化合物以四分之一剂量标准进行(1、3、10和30mg/kg，每天一次，用p.o.管饲法)的治疗。
7.5.3.3结果
由于临床关节炎的严重应该每天用标准的方法根据关节发炎的程度刮伤它们的后肢。后肢的高分析数字射线照片可以在研究完结时(第28天)获得。这些后肢也可以根据组织病理学说的变化来分析。针对于先天的CII的IgG抗体可以用免疫检测法用四组中的一组来估量。
尽管前面所讲的发明已经详细的论述过了，但是在一些附加声明中也描述了某些变化和改进。因此，我们所描述的情况被认为是说明性的而不是限制性的，而且本发明并不局限于这里所描述的细节，而是可以在附加声明的范围内和类似事物中进行改进。
在整个申请表中引用的所有的文献和专利参考书是根据不同的目的收编进来的。 

Claims (19)

1.一种符合下面结构式的2，4嘧啶二胺化合物：
Figure FSB00000349438700011
或其盐，其中：
R2为被两个Rb基团双取代的苯基或者R2为被三个Rb基团三取代的苯基；
R4为
Figure FSB00000349438700012
X选自于N和CH组成的组中；
Y选自于下组：O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR35；
Z选自于下组：O、S、SO、SO2、SONR36、NH和NR35；
R5选自于下组：R6和被一个或多个相同的或不同的R8基团任选取代的C1-C6烃基；
各R6独立地选自于下组：氢、-ORd、-SRd、C1-C3卤代烃氧基、C1-C3全卤代烃氧基、-NRcRc、卤素、C1-C3卤代烃基、C1-C3全卤代烃基、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc和-[NHC(NH)]nNRcRc、被一个或多个相同的或不同的R8基团任选取代的C5-C10芳基、被一个或多个相同的或不同的R8基团任选取代的C6-C16芳基烃基、被一个或多个相同的或不同的R8基团任选取代的含一个或多个独立选自O、N和S的杂原子的5-10元杂芳基和被一个或多个相同的或不同的R8基团任选取代的含一个或多个独立选自O、N和S的杂原子的6-16元杂芳基烃基；
R8选自于下组：Re、Rb、被一个或多个相同的或不同的Ra或Rb基团取代的Re、被一个或多个相同的或不同的Ra或Rb基团取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
各R35独立选自氢和R8基团，或者二者择一地，连接在同一个碳原子上的两个R35一起形成的＝O基团、NH或NR38基团，另外两个R35中的每一个独立选自氢和R8基团；
各R36都独立地选自于氢和C1-C6烃基；
R38选自于C1-C6烃基和C5-C14芳基；
各Ra都独立地选自于下组：氢、C1-C6烃基、C3-C8环烃基、C4-C11环烃基烃基、C5-C10芳基、C6-C16芳基烃基、含一个或多个独立选自O、NR’和S的杂原子的2-6元杂烃基、含一个或多个独立选自O、NR’和S的杂原子的3-8元环杂烃基、含一个或多个独立选自O、NR’和S的杂原子的4-11元环杂烃基烃基、含一个或多个独立选自O、N和S的杂原子的5-10元杂芳基和含一个或多个独立选自O、N和S的杂原子的6-16元杂芳基烃基，其中，R’为氢；
各Rb独立选自下组：＝O、-ORd、C1-C3卤代烃氧基、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
各Rc都独立地为Ra，或，二者择一地，各Rc与它们所连接的氮原子一起形成含一个或多个独立选自O、NR’和S的杂原子的5-8元环杂烃基或含有一个或多个独立选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基，这些环杂烃基或杂芳基可能任选地含有一个或多个相同或不同的选自O、N和S的另外的杂原子，而且它们可能任选被一个或多个相同或不同的Ra或Rb基团所取代，其中R’为氢；
各Rd独立地为Ra；
各Re都独立地选自于下组：C1-C6烃基、C3-C8环烃基、C4-C11环烃基烃基、C5-C10芳基、C6-C16芳基烃基、含一个或多个独立选自O、NR’和S的杂原子的2-6元杂烃基、含一个或多个独立选自O、NR’和S的杂原子的3-8元环杂烃基、含一个或多个独立选自O、NR’和S的杂原子的4-11元环杂烃基烃基、含一个或多个独立选自O、N和S的杂原子的5-10元杂芳基和含一个或多个独立选自O、N和S的杂原子的6-16元杂芳基烃基，其中R’为氢；
各m独立地为1到3的整数；
各n独立地为0到3的整数；
提供的化合物中不包括以下这些：
N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
N2-(3，4-二氯代苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-N2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
N2-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
N2-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、
N2-(3-氯-4-羟基-5-甲基苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺、和
N2-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
其中，各R31独立地是C1-C6烃基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，各R35独立选自于氢、C1-C6烃基和卤素，或者二者择一地，连接在同一个碳原子上的两个R35一起形成＝O基团，另外两个R35中的每一个独立地选自于氢、C1-C6烃基和卤素。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R5是氟。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R6是氢。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，Y是O。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，Z是NH。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，X是N。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
Figure FSB00000349438700043
11.一种组合物，该组合物含有权利要求1-10中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释液或赋形剂。
12.权利要求1-10中任意一项所述的化合物在制备治疗或预防自身免疫性疾病和/或一种或多种与之相关的症状的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病选自同种异体移植排斥、桥本甲状腺炎、自免疫溶血性贫血、自免疫恶性贫血的萎缩性胃炎、自免疫脑脊髓炎、自免疫睾丸炎、古德帕斯丘病、自免疫血小板减少症、交叉神经眼炎、肌肉衰弱症、格雷夫斯疾病、初级胆汁硬化、慢性侵略性肝炎、膜血管小球病和牵涉身体组织自免疫紊乱的自免疫疾病。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是同种异体移植排斥。
15.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是自免疫血小板减少症。
16.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述牵涉身体组织自免疫紊乱的自免疫疾病选自全身红斑狼疮、风湿性关节炎、舍格伦综合症、赖特尔综合症、多肌炎-皮肌炎、身体组织硬化、多动脉炎、多样硬化和大类天疤疮。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是全身红斑狼疮。
18.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎。
19.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是多样硬化。
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