PT2144899E

PT2144899E - Composto epoxi e método para o seu fabrico

Info

Publication number: PT2144899E
Application number: PT08764285T
Authority: PT
Inventors: Hidetsugu Tsubouchi; Yoshikazu Haraguchi; Satoshi Hayakawa; Naoto Utsumi; Shinichi Taira; Yoshihisa Tanada; Nobuhisa Fujita; Koichi Shinhama; Takuya Furuta; Kimiyoshi Annaka
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2007-05-08
Filing date: 2008-05-07
Publication date: 2011-12-27
Also published as: KR20090010943A; CN101675044A; BRPI0810780A2; ES2375245T3; HK1137023A1; EP2144899B1; WO2008140090A1; CA2686092C; TWI432428B; AR070301A1; NZ580918A; UA99455C2; EP2144899A1; CO6260137A2; CY1112279T1; CN101675044B; US20130072683A1; MY149301A; HRP20120091T1; RU2459822C2

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS 2,4-PIRIMIDINODIAMINA E SUAS UTILIZAÇÕES"

DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se genericamente a compostos 2,4-pirimidinodiamina, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, intermediários e métodos de síntese para preparar os compostos e métodos de utilização dos compostos e composições numa variedade de contextos, tais como no tratamento ou prevenção de doenças autoimunes e/ou os sintomas a elas associados.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A reticulação de recetores Fc, como o recetor de alta afinidade para IgE (FccRI) e/ou o recetor de alta afinidade para IgG (FcyRI), ativa uma cascata de sinalização em mastócitos, basófilos e outras células imunológicas que origina a libertação de mediadores químicos responsáveis por numerosos eventos adversos. Por exemplo, essa reticulação conduz à libertação de mediadores pré-formados de reações de hipersensibilidade anafiláticas do Tipo I (imediatas), como histamina, de sítios de armazenamento em grânulos via desgranulação. Também conduz à síntese e libertação de outros mediadores, incluindo leucotrienos, prostaglandinas e fatores ativadores de plaquetas (PAFs), que desempenham papéis importantes em reações inflamatórias. Mediadores adicionais que são sintetizados e libertados por reticulação de recetores Fc incluem citoquinas e óxido nítrico. A(s) cascata(s) de sinalização ativada(s) por reticulação de recetores Fc, como FcsRI e/ou FcyRI, compreende(m) uma série de proteínas celulares. Entre os propagadores mais importantes de sinais intracelulares contam-se as tirosinas quinases. E uma tirosina quinase importante envolvida nas vias de transdução do sinal 2 associadas à reticulação dos recetores FcsRI e/ou FcyRI, bem como outras cascatas de transdução do sinal, é a Syk quinase (para uma revisão ver Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4) : 257-362) .

Uma vez que os mediadores libertados em resultado da reticulação de recetores FcsRI e FcyRI são responsáveis, ou desempenham papéis importantes na manifestação de numerosos eventos adversos, seria altamente desejável a disponibilidade de compostos capazes de inibir a(s) cascata(s) de sinalização responsável(responsáveis) pela sua libertação. Além disso, devido ao papel crítico que a Syk quinase desempenha nesta(s) e noutra(s) cascata(s) de sinalização, também seria altamente desejável a disponibilidade de compostos capazes de inibir a Syk quinase. O documento WO 01/60816 descreve inibidores de quinase, composições compreendendo os inibidores e métodos de inibição da atividade de quinases e métodos de tratamento de doença ou sintomas de doenças.

RESUMO DA INVENÇÃO

Num aspeto, a presente invenção proporciona novos compostos 2.4- pirimidinodiamina que, como será discutido mais pormenorizadamente em baixo, têm uma miríade de atividades biológicas. Os compostos compreendem geralmente um "núcleo" 2.4- pirimidinodiamina que tem a seguinte estrutura e convenção de numeração: 6

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Os compostos da invenção estão substituídos no azoto de C2 (N2), para formar uma amina secundária, e estão adicionalmente substituídos no azoto de C4 (N4) e na posição C5. 0 substituinte presente em N4 forma uma amina secundária.

Os substituintes nas posições N2, N4 e C5 podem estar adicionalmente substituídos com um ou mais grupos substituintes iguais ou diferentes. A natureza destes grupos substituintes pode variar muito. Exemplos não limitadores de grupos substituintes adequados incluem alquilos de cadeia ramificada, linear ou cíclica, arilos mono- ou policíclicos, heteroalquilos de cadeia ramificada, linear ou cíclica, heteroarilos mono- ou policíclicos, halos, haloalquilos de cadeia ramificada, linear ou cíclica, hidroxilos, oxos, tioxos, alcoxis de cadeia ramificada, linear ou cíclica, haloalcoxis de cadeia ramificada, linear ou cíclica, trifluorometoxis, ariloxis mono- ou policíclicos, heteroariloxis mono- ou policíclicos, éteres, álcoois, sulfuretos, tioéteres, sulfanilos (tióis), iminas, azos, azidas, aminas (primárias, secundárias e terciárias), nitrilos (qualquer isómero), cianatos (qualquer isómero), tiocianatos (qualquer isómero), nitrosos, nitros, diazos, sulfóxidos, sulfonilos, ácidos sulfónicos, sulfamidas, sulfonamidas, ésteres sulfâmicos, aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, amidinas, formadinas, aminoácidos, acetilenos, carbamatos, lactonas, lactamas, glucósidos, glucorunidos, sulfonas, cetais, acetais, tiocetais, oximas, ácidos oxâmicos, ésteres oxâmicos, etc., e combinações destes grupos. Grupos substituintes contendo funcionalidades reativas podem estar protegidos ou não protegidos, como é bem conhecido na área. A presente invenção proporciona um composto 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I): 4

e respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que: R2 é selecionado do grupo que consiste em fenilo monossubstituido na posição 3 ou 5 com um grupo R8, fenilo di-ou trissubstituido com um ou mais dos grupos R8 iguais ou diferentes e heteroarilo opcionalmente substituído como definido em baixo; R4 é selecionado do grupo que consiste em fenilo substituído com um ou mais dos grupos R8 iguais ou diferentes e heteroarilo opcionalmente substituído como definido em baixo; R5 é selecionado do grupo que consiste em -CN, -NC, fluoro, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C3) per-haloalquilo, (C1-C3) fluoroalquilo, (C1-C3) perfluoroalquilo, -CF3, (C1-C3) haloalcoxi, (C1-C3) per-haloalcoxi, (C1-C3) fluoroalcoxi, (Cl- C3) perf luoroalcoxi, -OCF3, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)CF3 e -C (0) 0CF3; R8 é selecionado do grupo que consiste em Re, Rb, Rc substituídos com um ou mais dos grupos Ra ou Rb iguais ou diferentes, -0Ra substituído com um ou mais dos Ra ou Rb iguais ou diferentes, -B(0Ra)2, -B(NRCRC)2, -(CH2)ffl-Rb, - (CHRa) m_Rb, -0-(CH2) m-Rh, -S-(CH2) m-Rb, -0-CHRaRb, -0-CRa(Rb)2, -0-(CHRa) m-Rb, -0-(CH2)m-CH[ (CH2) mRb] Rb, -S- (CRRã)m-Rb, -C (0) NH-(CH2) ffl-Rb, -C(0)NH- (CHRa) m~Rh, -0- (CH^-CÍONH- (CH^-R13, -S- (CH2) m~C (0) NH- (CH^-R13, -0- (CHRa) m-C (0) NH- (CHRa) m-Rb, -S- (CHRa) m-C (0) NH- (CHRa) ffi-Rb, -NH- (CH2) m-Rb, -NH- (CHRa)mRb, -N [ (CH2) mRb] 2, -NH-C (0) -NH- (CH2) m-Rb, -NH-C (0) - (CH2)ffl-CHRbRb e -NH- (CH2) m-C (0) -NH- (CH2) ffl-Rb; cada Ra é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, (C1-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, ciclo-hexilo, (C4-C11) cicloalquilalquilo, (C5-C10) arilo, fenilo, (C6-C16) arilalquilo, benzilo, heteroalquilo de 2-6 membros, ciclo-heteroalquilo de 3-8 membros, morfolinilo, piperazinilo, 5 homopiperazinilo, piperidinilo, ciclo-heteroalquilalquilo de 4-11 membros, heteroarilo de 5-10 membros e heteroarilalquilo de 6-16 membros; cada Rb é um grupo adequado selecionado independentemente do grupo que consiste em =0, -0Rd, (C1-C3) haloalquiloxi, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =N0Rd, -NRCRC, halogéneo, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -S (0) NRCRC, -OS (0) 2NRcRc, -C (NRa) NRCRC, -0C (0) NRCRC, -no2, =N2, -S(0)2NRcRc, -n3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -OS (0) Rd, -OS (0) 2Rd, -S (0) 20Rd, -OS (0) 20Rd, -C (0) Rd, -C (0) 0Rd, — C (0) NRCRC, -C(NH)NRcRc, -C (NOH) Ra, -C (NOH) NRCRC, -0C(0)Rd, -0C(0)0Rd, -0C (NH) NRCRC, -0C (NRa) NRCRC, - [NHC (0) ] nRd, - [NHC (0) ] n0Rd, - [NRaC (0) ]n0Rd, - [NHC (0) ] JNÍRCRC, - [NRaC (0) ] JNÍRCRC, - [NHC (NH) ] JNÍRCRC e - [NRaC (NRa) ] JNÍRCRC; cada Rc é independentemente um grupo protetor ou Ra, ou, alternativamente, dois Rc são tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um ciclo-heteroalquilo ou heteroarilo de 5 até 8 membros que pode opcionalmente incluir um ou mais dos heteroátomos adicionais iguais ou diferentes e que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos Ra iguais ou diferentes; cada Ra é independentemente um grupo protetor ou Ra; cada Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste em (C1-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, ciclo-hexilo, (C4-Cll) cicloalquilalquilo, (C5-C10) arilo, fenilo, (C6-C16) arilalquilo, benzilo, heteroalquilo de 2-6 membros, ciclo-heteroalquilo de 3-8 membros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, ciclo-heteroalquilalquilo de 4-11 membros, heteroarilo de 5-10 membros e heteroarilalquilo de 6-16 membros; cada m é independentemente um inteiro desde 1 até 3; e cada n é independentemente um inteiro desde 0 até 3; em que um grupo protetor pode ser um grupo protetor de amino que é formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzilo, benzilcarbonilo, tert-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2- -[NRaC(0)]nRd 6 trimetilsililetanossulfonilo, tritilo, tritilo substituído, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ou nitro-veratriloxicarbonilo ; ou um grupo protetor de hidroxilo no qual o grupo hidroxilo é acilado ou alquilado para formar um éter de benzilo, éter de tritilo, éter de alquilo, éter de tetra-hidropiranilo, éter de trialquilsililo ou éter de alilo; em que, para R2 e R4, cada um dos referidos heteroarilos opcionalmente substituídos, independentemente entre si, é selecionado do grupo que consiste em:

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em que: p é um inteiro desde um até três; cada --- representa independentemente uma ligação simples ou uma ligação dupla; R35 é hidrogénio ou R8; X é selecionado do grupo que consiste em CH, N e N-0; cada Y é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, Se NH; 8 cada Y1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, S, SO, S02, SONR36, NH e NR37; cada Y2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em CH, CH2, 0, S, N, NH e NR37; R36 é hidrogénio ou alquilo; R37 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio e um pró-grupo selecionado do grupo que consiste em arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-0-C (0) R8, -CRaRb-0-P0 (OR8) 2/ -CH2-0- PO(OR8)2, -CH2-P0 (OR8) 2, -C (0)-CRaRb-N (CH3) 2, -CRaRb-0-C (0) -CRaRb- N(CH3)2, -C(0)R8, -C(0)CF3 e -C (0) -NR8-C (0) R8; R38 é selecionado do grupo que consiste em alquilo e arilo; Q o A e selecionado do grupo que consiste em 0, NH e NR ; R9, R10, R11 e R12, independentemente entre si, são, cada um, selecionados do grupo que consiste em alquilo, alcoxi, halogéneo, haloalcoxi, aminoalquilo e hidroxialquilo, ou, alternativamente, R9 e R10 ou R11 e R12, ou R9 e R10 e R11 e R12 são tomados em conjunto para formar um grupo oxo; cada Z é selecionado do grupo que consiste em hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster e carbamato; Q é selecionado do grupo que consiste em -OH, -0Ra, -NRCRC, -NR39-CHR40-Rb, -NR39-(CH2)ffl-Rb e -NR39-C (0) -CHR40-NRcRc; R39 e R40 são, cada um, independentemente entre si, selecionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo e NHR8; com as condições seguintes: (1) quando R2 for um fenilo substituído, então R5 será diferente de ciano; (2) quando R2 e R4 forem, cada um independentemente, um indolo substituído ou não substituído, então o R2 e R4 estarão ligados ao restante da molécula via um átomo de carbono do anel; e (3) o composto não é: 9 N2,N4-bis(3-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R092788); N2,N4-bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (RO 67 9 62) ; N2,N4-bis(2,5-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R067963); N2,N4-bis(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (RO 67 964) / N2,N4-bis(2,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R070791); N2,N4-bis(3-bromofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R008958); ou N2,N4-bis[(3-cloro-4-metoxifenil)]-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina. São descritos pró-fármacos dos compostos 2,4-pirimidinodiamina. Esses pró-fármacos podem ser ativos na sua forma de pró-fármaco, ou podem ser inativos até serem convertidos, em condições de utilização fisiológicas ou outras, numa forma de fármaco ativa. Nos pró-fármacos dos compostos da invenção, um ou mais grupos funcionais dos compostos 2,4-pirimidinodiamina são incluídos em frações transportadoras que são clivadas da molécula nas condições de utilização, tipicamente através de hidrólise, clivagem enzimática ou algum mecanismo de clivagem diferente, para originar os grupos funcionais. Por exemplo, grupos amino primários ou secundários podem ser incluídos numa fração transportadora de amida que é clivada, nas condições de utilização, para gerar o grupo amino primário ou secundário. Assim, os pró-fármacos dos compostos da invenção incluem tipos especiais de grupos protetores, denominados " pró-grupos," que mascaram um ou mais grupos funcionais dos compostos 2,4- pirimidinodiamina que são clivados, nas condições de 10 utilização, para originar um composto fármaco 2,4-pirimidinodiamina ativo. Grupos funcionais presentes nos compostos 2,4-pirimidinodiamina que podem ser mascarados com pró-grupos para inclusão numa fração transportadora incluem, mas não estão limitados a aminas (primárias e secundárias), hidroxilos, sulfanilos (tióis), carboxilos, carbonilos, fenóis, catecóis, dióis, alcinos, fosfatos, etc. É conhecida na área uma miríade de pró-grupos adequados para mascarar esses grupos funcionais para dar origem a frações transportadoras que podem ser clivadas nas condições de utilização desejadas. Todos estes pró-grupos, isoladamente ou em combinações, podem ser incluídos nos pró-fármacos dos compostos da invenção. Exemplos específicos de frações transportadoras que originam grupos amina primários ou secundários que podem ser incluídos nos pró-fármacos dos compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a amidas, carbamatos, iminas, ureias, fosfenilos, fosforilos e sulfenilos. Exemplos específicos de frações transportadoras que originam grupos sulfanilo que podem ser incluídos nos pró-fármacos dos compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a tioéteres, por exemplo, derivados S-metilo (acetais monotio, ditio, oxitio, aminotio), tioéteres de sililo, tioésteres, tiocarbonatos, tiocarbamatos, dissulfuretos assimétricos, etc. Exemplos específicos de frações transportadoras que são clivadas para dar origem a grupos hidroxilo que podem ser incluídos em pró-fármacos dos compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a sulfonatos, ésteres e carbonatos. Exemplos específicos de frações transportadoras que originam grupos carboxilo que podem ser incluídos em pró-fármacos dos compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a ésteres (incluindo ésteres de sililo, ésteres de ácido oxâmico e tioésteres), amidas e hidrazidas. 11

Numa forma de realização ilustrativa, os pró-fármacos dos compostos da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (I) em que o grupo protetor de Rc e Rd é um pró-grupo . A substituição dos hidrogénios ligados a N2 e N4 nas 2,4-pirimidinodiaminas de fórmula estrutural (I) com substituintes afeta adversamente a atividade dos compostos. No entanto, como será apreciado pelos profissionais, estes azotos podem ser incluídos em frações transportadoras que, nas condições de utilização, são clivadas para dar origem a 2,4- pirimidinodiaminas de acordo com a fórmula estrutural (I). Assim, noutra forma de realização ilustrativa, pró-fármacos dos compostos da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (II):

i i R4b R2* incluindo respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que: R2, R4 e R5 são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I) ; e R2b e R4b são, cada um, independentemente entre si, um pró-grupo .

Noutro aspeto, a presente invenção proporciona composições compreendendo um ou mais compostos da invenção e um transportador, excipiente ou diluente apropriado. A natureza exata do transportador, excipiente ou diluente dependerá da utilização desejada para a composição e pode variar, desde ser 12 adequado ou aceitável para utilizações veterinárias até ser adequado ou aceitável para utilização humana.

Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona intermediários úteis para sintetizar os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção. A presente invenção proporciona um composto 4-pirimidinoamina de acordo com a fórmula estrutural (IIIA):

(ΠΙΑ) e respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos em que: R4 é como definido acima para a fórmula I; e LG é um grupo abandonante selecionado do grupo que consiste em halo, metanossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi, p- toluenossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi ou metanitro-benzenossulfoniloxi.

Também são aqui descritos intermediários que são 4-pirimidinoaminas de acordo com a fórmula estrutural (III):

H incluindo respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que R4 e R5 são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I); LG é um grupo abandonante, tal como, por exemplo, -S(0)2Me, -SMe ou halo (por exemplo, F, Cl, Br, I).

Também são aqui descritos intermediários que são 2-pirimidinoaminas de acordo com a fórmula estrutural (IV): 13

r2C incluindo respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que R2 e R5 são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I); LG é um grupo abandonante, tal como, por exemplo, -S(0)2Me, -SMe ou halo (por exemplo, F, Cl, Br, I) e R2c é hidrogénio ou um pró-grupo.

Também são descritos intermediários que são 4-amino- ou 4-hidroxi-2-pirimidinoaminas de acordo com a fórmula estrutural (V) :

\ R2e incluindo respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que R2 e R5 são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I), R7 é um grupo amino ou hidroxilo e R2c é hidrogénio ou um pró-grupo. citosinas estrutural

Também são descritos intermediários que são substituídas na posição N4 de acordo com a fórmula (VI) :

incluindo respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que R4 e R5 são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I) e R4c é hidrogénio ou um pró-grupo.

Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona métodos 14 para sintetizar os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção. Numa forma de realização, o método envolve a reação de uma 4-pirimidinoamina de acordo com a fórmula estrutural (III) com uma amina de fórmula H2N-R2, em que R2 é como previamente definido para a fórmula estrutural (IV), para dar origem a uma 2, 4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I). É descrito um método que envolve a reação de uma 2-pirimidinoamina de acordo com a fórmula estrutural (IV) com uma amina de fórmula R4-NH2, em que R4 é como previamente definido para a fórmula estrutural (III), para dar origem a uma 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I) . É descrito um método que envolve a reação de uma 4-amino-2-pirimidinoamina de acordo com a fórmula estrutural (V) (em que R7 é um grupo amino) com uma amina de fórmula R4-NH2, em que R4 é como definido para a fórmula estrutural (III), para dar origem a uma 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I). Alternativamente, a 4-amino-2-pirimidinoamina pode reagir com um composto de fórmula R4-LG, em que R4 é como previamente definido para a fórmula estrutural (I) e LG é um grupo abandonante. É descrito um método que envolve a halogenação de uma 4-hidroxi-2-pirimidinoamina de acordo com a fórmula estrutural (V) (R7 é um grupo hidroxilo) para dar origem a uma 2- pirimidinoamina de acordo com a fórmula estrutural (IV), e reação desta pirimidinoamina com uma amina apropriada, como descrito acima. É descrito um método que envolve a halogenação de uma citosina substituída na posição N4 de acordo com a fórmula estrutural 15 (VI) para dar origem a uma 4-pirimidinoamina de acordo com a fórmula estrutural (III), e reação desta pirimidinoamina com uma amina apropriada, como descrito acima.

Os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção são inibidores potentes da desgranulação de células imunológicas, tais como mastócitos, basófilos, neutrófilos e/ou eosinófilos. Assim, ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona métodos de regulação, e em particular de inibição, da desgranulação dessas células. 0 método envolve genericamente contactar uma célula que sofre desgranulação com uma quantidade de um composto 2,4-pirimidinodiamina ou pró-fármaco da invenção, ou um respetivo sal aceitável, hidrato, solvato, N-óxido e/ou composição, eficaz para regular ou inibir a desgranulação da célula. 0 método de acordo com a sua invenção é praticado em contextos in vitro. Em contextos in vivo, o método pode ser praticado como uma abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças caraterizadas, causadas ou associadas a desgranulação celular. Assim, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I como definidos acima e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato e/ou N-óxido para utilização na inibição da desgranulação de uma célula, num animal, capaz de sofrer desgranulação. Não pretendendo ficar restringido por qualquer teoria de operação, dados bioquímicos confirmam que os compostos 2,4-pirimidinodiamina exercem o seu efeito inibidor da desgranulação, pelo menos em parte, por bloqueio ou inibição da(s) cascata(s) de transdução do sinal iniciada(s) por reticulação dos recetores de Fc de alta afinidade para IgE ("FcsRI") e/ou IgG ("FcyRI" ). De facto, os compostos 2,4-pirimidinodiamina são inibidores potentes da desgranulação mediada por FcsRI e mediada por FcyRI. Em consequência, os compostos 2,4-pirimidina podem ser utilizados para inibir 16 estas cascatas de sinalização de recetores Fc em qualquer tipo de célula que expressa esses recetores FcsRI e/ou FcyRI, incluindo mas não se limitando a macrófagos, mastócitos, basófilos, neutrófilos e/ou eosinófilos.

Os métodos também permitem a regulação, e em particular a inibição de processos a jusante que ocorrem em consequência da ativação dessa (s) cascata(s) de sinalização de recetores Fc. Esses processos a jusante incluem, mas não estão limitados a desgranulação mediada por FcsRI e/ou mediada por FcyRI, produção de citoquinas e/ou a produção e/ou libertação de mediadores de lípidos, tais como leucotrienos e prostaglandinas. 0 método envolve genericamente contactar uma célula que expressa um recetor Fc, como um dos tipos de células discutidos acima, com uma quantidade de um composto 2,4-pirimidinodiamina ou pró-fármaco da invenção, ou um respetivo sal aceitável, hidrato, solvente, N-óxido e/ou composição, eficaz para regular ou inibir a cascata de sinalização de recetores Fc e/ou um processo a jusante efetuado pela ativação desta cascata de sinalização. 0 método pode ser praticado em contextos in vítro ou em contextos in vivo como uma abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças caraterizadas, causadas ou associadas à cascata de sinalização de recetores Fc, tais como doenças devidas à libertação de mediadores químicos específicos de grânulos por desgranulação, a libertação e/ou síntese de citoquinas e/ou a libertação e/ou síntese de mediadores de lípidos, como leucotrienos e prostaglandinas.

Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula I como definidos acima e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato e/ou N-óxido para utilização num método de tratamento e/ou prevenção de uma doença caraterizada, causada ou associada à libertação de mediadores químicos em 17 consequência da ativação de cascatas de sinalização de recetores Fc, tais como as cascatas de sinalização de FcsRI e/ou FcyRI. Os métodos podem ser praticados em animais, em contextos veterinários, ou em humanos. Os métodos envolvem genericamente a administração, a um sujeito animal ou humano, de uma quantidade de um composto 2,4-pirimidinodiamina da invenção, ou de um respetivo sal aceitável, hidrato, solvato, N-óxido e/ou composição, eficaz para tratar ou prevenir a doença. Como previamente discutido, a ativação da cascata de sinalização de recetores FcsRI ou FcyRI em certas células imunológicas conduz à libertação e/ou síntese de uma variedade de substâncias químicas que são mediadores farmacológicos de uma grande variedade de doenças. Quaisquer dessas doenças podem ser tratadas ou prevenidas.

Por exemplo, em mastócitos e basófilos, a ativação da cascata de sinalização de FcsRI ou FcyRI conduz à libertação imediata (isto é, num período de 1-3 minutos da ativação do recetor) de mediadores pré-formados de reações de hipersensibilidade atópicas e/ou do Tipo I (por exemplo, histamina, proteases, tais como triptase, etc.) via o processo de desgranulação. Essas reações de hipersensibilidade atópicas ou do Tipo I incluem, mas não estão limitadas a reações anafiláticas a alergénios ambientais e outros (por exemplo, pólenes, insetos e/ou venenos de animais, alimentos, fármacos, corantes de contraste, etc.), reações anafilactoides, febre dos fenos, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, asma alérgica, dermatite atópica, eczema, urticária, perturbações das mucosas, perturbações em tecidos e certas perturbações gastrointestinais. A libertação imediata dos mediadores pré-formados via desgranulação é seguida da libertação e/ou síntese de uma variedade de outros mediadores químicos, incluindo, entre 18 outros, fator de ativação de plaquetas (PAF), prostaglandinas e leucotrienos (por exemplo, LTC4) e a síntese e libertação de novo de citoquinas, tais como TNFa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, etc. 0 primeiro destes dois processos ocorre aproximadamente 3-30 minutos após a ativação dos recetores; o último ocorre aproximadamente 30 minutos - 7 horas após a ativação dos recetores. Pensa-se que estes mediadores de "fase tardia" sejam, em parte, responsáveis pelos sintomas crónicos das reações de hipersensibilidade atópicas e de Tipo I acima listadas, e, adicionalmente, são mediadores químicos de inflamação e doenças inflamatórias (por exemplo, osteoartrite, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino idiopática, síndroma do intestino irritável, cólon espástico, etc.), formação de cicatrizes de baixo grau (por exemplo, escleroderma, fibrose aumentada, queloides, cicatrizes pós-cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos vasculares, enxaqueca, lesão de reperfusão e pós-enfarte do miocárdio), e complexo ou síndroma seca. Todas estas doenças podem ser tratadas ou prevenidas.

Doenças adicionais que podem ser tratadas ou prevenidas incluem doenças associadas a patologia de basófilos e/ou mastócitos. Exemplos dessas doenças incluem, mas não estão limitadas a doenças da pele, tais como escleroderma, doenças cardíacas, tais como pós-enfarte do miocárdio, doenças pulmonares, tais como alterações ou remodelação de músculos pulmonares e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), e doenças dos intestinos, tais como síndroma inflamatório do intestino (cólon espástico).

Os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção também são inibidores potentes da tirosina quinase Syk quinase. Assim, ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona um método in vitro de regulação, e em particular de inibição da 19 atividade da Syk quinase. 0 método envolve genericamente contactar uma Syk quinase, ou uma célula compreendendo uma Syk quinase, com uma quantidade de um composto 2,4-pirimidinodiamina da invenção, ou um respetivo sal aceitável, hidrato, solvato, N-óxido e/ou composição, eficaz para regular ou inibir a atividade da Syk quinase. Numa forma de realização, a Syk quinase é uma Syk quinase isolada ou recombinante. A presente invenção também proporciona um composto de fórmula I como definido acima e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato e/ou N-óxido para inibir uma Syk quinase. Numa forma de realização, a Syk quinase é uma Syk quinase endógena ou recombinante expressa por uma célula, por exemplo, um mastócito ou um basófilo.

Em contextos in vivo, os compostos destinam-se a utilização numa abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças caraterizadas, causadas ou associadas a atividade de Syk quinase. Não pretendendo ficar restringido por qualquer teoria particular de operação, crê-se que os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção inibem a desgranulação celular e/ou a libertação de outros mediadores químicos principalmente por inibição da Syk quinase que fica ativada pelo homodimero de cadeias gama do FcsRI (ver, por exemplo, FIG. 2) . Este homodimero de cadeias gama é partilhado por outros recetores Fc, incluindo FcyRI, FcyRIII e FcaRI. Para todos estes recetores, a transdução do sinal intracelular é mediada pelo homodimero de cadeias gama comum. A ligação e agregação desses recetores originam o recrutamento e ativação de tirosina quinases, como Syk quinase. Em consequência destas atividades de sinalização comuns, os compostos 2,4-pirimidinodiamina descritos aqui podem ser utilizados para regular, e em particular inibir as cascatas de sinalização de recetores Fc 20 possuindo este homodímero de cadeias gama, tais como FcsRI, FcyRI, FcyRIII e FcaRI, bem como as respostas celulares induzidas através destes recetores. É conhecido que a Syk quinase desempenha um papel critico noutras cascatas de sinalização. Por exemplo, a Syk quinase é um efetor da sinalização de recetores de células B (BCR) (Turner et al., 2000, Immunology Today 2Λ: 148-154) e é um componente essencial da sinalização de integrinas beta(l), beta (2) e beta (3) em neutrófilos (Mocsai et al., 2002,

Immunity 1_6: 547-558). Uma vez que os compostos 2,4- pirimidinodiamina descritos aqui são inibidores potentes da Syk quinase, podem ser utilizados para regular, e em particular inibir qualquer cascata de sinalização onde a Syk desempenhe um papel, como, por exemplo, as cascatas de sinalização de recetores Fc, BCR e integrinas, bem como as respostas celulares induzidas ; através destas cascatas de sinalização. A resposta celular particular regulada ou inibida dependerá, em parte, do tipo de células e cascata de sinalização de recetores específicos, como é bem conhecido na área. Exemplos não limitadores de respostas celulares que podem ser reguladas ou inibidas com os compostos 2,4-pirimidinodiamina incluem explosão respiratória, adesão celular, desgranulação celular, disseminação celular, migração celular, fagocitose (por exemplo, em macrófagos), fluxo de iões cálcio (por exemplo, em mastócitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos e células B) , agregação de plaquetas e maturação celular (por exemplo, em células B).

Assim, noutro aspeto, a presente invenção proporciona métodos de regulação, e em particular de inibição de cascatas de transdução do sinal nas quais a Syk desempenha um papel. O método envolve genericamente contactar um recetor dependente de Syk, ou uma célula que expressa um recetor dependente de 21

Syk, com uma quantidade de um composto 2,4-pirimidinodiamina da invenção, ou um respetivo sal aceitável, hidrato, solvato, N-óxido e/ou composição, eficaz para regular ou inibir a cascata de transdução do sinal. Os métodos também podem ser utilizados para regular, e em particular inibir processos ou respostas celulares a jusante induzidos por ativação da cascata de transdução do sinal particular dependente de Syk. Os métodos podem ser praticados para regular qualquer cascata de transdução do sinal onde é desconhecido ou posteriormente descoberto que a Syk desempenha um papel. Os métodos da invenção são praticados em contextos in vitro. Em contextos in vivo, os métodos são uma abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças caraterizadas, causadas ou associadas a ativação da cascata de transdução do sinal dependente de Syk. Exemplos não limitadores dessas doenças incluem as previamente discutidas.

5. DESCRIÇÃO BREVE DAS FIGURAS FIG. 1 proporciona um esquema que ilustra a produção de IgE induzida por alergénios e consequente libertação de mediadores químicos pré-formados e outros a partir de mastócitos; FIG. 2 proporciona um esquema que ilustra a cascata de transdução do sinal de FcsRl conducente a desgranulação de mastócitos e/ou basófilos; FIG. 3 proporciona um esquema que ilustra os pontos de ação putativos de compostos que inibem seletivamente a desgranulação a montante mediada por FcsRI e compostos que inibem a desgranulação mediada por FcsRI e induzida por ionomicina; 22 FIG. 4 proporciona gráficos que ilustram os efeitos de certos compostos 2,4-pirimidinodiamina, DMSO (controlo) e ionomicina no fluxo de Ca2+ em células CHMC; FIG. 5 proporciona gráficos que ilustram a atividade inibidora imediata dos compostos R921218 e R926495; FIG. 6 proporciona um gráfico que ilustra o efeito da remoção por lavagem na atividade inibidora dos compostos R921218 e R921302; FIG. 7 proporciona dados que mostram que concentrações variáveis dos compostos R921218 (A) e R921219 (B) inibem a fosforilação de várias proteínas a jusante da Syk quinase na cascata de transdução do sinal de recetores de IgE em células BMMC ativadas; FIG. 8 proporciona dados que mostram a inibição com resposta à dose da fosforilação por Syk quinase de um substrato endógeno (LAT) e um substrato peptídico na presença de concentrações crescentes dos compostos R921218 (X) , R921219 (Y) e R921304 (Z) ; FIG. 9 proporciona dados que mostram que a inibição da Syk quinase pelo composto R921219 é competitiva para ATP; FIG. 10 proporciona dados que mostram que concentrações variáveis dos compostos R921219 (A) e R218218 (B) inibem a

fosforilação de proteínas a jusante da Syk quinase, mas não da LYN quinase, na cascata de transdução do sinal de FcsRI em células CHMC ativadas; também é mostrada a inibição da fosforilação de proteínas a jusante da LYN quinase mas não da Syk quinase, na presença de um inibidor conhecido da LYN quinase (PP2); e 23 FIGS. 11 A-D proporcionam dados que mostram a inibição da fosforilação de proteínas a jusante da Syk quinase na cascata de transdução do sinal de FcsRI em células BMMC.

6. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS 6.1. Definições

Pretende-se que os termos seguintes, como usados aqui, tenham os significados seguintes: "Alquilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente, de cadeia ramificada, linear ou cíclica, saturado ou insaturado, possuindo o número relatado de átomos de carbono (isto é, Cl-C6 significa um até seis átomos de carbono) derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alcano, alceno ou alcino paterno. Grupos alquilo típicos incluem, mas não estão limitados a metilo; etilos, tais como etanilo, etenilo, etinilo; propilos, tais como propan-l-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-l-ilo, prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo, cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc./ butilos, tais como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-l-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-l-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-l-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-l-ilo, but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; e afins. Quando forem pretendidos níveis específicos de saturação emprega-se a nomenclatura "alcanilo, " "alcenilo" e/ou "alcinilo", como definido em baixo. Em formas de realização preferidas, os grupos alquilo são (C1-C6) alquilo. 24 "Alcanilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um alquilo saturado de cadeia ramificada, linear ou cíclica, derivado da remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alcano paterno. Grupos alcanilo típicos incluem, mas não estão limitados a metanilo; etanilo; propanilos, tais como propan-1-ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-l-ilo, etc.; butanilos, tais como butan-l-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-l-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-l-ilo, etc.; e afins. Em formas de realização preferidas, os grupos alcanilo são (C1-C6) alcanilo. "Alcenilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um alquilo insaturado de cadeia ramificada, linear ou cíclica possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, derivado da remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alceno paterno. 0 grupo pode estar na conformação cis ou trans em redor da(s) ligação(ligações) dupla(s). Grupos alcenilo típicos incluem, mas não estão limitados a etenilo; propenilos, tais como prop-1-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo, prop-2-en-2-ilo, cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo; butenilos, tais como but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-l-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-l-ilo, etc.; e afins. Em formas de realização preferidas, o grupo alcenilo é (C2-C6) alcenilo. "Alcinilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um alquilo insaturado de cadeia ramificada, linear ou cíclica possuindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, derivado da remoção de um átomo de 25 hidrogénio de um único átomo de carbono de um alcino paterno. Grupos alcinilo típicos incluem, mas não estão limitados a etinilo; propinilos, tais como prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc./ butinilos, tais como but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; e afins. Em formas de realização preferidas, o grupo alcinilo é (C2-C6) alcinilo. "Alquildiilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto divalente saturado ou insaturado, de cadeia ramificada, linear ou cíclica, possuindo o número relatado de átomos de carbono (isto é, C1-C6 significa desde um até seis átomos de carbono) derivado da remoção de um átomo de hidrogénio de cada um de dois átomos de carbono diferentes de um alcano, alceno ou alcino paterno, ou da remoção de dois átomos de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alcano, alceno ou alcino paterno. Os dois centros radicais monovalentes ou cada valência do centro radical divalente podem formar ligações com os mesmos átomos ou átomos diferentes. Grupos alquildiilo típicos incluem, mas não estão limitados a metanodiilo; etildiilos, tais como etan-1,1-diilo, etan-1,2-diilo, eten- 1.1- diilo, eten-1,2-diilo; propildiilos, tais como propan-1,1- diilo, propan-1,2-diilo, propan-2,2-diilo, propan-1,3-diilo, ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo, prop-l-en-1,1- diilo, prop-l-en-1,2-diilo, prop-2-en-l,2-diilo, prop-l-en- 1.3- diilo, cicloprop-l-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-l,2-diilo, cicloprop-2-en-l,1-diilo, prop-l-in-1,3-diilo, etc.; butildiilos, tais como, butan-1,1-diilo, butan-1,2-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, butan-2,2-diilo, 2-metil- propan-1,1-diilo, 2-metil-propan-l,2-diilo, ciclobutan-1,1- diilo; ciclobutan-1,2-diilo, ciclobutan-1,3-diilo, but-l-en- 1.1- diilo, but-l-en-1,2-diilo, but-l-en-1,3-diilo, but-l-en- 1.4- diilo, 2-metil-prop-l-en-l,1-diilo, 2-metanilideno-propan- buta-1,3-dien-l,2-diilo, 1.1- diilo, buta-1,3-dien-l,1-diilo, 26 buta-1, 3-dien-l,3-diilo, buta-1, 3-dien-l,4-diilo, ciclobut-1-en-1,2-diilo, ciclobut-l-en-1, 3-diilo, ciclobut-2-en-l,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-l,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-l,3-diilo, but-l-in-1,3-diilo, but-l-in-1,4-diilo, buta-1,3-diin-1, 4-diilo, etc.; e afins. Quando forem pretendidos níveis específicos de saturação emprega-se a nomenclatura alcanildiilo, alcenildiilo e/ou alcinildiilo. Quando for especificamente pretendido que as duas valências estejam no mesmo átomo de carbono emprega-se a nomenclatura "alquilideno". Em formas de realização preferidas, o grupo alquildiilo é (C1-C6) alquildiilo. Também são preferidos grupos alcanildiilo acíclicos saturados nos quais os centros radicais estão nos carbonos terminais, por exemplo, metanodiilo (metano); etan-1,2-diilo (etano); propan-1,3-diilo (propano); butan-1,4-diilo (butano); e afins (também chamados de alquilenos, definidos infra) . "Alquileno", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquildiilo saturado ou insaturado de cadeia linear possuindo dois centros radicais monovalentes terminais, derivado da remoção de um átomo de hidrogénio de cada um dos dois átomos de carbono terminais do alcano, alceno ou alcino paterno de cadeia linear. A localização de uma ligação dupla ou ligação tripla, se estiver presente, num alquileno particular é indicada entre parênteses retos. Grupos alquileno típicos incluem, mas não estão limitados a metano; etilenos, tais como etano, eteno, etino; propilenos, tais como propano, prop[l]eno, propa[1,2]dieno, prop[l]ino, etc.; butilenos, tais como butano, but[l]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[l]ino, but[2]ino, buta[1,3]diino, etc.; e afins. Quando forem pretendidos níveis de saturação específicos emprega-se a nomenclatura alcano, alceno e/ou alcino. Em formas de realização preferidas, o grupo alquileno é (C1-C6) ou (C1-C3) alquileno. Também são 27 preferidos grupos alcano saturados de cadeia linear, por exemplo, metano, etano, propano, butano, e afins. "Heteroalquilo", Heteroalcanilo" , Heteroalcenilo", Heteroalcinilo", Heteroalquildiilo" e "Heteroalquileno", por si próprios ou como parte de outro substituinte, referem-se a grupos alquilo, alcanilo, alcenilo, alcinilo, alquildiilo e alquileno, respetivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono estão, cada um independentemente, substituídos por heteroátomos ou grupos heteroatómicos iguais ou diferentes. Heteroátomos e/ou grupos heteroatómicos típicos que podem substituir os átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a -0-, -S-, -S-0-, -NR'-, -PH-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)NR'-, -S(0)2NR'-, e afins, incluindo combinações destes, em que cada R' é independentemente hidrogénio ou (C1-C6) alquilo. "Cicloalquilo" e "Heterocicloalquilo", por si próprios ou como parte de outro substituinte, referem-se a versões cíclicas de grupos "alquilo" e "heteroalquilo", respetivamente. Para grupos heteroalquilo, um heteroátomo pode ocupar a posição que está ligada ao restante da molécula. Grupos cicloalquilo típicos incluem, mas não estão limitados a ciclopropilo; ciclobutilos, tais como ciclobutanilo e ciclobutenilo; ciclopentilos, tais como ciclopentanilo e ciclopentenilo; ciclo-hexilos, tais como ciclo-hexanilo e ciclo-hexenilo; e afins. Grupos heterocicloalquilo típicos incluem, mas não estão limitados a tetra-hidrofuranilo (por exemplo, tetra-hidrofuran-2-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, etc.), piperidinilo (por exemplo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, etc.), morfolinilo (por exemplo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, etc.), piperazinilo (por exemplo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, etc.), e afins.

Ponte Heteroatómica Acíclica" refere-se a uma ponte divalente 28 em que os átomos da cadeia principal são exclusivamente heteroátomos e/ou grupos heteroatómicos. Pontes heteroatómicas aciclicas típicas incluem, mas não estão limitadas a -0-, -S-, -S-0-, -NR'-, -PH-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)NR'-, -S(0)2NR'-, e afins, incluindo respetivas combinações, em que cada R' é independentemente hidrogénio ou (C1-C6) alquilo. "Sistema em Anel Aromático Paterno" refere-se a um sistema em anel insaturado cíclico ou policíclico possuindo um sistema de eletrões π conjugados. Na definição de "sistema em anel aromático paterno" estão especificamente incluídos sistemas de anéis fundidos em que um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, tetra-hidronaftaleno, etc. Sistemas de anéis aromáticos paternos típicos incluem, mas não estão limitados a aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, indaceno, s-indaceno, indanO, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, tetra-hidronaftaleno, trifenileno, trinaftaleno e afins, bem como os vários isómeros hidro respetivos. "Arilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monovalente possuindo o número relatado de átomos de carbono (isto é, C5-C15 designa desde 5 até 15 átomos de carbono) derivado da remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema em anel aromático paterno. Grupos arilo típicos incluem, mas não estão limitados a grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, 29 hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, e afins, bem como os vários isómeros hidro respetivos. Em formas de realização preferidas, o grupo arilo é (C5-C15) arilo, em que (C5-C10) é ainda mais preferido. Arilos particularmente preferidos são ciclopentadienilo, fenilo e naftilo. "Arilarilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalente derivado da remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema em anel no qual dois ou mais sistemas de anéis aromáticos paternos iguais ou diferentes estão unidos diretamente por uma ligação simples, em que o número dessas junções diretas de anéis é menos um do que o número de sistemas de anéis aromáticos paternos envolvidos. Grupos arilarilo típicos incluem, mas não estão limitados a bifenilo, trifenilo, fenil-naftilo, binaftilo, bifenil- naftilo, e afins. Quando for especificado o número de átomos de carbono num grupo arilarilo, os números referem-se aos átomos de carbono compreendendo cada anel aromático paterno. Por exemplo, (C5-C15) arilarilo é um grupo arilarilo em que cada anel aromático compreende desde 5 até 15 carbonos, por exemplo, bifenilo, trifenilo, binaftilo, fenilnaftilo, etc. Preferivelmente, cada sistema em anel aromático paterno de um grupo arilarilo é independentemente um (C5-C15) aromático, mais preferivelmente um (C5-C10) aromático. Também são preferidos grupos arilarilo nos quais todos os sistemas de anéis aromáticos paternos são idênticos, por exemplo, bifenilo, trifenilo, binaftilo, trinaftilo, etc.

Biarilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, 30 refere-se a um grupo arilarilo possuindo dois sistemas aromáticos paternos idênticos unidos diretamente por uma ligação simples. Grupos biarilo típicos incluem, mas não estão limitados a bifenilo, binaftilo, biantracilo, e afins. Preferivelmente, os sistemas de anéis aromáticos são (C5-C15) anéis aromáticos, mais preferivelmente (C5-C10) anéis aromáticos. Um grupo biarilo particularmente preferido é bifenilo. "Arilalquilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, está substituído por um grupo arilo. Grupos arilalquilo típicos incluem, mas não estão limitados a benzilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, 2-naftileten-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-l-ilo e afins. Quando forem pretendidas frações alquilo específicas emprega-se a nomenclatura arilalcanilo, arilalcenilo e/ou arilalcinilo. Em formas de realização preferidas, o grupo arilalquilo é (C6-C21) arilalquilo, por exemplo, a fração alcanilo, alcenilo ou alcinilo do grupo arilalquilo é (C1-C6) e a fração arilo é (C5-C15). Em formas de realização particularmente preferidas, o grupo arilalquilo é (C6-C13), por exemplo, a fração alcanilo, alcenilo ou alcinilo do grupo arilalquilo é (C1-C3) e a fração arilo é (C5-C10). "Sistema em Anel Heteroaromático Paterno" refere-se a um sistema em anel aromático paterno no qual um ou mais átomos de carbono estão, cada um independentemente, substituídos por heteroátomos ou grupos heteroatómicos iguais ou diferentes. Heteroátomos ou grupos heteroatómicos típicos para substituir os átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a N, NH, P, 0, S, S (0) , S(0)2, Si, etc. Na definição de "sistemas de 31 anéis heteroaromáticos paternos" estão especificamente incluídos sistemas de anéis fundidos em que um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indolo, indolino, xanteno, etc. Na definição de "sistema de anéis heteroaromáticos paternos" também estão incluídos aqueles anéis reconhecidos que incluem substituintes comuns, tais como, por exemplo, benzopirona e 1-metil-1,2,3,4-tetrazolo. Da definição de "sistema de anéis heteroaromáticos paternos" estão especificamente excluídos anéis benzeno fundidos a polialquilenoglicóis cíclicos, tais como polietilenoglicóis cíclicos. Sistemas de anéis heteroaromáticos paternos típicos incluem, mas não estão limitados a acridina, benzimidazolo, benzisoxazolo, benzodioxano, benzodioxolo, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazolo, benzotiazolo, benzotriazolo, benzoxazina, benzoxazolo, benzoxazolina, carbazolo, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazolo, indazolo, indolo, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindolo, isoindolina, isoquinolina, isotiazolo, isoxazolo, naftiridina, oxadiazolo, oxazolo, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazolo, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolo, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazolo, tiadiazolo, tiazolo, tiofeno, triazolo, xanteno, e afins. "Heteroarilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo heteroaromático monovalente possuindo o número relatado de átomos de anel (por exemplo, "com 5-14 membros" significa desde 5 até 14 átomos de anel), derivado da remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático paterno. Grupos heteroarilo típicos incluem, mas não estão limitados a grupos 32 derivados de acridina, benzimidazolo, benzisoxazolo, benzodioxano, benzodiaxolo, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazolo, benzotiazolo, benzotriazolo, benzoxazina, benzoxazolo, benzoxazolina, carbazolo, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazolo, indazolo, indolo, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindolo, isoindolina, isoquinolina, isotiazolo, isoxazolo, naftiridina, oxadiazolo, oxazolo, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazolo, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolo, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazolo, tiadiazolo, tiazolo, tiofeno, triazolo, xanteno, e afins, bem como os vários isómeros hidro respetivos. Em formas de realização preferidas, o grupo heteroarilo é um heteroarilo de 5-14 membros, sendo particularmente preferido heteroarilo com 5-10 membros. "Heteroaril-Heteroarilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo heteroaromático monovalente derivado da remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de um sistema em anel no qual dois ou mais sistemas de anéis heteroaromáticos paternos iguais ou diferentes estão unidos diretamente por uma ligação simples, em que o número dessas junções diretas de anéis é menos um do que o número de sistemas de anéis heteroaromáticos paternos envolvidos. Grupos heteroaril-heteroarilo típicos incluem, mas não estão limitados a bipiridilo, tripiridilo, piridilpurinilo, bipurinilo, etc. Quando for especificado o número de átomos, os números referem-se ao número de átomos que compreendem cada um desses sistemas de anéis heteroaromáticos paternos. Por exemplo, heteroaril-heteroarilo com 5-15 membros é um grupo heteroaril-heteroarilo em que cada sistema de anel heteroaromático paterno compreende desde 5 até 15 átomos, por exemplo, bipiridilo, tripuridilo, etc. 33

Preferivelmente, cada sistema de anel heteroaromático paterno é independentemente um heteroaromático com 5-15 membros, mais preferivelmente um heteroaromático com 5-10 membros. Também são preferidos grupos heteroaril-heteroarilo nos quais todos os sistemas de anéis heteroaromáticos paternos são idênticos. "Bi-heteroarilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo heteroaril-heteroarilo possuindo dois sistemas de anéis heteroaromáticos paternos idênticos unidos diretamente por uma ligação simples. Grupos bi-heteroarilo típicos incluem, mas não estão limitados a bipiridilo, bipurinilo, biquinolinilo, e afins. Preferivelmente, os sistemas de anéis heteroaromáticos são anéis heteroaromáticos de 5-15 membros, mais preferivelmente anéis heteroaromáticos de 5-10 membros. "Heteroarilalquilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, está substituído por um grupo heteroarilo. Quando forem pretendidas frações alquilo específicas emprega-se a nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalcenilo e/ou heteroarilalcinilo. Em formas de realização preferidas, o grupo heteroarilalquilo é um heteroarilalquilo de 6-21 membros, por exemplo, a fração alcanilo, alcenilo ou alcinilo do heteroarilalquilo é (C1-C6) alquilo e a fração heteroarilo é um heteroarilo com 5-15 membros. Em formas de realização particularmente preferidas, o heteroarilalquilo é um heteroarilalquilo com 6-13 membros, por exemplo, a fração alcanilo, alcenilo ou alcinilo é (C1-C3) alquilo e a fração heteroarilo é um heteroarilo com 5-10 membros. "Halogéneo" ou "Halo", por si próprios ou como parte de outro 34 substituinte, a menos que afirmado em contrário, referem-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. "Haloalquilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquilo no qual um ou mais dos átomos de hidrogénio estão substituídos por um halogéneo. Assim, pretende-se que o termo "haloalquilo" inclua mono-haloalquilos, di-haloalquilos, tri-haloalquilos, etc. até per-haloalquilos. Por exemplo, a expressão "(C1-C2) haloalquilo" includes fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, perfluoroetilo, etc.

Os grupos definidos acima podem incluir prefixos e/ou sufixos que são habitualmente usados na área para criar grupos substituintes adicionais bem reconhecidos. Como exemplos, "alquiloxi" ou "alcoxi" refere-se a um grupo de fórmula -0R", "alquilamina" refere-se a um grupo de fórmula -NMR" e "dialquilamina" refere-se a um grupo de fórmula -NR"R", em que cada R" é independentemente um alquilo. Como outro exemplo, "haloalcoxi" ou "haloalquiloxi" refere-se a um grupo de fórmula -0R"', em que R" ' é um haloalquilo. "Grupo protetor" refere-se a um grupo de átomos que, quando ligado a um grupo funcional reativo numa molécula, mascara, reduz ou previne a reatividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo protetor pode ser seletivamente removido, consoante o desejado, no decurso de uma síntese. Exemplos de grupos protetores podem ser encontrados em Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", 3a Edição, 1999, John Wiley & Sons, NY, e Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Metods", Volumes 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos protetores de amino representativos incluem, mas não estão limitados a grupos formilo, acetilo, 35 trifluoroacetilo, benzilo, benziloxicarbonilo ("CBZ"), tert-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanossulfonilo ("TES"), tritilo e tritilo substituído, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxi-carbonilo ("NVOC") e afins. Grupos protetores de hidroxilo representativos incluem, mas não estão limitados àqueles em que o grupo hidroxilo é acilado ou alquilado, tais como éteres de benzilo e tritilo, bem como éteres de alquilo, éteres de tetra-hidropiranilo, éteres de trialquilsililo (por exemplo, grupos TMS ou TIPPS) e éteres de alilo. "Pró-fármaco" refere-se a um derivado de um composto (fármaco) 2,4-pirimidinodiamina ativo que requer uma transformação nas condições de utilização, tal como dentro do corpo, para libertar o fármaco 2,4-pirimidinodiamina ativo. Pró-fármacos são frequente, mas não necessariamente, farmacologicamente inativos até serem convertidos no fármaco ativo. Pró-fármacos são tipicamente obtidos por mascaramento de um grupo funcional no fármaco 2,4-pirimidinodiamina, que se crê ser requerido, em parte, para atividade, com um pró-grupo (definido em baixo) para formar uma fração transportadora que sofre uma transformação, tal como clivagem, nas condições de utilização especificadas, para libertar o grupo funcional e, assim, o fármaco 2,4-pirimidinodiamina ativo. A clivagem da fração transportadora pode ocorrer espontaneamente, tal como por uma reação de hidrólise, ou pode ser catalisada ou induzida por outro agente, tal como por uma enzima, por luz, por ácido ou base, ou por uma alteração ou exposição a um parâmetro físico ou ambiental, tal como uma mudança de temperatura. 0 agente pode ser endógeno às condições de utilização, tal como uma enzima presente nas células às quais é administrado o pró-fármaco ou as condições acídicas do estômago, ou pode ser fornecido de modo exógeno. 36 É bem conhecida na área uma grande variedade de pró-grupos, bem como as frações transportadoras resultantes, adequados para mascarar grupos funcionais nos compostos 2,4-pirimidinodiaminas ativos de modo a originar pró-fármacos. Por exemplo, um grupo funcional hidroxilo pode ser mascarado na forma de uma fração transportadora de sulfonato, éster ou carbonato, que pode ser hidrolisada in vivo para dar origem ao grupo hidroxilo. Um grupo funcional amino pode ser mascarado na forma de uma fração transportadora de amida, carbamato, imina, ureia, fosfenilo, fosforilo ou sulfenilo, que pode ser hidrolisada in vivo para dar origem ao grupo amino. Um grupo carboxilo pode ser mascarado na forma de uma fração transportadora de éster (incluindo ésteres e tioésteres de sililo) , amida ou hidrazida, que pode ser hidrolisada in vivo para dar origem ao grupo carboxilo. Outros exemplos específicos de pró-grupos adequados e suas frações transportadoras respetivas serão claros para os profissionais. "Pró-grupo" refere-se a um tipo de grupos protetores que, quando utilizado para mascarar um grupo funcional num fármaco 2,4-pirimidinodiamina ativo para formar uma fração transportadora, converte o fármaco num pró-fármaco. Pró-grupos são tipicamente ligados ao grupo funcional do fármaco via ligações que podem ser clivadas nas condições de utilização especificadas. Assim, um pró-grupo é aquela porção de uma fração transportadora que é clivada para libertar o grupo funcional nas condições de utilização especificadas. Como exemplo específico, uma fração transportadora de amida de fórmula -NH-C(0)CH3 compreende o pró-grupo -C(0)CH3. "Recetor Fc" refere-se a um membro da família de moléculas da superfície celular que se liga à porção Fc (contendo a região constante específica) de uma imunoglobulina. Cada recetor Fc 37 liga-se a imunoglobulinas de um tipo especifico. Por exemplo, o recetor Fca ("FcaR") liga-se a IgA, o FcsR liga-se a IgE e o FcyR liga-se a IgG. A familia FcaR inclui o recetor de Ig polimérico envolvido no transporte epitelial de IgA/IgM, o recetor especifico para mieloide RcaRI (também denominado CD89), o Fca/pR e pelo menos dois recetores de IgA alternativos (para uma revisão recente ver Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, e-publicação adiantada. O FcaRI é expresso em neutrófilos, eosinófilos, monócitos/macrófagos, células dendriticas e células de kupfer. O FcaRI inclui uma cadeia alfa e o homodimero gama FcR que possui um motivo de ativação (ITAM) no domínio citoplasmático e fosforila a Syk quinase. A família FcsR inclui dois tipos, designados FcsRI e FcsRII (também conhecido como CD23) . FcsRI é um recetor de alta afinidade (liga-se à IgE com uma afinidade de cerca de IO10 M_1) presente em mastócitos, basófilos e eosinófilos que procede à ancoragem da IgE monomérica à superfície celular. O FcsRI possui uma cadeia alfa, uma cadeia beta e o homodimero de cadeias gama discutido acima. O FcsRII é um recetor de baixa afinidade expresso em fagócitos mononucleares, linfócitos B, eosinófilos e plaquetas. 0 FcsRII compreende uma única cadeia polipeptídica e não inclui o homodimero de cadeias gama. A família FcyR inclui três tipos, designados FcyRI (também conhecido como CD64), FcyRIII (também conhecido como CD32) e FcyRIII (também conhecido como CD16) . O FcyRI é um recetor de alta afinidade (liga-se à IgGl com uma afinidade de 108 M-1) presente em mastócitos, basófilos, células mononucleares, neutrófilos, eosinófilos, células dendriticas e fagócitos que procede à ancoragem de IgG monomérica à superfície da célula. 38 0 FcyRI inclui uma cadeia alfa e o dímero de cadeias gama partilhado por FcoRI e FcsRI. 0 FcyRII é um recetor de baixa afinidade expresso em neutrófilos, monócitos, eosinófilos, plaquetas e linfócitos B. 0 FcyRII inclui uma cadeia alfa, e não inclui o homodimero de cadeias gama discutido acima. 0 FcyRIII é um recetor de baixa afinidade (liga-se à IgGl com uma afinidade de 5xl05 Ff1) expresso em células NK, eosinófilos, macrófagos, neutrófilos e mastócitos. Compreende uma cadeia alfa e o homodimero gama partilhado por FcsRI, FcsRI e FsyRI.

Os profissionais reconhecerão que a estrutura de subunidades e propriedades de ligação destes vários recetores Fc, tipos de células que os expressam, não estão completamente caraterizados. A discussão acima reflete meramente a técnica atual respeitante a estes recetores (ver, por exemplo, "Immunobiology: The Immune System in Healt & Disease", 5a Edição, Janeway et al., Editores, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figura 9.30 na página 371), e não é pretendido que seja limitadora da miríade de cascatas de sinalização de recetores que podem ser reguladas com os compostos descritos aqui. "Desgranulação Mediada por Recetores Fc" ou "Desgranulação Induzida por Recetores Fc" refere-se a desgranulação que ocorre via uma cascata de transdução do sinal de recetores Fc iniciada por reticulação de um recetor Fc. "Desgranulação Induzida por IgE" ou "Desgranulação Mediada por FcsRI" refere-se a desgranulação que ocorre via a cascata de transdução do sinal de recetores de IgE iniciada por reticulação de IgE ligada a FcsRl. A reticulação pode ser 39 induzida por um alergénio ou outro agente de ligação muitivalente especifico para IgE, tal como um anticorpo anti-IgE. Referindo-nos à FIG. 2, em mastócitos e/ou basófilos, a cascata de sinalização de FcsRI conducente à desgranulação pode ser interrompida em duas fases: a montante e a jusante. A fase a montante inclui todos os processos que ocorrem antes da mobilização de iões cálcio (ilustrada como "Ca2+" na FIG. 2; ver também FIG. 3) . A fase a jusante inclui a mobilização de iões cálcio e todos os processos a jusante. Os compostos que inibem a desgranulação mediada por FcsRI podem atuar em qualquer ponto ao longo da cascata de transdução do sinal mediada por FcsRI. Os compostos que inibem seletivamente a desgranulação mediada FcsRI a montante atuam de modo a inibir essa porção da cascata de sinalização de FcsRI a montante do ponto onde é induzida mobilização de iões cálcio. Em ensaios baseados em células, compostos que inibem seletivamente a desgranulação mediada por FcsRI a montante inibem a desgranulação de células, tais como mastócitos ou basófilos, que são ativadas ou estimuladas com um alergénio ou agente de ligação específico para IgE (como um anticorpo anti-IgE), mas não inibem de modo apreciável a desgranulação de células que são ativadas ou estimuladas com agentes de desgranulação que se desviam da via de sinalização de FcsRI, tais como, por exemplo, os ionóforos de cálcio ionomicina e A23187. "Desgranulação Induzida por IgG" ou "Desgranulação Mediada por FcyRI" refere-se a desgranulação que ocorre via a cascata de transdução do sinal de FcyRI iniciada por reticulação de IgG ligada a FcyRI. A reticulação pode ser induzida por um alergénio ou outro agente de ligação multivalente específico para IgG, tal como um anticorpo anti-IgG ou fragmento. Tal como a cascata de sinalização de FcsRI, em mastócitos e basófilos, a cascata de sinalização de FcyRI também conduz a desgranulação, que pode ser interrompida nas mesmas duas 40 fases: a montante e a jusante. De modo semelhante à desgranulação mediada por FcsRI, compostos que inibem seletivamente a desgranulação mediada por FcyRI a montante atuam a montante do ponto onde é induzida mobilização de iões cálcio. Em ensaios baseados em células, compostos que inibem seletivamente a desgranulação mediada por FcyRI a montante inibem a desgranulação de células, tais como mastócitos ou basófilos, que são ativadas ou estimuladas com um alergénio ou agente de ligação especifico para IgG (como um anticorpo anti-IgG ou fragmento), mas não inibem de modo apreciável a desgranulação de células que são ativadas ou estimuladas com agentes de desgranulação que se desviam da via de sinalização de FcyRI, tais como, por exemplo, os ionóforos de cálcio ionomicina e A23187. "Desgranulação Induzida por Ionóforos" ou "Desgranulação Mediada por Ionóforos" refere-se a desgranulação de uma célula, tal como um mastócito ou basófilo, que ocorre por exposição a um ionóforo de cálcio, tal como, por exemplo, ionomicina ou A23187. "Syk Quinase" refere-se à proteína tirosina quinase do baço não recetora (citoplasmática) bem conhecida de 72 kDa expressa em células B e outras células hematopoiéticas. A Syk quinase inclui dois domínios de homologia com Src 2 (SH2) de consenso em série que se ligam a motivos de ativação imunorrecetores baseados em tirosina ("ITAMs") fosforilados, um domínio de "ligação" e um domínio catalítico (quanto a uma revisão da estrutura e função da Syk quinase ver Sada et al., 2001, J.

Biochem. (Tokyo) 130: 177-186); ver também Turner et al.,

2000, Immunology Today 2JL: 148-154) . A Syk quinase tem sido extensamente estudada como um efetor da sinalização de recetores de células B (BCR) (Turner et al., 2000, supra). A

Syk quinase também é crítica para a fosforilação por tirosina 41 de múltiplas proteínas que regulam vias importantes a partir de imunorrecetores, tais como cascatas de mobilização de Ca2+ e de proteína quinases ativadas por mitogénios (MAPK) (ver, por exemplo, FIG. 2) e desgranulação. A Syk quinase também desempenha um papel crítico na sinalização de integrinas em neutrófilos (ver, por exemplo, Mocsai et al. 2002, Immunity 16: 547-558).

Como usado aqui, Syk quinase inclui quinases de qualquer espécie de animal, incluindo mas não limitado a homo sapiens, símios, bovinos, porcinos, roedores, etc., reconhecidas como pertencentes à família Syk. Estão especificamente incluídas isoformas, variantes de processamento, variantes alélicas, mutantes, de ocorrência natural e fabricados pelo homem. As sequências de aminoácidos dessas Syk quinases são bem conhecidas e são disponibilizadas pela GENBANK. Exemplos específicos de mRNAs que codificam diferentes isoformas da Syk quinase humana podem encontrar-se no número de acesso da GENBANK gi|21361552|ref|NM_003177.2|, gi|496899|emb|Z29630.1| HSSYKPTK[496899] e gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399 [15030258].

Os profissionais apreciarão que tirosina quinases pertencentes a outras famílias podem ter sítios ativos ou bolsas de ligação cuja estrutura tridimensional é semelhante à da Syk. Em consequência desta semelhança estrutural, é esperado que essas quinases, aqui denominadas "miméticos da Syk," catalisem a fosforilação de substratos fosforilados pela Syk. Assim, será apreciado que essas Syk imitam cascatas de transdução do sinal nas quais esses miméticos da Syk desempenham um papel, e respostas biológicas efetuadas por esses miméticos da Syk e cascatas de sinalização dependentes de miméticos da Syk podem ser reguladas, e em particular inibidas com os compostos 2,4-pirimidinodiamina descritos aqui. 42 "Cascata de Sinalização Dependente de Syk" refere-se a uma cascata de transdução do sinal onde a Syk quinase desempenha um papel. Exemplos não limitadores de tais cascatas de sinalização dependentes de Syk incluem as cascatas de sinalização de FcaRI, FcsRI, FcyRI, FcyRIII, BCR e integrinaS. 6.2 Os Compostos 2,4-Pirimidinodiamina

Os compostos da invenção são, em geral, compostos 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I):

incluindo respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que: R2 é selecionado do grupo que consiste em fenilo monossubstituido na posição 3 ou 5 com um grupo R8, fenilo di-ou trissubstituido com um ou mais dos grupos R8 iguais ou diferentes e heteroarilo opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1; R4 é selecionado do grupo que consiste em fenilo substituído com um ou mais dos grupos R8 iguais ou diferentes e heteroarilo de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos R8 iguais ou diferentes; R5 é selecionado do grupo que consiste em -CN, -NC, fluoro, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C3) per-haloalquilo, (C1-C3) fluoroalquilo, (C1-C3) perfluoroalquilo, -CF3, (C1-C3) haloalcoxi, (C1-C3) per-haloalcoxi, (C1-C3) fluoroalcoxi, (Cl-C3) perf luoroalcoxi, -OCF3, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)CF3 e - C (0) 0CF3; R8 é selecionado do grupo que consiste em Re, Rb, Rc substituídos com um ou mais dos grupos Ra ou Rb iguais ou 43 diferentes, -0Ra substituído com um ou mais dos Ra ou Pb iguais ou diferentes, -B(ORa)2, -B(NRCRC)2, -(CH2)m-Rb, - (CHRa) m-Rb, -0- (CH2) m-Rb, -S-(CH2)ffl-Rb, -0-CHRaRb, -0-CRa(Rb)2, -0-(CHRa) m-Rb, -0-(CH2) CH [ (CH2) mRb] Rb, -S-(CHRa)ffl-Rb, -C (0) NH- (CH2) ra-Rb, -C(0)NH- (CHRa) m-Rh, -0- (CH2) m—C (0) NH- (CH2)m-Rb, -S- (CH2) m-C (0) NH- (CH2)m-Rb, -0- (CHRa) m-C (0) NH- (CHRa) m~Rh, -S- (CHRa)m-C (0)NH- (CHRa)ffl-Rb, -NH- (CH2) m-Rb, -NH- (CHRa)m-Rb, -NH [ (CH2) mRb] , -N [ (CH2) mRbb] 2, -NH-C(O)-NH- (CH2) m-Rb, -NH-C (0) - (CH2)ffl-CHRbRb e -NH- (CH2) m-C (0) -NH- (CH2) m-Rb; cada Ra é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, (C1-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, ciclo-hexilo, (C4-C11) cicloalquilalquilo, (C5-C10) arilo, fenilo, (C6-C16) arilalquilo, benzilo, heteroalquilo de 2-6 membros, ciclo-heteroalquilo de 3-8 membros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, ciclo-heteroalquilalquilo de 4-11 membros, heteroarilo de 5-10 membros e heteroarilalquilo de 6-16 membros; cada Rb é um grupo adequado selecionado independentemente do grupo que consiste em =0, -0Rd, (C1-C3) haloalquiloxi, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =N0Rd, -NRCRC, halogéneo, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -S (0) NRCRC, -OS (0) 2NRcRc, -C (NRa) NRCRC, -0C(0)NRCRC -[NRaC(0)]nRd -S (0) 2R , -S (0) 2or , d ,Λ\ nd rsn t nnd -N02, =N2, -N3, -S (0) R , -S(0)2NRcRc, -0S(0)Ra, -OS (0) 2Ra, -0S(0)20Ra, -C (0) Rd, -C(0)0Rd, -C (0) NRCRC, -C(NH)NRcRc, -C (NOH) Ra, -C (NOH) NRCRC, -0C(0)Rd, -0C(0)0Rd, -ÕC (NH) NRCRC, -0C (NRa) NRCRC, - [NHC (0) ] „Rd, - [NHC (0) ] n0Rd, - [NRaC (0) ] n0Rd, - [NHC (0) ] nNRcRc, - [NRaC (0) ] nNRcRc, - [NHC (NH) ] nNRcRc e - [NR C (NR ) ] nNR R ; cada Rc é independentemente um grupo protetor ou Ra, ou, alternativamente, dois Rc são tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um ciclo-heteroalquilo ou heteroarilo de 5 até 8 membros que pode opcionalmente incluir um ou mais dos heteroátomos adicionais iguais ou diferentes e que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos Ra iguais ou diferentes; 44 cada Rd é independentemente um grupo protetor ou Ra; cada Re é selecionado independentemente do grupo que consiste em (C1-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, ciclo-hexilo, (C4-Cll) cicloalquilalquilo, (C5-C10) arilo, fenilo, (C6-C16) arilalquilo, benzilo, heteroalquilo de 2-6 membros, ciclo-heteroalquilo de 3-8 membros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, ciclo-heteroalquilalquilo de 4-11 membros, heteroarilo de 5-10 membros e heteroarilalquilo de 6-16 membros; cada m é independentemente um inteiro desde 1 até 3; e cada n é independentemente um inteiro desde 0 até 3; em que um grupo protetor pode ser um grupo protetor de amino que é formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzilo, benzilcarbonilo, tert-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsililetanossulfonilo, tritilo, tritilo substituído, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ou nitro-veratriloxicarbonilo; ou um grupo protetor de hidroxilo no qual o grupo hidroxilo é acilado ou alquilado para formar um éter de benzilo, éter de tritilo, éter de alquilo, éter de tetra-hidropiranilo, éter de trialquilsililo ou éter de alilo; com as condições seguintes: (1) quando R2 for um fenilo substituído, então R5 será diferente de ciano; (2) quando R2 e R4 forem, cada um independentemente, um pirrolo ou indolo substituído ou não substituído, então o R e R estarão ligados ao restante da molécula via um átomo de carbono do anel; e (3) o composto não é nenhum dos seguintes: N2,N4-bis(3-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R092788); 45 N2,N4-bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (RO 67 962) ; N2,N4-bis(2,5-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R067963); N2,N4-bis(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (RO 67 964) ; N2,N4-bis(2,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R070791); N2,N4-bis(3-bromofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R008958); ou N2,N4-bis[(3-cloro-4-metoxifenil)]-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina .

Numa primeira forma de realização dos compostos de fórmulas estruturais (I), R2, R4 e R5 são como previamente definidos, com a condição de R2 não ser 3,4,5-trimetoxifenilo, 3,4,5-tri (C1-C6) alcoxifenilo ou R21

em que R21, R22 e R23 são como definidos para R1, R2 e R3, respetivamente, da Patente U.S. N° 6,235,746. Numa forma de realização especifica desta primeira forma de realização, R21 é hidrogénio, halo, (C1-C6) alquilo de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos R25 iguais ou diferentes, hidroxilo, (C1-C6) alcoxi opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos fenilo ou R25 iguais ou diferentes, tiol (-SH), (C1-C6) alquiltio opcionalmente substituído com um ou mais grupos dos fenilo ou R25 iguais ou diferentes, amino (-NH2) , -NHR26 ou -NR26R26; R22 e R23 são, cada um independentemente entre si, um (C1-C6) alquilo de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos R25 iguais ou diferentes; R25 é 46 selecionado do grupo que consiste em halo, hidroxilo, (C1-C6) alcoxi, tiol, (C1-C6) alquiltio, (C1-C6) alquilamino e (C1-C6) dialquilamino; e cada R26 é independentemente a (C1-C6) alquilo opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos fenilo ou R25 iguais ou diferentes ou um -C(0)R27, em que R27 é um (C1-C6) alquilo opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos fenilo ou R25 iguais ou diferentes.

Noutra forma de realização específica desta primeira forma de realização, R21 é metoxi opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos halo iguais ou diferentes e/ou R22 e R23 são, cada um independentemente entre si, um metilo ou etilo opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos halo iguais ou diferentes.

Numa segunda forma de realização dos compostos de fórmulas estruturais (I), R2, R4 e R5 são como previamente descritos, com a condição de R2 não ser 3,4,5-trimetoxifenilo, 3,4,5-tri (C1-C6) alcoxifenilo ou

em que R21, R22 e R23 são como definidos acima, relacionado com a primeira forma de realização.

Numa terceira forma de realização, os compostos 2,4-pirimidinodiamina de fórmulas estruturais (I) excluem um ou mais dos compostos seguintes: N2,N4-bis(3-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R092788); N2,N4-bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R067962) ; 47 N2,N4-bis(2,5-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R067963); N2,N4-bis(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (RO 67 964) ; N2,N4-bis(2,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R070791); N2,N4-bis(3-bromofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (RO08958); e N2,N4-bis[(3-cloro-4-metoxifenil)]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina .

Numa quarta forma de realização, os compostos de fórmulas estruturais (I) excluem compostos de acordo com a fórmula estrutural (Ib) seguinte:

em que R24 é (C1-C6) alquilo; e R21, R22 e R23 são como previamente definidos em relação com a primeira forma de realização.

Numa quinta forma de realização, os compostos de fórmulas estruturais (I) e (Ia) excluem os compostos descritos nos Exemplos 1-141 da Patente U.S. N° 6,235,746.

Numa sexta forma de realização, os compostos de fórmulas estruturais (I) e (Ia) excluem compostos definidos pela fórmula (1) ou fórmula 1 (a) desta Patente U.S. N° 6,235, 746 (ver, por exemplo, a divulgação na Coluna 1, linha 48 até

Coluna 7, linha 49 e Coluna 8, linhas 9-36.

Numa sétima forma de realização, os compostos de fórmulas estruturais (I) e (Ia) excluem compostos em que R5 é ciano 48 quando R2 é um fenilo substituído; R4 é um heteroarilo de 5-15 membros substituído ou não substituído.

Numa oitava forma de realização, os compostos de fórmulas estruturais (I) e (Ia) excluem os compostos definidos pelas fórmulas (I) e (X) de WO 02/04429 ou qualquer composto divulqado em WO 02/04429.

Numa nona forma de realização dos compostos de fórmulas estruturais (I) e (Ia), quando R5 é ciano então R2 é diferente de um qrupo fenilo substituído.

Numa décima forma de realização, os compostos de fórmulas estruturais (I) e (Ia) excluem compostos em que R2 e R4, cada um independentemente, são um anel pirrolo ou indolo substituído ou não substituído que está liqado ao restante da molécula via o seu átomo de azoto do anel.

Numa décima primeira forma de realização, os compostos de fórmulas estruturais (I) e (Ia) excluem compostos definidos pelas fórmulas (I) e (IV) da Patente U.S. N° 4, 983, 608 ou qualquer composto divulgado na Patente U.S. N° 4,983,608.

Os profissionais apreciarão que, nos compostos de fórmula (I), R2 e R4 podem ser iguais ou diferentes, e podem variar muito. Quando R2 e/ou R4 forem anéis opcionalmente substituídos, tais como heteroarilos opcionalmente substituídos, o anel pode estar ligado ao restante da molécula através de qualquer carbono ou heteroátomo disponível. Os substituintes opcionais podem estar ligados a quaisquer átomos de carbono e/ou heteroátomos disponíveis.

Numa décima segunda forma de realização dos compostos de fórmulas estruturais (I), R2 e/ou R4 são fenilo substituído 49 sujeito às condições seguintes: (1) R2 não é 3,4,5- trimetoxifenilo ou 3,4,5-tri (C1-C6) alcoxifenilo; ou (2) quando R2 é um fenilo 3,4,5-trissubstituído, então os substituintes nas posições 3 e 4 não são simultaneamente metoxi ou (C1-C6) alcoxi; (3) quando R4 é heteroarilo de 5-15 membros, então R5 é diferente de ciano. Alternativamente, R2 está sujeito às condições descritas relacionadas com a primeira ou segunda formas de realização. 0 grupo fenilo substituído pode estar ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de carbono disponível. Exemplos específicos de fenilos substituídos incluem fenilos que estão opcionalmente mono-, di- ou trissubstituídos com grupos R8 iguais ou diferentes, em que R8 é como previamente definido para a fórmula estrutural (I), e sujeitos às condições acima. Quando o fenilo estiver monossubstituído, o substituinte R8 pode estar localizado na posição orto, meta ou para. Quando estiver localizado na posição orto, meta ou para, R8 é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em (C1-C10) alquilo, (C1-C10) alquilo ramificado, -0Ra opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos Rb iguais ou diferentes, -0-C (0) 0Ra, -0- (CH2)ffi-C (0) 0Ra, -C(0)0Ra, -0- (CH2) ffl-NRcRc, -0- C (0) NRCRC, -0- (CH2)ffi-C (0)NRcRc, -0-C (NH) NRCRC, -0- (CH2) m~C (NH) RCRC e -NH-(CH2) ffi-NRcRc, em que m, Ra e Rc são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I). Numa forma de realização destes compostos, -NRCRC é um heteroarilo de 5-6 membros que opcionalmente inclui um ou mais dos heteroátomos adicionais iguais ou diferentes. Exemplos específicos desses heteroarilos de 5-6 membros incluem, mas não estão limitados a oxadiazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo e isoxazolilo.

Noutra forma de realização destes compostos, -NRCRC é um anel ciclo-heteroalquilo saturado de 5-6 membros que opcionalmente inclui um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes. Exemplos 50 específicos desses ciclo-hetero-alquilos incluem, mas não estão limitados a pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo.

Ainda noutra forma de realização destes compostos, cada Ra é independentemente um (C1-C6) alquilo e/ou cada -NRCRC é -NHRa, em que Ra é um (C1-C6) alquilo. Numa forma de realização específica, R8 é -0-CH2-C(O)NHCH3. Noutra forma de realização específica, R8 é -OH.

Quando o fenilo estiver dissubstituído ou trissubstituído, os substituintes R8 podem estar localizados em qualquer combinação de posições. Por exemplo, os substituintes R8 podem estar localizados nas posições 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4, 3,5, 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6, 2,5,6 ou 3,4,5. Numa forma de realização de compostos incluindo um fenilo dissubstituído, os substituintes estão localizados em posições diferentes de 3,4. Noutra forma de realização, estão posicionados 3,4. Numa forma de realização de compostos incluindo um fenilo trissubstituído, os substituintes estão localizados em posições diferentes de 3,4,5 ou, alternativamente, nenhum par dos substituintes está posicionado 3,4. Noutra forma de realização, os substituintes estão posicionados 3,4,5.

Exemplos específicos de substituintes R8 nesses fenilos di- e trissubstituídos incluem os vários substituintes R8 descritos acima em relação com os fenilos substituídos de modo orto, meta e para.

Noutra forma de realização específica, substituintes R8 úteis para substituir esses fenilos di- e trissubstituídos incluem (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alcoxi, metoxi, halo, cloro, (C1-C6) per-haloalquilo, -CF3, (C1-C6) per-haloalcoxi e -OCF3. Numa forma de realização preferida, esses substituintes R8 estão 51 posicionados 3,4 ou 3,5. Exemplos específicos de anéis fenilo dissubstituídos preferidos incluem 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 3-cloro-4-trifluorometoxi-fenilo, 3- trifluoro-metoxi-4-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3,4- dimetoxi-fenilo e 3,5-dinletoxifenilo, com as condições seguintes: (1) quando R4 é 3-cloro-4-metoxifenilo e R5 é fluoro, então R2 não é 3-cloro-4-(C1-C6)alcoxifenilo ou 3-cloro-4-metoxifenilo; e/ou (2) R2 e/ou R4 não são 3,4,5-tri(Cl— C6)alcoxifenilo ou 3,4,5-trimetoxifenilo.

Noutra forma de realização de compostos incluindo um fenilo trissubstituído, o fenilo trissubstituído tem a fórmula:

em que: R31 é metilo ou (C1-C6) alquilo; R32 é hidrogénio, metilo ou (Ci-Cô) alquilo; e R33 é um grupo halo.

Numa décima terceira forma de realização dos compostos de fórmulas estruturais (I), R2 e/ou R4 é um heteroarilo opcionalmente substituído. Grupos heteroarilo de acordo com esta décima terceira forma de realização compreendem desde 5 até 15, e mais tipicamente desde 5 até 11 átomos de anel, e incluem um, dois, três ou quatro dos heteroátomos ou grupos heteroatómicos iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em N, NH, 0, S, S (0) e S(0)2. 0 heteroarilo opcionalmente substituído pode estar ligado ao seu átomo de azoto de C2 ou C4 respetivo através de qualquer átomo de carbono ou heteroátomo disponível, mas está tipicamente ligado via um átomo de carbono. Os substituintes opcionais podem ser iguais ou diferentes, e podem estar ligados a qualquer átomo de carbono ou heteroátomo disponível. Numa forma de realização destes compostos, R5 é diferente de trifluorometilo ou ciano. 52

Noutra forma de realização destes compostos, quando R2 e R4 forem, cada um, um pirrolo ou indolo substituído ou não substituído, então o anel estará ligado ao restante da molécula via um átomo de carbono de anel. Ainda noutra forma de realização de compostos incluindo um grupo heteroarilo opcionalmente substituído, o heteroarilo não está substituído ou está substituído com um até quatro dos grupos R8 iguais ou diferentes, em que R8 é como previamente definido para a fórmula estrutural (I). Cada heteroarilo opcionalmente substituído é selecionado independentemente dos seguintes grupos heteroarilo:

,3S H

H

,o

53 em que:

p é um inteiro desde um até três; 54 cada --- representa independentemente uma ligação simples ou uma ligação dupla; R35 é hidrogénio ou R8, em que R8 é como previamente definido para a fórmula estrutural (I); X é selecionado do grupo que consiste em CH, N e N-0; cada Y é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, Se NH; cada Y1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, S, S0, S02, SONR36, NH e NR37; cada Y2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em CH, CH2, 0, S, N, NH e NR37; R36 é hidrogénio ou alquilo; R37 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio e um pró-grupo, selecionado do grupo que consiste em arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-0-C (0) R8, -CRaRb-0-PO(OR8)2, -CH20-P0 (OR8) 2, -CH2-P0 (OR8) 2, -C (0)-CRaRb-N (CH3) 2, -CRaRb-0-C (0)aCRaRb-N(CH3)2, -C(0)R8, -C(0)CF3 e -C (0)-NR8-C (0) R8;

' "3 Q A e selecionado do grupo que consiste em 0, NH e NR ; R e selecionado do grupo que consiste em alquilo e arilo; R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente entre si, selecionados do grupo que consiste em alquilo, alcoxi, halogéneo, haloalcoxi, aminoalquilo e hidroxialquilo, ou, alternativamente, R9 e R10 e/ou R11 e R12 são tomados em conjunto para formar um cetal; cada Z é selecionado do grupo que consiste em hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster e carbamato; Q é selecionado do grupo que consiste em -OH, OR8, -NRCRC, -NHR39-C(0)R8, -NHR39-C (0) OR8, -NR39-CHR40-Rb, -NR39- (CH2) m-Rb e NR39-C (0) -CHR40-NRcRc; R39 e R40 são, cada um independentemente entre si, selecionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, alquilarilo; arilalquilo e NHR8; e

Ra, Rb e Rc são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I) . Substituintes Rb preferidos para Q são 55 selecionados de -C(0)0R8, -0-C(0)R8, -0-P(0) (OR8)2 e -P (O) (OR8) 2 .

Numa forma de realização dos heteroarilos acima ilustrados, bem como outros heteroarilos de 5-15 membros de acordo com esta forma de realização da invenção, cada R8 é selecionado independentemente do grupo que consiste em Rd, -NRCRC, -(CH2)m_ NRCRC, -C(0)NRcRc, - (CH2) m-C (0) NRCRC, -C(0)0Rd, - (CH2) m-C (O) 0Rd e -(CH2)m-0Rd, em que m, Rc e Rd são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I) .

Numa forma de realização especifica, Rd e/ou Rc são selecionados do grupo que consiste em Ra e (C3-C8) cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxilo, amino ou carboxilo iguais ou diferentes.

Noutra forma de realização dos heteroarilos acima ilustrados, cada R35 é hidrogénio ou (C1-C6) etilo ou metilo.

Ainda noutra forma de realização dos heteroarilos acima ilustrados, a conetividade do anel aromático situa-se na posição 5 ou 6. Deve ser entendido que R2 ou R4 podem empregar os grupos heteroarilo discutidos ao longo desta especificação.

Numa décima quarta forma de realização dos compostos de fórmulas estruturais (I), R2 e R4 são, cada um independentemente entre si, fenilo ou heteroarilo substituído, com as condições seguintes: (1) R2 é diferente de 3,4,5-trimetoxifenilo ou 3,4,5-tri(C1-C6) alcoxifenilo; (2) quando R5 é halo, então R2 e R4 não são, cada um simultaneamente 3,4,5-trimetoxifenilo ou 3,4,5-tri(C1-C6) alcoxifenilo; (3) quando R4 é 3-metoxifenilo ou 3-(Cl-C6) alcoxifenilo e R2 é um fenilo 3,4,5-trissubstituído, os substituintes localizados nas posições 3 e 4 não são simultaneamente metoxi ou (C1-C6) 56 alcoxi; (4) quando R2 é um fenilo substituído, então R5 é diferente de ciano; e/ou (5) quando R2 e R4 são, cada um independentemente, um pirrolo ou indolo substituído ou não substituído, então o pirrolo ou indolo está ligado ao restante da molécula via um átomo de carbono de anel. Alternativamente, R2 está sujeito às condições descritas em relação com a primeira ou segunda formas de realização.

Nesta décima quarta forma de realização da invenção, os substituintes R2 e R4 podem ser iguais ou diferentes. Fenilo substituído e/ou heteroarilos opcionalmente substituídos específicos incluem os ilustrados acima em relação com a décima segunda e décima terceira formas de realização.

Numa décima quinta forma de realização dos compostos de fórmulas estruturais (I), incluindo as respetivas primeira até décima quarta formas de realização acima descritas, R5 é um grupo eletronegativo. Como será reconhecido pelos profissionais, grupos eletronegativos são átomos ou grupos de átomos que têm uma tendência relativamente grande para atrair eletrões para si próprios. Os grupos eletronegativos de acordo com esta forma de realização são -CN, -NC, fluoro, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C3) per-haloalquilo, (C1-C3) fluoroalquilo, (C1-C3) perfluoroalquilo, -CF3, (C1-C3) haloalcoxi, (C1-C3) per-haloalcoxi, (C1-C3) fluoroalcoxi, (C1-C3) perfluoroalcoxi, -OCF3, -C (0) Ra, -C (0) 0Ra, -C(0)CF3 e -C(0)0CF3. Numa forma de realização específica, o grupo eletronegativo é um grupo eletronegativo contendo halogéneo, tal como -0CF3, -CF3, bromo, cloro ou fluoro. Noutra forma de realização específica, R5 é fluoro, sujeito à condição de que o composto não é qualquer composto de acordo com a terceira forma de realização.

Numa décima sexta forma de realização, os compostos de 57 fórmulas estruturais (I) são compostos de acordo com a fórmula estrutural (Ib) : 57

Η H e respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que R11 e R14 são, cada um independentemente entre si, selecionados do grupo que consiste em hidroxi, (C1-C6) alcoxi e -NRCRC; e R5 e Rc são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I) ·

Numa décima sétima forma de realização, os compostos de fórmulas estruturais (I) são compostos de acordo com a fórmula estrutural (Ic):

e respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que: R4 é selecionado do grupo que consiste em heteroarilo de 5-10 membros e 3-hidroxifenilo; R5 é F ou -CF3; e R8 é -O (CH2) m-Rb, em que m e Rb são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I). Numa forma de realização especifica, R8 é -O-CH2-C (O) NH-CH3 e/ou R4 é um heteroarilo de acordo com a décima terceira forma de realização.

Numa décima oitava forma de realização, os compostos de fórmulas estruturais (I) incluem qualquer composto selecionado da TABELA 1 que inibe uma cascata de transdução do sinal de recetores Fc, uma atividade de Syk quinase, uma cascata de transdução do sinal de recetores dependente de Syk quinase ou 58 desgranulação celular como medido num ensaio in vitro, opcionalmente sujeitos à condição de que o composto não é um composto excluído pela terceira forma de realização e/ou outras formas de realização acima descritas. Numa forma de realização específica, esses compostos têm um IC50 de cerca de 20 μΜ ou menos, medido num ensaio de desgranulação in vitro, tal como um dos ensaios de desgranulação descritos na secção Exemplos.

Numa décima nona forma de realização, os compostos de fórmulas estruturais (I) incluem qualquer composto selecionado da TABELA 1 que inibe a cascata dos recetores FcyRI ou FcsRI com um IC50 de cerca de 20 μΜ ou menos, medido num ensaio in vitro, tal como um dos ensaios in vitro proporcionados na secção Exemplos, opcionalmente sujeitos à condição de que o composto não é um composto excluído pela terceira forma de realização e/ou outras formas de realização acima descritas.

Também são especificamente descritas combinações da primeira até décima nona formas de realização específicas acima.

Os profissionais apreciarão que os compostos 2,4-pirimidinodiamina descritos aqui podem incluir grupos funcionais que podem ser mascarados com pró-grupos para criar pró-fármacos. Esses pró-fármacos são habitual, mas não necessariamente farmacologicamente inativos até serem convertidos na sua forma de fármaco ativo. De facto, muitos dos compostos 2,4-pirimidinodiamina ativos descritos na TABELA 1, infra, incluem frações transportadoras que estão aptas a serem hidrolisadas ou então clivadas de qualquer outro modo nas condições de utilização. Por exemplo, grupos éster sofrem habitualmente hidrólise catalisada por ácido para dar origem ao ácido carboxílico paterno quando expostos às condições acídicas do estômago, ou hidrólise catalisada por base quando 59 expostos às condições básicas do intestino ou sangue. Assim, quando administradas oralmente a um sujeito, 2,4-pirimidinodiaminas que incluem frações éster podem ser consideradas pró-fármacos dos seus ácidos carboxilicos correspondentes, independentemente da forma de éster ser farmacologicamente ativa. Referindo-nos à TABELA 1, numerosas 2,4-pirimidinodiaminas contendo éster da invenção são ativas na sua forma de éster "pró-fármaco".

Qualquer fração funcional disponível pode ser mascarada com um pró-grupo para dar origem a um pró-fármaco. Grupos funcionais nos compostos 2,4-pirimidinodiamina que podem ser mascarados com pró-grupos para inclusão numa fração transportadora incluem, mas não estão limitados a aminas (primárias e secundárias), hidroxilos, sulfanilos (tióis), carboxilos, etc. É conhecida na área uma miríade de pró-grupos adequados para mascarar esses grupos funcionais para dar origem a frações transportadoras que podem ser clivadas nas condições de utilização desejadas. Todos estes pró-grupos, isoladamente ou em combinações, podem ser incluídos nos pró-fármacos. A título ilustrativo, pró-fármacos são compostos de acordo com a fórmula estrutural (I) em que Rc e Rd podem ser, para além das suas alternativas previamente definidas, um pró-grupo. A substituição, com substituintes, dos hidrogénios ligados a N2 e N4 nas 2,4-pirimidinodiaminas de fórmula estrutural (I) afeta adversamente a atividade dos compostos. No entanto, como será apreciado por profissionais, estes azotos podem estar incluídos em frações transportadoras que, em condições de utilização, são clivadas para dar origem a 2,4-pirimidinodiaminas de acordo com a fórmula estrutural (I) . Assim, são descritos aqui pró-fármacos dos compostos da 60 invenção que são compostos de acordo com a fórmula estrutural (II) :

R4b R2b incluindo respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que: R2, R4 e R5 são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I); e R2b e R4b são, cada um independentemente entre si, um pró-grupo. Exemplos específicos desses pró-grupos incluem, mas não estão limitados a (C1-C6) alquilo, -C(0)CH3, -C(0)NHR36 e -S(0)2R36, em que R36 é (C1-C6) alquilo, (C5-C15) arilo e (C3-C8) cicloalquilo.

Nos pró-fármacos de fórmula estrutural (II), os vários substituintes podem ser como descrito para as várias primeira até vigésima formas de realização previamente descritas para os compostos de fórmulas estruturais (I), ou combinações de tais formas de realização.

Os profissionais apreciarão que muitos dos compostos da invenção e pró-fármacos dos compostos da invenção, bem como as várias espécies de compostos especificamente descritas e/ou ilustradas aqui, podem exibir os fenómenos de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico e/ou isomerismo ótico. Por exemplo, os compostos da invenção podem incluir um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, em consequência, podem existir na forma de estereoisómeros, tais como isómeros em ligações duplas (isto é, isómeros geométricos) , enantiómeros e diastereómeros e misturas destes, tais como misturas racémicas. Como outro exemplo, os compostos 61 da invenção podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma de enol, a forma ceto e misturas destas. Uma vez que os vários nomes de compostos, fórmulas e desenhos de compostos na especificação e reivindicações podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, isoméricas de conformação, isoméricas óticas ou isoméricas geométricas, deve ser entendido que a invenção abrange quaisquer formas tautoméricas, isoméricas de conformação, isoméricas óticas e/ou isoméricas geométricas dos compostos possuindo uma ou mais das utilidades descritas aqui, bem como misturas destas variadas e diferentes formas isoméricas. Nos casos de rotação limitada em torno da estrutura do núcleo da 2,4-pirimidinodiamina, atropisómeros também são possíveis e também estão especificamente incluídos nos compostos da invenção.

Além disso, profissionais apreciarão que, quando listas de substituintes alternativos incluírem membros que, devido a requisitos de valência ou outros motivos, não podem ser utilizados para substituir um grupo particular, pretende-se que a lista seja lida no contexto de modo a incluir aqueles membros da lista que são adequados para substituir o grupo particular. Por exemplo, profissionais apreciarão que, não obstante todas as alternativas listadas para Rb poderem ser utilizadas para substituir um grupo alquilo, algumas das alternativas, tais como =0, não podem ser utilizadas para substituir um grupo fenilo. Deve ser entendido que apenas são pretendidas combinações possíveis de pares substituinte-grupo.

Os compostos da invenção e/ou pró-fármacos dos compostos da invenção podem ser identificados pela sua estrutura química ou pelo seu nome químico. Quando houver conflito entre a estrutura química e o nome químico, a estrutura química determina a identidade do composto especificado. 62

Dependendo da natureza dos vários substituintes, os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção e pró-fármacos dos compostos da invenção podem estar na forma de sais. Esses sais incluem sais adequados para utilizações farmacêuticas ("sais farmaceuticamente aceitáveis"), sais adequados para utilizações veterinárias, etc. Esses sais podem ser derivados de ácidos ou bases, como é bem conhecido na área. ácido

Numa forma de realização, o sal é um sal f armaceuticamente aceitável. Em geral, sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles sais que retêm substancialmente uma ou mais das atividades farmacológicas desejadas do composto paterno e que são adequados para administração a humanos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos, formados com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos adequados para formar sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, a titulo exemplificativo e não de limitação, ácidos halogenidricos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, iodidrico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e afins. Ácidos orgânicos adequados para formar sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, a título exemplificativo e não de limitação, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, ácido 3 — (4 — hidroxibenzoí1)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónicos (por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etanodissulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulfónico, etc.), ácidos arilsulfónicos (por exemplo, ácido benzenossulfónico, ácido 4- 63 clorobenzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, etc.), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, e afins.

Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais formados quando um protão acidico presente no composto paterno é substituído por um ião metálico (por exemplo, um ião de metal alcalino, um ião de metal alcalinoterroso ou um ião alumínio) ou sofre coordenação com uma base orgânica (por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, etc.).

Os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção, bem como os seus sais, também podem estar na forma de hidratos, solvatos e N-óxidos, como é bem conhecido na área. 6.3 Métodos de Síntese

Os compostos da invenção e pró-fármacos dos compostos da invenção podem ser sintetizados por uma variedade de vias de síntese diferentes utilizando materiais de partida comercialmente disponíveis e/ou materiais de partida preparados por métodos de síntese convencionais. Métodos exemplificativos adequados que podem ser rotineiramente adaptados para sintetizar os compostos 2,4-pirimidino-diamina da invenção e respetivos pró-fármacos encontram-se na patente U.S. N° 5,958,935. Exemplos específicos que descrevem a síntese de numerosos compostos da invenção e respetivos pró-fármacos, bem como seus intermediários, são apresentados na secção Exemplos. Todos os compostos de fórmulas estruturais 64 (I) e (II) podem ser preparados por adaptação de rotina destes métodos.

Uma variedade de vias de síntese exemplificativas que podem ser utilizadas para sintetizar os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção é descrita nos Esquemas (I)-(XI), em baixo. Nos Esquemas (I)-(XI), compostos com numeração semelhante têm estruturas semelhantes. Estes métodos podem ser rotineiramente adaptados para sintetizar os pró-fármacos de acordo com a fórmula estrutural (II).

Numa forma de realização exemplificativa, os compostos podem ser sintetizados a partir de uracilos ou tiouracilos substituídos ou não substituídos, como ilustrado no Esquema (I), em baixo:

Esquema (I)

1 ass&f

C4 halít* t tiw-í-c EsatM/o pua raieleofilos

1'

65

No Esquema (I), R2, R4 e R5 são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I), R6 é hidrogénio, L1 e L2 são, cada um, uma ligação direta, X é um halogéneo (por exemplo, F, Cl, Br ou I) e Y e Y' são, cada um independentemente entre si, selecionados do grupo que consiste em 0 e S. Referindo-nos ao Esquema (I), uracilo ou tiouracilo 2 é di-halogenado nas posições 2 e 4 utilizando o agente de halogenação comum POX3 (ou outro agente de halogenação comum) em condições padrão para dar origem à 2,4-bis-halo-pirimidina 4. Dependendo do substituinte R5, na pirimidina 4, o haleto na posição C4 é mais reativo com nucleófilos do que o haleto na posição C2. Esta reatividade diferencial pode ser explorada para sintetizar 2.4- pirimidinodiaminas de acordo com a fórmula estrutural (I) primeiramente fazendo reagir 2,4-bis-halopirimidina 4 com um equivalente de amina 10, dando origem a 4N-substituídA-2-halo-4-pirimidinoamina 8, seguido da amina 6 para dar origem a uma 2.4- pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I) . As 2N,4N-bis(substituídas)-2,4-pirimidinodiaminas 12 e 14 podem ser obtidas por reação de 2,4-bis-halopirimidina 4 com excesso de 6 ou 10, respetivamente.

Na maior parte das situações, o haleto C4 é mais reativo com nucleófilos, como ilustrado no Esquema. No entanto, como será reconhecido por profissionais, a identidade do substituinte R5 pode alterar esta reatividade. Por exemplo, quando R5 é trifluorometilo, obtém-se uma mistura 50:50 de 4N-substituída-4-pirimidinoamina 8 e da correspondente 2N-substituída-2-pirimidinoamina. Independentemente da identidade do substituinte R5, a regiosseletividade da reação pode ser controlada por ajustamento do solvente e outras condições da síntese (como temperatura), como é bem conhecido na área.

As reações ilustradas no Esquema (I) podem prosseguir mais rapidamente quando as misturas reacionais são aquecidas via 66 micro-ondas. Ao efetuar o aquecimento desta forma podem utilizar-se as seguintes condições: aquecimento para 175°C em etanol durante 5-20 minutos num Reator Smith (Personal Chemistry) num tubo selado (a 20 bar de pressão).

Os materiais de partida uracilo ou tiouracilo 2 podem ser adquiridos a fontes comerciais ou preparados utilizando técnicas comuns de química orgânica. Uracilos e tiouracilos disponíveis no mercado que podem ser utilizados como materiais de partida no Esquema (I) incluem, a titulo exemplificativo e não de limitação, uracilo (Aldrich #13,078-8; Registo CAS 66-22-8); 2-tio-uracilo (Aldrich #11,558-4; Registo CAS 141-90-2); 2,4-ditiouracilo (Aldrich #15,846-1; Registo CAS 2001-93-6); 5-acetouracilo (Chem. Sources Int'l 2000; Registo CAS 6214-65-9); 5-azidouracilo; 5-aminouracilo (Aldrich #85,528-6; Registo CAS 932-52-5); 5-bromouracilo (Aldrich #85,247-3; Registo CAS 51-20-7); 5-(trans-2-bromovinil)-uracilo (Aldrich #45,744-2; Registo CAS 69304-49-0); 5-(trans-2-clorovinil)-uracilo (Registo CAS 81751-48-2); 5-(trans-2-carboxivinil)-uracilo; ácido uracil-5-carboxílico (ácido 2,4-di-hidroxipirimidino-5-carboxílico hidratado; Aldrich #27,770-3; Registo CAS 23945-44-0); 5-clorouracilo (Aldrich #22,458-8; Registo CAS 1820-81-1); 5-cianouracilo (Chem. Sources Int'l 2000; Registo CAS 4425-56-3); 5-etiluracilo (Aldrich #23,044-8; Registo CAS 4212-49-1); 5-eteniluracilo (Registo CAS 37107-81-6); 5-fluorouracilo (Aldrich #85,847-1; Registo CAS 51-21-8); 5-iodouracilo (Aldrich #85,785-8; Registo CAS 696-07-1); 5-metiluracilo (timina; Aldrich #13,199-7; Registo CAS 65-71-4); 5-nitrouracilo (Aldrich #85,276-7; Registo CAS 611-08-5); ácido uracil-5-sulfâmico (Chem. Sources Int'l 2000; Registo CAS 5435-16-5); 5-(trifluorometil)-uracilo (Aldrich #22,327-1; Registo CAS 54-20-6); 5- (2,2,2-trifluoroetil)-uracilo (Registo CAS 155143-31-6); 5-(pentafluoroetil)-uracilo (Registo CAS 60007-38-3); 6-aminouracilo (Aldrich #A'5060-6; Registo CAS 67 873-83-6); ácido uracil-6-carboxílico (ácido orótico; Aldrich #0-840-2; Registo CAS 50887-69-9); 6-metiluracilo (Aldrich #D11,520-7; Registo CAS 626-48-2); ácido uracil-5-amino-6-carboxílico (ácido 5-amino-orótico; Aldrich #19,121-3; Registo CAS #7164-43-4); 6-amino-5-nitrosouracilo (6-amino-2,4-di-hidroxi-5-nitrosopirimidina; Aldrich #27,689-8; Registo CAS 5442-24-0); ácido uracil-5-fluoro-6-carboxilico (ácido 5-fluoro-orótico; Aldrich #42,513-3; Registo CAS 00000-00-0); e ácido uracil-5-nitro-6-carboxílico (ácido 5-nitro-orótico; Aldrich #18,528-0; Registo CAS 600779-49-9). Uracilos e/ou tiouracilos 5-, 6- e 5,6-substituídos adicionais são disponibilizados pela General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) e/ou Interchim, Cedex, França (www.interchim.com), ou podem ser preparados utilizando técnicas comuns. É proporcionada infra uma miríade de referências de manuais que ensinam métodos de síntese adequados.

As aminas 6 e 10 podem ser adquiridas a fontes comerciais ou, alternativamente, podem ser sintetizadas utilizando técnicas comuns. Por exemplo, aminas adequadas podem ser sintetizadas a partir de precursores nitro utilizando química comum. Reações exemplificativas específicas são apresentadas na secção Exemplos. Ver também Vogel, 1989, "Practical Organic Chemistry", Addison Wesley Longman, Ltd. e John Wiley & Sons, Inc.

Os profissionais reconhecerão que, nalguns casos, as aminas 6 e 10 e/ou substituinte R5 no uracilo ou tiouracilo 2 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer (quaisquer) grupo(s) protetor(es) utilizado(s) dependerá da identidade do grupo funcional a ser protegido, e será clara para os profissionais. Diretrizes para selecionar grupos protetores apropriados, bem 68 como estratégias de síntese para a sua ligação e remoção, podem encontrar-se, por exemplo, em Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1999), e nas referências aí citadas (daqui em diante "Greene & Wuts").

Uma forma de realização específica do Esquema (I) utilizando 5-fluorouracilo (Aldrich #32,937-1) como material de partida está ilustrada no Esquema (Ia), em baixo:

Esquema (Ia)

13

No Esquema (Ia), R2, R4, L1 e L2 são como previamente definidos para o Esquema (I). De acordo com o Esquema (Ia), 5- fluorouracilo 3 é halogenado com POCI3 para dar origem a 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina 5, que então reage com excesso de amina 6 ou 10 para dar origem a N2, N4-bis-substituída-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina 11 ou 13, respetivamente. 69

Alternativamente, a 2N,4N-dissubstituída-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina 9 assimétrica pode ser obtida por reação de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina 5 com um equivalente de amina 10 (para dar origem a 2-cloro-N4-substituida-5-fluoro-4-pirimidinoamina 7) seguida de um ou mais equivalentes de amina 6.

Noutra forma de realização exemplificativa, os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção podem ser sintetizados a partir de citosinas substituídas ou não substituídas, como ilustrado nos Esquemas (lia) e (Ilb), em baixo:

Esquema (lia)

Esquema (Ilb) 70

c&talõsado por ácido ou bafe m

(outros agentes de halogenação)

*1

(outros agentes de halogenação) FCB%

t> 8 *Y · ^ desproteger FV

Nos Esquemas (lia) e (Ilb), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são como previamente definidos para o Esquema (I) e PG representa um grupo protetor. Referindo-nos ao Esquema (lia), a C4 amina exociclica da citosina 20 é primeiramente protegida com um grupo protetor adequado PG para dar origem a citosina N4-protegida 22. Quanto a diretrizes especificas respeitantes a grupos protetores úteis neste contexto ver Vorbriiggen e Ruh-Pohlenz, 2001, "Handbook of Nucleoside Synthesis", John Wiley & Sons, NY, páginas 1-631 ("Vorbriiggen"). A citosina protegida 22 é halogenada na posição C2 utilizando um reagente de halogenação comum em condições padrão para dar origem a 2-cloro-4N-protegida-4-pirimidinoamina 24. A reação com amina 6 seguida de desproteção da C4 amina exociclica e reação com amina 10 dá origem a uma 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I) .

Alternativamente, referindo-nos ao Esquema (Ilb), a citosina 20 pode reagir com amina 10 ou amina protegida 21 para dar origem a citosina N4-substituída 23 ou 27, respetivamente. Estas citosinas substituídas podem então ser halogenadas como previamente descrito, desprotegidas (no caso de citosina N4-substituída 27) e reagirem com amina 6 para dar origem a uma 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I). 71

Citosinas disponíveis no mercado que podem ser utilizadas como materiais de partida nos Esquemas (lia) e (Ilb) incluem, mas não estão limitadas a citosina (Aldrich #14,201-8; Registo CAS 71-30-7); N4-acetilcitosina (Aldrich #37,791-0; Registo CAS 14631-20-0); 5-fluorocitosina (Aldrich #27,159-4; Registo CAS 2022-85-7); e 5-(trifluorometil)-citosina. Outras citosinas adequadas úteis como materiais de partida nos Esquemas (lia) são disponibilizadas pela General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) e/ou Interchim, Cedex, França (www.interchim.com), ou podem ser preparadas empregando técnicas comuns. É proporcionada infra uma miríade de referências de manuais que ensinam métodos de síntese adequados.

Ainda noutra forma de realização exemplificativa, os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção podem ser sintetizados a partir de 2-amino-4-pirimidinóis substituídos ou não substituídos como ilustrado no Esquema (III), em baixo:

Esquema (III)

POXs

72

No Esquema (III), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são como previamente definidos para o Esquema (I) e Z é um grupo abandonante como discutido mais pormenorizadamente em relação com o Esquema IV, infra. Referindo-nos ao Esquema (III), 2-amino-4-pirimidinol 30 reage com a amina 6 (ou amina opcionalmente protegida 21) para dar origem a N2-substituído-4-pirimidinol 32, que então é halogenado como previamente descrito para dar origem a N2-substituída-4-halo-2-pirimidinoamina 34. A desproteção opcional (por exemplo, se tiver sido utilizada amina protegida 21 no primeiro passo) seguida de reação com amina 10 dá origem a uma 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I) . Alternativamente, pirimidinol 30 pode reagir com um agente de acilação 31. 2-Amino-4-pirimidinóis 30 adequados disponíveis no mercado que podem ser utilizados como materiais de partida no Esquema (III) incluem, mas não estão limitados a 2-amino-6-cloro-4-pirimidinol hidratado (Aldrich #A4702-8; Registo CAS 00000-00-0) e 2-amino-6-hidroxi-4-pirimidinol (Aldrich #A5040-1; Registo CAS 56-09-7). Outros 2-amino-4-pirimidinóis 30 úteis como materiais de partida no Esquema (III) são disponibilizados pela General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) e/ou Interchim, Cedex, França (www.interchim.com), ou podem ser preparados empregando técnicas comuns. É proporcionada infra uma miríade de referências de manuais que ensinam métodos de síntese adequados.

Alternativamente, os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção podem ser preparados a partir de 4-amino-2-pirimidinóis substituídos ou não substituídos como ilustrado no Esquema (IV), em baixo: 73

Esquema (IV)

No Esquema (IV), R2, R4, R5, R6, L1 e L2 são como previamente definidos para o Esquema (I) e Z representa um grupo abandonante. Referindo-nos ao Esquema (IV), o C2-hidroxilo do 4-amino-2-pirimidinol 40 é mais reativo com nucleófilos do que o C4-amino, de modo que a reação com amina 6 dá origem a N2-substituída-2,4-pirimidinodiamina 42. A reação subsequente com composto 44, que inclui um bom grupo abandonante Z, ou amina 10 dá origem a uma 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I). 0 composto 44 pode incluir virtualmente qualquer grupo abandonante que possa ser deslocado pelo C4-amino da N2-substituida-2,4-pirimidinodiamina 42. Grupos abandonantes adequados Z incluem, mas não estão limitados a halogéneos, metanossulfoniloxi (mesiloxi; "OMs"), trifluoro-metanossulfoniloxi ("OTf") e p-toluenossulfoniloxi (tosiloxi; "OTs"), benzenossulfoniloxi ("besilato") e metanitrobenzenossulfoniloxi ("nosilato"). Outros grupos abandonantes adequados serão claros para os profissionais.

Materiais de partida 4-amino-2-pirimidinol substituídos podem ser obtidos comercialmente ou sintetizados empregando técnicas comuns. É proporcionada infra uma miríade de referências de manuais que ensinam métodos de síntese adequados.

Ainda noutra forma de realização exemplificativa, os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção podem ser preparados a partir de 2-cloro-4-aminopirimidinas ou 2-amino-4-cloropirimidinas como ilustrado no Esquema (V), em baixo: 74

Esquema (V)

No Esquema (V) , R2, R4, R7, R6, L1, L2 e X são como definidos para o Esquema (I) e Z é como definido para o Esquema (IV) . Referindo-nos ao Esquema (V), 2-amino-4-cloropirimidina 50 reage com amino 10 para dar origem a 4N-substituída-2-pirimidinoamina 52 que, após reação com o composto 31 ou amina 6, dá origem a uma 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I). Alternativamente, 2-cloro-4-amino-pirimidina 54 pode reagir com o composto 44 seguido de amina 6 para dar origem a um composto de acordo com a fórmula estrutural (I).

Está disponível no mercado uma variedade de pirimidinas 50 e 54 adequadas para utilização como materiais de partida no Esquema (V) , incluindo, a título exemplificativo e não de limitação, 2-amino-4,6-dicloropirimidina (Aldrich #A4860-1; Registo CAS 56-05-3); 2-amino-4-cloro-6-metoxi-pirimidina (Aldrich #51,864-6; Registo CAS 5734-64-5); 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (Aldrich #12,288-2; Registo CAS 5600-21-5); e 2-amino-4-cloro-6-metiltiopirimidina (Aldrich #A4600-5;

Registo CAS 1005-38-5). Materiais de partida pirimidina 75 adicionais são disponibilizados pela General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) e/ou Interchim, Cedex, França (www.interchim.com), ou podem ser preparados empregando técnicas comuns. É proporcionada infra uma miríade de referências de manuais que ensinam métodos de síntese adequados.

Alternativamente, 4-cloro-2-pirimidinoaminas 50 podem ser preparadas como ilustrado no Esquema (Va):

Esquema (Va)

50

ArCOsH u

se

No Esquema (Va) , R5 é como previamente definido para a fórmula estrutural (I) e R6 é hidrogénio. No Esquema (Va), dicarbonilo 53 reage com guanidina para dar origem a 2-pirimidinoamina 51. A reação com perácidos, tais como ácido m-cloroperbenzoico, ácido trifluoroperacético ou complexo de ureia e peróxido de hidrogénio, dá origem ao N-óxido 55, que então é halogenado para dar origem a 4-cloro-2-pirimidinoamina 50. As correspondentes 4-halo-2-pirimidino-aminas podem ser obtidas utilizando reagentes de halogenação adequados. 76

Ainda noutra forma de realização exemplificativa, os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção podem ser preparados a partir de uridinas substituídas ou não substituídas como ilustrado no Esquema (VI), em baixo:

Esquema (VI)

No Esquema (VI), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são como previamente definidos para o Esquema (I) e o sobre-escrito PG representa um grupo protetor, como discutido em relação com o Esquema (Ilb) . De acordo com o Esquema (VI), a uridina 60 tem um centro C4 reativo, de modo que a reação com amina 10 ou amina protegida 21 dá origem a citidina N4-substituída 62 ou 64, respetivamente. A desproteção catalisada por ácido de 62 ou 64 N4-substituído (quando "PG" representa um grupo protetor instável em ácido) dá origem a citosina N4-substituída 28, que 77 pode ser subsequentemente halogenada na posição C2 e reagir com amina 6 para dar origem a uma 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I).

Citidinas também podem ser utilizadas como materiais de partida de um modo análogo, como ilustrado no Esquema (VII), em baixo:

Esquema (VII)

No Esquema (VII), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são como previamente definidos no Esquema (I) e o sobre-escrito PG representa um grupo protetor como discutido acima. Referindo-nos ao Esquema (VII), tal como a uridina 60, a citidina 70 tem um centro C4 reativo, de modo que a reação com a amina 10 ou amina protegida 21 dá origem a citidina N4-substituída 62 ou 64, respetivamente. Estas citidinas 62 e 64 são então tratadas 78 como previamente descrito para o Esquema (VI) para dar origem a uma 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I) ·

Apesar de os Esquemas (VI) e (VII) serem exemplificados com ribosilnucleósidos, os profissionais apreciarão que os correspondentes 2'-desoxirribo e 2',3'-didesoxirribo-nucleósidos, bem como nucleósidos incluindo açúcares ou análogos de açúcares diferentes de ribose, também funcionarão. São conhecidas na área numerosas uridinas e citidinas úteis como materiais de partida nos Esquemas (VI) e (VII), e incluem, a titulo exemplificativo e não de limitação, 5-trifluorometil-2'-deoxicitidina (Chem. Sources #ABCR F07669; Registo CAS 66,384-66-5); 5-bromouridina (Chem. Sources Int'l 2000; Registo CAS 957-75-5); 5-iodo-2'-desoxiuridina (Aldrich #1-775-6; Registo CAS 54-42-2); 5-fluorouridina (Aldrich #32,937-1; Registo CAS 316-46-1); 5-iodouridina (Aldrich #85,259-7; Registo CAS 1024-99-3); 5-(trifluorometil)uridina (Chem. Sources Int'12000; Registo CAS 70-00-8); 5-trifluorometil-2'-desoxiuridina (Chem. Sources Int'12000; Registo CAS 70-00-8). Uridinas e citidinas adicionais que podem ser utilizadas como materiais de partida nos Esquemas (VI) e (VII) são disponibilizadas pela General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) e/ou Interchim, Cedex, França (www.interchim.com), ou podem ser preparadas empregando técnicas comuns. É proporcionada infra uma miríade de referências de manuais que ensinam métodos de síntese adequados.

Os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção também podem ser sintetizados a partir de pirimidinas substituídas, tais como pirimidinas substituídas com cloro, como ilustrado nos Esquemas (VIII) e (IX), em baixo: 79

Esquema (VIII)

Esquema (IX)

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Nos Esquemas (VIII) e (IX), R2, R4 e Ra são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I), L1 e L2 são, cada um, uma ligação direta e "Ar" representa um grupo arilo. Referindo-nos ao Esquema (VIII), a reação de 2,4,6-tricloropirimidina 80 (Aldrich #T5,620-0; CAS#3764-01-0) com amina 6 dá origem a uma mistura de três compostos: pirimidino- 80 mono-, di- e triaminas substituídas 81, 82 e 83, que podem ser separadas e isoladas utilizando HPLC ou outras técnicas convencionais. As mono- e diaminas 81 e 82 podem reagir adicionalmente com as aminas 6 e/ou 10 para dar origem a N2,N4,N6-trissubstituídas-2,4,6-pirimidino-triaminas 84 e 85, respetivamente. N2,N4-bis-substituídas-2,4-pirimidinodiaminas podem ser preparadas de um modo análogo ao Esquema (VIII) empregando 2,4-dicloro-5-metilpirimidina ou 2,4-dicloropirimidina como materiais de partida. Neste caso não se obtém a pirimidinodiamina monossubstituída correspondente ao composto 81. Ao invés, a reação prossegue para dar origem diretamente à N2,N4-bis-substituida-2,4-pirimidinodiamina.

Referindo-nos ao Esquema (IX), 2,4,5,6-tetracloropirimidina 90 (Aldrich #24,671-9; CAS#1780-40-l) reage com excesso de amina 6 para dar origem a uma mistura de três compostos: 91, 92, e 93, que podem ser separados e isolados utilizando HPLC ou outras técnicas convencionais. Como ilustrado, N2,N4-bis-substituída-5,6,-dicloro-2,4-pirimidinodiamina 92 pode reagir adicionalmente, no C6 haleto, com, por exemplo, um agente nucleofílico 94 para dar origem ao composto 95. Alternativamente, o composto 92 pode ser convertido em N2,N4-bis-substituída-5-cloro-6-aril-2,4-pirimidinodiamina 97 via uma reação de Suzuki. A 2,4-pirimidinodiamina 95 pode ser convertida na 2,4-pirimidinodiamina 99 por reação com BnsSnH.

Como será reconhecido por profissionais, 2,4-pirimidino-diaminas de acordo com a invenção, sintetizadas via os métodos exemplificativos descritos acima ou por outros meios bem conhecidos, também podem ser utilizadas como materiais de partida e/ou intermediários para sintetizar compostos 2,4- 81 pirimidinodiamina adicionais da invenção. Um exemplo especifico é ilustrado no Esquema (X), em baixo:

No Esquema (X), R4, R5 e Ra são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I), R6 é hidrogénio e L2 é uma ligação direta. Cada Ra' é independentemente um Ra, e pode ser igual ou diferente do Ra ilustrado. Referindo-nos ao Esquema (X), ácido ou éster carboxilico 100 pode ser convertido na amida 104 por reação com a amina 102. Na amina 102, Ra' pode ser igual ou diferente de Ra do ácido ou éster 100. De modo semelhante, o éster de carbonato 106 pode ser convertido no carbamato 108.

Um segundo exemplo especifico é ilustrado no Esquema (XI), em baixo:

Esquema (XI)

82

No Esquema (XI), R4, R5 e Rc são como previamente definidos para a fórmula estrutural (I), R6 é hidrogénio e L2 é uma ligação direta. Referindo-nos ao Esquema (XI), a amida 110 ou 116 pode ser convertida na amina 114 ou 118, respetivamente, por redução por borano com complexo metilsulfureto de borano 112. Outras reações adequadas para sintetizar compostos 2,4-pirimidinodiamina a partir de materiais de partida 2,4-pirimidinodiamina serão claras para os profissionais.

Apesar de muitos dos esquemas de sintese discutidos acima não ilustrarem a utilização de grupos protetores, os profissionais reconhecerão que, nalguns casos, os substituintes R2, R4 e/ou R5 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção. A identidade exata do grupo protetor utilizado dependerá, entre outros, da identidade do grupo funcional a ser protegido e das condições reacionais utilizadas no esquema de sintese particular, e será claro para os profissionais. Diretrizes para selecionar grupos protetores e químicas para a sua ligação e remoção adequadas para uma aplicação particular podem ser encontradas, por exemplo, em Greene & Wuts, supra.

Pró-fármacos de acordo com a fórmula estrutural (II) podem ser preparados por modificação de rotina dos métodos acima descritos. Alternativamente, esses pró-fármacos podem ser preparados por reação de uma 2,4-pirimidinodiamina adequadamente protegida de fórmula estrutural (I) com um pró-grupo adequado. Condições para realizar essas reações e para desproteger o produto, para dar origem a um pró-fármaco de fórmula (II), são bem conhecidas. É conhecida na área uma miríade de referências que ensinam métodos úteis para sintetizar pirimidinas de modo geral, bem como materiais de partida descritos nos Esquemas (I)-(IX). Quanto a diretrizes específicas, referem-se ao leitor Brown, 83 D. J., "The Pirimidines", em "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Volume 16 (Weissberger, A., Editor), 1962, Interscience Publishers (Uma Divisão da John Wiley & Sons), Nova Iorque ("Brown I"); Brown, D. J., "The Pyrimidines", em "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Volume 16, Suplemento I (Weissberger, A. e Taylor, E. C., Editores), 1970, Wiley-Interscience (Uma Divisão da John Wiley & Sons), Nova Iorque (Brown II"); Brown, D. J., "The Pyrimidines", em "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Volume 16, Suplemento II (Weissberger, A. e Taylor, E. C., Editores), 1985, Uma Publicação da Interscience (John Wiley & Sons), Nova Iorque ("Brown III"); Brown, D. J., "The Pyrimidines" em "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Volume 52 (Weissberger, A. e Taylor, E. C., Editores), 1994, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, páginas 1-1509 (Brown IV"); Kenner, G. W. e Todd, A., em "Heterocyclic Compounds", Volume 6, (Elderfield, R. C., Editor), 1957, John Wiley, Nova Iorque, Capitulo 7 (pirimidinas); Paquette, L. A., "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., Nova Iorque, páginas 1-401 (síntese de uracilos páginas 313, 315; síntese de pirimidinas páginas 313-316; síntese de aminopirimidinas página 315); Joule, J. A., Mills, K. e Smith, G. F., "Heterocyclic Chemistry", 3a Edição, 1995, Chapman and Hall, Londres, R.U., páginas 1-516; Vorbriiggen, H. e Ruh-Pohlenz, C., "Handbook of Nucleoside Synthesis", John Wiley & Sons, Nova Iorque, 2001, páginas 1-631 (proteção de pirimidinas por acilação páginas 90-91; sililação de pirimidinas páginas 91-93); Joule, J. A., Mills, K. e Smith, G. F., "Heterocyclic Chemistry", 4a Edição, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, R.U., páginas 1-589; e "Comprehensive Organic Synthesis", Volumes 1-9 (Trost, B. M. e Fleming, I., Editores), 1991, Pergamon Press, Oxford, R.U. 84 6.4 Inibição de Cascatas de Sinais de Recetores Fc

Compostos 2,4-pirimidinodiamina ativos da invenção inibem cascatas de sinalização de recetores Fc que conduzem, entre outros, a desgranulação de células. Como exemplo especifico, os compostos inibem as cascatas de sinais de FcsRI e/ou FcyRI que conduzem à desgranulação de células imunológicas, tais como neutrófilos, eosinófilos, mastócitos e/ou basófilos. Os mastócitos e basófilos desempenham um papel central em perturbações induzidas por alergénios, incluindo, por exemplo, rinite alérgica e asma. Referindo-nos à FIG. 1, por exposição a alergénios, que podem ser, entre outros, pólen ou parasitas, anticorpos IgE específicos para alergénios são sintetizados por células B ativadas por IL-4 (ou IL-13) e outros mensageiros, para mudar para a síntese de anticorpos

específicos da classe IgE. Estes IgEs específicos para alergénios ligam-se ao FcsRI de alta afinidade. Por ligação do antigénio, os IgEs ligados a FcsRl são reticulados e a via de transdução do sinal de recetores de IgE é ativada, o que conduz a desgranulação das células e consequente libertação e/ou síntese de uma série de mediadores químicos, incluindo histamina, proteases (por exemplo, triptase e quimase), mediadores de lípidos, tais como leucotrienos (por exemplo, LTC4), fator ativador de plaquetas (PAF) e prostaglandinas (por exemplo, PGD2) e uma série de citoquinas, incluindo TNF-a, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF e TGF-β. A libertação e/ou síntese destes mediadores a partir de mastócitos e/ou basófilos são responsáveis pelas respostas de fase inicial e tardia induzidas por alergénios, e estão diretamente ligadas a eventos a jusante que conduzem a um estado inflamatório sustentado.

Os eventos moleculares na via de transdução do sinal de FcsRI que conduzem à libertação de mediadores pré-formados via 85 desgranulação e libertação e/ou síntese de outros mediadores químicos são bem conhecidos e estão ilustrados na FIG. 2. Referindo-nos à FIG. 2, o FcsRI é um recetor heterotetramérico composto por uma subunidade alfa de ligação a IgE, uma subunidade beta e duas subunidades gama (homodímero gama). A reticulação de IgE ligado a FcsRI por agentes de ligação multivalentes (incluindo, por exemplo, alergénios específicos para IgE ou anticorpos anti-IgE ou fragmentos) induz a associação e ativação rápidas da quinase Lyn relacionada com

Src. A Lyn fosforila motivos de ativação imunorrecetores baseados em tirosina (ITAMs) nas subunidades beta e gama intracelulares, conduzindo ao recrutamento de Lyn adicional para a subunidade beta e Syk quinase para o homodímero gama. Estas quinases associadas a recetores, que são ativadas por fosforilação intra- e intermolecular, fosforilam outros componentes da via, tais como a Btk quinase, LAT, e fosfolipase C-gama (PLC-gama). A PLC-gama ativada inicia vias que conduzem à ativação de proteína quinase C e mobilização de Ca2+, ambos requeridos para desgranulação. A reticulação de FcsRl também ativa as três classes principais de proteína quinases ativadas por mitogénios (MAP), isto é, ERK1/2, JNK1/2 e p38. A ativação destas vias é importante na regulação da transcrição de mediadores pró-inflamatórios, tais como TNF-oc e IL-6, bem como o leucotrieno mediador de lípidos CA (LTC4).

Apesar de não estar ilustrado, crê-se que a cascata de sinalização de FcyRI partilha alguns elementos comuns com a cascata de sinalização de FceRI. É importante notar que, tal como o FcsRI, o FcyRI inclui um homodímero gama que é fosforilado e recruta Syk, e, tal como para o FcsRI, a ativação da cascata de sinalização de FcyRI conduz, entre outros, a desgranulação. Outros recetores Fc que partilham o homodímero gama e que podem ser regulados pelos compostos 2,4- 86 pirimidinodiamina ativos incluem, mas não estão limitados a FcaRI e FcyRIII. A capacidade dos compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção para inibir cascatas de sinalização de recetores Fc pode ser simplesmente determinada ou confirmada em ensaios in vitro. Ensaios adequados para confirmar a inibição de desgranulação mediada por FcsRI são apresentados na secção Exemplos. Num ensaio típico, células capazes de sofrer desgranulação mediada por FcsRI, tais como mastócitos ou basófilos, crescem primeiramente na presença de IL-4, Fator de Células Estaminais (SCF) , IL-6 e IgE, para aumentar a expressão do FcsRI, são expostas a um composto de teste 2,4-pirimidinodiamina da invenção e são estimuladas com anticorpos anti-IgE (ou, alternativamente, um alergénio específico para IgE). Após incubação, a quantidade de um mediador químico ou outro agente químico libertado e/ou sintetizado em consequência da ativação da cascata de sinalização de FcsRI pode ser quantificada, utilizando técnicas comuns, e comparada com a quantidade do mediador ou agente libertado de células de controlo (isto é, células que são estimuladas mas que não são expostas ao composto de teste) . A concentração do composto de teste que origina uma redução de 50% da quantidade do mediador ou agente, medida em comparação com células de controlo, é o IC50 do composto de teste. A origem dos mastócitos ou basófilos utilizados no ensaio dependerá, em parte, da utilização desejada dos compostos, e será clara para os profissionais. Por exemplo, se os compostos se destinarem a ser utilizados para tratar ou prevenir uma doença particular em humanos, uma fonte conveniente de mastócitos ou basófilos é um humano ou outro animal que constitua um modelo clínico aceite ou conhecido para a doença particular. Assim, dependendo da aplicação particular, os mastócitos ou basófilos podem ser derivados de uma grande variedade de fontes animais, variando, 87 por exemplo, desde mamíferos inferiores, como ratinhos e ratos, até cães, ovelhas e outros mamíferos habitualmente empregues na realização de testes clínicos, até mamíferos superiores, como macacos, chimpanzés e símios, até humanos. Exemplos específicos de células adequadas para realizar os ensaios in vitro incluem, mas não estão limitadas a basófilos de roedores ou humanos, linhas de células de leucemia de basófilos de rato, mastócitos primários de ratinho (como mastócitos de ratinho derivados da medula óssea "BMMC") e mastócitos primários humanos isolados de sangue do cordão umbilical ("CHMC") ou outros tecidos, como pulmão. Métodos de isolamento e cultura destes tipos de células são bem conhecidos ou são apresentados na secção Exemplos (ver, por exemplo, Demo et al., 1999, Cytometry 36(4) : 340-348, e requerimento copendente N° de Série 10/053,355, registado em 8 de Novembro de 2001). Obviamente, também podem ser utilizados outros tipos de células imunológicas que sofrem desgranulação por ativação da cascata de sinalização de FcsRI, incluindo, por exemplo, eosinófilos.

Como será reconhecido por profissionais, o mediador ou agente quantificado não é crítico. 0 único requisito é que seja um mediador ou agente libertado e/ou sintetizado em consequência da iniciação ou ativação da cascata de sinalização de recetores Fc. Por exemplo, referindo-nos à FIG. 1, a ativação da cascata de sinalização de FcsRI em mastócitos e/ou basófilos conduz a numerosos eventos a jusante. Por exemplo, a ativação da cascata de sinais de FcsRI conduz à libertação imediata (isto é, num período de 1-3 minutos após ativação do recetor) de uma variedade de mediadores e agentes químicos pré-formados via desgranulação. Assim, numa forma de realização, o mediador ou agente quantificado pode ser específico de grânulos (isto é, presente em grânulos mas não no citoplasma celular em geral). Exemplos de mediadores ou 88 agentes específicos de grânulos que podem ser quantificados para determinar e/ou confirmar a atividade de um composto 2,4-pirimidinodiamina da invenção incluem, mas não estão limitados a enzimas específicas de grânulos, tais como hexosaminidase e triptase, e componentes específicos de grânulos, tais como histamina e serotonina. Ensaios para quantificar esses fatores são bem conhecidos e, em muitos casos, estão disponíveis no mercado. Por exemplo, a libertação de triptase e/ou hexosaminidase pode ser quantificada por incubação das células com substratos aptos a serem clivados que exibem fluorescência após a clivagem, e quantificação da quantidade de fluorescência produzida empregando técnicas convencionais. Esses substratos fluorogénicos aptos a serem clivados estão disponíveis no mercado. Por exemplo, os substratos fluorogénicos Z-Gly-Pro-Arg-AMC (Z=benziloxicarbonilo; AMC=7-amino-4-metilcumarina; BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA 19462, Número do Catálogo P-142) e Z-Ala-Lys-Arg-AMC (Enzyme Systems Products, uma divisão da ICN Biomedicals, Inc., Livermore, CA 94550, Número do Catálogo AMC-246) podem ser utilizados para quantificar a quantidade de triptase libertada. 0 substrato fluorogénico 4-metilumbeliferil-N-acetil^-D-glucosaminida (Sigma, St. Louis, MO, Catálogo #69585) pode ser utilizado para quantificar a quantidade de hexosaminidase libertada. A libertação de histamina pode ser quantificada utilizando um ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA) comercialmente disponível, como o ensaio ELISA de histamina Immunotech #IM2015 (Beckman-Coulter, Inc.). Métodos específicos de quantificação da libertação de triptase, hexosaminidase e histamina são apresentados na secção Exemplos. Quaisquer destes ensaios podem ser utilizados para determinar ou confirmar a atividade dos compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção. 89

Referindo-nos de novo à FIG. 1, a desgranulação é apenas uma de várias respostas iniciadas pela cascata de sinalização de FcsRI. Adicionalmente, a ativação desta via de sinalização conduz à síntese e libertação de novo de citoquinas e quimioquinas, tais como IL-4, IL-5, IL-6, TNF-α, IL-13 e MIP1-a) , e libertação de mediadores de lipidos, tais como leucotrienos (por exemplo, LTC4), fator ativador de plaquetas fator (PAF) e prostaglandinas. Em conformidade, os compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção também podem ser avaliados quanto à atividade por quantificação da quantidade de um ou mais destes mediadores libertados e/ou sintetizados por células ativadas.

Ao contrário dos componentes específicos de grânulos discutidos acima, estes mediadores de "fase tardia" não são libertados imediatamente após ativação da cascata de sinalização de FcsRI. Em conformidade, ao quantificar estes mediadores de fase tardia, deve ter-se o cuidado de assegurar que a cultura de células ativadas é incubada durante um tempo suficiente para originar a síntese (se necessário) e libertação do mediador a ser quantificado. Em geral, PAF e mediadores de lipidos, como leucotrieno C4, são libertados num período de 3-30 minutos após ativação do FceRI. As citoquinas e outros mediadores de fase tardia são libertados aproximadamente 4-8 horas após ativação do FcsRI. Tempos de incubação adequados para um mediador específico serão claros para os profissionais. Diretrizes e ensaios específicos são apresentados na secção Exemplos. A quantidade libertada de um mediador de fase tardia particular pode ser quantificada empregando qualquer técnica comum. Numa forma de realização, a(s) quantidade(s) pode(m) ser quantificada(s) empregando ensaios ELISA. Estojos de 90 ensaios ELISA adequados para quantificar a quantidade libertada de TNFa, IL-4, IL-5, IL-6 e/ou IL-13 são disponibilizados, por exemplo, pela Biosource International, Inc., Camarillo, CA 93012 (ver, por exemplo, Números do Catálogo KHC3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 e KHC0132). Estojos de ensaios ELISA adequados para quantificar a quantidade de leucotrieno C4 (LTC4) libertada de células são disponibilizados pela Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI 48108 (ver, por exemplo, Número do Catálogo 520211).

Tipicamente, compostos 2,4-pirimidinodiamina ativos da invenção exibirão IC50S, relativamente à desgranulação mediada por FcsRI e/ou libertação ou síntese de mediadores, de cerca de 20 μΜ ou menor, medidos num ensaio in vitro, tal como um dos ensaios in vitro descritos acima ou na secção Exemplos. Obviamente, os profissionais apreciarão que compostos exibindo IC50S menores, por exemplo, da ordem de 10 μΜ, 1 μΜ, 100 nM, 10 nM,1 nM, ou mesmo menores, são particularmente úteis.

Os profissionais também apreciarão que os vários mediadores discutidos acima podem induzir diferentes efeitos adversos ou exibir diferentes potências relativamente ao mesmo efeito adverso. Por exemplo, o mediador de lipidos LTC4 é um vasoconstritor potente - é aproximadamente 1000 vezes mais potente na indução de vasoconstrição do que a histamina. Como outro exemplo, para além de mediarem reações de hipersensibilidade atópicas ou do Tipo I, as citoquinas também podem causar remodelação de tecidos e proliferação de células. Assim, apesar de serem úteis compostos que inibem a libertação e/ou síntese de quaisquer dos mediadores químicos previamente discutidos, os profissionais apreciarão que compostos que inibem a libertação e/ou síntese de uma pluralidade, ou mesmo de todos os mediadores previamente descritos têm aplicação particular, uma vez que esses compostos são úteis para 91 melhorar ou evitar de todo uma pluralidade, ou mesmos todos os efeitos adversos induzidos pelos mediadores particulares. Por exemplo, compostos que inibem a libertação dos três tipos de mediadores - específicos de grânulos, lípidos e citoquinas -são úteis para o tratamento ou prevenção de reações de hipersensibilidade imediata do Tipo I, bem como os sintomas crónicos a elas associados.

Compostos da invenção capazes de inibir a libertação de mais do que um tipo de mediador (por exemplo, específico de grânulos ou de fase tardia) podem ser identificados determinando o IC50 relativamente a um mediador representativo de cada classe, empregando os vários ensaios in vitro descritos acima (ou outros ensaios in vitro equivalentes). Compostos da invenção que são capazes de inibir a libertação de mais do que um tipo de mediador exibirão tipicamente um IC5CU para cada tipo de mediador testado, menor do que cerca de 2 0 μΜ. Por exemplo, um composto que exibe um IC50 de 1 μΜ relativamente à libertação de histamina (IC5ohlstanuLna) e um IC50 de 1 nM relativamente à síntese e/ou libertação de leucotrieno LTC4 (IC50LTC4) inibe a libertação de mediadores imediatos (específicos de grânulos) e de fase tardia. Como outro exemplo específico, um composto que exibe um ICsotr:Lptase de 10 μΜ, um IC50ltc4 de 1 μΜ e um IC5oIL^4 de 1 μΜ inibe a libertação de mediadores imediatos (específicos de grânulos), de lípidos e citoquinas. Apesar de os exemplos específicos acima empregarem os IC50S de um mediador representativo de cada classe, os profissionais apreciarão que podem ser obtidos os IC50S de uma pluralidade, ou mesmo de todos os mediadores compreendendo uma ou mais das classes. As quantidade(s) e identidade(s) de mediadores para os quais devem ser verificados dados de IC50 para um composto e aplicação particulares serão claras para os profissionais. 92

Podem ser utilizados ensaios semelhantes para confirmar a inibição de cascatas de transdução do sinal iniciadas por outros recetores Fc, tais como sinalização de FcaRI, FcyRI e/ou FcyRIII, com modificações de rotina. Por exemplo, a capacidade dos compostos para inibir a transdução do sinal de FcyRI pode ser confirmada em ensaios semelhantes aos descritos acima, com a exceção de a cascata de sinalização de FcyRI ser ativada, por exemplo, por incubação das células com IgG e um alergénio ou anticorpo especifico de IgG, em vez de IgE e um alergénio ou anticorpo especifico de IgE. Tipos de células adequados, agentes ativadores e agentes para quantificar, para confirmar a inibição de outros recetores Fc, como recetores Fc que compreendem um homodimero gama, serão claros para os profissionais.

Uma classe particularmente útil de compostos inclui aqueles compostos 2,4-pirimidinodiamina que inibem a libertação de mediadores específicos de grânulos imediatos e mediadores de fase tardia com IC50S aproximadamente equivalentes. Por aproximadamente equivalente pretende-se significar que os IC50S para cada tipo de mediador estão a cerca de um intervalo de 10 vezes um do outro. Outra classe particularmente útil de compostos inclui aqueles compostos 2,4-pirimidinodiamina que inibem a libertação de mediadores específicos de grânulos imediatos, mediadores de lípidos e mediadores de citoquinas com IC50S aproximadamente equivalentes. Numa forma de realização específica, esses compostos inibem a libertação dos seguintes mediadores com IC50S aproximadamente equivalentes: histamina, triptase, hexosaminidase, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFa e LTC4. Esses compostos são particularmente úteis para, entre outros, melhorar ou evitar de todo as respostas de fase inicial e tardia associadas a reações de hipersensibilidade atópicas ou imediatas do Tipo I. 93

Idealmente, a capacidade para inibir a libertação de todos os tipos desejados de mediadores residirá num único composto. No entanto, também podem ser identificadas misturas de compostos que atingem o mesmo resultado. Por exemplo, um primeiro composto que inibe a libertação de mediadores específicos de grânulos pode ser utilizado em combinação com um segundo composto que inibe a libertação e/ou síntese de mediadores de citoquinas.

Para além das vias de desgranulação de FcsRI ou FcyRI discutidas acima, a desgranulação de mastócitos e/ou basófilos pode ser induzida por outros agentes. Por exemplo, a ionomicina, um ionóforo de cálcio que ultrapassa a maquinaria de transdução do sinal de FcsRI ou FcyRI inicial da célula, induz diretamente um fluxo de cálcio que desencadeia a desgranulação. Referindo-nos de novo à FIG. 2, a PLCy ativada inicia vias que conduzem, entre outros, a mobilização de iões cálcio e subsequente desgranulação. Como ilustrado, esta mobilização de Ca2+ é desencadeada tardiamente na via de transdução do sinal de FcsRI. Como mencionado acima, e como ilustrado na FIG. 3, a ionomicina induz diretamente mobilização de Ca2+ e um fluxo de Ca2+ que conduz a desgranulação. Outros ionóforos que induzem desgranulação deste modo incluem A23187. A capacidade de ionóforos indutores de granulação, tais como ionomicina, para ultrapassar as fases iniciais das cascatas de sinalização de FcsRI e/ou FcyRI pode ser utilizada como contra-rastreio para identificar compostos ativos da invenção que exercem especificamente a sua atividade inibidora da desgranulação por bloqueio ou inibição das cascatas de sinalização iniciais de FcsRI ou FcyRI, como discutido acima. Compostos que inibem especificamente essa desgranulação inicial mediada por FcsRI ou FcyRI inibem não só a desgranulação e subsequente libertação rápida de histamina, triptase e outros conteúdos de grânulos, mas também inibem as 94 vias de ativação pró-inflamatórias que causam a libertação de TNFa, IL-4, IL-13 e dos mediadores de lipidos, tais como LTC4. Assim, compostos que inibem especificamente essa desgranulação inicial mediada por FcsRI e/ou FcyRI bloqueiam ou inibem não só reações de hipersensibilidade agudas atópicas ou do Tipo I mas também respostas tardias envolvendo múltiplos mediadores inflamatórios.

Compostos da invenção que inibem especificamente a desgranulação inicial mediada por FcsRI e/ou FcyRI são aqueles compostos que inibem a desgranulação mediada por FcsRI e/ou FcyRI (por exemplo, têm um IC50 menor do que cerca de 20 μΜ relativamente à libertação de um mediador ou componente especifico de grânulos, medido num ensaio in vitro com células estimuladas com um agente de ligação de IgE ou IgG) mas que não inibem apreciavelmente a desgranulação induzida por ionóforos. Numa forma de realização, é considerado que os compostos não inibem apreciavelmente a desgranulação induzida por ionóforos se exibirem um IC50 de desgranulação induzida por ionóforos maior do que cerca de 20 μΜ, medido num ensaio in vitro. Obviamente, são particularmente úteis compostos ativos que exibem IC50S de desgranulação induzida por ionóforos ainda maiores, ou que não inibem de todo a desgranulação induzida por ionóforos. Noutra forma de realização, é considerado que os compostos não inibem apreciavelmente a desgranulação induzida por ionóforos se exibirem uma diferença maior do que 10 vezes nos seus IC50s de desgranulação mediada por FcsRI e/ou FcyRI e desgranulação induzida por ionóforos, medidos num ensaio in vitro. Ensaios adequados para determinar o IC50 de desgranulação induzida por ionóforos incluem quaisquer dos ensaios de desgranulação previamente descritos, com a modificação de as células serem estimuladas ou ativadas com um ionóforo de cálcio indutor de desgranulação, tal como ionomicina ou A23187 (A.G. Scientific, San Diego, CA), em vez 95 de anticorpos anti-IgE ou um alergénio especifico de IgE. Ensaios específicos para avaliar a capacidade de um composto particular 2,4-pirimidinodiamina da invenção para inibir a desgranulação induzida por ionóforos são apresentados na secção Exemplos.

Como será reconhecido por profissionais, compostos que exibem um grau elevado de seletividade de desgranulação mediada por FcsRI têm aplicação particular, pois esses compostos abordam seletivamente a cascata de FcsRI e não interferem noutros mecanismos de desgranulação. De modo semelhante, compostos que exibem um grau elevado de seletividade de desgranulação mediada por FcyRI têm aplicação particular, pois esses compostos abordam seletivamente a cascata de FcyRI e não interferem noutros mecanismos de desgranulação. Compostos que exibem um grau elevado de seletividade são geralmente 10 vezes ou mais seletivos para desgranulação mediada por FceRI ou FcyRI relativamente à desgranulação induzida por ionóforos, tal como desgranulação induzida por ionomicina.

Dados bioquímicos e outros confirmam que os compostos 2,4-pirimidinodiamina descritos aqui são inibidores potentes da atividade de Syk quinase. Por exemplo, em experiências com uma Syk quinase isolada, de vinte e quatro compostos 2,4-pirimidinodiamina testados, todos menos dois inibiram a fosforilação catalisada por Syk quinase de um substrato peptídico com IC50s na gama submicromolar. Os compostos restantes inibiram a fosforilação na gama micromolar. Adicionalmente, de dezasseis compostos testados num ensaio in vitro com mastócitos, todos inibiram a fosforilação de substratos da Syk quinase (por exemplo, PLC-gamal, LAT) e proteínas a jusante da Syk quinase (por exemplo, JNK, p38, Erkl/2 e PKB, quando testadas), mas nenhumas proteínas a montante da Syk quinase na cascata (por exemplo, Lyn) . A 96 fosforilação de substratos de Lyn não foi inibida pelos compostos 2,4-pirimidinodiamina testados. Além disso, para os compostos seguintes observou-se uma correlação elevada entre a sua inibição da atividade de Syk quinase em ensaios bioquímicos (IC50S na gama de 3 até 1850 nM) e a sua inibição da desgranulação mediada por FcsRl < em mastócitos (IC5o£ ; na gama de 30 até 1650 nM): R950373, R950368, R921302, R945371, R945370, R945369, R945365, R921304, R945140, R945071, R940358, R940353, R940352, R940351, R940350, R940347, R921303, R940338, R940323, R940290, R940277, R940276, R940275, R940269, R940255, R935393, R935372, R935366, R935310, R935309, R935307, R935304, R935302, R935293, R935237, R935198, R935196, R935194, R935193, R935191, R935190, R935138, R927050, R926968, R926956, R926931, R926891, R926839, R926834, R926816, R926813, R926791, R926782, R926780, R926757, R926753, R926745, R926715, R926508, R926505, R926502, R926501, R926500, R921218, R921147, R920410, R909268, R921219, R908712, R908702. Em conformidade, a atividade dos compostos 2,4-pirimidino- diamina da invenção também pode ser confirmada em ensaios bioquímicos ou celulares da atividade de Syk quinase.

Referindo-nos de novo à FIG. 2, na cascata de sinalização de FcsRI em mastócitos e/ou basófilos, a Syk quinase fosforila LAT e PLC-gammal, o que conduz, entre outros, a desgranulação. Quaisquer destas atividades podem ser utilizadas para confirmar a atividade dos compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção. Numa forma de realização, a atividade é confirmada contactando uma Syk quinase isolada, ou um respetivo fragmento ativo, com um composto 2,4-pirimidinodiamina na presença de um substrato da Syk quinase (por exemplo, um péptido sintético ou uma proteína que se sabe ser fosforilada pela Syk numa cascata de sinalização) e avaliando se a Syk quinase fosforilou o substrato. Alternativamente, o ensaio pode ser realizado com células que expressam uma Syk quinase. As células podem 97 expressar a Syk quinase de modo endógeno ou podem ser manipuladas para expressar uma Syk quinase recombinante. Opcionalmente, as células também podem expressar o substrato da Syk quinase. Células adequadas para realizar esses ensaios de confirmação, bem como métodos de manipulação de células adequadas, serão claros para os profissionais. Exemplos específicos de ensaios bioquímicos e celulares adequados para confirmar a atividade dos compostos 2,4-pirimidinodiamina são apresentados na secção Exemplos.

Em geral, compostos que são inibidores da Syk quinase exibirão um IC50, relativamente à atividade de Syk quinase, tal como a capacidade da Syk quinase para fosforilar um substrato sintético ou endógeno, num ensaio in vitro ou celular, situado no intervalo de cerca de 20 μΜ ou menos. Os profissionais apreciarão que compostos que exibem IC50S menores, tais como na gama de 10 μΜ, 1 μΜ, 100 nM, 10 nM, 1 nM, ou mesmo menores, são particularmente úteis. 6.5 Utilizações e Composições

Como previamente discutido, os compostos ativos da invenção inibem cascatas de sinalização de recetores Fc, especialmente aqueles recetores Fc incluindo um homodímero gama, como as cascatas de sinalização de FcsRI e/ou FcyRI, que conduzem, entre outros, à libertação e/ou síntese de mediadores químicos a partir de células, via desgranulação ou outros processos. Também como discutido, os compostos ativos também são inibidores potentes da Syk quinase. Em consequência destas atividades, os compostos ativos da invenção podem ser utilizados numa variedade de contextos in vitro, in vivo e ex vivo para regular ou inibir a Syk quinase, cascatas de sinalização onde a Syk quinase desempenha um papel, cascatas de sinalização de recetores Fc e as respostas biológicas 98 efetuadas por essas cascatas de sinalização. Por exemplo, numa forma de realização, os compostos podem ser utilizados para inibir a Syk quinase, in vitro, em virtualmente qualquer tipo de célula que expresse a Syk quinase. Também podem ser utilizados para regular cascatas de transdução do sinal onde a Syk quinase desempenha um papel. Essas cascatas de transdução do sinal dependentes de Syk incluem, mas não estão limitadas às cascatas de transdução do sinal de FcsRI, FcyRI, FcyRIII, BCR e integrinas. Os compostos também podem ser utilizados in vitro ou in vivo para regular, e em particular inibir respostas celulares ou biológicas efetuadas por essas cascatas de transdução do sinal dependentes de Syk. Essas respostas celulares ou biológicas incluem, mas não estão limitadas a explosão respiratória, adesão celular, desgranulação celular, disseminação celular, migração celular, agregação celular, fagocitose, síntese e libertação de citoquinas, maturação celular e fluxo de Ca2+. É importante notar que os compostos podem destinar-se a utilização na inibição da Syk quinase in vivo como abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças mediadas, totalmente ou em parte, por uma atividade de Syk quinase. Exemplos não limitadores de doenças mediadas por Syk quinase que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos são as discutidas mais pormenorizadamente em baixo.

Noutra forma de realização, os compostos ativos podem destinar-se a utilização na regulação ou inibição das cascatas de sinalização de recetores Fc e/ou desgranulação mediada por FcsRI e/ou FcyRI como abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças caraterizadas, causadas e/ou associadas à libertação ou síntese de mediadores químicos dessas cascatas de sinalização de recetores Fc ou desgranulação. Esses tratamentos podem ser administrados a animais em contextos veterinários, ou a humanos. Doenças que são caraterizadas, causadas ou associadas a essa libertação, síntese de 99 mediadores ou desgranulação e que, em consequência, podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos ativos incluem, a titulo exemplificativo e não de limitação, reações de hipersensibilidade ou alérgicas atópicas ou anafiláticas, alergias (por exemplo, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, asma atópica, dermatite atópica e alergias alimentares) , formação de cicatrizes de baixo grau (por exemplo, de escleroderma, fibrose aumentada, queloides, cicatrizes pós-cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos vasculares, enxaqueca, lesão de reperfusão e pós-enfarte do miocárdio), doenças associadas a destruição de tecidos (por exemplo, de COPD, cardiobronquite e pós-enfarte do miocárdio), doenças associadas a inflamação de tecidos (por exemplo, síndroma do intestino irritável, cólon espásticos e doença inflamatória do intestino), inflamação e formação de cicatrizes.

Quando utilizados para tratar ou prevenir essas doenças, os compostos ativos podem ser administrados isoladamente, na forma de misturas de um ou mais compostos ativos ou em mistura ou combinação com outros agentes úteis para tratar essas doenças e/ou os sintomas associados a essas doenças. Os compostos ativos também podem ser administrados em mistura ou em combinações com agentes úteis para tratar outras perturbações ou doenças, tais como esteroides, estabilizadores membranares, inibidores de 5L0, inibidores da síntese e recetores de leucotrienos, inibidores da mudança de isotipos de IgE ou síntese de IgE, mudança de isotipos de IgG ou síntese de IgG, β-agonistas, inibidores de triptase, aspirina, inibidores da COX, metotrexato, fármacos anti-TNF, rituxan, inibidores de PD4, inibidores de p38, inibidores de PDE4 e anti-histamínicos, para nomear alguns. Os compostos ativos podem ser administrados per se na forma de pró-fármacos, ou como composições farmacêuticas compreendendo um composto ativo ou pró-fármaco. 100

Composições farmacêuticas compreendendo os compostos ativos da invenção (ou respetivos pró-fármacos) podem ser preparadas por processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, levigação para preparação de drageias, emulsificação, encapsulação, encerramento ou liofilização. As composições podem ser formuladas de modo convencional utilizando um ou mais transportadores, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis, que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas de modo farmacêutico. 0 composto ativo ou pró-fármaco pode ser formulado nas composições farmacêuticas per se, ou na forma de um hidrato, solvato, N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável, como previamente descrito. Tipicamente, esses sais são mais solúveis em soluções aquosas do que os correspondentes ácidos e bases livres, mas também podem ser formados sais com menor solubilidade do que os correspondentes ácidos e bases livres.

Composições farmacêuticas da invenção podem tomar uma forma adequada para virtualmente qualquer modo de administração, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, injeção, transdérmica, retal, vaginal, etc., ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.

Para administração tópica, o(s) composto(s) ativo(s) ou pró-fármaco (s) pode(m) ser formulado(s) como soluções, géis, unguentos, cremes, suspensões, etc., como é bem conhecido na área.

Formulações sistémicas incluem as concebidas para administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, 101 intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como as concebidas para administração transdérmica, transmucosa, oral ou pulmonar.

Preparações injetáveis úteis incluem suspensões, soluções ou emulsões esterilizadas do(s) composto(s) ativo(s) em veículos aquosos ou oleosos. As composições também podem conter agentes de formulação, tais como um agente de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma galénica unitária, por exemplo, em ampolas, ou em recipientes multidose, e podem conter conservantes adicionados.

Alternativamente, a formulação injetável pode ser fornecida na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, incluindo mas não limitado a água esterilizada sem pirogénios, tampão, solução de dextrose, etc., antes da utilização. Para esta finalidade, o(s) composto (s) ativo(s) pode(m) ser seco(s) por qualquer técnica conhecida na área, tal como liofilização, e pode(m) ser reconstituído(s) antes da utilização.

Para administração transmucosa empregam-se na formulação penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Esses penetrantes são conhecidos na área.

Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma, por exemplo, de rebuçados, comprimidos ou cápsulas, preparados de modo convencional com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinil-pirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose) ; agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por 102 exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico); ou agentes humedecedores (por exemplo, laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos, por métodos bem conhecidos na área, com, por exemplo, açúcares, filmes ou revestimentos entéricos. Compostos que são particularmente adequados para administração oral incluem os Compostos R940350, R935372, R935193, R927050 e R935391.

Preparações liquidas para administração oral podem tomar a forma, por exemplo, de elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água, ou outro veiculo adequado, antes da utilização. Essas preparações liquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos, álcool etílico, Cremophore™ ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, p-hidroxi-benzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais de tampões, conservantes, agentes aromatizantes, corantes e edulcorantes, consoante o apropriado.

Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para originar libertação controlada do composto ativo ou pró-fármaco, como é bem conhecido.

Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou rebuçados formulados de modo convencional.

Para as vias de administração retal e vaginal, o(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser formulado(s) como soluções 103 (para enemas de retenção), supositórios ou unguentos contendo bases convencionais para supositórios, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Para administração nasal ou administração por inalação ou insuflação, o(s) composto(s) ativo(s) ou pró-fármaco(s) pode(m) ser convenientemente distribuído(s) na forma de uma pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador utilizando um impulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, tricloro-fluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonetos, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para distribuir uma quantidade calibrada. Podem ser formuladas cápsulas e cartuchos para utilização num inalador ou insuflador (por exemplo, cápsulas e cartuchos compreendidos por gelatina) contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido.

Um exemplo específico de uma formulação de suspensão aquosa adequada para administração nasal, empregando dispositivos disponíveis no mercado de pulverização nasal, inclui os ingredientes seguintes: composto ativo ou pró-fármaco (0,5-20 mg/mL)/ cloreto de benzalcónio (0,1-0,2 mg/mL); polissorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 mg/mL); carboximetil-celulose sódica ou celulose microcristalina (1-15 mg/mL); feniletanol (1-4 mg/mL); e dextrose (20-50 mg/mL). O pH da suspensão final pode ser ajustado para variar desde cerca de pH5 até pH7, sendo típico um pH de cerca de pH 5,5.

Outro exemplo específico de uma suspensão aquosa adequada para administração dos compostos via inalação, e em particular para essa administração do composto R921218, contém 1-20 mg/mL de 104

Composto ou pró-fármaco, 0,1-1% (v/v) de Polissorbato 80 (TWEEN®80), citrato 50 mM e/ou 0,9% de cloreto de sódio.

Para administração ocular, o(s) composto(s) ativo(s) ou pró-fármaco(s) pode(m) ser formulado(s) como uma solução, emulsão, suspensão, etc., adequada para administração no olho. É conhecida na área uma variedade de veículos adequados para administrar compostos no olho. Exemplos não limitadores e específicos são descritos na Patente U.S. N° 6,261,547; Patente U.S. N° 6,197,934; Patente U.S. N° 6,056,950; Patente U.S. N° 5,800,807; Patente U.S. N° 5,776,445; Patente U.S. N° 5,698,219; Patente U.S. N° 5,521,222; Patente U.S. N° 5,403,841; Patente U.S. N° 5,077,033; Patente U.S. N° 4,882,150; e Patente U.S. N° 4,738,851.

Para distribuição prolongada, o(s) composto(s) ativo(s) ou pró-fármaco(s) pode(m) ser formulado(s) como uma preparação de depósito destinada a administração por implantação ou injeção intramuscular. O ingrediente ativo pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrófobos adequados (por exemplo, como uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas de permuta iónica, ou na forma de derivados escassamente solúveis, por exemplo, na forma de um sal escassamente solúvel. Alternativamente, podem ser utilizados sistemas de distribuição transdérmica fabricados como um disco adesivo ou emplastro que liberta lentamente o(s) composto(s) ativo(s) para absorção percutânea. Para esta finalidade podem utilizar-se intensificadores da permeação com o objetivo de facilitar a penetração transdérmica do(s) composto(s) ativo(s). Emplastros transdérmicos adequados são descritos, por exemplo, na Patente

U.S. N° 5,407,713; Patente U.S. N° 5,352, 456; Patente i U.S. N 5, 332 ,213; Patente U.S. N° 5,336,168 ; Patente U.S. N 5,290 ,561; Patente U.S. N° 5,254,346 ; Patente U.S. N 5,164 ,189; Patente U.S. N° 5,163,899 ; Patente U.S. N 105 5,088,977; Patente U.S. N° 5,087,240; Patente U.S. N° 5,008,110; e Patente U.S. N° 4,921,475.

Alternativamente, podem ser empregues outros sistemas de distribuição farmacêutica. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de distribuição que podem ser utilizados para distribuir composto(s) ativo(s) ou pró-fármaco(s) . Também podem ser empregues certos solventes orgânicos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO), apesar de, habitualmente, à custa de maior toxicidade.

As composições farmacêuticas podem, se desejado, ser apresentadas numa embalagem ou dispositivo distribuidor que pode conter uma ou mais formas galénicas unitárias contendo o(s) composto(s) ativo(s). A embalagem, por exemplo, pode compreender uma lâmina metálica ou de plástico, tal como uma embalagem alveolar. A embalagem ou dispositivo distribuidor pode ser acompanhado de instruções para administração. 6.6 Dosagens Eficazes 0(s) composto(s) ativo(s) da invenção ou respetivos pró-fármaco(s), ou respetivas composições, serão geralmente utilizados numa quantidade eficaz para atingir o resultado pretendido, por exemplo, numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a doença particular a ser tratada. 0(s) composto (s) pode(m) ser administrado(s) terapeuticamente, para se obter um benefício terapêutico, ou profilaticamente, para se obter um benefício profilático. Por benefício terapêutico pretende-se significar erradicação ou melhoria da perturbação subjacente a ser tratada e/ou erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas associados à perturbação subjacente, de modo que o paciente relata uma melhoria na sensação ou estado, não obstante o paciente poder ainda estar afetado com a 106 perturbação subjacente. Por exemplo, a administração de um composto a um paciente que sofre de uma alergia proporciona beneficio terapêutico não só quando a resposta alérgica subjacente é erradicada ou melhorada, mas também quando o paciente relata uma diminuição da gravidade ou duração dos sintomas associados à alergia após exposição ao alergénio. Como outro exemplo, beneficio terapêutico no contexto de asma inclui uma melhoria na respiração após o inicio de um ataque asmático, ou uma redução da frequência ou gravidade de episódios asmáticos. Beneficio terapêutico também inclui a paragem ou abrandamento da progressão da doença, independente da melhoria obtida.

Para administração profilática, o composto pode ser administrado a um paciente em risco de desenvolver uma das doenças previamente descritas. Por exemplo, se for desconhecido se um paciente é alérgico a um fármaco particular, o composto pode ser administrado antes da administração do fármaco, para evitar ou melhorar uma resposta alérgica ao fármaco. Alternativamente, pode aplicar-se administração profilática para evitar o surgimento de sintomas num paciente diagnosticado com a perturbação subjacente. Por exemplo, um composto pode ser administrado a um sofredor de alergia antes de exposição esperada ao alergénio. Os compostos também podem ser administrados profilaticamente a indivíduos saudáveis que estão repetidamente expostos a agentes conhecidos de uma das doenças acima descritas, para prevenir o surgimento da perturbação. Por exemplo, um composto pode ser administrado a um indivíduo saudável que está repetidamente exposto a um alergénio que se sabe induzir alergias, tal como látex, numa tentativa de prevenir que o indivíduo desenvolva uma alergia. Alternativamente, um composto pode ser administrado a um paciente que sofre de asma antes de participar em atividades que desencadeiam ataques de asma, 107 para atenuar a gravidade ou evitar totalmente um episódio asmático. A quantidade administrada de composto dependerá de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular a ser tratada, o modo de administração, se o beneficio desejado é profilático ou terapêutico, a gravidade da indicação a ser tratada e a idade e peso do paciente, a biodisponibilidade do composto ativo particular, etc. A determinação de uma dosagem eficaz pertence ao âmbito dos profissionais.

Dosagens eficazes podem ser inicialmente estimadas a partir de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dosagem inicial para utilização em animais pode ser formulada para se obter uma concentração no sangue ou soro em circulação de composto ativo que é igual ou maior do que um IC50 do composto particular, medido num ensaio in vitro, tal como o CHMC ou BMMC in vitro e outros ensaios in vitro descritos na secção Exemplos. 0 cálculo de dosagens para se obterem essas concentrações no sangue ou soro em circulação, tomando em consideração a biodisponibilidade do composto particular, pertence ao âmbito dos profissionais. Quanto a diretrizes, refere-se ao leitor Fingi & Woodburi, "General Principies," Em: "Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", Capitulo 1, páginas 1-46, última edição, Pagamonon Press, e as referências ai citadas.

Dosagens iniciais também podem ser estimadas a partir de dados in vivo, como modelos animais. Modelos animais úteis para testar a eficácia de compostos no tratamento ou prevenção das várias doenças descritas acima são bem conhecidos na área. Modelos animais adequados de hipersensibilidade ou reações alérgicas são descritos em Foster, 1995, Allergy 50(21 Supl): 108 6-9, discussão 34-38, e Tumas et ai., 2001, J. Allergy Clin. Immunol 107(6): 1025-1033. Modelos animais adequados de rinite alérgica são descritos em Szelenyi et al., 2000,

Arzneimittelforschung 5()(11): 1037-42/ Kawaguchi et al., 1994,

Clin. Exp. Allergy 2_4(3): 238-244, e Sugimoto et al., 2000, Immunopharmacology 4_8(1): 1-7. Modelos animais adequados de conjuntivite alérgica são descritos em Carreras et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. 1J_(S) : 509-514/ Saiga et al. , 1992,

Ophthalmic Res. 2_4 (1) : 45-50/ e Kunert et al., 2001, Invest.

Ophthalmol. Vis. Sei. _42(11): 2483-2489. Modelos animais adequados de mastocitose sistémica são descritos em 0'Keefe et al., 1987, J. Vet. Intern. Med. 1(2) : 75-80 e Bean-Knudsen et al., 1989, Vet. Pathol. 26(1): 90-92. Modelos animais adequados de síndroma de hiper-IgE são descritos em Claman et al., 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 5_6 (1) : 46-53. Modelos animais adequados de linfoma de células B são descritos em Hough et al. , 1998, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95: 13853-13858, e Hakim et al., 1996, J. Immunol. 157 (12) : 5503-5511.

Modelos animais adequados de perturbações atópicas, tais como dermatite atópica, eczema atópico e asma atópica, são descritos em Chan et al., 2001, J. Invest. Dermatol. 117 (4) : 977-983, e Suto et al., 1999, Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Supl 1): 70-75. Os profissionais podem rotineiramente adaptar essas informações para determinar dosagens adequadas para administração humana. Modelos animais adequados adicionais são descritos na secção Exemplos.

Quantidades de dosagem situar-se-ão tipicamente na gama desde cerca de 0, 0001 ou 0,001 ou 0,01 mg/kg/dia até cerca de 100 mg/kg/dia, mas podem ser maiores ou menores, dependendo, entre outros fatores, da atividade do composto, a sua biodisponibilidade, o modo de administração e vários fatores discutidos acima. A quantidade e intervalo de dosagens podem ser ajustados individualmente para proporcionar níveis no 109 plasma do(s) composto(s) que são suficientes para manter o efeito terapêutico ou profilático. Por exemplo, os compostos podem ser administrados uma vez por semana, várias vezes por semana (por exemplo, em dias alternados) , uma vez por dia ou múltiplas vezes por dia, dependendo, entre outros, do modo de administração, a indicação específica a ser tratada e a avaliação do médico que prescreve a medicação. Nos casos de administração local ou absorção seletiva, como administração tópica local, a concentração local eficaz de composto(s) ativo(s) pode não estar relacionada com a concentração no plasma. Os profissionais conseguirão otimizar dosagens locais eficazes sem experimentação indevida.

Preferivelmente, o(s) composto(s) proporcionará(ão) benefício terapêutico ou profilático sem causar(em) toxicidade substancial. A toxicidade do(s) composto(s) pode ser determinada utilizando procedimentos farmacêuticos comuns. A razão de dose entre o efeito tóxico e terapêutico (ou profilático) é o índice terapêutico. É(são) preferido(s) composto(s) que exibe(m) elevado(s) índice(s) terapêutico(s).

Depois de descrita a invenção, oferecem-se os exemplos seguintes a título ilustrativo e não de limitação.

7. EXEMPLOS 7.1 Síntese de Materiais de Partida e Intermediários Úteis para Sintetizar Os Compostos 2,4-Pirimidinodiamina de Acordo com os Esquemas (I)-(V)

Uma variedade de materiais de partida e 2-pirimidinoaminas N4-monossubstituídas e 4-pirimidinodiaminas N2-monossubstituídas [produtos da Reação de monossubstituição Aromática Nucleofílica (SNAR)] úteis para sintetizar os compostos 2,4- 110 pirimidinodiamina da invenção de acordo com os Esquemas (I)-(V) foi preparada como descrito em baixo. Condições adequadas para sintetizar os produtos mono SNAR são exemplificadas com 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926087). 7.1.1 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina

Num balão reacional seco equipado com uma barra de agitação e um condensador de refluxo colocou-se 5-fluorouracilo (0,65 g, 5 mmol) seguido de oxicloreto de fósforo (POCI3) (1,53 g, 10 mmol) . A mistura resultante foi aquecida a 110 °C durante 8 horas sob uma atmosfera de azoto. A reação foi arrefecida para a temperatura ambiente, adicionou-se pentacloreto de fósforo (PCI5) (3,12 g, 15 mmol) e o sistema foi aquecido para 110 °C durante um período de 12 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi derramada em água gelada, foi saturada com cloreto de sódio e deixada durante 1 hora a 0 °C, para completar a decomposição de POCI3 e PCI5. O sólido de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina foi recolhido por filtração rápida, foi seco utilizando papel mata-borrão e armazenado a baixa temperatura. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,47 (s, 1H) ; 13C NMR (CDCI3) : δ 155, 42, 151,87, 147,43 e 147,13; 1SF NMR (CDC13) : - 38149. 7.1.2 2,4-Dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich D6, 930-0)

Uma suspensão de 5-nitrouracilo (10 g, 63 mmol) em P0C13 (100 mL) refluiu durante 5 horas na presença de N,N-dimetilanilina (10 mL) , foi arrefecida para a temperatura ambiente e derramada em gelo esmagado com agitação vigorosa. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSCh e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia 111 em sílica gel (hexano/acetato de etilo; 1/1; v/v) para dar origem à 2,4-dicloro-5-nitropirimidina desejada. LCMS: tempo de retenção: 23,26 minutos; pureza: 95%; 1H NMR (CDC13) : δ 9,16 (1H, s) . 7.1.3 2,4-Dicloro-5-cianopirimidina

De modo semelhante à preparação de 2,4-dicloro-5- nitropirimidina, a reação de 5-cianouracilo com P0C13 e N,N-dimetilanilina deu origem a 2,4-dicloro-5-cianopirimidina. LCMS: tempo de retenção: 13,75 minutos; pureza: 95%. 7.1.4 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina

De modo semelhante à preparação de 2,4-dicloro-5- nitropirimidina, a reação de 5-cianouracilo com POCl3 e N,N-dimetilanilina deu origem a 2,4-dicloro-5-cianopirimidina, 1H NMR (CD3OD) : δ 9,07; LCMS: tempo de retenção: 16,98 minutos (método rápido); pureza: 70%. 7.1.5 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926087) O balão reacional equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de borracha (para evitar perdas de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e admissão de N2 foi carregado com 3,4-etilenodioxianilina (34 g, 225 mmol), MeOH (100 mL) , H20 (300 mL) e 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (25 g, 150 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, foi diluída com H20 (1,5 litros), acidificada com 2 N HC1 (200 mL) e sonicada. O sólido obtido foi filtrado, lavado com H20 e seco, para dar origem a 33 g (78%) do produto desejado, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926087), ^ NMR (CDC13) : δ 8,02 (1H, d, J= 3Hz), 7,25 (d, 1H, 112 J = 1,2 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 4,27 (m, 4H) ; 19F NMR (CDC13) : - 44570; LCMS: tempo de retenção: 26, 70 minutos; pureza 100%; MS (m/e) : 283 (MH+) . 7.1.6 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-nitro-4-pirimidinoamina (R940094)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-nitropirimidina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-nitro-4- pirimidinoamina. LCMS: tempo de retenção: 28,79 minutos; pureza: 90%; MS (m/e): 308 (M+) ; 1HNMR (CDC13) : δ 10,07 (1H, s), 9,15 (1H, s), 7, 02-6, 88 (3H, m) , 4,29 (4H, s) . 7.1.7 2-Cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-nitro-4-pirimidinoamina (R940097)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-nitropirimidina e 3-hidroxianilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-nitro-4-pirimidinoamina. LCMS : tempo de retenção: 24,21 minutos; pureza: 93%; MS (m/e) : 267 (MH+) ; 1HNMR (CDC13) : δ 10,20 (1H, s) , 9,19 (1H, s), 7,32 (1H, t, J= 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd, J= 7,8 e 1.8 Hz), 7,76 (1H, dd, J= 8,4 e 2,4 Hz), 5,20 (1H, s). 7.1.8 2-Cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina (R926111)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-hidroxianilina reagiram para preparar o produto 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-4- 113 pirimidinoamina. 2Η NMR (CD3OD) : δ 8,06 (d largo, 1H), 7,26 (d largo, 1H) , 7,20-7,00 (m, 2H) , 6,57 (d, 1H, J= 7,2 Hz); 1SF NMR (CD30D) : - 44374; LCMS: tempo de retenção: 22,02; pureza: 100%, MS (m/e) : 240 (M+) . 7.1.9 2-Cloro-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina (R926073)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3,4-dimetoxianilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,02 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 7,05 (dd, 1H, J= 2, 4 e 9,0 Hz), 6,89 (s largo, 1H ), 6,88 (d, 1H, J= 9 Hz) , 3,91 ( !s, 3H), 3,8 9 (s, 3H) ; 19F NMR ( CDCI3) : - 44593; LCMS: tempo de retenção: 24,95 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 285 (MH+) . 7.1.10 2-Cloro-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina (R926066)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-etoxianilina reagiram para preparar 2-cloro-N4- (4-etoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. ‘‘‘H NMR (CDCI3) : δ 8,01 (d, 1H, J= 3Hz) , 7,49 (dd largo, 2H, J= 8,7

Hz), 6,92 (dd largo, 2H, J= 9,6 Hz), 4,03 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,42 (t, 3H, J= 7,2 Hz); 19F NMR (CDC13) : - 44627; LCMS: tempo de retenção: 29, 50 minutos; pureza: 99%. MS (m/e) : 268 (MH+) . 7.1.11 2-Cloro-N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926207)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- 114 etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-cloroanilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDC13) : δ 8,1 (s largo, 1H) , 8,60 (dd largo, 2H) , 8,36 (dd largo, 2H) , 6,90 (s largo, 1H) / 19F NMR (CDC13) : - 44407; LCMS: tempo de retenção: 31,63 minutos; pureza: 85%; MS (m/e) : 258 (MH+) . 7.1.12 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxicarbonil-metileno-oxifenil)-4-pirimidinoamina (R926393)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-6-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-hidroxi-4-metoxicarbonilmetileno- oxianilina reagiram para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-4-pirimidino-amina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J= 2,4

Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,86 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) . 7.1.13 N4-(4-tert-Butoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926573)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-aminofenoxiacetato de tert-butilo reagiram para preparar o produto N4-(4-tert-butoxicarbonil-metileno-oxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,02 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,51 (d, 4ΐ, J= 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,52 (s, 2H) ) , 1,49 (s, 9H) ; LCMS: tempo de retenção: 29,50 minutos; pureza: 97%; MS (m/e): 354 (MH+) . 115 7.1.14 2-Cloro-5-fluoro-N4-(indol-5-il)-4-pirimidinoamina (R926581)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-aminoindolo reagiram para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4-(indol-5-il)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3 + CD3OD) : δ 9,45 (s largo, 1H) , 8,00 (s largo, 1H) , 7,82 (d largo, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,38-7,10 (m, 3H) , 6,40 (s largo, 1H) ; LCMS: tempo de retenção: 23, 85 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 263 (MH+) . 7.1.15 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4-metoximetil-cumarin-7-il)-4 -pirimidinoamina (R926618)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-metoximetil-7-aminocumarina reagiram para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metoximetil-cumarin-7-il)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,05 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,70 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,42 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,49 (s, 3H); LCMS: tempo de retenção: 26, 38 minutos; pureza: 87%; MS (m/e) : 336 (MH+) . 7.1.16 2-Cloro-N4-(2,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926619)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2,5-dimetil-4-hidroxianilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(2,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. LCMS: tempo de retenção: 23,31 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 268 (MH+) . 116 7.1.17 2-Cloro-N4-(5-cloropirid-2-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926061)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-cloro-2-aminopiridina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(5-cloropirid-2-il)-5-fluoro-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,40 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,28 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 2,1 e 9 Hz); LCMS: tempo de retenção: 28,58 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 259 (MH+) . 7.1.18 2-Cloro-5-fluoro-N4-(5-metilpirid-2-il))-4-pirimidinoamina (R926062)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-metil-2-aminopiridina reagiram para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4-(5-metilpirid-2-il)-5-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 9,20 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 7,45 (dd, 1H, J=l,8 e 9,3 Hz), 2,43 (s, 3H); LCMS: tempo de retenção: 21,29 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 239 (MH+) . 7.1.19 N4-[6-(1,4-Benzoxazinil)]-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina.

De modo semelhante a 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-1,4-benzoxazina reagiram (em metanol ou metanol: água) para dar origem a N4-[ 6- (1,4-benzoxazinil)]-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8,2 (d, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 6,75 (m, 1H) , 6,60 (m, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) ; 117 LCMS: tempo de retenção: 20,8 minutos; pureza: 95 %; MS (m/e): 295 (MH+) . 7.1.20 N2-Cloro-N4-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-4-pi rimi di nodi ami na

De modo semelhante a 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-amino-2,3-di-hidrobenzofurano reagiram para dar origem a N2-cloro-N4-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 8,09 (d, 1H) , 8,00 (m, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H) , 4,53 (m, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 3,15 (m, 2H) ; LCMS: tempo de retenção: 20, 35 minutos; pureza: 90 %; MS (m/e) : 266 (MH+) : 7.1.21 2-Cloro-N4-(2-carboxi-4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R940050)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-carboxi-4-cloroanilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(2-carboxi-4-clorofenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina. LCMS: tempo de retenção: 20,83 minutos; pureza: 98%; ^ NMR (CDC13) : δ 8,64 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,24 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J= 8,7 e 2,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 8,7 e J= 0,9 Hz) . 7.1.22 Éster de metilo de N-(2-Cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)-L-tirosina (R940108)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e éster de metilo de L-tirosina reagiram para preparar Éster de metilo de N-(2-cloro-5-fluoro-4- 118 pirimidinil)-L-tirosina. LCMS: tempo de retenção: 23,32 minutos; pureza: 83%; MS (m/e) : 325 (M+) ; XH NMR (CDCI3) : δ 7,90 (1H, d, J= 2 ,7 Hz! ), 6,95 (2H, d, J= 8, 7 Hz ), 6, 75 (2H, d, J= 8,7 Hz) , 5,95 (1H, s), 5,72 (1H, d, J= 7,5 Hz) , 5,05 (1H, dt, J= 7,5 e 5,3 Hz), 3,77 (3H, s) , 3,16 (2H, m) . 7.1.23 2-Cloro-N4-[3-(5-ciano-2-metil-4-tiometil-6- pirimidinil)fenil]-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R940141)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-(5-ciano-2-metil-4-tiometil-6- pirimidinil)anilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-[3-(5-ciano-2-metil-4-tiometil-6-pirimidinil)fenil]-5-fluoro-4-pirimidinoamina. LCMS: tempo de retenção: 18,23 minutos; pureza: 84%; MS (m/e) : 386 (M+) ; 1H NMR (CDC13) : δ 8,19 (1H, t, J=l, 9 Hz) , 8,11 (1H, d, J= 3,1 Hz) f 7,98 (1H, dd, J= 8,1 e J= 2,4 Hz) , 7,82 (1H, dd, J=7, 8 e 1, 8 Hz) , 7,57 (1H, t, J= 7,8 Hz) , 7,11 (1H, s), 2 ,79 (3H, s) , 2, 69 (3H, s) . 7.1.24 N4-[4-(N-Benzilpiperazino)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4- pirimidinoamina (R945154)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 4-(N-benzil- piperazino)anilina e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina deram origem a N4-[4-(N-benzilpiperazino)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 2,81 (m, 4 H) , 3,37 (m, 6 H) , 6,85 (largo, 1H) , 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2 H) , 7,40 (m, 5 H) , 7,50 (d, J= 9,3 Hz, 2 H), 8,02 (d, J= 2,7 Hz, 1H); LCMS: tempo de retenção: 20,56 minutos, pureza: 97,75%; MS (m/e): 398,00 (MH+) . 119 7.1.25 2-Cloro-N4-(4-cianometileno-oxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R945069)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(4-cianometileno-oxifenil) -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N4-(4-amino- carbonilmetileno-oxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidino-amina (178 mg, 0,6 mmol), anidrido trifluoroacético (0,17 mL, 1,2 mmol) e piridina (0,15 mL, 1,84 mmol) deram origem a 2-cloro-N4-(4-cianometileno-oxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (110 mg, 66%). 1H NMR (acetona-dô): δ 5,22 (s, 2 H) , 7,24 (d, J= 9,3

Hz, 2 H) , 7,62 (d, J= 9,0 Hz, 2 H) , 8,94 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) ; 9F NMR (acetona-dô): -137,60; LCMS: tempo de retenção: 26,19 minutos; pureza: 89, 93%; MS (m/e) : 279, 06 (MH+) . 7.1.26 N4-(4-Acetoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidino-amina (R940210)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 4-acetoxianilina reagiram para preparar N4-(4-acetoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidino-amina. LCMS: tempo de retenção: 25,97 minutos; pureza: 98%; MS (m/e): 281 (M+) ; 1H NMR (CDC13) : δ 8,07 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,64 (2H, d, J= 9 Hz), 7,12 (2H, d, J= 9 Hz), 7,00 (1H, s), 2,31 (3H, s). 7.1.27 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4-hidroxifenil)-4-pirimidino-amina (R940211)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 4-hidroxianilina reagiram para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-hidroxifenil)-4-pirimidino-amina. LCMS: tempo de retenção: 20,10 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 240 120 (ΜΗ+) ; ^ NMR (CDC13): δ 8,02 (1Η, d, J= 2,7 Hz), 7,46 (2Η, d, J= 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J= 9 Hz), 6,85 (1H, s), 4,94 (1H, s). 7.1.28 2-Cloro-N4-(2,3-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina (R940213)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etienedioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2,3-dimetil-4-hidroxianilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(2,3-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. LCMS: tempo de retenção: 23,29 minutos; pureza: 93%; MS (m/e) : 268 (MH+) ; NMR (CDC13) : δ 8,00 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,16 (1H, d, J= 8,7 Hz) , 6,68 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,61 (1H, s), 4,87 (1H, s) , 2,21 (3H, s), 2,16 l )3H, s) . 7.1.29 2-Cloro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R940230)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. LCMS: tempo de retenção: 26,26 minutos; pureza: 90%; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,94 (1H, s) , 9,21 (1H, s), 8,37 (1H, d, 3,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,41 (1H, s) , 2.30 (3H, s) . 7.1.30 2-Cloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolino)propil] oxifenil]-4-pirimidinoamina (R940247)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-[3-(N-morfolino)propil]oxianilina reagiram para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N- 121

morfolino)propil]oxifenil]-4-pirimidinoamina. LCMS: tempo de retenção: 17,15 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 367 (ME+) ; 1H NMR (cdci3: ) : δ 8, 02 \—1 d, J= 2 ,7 Hz), 7,49 (2H, d, J= : 8,7 Hz) , 6, 92 (2H, d, J= 9 Hz ), 6,85 (1H, s), 4,03 (2H, t, J= = 6,3 Hz) , 3, 73 (4H, t, J= 4, 6 Hz), 2, 53 (2H, t, J= 6,7 Hz) f 2, 47 (4H, m) , 1. ,98 ( :2h, m) e 7.1.31 N4-[2-[4-(N-Benzilpiperazino)etil]]-2-cloro-5-fluoro-4- pirimidinoamina (R940259)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 2-[4-(N-benzilpiperazino)etilamina reagiram para preparar N4-[2-[4-(N-benzilpiperazino)etil]]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina. LCMS: tempo de retenção: 21,11 minutos; pureza: 96%; MS (m/e): 349 (M+) ; ^ NMR (CDC13) : δ 7,88 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,31-7,17 ( :4H, m) , 7,14 (1H, d, J= 1,7 Hz), 7,10 (1H, s), 3,76 (2H, m) , 3,24 (2H, m), 2,90 ( :2H, m) , 2,59 (2H, m) , 2,34 (2H, m) , 1,76 (4H, m) . 7.1.32 N4-(3-tert-Butilfenil)-2-cloro-5-fluoro-4- pirimidinoamina (R940268)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-tert-butilanilina reagiram para preparar N4-(3-tert-butilfenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina. LCMS: tempo de retenção: 33,96 minutos; pureza: 98 %; MS (m/e): 279 (M+) ; 1HNMR (CDC13) : δ 8,05 (1H, d, J= 3 Hz), 7,62 (1H, t, J=1,3 Hz), 7,50 (1H, m), 7,34 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,22 (1H, m), 6,96 (1H, sl), 1,34 (9H, s). 122 7.1.33 2-Cloro-5-fluoro-N4-[3-(hidroximetil)fenil]-4-pirimidinoamina (R925756)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e álcool 3-aminobenzilico reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(hidroximetil)fenil]-4- pirimidinoamina. XH NMR (CDCI3) : δ 8,45 (s largo, 1H), 7,96 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,34 (s, 1H) , 7,31 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J= 8,2), 4,52 (s, 2H) ; 19F NMR (CDCI3) : -44394 (s, 1F); LCMS: tempo de retenção: 20,29 minutos; pureza: 100 %; MS (m/e) : 254 (MH+) . 7.1.34 2-Cloro-5-fluoro-N4-[4-(hidroximetil)fenil]-4-pirimidinoamina (R925759)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e álcool 4-aminobenzílico reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(hidroximetil)fenil]-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CDC13) : δ 8,08 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,99 (s largo, 1H) , 4,70 (s, 2H) ; 19F NMR (CDCI3) : -44570 (s, 1F) ; LCMS: tempo de retenção: 19,57 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 254 (MH+) . 7.1.35 2-Cloro-N4-(3,3-di-hidroisobenzofuranil-l-ona-6-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina R940279

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-3,3-di-hidroisobenzofuran-l-ona reagiram para dar origem a 2-cloro-N4-(3,3-di-hidroisobenzofuranil-l-ona-6-il)-5-fluoro-4-pirimidino-amina. 123 LCMS: tempo de retenção: 21,15 minutos; pureza: 94,7%; MS (m/e) : 280 (MH+) . 7.1.36 2-Cloro-5-fluoro-N4-((2R)-hidroxi-(IS)-metil-2- feniletil)-4-pirimidinoamina (R925762)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e (IR,2S)-(-)-norefedrina reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(2R-hidroxi-lS-metil-2- feniletil)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,85 (d, 1H, J= 3,0 Hz) , 7,38 (m, 5H) , 5,56 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5, 00 (d, 1H, J= 3,0 Hz) , 4,54 (m, 1H), 2,87 (s largo, 1H), 1, 10 (d, 1H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (CDCI3) : - 44408. 7.1.37 Éster de Etilo de N-(2-Cloro-6-etoxicarbonil-5-nitro-4-pirimidinil)glicina (R925850)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-6-etoxicarbonil-5-nitropirimidina e sal cloridrato de éster de etilo de glicina reagiram para dar origem a Éster de Etilo de N-(2-cloro-6-etoxicarbonil-5-nitro-4-pirimidinil) glicina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,87 (s largo, 1H) , 4,48 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,39 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 1,40 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,33 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de retenção: 28,27 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 332 (M+) . 7.1.38 2-Cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-2-feniletil)-4-pirimidinoamina (R925763)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-amino-l-feniletanol reagiram para dar 124 origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-2-feniletil)-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,88 (d, 1H, J= 3,0 Hz) , 7,41-7,32 (m, 5H) , 5,71 (s largo, 1H) , 4,97 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 3,98 (m, 1H) , 3,56 (m, 1H), 2,57 (s , 1H) ; 19F NMR (CDCI3) : - 45149; LCMS: tempo de retenção: 22,27 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 263 (M+) . 7.1.39 2-Cloro-5-fluoro-N4-(furfuril)-4-pirimidinoamina (R925764)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e furfurilamina reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(furfuril)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,91 (d, 1H, J=1, 8 Hz) , 7,39 (d, 1H, J=1,2 Hz), 6,35 (m, 2H), 5, 50 ( s largo, 1H) , 4, 69 (d, 2H, J= 5,1 Hz); 1SF NMR (CDCls) : - 45163; LCMS: tempo de retenção: 24,52 minutos; pureza: 97%; MS (m/e): 228 (M+) . 7.1.40 R935010: (±)-2-Cloro-5-fluoro-N4-[1-(4-hidroxifenil) etil]-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina reagiu com 1-(4-hidroxifenil)etilamina para dar origem a (±)-2-cloro-5-fluoro-N4-[1-(4-hidroxifenil ) etil]-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,88 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,50-7,47 (dd, 2H, J=l,7 e 8,7 Hz), 7,26-7,23 (dd, J= 8,7 e 1,7 Hz), 5, 35-5, 28 (m, 2H) , 1,59 (d, 3H, J= 7,0 Hz). 7.1.41 R935011: (±)-N4-[1-(4-Bromofenil)etil]-2-cloro-5- fluoro-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- 125 etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina reagiu com 1-(4-bromofenil)etilamina para dar origem a (±) -N4-[1-(4-bromofenil)etil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,88 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,45-5,26 (m, 2H), 1,59 (d, 3H, J=7,0 Hz). 7.1.42 R935007: 2-cloro-5-fluoro-N4-[(IS)-fenil]etil]-4- pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 1-(IS)-feniletilamina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[1-[(IS)-fenil]etil]-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,86 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7.37 (d, 4H, J = 4,7 Hz), 7,34-7,30 (m, 1H) , 5, 40-5, 32 (m, 2H) , 1,62 (d, 3H, J = 6,4 Hz); LCMS: tempo de retenção: 29,5 minutos; pureza: 98%; MS {m/e) : 252 (MH+) . 7.1.43 R935008: 2-Cloro-5-fluoro-N4-[1-[(IR)-fenil]letil]-4- pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 1-(IR)-feniletilamina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[1-[(IR)-fenil]etil]-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,87 (d, 1H, J = 2, 9 Hz), 7.37 (d, 4H, J = 4,1 Hz), 7,34-7,30 (m, 1H) , 5,38-5,31 (m, 2H) , 1,62 (d, 3H, J = 6,4 Hz). 7.1.44 R935012: 2-Cloro-N4-[[di(3,5-di(trifluorometil) fenil)]metil]-5-fluoro-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- 126 etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina reagiu com di[3,5-di(trifluorometil) fenil]metilamina para dar origem a 2-cloro-N4-[[di(3,5-di(trifluorometil)fenil)]metil]-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDC13) : δ 8,06 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,92 (s, 2H) , 7,74 (s, 4H) , 6,75 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 5,80 (d, 1H, J= 7,0 Hz). 7.1.45 R935014: 2-Cloro-5-fluoro-N4-[1-[(IR)-4-metoxifenil] etil]-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina reagiu com (R)-( + )-1-(4-metoxifenil) etilamina para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[1-[(IR)-4-metoxifenil]etil]-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,84 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 6,89 (d, 2H, J= 8, Hz) , 5,39-5,26 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 1,59 (d, 3H, J= 6,4 Hz) 7.1.46 R935015: 2-Cloro-5-fluoro-N4-[1-(IS)-4-metoxifenil] etil]-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina reagiu com (5)-(-)-1-(4-metoxifenil) etilamina para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[1-[(IS)-4-metoxifenil]etil]-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,85 (d, 1H, J= 2, 3 Hz) , 7,31 (d, 2H, OO co II ^0 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 5, 38 -5,29 (m, 2H) , 3, 80 (s, 3H), 1,59 (d, 3H, J= 7,7 Hz). 7.1.47 R935013: 2-Cloro-N-(fluoren-9-il)-5-fluoro-4- pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- 127 etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, cloridrato de 9-aminofluoreno e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com diisopropiletilamina adicionada reagiram para produzir 2-cloro-N-(fluoren-9-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 1H NMR (CDC13) : δ 7,97 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,59 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,44 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,32 (ap t, 2H, J= 7,6 Hz), 6,50 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,45 (d, 1H, J= 8,4

Hz) . 7.1.48 R935210: 2-Cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil) metilindazolino-6-il]-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, experiência, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina reagiu com 4-(metoxi-carbonilmetileno-oxi)anilina para produzir 2-cloro-5-fluoro-N-[4-(metoxicarbonilmetileno-oxi)fenil]-4-pirimidinoamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 10,17 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 5,31 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) . 7.1.49 R935200: 2-Cloro-5-fluoro-N-(l-metil-indazolino-5-il)-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-amino-l-metil-indazolina reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N-(l-metil-indazolino-5-il)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,01 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 1,7

Hz), 7,64 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,56 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 4,02 (s, 3H). LCMS: tempo de retenção: 21,72 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 278 (MH+) . 128 7.1.50 R935017: N-(5-Bromo-2-cloropirimidinil)-4- fluorofeniletilamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 4-fluoro-a- metilbenzilamina e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina reagiram para produzir N-(5-bromo-2-cloropirimidinil)-4-fluorofenil- etilamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8 ,12 (s, 1H) , 7,35- -7,25 (dd, 2H, J= 3,5 e 8, 7 Hz), 7,05 (t, 1H, J= 8,7 Hz) , 5, 63 (d, 1H, J= 6, 4 Hz) , 5,36 1 (dq, 1H, 1H, J= 6, 4 e 7,0 Hz) , 1, 60 (d, 3H, J= 7,0

Hz) ; LCMS: tempo de retenção: 30,73 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 331 (MH+) . 7.1.51 R935009: (+)-N-(2-Cloro-5-fluoropirimidinil)-1-(4- fluorofenil)etilamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 4-fluoro-a- metilbenzilamina e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina reagiram para produzir (+)-N-(2-cloro-5-tioropirimidinil)-1-(4- f luorof enil) etilamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,87 (d, 1H, J= 2,3

Hz), 7,37-7,33 (dd, 2H, J= 5,4 e 8,4 Hz), 7,04 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 5,35-5,31 (m, 2H) , 1,60 (d, 3H, J= 6,4 Hz); LCMS: tempo de retenção: 32,90 minutos; pureza: 98%; MS {m/e) : 270 (MH+) . 7.1.52 R935022: 5-Bromo-2-cloro-N4-[4-(N-metil-2-metoxi- carbonil)pirrolil)-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 5-bromo-2,4- dicloropirimidina e cloridrato de N-metil-2-carbometoxi-4-aminopirrolo com diisopropiletilamina adicionada reagiram para produzir o produto desejado 5-bromo-2-cloro-N-(N-metil-2-carbometoxipirrol-4-il)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 129 8,21 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,13 (s largo, 1H), 6,84 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H); LCMS: tempo de retenção: 26, 96 minutos; pureza: 91%; MS (m/e) : 346 (MH+) . 7.1.53 R935234: 2-Cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-(4-aminofenoximetil)-3-fenil-l/2,4-oxadiazolo reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-4- pirimidinoamina. XH NMR (DMSO-de) : δ 9, 92 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,02-7, 99 ( m, 2H), 7,60- 7,56 i (m, 5H) , 7,11 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 5,58 (s, 2H) ; LCMS: tempo de retenção : 32,09 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 398 (MH+) . 7.1.54 R935235: 2-Cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-l,2, 4-oxa- diazol-5-il)metileno-oxifenil]-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-(4-aminofenoximetil)-3-metil-l,2,4- oxadiazolo reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-4-pirimidinoamina. XH NMR (DMSO-d6) : δ 9,91 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 7,05 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 5,46 (s, 2H) , 2 ,34 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 25,05 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 336 (MH+) . 7.1.55 R935236: 2-Cloro-5-fluoro-N4-[4-[(1-etoxicarbonil-l- metil)etil]fenil]-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- 130 etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 4-[1-etoxicarbonil-l-metil)etil] anilina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[(1- etoxicarbonil-l-metil)etil]fenil]-4-pirimidinoamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,99 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,60, (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,04 (qt, 2H, J= 7,0

Hz), 1,47 (s, 6H) , 1,10 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de retenção: 31,07 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 338 (MH+) . 7.1.56 2,4-Dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina

Um balão reacional seco equipado com uma barra de agitação e um condensador de refluxo foi carregado com 5-etoxicarboniluracilo (1,84 g, 10 mmol) , POCI3 (10 mL) e N,N-dimetilanilina (1 mL) e foi aquecido a 90°C durante 2 horas. O excesso de POCI3 foi removido sob uma pressão reduzida e foi rapidamente arrefecido com água gelada (100 g) . A solução aquosa foi extraída com éter etílico (3 x 100 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaHC03 e água (100 mL, cada) . Após secagem em sulfato de sódio, o éter etílico foi removido e o resíduo foi seco sob alto vácuo, dando origem a 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina. 1H NMR (CDCI3) : δ 9,00 (s, 1H) , 4,45 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,42 (t, 3H, J= 6,9 Hz). 7.1.57 Éster de Etilo de N-(2-Cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina (R926518) e Éster de Etilo de N-(4-Cloro-5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-fenilalanina (R926519)

Uma mistura de Cloridrato de Éster de Etilo de L-fenil-alanina (0,137 g, 0,6 mmol), 2,4-dicloro-5-etoxicarbonil-pirimidina (0,112 g, 0,5 mmol), trietilamina (0,7 mL, 0,6 mmol) em THF (4 mL), num tubo selado, foi aquecida a 100 °C durante 3 horas. A reação foi diluída com H20 (20 ML) , foi extraída com CH2C12 (3 131 χ 50 mL) , lavada com 2 N HC1 (10 mL) , água (10 mL) e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por TLC preparativa utilizando 15% EtOAc em hexanos, para dar origem a principalmente dois produtos, Éster de Etilo de N- (2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina (R926518), XH NMR (CDC13) : δ 8,72 (d, 1H, J= 6,92 Hz), 8,66 (s, 1H) , 7,32- 7, 17 (m, 5H) , 5,05 (dq, 1H, J=l,2 e 5,7 Hz) , 4,34 (q, 2H, J= 6, 9 Hz), 4,20 (q, 2H, J= = 5,1 Hz), 3, 24 (dd, 1H, J= 5,4 Hz), 3, 16 (dd, 1H, J= 7 ,5 Hz) ), 1,35 (t, , 3H, J= 7, 2 Hz), 1,24 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS : tempo de retenção: 37,15 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 378 (MH+) , e Éster de Etilo de N-(4- cloro-5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-fenilalanina (R926519), 1H NMR (CDCI3) : δ 8,83 (s, 1H) , 7,28 (m, 3H) , 7,18 (m, 2H) , 6,00 (t largo, 1H) , 4,99 (dq largo, 1H) , 4,36 (q, 2H, J= 7,8 Hz), 4,19 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,20 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 1,38 (t, 3H, J= 4,5 Hz), 1,24 (t, 3H, J= 6 Hz); LCMS: tempo de retenção: 34,80 minutos; pureza: 88%; MS (m/e) : 378 (M+) . 7.1.58 Éster de Etilo de N-(2-Cloro-5-etoxicarbonil-4- pirimidinil)-L-valina (R926520) e Éster de Etilo de N-(4-Cloro-5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-valina (R926521)

De modo semelhante à preparação de Éster de Etilo de N- (2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina, 2,4-

dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina e Éster de Etilo de L-valina reagiram para preparar Éster de Etilo de N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-valina (R926520), 1H NMR (CDCI3) : δ 8,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,68 (s, 1H) , 4,77 (dd, 1H, J= 4,8 Hz), 4,36 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,24 (q, 2H, J= 6,6 Hz), 2,38 (m, 1H) , 1,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,29 (t, 3H, J= 7,2

Hz), 1,03 (d, 3H, J= 3 Hz), 1,00 (d, 3H, J= 2,7 Hz); LCMS: tempo de retenção: 36,54 minutos; pureza: 89%; MS (m/e): 330 (MH+) , e Éster de Etilo de N-(4-cloro-5-etoxicarbonil-2- 132 pirimidinil)-L-valina (R926521), ^ NMR (CDC13) : δ 8,82 (s, 1H) , 6,02 (m, 1H) , 4,69 (dd, 1H, J= 4,8 e 4,5 Hz), 4,33 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,23 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 2,28 (septeto, 1H) , 1,34 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,28 (t, 3H, J= 7 Hz), 1,00 (d, 6H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de retenção: 33,53 minutos; pureza: 91%; MS (m/e) : 330 (M+) . 7.1.59. Éster de Etilo de N-(2-Cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-leucina (R926522)

De modo semelhante à preparação de Éster de Etilo de N- (2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina, 2,4- dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina e Éster de Etilo de L-leucina reagiram para preparar Éster de Etilo de N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-leucina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,69 (s, 1H) , 8, 64 (d, 1H, 7,8 Hz), 4,84 (s, 1H) , 4,38 (q, 2H, J= 7,2 Hz) , 3,75 (s, 3H) , 1,73 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz) , 0, 97 (d, 3H, J= 4, 2 Hz ) , 0, 95 (d, 3H, J= 4,8 Hz) ; LCMS: tempo de retenção: 36, 09 minutos; pureza: 92%; MS (m/e) : 330 (MH+) . 7.1.60 Éster de Etilo de N-(2-Cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-alanina (R926523) e Éster de Etilo de N-(4-Cloro-5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-alanina (R926524)

De modo semelhante à preparação de Éster de Etilo de N- (2-cloro-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina, 2,4- dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina e Éster de Etilo de L-valina reagiram para preparar Éster de Etilo de N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-alanina (R926523), 1H NMR (CDCI3) : δ 8,80 (d largo, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 4,79 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 4,35 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,24 (m, 2H) , 1,53 (d, 3H, J= 7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de retenção: 31,89 minutos; pureza: 94%; MS (m/e): 133 303 (ΜΗ+) , e Éster de Etilo de N-(4-cloro-5-etoxicarbonil-2- pirimidinil)-L-alanina (R926524), 1H NMR (CDCI3) : δ 8,80 (s, 1H) , 6,01 (s largo, 1H) , 4,65 (q largo, 1H) , 4,35 (q, 2H) , 4,20 (q, 2H) , 1,55, t, 3H) , 1,40 (t, 3H) , 1,25 (t, 3H) / LCMS: tempo de retenção: 28,78 minutos; pureza: 84%; MS (m/e) : 302 (M+) . 7.1.61 2-Cloro-N4-(4-n-butiloxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina A uma solução de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,5 q, 3,0 mmol) e 4-n-butoxianilina (0,49 g, 3 mmol) em acetona/H20 (1:9 mL) à temperatura ambiente adicionou-se HC1 concentrado (0,1 mL) . A mistura foi aquecida no refluxo durante 1 hora, foi arrefecida para a temperatura ambiente, e tornada básica com 2 N NaOH (2 mL) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados, e concentrados em vácuo. 0 sólido preto em bruto foi purificado por cromatografia (4:1 hexanos/EtOAc), dando origem a 2-cloro-N4-(4-n-butiloxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina (0,71 g, 80%) na forma de um óleo castanho. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,01 (d, J= 2,7 Hz, 1H) , 7,51-7,46 (m, 2H) , 6, 95-6, 89 (m, 2H) , 6,83 (s largo, 1H) , 3, 99-3, 95 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 1,82-1,57 (m, 2H) , 1,53-1,43 (m, 2H) , 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 7.1.62 2-Cloro-N4-(4-n-hexiloxifenil)-5-fluoro-4-piridino-amina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(4-n-butiloxif enil ) -5-f luoro-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 4-n-hexiloxianilina deu origem a 2-cloro-N4-(4-n-hexiloxifenil)-5-fluoro-4-piridinoamina. O produto em bruto foi purificado por cromatografia (4:1 134 CHCl3/EtOAc), dando origem a (14) (0,74 g, 76%) na forma de um óleo vermelho-castanho que solidificou por repouso. 1H NMR (300 MHz, CDC1; 3) δ 8,01 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7, 50 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6, 92 (d, J= > 9,0 Hz , 2H) , 6,8 4 (s largo, 1H) , 3,96 (t, J= 6,5 Hz, 2H) , 1, 83-1,74 (m, 2H) , 1,48 -1,41 ( (m, 2H) , 1,36-1,34 (m, 4H) , 0, 93· -0, ,89 (m, 3H) . 7.1.63 N4-(3-Benziloxifenil)-2-cloro-4-pirimidinoamina

Uma mistura de 2,6-dicloropirimidina (2,00 g, 13,4 mmol), 3-benziloxoanilina (2,07 g, 13,4 mmol) e trietilamina (2,72 g, 26,8 mmol) em 1-butanol (20 mL) foi agitada a 50 °C durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada para remover a maior parte do 1-butanol, o produto em bruto foi pré-adsorvido em sílica gel utilizando clorofórmio e foi purificado por cromatografia "flash" (95:5 clorofórmio/ metanol), dando origem a N4-(3-benziloxifenil)-2-cloro-4-pirimidinoamina (1,70 g, 40%) na forma de um óleo incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&) δ 10,2 (s, 1H) , 8,16 (d, J= 6,0 Hz, 1H) , 7, 48-7,24 (m, 7H) ,

7,12 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 5,11 (s, 2H) ; ESI MS m/z 312 [C17H14CIN3O + H] + . 7.1.64 N4-[4-(tert-Butoxicarbonilmetileno-oxi)fenil]-3-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinoamina (R926578)

De modo semelhante à preparação de Éster de Etilo de N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina, 5- carboxietoxi-2,4-dicloropirimidina e 4-aminofenoxiacetato de tert-butilo reagiram para preparar N4-[4-(tert- butoxicarbonilmetileno-oxi)fenil]-2-cloro-5-etoxicarbonil-2-cloro-4-pirimidinoamina. LCMS: MS (m/e) : 407 (MH+) . 7.1.65 N4-(4-Etoxifenil)-5-etoxicarbonil-2-trifluorometil-4-pirimidinoamina (R926059) 135

De modo semelhante à preparação de Éster de Etilo de N-(2- cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina, 4-cloro-5-etoxicarbonil-2-trifluorometilpirimidina e 4-etoxianilina reagiram para preparar N4-(4-etoxifenil)-5-etoxicarbonil-2-trifluorometil-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 10,39 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 7,59 (dd, 2H, J= 2,1 e 7,2 Hz), 6,91 (dd, 2H, J=1, 8 e 6,6 Hz), 4,44 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,06 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,44 (m, 6H); LCMS: tempo de retenção: 38,49 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 356 (MH+) . 7.1.66 N2-(4-Etoxifenil)-5-metoxicarbonil-4-trifluorometil-2-pirimidinoamina (R926060).

De modo semelhante à preparação de Éster de Etilo de N- (2- cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina, 2-cloro-5-metoxicarbonil-4-trifluorometilpirimidina e 4-etoxianilina reagiram para preparar N2-(2-etoxifenil)-5-metoxicarbonil-4-trifluorometil-2-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,98 (s,

1H) , 7,47 (m, 3H) , 6,91 (dd, 2H, J= 2,1 e 6,9 Hz), 4,05 (q, 2H, 6,9 Hz), 1,42 (t, 3H, J= 6,8 Hz); 19F NMR (CDC13) : -19105; LCMS: tempo de retenção: 33,87 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 342 (MH+) . 7.1.67 2-Cloro-5-fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina (R926853)

Uma mistura reacional contendo 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (1,2 equivalentes) e 3-(tetrazol-5-il)anilina (1 equivalente) em metanol: água (1:1; v/v) foi aquecida a 60 °C durante 24 horas. Por diluição com água e acidificação, o sólido formado foi filtrado, lavado com água, seco e analisado para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4- pirimidinoamina (R926853). Alternativamente, esta reação pode 136 ser realizada por tratamento de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1 equivalente) com 3-(tetrazol-5-il)anilina (3 equivalentes) em metanol:água (1:1; v/v) a 60°C durante 2-3 horas, ou à temperatura ambiente durante 24 horas, para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidino-amina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 10,25 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,37

(d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J= 0, 9 e 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J= 7,8 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e) : 292 (MH+) . 7.1.68 2-Cloro-N4-(2,5-dimetoxi-4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926858)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 2,5-dimetoxi-4-cloro-anilina deu origem a 2-cloro-N4-(2,5-dimetoxi-4-cloro-fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 316 (M-2H) e 320 (M+2H). 7.1.69 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3-metoxicarbonil-5-trifluoro-metilfenil)-4-pirimidinoamina (R926861)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3-metoxicarbonil-5- trifluorometilanilina deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-4-pirimidinoamina. 1HNMR (CD3OD) : δ 8,60 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,99 (s, 1H) , 3,96 (s, 3H) ; 19F NMR (CD3OD) : -18332, - 18374; e - 44259; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 350 (MH+) . 7.1.70 2-Cloro-5-fluoro-N4-[3-(2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4-pirimidinoamina (R926869) 137

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3-(2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il)anilina deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 10,28 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,39 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 8,11 (m, 2H), 7,98 (d largo, 1H, J= 6,9 Hz), 7,88 (d largo, 1H, J= 8,4 Hz), 7,65 (m, 4H); LCMS: pureza: 76%; MS (m/e): 76%. 7.1.71 2-Cloro-N4-13-(2-etoxicarbonilmetileno-l,3,4-oxadiazol-5-il)fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926873)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3-(2-etoxicarbonil-metileno- 1,3,4-oxadiazol-5-il)anilina deu origem a 2-cloro-N4-[3-(2-etoxicarbonilmetileno-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,42 (t, 1H, J=l,8 Hz), 8,19 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,99 (dt, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 7,82 (dt, 1H, J=1,2 e 8,1 Hz), 7,58 (t, 1H, J= 9 Hz), 4,24 (q, 2H, J= 3,9 Hz), 4,17 (s, 2H), 1,28 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza: 85%; MS (m/e) : 379 (MH+) . 7.1.72 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometoxifenil)-4-pirimidinoamina (R926875)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 4-trifluorometoxianilina deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometoxifenil)-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,11 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,68 (dd, 2H, J= 2,4 e 7,6 Hz), 7,26 (dd, 2H, J= 3 e 8,7 Hz), 138 7,0 (s largo, 1H) ; 19F NMR (CD3OD) : δ -16517 e -44523; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e) : 308 (MH+) . 7.1.73. 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometilfenil)-4- pirimidinoamina (R926876)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4- dicloro-5-fluoropirimidina com 4-trifluorometilanilina deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometilfenil)-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,15 (d, 2,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J= 7,1 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,10 (s largo, 1H) ; 19F NMR (CDCI3) : -17682 e -44362; LCMS: pureza: 91% e MS (m/z): 292 (MH+) . 7.1.74 2-Cloro-N4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926877)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4- dicloro-5-fluoropirimidina com 4-cloro-3-trifluoro metilanilina deu origem a 2-cloro-N4-(4-cloro-3-trifluorometilf enil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,15 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,91 (dd, 1H, J= 2,7 Hz e 8,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,06 (s largo, 1H); 19F NMR (CDCI3) : -17892 e -44402; LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 326 (M+) . 7.1.75 2-Cloro-5-fluoro-N4-(6-metoxipiridin-3-il)-4-pirimidinoamina (R926878)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4- dicloro-5-fluoropirimidina com 3-amino-6-metoxipiridina deu 139 origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(6-metoxipiridin-3-il)-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,39 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,95 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz), 8,30 (d, 1H, J= 9 Hz), 3,91 (s, 3H) ; 1SF NMR (CD3OD) : - 44737; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e) : 255 (M+) . 7.1.76 2-Cloro-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926882)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3,4-difluoroanilina deu origem a 2-cloro-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,10 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,72 (m, 1H) , 7,22 (m, 2H), 6,95 (s largo, 1H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 260 (M+) . 7.1.77 2-Cloro-N4-(3,4-Diclorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926884)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3,4-dicloroanilina deu origem a 2-cloro-N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 294 (M+ 2H). 7.1.78 2-Cloro-5-fluoro-N4-(6-metilpiridin-2-il)4-pirimidinoamina (R926888)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 2-amino-6-metilpiridina deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(6-metilpiridin-2-il)-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,23 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,55 (s largo, 1H) , 7,69 (t, 1H, J= 7,4 140

Hz), 9,35 (d, 1H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (CDC13) : - 44073/ LCMS: pureza: 96%; MS (m/e) : 239 (M+) . 7.1.79 2-Cloro-N4-(2,6-Dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926889)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3-amino-2,6-dimetoxi-piridina deu origem a 2-cloro-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,57 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,03 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) ; 19F NMR (CDC13) : - 44640; LCMS: pureza: 90%; MS (m/e) : 285 (M+) . 7.1.80 2-Cloro-N4-(6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R920400)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3-amino-6-cloropiridina deu origem a 2-cloro-N4-(6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro-4- pirimidinoamina. "'‘H NMR (CDCI3) : δ 8,53 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,25 (dd, 1H, J= 3 e 9 Hz), 8,15 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,00 (s largo, 1H) ; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 259 (M+) . 7.1.81 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4-metilpiridin-2-il)-4-pirimidinoamina (R920401)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 2-amino-4-metilpiridina deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metilpiridin-2-il)-4- 141 pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,22 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,91 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 2,42 (s, 3H); LCMS: pureza: 87%; MS (m/e) : 239 (MH+) . 7.1.82. 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-4- pirimidinoamina (R920402)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3-trifluorometoxianilina deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,12 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,68 (s largo, 1H) , 7,53 (dd, 1H, J=l,2 e 8,4 Hz), 7,41 9t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,04 (dt largo, 2H) , 19F NMR (CDCI3) : -16430 e - 44463; LCMS: pureza: 89%; MS (m/e): 308 (MH+) . 7.1.83 2-Cloro-N4-(3,4-Difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R920403)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3,4-difluorometilenodioxi- anilina deu origem a 2-cloro-N4-(3,4-difluorometilenodioxi- fenil) - 5- fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,09 (d, 1H, J= 3 Hz) , 7,70 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 7,10 (dd, 1H, J= 2, 4 e 8,7 Hz) f 7,06 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,97 (s largo, 1H) ; 19F NMR (CDCI3) : 14175 e - 445 62; LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 304 (MH+) . 7.1.84 2-Cloro-5-fluoro-N4-(quinolin-6-il)-4-pirimidino-amina (R920409)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4- 142 dicloro-5-fluoropirimidina com 6-aminoquinolina deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(quinolin-6-il)4-pirimidino-amina. XH NMR (CDC13) : δ 8,02 (dd, 1H, J= 2,7 Hz), 8,00 (dd, 1H, J= 2,4 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,68 (dd, 1H, J=2,4 e 8,7 Hz), 7,28 (t, 1H, J=10, 5 Hz), 6,42 (d, 1H, J= 9,3 Hz); 19F NMR (CDC13) : 44344; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e) : 292 (M+) . 7.1.85 2-Cloro-N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3-cloro-4-trifluoro- metoxianilina deu origem a 2-cloro-N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,15 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,61 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 7,35 (dd, 1H, J=l,2 e 8,7 Hz), 6,98 (s largo, 1H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 342 (M+2H). 7.1.86 2-Cloro-N4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4- dicloro-5-fluoropirimidina com 4-cloro-3-metoxianilina deu origem a 2-cloro-N4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-fluoro-4- aminopirimidina. LCMS: pureza: 88%; MS (m/e): 288 (MH+) . 7.1.87 2-Cloro-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietileno-oxi) piridin-5-il]-4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina, a reação de 2,4- dicloro-5-fluoropirimidina com 5-amino-2-(2-hidroxi- 143 etiloxi)piridina deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietileno-oxi)piridin-5-il]-4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 8,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,08 (m, 1H) , 7,99 (m, 1H) , 7,00 (s largo, 1H) , 6,87 (d largo, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,97 (m, 2H) . 7.1.88 2-Cloro-N4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926910)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina reagiram para dar origem a 2-cloro-N4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,08 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,50-7,42 (m, 2H) , 7,21 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6, 96-6, 90 (m, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 4,04 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,99 (t, 2H, J= 5,7 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC13) : -42555, -44573; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e) : 410 (MH+) . 7.1.89 2-Cloro-5-fluoro-N4-[2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il]-4-pirimidinoamina (R926911)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 7-amino-2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroiso-quinolin-7-il ]-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,03 (s, 1H) , 7,50-7,26 (m, 2H) , 7,19-7,11 (m, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 3,64 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,80 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 1,48 (s, 9H); LCMS: pureza: 89%; MS (m/e) : 379 (M+) . 144 7.1.90 2-Cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)-4-pirimidinoamina (R926912)

Uma solução de 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-7-il]-4-pirimidinoamina em 40% ácido trifluoroacético/diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A remoção do solvente deixou um resíduo oleoso que foi suspenso em água, tornado básico com NaHCCb, e extraído com acetato de etilo. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidroiso-quinolin-7-il)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,04 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,37 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J=l,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 8,4 Hz), -6,92 (s, 1H) , 4,04 (s, 2H) , 3,15 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,79 (t, 2H, J= 6,0 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC13) : -44648; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e) : 279 (MH+) . 7.1.91 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-4-pirimidinoamina (R926920)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-metil-3-trifluorometilanilina reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metil-3- trifluorometilfenil)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,10 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,85-7,78 (m, 2H) , 7,33 1 !d, 1H, J= 9,3 Hz) , 6, 96 1 (s largo, 1H), 2,48 (d, 3H, J=1,2 Hz) ) ; 1SF NMR (282 MHz, CDCI3) : -17641, -44541; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 306 (MH+) . 7.1.92 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4- pirimidinoamina (R926921)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- 145 etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-fluoro-3-metilanilina reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4- pirimidinoamina. 1H NMR (CDC13) : δ 8,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,48-7,43 (m, 1H) , 7,39 (dd, 1H, J= 2,7 e 6,3 Hz), 7,03 (t,

1H, J= 9,0 Hz), 6,84 (s largo, 1H) , 2,30 (d, 1H, J=l,8 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC13) : -34285, -44676; LCMS: pureza: 95%; MS (m/e) : 257 (MH+) . 7.1.93 N4-[3-[(N-t-butoxicarbonil)aminometil]-4-metil-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R926924)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-[(N-t-butoxicarbonil)aminometil]-4- metilanilina reagiram para dar origem a N4-[3-[(N-t-butoxicarbonil ) aminometil]-4-metilfenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina. XH NMR (CDC13) : δ 8,05 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,45 (s, 1H) , 7,19 (d, 1H, J= 8,1

Hz), 6, 96-6, 89 (m, 1H) , 4,80 (s largo, 1H) , 2,31 (s, 2H) , 1,46 (s, 9H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 311 (M - (t-butilo) +) . 7.1.94 2-Cloro-N4-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino] metil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 1-(3-aminobenzil)piperidino-4-carboxilato de etilo reagiram para dar origem a 2-cloro-N4-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidinojmetil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidinoamina. LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 394 (MH+) . 7.1.95 2-Cloro-N4-[3-[4-(etoxicarbonil)piperidino]carbonil] fenil]-5-fluoro-4-pirimidinoamina 146

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino] carbonil]anilina reagiram para dar origem a 2-cloro-N4-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidinoamina. LCMS: pureza: 96%; MS(m/e): 407 (M+) . 7.1.96 2-Cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-hidroxi-naftalen-7-il)-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxonaftalen-7-il)-4-pirimidinoamina foi reduzida com Dibal-H para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-hidroxinaftalen-7-il)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,05 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,93 (s largo, 1H) , 4,82-4,78 (m, 1H) , 2,82-2,71 (m, 2H) , 2,08-1,74 (m, 5H) ; 19F NMR (282 MHz, CDC13) : -44661; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e) : 294 (MH+) . 7.1.97 2-Cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-naftalen-7-il)-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-l-tetralona reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-naftalen-7-il)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 10,08 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H, J= 3, 3 Hz) , 8 ,15 (d, 1Η, J= 2,4 Hz), 7,82 (dd, 1H, J= 2, r 4 e 8,1 Hz) , 7,36 (d, 1H, J= 8,1 Hz) , 2,91 (t, 2H, J= 6,0 Hz ), 2 ,59 (t, 2H, J= 6, 0 hz; ), 2,07- -1,98 (m, 2H) ; LCMS : pureza: 93%; MS (m/e ) : 294 (MH+) φ 147 7.1.98 2-Cloro-5-fluoro-N4-[3-(trifluorometiltio)fenil]-4-pirimidinoamlna

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2, 4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-(trifluorometiltio)anilina reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(trifluorometiltio ) fenil ] -4-pirimidinoamina . 1H NMR (CDCI3) : δ 8,13 (s largo, 1H), 7,92 (s largo, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,04 (s largo, 1H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e) : 325 (MH+) . 7.1.99 2-Cloro-5-fluoro-N4-[(3-di-hidroxiboril)fenil)]-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e ácido 3-aminobenzenoborónico reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-l(3-di-hidroxi-boril)fenil)]-4-pirimidinoamina. 7.1.100 2-Cloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-aminoindolo reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-4-pirimidinoamina. LCMS : pureza: 92%; MS (m/e) : 263 (MH+) . 7.1.101 2-Cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metilfenil)-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4- 148 etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-hidroxi-4-metilanilina reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metilfenil)-4-pirimidinoamina. LCMS: pureza: 97%; MS (m/e) : 255 (MH+) . 7.1.102 2-Cloro-5-fluoro-N4-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il]-4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-2-(metoxicarbonil)-(1H)-indolo reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[2- (metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il]-4-pirimidinoamina, que foi utilizada sem purificação adicional. LCMS: pureza: 65%; MS (m/e) : 322 (MH+) . 7.1.103. N4-[3-(4-(2-Cloro-5-fluoropirimidino)-N-amino- metileno) -fenil] -2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoainina (R940298) 0 balão reacional equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de borracha (para evitar perdas de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e admissão de N2 foi carregado com 3-aminobenzilamina (0,22 g, 1,79 mmol), MeOH (1 mL), H20 (3 mL) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,3 g, 1,79 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 30 minutos, foi arrefecida para a temperatura ambiente, diluída com H20 (30 mL) . Por saturação com cloreto de sódio, foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 mL) , foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido. O resíduo resultante foi filtrado numa almofada de sílica gel (200-400 de malha) utilizando 1 até 3% MeOH em CH2C12, para dar origem a N4-[3-(4-(2-cloro-5-fluoropirimidino)-N-metilaminometileno)-fenil] -2-cloro-5-fluoro-4-pirimidino-amina R940298. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,09 (1H, s), 8,88 (1H, t, J= 5,85 Hz), 8,40 (1H, d, J= 3,6 149 Hz) , 8,23 (1H, d, J= 3 ,3 Hz) , 7,74 (1H, s) , 7,70 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,44 (1H, t, J= 7,8 Hz) , 7, 19 (1H, d, J= 8, 1 Hz) , 4, 69 (2H, d, J= 5,7 Hz; pureza 92 %. 7.1.104 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxi-fenil)-4-pirimidinoamina (R940302) O balão reacional equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de borracha (para evitar perdas de 2,4-dicloro-5-f luoropirimidina e admissão de N2 foi carregado com 3-metiloxicarbonil-4-metoxianilina (0,88 g, 4,86 mmol), MeOH (3 mL) , H20 (7 mL) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,81 g, 4,86 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 30 minutos, foi diluída com H20 (50 mL), acidificada com 2 N HC1 (6 mL) e sonicada. O sólido obtido foi filtrado, lavado com H20 e seco para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxi-fenil)-4-pirimidinoamina R940302. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (1H, s), 8,39 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,04 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,98-7,93 (1H, m) , 7,30 (1H, d, J= 9 Hz), 3,92 (3H, s) , 3,89 (3H, m); pureza 96%; MS (m/e): 312 (MH+). 7.1.105 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4-ftalimido)-4-pirimidino-amina (R940303)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2, 4- dicloro-5-fluoropirimidina e 4-aminoftalimida reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-ftalimido)-4-pirimidino-amina R940303. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,38 (1H, s),10,60 (1H, s), 8,57 (1H, d, J= 3,3 Hz), 8,39 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,18 (1H, dd, J=

8,4, Hz, J= 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J= 8,1 Hz); pureza 90%; MS (m/e): 293 (M+). 150 7.1.106 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3-metilaminocarbonil-4-metoxi-fenil)-4-pirimidinoamina (R940305)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2,4-

dicloro-5-fluoropirimidina e 3-metilaminocarbonil-4-metoxi-anilina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina R940305. 1H

NMR (DMS0-d6) : : δ 9, , 91 (1H, s) , 8,31 ( 1H, d, J= 3, 6 Hz (1H, d, J= 2, 7 Hz) f 7,78 (1H, dd, J= = 9 Hz, J= =2,7 Hz (1H, m) , 6,87 (1H; d, J= 9 Hz) , 3, 90 (3H, s) , 2, , 96 (3H 4,5 Hz); pureza 93%. 7.1.107 N2-Cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometileno)-4- metoxifenil]-4-pirimidinoamina (R940313)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2, 4- dicloro-5-fluoropirimidina e 3-(N-morfolinometileno)-4- metoxianilina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometileno)-4-metoxifenil]-4-pirimidinoamina R940313. ^ NMR (DMSO- -d6) : δ 10,00 (1H, s) , 8,35 (1H, d, J= 3, 3 Hz), 7,72 ( 1H, d, J= 3 Hz) , 7,58 (1H, d, J= 9,3 Hz) , 7,12 (1H, d, J= 8,4 Hz) , 3,89 (3H, s) , 3, 8-3,5 (6H, m) , 2,58 (4H, m) ; pureza 96%; MS (m/e): 352 (M) . 7.1.108 N4-[3-(N-tert-Butoxicarbonil-N-metilaminometileno)- fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R940315)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2,4- dicloro-5-fluoropirimidina e 3- (N-tert-butoxicarbonil-N- metilaminometileno)-anilina reagiram para produzir N4-[3-(N-tert-butoxicarbonil-N-metilaminometileno)-fenil]-2-cloro-5- 151 fluoro-4-pirimidinoamina R940315. -1¾ NMR (DMS0-d6) : δ 0,13 (1H, s), 8,42 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,69 (1H, m) , 7,64 (1H, s), 7,45 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,09 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,48 (2H, s) , 2,90 (3H, s), 1,49 (9H, m); pureza 92%; MS (m/e): 367 (MH+). 7.1.109 N4- (3- (N-tejrt—Butoxicarbonil-N-iso-propilamino-metileno)-4-metoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R940320)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2, 4- dicloro-5-fluoropirimidina e 3-(N-tert-butoxicarbonil-N-iso-propilaminometileno)-4-metoxi-anilina reagiram para produzir N4-(3-(N-tert-butoxicarbonil-N-iso-propilamino-metileno)-4-metoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina R940320. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,01 (1H, s), 8,34 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,52 (2H, m) , 7,08 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,33 (3H, m) , 3,90 (3H, s) , 1,50- 1,30 (9H, m), 1,18 (6H, d, J= 6,9 Hz); pureza 95%. 7.1.110 2-Cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R940322)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2,4- dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-2,2-dimetil-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona reagiram para produzir 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)— 6 — i1]-5-fluoro-4- pirimidinoamina R940322. "’Ή NMR (DMSO-d6; ) : δ 10, 89 (1H, s) , 10,04 ( 1H, s), 8,38 (1H, d, J= 3,6 Hz) , 7,35 (2H, m) , 7,04 (1H, d, J= 8,4 Hz), 1,50 (6H, s) ; pureza 91,4%; MS (m/e): 322 (M) . 152 7.1.111 2-Cloro-N4-[3-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-(piridil-1- óxido)benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R940328)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2, 4- dicloro-5-fluoropirimidina e 1-Óxido de 2-(6-amino-3-di-hidro-2,2-dimetil-benzo[1,4]oxazin-4-il)piridina reagiram para produzir 2-cloro-N4-[3-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-(piridil-1- óxido)-benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina R940328. 1HNMR (DMS0-d6): δ 9,82 (1H, s) , 8,39 (1H, dd, J= 6,3

Hz, J= 1,2 Hz), 8,30 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7, 63 ( ;iH, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,4 Hz), 7,47 (1H, td, J= 7,5 Hz, J= 1,8 Hz), 7,34 (1H, m) , 7,21 ( 1H, dd, J= 8,7 Hz, J= 2,4 Hz), 7,07 (1H, d, J= 2,7 Hz) , 6,91 (1H, d, J= ; 8, 7 Hz ), 3,64 (2H, s), 1,41 (6H, s); pureza 95,8%; MS (m/e): 402 (MH+). 7.1.112 2-Cloro-N4-[3-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R940336)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2, 4- dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-3-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4]oxazina reagiram para produzir 2-cloro-N4-[3-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina R940336. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (1H, s), 8,38 (1H, dd, J= 4,8 Hz, J= 1,8 Hz), 8,33 (1M, d, J= 3,6 Hz), 7,84 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,79 (1H, ddd, J= 15,6 Hz, J= 7,2 Hz, J= 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,4 Hz), 7,01-6,95 (2H, m) , 3,96 (2H, s), 1,32 (6H, s); pureza 99,3%; MS (m/e): 386 (MH+). 7.1.113 2-Cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo(1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R940342) 153

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2,4- dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-2,2-difluoro-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona reagiram para produzir 2-cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)— 6 — i1]-5-fluoro-4-pirimidinoamina R940342. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 12,24 (1H, s), 10,23 (1H, s), 8,45 (1H, dd, J= 3,3 Hz, J= 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J= 4,2 Hz, 7= 2,4 Hz), 7,55 (1H, dt, J= 9 Hz, J= 2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J= 9 Hz +) ; 19F NMR (DMSO-d6) : δ -21582, -43415; pureza 96,2%; MS (m/e): 331 (MH+). 7.1.114 2-Cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-ona)-7-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R940344)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2,4- dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-2,2-dimetil-4H-5- pirido[1,4]oxazin-3-ona reagiram para produzir 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-ona)-7-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina R940344. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 11,32 (1H, s) , 10,20 (1H, s), 8,45 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,33 (1H, d, J= 2,1

Hz), 7,84 (1H, d, J= 2,1 Hz), 1,54 (6H, s) ; pureza 90,8%; MS (m/e): 324 (2H+). 7.1.115 N4-(4-Aminocarbonilmetileno-oxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina (R945028)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (250 mg, 1,50 mmol) e 4-aminocarbonil-metileno-oxianilina (540 mg, 3,25 mmol) reagiram para dar origem a N4-(4-aminocarbonilmetileno-oxifenil)-2-cloro-5- 154 fluoro-4-pirimidinoamina. LCMS: tempo de retenção: 18,34 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 298,47 (MH+) . 7.1.116 2-Cloro-5-fluoro-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-6-il]-4-pirimidinoamina (R945298)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona reagiram para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-6-il]-4-pirimidino-amina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 4,63 (s, 2H) , 7,34 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 8,33 (d, J= 3,3 Hz, 1H) , 10,14 (s, 1H, NH) , 11,19 (s, 1H, NH) ; 19FNMR (282 MHz, DMSO-d6) : δ -152,35; LCMS: tempo de retenção: 26,74 minutos; pureza: 85,90%; MS (m/e) : 296, 13 (MH+) . 7.1.117 N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoro-pirimidinoamina

De modo semelhante a 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-1,4-benzoxazina reagiram para dar origem a N4-(l,4-

Benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoropirimidinoamina. 1H DMSO 8,2 (d, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 6,75 (m, 1H) , 6,60 (m, 1H 4,05 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) ; pureza 95%; MS (m/e) : 281 (MH+) . 7.1.118. N4-(1,4-Benzoxazin-7-il)]-N2-cloro-5-fluoro- pirimidinoamina

De modo semelhante a 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-1,4-benzoxazina reagiram para dar origem a N4-(l,4-

Benzoxazin-7-il)]-N2-cloro-5-fluoropirimidinoamina. 1H DMSO 155 8,2 (d, 1H), CO (m, 1H), 6,75 (m, 1H) , 6,60 (m, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) ; pureza 94 %; MS (m/e): 281 (MH+) . 7.1.119. Ν4-(1,4-Benzoxazin-3-on-6-il)-N2-cloro-5-fluoro- pirimidinoamina

De modo semelhante a 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-1,4-benzoxazino-3-ona reagiram para dar origem a N4- (1,4-Benzoxazin-3-on-6-il)-N2-cloro-5-fluoropirimidino-amina. 1H DMSO 8,2 (d, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 6,75 (m, 1H) , 6,60 (m, 1H) , 4,73 (s, 2H) ; pureza 96 %; MS (m/e) : 295 (MH+) . 7.1.120 N4-(1,4-Benzoxazin-3-on-7-il)-N2-cloro-5-fluoro-pirimidinoamina

De modo semelhante a 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-1,4-benzoxazino-3-ona reagiram para dar origem a N4- (1,4-Benzoxazin-3-on-7-il)-N2-cloro-5-fluoropirimidino-amina. 1H DMSO 8,2 (d, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 6,79 (m, 1H) , 6,6 (m, 1H) , 4,68 (s, 2H) ; pureza 93 %; MS (m/e): 295 (MH+) . 7.1.121 N2-Cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-6-il)-pirimidinoamina

De modo semelhante a 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-4-N-metil-l,4-benzoxazina reagiram para dar origem a N2-Cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-6-il) -pirimidinoamina. 1H DMSO 8,2 (d, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 6,75 (m, 1H) , 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) ; pureza 95 %; MS (m/e) : 295 (MH+) . 156 7.1.122 N2-Cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-pirimidinoamina

De modo semelhante a 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-4-N-metil-l,4-benzoxazina reagiram para dar origem a N2-Cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-pirimidinoamina. 1H DMSO 8,2 (d, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 6,75 (m, 1H) , 6,60 (m, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) 2,8 (s, 3H)/ pureza 94 %; MS (m/e) : 295 (MH+) . 7.1.123 N2-Cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-pirimidinoamina

De modo semelhante a 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-4-N-metil-l,4-benzoxazino-3-ona reagiram para dar origem a N2-Cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)- pirimidinoamina. 1H DMSO 8,2 (d, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 6,75 (m,

1H) , 6,60 (m, 1H) , 4,73 (s, 2H) 2,8 (s, 3H) ; pureza 96 %; MS (m/e) : 309 (MH+) . 7.1.124 N2-Cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)-pirimidinoamina

De modo semelhante a 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-4-N-metil-l,4-benzoxazino-3-ona reagiram para dar origem a N2-Cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)- pirimidinoamina. 1H DMSO 8,2 (d, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 6,75 (m,

1H) , 6,60 (m, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 2,8 (s, 3H) / pureza 93%; MS (m/e) : 309 (MH+) . 157 7.1.125 N2-cloro-N4- (3-etilcarboxi-4íf-imidazo [5,1-c] -1,4- benzoxazin-6-il)-5-fluoropirimidinodiamina (R909258)

De modo semelhante a 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-3-carboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazina de etilo reagiram para dar origem a N2-cloro-N4-(3-etilcarboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoropirimidinodiamina. 1H (DMSO- -d6) 8,42 (s, 1H) , 8,30 (m, 1H) , 8, 05 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 5,53 (s, 2H) , 4, 25 (q, 2H J=6, 5 Hz), 1,28 (t, 2H, J=6, 5 Hz) , pureza 90 %; MS (m/e): 390 (MH+) . 7.1.126 N2-Cloro-N4-(3,3-dimetil-l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoropirimidinoamina

De modo semelhante a 2-Cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-Amino-3,3-dimetil-l,4-benzoxazina reagiram para dar origem a N2-Cloro-N4-(3,3-dimetil-l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-pirimidinoamina. 1H DMSO 8,18 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,67 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 1,05 (s, 6H) ; pureza 99%; MS (m/e) : 309 (MH+) . 7.1.127 2-Cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil) metil-indazolino-5-il]-4-pirimidinoamina (R935241)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina reagiu com 5-amino-l-(metoxicarbonil) metil-indazolina para produzir 2-cloro-5-fluoro-N-[1-

(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-4-pirimidinoamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 10,04 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,12 (s, 1H) , 8,00 (dd, 1H, J =1,2 e 4,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58-7,54 (m, 1H) , 5,39 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) . 158 7.1.128 2-Cloro-5-fluoro-N-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-4-pirimidinoamina (R935257)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina reagiu com 8-amino-4H-imidazo[2,1-c] [1,4]-benzoxazina para produzir 2-cloro-5-fluoro-N- [4fí-imidazo [2, Ιο] [1,4]-benzoxazin-8-il]-4-pirimidinoamina. 1H NMR (DMSO-dõ) : δ 10, 08 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J =1,2 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz) , 7,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,14 (d, 1H, J =1,2 Hz), 5,29 (s, 2H). LCMS: tempo de retenção: 18,74 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 318 (MH+) . 7.1.129 2-Cloro-5-fluoro-N-(indazolino-6-il)-4-pirimidinoamina (R935260)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina reagiu com 6-aminoindazolo para produzir 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolino-6-il)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDC13) : δ 13,03 (s, 1H) , 10,07 (s, 1H) , 8,32 (d, 1H, J = 3,5

Hz), 8,07 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J =1,7 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de retenção: 18,52 minutos; pureza: 99%; MS {m/e) : 263 (MH+) . 7.1.130 2-Cloro-5-fluoro-N-(indazolino-5-il)-4-pirimidinoamina (R935265)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina reagiu com 5-aminoindazolina. 1H NMR (CDCI3) ' δ 9,99 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,07 (s, 1H) , 7,99 159 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,53 (dd, 2H, J=l,7 e 8,8 Hz); LCMS: tempo de retenção: 18,03 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 264 (ME+) . 7.1.131 2-Cloro-5-fluoro-N-(ΙΗ-pirrol-il)-4-pirimidinoamina (R935275)

De modo semelhante à preparação de 2-cloro-N-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2,4-dicloro-5-

fluoropirimidina reagiu com 1-aminopirrolo para produzir 2-cloro-5-fluoro-N-(lH-pirrol-l-il)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CDC13) : δ 11,39 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,83 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,07 (t, 2H, J = 2,3 Hz). LCMS: tempo de retenção: 18,95 minutos; pureza: 97%; MS [m/e): 213 (MH+) . 7.1.132 2-Cloro-5-fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina (R926853)

Uma mistura reacional contendo 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (1,2 equivalentes) e 3-(tetrazol-5-il)anilina (1 equivalente) em metanol: água (1:1; v/v) foi aquecida a 60 °C durante 24 horas. Por diluição com água e acidificação, o sólido formado foi filtrado, lavado com água, seco e analisado para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-

pirimidinoamina (R926853). Alternativamente, esta reação pode ser realizada por tratamento de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1 equivalente) com 3-(tetrazol-5-il)anilina (3 equivalentes) em metanol:água (1:1; v/v), a 60°C durante 2-3 horas ou à temperatura ambiente durante 24 horas, para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,25 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J= 0, 9 e 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J= 7,8 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e) : 292 (MH+) . 160 7.1.133 2-Cloro-N4-(4-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina (R950297)

Uma solução de 3,4-di-hidro-4-hidroxi-6-amino-2H-l-benzopirano e 2, 4-dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada durante 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para dar origem a 2-cloro-N4-(4- hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzo-piran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina na forma de um sólido castanho-claro. LCMS: pureza: 99,3%; MS (m/e) : 296, 1 (MH+) . 7.1.134 2-Cloro-N4-(4-metoxicarboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina (R950375)

Uma solução de ácido 3-(p-aminofenil)-propiónico e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina em MeOH foi agitada durante 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para dar origem a 2-cloro-N4-(4- metoxicarboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina na forma de um sólido castanho-claro. LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 311,98 (M). 7.1.135 2-Cloro-N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina (R950298)

Uma solução de 3-carboxi-4-hidroxianilina e 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada durante 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para dar origem a 2-cloro-N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina, na forma de um sólido castanho-claro. LCMS: pureza: 87,4%; MS (m/e): 284,1 (MH+) . 161 7.1.136 2-Cloro-N4-(4-trifluorometil-3-metoxicarbonil-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina (R950390)

Uma solução de 4-trifluorometil-3-metoxicarbonilanilina e 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada durante 2 horas a 7 0°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para dar origem a 2-cloro-N4-(4-trifluorometil-3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina na forma de um sólido castanho-claro. LCMS: pureza: 96,4%; MS (m/e) : 366, 34 (MH+) . 7.1.137 2-Cloro-N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina (R950369)

Uma solução de 3-metilcarbonilanilina e 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada durante 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para dar origem a 2-cloro-N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina na forma de um sólido castanho-claro. LCMS: pureza: 99,1%; MS (m/e): 266, 12 (MH+) . 7.1.138 2-Cloro-N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina (R950370)

Uma solução de 3-fenilcarbonilanilina e 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada durante 2 horas a 7 0°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para dar origem a 2-cloro-N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina na forma de um sólido castanho-claro. LCMS: pureza: 78,5%; MS (m/e): 328,16 (MH+) . 7.1.139 2-Cloro-N4-(3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino- amina 162

Uma solução de 3-nitroanilina e 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada durante 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para dar origem a 2-cloro-N4-(3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina na forma de um sólido castanho-claro. 1H NMR (DMSO): δ 10,34, (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,66- 8,29 (m, 4H). 7.1.140 2-Cloro-N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro- 4- aminopiridina (R950384)

Uma solução de 3-hidroximetilen-4-metoxianilina e 2,4-(dicloro-5-fluoropirimidina em MeOH foi agitada durante 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para dar origem a 2-cloro-N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-piridina na forma de um sólido castanho-claro. LCMS: pureza: 91,8%; MS (m/e) : 266, 03 (MH-) . 7.1.141 2-Cloro-N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-4-amino-piridina (R950387)

Uma solução de 3-amino-4-etoxianilina e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina em MeOH foi agitada durante 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado para dar origem a 2-cloro-N4-(3-amino-4-etoxifenil)- 5- fluoro-4-aminopiridina na forma de um sólido castanho-claro. LCMS: pureza: 93,2%; MS (m/e): 252,06 (MH-). 7.2 Síntese de Aminas e Precursores de Aminas 7.2.1 5-Amino-2-(2-hidroxietileno-oxi)piridina 163

Uma solução metanólica (50 mL) de 2-(2-hidroxietileno-oxi)-5-nitropiridina (0,5 g) foi hidrogenada na presença de Pd/C (10%; 0,05 g) utilizando um balão cheio com hidrogénio durante 2 horas. Após a filtração através de uma almofada de celite e lavagem com metanol, a solução foi concentrada para dar origem à 5-amino-2-(2-hidroxietiloxi)piridina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,58 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,7 e 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,36 (m, 2H) , 3,89 (m, 2H) . 7.2.2 4-Cloro-3-metoxianilina

De modo semelhante à preparação de 5-amino-2-(2-hidroxietileno-oxi)piridina, a hidrogenação de 4-cloro-3-metoxinitrobenzeno deu origem a 4-cloro-3-metoxianilina. LCMS: pureza: 98%; MS: 199 (M+ acetonitrilo). 7.2.3 2-[5-Amino-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetamida

De modo semelhante à preparação de 5-amino-2-(2-hidroxi-etileno-oxi)piridina, a hidrogenação de 2-[1,3-benzoxazol-2-oxo-5-nitro-3(2H)-il)acetamida deu origem a 2-[5-amino-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetamida. LCMS: pureza: 96%; MS: 208 (MH+) . 7.2.4 7-Nitro-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina 7-Nitro-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina foi preparada por nitração de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina de acordo com a referência seguinte: Grunewald, Gary L.; Dahanukar, Vilas H.; Caldwell, Timothy M.; Criscione, Kevin R.; Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(25), 3997-4005. 164 7.2.5 2-(t-Butoxicarbonil)-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina

Uma mistura de 7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,55 g, 3,1 mmole), dicarbonato de di-t-butilo (0,70 g, 3,2 mmole), trietilamina (1,0 mL, 7,7 mmole) em dicloro-metano (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e agitada durante 1 hora. A fase orgânica foi separada e lavada com solução salina. A concentração da fase orgânica deu origem a 2 — (t— butoxicarbonil)-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. 1H NMR (CDC13) : δ 8, 03-7, 95 (m, 2H) , 7,28 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,66 (s, 2H) , 3,68 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,92 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 1,49 (s, 9H) . 7.2.6 2,3-Di-hidro-6-nitro-4-benzipiranona Ácido 3-(p-nitrofenil)-propiónico é dissolvido em ácido sulfúrico concentrado e tratado com P2O5. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e derramada em gelo. Filtração deu origem a 2,3-di-hidro-6-nitro-4-benzipiranona na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO) : δ 8,47 (d, J = 3,0

Hz, 1H) , 8,35 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H). 7.2.7. 3,4-Di-hidro-4-hidroxi-6-amino-2H-l-benzopirano

Uma mistura de 2,3-di-hidro-6-nitro-4-benzipiranona e Pd/C (10%) em MeOH foi hidrogenada a 22°C durante 3 horas (40 psi). A mistura foi filtrada e concentrada até à secura para dar origem a 3,4-di-hidro-4-hidroxi-6-amino-2H-l-benzopirano na forma de um óleo castanho. 1H NMR (DMSO): δ 6,40-6,56 (m, 3H), 5,05 (s largo, 1H) , 4,45 (s largo, 1H) , 3, 94-4,09 (m, 2H) , 1,76-1,98 (m, 2H). 165 7.2.8 Ν4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina (R950287)

Uma solução de 2-Cloro-5-etoxicarbonil-N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-2,4-pirimidinoamina em EtOH foi tratada com uma solução aquosa a 25% de NH3. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 100°C e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel, para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e) : 317,28 (MH+, 100) . 7.2.9 3-(N-morfolinocarbonil)anilina A uma solução a 0°C de cloreto de 3-nitrobenzoílo (0,50 g, 2,7 mmole) e piridina (0,27 mL, 3,2 mmole) em diclorometano anidro (15 mL) adicionou-se morfolina (0,28 mL, 3,2 mmole). A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante 20 horas. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi suspenso em acetato de etilo e lavado com 1 N HC1. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHC03 e solução salina. A remoção dos solventes sob vácuo deu origem a 1-(N-morfolinocarbonil)-3-nitrobenzeno que foi utilizado sem purificação adicional.

Uma mistura de 1-(N-morfolinocarbonil)-3-nitrobenzeno (0,64 g) e 10% Pd em carbono ativado (60 mg) em metanol desgaseifiçado (65 mL) foi agitada sob um balão de H2 durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada num auxiliar de filtração de Celite® e depois foi concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 3-(N-morfolino-carbonil)anilina com rendimento quantitativo. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,19-7,14 (m, 1H) , 6,75-6,69 (m, 3H), 3,58-3,71 (m, 10H). 166 7.2.10 3-(N-propilcarbonil)anilina.

De modo semelhante à preparação de 3-(N-morfolinocarbonil) anilina, cloreto de 3-nitrobenzoílo e n-propilamina reagiram para preparar 1-[(N-propilamino)carbonil]-3-nitrobenzeno que sofreu hidrogenação para dar origem a 3- (N-propilcarbonil)anilina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,18 (t, 1H, J= 7,5

Hz), 7,13 (t, 1H, J=1,8 Hz), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,78 (ddd, 1H, J=l,2, 2,4 e 7,5 Hz), 6,10 (s largo, 1H) , 3, 58-3, 53 (s largo, 2H) , 3, 43-3, 34 (m, 2H) , 1, 68-1,57 (m, 2H) , 0,97 (t, 3H, J= 7,2 Hz) . 7.2.11 3-[4-(Etoxicarbonil)piperidinocarbonil]anilina

De modo semelhante à preparação de 3-(N-morfolinocarbonil) anilina, cloreto de 3-nitrobenzoílo e isonipecotato de etilo reagiram para preparar 1-[4-(etoxicarbonil) piperidinocarbonil]-3-nitrobenzeno que sofreu hidrogenação para dar origem a 3-[4-(etoxicarbonil)Piperidinocarbonil] anilina. 7.2.12 3-(N-metilcarbonil)anilina

De modo semelhante à preparação de 3-(N-morfolinocarbonil) anilina, cloreto de 3-nitrobenzoílo e cloridrato de metilamina reagiram para preparar 1-[(N-metilamino) carbonil]-3-nitrobenzeno que sofreu hidrogenação para dar origem a 3- (N-metilcarbonil) anilina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,18 (t, 1H, J= 7,5

Hz), 7,13 (t, 1H, J=1,8 Hz), 7, 04-6, 99 (m, 1H) , 6,81-6,75 (m, 1H) , 6,05 (s largo, 1H) , 3,84 (s largo, 2H) , 2,99 (d, 3H, 1= 4,8 Hz) . 7.2.13 7-Amino-l-tetralona 167

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de 7-nitro-l-tetralona foi realizada para preparar 7-amino-l-tetralona. 1H NMR (CDC13) : δ 7,32 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,82 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 2,85 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,61 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,14-2,04 (m, 2H). 7.2.14 7-Amino-2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de 2-(t-butoxicarbonil)-7-nitro-l, 2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina foi realizada para preparar 7-amino-2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroiso-quinolina. 1H NMR (CDC13) : δ 6,92, (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4

Hz), 6,44, (s largo; 1H) , 4,47 (s, 2H) , 3, 63-3, 48 (m, 2H) , 2,71 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 1,45 (s, 9H). 7.2.1-5 7-Amino-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de 7-nitro-l, 2,3,4-tetra-hidroisoquinolina foi realizada para preparar 7-amino-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. 1H NMR (DMS0-c?6) : δ 9,35, (s largo, 1H) , 6,82 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,45 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 6,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 5,05 (s, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 3,24 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,78 (t, 2H, J= 6,6 Hz). 7.2.16 2-(3-aminofenoxi)-N,2-dimetilpropanamida

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de N, 2-dimetil-2-(3-nitrofenoxi) propanamida foi realizada para preparar 2-(3-aminofenoxi)-N,2- 168 dimetilpropanamida. 1H NMR (CDC13) : δ 7,03 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 6,71 (s largo, 1H) , 6,39 (dd, 1H, J=l,2 e 6,9 Hz), 6,29 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,6 Hz), 6, 25-6, 22 (m, 1H) , 2,86 (d, 3H, J= 4,2

Hz), 2,86 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 1,50 (s, 6H). 7.2.17 2-(3-Aminofenoxi)-2-metilpropanato de etilo

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)propanato de etilo foi realizada para preparar 2-(3-aminofenoxi)-2- metilpropanato de etilo. 1H NMR (cdci3; l : δ 6, 99 ( t, 2H, co II Hz) , 6,32 (dt, 1H, J=1,2 e 7,2 Hz) , 6, 24 -6, 18 (m, 2H) , 4,23 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,58 (s, 6H) , 1,24 (t, 3H, J= 6, 9 Hz ) · 7.2.18 N-metil-2-(5-amino-2-metilfenoxi)acetamida

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de N-metil-2-(2-metil-5-nitrofenoxi) acetamida foi realizada para preparar N-metil-2-(5-amino-2-metilfenoxi) acetamida. 1H NMR (CD3OD) : δ 6,86 (d, 1H, J= 7,5

Hz), 6, 32-6,25 (m, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 2,82 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) . 7.2.19 6-Amino-2-(metoxicarbonil)-(1H)-indolo 6-Amino-2-(metoxicarbonil)-(1H)-indolo foi preparado de acordo com as referências seguintes: 1. Adams, Richard E.; Press, Jeffery B.; Deegan, Edward G.; Synthetic Communications (1991), 12 (5), 675-681. 2. Boger, Dale L.; Yun, Weiya; Han, Nianhe; Johnson, Douglas S.; Biiorganic & Medicinal Chemistry (1995), 3_{6) , 611-621. 7.2.20 Preparação de 3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetileno-oxi)anilina e 3,5-bis(metoxicarbonilmetileno-oxi)anilina 169

Ν-(3,5-di-hidroxifenil)carbamato de benzilo A uma mistura de 5-aminobenzeno-l, 3-diol (0,60 g, 3,7 mmole) e hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g, 16 mmole) em THF/água (15 mL, 1:1 v/v) adicionou-se gota-a-gota cloro-formato de benzilo 1,6 mL, 11 mmole) . Após 3 horas à temperatura ambiente, o THF foi removido sob vácuo e a camada aquosa remanescente foi extraída com acetato de etilo. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel deu origem a N-(3,5-di-hidroxifenil ) carbamato de benzilo. 1H NMR (CD3OD): δ 7,42-7,25 (m, 5H) , 6,46 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 5, 97-5, 94 (m, 1H) , 5,14 (s, 2H) . N-[3-Hidroxi-5-(metoxicarbonilmetileno-oxi)fenil]carbamato de benzilo e N-13, 5-bis(Metoxicarbonilmetileno-oxi)fenil] carbamato de benzilo

De modo semelhante à preparação de 4-nitrofenoxiacetato de etilo, N-(3,5-di-hidroxifenil)carbamato de benzilo e bromoacetato de metilo reagiram para dar origem a uma mistura de N-[3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetileno-oxi) fenil]carbamato de benzilo, 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9,62 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 7,42-7,31 (m, 5H) , 6,63 (s, 1H) , 6,50 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 5,93 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 170 e N-[3,5-bis(metoxicarbonil-metileno-oxi)fenil]carbamato de benzilo, 1H NMR (CDCI3) : δ 7,38-7,32 (m, 5H) , 6,86 (s, 1H) , 6,67 (d, 2H, J=1, 8 Hz) , 6,19 (t, 1H, J= 2,4 Hz) , 5,16 (s, 2H) , 4,57 (s, 4H) , 3,78 (s, 6H) , que foram separados por cromatografia em coluna de sílica gel. 3-Hidroxi-5-(metoxicarbonilmetileno-oxi)anilina

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de

etilo, a hidrogenação de N-[3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetileno-oxi) fenil ] carbamato de benzilo foi realizada para preparar 3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetileno-oxi)anilina. 1H NMR (CD3OD) : δ 5, 87-5, 80 (m, 2H) , 5, 78-5, 72 (m, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) . 3.5- Bis(metoxicarbonilmetileno-oxi)anilina

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de N-[3,5-bis(metoxicarbonilmetileno-oxi ) fenil ] carbamato de benzilo foi realizada para preparar 3.5- bis(metoxicarbonilmetileno-oxi)anilina. 1H NMR (CD3OD): δ 5,92 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 5,83 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,58 (s, 4H), 3,78 (s, 6H). 7.2.21 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4- pirimidinodiamina (R950287)

Uma solução de 2-Cloro-5-etoxicarbonil-N4-(3, 4-etileno-dioxifenil)-2,4-pirimidinoamina em EtOH foi tratado com uma solução aquosa a 25% de NH3. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 100°C e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e): 317,28 (MH+, 100). 171 7.2.22 6-Nitro-3-carboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazina de etilo

Foi preparado de acordo com J. of Heterocyclic Chemistry, 26, 205 (1989) . 7.2.23 6-Amino-3-carboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazina de etilo 6-Nitro-3-carboxi-4fí-imidazo [5, 1-c]-1, 4-benzoxazina de etilo foi reduzido com agitação em MeOH sob 40 p.s.i. de H2 com 20 por cento por peso de 10% Pd/C (Degussa) durante 1 hora, depois foi filtrado e o solvente foi evaporado. O composto foi purificado diretamente por cromatografia em coluna (EtOAc/hexano) para dar origem a 6-Amino-3-carboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazina de etilo. 1H (DMSO-d6) 8,41 (s, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,82 (m, 1H) , 6,43 (m, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 4.23 (q, 2H, J=6,2 Hz), 1,27 (t, 2H, J=6,2 Hz), pureza 92 %, MS (m/e) : 232 (MH+) . 7.2.24 6-Amino-3,3-dimetil-l,4-benzoxazina

Uma mistura de 15 g de 2-Amino-4-nitrofenol e 40 g de Βοο20 em 300 mL de CHC13 refluiu durante a noite, foi filtrada e o filtrado foi evaporado quase até à secura. O resíduo foi triturado com hexanos, recolhido por filtração com sucção e seco para dar origem a 2-N-Boc-amino-4-nitrofenol. O 2-N-Boc-amino-4-nitrofenol refluiu em acetona com 15, 6 mL de 1-Cloro-2-metilpropeno e 25 g de carbonato de potássio durante a noite. A mistura reacional foi derramada em gelo pastoso, o sólido foi recolhido por filtração com sucção e lavado com água. O sólido foi dissolvido em EtOAc e a fração orgânica foi lavada com solução a 10% de NaOH, água, depois solução salina 172 e foi seco em MgS04. A fração orgânica foi filtrada para remover o agente de secagem e foi evaporada para dar origem a 18 g de 1-(2-N-Boc-amino-4-nitrofenoxi)-2-metil-2-propeno. A quantidade de 7,8 g de 1-(2-N-Boc-amino-4-nitrofenoxi)-2-metil-2-propeno foi agitada durante a noite em HC1 metanólico num balão de fundo redondo com o septo ligado, e depois foi aquecida com um condensador de refluxo ligado a 80° C durante 10 minutos. A reação foi arrefecida e o metanol foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi dissolvido em 30 mL de 4 N HCl, foi transferido para um novo recipiente, deixando para trás quaisquer sólidos não dissolvidos, e arrefecido para 0° C. Adicionaram-se gota-a-gota 1,83 g de NaN02 em 5 mL água e a solução foi neutralizada com bicarbonato de sódio sólido. Adicionou-se lentamente, gota-a-gota, uma solução de 1,64 g de NaN3 em 17 mL de água e a reação foi agitada durante 30 minutos. 0 precipitado foi recolhido por filtração com sucção, foi bem lavado com água e seco no funil para dar origem a 5,7 g de 1-(2-Azido-4-nitrofenoxi)-2-metil-2-propeno. A quantidade de 7 g de 1-(2-Azido-4-nitrofenoxi)-2-metil-2-propeno refluiu em 300 mL de benzeno durante a noite, foi arrefecida e depois evaporada. O produto em bruto foi recristalizado a partir de EtOAc/ Hexanos para dar origem a 3-Metil-6-nitro-azirino[2,Ιο] -1 , 4-benzoxazina em duas colheitas com uma massa combinada de 5,1. A quantidade de 1 g de 3-Metil-6-nitro-azirino[2,1-c]-1,4-benzoxazina foi dissolvida em 500 mL de MeOH/5% THF, adicionaram-se 200 mg de 10% Pd/C (Degussa) e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de H2 a 30 p.s.i. durante 8 horas. A mistura reacional foi filtrada numa almofada de celite e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de DCM/THF/MeOH e foi carregado numa coluna de Si02 de 5 cm por 20 cm 3% MeOH/DCM e o composto eluiu de modo isocrático com uma pequena quantidade de pressão positiva. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem a 590 mg de 6-Amino-3, 3-dimetil-l, 4- 173 benzoxazina. 1H (DMS0-d6) 6,30 (d, 1H) , 5,75 (d, 1H) , 5,65 (dd, 1H) , 3,58 (s, 2H) , 1,08 (s, 6H) , pureza 99 %, MS (m/e) : 179 (MH+) . 7.2.25 4-Aminofenoxiacetato de etilo 4-Nitrofenoxiacetato de etilo

Um balão reacional seco equipado com um condensador de refluxo, admissão de N2 e uma barra de agitação magnética foi carregado com 3-nitrofenol (76,45 g, 550 mmol), K2C03 (76,45 g, 550 mmol) e acetona seca (500 mL) sob atmosfera de N2. A este sistema adicionou-se, à temperatura ambiente, bromoacetato de etilo (55,44 mL, 500 mmol) durante um período de 15 minutos. A mistura reacional refluiu durante 16 horas, foi arrefecida e derramada em água gelada (4 Kg) . A solução aquosa resultante foi extraída com CH2C12 (3 x 500 mL) e seca em Na2SC>4 anidro e o solvente foi removido para dar origem a 103 g (92%) do 4- nitrofenoxiacetato de etilo desejado. 1H NMR (CDC13) : δ 8,20 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,72 (s, 2H) , 4.25 (q, 2H) , 1,23 (t, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 27,07 minutos; pureza: 100%; MS: 267 (M+ acetonitrilo). 4-Aminofenoxiacetato de Etilo

Uma solução de 4-nitrofenoxiacetato de etilo (15 g) em EtOH (400 mL) foi hidrogenada a 40 PSI durante 40 minutos na presença de 10% Pd/C (1,5 g, 10% por peso). Após filtração em celite, o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar origem a 4-aminofenoxiacetato de etilo. 1H NMR (CDC13) : δ 6,77 (d, 2H, 8,1 Hz), 6,60 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 4,50 (s, 2H) , 4,24 (q, 2H) , 1,24 (t, 3H); LCMS: tempo de retenção: 12,00 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 196 (MH+) . 174 7.2.26 4-Aminofenoxiacetato de tert-Butilo 4-Nitrofenoxiacetato de tert-Butilo

De modo semelhante à preparação de 4-nitrofenoxiacetato de etilo, 4-nitrofenol e bromoacetato de tert-butilo reagiram para preparar 4-nitrofenoxiacetato de tert-butilo. XH NMR (CDC13) : δ 8,2 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 4, 60 (s, 2H), 1,42 (s, 9H) . 4-Aminofenoxiacetato de tert-Butilo

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de 4-nitrofenoxiacetato de tert-butilo foi realizada para preparar 4-aminofenoxiacetato de tert-butilo. 1H NMR (CDCI3) : δ 6,74 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,62 (d, 2H, J= 9 Hz), 4,42 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); LCMS: tempo de retenção: 16,35 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 224 (MH+) . 7.2.27 3-Aminofenoxiacetato de Etilo 3-Nitrofenoxiacetato de Etilo

De modo semelhante à preparação de 4-nitrofenoxiacetato de etilo, 3-nitrofenol e bromoacetato de etilo reagiram para preparar 3-nitrofenoxiacetato de etilo. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,88 (dt, 1H, J= 1,2 e 8,7 Hz), 7,71 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,27 (dt, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,29 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de retenção: 27,28 minutos; pureza: 96%. 3-Aminofenoxiacetato de Etilo

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de 175 etilo, a hidrogenação de 3-nitrofenoxiacetato de etilo foi realizada para preparar 3-aminofenoxiacetato de etilo. 1H NMR (CDC13) : δ 7,05 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 6,30 (m, 3H) , 4,56 (s, 2H) , 4,25 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de retenção: 10,69 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 196 (MH+) . 7.2.28 2-(4-Aminofenoxi)propionato de (±)-Etilo

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de (±)-2-(4-nitrofenoxi)propionato de etilo foi realizada para preparar 2-(4-aminofenoxi) propionato +1 (D T5 ) etilo. 1H NMR (CDCI3) : δ 6,70 (d, 2H) , 6, 58 (d, 2H) 4, 60 (m, 1H) , 4,20 (q, 2H) , 3,2 (s largo, 2H) , 1,45 (d, 3H) 1,22 (t, 3R). 7.2.29 3-Aminofenoxiacetamida de N-Metilo 3-Nitrofenoxiacetamida de N-Metilo

Uma mistura de 3-nitrofenoxiacetato de etilo (9,12 g, 40 mmol), cloridrato de metilamina (26,8 g, 400 mmol) e diisopropiletilamina (35,5 mL, 200 mL) em MeOH (100 mL) foi agitada num frasco de pressão a 90 °C durante 6 horas. A reação foi arrefecida para a temperatura ambiente e diluída com água (1 litro), o sólido formado foi filtrado, lavado com água e seco, dando origem à 3-nitrofenoxiacetamida de N-metilo desej ada (8 g, 95%) . 1H NMR CDCI3) : δ 7, 91 (dd, 1H, J= 1,8 8,1 Hz), 7,78 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7, 50 (t, 1H, J= 8,7 Hz) 7,29 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,4 Hz), 6,50 (s largo, 2H), 4,57 (s 2H) , 2,95 e 2,93 (2s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 17,54 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 211 (MH+) . 3-Aminofenoxiacetamida de N-Metilo 176

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de 3-nitrofenoxiacetamida de N-metilo (8 g, 39 mmol) foi conduzida para dar origem à 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo desejada (6 g, 86%) . 1NMR (CD3OD) : δ 6,99 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6, 37-6, 25 (m, 3H) , 4,41 (s, 2H) , 2,80 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 19,80 minutos; pureza: 100%. 7.2.30 2-Metoxicarbonil-5-aminobenzofurano (R926610) 2-Metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano (R926609) A uma suspensão de ácido 5-nitro-2-benzofuranocarboxílico (5 g, 24,15 mmol) em CH2CI2 (250 mL) a 0 °C adicionou-se DMF (0,100 mL) seguido de (C0C1)2 (2 M em CH2CI2, 36,23 mL, 72,46 mL) durante um período de 10 minutos. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente reacional foi removido sob pressão reduzida, foi seco sob alto vácuo e suspenso de novo em CH2C12 (250 mL) . A solução foi arrefecida para 0 °C, adicionou-se piridina (4,8 mL, 48,03 mmol) seguida de MeOH (10 mL, excesso) e foi agitada durante a noite. A manipulação de extração com CH2CI2 deu origem ao 2-metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano esperado (R926609) . 1HNMR (CDC13) : δ 8,66 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,36 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,01 (s, 3H); LCMS: tempo de retenção: 26,94 minutos. 2-Metoxicarboni1-5-aminobenzofurano (R926610)

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de 2-metoxicarbonil-5-nitro-benzofurano (2 g) em MeOH deu origem a 2-metoxicarbonil-5- 177 aminobenzofurano. 1H NMR (CDC13) : δ 7,38 (t largo, 2H), 6,90 (d largo, 1H), 6,85 (dd largo, 1H), 3,98 (s, 3M). 7.2.31 2-(2-Metil-5-nitrofenoxi)acetato de metilo

De modo semelhante à preparação de 4-nitrofenoxiacetato de etilo, 2-metil-5-nitrofenol e bromoacetato de metilo reagiram para preparar 2-(2-metil-5-nitrofenoxi)acetato de metilo. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,80 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). 7.2.32 2-Metil-2-(3-nitrofenoxi)propanato de etilo

Uma mistura de 3-nitrofenol (0,50 g, 3,6 mmole), bromodi-metilacetato de etilo (0,64 g, 3,3 mmole), K2CO3 (1,3 g, 9,4 mmole), iodeto de potássio (catalítico) em etanol absoluto (8 mL) foi aquecida a 70°C durante 18 horas. A mistura reacional foi arrefecida, derramada numa solução saturada de NaHC03 e extraída com diclorometano. O produto, 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)propanato de etilo, foi obtido após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,85 (dt, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 7,68 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,40 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,19-7,13 (m, 1H) , 4,26 (q, 2H, J= 7,2

Hz), 1,64 (s, 6H), 1,26 (t, 3H, J= 7,21). 7.2.33 N-Metil-2-(2-metil-5-nitrofenoxi)acetamida

De modo semelhante à preparação de 3-nitrofenoxiacetamida de N-metilo, 2-metil-5-nitrofenoxiacetato de metilo e cloridrato de metilamina reagiram para preparar N-metil-2-(2-metil-5-nitrofenoxi)acetamida. 1H NMR (CD3OD): δ 7,82 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,66 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). 178 7.234 N,2-Dimetil-2-(3-nitrofenoxi)propanamida

De modo semelhante à preparação de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi )propanato de etilo, 3-nitrofenol e N,2-dimetil-2-bromopropanamida (preparado de acordo com a referência seguinte: Guziec, Frank S., Jr.; Torres, Felix F. Journal of Organic Chemistry (1993), 5_8(6), 1604-6) reagiram para preparar N,2-dimetil-2-(3-nitrofenoxi)propanamida. 1H NMR (CDCls) : δ 7,94 (dt, 1H, J= 1,2 e 8 , 1 Hz) ), 7,78 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,22 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4 e 8,1 Hz), 6,61 (s largo, 1H) , 2,89 (d, 3H, J= 5, 1 Hz) , 1,55 (s, 6H) . 7.2.35 4-Amino-[(1H,1,2,3,4-tetrazolil)metileno-oxi]benzeno 4-Nitro-[(1H,1,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno-oxi]benzeno

Uma mistura de 2-cianometoxi-4-nitrofenilo (5,8 g, 32,6 mmol), azida de sódio (6,3 g, 98,0 mmol) e cloreto de amónio (8,5 g, 163,3 mmol) foi suspensa em DMF (100 mL) contendo ácido acético (1 mL) e a mistura foi aquecida a 70 °C. Após 17 horas, a reação foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionou-se ácido clorídrico aquoso 2 N (100 mL) . O sólido que precipitou da mistura reacional foi recolhido por filtração, lavado com água (2 x 20 mL) e depois hexano (30 mL) , dando origem ao composto 4-nitro-[(1H,1,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno-oxi]benzeno (6,7 g, 99%) na forma de um sólido laranja: ^ NMR (300 MHz, DMS0-d&) δ 8,25 (d, J= 9,2 Hz, 2H) , 7,29 (d, J= 9,1 Hz, 2H) , 5,68 (s, 2H) ; ESI MS m/z 220 [C8H7N503 - ΗΓ. 4-Amino-[(1H,1,2,3,4-tetrazolil)metileno-oxi]benzeno

Uma mistura de 4-nitro-[(1,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno- 179 oxi]benzeno (6,7 g, 30,4 mmol) e 5% por peso de paládio em carbono (700 mg) suspenso em etanol/ácido clorídrico concentrado (14:1,150 mL) foi hidrogenada num recipiente selado a 50 psi. A mistura foi agitada até deixar de ser observada captação de hidrogénio, após o que a reação foi filtrada em terra diatomácea com clorofórmio e o filtrado foi concentrado, dando origem a produto em bruto. Purificação por cromatografia "flash" (7:2,5:0,5 CHC13/ CH3OH/NH4OH) deu origem a 4-amino-[(1H,1,2,3,4-tetrazolil) metileno-oxi)]benzeno na

forma de um sólido castanho: :H NMR (300 MHz, DMSO-d&) δ 6,76 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 6,52 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 5,07 (s, 2H) ; ESI MS m/z 190 [C8H9N50 - ΗΓ. 7.2.36 4-Amino-[(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno-oxi]-benzeno 4- Nitro-[(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno-oxi]-benzeno e 4-Nitro-[(2-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno-oxi]benzeno

Uma mistura de 4-nitro-[(1H,1,2,3,4-tetrazolil)metileno- oxijbenzeno (10,00 g, 45,2 mmol), carbonato de césio (22,09 g, 67,8 mmol) e iodeto de metilo (7,70 g, 54,3 mmol) em DMF (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reacional foi concentrada, para remover a maior parte do DMF, e o resíduo em bruto foi submetido a partição entre clorofórmio (100 mL) e água (50 mL) . A fase orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca (Na2S04) e concentrada, dando origem a produto em bruto na forma de um sólido laranja. Purificação por cromatografia "flash" (clorofórmio) deu origem a 4-nitro-[(1-metil-l,2,3,4-tetrazol- 5- il) metileno-oxi] -benzeno: 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 8,26 (d, J= 9,2 Hz, 2H) , 7,31 (d, J= 9,2 Hz, 2H) , 5,72 (s, 2H) , 4,15 (s, 3H) ; e 4-nitro-(2-metil-l,2,3, 4-tetrazol-5- il) metileno-oxi] benzeno: 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,24 (d, 180 J= 9,3 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 5,58 (s, 2H) , 4,41 (s, 3H). 4-Amino-[(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno-oxi]-benzeno

Uma mistura de 4-nitro-[(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il) metileno-oxi]-benzeno (3,60 g, 15,3 mmol) e 5% Pd/C (0,40 g) em 14:1 etanol/ácido clorídrico concentrado (75 mL) foi agitada à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio a 50 psi. Após 4 horas deixou de se observar captação de hidrogénio. A mistura reacional foi filtrada em terra diatomácea, os sólidos foram lavados com uma solução 6:3:1 de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio concentrado e o filtrado foi concentrado, dando origem a 4-amino-[(1-metil- 1.2.3.4- tetrazol-5-il)metileno-oxi]-benzeno em bruto, que foi purificado por cromatografia "flash" (95:5 clorofórmio/ metanol): 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 7,48 (s largo, 2H) , 6,79 (d, J= 6,9 Hz, 2H) , 6,55 (d, J= 6,9 Hz, 2H) , 5,36 (s, 2H) , 4,10 (s, 3H). 7.2.37 4-Amino-[(2-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno- oxi ]benzeno

Uma mistura de 4-nitro-[(2-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il) metileno-oxi]benzeno (3,60 g, 15,3 mmol) e 5% Pd/C (0,40 g) em 14:1 etanol/ácido clorídrico concentrado (75 mL) foi agitada à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio a 50 psi. Após 3 horas deixou de se observar captação de hidrogénio. A mistura reacional foi filtrada em terra diatomácea, os sólidos foram lavados com uma solução 6:3:1 de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio concentrado e o filtrado foi concentrado, dando origem a 4-amino-[(2-metil- 1.2.3.4- tetrazol-5-il)metileno-oxi]benzeno em bruto, que foi purificado por cromatografia "flash" (95:5 clorofórmio/ 181 181 6, 75 2H) , metanol) : ‘Ή NMR (300 MHz, DMSO-d&) δ 6,80 (s largo, 2H) , (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 6,50 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 5,17 (s, 4,37 (s, 3H). 7.2.38 2-Etoxicarbonil-5-aminoindolo (R926611)

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de 2-etoxicarbonil-5-nitroindolo deu origem ao 2-etoxicarbonil-5-aminoindolo. LCMS: tempo de retenção: 13,44 minutos; pureza: 93%; MS (m/e) : 205 (MH+) . 7.2.39 5-[(4-Aminofenoxi)metil]-3-fenil-l,2,4-oxadiazolo

refluxo

Preparação de 5-[4-(Nitrofenoxi)metil]-3-fenil-l,2,4- oxadiazolo 4-Nitrofenol (0,36 g, 2,56 mmole), 5-(clorometil)-3-fenil- 1,2,4-oxadiazolo (0,5 g, 2,56 mmole) e K2C03 anidro (0,39 g, 2,82 mmole) foram dissolvidos em acetona anidra (20 mL) e aquecidos para o refluxo durante 12 horas. A mistura reacional foi arrefecida e o solvente foi removido sob vácuo. O sólido em bruto formado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para dar origem a 5-[ (4-nitrofenoxi)metil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazolo (0,70 g, 92%). 1H NMR (CDCI3) : δ 8,25 182 (d, 2H, J= = 8,8 Hz) , 8,08 (dd, 2H, J= 8,2 Hz), 7,52-7,49 (m, 3H) , 7,13 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,45 (s, 2H).

Preparação de 5-[(4-Aminofenoxi)metil]-3-fenil-l,2,4- oxadiazolo 0 composto 5-[(4-nitrofenoxi)metil]-3-fenil-l,2,4-oxa-diazolo (0,5 g, 1,68 mmole) foi dissolvido em metanol: cloreto de metileno (1:1) (120 mL). Adicionou-se gota-a-gota, sob azoto e durante 10 minutos, solução aquosa de (15 mL) hidrossulfito de sódio (0,88 g, 5,05 mmole) e K2CO3 (0,70 g, 5,06 mmole). O conteúdo ficou a agitar à temperatura ambiente. Após consumo do material de partida, a mistura reacional foi concentrada e diluida com água até se formar a camada homogénea. A camada aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etilo e cloreto de metileno. As camadas orgânicas turvas foram combinadas, secas com Na2SC>4 anidro e concentradas. A purificação do concentrado sólido por cromatografia em sílica gel deu origem a 5-[(4-amino-fenoxi)metil]-3-fenil-l,2,4-oxadiazolo (0,23 g, 51%). ^ NMR (CDC13) : δ 8,11 (m, 2H) , 7,52- 7,46 (m, 3H) , 6,87 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,64 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,26 (s, 2H), 3,49 (s largo, 2H).

Preparação de 5-[(4-Nitrofenoxi)metil]-3-metil-l,2,4- oxadiazolo

Uma mistura de ácido 4-nitrofenoxiacético (2,25 g, 11,4 mmole), acetamidaoxima, cloridrato de trietilamina (3,85 g, 27, 62 mmole), EDCI HC1 (4,37 g, 22,79 mmole) e diisopropil-etilamina (7,42 g, 57,40 mmole) em THF anidro (250 mL) refluiu durante 18 horas. A mistura reacional de cor castanha não homogénea foi rapidamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (3 x 300 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com NaHCCb aquoso e solução salina e 183 foram secas em Na2S04 anidro. A remoção de solvente e purificação por técnica cromatográfica deu origem a 5— [ (4 — nitrofenoxi)metil]-3-metil-l,2,4-oxadiazolo (1,62 g, 60 %). NMR (CDC13) : δ 8,24 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,08 (d, 2H, J= 8,8

Hz), 5,36 (s, 2H) , 2,44 (s, 3H) .

Preparação de 5-[(4-Aminofenoxi)metil]-3-metil-l, 2,4- oxadiazolo

De modo semelhante à preparação de 5-[(4-amino-fenoxi)metil]-3-fenil-l,2,4-oxadiazolo, 5-(4-nitrofenoxi-metil)-3-metil-1,2,4-oxadiazolo reagiu com solução aquosa de hidrossulfito de sódio e K2CO3 para preparar 5-[(4-aminofenoxi)metil]-3-metil- 1,2,4-oxadiazolo. XH NMR (CDCI3) : δ 6, 82 (d, 2H, J= 8,8 Hz) 6,63 (d, 2H, j= 8,8 Hz) , 5,15 (s, 2H) , 3,38 (s largo, 2H) 2,41 (s, 3H). 7.2.40 2-(4-Aminofenil)-2-metilpropionato de etilo

18-Coroa-6

THF

MsOH

30 psJ

2-Metil-2-(4-nitrofenil)propionato de etilo

Um balão reacional seco carregado com 4-nitrofenilacetato de etilo (5,0 g, 23,89 mmole), iodometano (8,48 g, 3,72 mL, 59,74 mmole) , 18-coroa-6 (1,57 g, 5,93 mmole) em THF seco (200 mL) foi arrefecido para -78 °C sob atmosfera de azoto. Com agitação do conteúdo adicionou-se em porções t-BuOK (5,90 g, 52,57 mmole). O precipitado violeta resultante foi agitado a -78 °C durante 2 horas e deixou-se o conteúdo aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Nesta altura arrefeceu-se novamente 184 o conteúdo para -78 °C, adicionou-se sucessivamente outra porção de iodometano, t-BuOK, e 18-coroa-6 e o sistema foi agitado à mesma temperatura durante 2 horas. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A reação foi rapidamente arrefecida com NH4C1 aquoso saturado (75 mL), a mistura homogénea resultante foi extraída com éter (4 x 200 mL) , seca em Na2S04 anidro e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 1% EtOAc/hexanos para dar origem a 2-metil-2-(4-nitrofenil) propionato de etilo na forma de um óleo amarelo claro (2,38, 42%). ^ NMR (CDC13) : δ 8,17 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,12 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,60 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J= 7,0 Hz). 2-(4-Aminofenil)-2-metilpropionato de etilo

De modo semelhante à preparação de 4-aminofenoxiacetato de etilo, a hidrogenação de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propionato de etilo deu origem a 2-(4-aminofenil)-2-metilpropionato de etilo. XH NMR (CDC13) : δ 7,16 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,63 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,09 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,62 (s largo, 2H) , 1,52 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J= 7,0 Hz). 7.2.41 Anilinas substituídas com frações 1,3,4-oxadiazolo

185 Ν '1-(3-Clorobenzoíl)-3-nitrobenzeno-l-aarbo-hidrazida A uma solução de 3-clorobenzo-hidrazida (1 equivalente) e piridina (2 equivalentes) em CH2CI2 a 0 °C adicionou-se uma solução em CH2CI2 de cloreto de 3-nitrobenzoílo (1 equivalente) e foi agitada a 0 °C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante foi concentrada e diluída com água, basificada com NaHCCb, o sólido foi filtrado, lavado com água, seco e analisado, para dar origem a N'1-(3-clorobenzoí1)-3-nitrobenzeno-l-carbo-hidrazida. 1H NMR (DMSO-de) : δ 10,99 (s, 1H) , 10,79 (s, 1H) , 8,73 (s largo, 1H) , 8,43 (dd largo, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 8,33 (dd largo, 1J, J= 8,4 Hz), 7,95 (s, 1H) , 7,87 (m, 2H) , 7,67 (dd largo, 1H, J=

1.2 e 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 7,8 Hz); LCMS: pureza: 85%; MS (m/e) : 320 (MH+) .

[2-(3-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno

Uma suspensão de N'1-(3-clorobenzoí1)-3-nitrobenzeno-l-carbo-hidrazida (0,321 g) em POCI3 (3 mL) foi agitada a 90 °C durante 24 horas. A solução límpida resultante foi rapidamente arrefecida com água gelada, o sólido obtido foi filtrado, lavado com água, seco e analisado para dar origem a [2 — (3 — clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8,86 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 8,59 (dt, 1H, J= 1,8 e 8,4 Hz), 8,48 (m, 1H) , 8,25 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 8,16 (dt, 1H, J= 1.2 e 7,5 Hz), 7,93 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,75 (m, 1H) , 7,66 (t, 1H, J= 7,5 Hz) . LCMS: pureza: 86%; MS (m/e) : 302 (MH+) .

Redução de [2-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3- nitrobenzeno A hidrogenação de [2-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3- 186 nitrobenzeno (0,2 g) , utilizando 10% Pd/C (0,04 g) em MeOH (200 mL) a 15 PSI durante 1 hora, deu origem a uma mistura de dois produtos, a saber, 3-amino-[2-(3-cloro-fenil)-1,3,4- oxadiazol-5-il]benzeno e 3-amino-(2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il)benzeno, que foram separados por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando n-hexanos e depois n-hexanos:5-10% EtOAc como sistema solvente. 3-Amino-[2-(3-clorofenil)-1,3,4- oxadiazol-5-il] benzeno: 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8,08 (m, 2H) , 7,64 (m, 4H) , 7,42 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) ; LCMS: pureza: 82%; MS (m/e) : 272 (MH+) . 3-Amino-(2-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-5- il)benzeno: 1NMR (DMSO-d6) : δ 8,13 (m, 1H) , 7,54 (m, 5H) , 7,30 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H, J= 1,5 e 8,1 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e) : 238 (MH+) . Ν'1-(Etoxicarbonilmetilenocarbonil)-3-nitrobenzeno-l-carbo-hidrazida

De modo semelhante à preparação de Ν'1-(3-clorobenzoíl)-3-nitrobenzeno-l-carbo-hidrazida, a reação de cloreto de 3-nitrobenzoílo com etoxicarbonilmetilenocarbo-hidrazida deu origem a N'1-(etoxicarbonilmetilenocarbonil)-3-nitro-benzeno-1-carbo-hidrazida. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,74 (m, 1H) , 8,44 (dd, 1H, 1,8 e 8,1 Hz), 8,25 (d largo, 1H, J= 8,4 Hz), 7,76 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 4,22 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,44 (s largo, 2H), 1,29 (t, 3H, J= 6,8 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 296 (MH+) .

[2-(Etoxicarbonilmetileno)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno

De modo semelhante à preparação de [2-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno, a reação de POCI3 com N'l-(etoxicarbonilmetilenocarbonil)-3-nitrobenzeno-l-carbo-hidrazida deu origem a [2-(etoxicarbonilmetileno)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,88 (t, 1H, 187 J= 1,8 Hz), 8,42 (m, 2H) , 7,74 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 4,27 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,08 (s, 2H) , 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e) : 278 (MH+) . 7.2.42 Sintese de (±)-5-Amino-(2,3-di-hidro-2-metoxi-carbonil)benzofurano 0*jQ3-cooh " ““ , MísOH. â d±as COOMe 2-Metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano

Uma mistura de 2-carboxi-5-nitrobenzofurano (2,0 g) , MeOH (10 mL) e H2SO4 concentrado (2,1 mL) foi aquecida num tubo selado a 60 °C durante 3 horas. Por arrefecimento para a temperatura ambiente foi rapidamente arrefecida com água gelada e cuidadosamente basifiçada com adição de NaHC03. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água, seco e analisado para dar origem a 2-metoxicarbonil-5-nitrobenzo-furano. 1H NMR (CDCI3) : δ UO UO OO (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 8,36 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,6 Hz), 7, 71 (d, , 1H , J= = 9,3 Hz), 7,65 (s, 1H) , 4,01 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 222 (MH+) . (±)-5-Amino-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonil)benzofurano

Uma suspensão de 2-metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano (2,0 g) , 10% Pd/C (2,0 g) , Na2S04 (2,0 g) em MeOH (500 mL) foi hidrogenada a 55 PSI durante 3 dias. A solução resultante foi filtrada numa almofada de celite, foi concentrada e cromatografada utilizando n-hexanos e depois 10%, 20% EtOAc/n-hexanos para dar origem a (±)-5-amino-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonil) benzofurano. 1H NMR (CDC13) : δ 6,69 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,5 188

Hz), 5,14 (dd, 1H, J= 6,6 e 7,2 Hz), 3,79 (s, 3H) , 3,47 (dd, 1H, J= 10,5 e 10,8 Hz), 3,26 (dd, 1H, J= 7,2 e 6,6 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e) : 194 (MH+) . 7.2.43 3-[1-Bis(etoxicarbonil)etoxi]anilina

Preparação de 2-Metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo

Adicionou-se 2-bromo-2-metilmalonato de dietilo (1,0 g, 3,95 mmole) a uma suspensão agitada de fluoreto de potássio (0,57 g, 9,8 mmole) em DMF seco (5 mL) . Após agitação durante 20 minutos à temperatura ambiente adicionou-se 3-nitrofenol (0,55 g, 3,95 mmole) . A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 6 horas, foi arrefecida para a temperatura ambiente, diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etilo (3 X 200 mL). A camada orgânica foi lavada com 1 N NaOH aquoso (2 X 75 mL) , foi seca em Na2SC>4 anidro, filtrada e evaporada in vácuo para dar origem a 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo i (0, 89 <3, 80%) . NMR (CDC13) : δ 7,92 (dd, 1H, J = 2 e 8,2 Hz) , 7, 82 (t, 1H, J = 2,3 Hz) 1 , 7,41 (t, 1H, J = 8,2 Hz 7, 30 (dd, , 1H, J = 2,3 e 8,2 Hz), 4, 28 (qt, 4H, J = 7, 0 Hz 1, 81 (s, 3H) , 1, 26 (t, 6H, J = 7, 0 Hz ) ·

Preparação de 3-[1-Bis(etoxicarbonil)etoxi]anilina 2-Metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo (0,75 g, 2,40 mmole) foi dissolvido em tolueno: etanol (1:1, 100 mL) , foi transferido para uma garrafa agitadora Parr contendo Pd/C (0,15 g) e Na2S04 anidro (5,0 g) na presença de atmosfera de azoto. A mistura resultante foi tratada com hidrogénio (30 PSI) até ao desaparecimento de 2-metil-2-(3-nitro-fenoxi)malonato de dietilo (2 horas). A mistura foi filtrada em celite e foi coberta com Na2S04 anidro, seguido de lavagem da almofada de celite com EtOAc. O filtrado foi concentrado e 189 seco sob vácuo, dando origem a 3—[1— bis (etoxicarbonil)etoxi]anilina em rendimento quantitativo. 1H NMR (CDC13) : δ 6,98 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6, 37-6, 28 (m, 3H) , 4,26 (qt, 4H, J = 7,0 Hz), 3,65 (s largo, 2H) , 1,72 (s, 3H) , 1,24 (t, 6H, J = 7,0 Hz). 7.2.44 Preparação de 4-(4-aminofenoximetil)-2-metoxi-carbonil-furano

Preparação de 4-(4-nitrofenoximetil)-2-metoxicarbonil-furano 3-Nitrofenol (1,0 g, 7,19 mmole), 5-(clorometil)-2-furoato de

metilo (1,38 g, 7,90 mmole) e K2CO3 anidro (1,19 g, 8,60 mmole) em acetona (30 mL) refluíram durante 8 horas. A mistura reacional foi arrefecida e diluída com água. O sólido branco resultante foi filtrado, lavado com água e seco ao ar durante a noite para dar origem a 1,81 g (90%) do produto desejado. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,86 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,2 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 2, 3 Hz) , 7,45 (t, 1H, J = 8, 2 Hz) , 7,27 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 3, 5 Hz) , 6,58 (d, 1H, J = = 3,5 Hz) 1 / 5, 13 (s, 2H), 3,90 (s, 3H) .

Preparação de 4-(4-aminofenoximetil)-2-metoxicarbonil-furano

De modo semelhante à redução de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi) malonato de dietilo, 4-(4-nitrofenoximetil)-2-metoxi-carbonil-furano foi reduzido para dar origem a 4-(4-aminofenoximetil)-2-metoxicarbonil-furano. 1H NMR (CDC13) : δ 7,15 (d, 1H, J = 3,5 190

Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,37-6,27 (m, 3H) , 5,01 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) . 7.2.45 Preparação de 6-amino-l-(metoxicarbonil)metil-indazolina

Preparação de 1-(metoxicarbonil)metil-6-nitroindazolina A uma solução de 6-nitroindazolina (2,0 g, 12,25 mmole) em DMF seco adicionou-se K2CO3 anidro (1,84 g, 13,31 mmole) e 2-bromoacetato de metilo (2,04 g, 13,33 mmole). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foi rapidamente arrefecida com água e o sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com excesso de água e seco ao ar. O sólido amarelo recolhido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando um sistema solvente com gradiente para dar origem a dois produtos. Recolheu-se o produto desejado (1,12 g, 41%) com elevado valor Rf na TLC em 30% EtOAc:hexanos.

De modo semelhante à redução de 2-metil-2-(3-nitro-fenoxi)malonato de dietilo, 1-(Metoxicarbonil)metil-6-nitroindazolina foi reduzida para dar origem a 6-amino-l-(metoxicarbonil)metilindazolina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,73 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (dd, 1H, J= 1,8 e 191 8,8 Hz), 6,39 (s, 1H) , 5,34 (s largo, 2H) , 5,10 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H).

Preparação de 1-(metoxicarbonil)metil-5-nitroindazolina

De modo semelhante à preparação de 1-(metoxicarbonil)metil-6-nitroindazolina, 1-(metoxicarbonil)metil-5-nitro-indazolina foi preparada por alquilação de 5-nitro-indazolina com 2-bromoacetato de metilo na presença de K2CO3. O produto desejado (1,34 g, 46%) com elevado valor Rf na TLC, em 30%

EtOAc:hexanos, foi recolhido por purificação cromatográfica em coluna de sílica gel. XH NMR (CDC13) : δ 8,75 (d, 1H, J = 1,8

Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,2 Hz), 8,26 (s, 1H) , 7,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).

Preparação de 5-amino-1-(metoxicarbonil)metilindazolina

De modo semelhante à redução de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi) malonato de dietilo, 1-(Metoxicarbonil)metil-5-nitro-indazolina foi reduzida para dar origem a 5-amino-l- (metoxicarbonil)metilindazolina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,84 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz) l, 6,95 (d, 1H, J= 2,3 Hz) , 6,88 (dd, 1H, J = 2,3 θ 8,8 Hz) , 5,09 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) .

Preparação de 1-(2-etoxicarboniletil)-6-nitroindazolina

De modo semelhante à preparação de 1-(metoxicarbonil)metil-6-nitroindazolina, 1-(etoxicarbonil)etil-6-nitroindazolina foi preparada por alquilação de 6-nitroindazolina com 3-bromopropionato de etilo na presença de K2CO3. O produto desejado (58%) com alto valor Rf na TLC, em 30% EtOAc: Hexanos, foi recolhido por purificação cromatográfica em coluna de sílica gel. ^ NMR (CDC13) : δ 8,49 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,01 (dd, 1H, J =1,7 e 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,74 (t, 192 2Η, J = 6,4 Hz), 4,09 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Preparação de 6-amino-l-(2-etoxicarboniletil)indazolina

De modo semelhante à redução de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi) malonato de dietilo, 1-(2-etoxicarboniletil)-6-nitro-indazolina foi reduzida para dar origem a 6-amino-l-(2-etoxicarboniletil) indazolina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,81 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 6, 60 (ap s, 1H) , , 6, 55 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz) , 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz) , 4, 11 (qt, 2H, J = 7,0 Hz) , 3,52 (s largo, 2H) , 2,91 (t, 2H, J = = 7, 0 Hz) , 1, 18 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Preparação de 1-(2-etoxicarboniletil)-5-nitroindazolina

De modo semelhante à preparação de 1-(metoxicarbonil)metil-5-nitroindazolina, 1-(etoxicarbonil)etil-5-nitroindazolina foi preparada por alquilação de 5-nitroindazolina com 3- bromopropionato de etilo na presença de K2CO3. O produto desejado (43%) com elevado valor Rf na TLC, em 30% EtOAc: Hexanos, foi recolhido por purificação cromatográfica em coluna de sílica gel. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,70 (d, 1H, J =1,7

Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J =1,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,70 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,07 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Preparação de 5-amino-l-(2-etoxicarboniletil)indazolina

De modo semelhante à redução de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi) malonato de dietilo, 1-(2-etoxicarboniletil)-5-nitro indazolina foi reduzida para dar origem a 5-amino-l-(2-etoxicarboniletil) indazolina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,78 (s, 1H) , 193 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,08 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,02 (s largo, 2H) , 2,92 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz) .

Preparação de 5-amino-2-metilindazolina

De modo semelhante à redução de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi) malonato de dietilo, 2-metil-5-nitroindazolina comercialmente disponível foi reduzida para dar origem a 5-amino-2-metilindazolina. XH NMR (CDCI3) : δ 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,13 (s, 3H), 3,85 (s largo, 2H). 7.2.46 Preparação de 3-metoxi-4-(6-nitroindazol-l-il)metil] benzoato de metilo

De modo semelhante à preparação de 1-(metoxicarbonil)metil-6-nitro-indazolina, 3-metoxi-4-[(6-nitroindazol-l-il)metil] benzoato de metilo foi preparado por alquilação de 6-nitroindazolina com (4-bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo na presença de K2CO3. O produto desejado (48%) com elevado valor Rf na TLC, em 30% EtOAc rhexanos, foi recolhido por purificação cromatográfica em coluna de sílica gel. "'Ή NMR (CDCI3) : δ 8, 50 (d, 1H, J = 1,7 Hz) , 8,14 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J =1,8 e 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J : = 8,8 Hz) , 7,56 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,07 (d, 1H , J = 8,2 Hz) , 5,70 (s, 2H) , 194 3,96 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) . Baixo Rf: 3-Metoxi-4-[(6- nitroindazol-2-il)metil]benzoato de metilo: ^ NMR (CDCI3) : δ 8, 68 (s largo, . 1H) , 8 ,07 (s, 1H), 7, . 86 (dd, 1H, J =1, 8 e 9,0 Hz) , 7,72 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,61 (d, 1H, J = 7,7 Hz) , 7,58 (s, 1H) , 7,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5, . 69 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3, 90 (s, 3H) .

Preparação de 4-[(6-Aminoindazol-l-il)metil]benzoato de metilo

De modo semelhante à redução de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi) malonato de dietilo, 3-metoxi-4-[(6-nitroindazol-l-il) metil]benzoato de metilo foi reduzido para dar origem a 4 —[(6— aminoindazol-l-il)metil]benzoato de metilo. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,88 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,8

Hz), 7,50 (d, 1H, J =1,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,56 (dd, 1H, J =1,7 e 8,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J =1,2 Hz), 5,50 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 3,79 (s largo, 2H) .

Preparação de 4-[(6-Aminoindazol-2-il)metil]benzoato de metilo

De modo semelhante à redução de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi) malonato de dietilo, 3-metoxi-4-[(6-nitroindazol-2-il) metil]benzoato de metilo foi reduzido para dar origem a 4 — [ (6 — aminoindazol-2-il)metil]benzoato de metilo. 1H NMR (CDC13) : δ

7, 78 (s, 1H) , 7,56-7 , 53 (m, 2H) , 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz 6, 98 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 6,81 (ap s, 1H) , 6,58 (dd, 1H, J 1,8 e 8,8 Hz), 5,53 (s, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) . 7.2.47 Preparação de 6-amino-l-[2-metoxi-4-(o-toluil-sulfonamidocarboxi)benzil]indazolina 195

Preparação de 6-nitro-l-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamido-carboxi)benzil]indazolina A hidrólise com éster de 3-metoxi-4-[(6-nitroindazol-l-il) metil]benzoato de metilo na presença de LiOH:H20 produziu o ácido correspondente. 0 ácido (1,65 g, 5,04 mmole) formado deste modo foi convertido no cloreto de ácido por reação com SOCI2 (3,68 mL, 50,45 mmole) à temperatura de refluxo durante 5 horas. A mistura reacional foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Ao concentrado de cloreto de ácido dissolvido em CH2CI2 seco (75 mL) adicionaram-se sucessivamente o-toluilbenzeno sulfonamida (0,95 g, 5,54 mmole) e 4-(dimetilamino)piridina (0,67 g, 5,54 mmole) à temperatura ambiente e o sistema foi agitado durante 12 horas. A mistura reacional foi concentrada, foi dissolvida em EtOAc (700 mL) e sucessivamente tratada com 2 N HC1 (2 X 100 mL) , água (150 mL) e solução salina (100 mL). A manipulação usual e purificação por cromatografia em coluna de sílica gel deram origem ao produto (1,57 g, 64%). XH NMR (DMSO-d6) : δ 8,75 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8, 00 (d, 1H, J = 8 ,8 Hz), 7,95-7,91 (m, 2H) , 7,50 (d, 1H, J =1,2 Hz), 7,46-7,27 (m, 4H) , 6, 92 (d, 1H, J = 7,6 Hz ), 5,76 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H).

Preparação de 6-amino-l-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamido-carbonil)benzil]indazolina 196

De modo semelhante à redução de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi) malonato de dietilo, 6-nitro-l-[2-metoxi-4-(o-toluil-sulfonamidocarboxi)benzil]indazolina foi reduzida para dar origem a 6-amino-l-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi) benzil] indazolina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,96 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,2 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,49-7,44 (m, 1H) , 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,51-6,47 (m, 2H) , 6,35 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).

Preparação de 3-metoxi-4-[(5-nitroindazol-l-il)metil] benzoato de metilo

De modo semelhante à preparação de 3-metoxi-4-[ (6-nitroindazol-l-il)metil]benzoato de metilo, 3-metoxi-4-[(5-nitroindazol-l-il)metil]benzoato de metilo foi preparado por alquilação de 5-nitroindazolina com (4-bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo na presença de K2CO3. O produto desejado (47%) com elevado valor Rf na TLC, em 30% EtOAc: Hexanos como eluente, foi recolhido por purificação cromatográfica em coluna de sílica gel. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,73 (d, 1H, J =1,8 Hz), 8,26-8,22 (m, 2H), 7,56 (s, 1H) , 7,54 (dd, 1H, J =1, 8 e 8,2 Hz) , 7,49 (d, 1H, J = 9,4 Hz) , 6, 98 (d, 1H, J = 8, 2 Hz) , 5,66 (s, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) . Baixo Rf: 3-Metoxi-4-[(5-nitroindazol-2-il) metil ] benzoato de metilo.

Preparação de 5-nitro-l-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamido-carboxi)benzil]indazolina

De modo semelhante à preparação de 6-nitro-l-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolina, 5-nitro-l-[2- metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolina foi 3-metoxi-4-[(5-nitroindazol-l- preparado a partir de 197

il)metil]benzoato de metilo. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 8,81 (d, 1H, J = 2, 3 Hz) , 8, 39 (s, 1H) , 8,21 (dd, 1H, 00 \—1 II i~o e 8,8 Hz) , 7, 87 (dd, 2H, J = 3, 6 e 8, 8 Hz) , 7,48 (d, 1H, J = = 1,2 Hz) , , 7, 39 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,2 Hz) , 7 ,33-7,15 (m, 3H) , 6, 85 (d, 1H, J = 8, 2 Hz) , 5, 65 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) .

Preparação de 5-amino-l-[2-metoxi-4-(0-toluilsulfonamido-carboxi)benzil]indazolina

De modo semelhante à preparação de 6-amino-l-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolina, 5-amino-l-[2- metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolina foi preparada por redução de 5-nitro-l-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolina. 1H NMR (DMSO-4): δ 7, 87 (dd, 1H, J =1,2 e 7,7 Hz) , 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) 7, 35-7,14 (m, 5H) , 6,78 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6, 75 (s, 1H) 6, 53 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 5,44 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,50 (s 3H) . 7.2.48 Preparação de 8-amino-4H-imidazo [2,1-c] [ 1,4 ] -benzoxazina

7.3 Sintese de 2,4-Pirimidinodiaminas

Uma variedade de 2,4-pirimidinodiaminas da invenção foi sintetizada a partir dos materiais de partida e intermediários acima e outros reagentes comercialmente disponíveis. Condições adequadas para sintetizar compostos 2,4-pirimidinodiamina N2,N4-bis-substituídos (condições da reação de "SNAr geral"; 198

Reação de Substituição Aromática Nucleofilica) são exemplificadas com N2, N4-bis(4-etoxi-fenil)-2,4- pirimidinodiamina (R926069) e N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina (R921218). Condições adequadas para sintetizar 2,4-pirimidinodiaminas N2,N4-dissubstituídas assimétricas são exemplificadas por N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926210). 7.3.2 N2,N4-Bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino diamina (R921218)

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,0167 g, 0,1 mmol) e 3-aminofenol (0,033 g, 0,3 mmol) em MeOH: H20 (1,8:0,2 mL; v/v) foi agitada num tubo selado a 100 °C durante 24 horas (ou 80°C durante 3 dias), foi arrefecida para a temperatura ambiente, diluída com água (15 mL) , acidificada com 2 N HC1 (pH > 2). Por saturação com cloreto de sódio, foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 mL) , seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido. O resíduo resultante foi filtrado numa almofada de sílica gel (200-400 malha) utilizando CH2CI2 ->1 >10% MeOH em CH2C12, para dar origem à N2,N4-bis(3- hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina desejada (R921218). Se a escala reacional for suficientemente grande, o sólido do produto resultante pode ser isolado por filtração. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,73 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,12-6,90 (m, 6H) , 6,64 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 6,53 (dd, 1H, J=l,2 e 5,7 Hz); LCMS: tempo de retenção: 16,12, minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 313 (MH+) . 7.3.4 N2,N4-Bis(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926018)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)- 199 5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-fluoro-4-trifluorometilanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-fluoro-4-trifluoro-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 8,01 (d, 1H, J=3 Hz), 7,77

(m, 3H) , 7,61 (dt, 1H, J= 4,2 e 3 Hz), 7,20 (t, 1H, 8,7 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 9,3 Hz), 6,95 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) ; 1SF NMR (CDC13) : δ -17505 (s, 3F) , -17517 (s, 3F) , -17525 (s, F) , -17537 (s, F) , -46835 (s, 1F) ; LCMS: tempo de retenção: 32,39 minutos; pureza: 95%, MS (m/e) : 453 (MH+) . 7.3.5 N2,N4-Bis(3,4-tetrafluoroetilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926037)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3,4-tetrafluoroetilenodioxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3,4-tetrafluoro-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina . ^ NMR (CDCI3 ) : δ 8,01 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 7,70 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,18 (dd, 2H, J= 2,4 e 6 Hz) , 7,07 (d, 2H, J= 1,8 Hz ), 7,00 (1H, s largo), 6,81 (d, 1H, J= 2,7 Hz); 19F NMR (CDCI3) : -26029 (sept, 8F) , -46791 (s, C5-F); LCMS: tempo de retenção: 38,20 minutos; pureza: 85%; MS (m/e) : 541 (MH+) . 7.3.6 N2,N4-Bis(3-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926038)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-trifluorometoxianilina reagiram para dar origem a N2,4-bis(3-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,03 (d largo, 1H) , 7,62 (s largo, 2H) , 7,48 (d largo, 1H) , 7,39 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,34 (m, 1H) , 7,29 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,01 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) ; 19F NMR (CDCI3) : 200 -16447 (s, 3F) , -16459 (s, 3F) , -46738 (s, 1F)/ LCMS: tempo de retenção: 33, 77 minutos; pureza: 93%; MS (m/e) : 449 (MH+) . 7.3.7 N2,N4-Bis(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926039)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-cloro-3-trifluorometilanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,05 (s largo, 1H) , 7,89 (d largo, 1H) , 7,77 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,49 (d, J= 8,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 7.03 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) ; 1SF NMR (CDCI3) : δ -17864 (s, 3F) , -17894 (s, 3F) , -46550 (s, 1F) ; LCMS: tempo de retenção: 38,81 minutos; pureza: 75%; MS (m/e) : 485 (MH+) . 7.3.8 N2,N4-Bis(3-etoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R926064)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-etoxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-etoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,96 (1H, d, J=4, 8 Hz), 7,22 (m, 6H) , 7,07 (t, 1H, J=l,8 Hz), 6,95 (dt, 1H, J=1,2 e 7,2 Hz), 6,77 (m, 2H) , 3,88 (q, 4H, J= 6.3 Hz), 1,33 (dois t, 6H, J= 6,3 Hz); 19F NMR (CDC13) : -46175; LCMS: tempo de retenção: 26,86 minutos; pureza: 97%; MS (m/e): 369 (MH+) . 7.3.9 N2,N4-Bis(3-hidroxi-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926339)

De modo semelhante a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4- 201 pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-hidroxi-4-metoxilanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3- hidroxi-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,82 (d, 1H J= 4 Hz), 7,18 (m, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 6.83 (m, 2H) 3,93 (s, 6H) ; LCMS: tempo de retenção: 16,63 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 373 (MH+) . 7.3.10 N2,N4-Bis(4-etoxicarbonilamino-3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926340)

De modo semelhante a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-etoxicarbonilamino-3-hidroxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(4-etoxicarbonilamino-3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,86 (d, 1H J= 4 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J= 8 Hz, J= 4,1 Hz), 7,13 (d, 1H), 6,90 (m, 2H) , 4,2 (m, H) , 1,32 (m, 6H) ; LCMS: tempo de retenção: 20, 92 minutos; pureza: 98 %; MS (m/e): 487 (MH+) . 7.3.11 N2,N4-Bis(-3-hidroxi-4-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiaminadiamina (R926341)

De modo semelhante a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-hidroxi-4-metilanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-hidroxi-4-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7.83 (d, 1H J= 4 Hz), 7,11 (m, 4H) , 6,81 (m, 2H) , 2,19 (m, 6H); LCMS: tempo de retenção: 20,69 minutos; pureza: 98 %; MS (m/e) : 341 (MH+) . 7.3.13 N2,N4-Bis(di-hidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiaminadiamina (R909237)

De modo semelhante a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4- 202 pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-amino-2,3-di-hidrobenzofurano reagiram para dar origem a N2,N4-bis(di-hidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diaminadiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,99 (d, 1H J= 4 Hz), 7,22 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 4,55 (m, 4H), 3,22 (m, 4H)/ LCMS: tempo de retenção: 23, 80 minutos; pureza: 98 %; MS (m/e) : 438 (MH+) . 7.3.14 N2,N4-Bis(3-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino diamina (R926065)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-metoxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. XH NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,24 (m, 6H) , 7,06 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,00 (dt, 1H, J=1,2 Hz), 6,79 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) ; 19F NMR (CD3OD) : δ - 46112; LCMS: tempo de retenção: 23,46 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 341 (MH+) . 7.3.16 N2,N4-Bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926109)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil) -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (cdci3; 1 : δ 7, 88 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 2,3 Hz) , 7,15 (d, 1H, J= 2, 4 Hz), 7,00 (dd, 1H, J= 3 e 8,1 Hz), 6, 98 (dd, 1H, J= 3 e 8 Hz) , 6,83 (d, 1H, J=8,7Hz) , 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 6 ,7 (s, 1H) , 6,58 ( s, 1H), 4,23 (m, 4H), 4,24 (m, 4H) ; 19F NMR (CDCI3) : δ- 47445; LCMS: tempo de retenção: 21,81 minutos; pureza: 96%; MS (m/e): 397 (MH+) . 203 7.3.17 Ν2,N4-Bis(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926110)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3,4-dimetoxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,90 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 4,8 Hz), 7.08 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,94 (d, 2H, J= 10,5 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,70 (s, 1H, 3,87 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 3,71 (s, 3H) ; 19F NMR (CDCI3) : δ - 47433; LCMS: tempo de retenção: 19,64 minutos; pureza: 95%; MS (m/e) : 401 (MH+) . 7.3.20 N2,N4-Bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R926209)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-cloroanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8.08 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,70 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,57 (t, 1H, J=l,2 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,28 (t, 1H, J=l,8 Hz), 7,24 (m, 1H) , 7,22 (t, 1H, J= 1,8 Hz); 19F NMR (CD3OD) : - 43631; LCMS: tempo de retenção: 28,99 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 349 (M+) . 7.3.22 N2,N4-Bis(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926223)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-cloro-4-fluoroanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis (3-cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H 204 NMR (CDC13 + CD3OD) ) : δ 7,81 (d, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) ; LCMS: tempo de retenção: 28, 98 minutos; pureza 97%; MS (m/e) : 385 (M+) . 7.3.27 N2,N4-Bis[(3-metoxicarbonilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926255)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-aminofenoxiacetato de etilo reagiram para dar origem a N2,N4-bis[(3-metoxicarbonilmetileno-oxi) fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,96 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,71 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,44 (m, 2H) , 7,21 (m, 3H) , 6,96 (dd, 1H, J=1,2 e 7,8 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,53 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 3,79 (s, 6H); LCMS: tempo de retenção: 21,72 minutos; pureza: 87%; MS (m/e): 457 (MH+) . 7.3.28 N2,4-Bis(3-acetiloxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926387)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-acetoxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis[(3-acetoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina.

Alternativamente, N2,N4-bis[(3-acetoxifenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina pode ser preparada por acetilação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com cloreto de acetilo na presença de piridina em CH2C12. 1H NMR (CDC13) : δ 8,00 (s largo, 1H), 7,51-7,25 (m, 8H) , 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 22,14 minutos; pureza, 100%; MS (m/e) : 397 (MH+) . 7.3.29 N2,N4-Bis(3-benziloxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926394) 205

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-benziloxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-benziloxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,98 (s largo, 1H) , 7,42-6, 99 (m, 16H) , 6,75 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,71 (m, 1H) , 6,60 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 6,32 (m, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 4,94 (s, 2H) ; LCMS: tempo de retenção: 32,56 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 493 (MH+) . 7.3.32 N2,N4-Bis[(4-metoxi-3-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926399)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-metoxi-3-fenilanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis[(4-metoxi-3-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,83 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,57 (d largo, 1H, J= 8,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,47-7,22 (m, 12H), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, 9,3 Hz), 3,72 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 29, 97 minutos; pureza: 92%; MS (m/e) : 493 (MH+) . 7.3.33 N2,N4-Bis[(2-metoxi-5-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926400)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-metoxi-5-fenilanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis[(2-metoxi-5-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8, 03 (d, 1H, J= 6,6 Hz) , 7,76 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28-7,10 (m, 13H) , 7,07 (d, 1H, J= = 9 Hz )/ 7,01 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 3 ,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 18,58 minutos; pureza: 96%; MS (m/e): MH+) . 206 7.3.34 Ν2,N4-Bis[(2-metoxi-5-metil-4-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926401)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-metoxi-5-metil-4-fenilanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis[(2-metoxi-5-metil-4-fenil) fenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,00 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,73 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,43- -7,24 (m, 9H) , 6,91 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 1, 99 (s, 3H) ; LCMS : : tempo de retenção: 19,98 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 521 (MH+) . 7.3.35 N2,N4-Bis[(2-metil -5-fenil)fenil]-5-fluoro- -2,4- pirimidinodiamina (R926402)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-metil-5-fenilanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis[(2-metil-5-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d largo, 1H), 7,51-7,20 (m, 16H), 2,30 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 18,57 minutos; pureza: 87%; MS (m/e) : 461 (MH+) . 7.3.36 N2,N4-Bis[(3-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidino diamina (R926403)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil) -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-fenilanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis[(3-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 8,02 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,82 (t, 1H, J=l,5 Hz), 7,67 (t, 1H, 207 J=l,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 1,2 e 7,2 Hz), 7,42-7,24 (m, 15H); LCMS: tempo de retenção: 32,06 minutos; pureza: 94%; MS (m/e): 433 (MH+) . 7.3.38 N2,N4'-Bis(4-hidroxi-3-metilfenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926469)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-hidroxi-3-metilanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis[(4-hidroxi-3-metilfenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,64 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,11 (t, 2H, J= 9 Hz), 6, 70-6, 45 (m, 4H) , 2,15 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) ; 19F NMR (CD3OD) : - 46278; LCMS: tempo de retenção: 15,53; pureza: 84%; MS (m/e) : 341 (MH+) . 7.3.40 N2,N4-Bis(indol-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926582)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-aminoindolo reagiram para dar origem a N2,N4-bis(indol-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,26 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 359 (MH+) . 7.3.42 N2,N4-Bis(3-indazol-6-il)-5-etoxicarbonil-2,4- pirimidinodiamina (R926320)

De modo semelhante a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5- etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-etoxi- carbonilpirimidina e 6-aminoindazolo reagiram para dar origem a N2,N4-bis(6-indazolil)-5-etoxicarbonil-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8,76 (s, 1H) , 7,73 (d, 2H J= 8,8), 7,54 (m, 4H) , 7,36 (d, 2H, J=9,5 Hz), 4,3 (q, 2H, 208 J= 7,0 Hz), 1,34 (3H, J= 7 Hz); LCMS: tempo de retenção 27,59 minutos; pureza: 95 %; MS (m/e) : 415 (MH+) . 7.3.43 N2,N4-Bis(3-indazol-7-il)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina (R926321)

De modo semelhante a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-etoxi-carbonil-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-etoxi- carbonilpirimidina e 7-aminoindazolo reagiram para dar origem a N2,4-bis(7-indazolil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina. ^ NMR (DMSO-d6): δ 8,70 (s, 1H), 7,54 (d, 2H J= 8,4 Hz), 7,37 (m, 6H) , 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 1,33 (3H, J= 7 Hz); LCMS: tempo de retenção 23,61 minutos; pureza: 94 %; MS (m/e) : 415 (MH+) . 7.3.44 N2,N4-Bis[6-(1,4-benzoxazino-3-onil)]-5-etoxi-carbonil-2,4-pirimidinodiamina (R926325)

De modo semelhante a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-etoxi-carbonil-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-etoxi- carbonilpirimidina e 6-amino-l,4-benzoxazino-3-ona reagiram para dar origem a N2,N4-bis[6-(1,4-benzoxazino-3-onil)]-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,66 (s, 1H), 7,21 (dd, 2H J= 8, 8 e J= 2,2 Hz ), 6,89 (d, 2H J= 8,4 Hz) , 4,54 (s, 2H) 4,49 (s, 2H) 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz) / 1,33 (3H, J= 7 Hz) ; LCMS: tempo de retenção 23,08 minutos; pureza 88 % ; MS (m/e) : 477 (MH+) . 7.3.63 N2,N4-Bis-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940215)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3,5-dicloro-4-hidroxi-anilina deu origem 209 a N2,N4-bis-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 21,26 minutos; pureza: 88%; MS (m/e) : 450 (M+) ; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,96 (1H, s), 9,59 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,37 (1H, s), 8,22 (1H, d, J= 3.6 Hz), 7,79 (2H, s), 7,74 (2H, s). 7.3.64 N2,N4-Bis-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro- 2.4- pirimidinodiamina (R940216)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-anilina deu origem a N2, N4-bis-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro- 2.4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,55 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 410 (MH+) ; XH NMR (DMSO-d6) : δ 9,23 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,99 (1H, s) , 8,66 (1H, s) , 8,13 (1H, d, J= 3.6 Hz), 7,59 (2H, t, J= 3,1 Hz), 7,50 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,34 (1H, d, J= 2,3 Hz), 2,27 (3H, s), 2,18 (3H, s). 7.3.65 N2,N4-Bis-(2,3-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940217)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 2,3-dimetil-4-hidroxianilina deu origem a N2,N4-bis-(2,3-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 19,07 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 369 (MH+) ; XH NMR (DMSO-d6) : δ 9,21 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,63 (1H, s) , 7,92 (1H, s) , 7,84 (1H, d, J= 3.6 Hz), 6,94 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,85 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,58 (1H, d, J= 8,5 Hz), 2,12 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,02 (3H, s) , 1,94 (3H, s) . 210 7.3.67 Ν2,N4-Bis(3-isopropilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina R940297

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis-(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2, 4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-isopropilanilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis-(3-isopropilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS : tempo de retenção : 29,58 minutos; Pureza: 98 %; MS (m/e ): 365 (MH + ) ; XH NMR (DMSO-d6): δ 10,5 (1H, s) , 10,34 (1H, s) , 8,41 (1H, d, J= 5,1 Hz), 7,62 (1H, d, J= 8,1 Hz) , 7,53 (1H, s), 7,43 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,37 (2H, m) , 7, 29 ( 1H, t, co II •"D , 1 Hz), 7, 19 (1H, d, J= 7,8 Hz) , 7,08 (1H, d, J= 7, 8 Hz) , 2,88 (2H, m), 1,25 (6H, d, J= 7,2 Hz), 1,201 (6H, d, J= 7,2

Hz) . 7.3.68 N2,N4-Bis(3,4,5-trimetoxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926688)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3,4,5-trimetoxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3,4,5-trimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina.

LCMS: tempo de retenção: 19,55 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 461 (MH+) . 7.3.71 N2,N4-Bis(indol-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926594)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-aminoindolo reagiram para dar origem a N2,N4-bis(indol-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 22,39 minutos; pureza: 85%; MS (m/e): 359 (MH+) . 211 7.3.72 Ν2,N4-Bis(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro- 2,4-pirimidinodiamina (R926604)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano reagiram para dar origem a N2,N4-bis(2-metoxicarbonil-benzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 10,3 (s largo, 1H) , 10,05 (s largo, 1H) , 8,25 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,06 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H), 7,77-7,49 (m, 5H), 7,36 (s largo, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H). 7.3.74 N2,N4-Bis(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926616)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-etoxicarbonil-5-indoloamina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,83 (s, 1H), 11,63 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8,01 (m, 2H) , 7,49-7,22 (m, 4H) , 6,92 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 4,29 (q, 4H, J= 7,2 Hz), 1,32 (m, 6H); LCMS: tempo de retenção: 24,74 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 503 (MH+) . 7.3.75 N2,N4-Bis(cumarin-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R926617)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-aminocumarina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(cumarin-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8,17 (d, 2H, J= 3,6 Hz), 7,97-7,74 (m, 5H) , 7,40 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,50 (d, 1H, J= 10,2 212

Hz), 6,40 (d, 1H, J= 9,3 Hz); LCMS: tempo de retenção: 19,05 minutos; pureza: 94%; MS (m/e): 417 (MH+) . 7.3.76 N2,N4-Bis(4-metoximetil)cumarin-7-il)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926620)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-4-metoximetilcumarina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(cumarin-7-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. NMR (DMSO-d6) : δ 1 00 00 o (s, 1H ) , 8,42 (d, 1H, J= 3 Hz) , 8, 2 8 (m, 1H) , 8,05· -7,93 (m, 2H) , 7, 77- -7,50 (m, 4H) , 6,31 (s, 1H) , 6,29 (s, 1H), 4, 66 (s, 2H) , 4, 65 (s, 2H) , 3,43 (s, 3H) , 3, 41 (s, 3H); LCMS : MS (m/e) : 505 (MH+) 1 7.3.77 N2,N4-Bis(3-(hidroximetil)fenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R925757)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e álcool 3-aminobenzílico reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-(hidroximetil)fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD30D) : δ 7,90 (d, 1H, J=3, 3 Hz), 7,71 (m, 1H) , 7,61 (d, 1H, J=6, 9 Hz) , 7,50 (d, 1H, J= 6,0), 7, 47 (s, 1H), 7,31 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,22 (t, 1H, J= 8,1 Hz) , 7,10 (d, 1H, J= 6, 9) , 6, 97 (d, 1H, J= 7 ,5 Hz) , 4,63 (s, 4H) ; LCMS: tempo de retenção: 15,36 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 342 (MH+) . 7.3.83 N2,N4-Bis(3,4-metilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R925776)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3,4-metilenodioxianilina reagiram para dar origem a N2,N4- 213

bis(3,4-metilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,86 (s largo , 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H), 6, 89 (dd, 2H, J= 2,1 e 8, 1 Hz) , 6,80 (dd, 2H, J= 1 ,8 e 8,1 Hz) , 6, 73 (t, 2H, J= 8,1 Hz ), 5,97 (s, 2H) , 5,92 (s, 2H) ; 19F NMR (cdci3: 47591; LCMS : tempo de retenção: 21,74 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 369 (MH+) . 7.3.87 N2,N4-Bis(3-cloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926675)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-cloro-4-hidroxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-cloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,83 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 2,4

Hz), 7,53 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,20 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz); 19F NMR (CD3OD) : - 47862; LCMS: tempo de retenção: 17,89 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 382 (MH+) . 7.3.88 N2,N4-Bis[3-cloro-4-(etoxicarbonilmetileno-oxi) fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926676)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-cloro-4-(etoxicarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis[3-cloro-4-(etoxicarbonilmetileno-oxi ) f enil ] -5-f luoro-2 , 4-pirimidino-diamina . 1H NMR (CDCI3) : δ 7, 93 (s largo, 1H) , 7,67-7,65 (m, 2H) , 7,41 (dd, 1H, J=3 , 0 e 9, 3 Hz) , . 7,26 (dd, 1H, J=2,7 e 9,3 Hz), 6, 92-6, 85 l (m, 3H) , 6, 69 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 4,71 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 4 , 32- •4,23 (m, 4H) , 1,33-1,27 (m, 6H) ; 19F NMR (CDC13) : - 47274; LCMS: tempo de retenção: 27,51 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 553 (M+) . 214 7.3.89 Ν2,N4-Bis(3-fluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926681)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-fluoro-4-hidroxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-fluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,83 (d, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,22 (dq, 1H) , 7,03 (dq, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,78 (d, 1H) ; 19F NMR (CDC13) : - 390060, - 39165, - 47835; LCMS: tempo de retenção: 15,27 minutos; pureza: 95 %; MS (m/e) : 349 (MH+) . 7.3.90 N2,N4-Bis(3-acetamidofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926682)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-aminoacetanilida reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-acetamidofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,24 (s largo, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,94 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,91 (s largo, 1H) , 7,68 (s largo, 1H) , 7,43 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 2,03 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 15,10 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 395 (MH+) . 7.3.91 N2,N4-Bis(2-fluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926683)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-fluoro-4-hidroxianilina reagiram para dar origem a N2,N4- 215

bis (2 — fluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): : δ 9,78 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,25-7,18 (m, 2H) , 6,61 (dd, 1H, J= 2 ,4 e 12,3 Hz) , 6,56-6,47 (m, 2H) , 6,39 (dd, 1H, J=l,8 e 8,7 Hz); LCMS: tempo de retenção: 15,52 minutos; pureza 99 %; MS (m/e) : 349 (MH+) . 7.3.101 N2,N4-Bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-ciano-2,4-pirimidinodiamina (R925773)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-cianopirimidina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-ciano-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,69 (s largo, 1H), 9,28 (s largo, 1H), 8,40 (s, 1H) , 7,16-6,89 (m, 4H) , 6,79 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,65 (s largo, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,16 (s, 4H); LCMS: tempo de retenção: 24,42 minutos; pureza: 93 %; MS (m/e): 404 (MH+) . 7.3.102 N2,N4-Bis(3-hidroxifenil)-5-ciano-2,4-pirimidinodiamina (R925774)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-cianopirimidina e 3-hidroxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-hidroxifenil-5-ciano-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9, 73 (s largo, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,33 (s largo, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,09-7,02 (m, 2H) , 6, 99-6, 89 (m, 3H) , 6,54 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 6,37 (dd, 1H, J=1, 8 e 8,4 Hz); LCMS: tempo de retenção: 19,71 minutos; pureza: 97%; MS (m/e): 320 (MH+) . 7.3.104 R935192: N2,N4-Bis(l-metil-indazolin-5-il)-5-fluoro- 2,4-pirimidinodiamina 216

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)- 5- fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-pirimidina e l-metil-5-aminoindazolo reagiram para produzir N2,N4-bis(l-metil-indazolin-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 10,65 (s, 1H) , 10,41 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H, J= 5,3

Hz), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J= 9,4 Hz), 7,69-7,54 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J= 1,7 e 9,4 Hz), 4,03 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 16,86 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 389 (MH+) . 7.3.105 R935205: N2,N4-Bis[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino- 6- il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoro- pirimidina e 6-amino-l-(metoxicarbonil)metil-indazolina reagiram para produzir N2,N4-bis[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,59 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,11 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,17 (s, 2H) , 4,88 (s, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 17,80 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 505 (MH+) . 7.3.106 R935211: N2,N4-Bis[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-l- (metoxicarbonil)metil-indazolina reagiram para produzir N2,N4-bis[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4- 217 pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,37 (s, 1H) , 9,17 (s, 1H) , O 00 1 \—1 \—1 co 3H) , 7,94 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,63 (s, 2H) , 7,46 (s, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 5,31 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H), 3, 64 (s, 3H). LCMS: tempo de retenção: 17,06 minutos; pureza: 96%; MS (m/e): 505 (MH+) . 7.3. 107 R935188: N2,N4- -Bis(indazolin-6-il)-5-fluoro-2,4- pi rimi dinodi ami na

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoro- pirimidina e 6-aminoindazolina reagiram para produzir N2,N4-bis(indazolin-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,80 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H, J= 4,1

Hz), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7, 57 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,54 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J= 1, 7 e 8,8 Hz); LCMS: tempo de retenção: 15,17 minutos; pureza: 94%; MS (m/e): 361 (MH+) . 7.3.108 R935189: N2,N4-Bis(indazolin-5-il)-5-fluoro-2,4- pi rimi dinodi ami na

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-aminoindazolo reagiram para produzir N2,N4-bis(indazolin-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 10,05 (s, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,05 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,52-7,52 (m, 2H) , 7,44 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J=l,7 e 8,8 Hz); LCMS: tempo de retenção: 14,33 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 361 (MH+) . 218 7.3.121 R935075: Ν2,N4-Bis[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-5-fluoro- 2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-(3-aminofenoxi)etanol reagiram para produzir N2,N4-bis[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR (DMS0-d6): δ 9,50 (s largo, 1H), 9,35 (s largo, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,1 Hz ), 7,44 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7 ,26-7,19 (m, 4H), 7,10 (t, 1H, J= 7, 6 Hz ) , 6,65 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz) , 6,50 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 5, 0 (s largo, 2H), 3,91 (t, 2H, J= 5, 2 Hz) , 3, 85 (t, 2H, J= 5,2 Hz) , 3,68 (qt, 2H, J= 5,2 Hz), 3, 66 (qt, 2H, J= 5,2 Hz); LCMS: tempo de retenção: 15,76 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 401 (MH+) . 7.3.122 R935076: N2,N4-Bis[3-(2-metoxietil)oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-(2-metoxietoxi)anilina reagiram para produzir N2,N4-bis[3-(2-metoxietil)oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,96 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,36 (t, 1H, J= 1,7 Hz), 7,28 (t, 1H J= 1,7 Hz) , 7 ,25-7,06 (m, 4H), 6, 98 (s largo, 1H) , 6, 75 (d, 1H, J= 2, 3 Hz) , 6,70 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,2 Hz) , 6,58 (dd, 1H, J=1,7 e 8,2 Hz ), 4,08-4,03 (m, 4H) , 3,74-3, 69 (m, 4H) , 3,44 (s, 3H) , 3,43 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 21,01 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 429 (MH+) . 7.3.123 R935077: N2,N4-Bis(5-hidroxi-2-isopropilfenil)-5- fluoro-2,4-pirimidinodiamina.

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 3-amino-4-isopropil-fenol e 219 2.4- dicloro-5-fluoropirimidina reagiram para produzir N2,N4-bis(5-hidroxi-2-isopropilfenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,93 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,79 (s largo, 1H) , 7,64 (s largo, 1H) , 7,13 (d, 1H, J= 8,7

Hz), 7,06 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 2,3 e 8,7 Hz), 6,57 (d, 1H, J= 2,3 e 8,7 Hz), 2,96 (m, 2H) , 1,25 (d, 6H, J= 7,0 Hz), 1,13 (dd, 6H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de retenção: 24,27 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 397 (MH+) . 7.3.124 R935114: N2,N4-Bis(3-metoxicarbonilmetilenofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-(metoxicarbonilmetileno)anilina reagiram para produzir a N2,N4-bis(3-metoxicarboni1-metilenofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina desejada. ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 10,23 (s largo, 1H) , 10,05 (s largo, 1H) , 8,26 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,51 (s largo, 1H) , 7,46 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,33 (s largo, 1H) , 7,29 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 3,63 (s, 2H) , 3,58 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 3,56 (s, 2H) ; LCMS: tempo de retenção: 21,74 minutos; pureza: 92%; MS (m/e): 425 (MH+) . 7.3.125 R935162: N2,N4-Bis(3,4-propilenodioxifenil)-5-fluoro- 2.4- pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e (3,4-propilenodioxi)anilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3,4-propilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,18 (s, 1H) , 9,07 (s, 220 1Η) , 8,03 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,18 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 4,11-3,98 (m, 8H), 2,09-2,01 (m, 4H); LCMS: tempo de retenção: 21,40 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 425 (MH+) . 7.3.126 R935163: N2,N4-Bis(3-cloro-4-fluorofenil)-2,4-pi rimi dinodi ami na

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-cloro-4-fluoroanilina reagiram para produzir N2,N4-bis(3-cloro-4-fluorofenil)-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,58 ( s, 1H), 9,48 (s, 1H) , 8,17 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7, 94- 7,90 (m, 2H) , 7 ,73-7,67 (m, 1H), 7,51-7 ,45 (m, 1H) l, 7,38 (t, 1H, J= 8,8 Hz) , 7,26 (t, 1H, J= 8,8 Hz) ; LCMS : tempo de retenção : 27,83 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 386 (MH+) . 7.3.133 N2,N4-Bis(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R945041)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a partir de ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico (458 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) obteve-se N2,N4-bis(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (235 mg, 98%) . 1H NMR (DMSO-d6) : δ 6,76 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J= 3,0, 9, 0 Hz, 1H), 7,90-7,94 (m, 3 H) , 8,02 ( !d, J= 3,9 Hz, 1 H), 9, 04 (s, 1 H, NH) , 9,28 (s, 1H, NH) ; 1SF NMR (282 MHz, DMSO-d6) : δ -165,79; LC: 16,02 minutos, 86,82%; MS (m/z): 400, 94 (MH+) . 7.3.138 N2,N4-Bis(3-hidroxifenil)-5-trifluorometil-2,4- pirimidinodiamina (R925863) 221

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil) -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2, 4-dicloro-5- trifluorometilpirimidina e 3-aminofenol reagiram para dar origem a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-trifluorometil-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,82 (s largo, 1H), 8,88 (s largo, 1H) , 8,36 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,96 (m, 4H) , 6,63 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 6,38 (d, 1H, J= 8,1 Hz); 1SF NMR (DMS0-d6): - 16979; LCMS: tempo de retenção: 19,04 minutos; pureza: 95 %; MS (m/e) : 363 (MH+) . 7.3.140 N2,N4-Bis(2,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926623)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2,5-dimetil-4-hidroxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-bis(2,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,63 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,05 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,64 (1H), 6,54 (s, 1H) , 2,12 (s, 6H) , 2,06 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) ; 19F NMR (CD3OD) : -48488; LCMS: tempo de retenção: 18,28; pureza; 94%; MS (m/e): 369 (MH+) . 7.3.141 N2,N4-Bis(3-sódiofenoxi)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926461) A reação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com 2 equivalentes de metóxido de sódio em metanol seguida de remoção do solvente deu origem ao composto requerido, N2,N4-bis(3-sódiofenoxi)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (D2O) : δ 7,65 (d largo, 1H) , 7,00- 6,90 (m, 2H) , 6,71 (m, 2H) , 6,55 (dd, 1H, J= 1,2 e 6,3 Hz), 6,31 (d largo, 1H, J= 8,1 Hz), 6,23 (d largo, 1H, J= 8,7 Hz); 222 1SF NMR (D20) : -47016; LCMS: tempo de retenção: 15,68 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 313 (MH+) . 7.3.142 N2,N4-Bis(3-cianofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino- diamina (R945051)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 3-aminobenzonitrilo (177 mg, 1,5 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,3 mmol) deram origem a N2,N4-bis(3-cianofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (75 mg, 76%) . 1H NMR (acetona-d&) : δ 7,33 (dt, J= 1,8, 7,8 Hz, 1 H) , 7,46-7,52 (m, 2 H) , 7,59 (t, J= 7,8

Hz, 1 H) , 7,90 (ddd, J= 0,9, 2,1 e 8,4 Hz, 1H) , 8,09 (ddd, J= 1,2, 2,4 e 8,4 Hz, 1 H) , 8,17 (d, J= 3,3 Hz, 1 H) , 8,31 (m, 1H) , 8,35 (t, J= 2,1 Hz, 1 H) , 8, 98 (largo, 1 H, NH) , 9, 02 (largo, 1 Η, NH) , 19F NMR (282 MHz , acetona-d&) : δ - 165,80; LCMS: 24, 64 minutos; pureza: 98,02%; MS (m/e): 331,01 (MH+) . 7.3.145 N2,N4-Bis(3-hidroxi-2-metilfenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R945038)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-hidroxi-2- metilanilina (369 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) deu origem a N2,N4-bis(3-hidroxi-2-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (180 mg, 88%). XH NMR (acetona-dg) : δ 2,14 (s, 3 H) , 2,22 (s, 3 H) , 6,61 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 6,78 (t, J= 8,7 Hz, 1 H) , 6,87 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,99 (d, J= 9, 0 Hz, 1 H) , 7,08 (t, J= 7,8 Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J= 3 ,9, 8,4 Hz, 1 H) , 8,24 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 8 , 32 (largo, 1 H, NH) , 8,57 (largo, 1H, NH) ; LCMS : tempo de retenção: 16,51 minutos; pureza: 90,47%; MS (m/e): 341,07 (MH+) . 223 7.3.146 Ν2,N4-Bis(3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino- diamina (R950160) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (4,7 g, 28,1 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (150 mL) e H20 (15 mL) , adicionou-se 3-nitroanilina (15,5 g, 112 mmol) e a mistura refluiu durante 20 horas (100 °C, temperatura do banho de óleo) . A mistura foi arrefecida para 22°C e foi filtrada. O resíduo foi lavado cuidadosamente com 200 mL de Me0H-H20 (1:1/ v/v) e foi seco sob vácuo para dar origem a 7,89 g (76%) de N2,N4-bis(3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina na forma de cristais amarelos. 1H NMR (DMSO-d6 + D20) : δ 8, 63 (m, 2H) , 8,21 (m, 1H) , 8,08 (d, 1H, J: = 8,41 Hz), 7, 88 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,79 (d , 1H, J= 8,4 Hz) , 7,70 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7, 45 (t, 1H, J= 8,4 Hz)/ LCMS: pureza: 100%/ MS (m/e): 371,30 (M+, 100) . 7.3.147 N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino- diamina (R921302) N2,N4-Bis(3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (4,0 g, 10,8 mmol) e Pd/C 10% (1,2 g, teor de água 50%) foram suspensos em 300 mL de EtOH-10% HC1 aquoso (1:1) e hidrogenados num aparato Parr durante 6 horas (22°C, 50 psi) . A suspensão foi filtrada em celite e cuidadosamente lavada com 20 mL de DMF-H20 (1:1/ v/v), seguido de 50 mL de H20. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para dar origem a um óleo amarelo claro, que foi triturado com MeOH para dar origem ao produto na forma de agulhas brancas finas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com MeOH, seguido de Et20. Os cristais remanescentes foram secos sob vácuo para dar origem a 4,00 g de material puro (100%), determinado por LCMS. Obteve-se a amina livre por adição de 10 mL de 1 N NaOH a uma solução de 1 g de sal de HC1 em 5 mL de 224 Η20. Ο precipitado resultante foi filtrado, lavado com H20 e seco sob vácuo durante 24 horas para dar origem a N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (770 mg) na forma de um sólido branco. XH NMR (CD3OD) : δ 7,92 (d, 1H, . J = 3, 6 Hz), 7,31 (t, 1H, J= 2,1 Hz), 7,21 (t, 1H, J= 2,4 Hz) , 7, 08 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,99 (t, 1H, J= 8,1 Hz ), 6,88 (m, 1H) , 6,77 (m, 1H) , 6,47 (m, 1H) , 6,34 (m, 1H) ; LCMS: pureza: 100%; MS (m/e) : 311,07 (M+, 100). 7.3.149 N2,N4-Bis[3-(dimetilamino)fenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950182) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,30 mmol) foi dissolvida numa mistura de MeOH (0,3 mL) e H20 (0, 03 mL) .

Adicionou-se N,Ν-3-dimetildiaminoanilina (163 mg, 1,2 mmol) e a mistura refluiu durante 24 horas (70 °C temperatura do banho de óleo). A mistura foi arrefecida para 22 °C, foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3-Acetona, 2:1) para dar origem a N2,N4-bis[3-(dimetilamino)fenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. LCMS pureza: 99,0%; MS (m/e): 367,13 (M+, 100) . 7.3.151 N2,N4-Bis(3-amino-4-metilfenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950129) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,30 mmol) foi dissolvida numa mistura de MeOH (1 mL ) e H20 (0,1 mL) . Adicionou-se 3-amino-4-metilanilina (146 mg, 1,2 mmol) e a mistura refluiu durante 20 horas (70 °C temperatura do banho de óleo). A mistura foi arrefecida para 22 °C, foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3-Acetona, 2:1) para dar origem a N2,N4-bis(3-amino-4-metilfenil)-5-fluoro-2,4- 225 pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,11 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,98 (s largo, 1H) (7,68 (dd, 1H, J= 2,4, 8,1 Hz), 7,40-7,55 (m, 4H) , 2,43 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 95,0%; MS (m/e) : 338, 66 (M+, 70). 7.3.153 N2,N4-Bis(4-benziloxi-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro- 2.4- pirimidinodiamina (R950090) 2.4- Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,30 mmol) foi dissolvida numa mistura de MeOH (1 mL) e H2O (0,1 mL) . Adicionou-se 4-benziloxi-3-trifluorometilanilina (481 mg, 1,8 mmol) e a mistura refluiu durante 2 dias (70 °C temperatura do banho de óleo) . A mistura foi arrefecida para 22 °C, foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3-Acetona, 9:1) para dar origem a N2,N4-bis(4-benziloxi-3-trifluorometilfenil)-5-

fluoro-2, 4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CDCI3 ) : δ 8,51 (s, 1H), 8,05 (s, 1H) , 7,38-7, 64 (m, 5Hi ), 6,94- 7,14 ( :m, 11H) , 6, 44-6, 73 (m, 4H) , 4,84 (s, 2H) , 4,79 ( s, 2H) ; LCMS pureza: 94,7%; MS (m/e): 628,93 (M+, 100). 7.3.154 N2,N4-Bis(3-ciano-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950092) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,30 mmol) foi dissolvida numa mistura de MeOH (1 mL) e H20 (0,1 mL) . Adicionou-se 3-ciano-4-hidroxianilina (241 mg, 1,8 mmol) e a mistura refluiu durante 2 dias (70 °C temperatura do banho de óleo) . A mistura foi arrefecida para 22 °C, foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3-Acetona, 9:1) para dar origem a N2,N4-bis(4-hidroxi-3-cianofenil)-5-fluoro-2, 4- pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,96 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 226

7, 82 (d, H, J= 3,0 Hz) , 7,79 (d, 1H, J= 3,0 Hz) , 7, 71 (dd, 1H, J= 3,0, 8,8 Hz ), 7,54 (dd, J= 3,0, 8,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 8, 8 Hz) , 6, 84 (d, 1H, J= 8,8 Hz); LCMS: pureza: 97,2%; MS (m/e) : 362, 98 (M+, 100). 7.3.155 N2,N4-Bis[3-metilsulfonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950100) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,3 mmol) foi dissolvida numa mistura de MeOH (1 mL) e H20 (0,1 mL) .

Adicionou-se 3-metilsulfonilaminoanilina (300 mg, 1,5 mmol) e a mistura refluiu durante 24 horas (70 °C temperatura do banho de óleo). A mistura foi arrefecida para 22 °C, foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3-Acetona, 9:1) para dar origem a N2,N4-bis[3-metilsulfonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,01 (d, 1H, J= 3,5 Hz) , 7, 46-7, Oj co *«« 4H) , 7,49 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,13 (t 1H, J= 8,2 Hz) , 6, 89 (dd, 1H, J= 2,4, 8,2 Hz), 6,72 (m, 1H) 2,95 (s, 3H) , 2,91 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 97,2%; MS (m/e): 466, 89 (M+, 100) . 7.3.156 N2,N4-Bis[3-(tert-butoxicarbonilamino)fenil]-5-fluoro- 2.4- pirimidinodiamina (R950108) 2.4- Dicloro-5-fluoropirimidina (75 mg, 0,45 mmol) foi dissolvida numa mistura de MeOH (2 mL) e H20 (0,2 mL) . Adicionou-se 3-tert-butoxicarbonilaminoanilina (374 mg, 1,8 mmol) e a mistura refluiu durante 40 horas (70 °C temperatura do banho de óleo) . A mistura foi arrefecida para 22 °C, foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3-Acetona, 9:1) para dar origem a N2,N4-bis[3-(tert-butoxicarbonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD) : δ 7,96 227 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,83 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,34-7,42 (m, 2H) , 7,15-7,19 (m, 2H) , 7,06 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 1,43 (s, 9H) , 1,40 (s, 9H) / LCMS: pureza: 93,2%; MS (m/e) : 511,06 (M+, 100). 7.3.158 N2,N4-Bis[2-[2-(metilamino)etilenoaminocarbonil]-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950170) N2,N4-Bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (10 mg, 0,02 mmol) foi dissolvida em EtOH. A este sistema adicionou-se N-metil-1,2-aminoetano (0,1 mL : 0,1 mL) e a mistura refluiu durante 3 dias (70 °C temperatura do banho de óleo) . A mistura foi arrefecida para 22 °C, foi diluída com água e filtrada. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3-Acetona, 2:1) para dar origem a N2,N4-bis[2-[2-(metilamino) etilenoaminocarbonil]-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. NMR (DMS0-d6 + CD3OD) : δ 8,14 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,35-7, 68 (m, 5H) , 7,17 (s, 1H) , 3,41 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 84,2%; MS (m/e): 561,08 (M+, 100). 7.3.159 N2,N4-Bis[2-(2-hidroxietilenoaminocarbonil)-benzo-furano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950167)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis[2-[2-(metilamino) etilenoaminocarbonil]-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 2-aminoetanol reagiram para preparar N2,N4-bis[2-(2-hidroxietilenoamino-carbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 14,22 minutos; pureza: 95,7%; MS (m/e): 535,01 (MH+) . 228 7.3.160 Ν2,N4-Bis[2-(2-aminoetilenoaminocarbonil)-benzo-furano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950168)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis[2-[2-(metil-amino)etilenoaminocarbonil]-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 1,2-diaminoetano reagiram para preparar N2,N4-bis[2-(2-aminoetilenoamino-carbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 13,15 minutos; pureza: 95,8%; MS (m/e): 532,99 (MH+) . 7.3.161 N2,N4-Bis[2-(2-(N-benzilamino)etilenoamino-carbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950169)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis[2-[2-(metil- amino)etilenoaminocarbonil]-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e N-benzil-1,2-diaminoetano reagiram para preparar N2,N4-bis[2-(2-(N- benzilamino)etilenoaminocarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 13,15 minutos; pureza: 95,8%; MS (m/e): 713,10 (MH+) . 7.3.162 N2,N4-Bis[2-(N-morfolinocarbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950172)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis[2-[2-(metil- amino)etilenoaminocarbonil]-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)-benzo-furano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e morfolina reagiram para dar origem a N2,N4-bis[2-(N-morfolino-carbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,13 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,03 (d, 1H, 229 J= 3,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J= 2,4, 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 9,3

Hz), 7,49 (dd, 1H, J= 2,4, 8,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,25 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 4,09 (m, 4H) , 3,65 (m, 4H) ; LCMS: tempo de retenção: 18,04 minutos; pureza: 83,2%; MS (m/e): 587,04 (MM+) . 7.3.163 N2,N4-Bis[2-(2-N-morfolinoetilenoaminocarbonil)- benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950173)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis[2-[2-(metil-amino)etilenoaminocarbonil]-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina e N-(2-aminoetileno-amino)morfolina reagiram para preparar N2,N4-bis[2-(2-N-morfolinoetilenoaminocarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3C)D): δ 8,16 (d, 1H, J= 2, 4 Hz) , 00 o u> -8, 05 (m, 2H; ) , 7 ,71 (dd, 1H, J= 1,8, 8, 8 Hz) 7, 56 (d, 1H, J= 8, 8 Hz) , 7,42 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7, 36 (S 1H :), 7,19 (s, 1H) , 4,19 (m, 4H) , 3, 38 (m, 4H) , 3,16 (t, 2H 6, 3 Hz) , 2,28 (t, 2H, J= 6, 3 Hz) ; LCMS: tempo de retenção 12,85 minutos; pureza: 93,8%; MS (m/e): 673, 35 (MH+) . 7.3.164 N2,N4-Bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950135). 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (1 mL) e H20 (0,1 mL) .

Adicionou-se 3-amino-4-nitroanilina (184 mg, 1,2 mmol) e a mistura refluiu durante 3 dias (70 °C temperatura do banho de óleo) . A mistura foi arrefecida para 22 °C, foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3-Acetona, 2:1) para dar origem a N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD) : δ 8,21 (d, 1H, J= 230 2,9 Hz), 7,89 (m, 3H) , 7,56 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,01 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H, J= 2,3, 9,4 Hz); LCMS: pureza: 91,1%; MS (m/e): 401, 00 (M+, 100) . 7.3.165 N2,N4-Bis(3-amino-2,4-difluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950138)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-amino-4- nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-amino-2,4-difluoroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-2,4-difluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 16,98 minutos; pureza: 91,7%; MS (m/e) : 382,97 (MH+) . 7.3.166 N2,N4-Bis(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950139)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-amino-4- nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-cloro-5- fluoropirimidina e 3-amino-4-etoxianilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 14,29 minutos; pureza: 93,4%; MS (m/e) : 399, 09 (MH+) . 7.3.167 N2,N4-Bis(3-amino-5-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950134)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-amino-4- nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-amino-5-metoxicarbonilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-5-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 14,72 minutos; pureza: 93,8%; MS (m/e): 427,02 (MH+) . 231 7.3.168 Ν2,N4-Bis(3-amino-5-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950140)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-amino-4- nitrofenil) -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-amino-5-trifluorometilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-5-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 23,35 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 446, 92 (MH+) . 7.3.169 N2,N4-Bis(3-amino-5-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950141)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-amino-4- nitrofenil) -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-amino-5-cloroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-5-clorofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 19,25 minutos; pureza: 99,3%; MS (m/e) : 378,91 (MH+) . 7.3.170 N2,N4-Bis(4-hidroxi-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950093)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-amino-4- nitrofenil) -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 4-hidroxi-3-trifluorometilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(4-hidroxi-3-trifluoro-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 22,06 minutos; pureza: 99,1%; MS (m/e): 448, 88 (MH+) . 7.3.171 Sal de Cloreto de Hidrogénio de N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950107) N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina foi 232 tratada com 2 equivalentes de HC1 em dioxano. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar origem ao sal de cloreto de hidrogénio de N2,N4-bis (3-aminofenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 9,74 minutos; pureza: 91,3%; MS (m/e) : 311,06 (MH+) . 7.3.179 N2,N4-Bis[3-amino-4-(N-fenilamino)-fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950125)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-amino-4- nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-amino-4-(N-fenilamino)anilina reagiram para preparar N2,N4-bis[3-amino-4-(N-fenilamino)-fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 23,67 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 476, 36 (MH+) . 7.3.181 N2,N4-Bis(5-amino-2-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950157)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-amino-4- nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 5-amino-2-metilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(5-amino-2-metilfenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 10,61 minutos; pureza: 83,4%; MS (m/e): 339, 13 (MH+) . 7.3.182 N2,N4-Bis(5-amino-2-fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950158)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-amino-4- nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 5-amino-2-fluoroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(5-amino-2-fluorofenil)-5-fluoro-2,4- 233 pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 11,48 minutos; pureza: 95,6%; MS (m/e) : 347,04 (MH+) . 7.3.183 N2,N4-Bis(3-amino-4-fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950159)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-amino-4-fluoroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-4-fluorofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18,74 minutos; pureza: 95,6%; MS (m/e) : 347,29 (MH+) . 7.3.184 N2,N4-Bis(2-metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950146) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (33 mg, 0,2 mmol) foi dissolvida numa mistura de MeOH (1 mL) e H2O (0,1 mL) . Adicionou-se 2-metil-5-nitroanilina (122 mg, 0,8 mmol) e a mistura refluiu durante 2 dias (70 °C temperatura do banho de óleo) . A mistura foi arrefecida para 22 °C, foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3-Acetona, 9:1) para dar origem a N2,N4-bis(2-metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD) : δ 8,31 (d, 1H, J= 21 3 Hz) , 8,20 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 3,5 Hz) , 7, 91 (dd, 1H, J= 2, 3, 8,2 Hz) , 7,65 (dd, 1H, J= 2,9, 8, 8 Hz) , 7, 41 (m, 1H) , 7,28 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 2, 28 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H); LCMS pureza: 87,4%; MS (m/e): 399,20 (M+, 100). 7.3.185 N2,N4-Bis(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950147)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(2-metil-5- 234 nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 2-fluoro-5-nitroanilina reagiram para preparar N2, N4-bis(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 31,07 minutos; pureza: 93,6%; MS (m/e) : 407,14 (MH+) . 7.3.186 N2,N4-Bis(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950148)

De modo semelhante à preparação de N2,14-bis(2-metil-5- nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 4-fluoro-3-nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 27,17 minutos; pureza: 94,3%; MS (m/e) : 406, 96 (MH+) . 7.3.187 N2,N4-Bis(4-metil-3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950144)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(2-metil-5- nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro- fluoropirimidina e 4-metil-3-nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(4-metil-3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 27,40 minutos; pureza: 96,6%; MS (m/e): 399, 00 (MH+) . 7.3.188 N2,N4-Bis(4-cloro-3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950149)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(2-metil-5- nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 4-cloro-3-nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4- 235 pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 35,63 minutos; pureza: 98,9%; MS (m/e) : 439, 09 (MH+) . 7.3.189 N2,N4-Bis(2-hidroxietilenoamino-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950150)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(2-metil-5- nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 2-hidroxietilenoamino-5-nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(2-hidroxietilenofluoro-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 17,90 minutos; pureza: 97,8%; MS (m/e): 489, 19 (MH+) . 7.3.190 N2,N4-Bis(2-metoxi-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950151)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(2-metil-5- nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 2-metoxi-5-nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(2-metoxi-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 31,46 minutos; pureza: 95,9%; MS (m/e) : 431,22 (MH+) . 7.3.196 N2,N4-Bis[3-(N-isopropil)aminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950166) N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, acetona e cianoboro-hidreto de sódio reagiram em conjunto para dar origem a N2,N4-bis[3-(N-isopropil)aminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 14,07 minutos; pureza: 90,3%; MS (m/e) : 395, 14 (MH+) . 7.3.197 N2,N4-Bis[3-N-(2-hidroxi-l-metiletil)aminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950171) 236 N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 1- hidroxiacetona e cianoboro-hidreto de sódio reagiram para dar origem a N2,N4-bis[3-N-(2-hidroxi-l-metiletil)amino-fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 11,97 minutos; pureza: 79,01 %; MS (m/e) : 427,12 (MH+) . 7.3.198 N2,N4-Bis(3-tert-butoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950177) N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e bromoacetato de tert-butilo reagiram em conjunto para dar origem a N2,N4-bis(3-tert-butoxicarbonilmetilenoamino-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 29,34 minutos; pureza: 97,2%; MS (m/e) : 427,07 (MH+) . 7.3.199 N4-(3-Aminofenil)-N2-(3-tert-butoxicarbonil-metilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950178)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-tert- butoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2, N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino diamina e bromoacetato de tert-butilo reagiram em conjunto para dar origem a N4-(3-aminofenil)-N2-(3-tert-butoxi-carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18,33 minutos; pureza: 94,5%; MS (m/e): 369, 09 (MH+) . 7.3.200 N2-(3-Aminofenil)-N4-(3-tert-butoxicarbonil-metilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950179)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-tert- butoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino- 237 diamina e bromoacetato de tert-butilo reagiram em conjunto para dar origem a N2-(3-aminofenil)-N4-(3-tert-butoxi-carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18,82 minutos; pureza: 85,8%; MS (m/e) : 369, 11 (MH+) . 7.3.201 N2,N4-Bis(3-etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950184)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-tert-butoxi-carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e bromoacetato de etilo reagiram em conjunto para dar origem a N2,N4-bis(3-etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 23,41 minutos; pureza: 96,3%; MS (m/e): 483, 08 (MH+) . 7.3.203 N2-(3-Aminofenil)-N4-(3-hidroxietilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e N4-(3-Aminofenil)-N2-(3-hidroxietilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950180)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-tert-butoxi-carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 1-bromo-2-hidroxietano reagiram em conjunto para dar origem a uma mistura inseparável de N2-(3-aminofenil)-N4-(3-hidroxietilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e N4-(3-aminofenil)-N2-(3-hidroxietilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 9,84 minutos; pureza: 89,5%; MS (m/e) : 355, 10 (MH+) . 7.3.204 N2,N4-Bis(3-hidroxietilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950181) 238

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-tert-butoxi-carbonilmetilenoaminofenil-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 1- bromo-2-hidroxietano reagiram em conjunto para dar origem a N2,N4-bis(3-hidroxietilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 11,46 minutos; pureza: 83,3%; MS (m/e) : 399, 12 (MH+) . 7.3.205 N2,N4-Bis[3-(N-benziloxietilenoamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950174)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-tert-butoxi-carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 1- benziloxi-2-bromoetano reagiram em conjunto para dar origem a N2,N4-bis[3-(N-benziloxietilenoamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 32,92 minutos; MS (m/e) : 579, 17 (MH+) . 7.3.206 N2-(3-Aminofenil)-N4-[3-(N-benziloxietilenoamino) fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950175)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-tert-butoxi-carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 1- benziloxi-2-bromoetano reagiram em conjunto para dar origem a N2-(3-aminofenil)-N4-[3-(N-benziloxietilenoamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 23,79 minutos; MS (m/e) : 445, 11 (MH+) . 7.3.207 N4-(3-Aminofenil)-N2-[3-(N-benziloxietilenoamino) fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950176) 239

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-tert-butoxi-carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 1-benziloxi-2-bromoetano reagiram em conjunto para dar origem a N4-(3-aminofenil)-N2-[3-(N-benziloxietilenoamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 23,64 minutos; MS (m/e) : 445, 13 (MH+) . 7.3.208 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxi- fenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926210) A uma solução de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (0, 028 g, 0,1 mmol) em MeOH: H2O (1,8: 0,2 mL) adicionou-se 3-hidroxianilina (0,033 g, 0,3 mmol) e o sistema foi aquecido num tubo selado a 100 °C durante 24 horas. A reação resultante foi diluída com H2O (10 mL) , foi acidificada com 2 N HC1 (pH >2) e saturada e o sólido resultante foi filtrado para dar origem ao produto desejado, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil) )-2,4-pirimidinodiamina (R926210). A purificação pode ser realizada por filtração numa almofada de sílica gel utilizando 1-5% MeOH em CH2CI2 ou por cristalização utilizando um sistema solvente apropriado. 1H NMR (CDCI3 + CD3OD) : δ 7,76 (s largo, 1H) , 7,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,10 (m, 1H) , 7,03 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,89 (dd, 2H, J= 2,4 e 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,42 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz), 4,22 (m, 4H) ; 19F NMR (CDC13 + CD30D) : - 47196; LCMS: tempo de retenção: 19,55 minutos; pureza: 95%; MS (m/e) : 355 (MH+) .

Nota: Quando o substrato possui funções éster de etilo, butilo, benzilo etc., e a reação é realizada em metanol como solvente, foi observada esterificação cruzada para produzir éster de metilo. 240 7.3.209 Ν2-(3, 4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(hidroximetil) fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R925758)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(hidroximetil)fenil]-4- pirimidinoamina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para dar origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[3- (hidroximetil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7.92 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,78 (s largo, 1H) , 7,41-7,31 (m,

3H) , 7,12 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 6,94 (s largo, 1H) , 6,81-6,75 (m, 3H) , 4,68 (s, 2H) , 4,25 (s, 4H) / 19F NMR (CDC13) : - 47438; LCMS: tempo de retenção: 17,73 minutos; pureza: 100 %; MS (m/e) : 369 (MH+) . 7.3.210 N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-(hidroximetil) fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R925760)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(hidroximetil)fenil]-4- pirimidinoamina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para dar origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4- (hidroximetil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1NMR (CDC13) : δ 7.92 (s largo, 1H) , 7,62 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 2,1), 6,87 (dd, 1H, J= 2,7 e 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,68 (s, 2H) , 4,28-4,23 (m, 4H) ; 19F NMR (CDCI3) : - 4,7466; LCMS: tempo de retenção: 17,86 minutos; pureza: 93 %; MS (m/e) : 369 (MH+) . 7.3.215 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxi- fenil)-2,4-pirimidinodiamina (R925796) 241

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidino-amina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para dar origem a N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4- pirimidinodiamina . XH NMR (DMSO-d6): δ 9, 30 (s, 1H), 9,12 (s largo, 1H), 8,91 (s largo, 1H) , 8,02 (d, 1H, J= 3,3 Hz) , 7,35- 7,30 (m, 1H) , 7, 24-7,21 (m, 1H) , 7 ,12 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7, 09-7, 04 (m, 2H) , 6,67 (d, 1H, J= 9,0), 6,46 (dd, 1H, J=l,8 e 8,4 Hz), 4,18-4,12 (m, 4H) ; 19F NMR (DMSO-d6) : - 46594; LCMS: tempo de retenção: 18,43 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 355 (MH+) . 7.3.218 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metoxi-carbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926690)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno dioxifenil) -5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,68 (s largo, 1H) , 8,13-8,10 (m, 2H) , 7,63-7,54 (m, 3H), 7,27 (s largo, 1H), 7,10 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,21 (s, 4H) , 3,8 8 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 23,22 minutos; pureza: 95 %; MS (m/e) : 437 (MH+) . 7.3.219 5-Fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926704)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno dioxifenil) -5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(isopropoxi)fenil]-4- 242 pirimidinoamina e 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonil-benzofuran-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CDC13) : δ 8,04 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,49-7,41 (m, 4H) , 7,35 (dd, 1H, J=2,4 e 8,7 Hz), 7,14 (s largo, 1H) , 6,90 (d, 2H, J= 9,3

Hz), 6,70 (s largo, 1H) , 4,56 (2q, 1H, J= 5,7 Hz), 3,98 (s, 3H) , 1,37 (d, 6H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de retenção: 25,52 minutos; pureza: 98 %; MS (m/e) : 437 (MH+) . 7.3.221 N2-[4-(2-N,N-Dimetilamino)etoxifenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R909236)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]-4-pirimidinoamina e 4-(2-N,N- dimetilamino)etoxianilina reagiram para dar origem a N2-[4-(2-N,N-dimetilamino)etoxifenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina. ΧΗ NMR (CD3OD) : δ 7,80 (d, 1H J= 4 Hz), 7,47 (dd, 1H, J= 6,8 Hz, 2,7 Hz), 7,44 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 4,16 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 2,55 (s, 6H); LCMS: tempo de retenção: 12,74 minutos; pureza: 98 %; MS (m/e) : 384 (MH+) . 7.3.222 N2-(1,4-Benzoxazin-3-on-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R909238)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]-4-pirimidinoamina e 6-amino-l,4-benzoxazin-3-ona reagiram para dar origem a N2-(1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,18 (d, 1H J= 4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 7,06 (m, 1H) , 6,58 (m, 1H) 4,52 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 17,18 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e): 368 (MH+) . 243 7.3.223 Ν2-(1,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (R909241)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]pirimidinoamina e 6-amino-l,4-benzoxazina reagiram para dar origem a N2-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,82 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,15 (m, 3H) , 6,68 (m, 2H) , 6,52 (m, 2H, 6,52 (m, 1H) , 4,18 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) ; LCMS: tempo de retenção 17,42 minutos; pureza: 95%; MS (m/e) : 354 (MH+) . 7.3.224 N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-N2-[3-etoxicarbonil-metileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R909242)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3- etoxicarbonilmetileno-oxianilina reagiram para dar origem a N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxi-f enil)-5-f luoro-2,4-pirimidinodiamina . 1H NMR (CD3OD) : δ 8,2 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,15 (m, 4H) , 6,84 (m, 2H) , 6,62 (m, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,15 (m, 4H) , 3,28 (m, 2H) , 1,19 (t, 3H, J= 7

Hz); LCMS: tempo de retenção 22,6 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 439 (MH+) . 7.3.225 N2-(1,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (R909243)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para dar origem a N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro- 244 Ν2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 7,83 (d, 1H, J=4 Hz), 7,18 (m, 3H) , 00 2H) , 6,45 (m, 2H) , 6, 52 (m, 1H) , 4,22 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H) ; LCMS : tempo de retenção: 17,24; pureza: 96%; MS (m/e): : 354 (MH+ ) . 7.3.226 N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-N2-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R909245)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3,5-dimetoxianilina reagiram para dar origem a N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8,12 (d, 1H, J= 4 Hz), 6,80 (m, 4H) , 6,60 (m, 1H) , 6,05 (m, 1H) , 4,02 (m, 2FD, 3,65 (s, 6H) , 3,31 (m, 2H) ; LCMS: tempo de retenção: 22,38 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 398 (MH+) . 7.3.227 N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-N2-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R909246)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-tert-butilanilina reagiram para dar origem a N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- d6) : δ 8, , 3 (d, 1H, J= 4 Hz) , 7,5 (m, 1H) , 7,4 (m, 1H), 7,18 (m, 1H) , 7, 02 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 6, 60 (m, 1H) , , 4,02 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H), 1,2 (s, 9H); LCMS: tempo de retenção: 26,64 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 508 (MH+) . 7.3.229 N2-(2,3-Di-hidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R909250)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- 245 (3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]-4-pirimidinoamina e 5-amino-2,3-di- hidrobenzofurano reagiram para dar origem a N2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 8,09 (d, 1H) , 8,00 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6,82 (m, 1H) , 6,70 (m, 1H) , 6,42 (m, 1H) , 4,49 (m, 2H), 3,15 (m, 2H); LCMS: tempo de retenção: 19,39 minutos; MS (m/e) : 338 (MH+) . 7.3.230 N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R909255)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-(1,4-benzoxazin-6- il)-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina reagiram para dar origem a N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1HNMR (DMSO-d6) : δ 7,89 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,25 (m, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 6,82 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H); LCMS: tempo de retenção: 17,05 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 402 (MH+) . 7.3.231 5-Fluoro-N2-(2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil)benzo-furano-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926706)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4- pirimidinoamina e 5-amino-2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil) benzofurano reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-(2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil ) -2 , 4-pirimidinodiamina . 1H NMR (CDCI3) : δ 7,87 (d, 1H, J= 246

3, 0 Hz) , 7, 47-7, 42 (m, 3H) , 7,12 (dd. 1H, J= 2,4 e 8, 4 Hz) , 6, 87 (d, 2H , J=9 ,6 Hz) , 6, 80 (d, 1H, J= = 8, 7 Hz) r 6, 63 ( d, 1H, J=2, 4 Hz) f 5,21 (dd, 1H , J= 6,3 € i 10, 5 Hz ), 4, 53 (2q, 1H , J= 5,7 Hz) , 3, 80 (s , 3H) , 3, 52 (dd, 1H, J= = 10 , 5 e 15 ,9 Hz) f 3, 35 (dd, 1H, J= 6, 3 e 15,9 Hz) , 1,34 (d, 6H, J= 5 ,7 Hz) ; 19f NMR (CDCI3) : - 47664/ LCMS: tempo de retenção: 23, 78 minutos; pureza: 95 %; MS (m/e) : 439 (MH+) . 7.3.234 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-[2-(N-morfolino) etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926710).

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etileno- oxi] fenil]-4-pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-[2-(N-

morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,84 (d, 1H, J= = 4,2 Hz), 1, 60 (d, 1H, J= 9, 3 Hz) , 7,09 (t, 1H, J= = 2,4 Hz; ) , 7,04-6,96 (m, - 2H) , 6,93 (d, 2H, J= 9,3 Hz) , 6,40 ( !dt, 1H, J= = 1,8 e 7,5 Hz ), 4,15 (t, 2H, J= 5,4 Hz) , 3,75 -3,70 (m, 4H), 2, 81 (t, 2H, J= 5, 1 Hz ), 2,63-2, ,59 (m, 4H) ; LCMS: tempo de retenção: 1,16 minutos; pureza: 98 %; MS (m/e) : 426 (MH+) . 7.3.235 N2-(3, 4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-[2- (N- morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926711)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etileno- oxi ] fenil ] -4-pirimidinoamina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para dar origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,80 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 247 7,56 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,91 (d, 2H, J=9, 6 Hz), 6,86 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,23-4,18 (m, 4H), 4,14 (t, 3H, J= 5,4 Hz), 3,74-3,70 (m, 4H) , 2,82 (t, 3H, J= 5,4 Hz), 2, 64-2,59 (m, 4H) ; 19F NMR (CDC13) : 47914/ LCMS: tempo de retenção: 15,97 minutos; pureza: 94 %; MS (m/e) : 468 (MH+) . 7.3.238 N2-(4-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2- (metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926719)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-(4-tert-butilfenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-amino-2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil)benzofurano reagiram para dar origem a N2-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidino-diamina. 1HNMR (DMS0-d6) : δ 10,16 (s largo, 1H) , 9,84 (s largo, 1H) , 8,16 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,49 (s, 1H) , 7,35 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,13 (dd, 1H, J=l,8 e 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,35 (dd, 1 H, J= 6, 6 e 10,5 Hz), 3,52 (dd, 1H, J=10,5 e 16,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J= 6,6 e 16,5

Hz), 1,2 7 (s, 9H) ; LCMS: tempo de retenção: 2 6, 52 minutos; pureza: 9 6 %; MS (m/e) : 437 (MH+) . 7.3.244 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-fenil-5- metilisoxazol-4-il)-2,4-pirimidinodiamina (R926743)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 5-metil-3-fenil-4-isoxazolamina reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3- 248 fenil-5-metilisoxazol-4-il)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20, 90 minutos; pureza, 96 %; MS (m/e) : 420 (MH+) . 7.3.245 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2,4-pirimidinodiamina (R926744)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 3,5-dimetil-4-isoxazolamina reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18,89 minutos; pureza: 98 %; MS (m/e) : 358 (MH+) . 7.3.246 N2-[2-(Etoxicarbonilmetilenotio)piridin-5-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926727)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 5-amino-2-(etoxicarbonilmetilenotio) piridina reagiram para dar origem a N2-[2-(etoxicarbonilmetilenotio) piridin-5-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,30 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 8,62 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,06-8,01 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,18-7,14 (m, 2H) , 6, 80 (d, 1H, J= 6,0 Hz) , 4,22 (s largo, 4H) , 4,07 (q, 2H, J= 6,9 Hz) , 3,95 (s, 2H) , 1,14 (t, 3H, J= 6,9 Hz) ; LCMS: tempo de retenção: 21, 60 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 458 (MH+) . 7.3.247 N2-[2-(Etoxicarbonilmetileno-oxi)piridin-5-il]-N4- (3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926740) 249

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 5-amino-2-(etoxicarbonilmetileno-oxi) piridina reagiram para dar origem a N2-[2-(etoxicarbonilmetileno-oxi )piridin-5-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,54 (s largo, 1H) , 9,14 (s largo, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, J= 2,7 e 10,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 1,8

Hz), 7,10 (dd, 1H, J=1,8 e 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J=9, 0 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 9,9 Hz), 4,55 (s, 2H) , 4,20 (s largo, 4H) , 4,10 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,18 (t, 2H, J= 7,2 Hz). 7.3.251 (R935172): N4-[4-[Etoxicarbonil(dimetil)metil] fenil]-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[4-[etoxicarbonil(dimetil)metil]fenil]-5- fluoro-4-pirimidinoamina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para produzir N4-[4-[etoxicarbonil(dimetil)metil] fenil]-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,31 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8, 8 Hz), 7,29 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J=8, 8 Hz), 6,98 (dd, 1H, J=2,l e 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,19-4,15 (m, 4H), 4,07 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,48 (s, 6H) , 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de retenção: 24,51 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 453 (MH+) . 7.3.252 (R935173): N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluor-N4-[4- (2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etileno- 250 dioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-l,1-dimetiletil) fenil]-pirimidino-2, 4-diamina, N4-[4-[etoxicarbonil (dimetil)metil]fenil]-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para dar origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dõ) : δ 9,23 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31-7,27 (m, 3H) , 6,98 (dd, 1H, J= 2,9 e 8,8

Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,65 (t, 1H, J =5,3 Hz), 4,17- 4,16 (m, 4H) , 3,39 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 1,20 (s, 6H) , 8,9 Hz).

LCMS: tempo de retenção: 19,52 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 411 (MH+) . 7.3.254 R935185: 5-Fluoro-N2-[3-(metoxicarbonilmetileno- oxi)fenil]-N4-(3,4-propilenodioxifenil)-2,4-pirimidino-diamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-propilenodioxifenil)-4- pirimidinoamina e 3-(metoxicarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-(metoxicarbonil metileno-oxi) fenil]-N4-(3,4-propilenodioxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,22 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,41-7,35 (m, 2H) , 7,32-7,28 (m, 2H) , 7,09 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,43 (dd, 1H, J=2,3 e 8,8 Hz), 4,65 (s, 2H) , 4,11-4,04 (ap q, 4H, J=5, 3 Hz), 3,67 (s, 3H) , 2,06 (q, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: tempo de retenção: 20, 57 minutos; pureza: 97%; MS [m/e) : 441 (MH+) . 7.3.255 R935187: N4-[3-(1-Bis(etoxicarbonil)etoxi)fenil]-5- fluoro-N2-[4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- 251 dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4- pirimidinoamina e 3-[1-bis(etoxicarbonil)etoxi]anilina reagiram para dar origem a N4-[3-(1-bis(etiloxicarbonil) etoxi)fenil]-5-fluoro-N2-[4-isopropoxifenil)-2,4-

pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO -d6) : δ 10,08 (s, 1H) 1 r 9, 98 (s 1H) , 8,19 (d, 1H, J=4 ,7 Hz), 7, 55 (d, 2H, J= 8,8 Hz ), v, 25 (d 1H, J= 8,8 Hz) , 7,15 (d 1H, J= = 8,3 Hz) , 7, 13 (d, 1H, J= 8, Hz) , 6,91 (d, 2H, J= 8,8, Hz) , 6, 51 (dd, 1H, , J=l,7 e 8, 3 Hz) 4,56 (q, 1H, J= 5,8 Hz) , 4,19 (qt, 4H, J= 7,0 Hz) , i, 61 (s 3H) , 1,23 (d, 6H, J= 5, 8 Hz) , 1,14 (t, 6H, J= 7,0 Hz) ; LCMS tempo de retenção: 15,23 minutos; pureza: 94%; MS (m/e): 527 (MH+) . 7.3.256 R935190: N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- (indazolin-6-il)-2,4-pirimidinodiamina.

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 6-aminoindazolo reagiram para produzir N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolin-6-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,69 (s, 1H) , 9,62 (s, 1H) , \—1 co (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7, > 93 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7, 60 (d, 1H, J= = 8,8 Hz), 7,33-7,31 (m 1H) , 7,24 (dd, 2H, J= 1,7 e 00 00 Hz) , 6,79 (d, J=8, 8 Hz), 4,20 ( s, 4H) ; LCMS: tempo de retenção: 17,66 minutos; pureza: 99%; MS {m/e): 379 (MH+) . 7.3.257 R935191: 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(indazolin-6-il)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 5- 252

aminoindazolo reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil) -N2- (indazolin-6-il) -2, 4-pirimidinodiamina. 1]S1MR (DMSO-d6): δ 9,74 (s, 1H), 9, 66 «·. 00 «·. \—1 «·. to 18 (d, 1H, J=4, 1 Hz) , 7,95 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,59 (d, 1H, J= 8,8 Hz) r 7,33-7,26 (m, 2H) , 7,12-7,07 (m, 2H) , 6,52 (dd, 1H, J=2,3 e 8,2 Hz); LCMS: tempo de retenção: 15,27 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 337 (MH+) . 7.3.258 R935193: N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(1- metil-indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-4- pirimidinoamina e l-metil-5-aminoindazolo reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(1-metil-indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 10,42 (s, 2H) , 8,25 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,92 (s, 1H) , 7,86 (ap s, 1H) , 7,61 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,38, (dd, 1H, J= 2,3 e 9,3

Hz), 7,21 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,09 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H) , 4,02 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 19,09 minutos; pureza: 99%; MS {m/e} : 393 (MH+) . 7.3.259 R935194: 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(1-metil- indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com l-metil-5-aminoindazolo para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(l-metil-indazolino-5-il)-2,4- pirimidinodiamina. 1HNMR (DMSO-d6) : δ 10,56 (s, 1H) , 10,49 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,92 (s, 253

1H) , 7,59 (d, 1H, J= 8, 8 Hz) , 7,36 ( dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz) , 7, 10 (m largo, 3H ) , 6,66 (td, 1H, J= = 1,7 e 7,0 Hz) , 4,01 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 16,62 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 351 (MH+) . 7.3.260 R935197: 5-Fluoro-N2-(indazolino-5-il)-N4-(4- isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu

com 5-aminoindazolina para produzir 5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,96 (s, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H, J= 4,6

Hz), 7,94 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,53 (d, 2H, J=9, 8 Hz), 7,46 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J=l,7 e 9,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J=9, 8 Hz), 4,55 (q, 1H, J= 5,8 Hz), 1,24 (d, 6H, J= 5,8 Hz). LCMS: tempo de retenção: 18,96 minutos; pureza: 100%; MS* (m/e) : 379 (MH+) . 7.3.261 R935198: N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- (indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-Nl-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-4-pirimidino-amina e 5-aminoindazolo reagiram para dar origem a N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,91 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,94 (ap s, 2H), 7,47 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H); LCMS: tempo de retenção: 16,17 minutos; pureza, 99%; MS (m/e) : 379 (MH+) . 254 7.3.262 R935199: 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-Ν2-(indazolino- 5-il)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 5-

aminoindazolo reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- d6): δ 9,78 (s, 1H) 9 r r 68 (s, 1H) , 9,49 (s largo, 1H) , 8, 13 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 8, 06 (s, 1H ); 7,93 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J= = 8,8 Hz) , 7,38 (dd, 1H, J=l, 7 e 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 8,2 Hz) , 7,11-7,06 (m, 2H) , 6,57 ( dd, 1H, J= 1,1 e 8,2 Hz) . LCMS : tempo de retenção: 13, 79 minutos; pureza : 96%; MS (m/ e ) : 337 (MH+) . 7.3.264 R935204: 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(1-metil- indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4- (3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(l-metil-indazolino-5-il)-4-pirimidino-amina e 3-aminofenol reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-N4-(l-metil-indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,55 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 351 (MH+) . 7.3.265 R935207: N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-metoxicarbonil-fur-4-il)metileno-oxifenil]-2,4- pi rimi di nodi ami na

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina 255 reagiu com 4- (4-aminofenoximetil)-2-metoxicarbonil-furano para dar origem a N4- (3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2- metoxicarbonil-fur-4-il)etileno-oxifenil]-2, 4- pirimidinodiamina. 1NMR (DMS0-d6) : δ 9,48 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H, J= 3,4 Hz), 7,37-7,10 (m, 6H) , 6,74 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 5,00 (s, 2H) , 4,19 (s largo, 4H) , 3,79 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 22,85 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 493 (MH+) . 7.3.266 R935208: N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1- (metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidino-diamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-4-pirimidino-amina reagiu com 6-amino-l-(metoxicarbonil)metilindazolina para produzir N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [1- (metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidino-diamina. 1NMR (DMSO-d6) : δ 9,39 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,95 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=2,9 e 8,2 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H) , 4,21 (s, 4H) , 3,61 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 19,39 minutos; pureza: 93%; MS (m/e): 451 (MH+) . 7.3.268. R915214: 5-Fluoro-N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(1-metil-indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(l-metil-indazolino-5-il)-4-pirimidino-amina e 3,5-dimetoxianilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(l-metil-indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,34 (s, 1H) , 9,09 (s, 256 1H) , , 8, 20 (d, 1H, J= 5, 3 Hz) , 8,07 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7, , 90 (s, 1H) , 7, 63-7,55 (m, 2H) , 6,89 (d, 2H, J= 1,7 Hz), , 6, 02 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 4,02 (s, 3H) , 3,54 (s, 6H) . LCMS: tempo de retenção: 18,81 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 395 (MH+) . 7.3.269 R935215: 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1- (metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidino-diamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 6-amino-l-(metoxicarbonil)metil-indazolina para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(metoxi-carbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 16,08 minutos; pureza: 90%; MS [m/e) : 408 (MH+) . 7.3.271 R935219: N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[1- (metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidino-diamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-4-pirimidinoamina reagiu com 3,4-etilenodioxianilina para dar origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[1- (metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO- -d6) δ 9, 48 (s, 1H) , , 9, 01 (s, 1H) , 8 ,10 (s, 1H, 8, 09 (d, 1H, J= 3 ,5 Hz) , 8,01 (s, 1H) , 7, 68 (d, 1H, J= = 8, 8 Hz) , 7, 48-7,43 (m, 1H) 7,29 (d, 1H, J= 2, 3 Hz ) , 6, . 99 (d, , 1H , J= 2, 3 e 8,2 Hz; ) , 6, 67 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz) , 5, 27 (s, 2H) , 4,15 (s, 4H) , 3,62 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 18,99 minutos; pureza: 93%; MS (m/e) : 451 (MH+) . 7.3.272 R935220: 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1- (metoxicarbonil)metil-indazolino-il]-2,4-Pirimidinodiamina 257

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-4-pirimidinoamina reagiu com 3-aminofenol para dar origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-(metoxi-carbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,51 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,02 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,49-7,45 (m 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,09 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,95 (ap t, 1H, J= 7,6 e 8,2 Hz), 6,31 (dd, 1H, J= 1,7 e 7, 6 Hz), 5,29 (s, 2H) , 3,62 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 16,16 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 409 (MH+) . 7.3.277 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metil-tio)- 1,3-benzotiaz-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R950201)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 2-(metiltio)-1,3-benzotiazol-6-amina reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metiltio)-1,3-benzotiaz-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 22,67 minutos; pureza: 76,9%; MS (m/e) : 441,91 (MH+) . 7.3.280 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-12-(metiltio)-1,3- benzotiaz-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R950212)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidino- amina e 2-(metiltio)-1,3-benzotiazol-6-amina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(metiltio)-1,3- 258 benzotiaz-6-il)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 19,83 minutos; pureza: 98,9%; MS (m/e) : 399, 98 (MH+) . 7.3.281 N2-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R950227).

De modo semelhante à preparação de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidino- amina e 1,3-diaminobenzeno reagiram para dar origem a N2-(3-aminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 11,89 minutos; pureza: 97,6%; MS (m/e): 312,05 (MH+) . 7.3.282 N2-(1,4-Benzoxazin-6-il)]-5-fluoro-N4-(3-nitro-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (R950253)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidino- amina e 6-amino-l,4-benzoxazina reagiram para dar origem a N2-(1,4-benzoxazin-6-il)]-5-fluoro-N4-(3-nitrofenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18,52 minutos; pureza: 99,5%; MS (m/e) : 382, 93 (MH+) . 7.3.283 N2-(Etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R950215)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidino- amina e 3-etoxicarbonilmetilenoaminofenilanilina reagiram para dar origem a N2-(etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4- 259 (3-hidroxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18,90 minutos; pureza: 83,4%; MS (m/e) : 398,06 (MH+) . 7.3.284 N2-(Etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3- (2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950229)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidino- amina e 3-etoxicarbonilmetilenoaminofenilanilina reagiram para dar origem a N2-(etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidino-diamina. LCMS : tempo de retenção: 16,37 minutos; pureza: 78,3%; MS (m/e): 441,03 (MH+) . 7.3.286 5-Fluoro-N4-[2-fluoro-4-(metoximetileno-oxi)fenil]-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926680)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(2-fluoro-4-metoximetileno-oxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-hidroxianilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(2-fluoro-4-metoximetileno-oxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 7.3.287 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926748)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 5-aminoindolo reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-5-il]-2,4- 260 pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,37 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 378 (MH+) . 7.3.288 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926749)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 5- aminoindolo reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidinodiamina.

LCMS: tempo de retenção: 17,31 minutos; pureza: 94 %; MS (m/e) : 366 (MH+) . 7.3.289 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926750)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 6-aminoindolo reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,80 minutos; pureza: 91 %; MS (m/e) : 378 (MH+) . 7.3.290 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926751)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 6- aminoindolo reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 261

LCMS: tempo de retenção: 18,13 minutos; pureza: 96 %; MS (m/e) : 336 (MH+) . 7.3.291 N4-[4-(Aminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R945063)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-hidroxianilina (110 mg, 1 mmol) e N4-[4- (aminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina (80 mg, 0,27 mmol) deu origem a N4-[4-(aminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (75 mg, 76%). 1H NMR (acetona-dg) : δ 4,51 (s, 2 H) , 6,64 (dm, J= 8,4 Hz, 1 H) , 7,06-7,14 (m, 5 H) , 7,70 (dd, J= 2,4 e 9,0 Hz, 2 H) , 8,27 (d, J= 6,0 Hz, 1 H) ; 19F NMR (282 MHz, acetona-dg) : δ - 164, 00; LCMS: tempo de retenção: 14,66 minutos; pureza: 88,63%; MS (m/e): 370,00 (MH+) . 7.3.292 N4-[4-(Cianometileno-oxi)fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R94S071)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 3- hidroxianilina (94 mg, 0,86 mmol) e 2-cloro-N4-[4-(ciano metileno-oxi) fenil]-5-fluoro-4-pirimidinoamina (80 mg, 0,29 mmol) deram origem a N4-[4-(cianometileno-oxi)fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (65 mg, 64%) na forma de um sólido quase branco. 1H NMR (acetona-d6) : δ 5,16 (s, 2 H) , 6, 64 (ddd, J=l,8, 2, ,4 e 7,5 Hz, 1 H) , 7,03 (t, J= 2,1 Hz, 1 H), 7 ,08-7, 16 (m, 2 H) , 7,19 (d, J= 9,3 Hz, 2 H) , 7,77 (d, J= 9,3 Hz, 2 H), 8, 30 (d, J= 5,4 Hz, 1 H) , 10,04 (s, 1 H, NH) , 11,33 (s, 1 Η, NH) t 19F NMR (282 MHz, acetona-dg) : δ 262 163,52/ LCMS: tempo de retenção: 17,08 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 352,13 (MH+) . 7.3.293 N4-(3-Cianofenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4- pirimidinodiamina (R945109)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 3- aminobenzonitrilo (142 mg, 1,2 mmol) e 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) deram origem a 2-cloro-N4-(3-cianofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (128 mg, 86%) na forma de um sólido branco. A reação de 2-cloro-N4-(3-cianofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (50 mg, 0,2 mmol) e 3-aminofenol (66 mg, 0,6 mmol) deu origem a N4-(3-ciano-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (40 mg, 62%) . 1H NMR (acetona-dô) : δ 6,48 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 7,8 Hz, 1 H) , 7,10 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,18 (ddd, J=l,2, 2,1 e 8,1 Hz, 1 H) , 7,33 (t, J= 2,1 Hz, 1 H) , 7,45 (dt, J=l,2 e 7,8 Hz, 1 H) , 7,54 (t, J= 8,1 Hz, 1 H), 8,08 (d, J= 3,3 Hz, 1 H) , 8,14 (ddd, J=1,5, 2,7 e 8,4 Hz, 1 H) , 8,39 (t, J= 2,1 Hz, 1 H) , 8,58 (s, 1 Η, NH) , 8,84 (s, 1 Η, NH) ; 19F NMR (282 MHz, acetona-d6) : δ 167,41; LCMS: tempo de retenção: 17,75 minutos; pureza: 92,39%; MS (m/e): 322,59 (MH+) . 7.3.296 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metoxicarbonil- metileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R945118)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4- pirimidinoamina (80 mg, 0,33 mmol) e 3-metoxicarbonil-metileno-oxianilina (180 mg, 0,99 mmol) deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina (130 mg) . 1H NMR (acetona-d^) : δ 3,74 (s, 263 3 Η), 4,64 (s, 2 Η), 6,71 (m, 1 Η), 6,80 (m, 1 Η), 7,23-7,32 (m, 6 Η), 8,32 (d, J= 5,1 Hz, 1 H) / LCMS: tempo de retenção: 18,37 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 384,70 (MH+) . 7.3.297 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxi-carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R945124)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (80 mg, 0,28 mmol) e 3-metoxicarbonil-metileno-oxianilina (154 mg, 0,85 mmol) deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonil-metileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (90 mg, 74%). 1H NMR (CDCI3) : δ 3,80 (s, 3H) , 4,27 (q, J= 0,9 Hz, 4H) , 4,58 (s, 2H) , 6,54 (ddd, J= 0,9, 2,7 e 8,1 Hz, 1H) , 6,65 (d, J= 2,7 Hz, 1H) , 6,86 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J= 2,4 e 8,4 Hz, 1H) , 6,98 (largo, 1 H) , 7,09 (ddd, J= 1,2, 2,1 e 8,1 Hz, 1H) , 7,18 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,24 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,32 (t, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,92 (d, J= 3,3 Hz, 1H) ; 1SF NMR (282 MHz, CDC13) : δ 167,52; LCMS: tempo de retenção: 21,64 minutos; pureza: 98,07%; MS (m/e): 426, 99 (MH+) . 7.3.298 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(3-metoxi-carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R945125)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4- pirimidinoamina (80 mg, 0,28 mmol) e 3-aminofenoxiacetato de metilo (154 mg, 0,85 mmol) deu origem a 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (80 mg, 66%) . 1H NMR (CDCI3) δ 1,33 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,52 (p, J= 6,0 Hz, 1H) , 4,55 (s, 264 2Η) , 6,53 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 8,1 Hz, 1H) , 6,69 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7, 04-7, 08 (m, 2H) , 7,16 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,92 (d, J= 3,0 Hz, 1H) ; 1SF NMR (282 MHz, CDC13) : δ - 167, 64;

LCMS: tempo de retenção: 24,70 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 427,00 (MH+) . 7.3.300 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(5-metil-l,2,4- oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945132)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxi-anilina (490 mg, 2,4 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (200 mg, 1,2 mmol) deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) metileno-oxifenil]-4-pirimidino-amina. A reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxif enil ] -4-pirimidinoamina (40 mg, 0,12 mmol) e 3-aminofenol (40 mg, 0,36 mmol) deu origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(5-metil-l,2,4-oxa-diazol-3-il)metileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina (30 mg, 62%) . 1H NMR (CDCI3) : δ 2, 61 (s, 3H), 5,21 (s, 2H) , 6,50 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 7,8 Hz, 1H) , 6,76 (ddd, J= 0,6, 2,4 e 9,0 Hz, 1H) , 6, 80-6, 85 (m, 3H) , 7,12 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,23 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,50-7,52 (m, 2H) , 7,94 (d, J= 3,3 Hz, 1H) , 7,98 (t, J= 2,4 Hz, 1H) ; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) : δ - 167,19; LCMS: tempo de retenção: 18,88 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 408,97 (MH+) . 7.3.302 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R945128)

De modo análogo à preparação de N4- (3,4-etileno-dioxifenil)-5- 265

fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (40 mg, 0,14 mmol) e 3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxianilina (87 mg, 0,42 mmol) deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (30 mg, 47%). 1H NMR (CDCI3) : δ 2,62 (s, 3H) , 4,26 (q, J= 2,1 Hz, 4H) , 5, 09 (s, 2H) , 6,63-6,67 (m, 2H), 6,85 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6, 95- -6, 99 (m, 2H) , 7,09 (dt, J= 0,9 e 6,9 Hz, 1H) , 7,19 (t, J= 8,4 Hz , 1H) , 7,23 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,42 (t, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,92 (d, J= 3,0 Hz, 1H) ; 19F NMR (282 MHz, CDC13) : δ - 167,47; LCMS: tempo de retenção: 21,26 minutos; pureza: 96,72%; MS (m/e): 451,01 (MH+) . 7.3.303 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R945129)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinoamina (40 mg, 0,14 mmol) e 3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxianilina (87 mg, 0,42 mmol) deu origem a 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxif enil]-2,4-pirimidino-diamina (40 mg, 63%). XH NMR (CDCI3) : δ 1,32 (s, 3H) , 1,34 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) , 4,52 (p, J= 6,0 Hz, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 6,64 (ddd, J= 1,2, 2,7 e 8,1 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 6,89 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,07-7,11 (m, 2H) , 7,16 (t, J= 8,1 Hz, 1H) ; 7,38 (t, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,91 (d, J= 3,3 Hz, 1H) ; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) : δ - 167,55; LCMS: tempo de retenção: 24,49 minutos; 96,15%; MS (m/e): 451,08 (MH+) . 266 7.3.304 Ν2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R945137)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) metileno- oxif enil ]-4-pirimidinoamina (40 mg, 0,12 mmol) e 3,4- etilenodioxianilina (55 mg, 0,36 mmol) reagiram para dar origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 2,60 (s, 3H) , 4,24 (q, J= 2,7 Hz, 4H) , 5,21 f 2H ) , 6, 74- 6, 78 (m, 2H) , 6,81 (d, J= = 8, 4 Hz, 1H) , 6, 90 (dd, 1, 2, 7, 8 Hz, 1H) , 7,01 (dd, J= 2,4 e 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J 8, 4 Hz, 1H) , 7,30 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,48 (largo, 1H), 7, 94 t J= 3, 3 Hz, 1H) , 7,98 (largo, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) δ - 168,23; LCMS: tempo de retenção: 21,20 minutos; pureza: 91,09%; MS (m/e) : 450, 99 (MH+) . 7.3.306 N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R945139)

Utilizando condições gerais de hidrogenação, 2,6-dimetil-4-nitrofenol foi reduzido para 4-amino-2,6-dimetilfenol. De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 4-amino-2,6-dimetilfenol (823 mg, 6 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (500 mg, 3 mmol) deu origem a 2-cloro-N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. O composto 2-cloro-N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (500 mg, 1,87 mmol) e 3-(metoxi-carbonilmetileno-oxi)anilina (500 mg, 2,76 mmol) reagiram para dar origem a N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3- 267 metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidino-diamina (500 mg, 65%). ^ NMR (CD3OD) : δ 2,16 (s, 6H) , 3,76 (s, 3H) , 4,51 (s, 2H) , 6,79 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 8,1 Hz, 1H) , 7,01-7,06 (m, 2H) , 7,15 (s, 2H) , 7,26 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,93 (d, J= 5,7

Hz, 1H) ; 1SF NMR (282 MHz, CD3OD) : δ -163,31; LCMS: tempo de retenção: 20,44 minutos; pureza: 84,25%; MS (m/e): 413,03 (MH+) . 7.3.309 N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R945148)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 4-amino-2-cloro-6-metilfenol e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina deram origem a 2-cloro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro- 4- pirimidinoamina. A reação de 2-cloro-N4-(3-cloro-4-hidroxi- 5- metilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3- metoxicarbonilmetileno-oxianilina (1,95 g, 11 mmol) deu origem a N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (850 mg, 55%). 1H NMR (CD3OD) : δ 2,22 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 4,52 (s, 2H) , 6,50 (dt, J= 2,7 e 6,3 Hz, 1H) , 7,09-7,14 (m, 2H) , 7,24 (t, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,30 (t, J= 1,2 Hz, 1H) , 7,49 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,88 (d, J= 3,9 Hz, 1H) ; 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : δ - 168,70; LCMS: tempo de retenção: 20,63 minutos; pureza: 98,56%; MS (m/e): 432,96 (MH+) . 7.3.311 N4-(3,5-Dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R945153)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis[3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a 268 reação de 2,6-dimetil-4-nitrofenol (1,67 g, 10 mmol), carbonato de potássio (13 g, 0,1 mol) e iodometano (2,5 mL, 50 mmol) deu origem a 2,6-dimetil-l-metoxi-4-nitrobenzeno. A hidrogenação de 2,6-dimetil-l-metoxi-4-nitrobenzeno deu origem a 3,5-dimetil-4-metoxianilina.

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3,5-dimetil-4-metoxianilina (400 mg, 2,6 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (200 mg, 1,2 mmol) deu origem a 2-cloro-N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. A reação de 2-cloro-N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-(metoxi-carbonilmetileno-oxi)anilina (650 mg, 3,6 mmol) deu origem a N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxi-carbonilmetileno-oxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina (180 mg, 35%) . 1H NMR (CD3OD) : δ 2,20 (s, 6H), 3,70 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 4,52 (s, 2H) , 6,76 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 8,4 Hz, 1H) , 7,03-7,08 (m, 2H), 7,24 (m, 3H) , 7,96 cr C-l II Cn Hz, 1H); 19f NMR (282 MHz, CD3OD) : δ -162,92; LCMS: tempo de retenção: 23, 13 minutos; pureza : 100%; MS (m/e): 427,04 (MH+) . 7.3.312 N4-[4-(N-Benzilpiperazino)fenil]-N2-(3,4-etileno dioxifenil) -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R945155)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno dioxifenil) -N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-amina, a reação de N4-[4-(N-benzilpiperazino)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina (50 mg, 0,12 mmol) e 3,4-etilenodioxianilina (0, 045 mL, 0,36 mmol) deu origem a N4-[4-(N-benzilpiperazino)fenil)]-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (40 mg, 63%) . 1H NMR (CDCI3) : δ 2,64 (t, J= 4,8 Hz, 4H) , 3,20 (t, J= 4,8 Hz, 4H) , 3,59 (s, 2H) , 4,24 (m, 4H) , 6,61 (d, 1H, NH) , 6,68 (largo, 1H, NH) , 6,76 (d, J= 269 8,7 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J= 2,4 e 8,7 Hz, 1H) , 6,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,19 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 5H), 7,47 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,87 (d, J= 3,3 Hz, 1H) ; 19F NMR (282 MHz, CDC13) : δ -168, 66; LCMS: tempo de retenção: 18,05 minutos; pureza: 100 %; MS (m/e): 513,10 (MH+) . 7.3.318 N4-(3,5-Dimetoxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926802)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro- 4- pirimidinoamina com 3-hidroxianilina deu origem a N4-(3,5- dimetoxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18,98 minutos; pureza: 90%; MS (m/e) : 357 (MH+) . 7.3.319 N4-(3,5-Dimetoxifenil)-N2-(2-etoxicarbonilindol-7-il)- 5- fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926803)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 2-etoxicarbonil-7-aminoindolo deu origem a N4-(3,5-dimetoxifenil)-N2-(2-etoxicarbonil-indol-7-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 24,21 minutos; pureza: 91%; MS (m/e) : 452 (MH+) . 7.3.320 N2-(3,4-Dimetoxifenil)-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926108)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4- 270 pirimidinoamina com 3,4-dimetoxianilina deu origem a N2-(3,4-dimetoxifenil)-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,89 (d, 1H, J= 3 Hz),

7, 45 (d largo, 2H, J= 9 Hz), 7,20 (d, 1H, J= = 2, 4 Hz) , 6,96- 6, 77 (m, 5H) , 6, 63 (s largo, 1H) , 4,03 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3, 86 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H), 1,42 ( (t, 3H, J= 7,2 Hz) ; 19F NMR (CDC13) : - 47473. 7.3.321 N4-(4-Etoxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926146)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, a reação de 2-cloro-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 3-hidroxianilina deu origem a N4-(4-etoxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino- diamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,79 ( d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,54 (dd, CM II K CM e 7,2 Hz) , 7,05-6, 97 (m, 3H) , 6, 87 (dd, 2H, J= 2,4 e 4,2 Hz), 6,41 1 (m, 1H ), 4,02 (q, 2H, J= 6,6 Hz ), 1,38 (t, 3H, J=6, 9 Hz); 19F NMR (CD3OD) : -47444; LCMS: tempo de retenção: 21,15 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 341 (MH+) . 7.3.322 N4-(4-Etoxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro- 2,4-pirimidinodiamina (R926213)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno dioxifenil) -5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 3,4-etilenodioxianilina deu origem a N4-(4-etoxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,87 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,47 (dd, 2H, J= 2,4 e 5,1 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,91-6,85 (m, 3H) , 6, 79-6, 73 (m, 2H) , 6,64 (s largo, 1H) , 4,25 (s largo, 4H) , 4,05 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,43 (t, 3H, J= 7,2 Hz); 271 19F NMR (CDC13) : - 47467; LCMS: tempo de retenção: 24,32 minutos; pureza: 90%; MS (m/e) : 383 (MH+) . 7.3.324 N4-(3,4-Dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxi-fenil)- 2,4-pirimidinodiamina (R926147)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 3-hidroxianilina deu origem a N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,77 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7, 15 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7, 05 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz) , 7, 00- 6, 90 (m, 4H), , 6,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz) , 6, 40 (m, 1H) , 4,05 (q, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H )/ 1 , 20 (t, 3H) ; 19 F NMR (CD3OD) : - 47223; LCMS: tempo de retenção: 17,94 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 357 (MH+) . 7.3.325 N2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)- 2,4-pirimidinodiamina (R926113)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3,4-dimetoxianilina deu origem a N2-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,90 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,59 (s largo, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,00-6,75 (m, 4H), 6,59 (d largo, 1H, J= 7,8 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) ; 1SF NMR (CDCI3) : - 47229; LCMS: tempo de retenção: 17,77 minutos; pureza: 78%; MS (m/e) : 357 (MH+) . 7.3.329 N2-(3,4-Dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926212) 272

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 3,4-dimetoxianilina reagiram para dar origem a N2-(3,4-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,98 minutos; pureza: 74%; MS (m/e) : 399 (MH+) . 7.3.330 N2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926218)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 3-cloro-4-fluoroanilina reagiram para dar origem a N2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,75 (d largo, 1H), 7,70 (d largo, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,20 (s largo, 4H) ; LCMS: tempo de retenção: 25, 04 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 392 (MH+) . 7.3.333 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-N2-(3-fluorofenil)-5- fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926221)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 3-fluoroanilina reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-(3-fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,76 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,39 (m, 2H) , 7,14 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6, 94-6, 85 (m, 3H) , 6,75 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: tempo de retenção: 22,60 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 357 (MH+) . 273 7.3.336 Ν2-(2,2-Difluorobenzodioxol-5-il)-N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926386)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-

pirimidinoamina e 2,2-difluoro-5-aminobenzodioxolo reagiram para dar origem a N2-(2,2-difluorobenzodioxol-5-il)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 9, 39 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H, J= 5,6 Hz) , 7,87 (d, 1H, J=1, 8 Hz), 7,27-7,19 (m, 3H), 7, 08 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz ), 6,80 (d, 1H, J= 9 Hz) , 4,21 (s largo, 4H) ; 19F NMR (CDCI3 ) : -14012 e - 46487; LCMS: tempo de retenção: 25,32 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 419 (MH+) . 7.3.337. N2-(2-Etoxicarbonilindol-5-il)-N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926476)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 2-etoxicarbonil-5-aminoindolo reagiram para dar origem a N2-(2-etoxicarbonilindol-5-il)-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,84 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,23-7,15 (m, 3H) , 7,03 (d largo, 1H, J= 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,38 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,22 (s, 4H), 1,41 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de retenção: 23, 58 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 451 (MH+) . 7.3.339 N2-(3-Etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-N4- (3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926482) 274

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 3-aminofenoxiacetato de etilo reagiram para dar origem a N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 10,53 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,67 (d, 1H, J= 4,8

Hz), 7,19-7,02 (m, 5H) , 6,86 (d, 1H, 9 Hz), 6,71 (dd, 1H, J= 1,8 e 9 Hz), 4,51 (s, 2H) , 4,25 (m, 6H) , 1,29 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (CDCI3) : - 45640; LCMS: tempo de retenção: 22,71 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 441 (MH+) . 7.3.340. N2-(3-Etoxicarbonilfenil)-N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R925745)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 3-etoxicarbonilanilina deram origem a N2-(3-etoxicarbonilfenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,04 (s largo, 1H) , 7,94 (s largo, 1H) , 7,90 (d largo, 1H) , 7,68 (d largo, 1H, J= 7,5

Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,07 (s, 1H) , 6,93 (dd, 1H, J= 3 e 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,64 (s largo, 1H), 4,36 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,26 9s, 4H), 1,35 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (CDC13) : - 47247; LCMS: tempo de retenção: 15,88; pureza: 100%; MS (m/e): 411 (MH+) . 7.3.343 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R940233)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno dioxifenil) -5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino- 275 diamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina deu origem a N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 19.20 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 360 (M+) ; 1H NMR (CDCI3) : δ 7,93 (1H, d, J= 3,1 Hz), 7,54 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,30 (1H, t, J= 2,1 Hz), 7,21 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,02 (3H, m) , 6,78 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J= 7,9 Hz, J= 2,1 Hz), 2,26 (3H, s). 7.3.344 N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R940235)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-4-pirimidinoamina com 3-hidroxi-anilina deu origem a N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18.20 minutos; pureza: 94%; MS (m/e): 360 (M+); 1H NMR (DMSO- d6) : δ 9,26 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,89 (1H, s) , 8,14 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,29 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,11 (1H, s) , 7,06 (1H, t, J= 8,4 Hz), 6,41 (1H, d, J= 8,4 Hz), 2,30 (3H, s). 7.3-345 N2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-[4-[3- (N- morfolinil)propil]oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940250)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-4-pirimidinoamina com 3,4- dimetoxianilina deu origem a N2-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 14,72 minutos; pureza: 94%; MS (m/e): 276 484 (ΜΗ+) / 1Η NMR (CDC13) : δ 7,89 (1Η, d, J= 3,3 Hz), 7,47 (2H, d, J= 9 Hz), 7,22 (1H, d, J= 2,2 Hz), 6, 93-6, 76 (5H, m) , 6,64 (1H, d, J= 2,2 Hz), 4,01 (2H, t, J= 5,6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (4H, m), 2,58-2,44 (6H, m), 1,97 (2H, m). 7.3.346 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940251)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-4-pirimidinamina com 2-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina deu origem a N2-(2-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,19 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 488 (MH+) ; ^ NMR (CDC13) : δ 7,89 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,52 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,44 (2H, d, 8,7 Hz), 6,97 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,91 (2H, d, 9 Hz), 6,71 (1H, s) , 6,64 (1H, 2,5 Hz), 4,03 (2H, t, J= 6,03 Hz), 3,74 (4H, t, J= 4,65 Hz), 2,60-2,43 (6H, m), 2,23 (3H, s), 1,49 (2H, m). 7.3.347 N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-N2-(3-etoxi-carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940253)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil) -5-fluoro-4-pirimidinoamina com 3-aminofenoxiacetato de etilo deu origem a N4-(3, 5-dimetil-4-hidroxifenil)-N2- (3- etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 21,79 minutos; pureza: 91 %; MS (m/e): 427 (MH+) ; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,80 (1H, s) , 8,30 (1H, s) , 8,23 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7,37-7,17 (5H, m) , 6,66 (1H, 277 d, J= 9 Hz), 4,73 (2H, s), 4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 2,23 (6H, s) , 1,29 (3H, t, J= 7,0 Hz) . 7.3.348 N2-(3-tert-Butilfenil)-N4-(3-etoxicarbonilmetileno- oxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinodiamina (R940266)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, a reação de 2-cloro-N4-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 3-tert-butil-anilina deu origem a N2-(3-tert-butilfenil)-N4-(3-etoxi- carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinodiamina. LCMS : tempo de retenção: 28,17 minutos; pureza: 96 %; MS (m/e) : 439 (M :+), 440 (MH+ ); XH NMR (DMSO- d6) l: δ 9,40 (1H, s) , 9, ,19 (1H s) , 8 ,21 (1H, d, J= 3, 6 Hz) , 7, ,78 : (1H, d, J= 8,5 Hz) 7 , 60 (2H m) , v ,48 (1H, t, J= 2 Hz) , 7,31 (1H, t, J= 8,5 : Hz) , 7 ,25 (1H t, J= 8,5 Hz) , 7, 02 (1H, d, J= 8, 5 Hz), 6,70 (1H , dd, J= 8 ,5 2 Hz) , 4, 79 ( 2H, s) , 4, 26 (2H ! q, J= 7,2 Hz), 1,33 (9H, s) 1, 29 (3H, t, J = 7 ,2 Hz) . 7. 3.349 5 -Fluoro- -N4- (3- -isopropilfenil) -N2- (2 -metoxi carbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e 5-fluoro-N2-(2-etoxoxicarbonilbenzofur-5-il)-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidinodiamina R940284

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-4- pirimidinoamina e 3-aminofenoxiacetato de etilo reagiram para dar origem à mistura de 5-fluoro-N4-(3-isopropil-fenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidino-diamina e 5-fluoro-N2-(2-etoxoxicarbonilbenzofur-5-il)-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R = CC>2Me) . LCMS: tempo de retenção: 25,41 minutos; pureza: 60,61 %; MS (m/e): 411 278 (MH+) ; 1H NMR (DMSO- -d6) : δ 9, 38 (1H, s) , 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= : 3,9 Hz) , 7, 85 (1H, d, J= 9,3 Hz) , 7 , 58 ( :ih, t, j= 1,6 Hz), 7 , 43-7 ,33 ( 3H, m ), 7,18 ( 1H, t, J= 8,2 Hz) , 7,05 (1H, Q. C-l II 00 Hz) , 6, 53 (1H, dd, J= 8 ,4 Hz, J= 2,1 Hz) , 4,72 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,95 (1H, quinteto, J= 7,2 Hz), 1,26 (6H, d, J= 7,2 Hz) (R = CC>2Et) LCMS: tempo de retenção: 26, 99 minutos; pureza: 39 %; MS (m/e) : 425 (MH+) ; 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,85 (1H, d, J= 9,3 Hz), 7,58 (1H, t, J= 1,6 Hz), 7, 43-7,33 (3H, m) , 7,18 (1H, t, J= 8,2 Hz), 7,05 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J= 8,4 e 2,1 Hz), 4,71 (2H, s) , 4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 2,95 (1H, quinteto, J= 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,26 (6H, d, J= 7,2 Hz). 7.3.350 N4-(3-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxi- carbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina R940281

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-tert-butilfenil)-2-cloro-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano reagiram para dar origem a N4-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS : tempo de retenção: 26, 76 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 435 (MH+) ; 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,41 (2H, sl) , 8,27 (1H, S), 8,21 (1H, d, J 3,9 Hz) , 7,98 (1H, m) , 7,77 -7, 60 (3H, m) , 7,37 (1H, t, J 8,1 Hz) , 7,22 (1H, d, J 8,1 Hz) , 3, 98 (3H, s), 1,34 (9H, s) . 7.3.351 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(2-metoxi- carbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina R940283

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino- 279 diamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-4- pirimidinoamina e 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS : tempo de retenção: 26, 05 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e): 420 (M+) , 422 (MH+) ; 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,00 (1H, s), 9,95 (1H, s), 8,31 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,11 (1H, s), 7,74 (3H, m) , 7,35 (1H, s), 7,35 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J= 7,2 Hz), 3,99 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J= 6,9 Hz), 1,20 (6H, d, J= 6,9 Hz) . 7.3.352 N2-(1,l-Di-hidroisobenzofuran-l-ona-6-il)-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926786)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 6-amino-l,1-di-hidroiso- benzofuran-l-ona deu origem a N2-(1,1-di-hidroisobenzo-furano-l-ona-6-il)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 10,20 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,86 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 2,1 e 9 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,20 (s, 4H); LCMS: tempo de retenção: 17,40 minutos; pureza: 83%; MS (m/e) : 395 (MH+) . 7.3.355 N2-(2,4-Dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926789)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 2,4-dimetoxianilina deu origem a 280 Ν2-(2,4-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 8,14 (d largo, 1H) , 7,38 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,23 (s, 1H) , 7,09 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 2,4

Hz), 6,49 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,77 (s, 6H); LCMS: tempo de retenção: 20,93 minutos; pureza: 98%; MS (m/e): 399 (MH+) . 7.3.357 N2-(3,5-Dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926791)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 3,4-dimetoxianilina deu origem a N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,08 (s, 1H), 9,99 (s, 1H) , 8,19 (m, 1H) , 7 ,21 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,14 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 9 Hz) , 6, 72 (s, 1H) , 6,20 (d, co \—1 II ffi \—1 Hz), 4,21 (s, 4H) ; LCMS: tempo de retenção: 21 ,19 minutos; pureza: 93%; MS (m/e) : 399 (MH+) . 7.3.358 N2-(2,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926792)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 2,5-dimetil-4-hidroxianilina deu origem a N2-(2,5-dimetil-4-hidroxifenil)-N4-(3,4-

etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,69 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 2,4 Hz) 7,05 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,66 (s 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 4,19 (s, 4H) , 2,12 (s, 3H) 281 2,10 (s, 3H); LCMS: tempo de retenção: 19,80 minutos; pureza: 90%; MS (m/e) : 383 (MH+) . 7.3.359 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(5-metil-3-fenil-4-oxazolil)-2,4-pirimidinodiamina (R926793)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 5-metil-3-fenil-4-oxazolil-amina deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(5-metil- 3- fenil-4-oxazolil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7, 80-7, 65 (m, 2H) , 7,45 (d largo, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (m, 1H) , 6,65 (d largo, 1H) , 4,20 (s, 4H) , 2,35 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 20,61 minutos; pureza: 78%; MS (m/e): 420 (MH+) . 7.3.360 N4-(3,5-Dimetoxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926795)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro- 4- pirimidinoamina com 3-aminofenoxiacetato de etilo deu origem a N4-(3,5-dimetoxifenil)-N2-(3-etoxicarbonil-metileno- oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 21,02 minutos; pureza: 84%; MS (m/e) : 429 (MH+) . 7.3.361 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-N2-(3-etoxicarbonil-metileno-oxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina (R926797)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino- 282 diamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5- etoxicarbonil-4-pirimidinoamina com 3-aminofenoxiacetato de etilo deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-(3- etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-etoxicarbonil-2, 4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 27,60 minutos; pureza: 82%; MS (m/e) : 495 (MH+) . 7.3.362 N4-(3-Hidroxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina (R926798)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-etoxicarbonil-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3-aminofenoxiacetato de etilo deu origem a N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-etoxicarbonil-metileno-oxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 24,78 minutos; pureza: 85%; MS (m/e): 453 (MH+) . 7.3.363 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-metoxicarbonil-benzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R926614)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-metoxi- carbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 9,42 (s, 1H) , 9,33 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,59 (m, 3H) , 7,13 (m, 3H) , 6,53 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,87 (s, 3H). 7.3.364 N2-(2-Etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926615) 283

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2, 4-pirimidino-diamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 2-etoxicarbonil-5-aminoindolo deu origem a N2-(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)- 2.4- pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,34 (s, 1H) , 7,33 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,22- 7,19 (m, 2H) , 7,11-7,05 (m, 2H) , 6,55 (m, 1H) , 4,62 (s, 2H) , 4,38 (q, 1H, J= 6,9 Hz), 1,40 9t, 3H, J= 7,5 Hz). 7.3.367 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(5-metil-4-oxazolil-2-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926779)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-S-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 5-metil-4-oxazolil-2-fenil-l-amina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(5-metil-4- oxazolilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 23, 08 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 439 (MH+) . LCMS: tempo de retenção: 19,17 minutos; pureza: 81%; MS (m/e) : 378 (MH+) . 7.3.368 N2-(3,5-Dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)- 2.4- pirimidinodiamina (R926780)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3,5-dimetoxianilina deu origem a N2-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 19,61 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 357 (MH+) . 284 7.3.370 5-Fluoro-N4-(3-isopropoxifenil)-N2-(2-metoxi- carbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R926487)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-isopropoxi-fenil)-4-pirimidinodiaminoamina com 2-metoxicarbonil-5- aminobenzofurano deu origem a 5-fluoro-N4-(3-isopropoxifenil) -N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidino- diamina. XH NMR (CDC13) : δ 8, 09 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 7,96 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7 ,48 (t, 1H, J= 1,8 Hz) , 7,40 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 7,24 9m, 2H ) , 7,10 (m, 1H) , 6,97 (s largo, 1H) , 6,74 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6, 68 (dd, 1H, J= 2,1 e 6,9 Hz) , 4,49 (septeto, 1H, J= 5,7 Hz) 3, 98 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de retenção: 25,86 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 437 (MH+) . 7.3.371 N4-(4-tert-Butilfenil)-N2-(2-etoxicarbonilindol-5-il)- 5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926474)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(tert-butilcarbonilmetileno-oxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 2-etoxicarbonil-5-

aminolindolo deu origem a N4-(4-tert-butilfenil)-N2-(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 8,05 (d, 1H, J=1, 8 Hz), 7 OO (_n (d, 1H , J= 3,9 Hz) , 7,58 (d, 2H, J= = 9 Hz), 7,36-7,10 (m, 4H) , 7,03 (s, 1H) , 6,95 (d largo, 1H) , 6,84 (dd, 1H, J= 7,2 Hz) , 4,36 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,40 (t, 3H, J= 7,5 Hz) , 1,33 (s, 9H) ; LCMS : tempo de retenção: 28,67 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 449 (MH+) . 7.3372 N4-(4-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxi- carbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R926477) 285

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(tert-butilcarbonilmetileno-oxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano deu origem a N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2- (2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 8,6 (s, 1H) , 8,09) d, 1H, J=l,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,54-7,36 (m, 6H) , 6,90 (m, 1H) 3,97 (s, 3H) , 1,36 (s, 9H) , 19F NMR (CDC13) : -47188; LCMS: tempo de retenção: 29,69 minutos; pureza: 84%; MS (m/e): 393 (M-41). 7.3.373 N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-N4-(2-metoxicarbonil-benzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926485)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina com 2-metoxicarbonil-5-amino- benzofurano deu origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-N4-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,07 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,44 (m, 3H) , 7,13 (m, 1H) , 6,68 (m, 2H0, 4,18 (s, 4H) , 3,95 (s, 3H) ;

LCMS: tempo de retenção: 26,63 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 437 (MH+) . 7.3.374 N4-(3-Etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-N2- (3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926774)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, a reação de 2-cloro-N4-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina com 3,4-etileno-dioxianilina deu origem a N4-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)- 286 5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,92 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,67 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,28-7,21 (m, 2H) , 7,01-6,96 (m, 2H) , 6,80 (m, 2H) , 6,68 (d largo, 1H, 1H) , 4,61 (s, 2H), 4,25 (m, 6H), 1,25 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de retenção: 22,03 minutos; pureza, 84%; MS (m/e) : 441 (MH+) . 7.3.375 N4-(3-Etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926775)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina com 3-hidroxianilina deu origem a N4-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 19,50 minutos; pureza: 84%; MS (m/e) : 399 (MH+) . 7.3.376 N4-(4-Aminocarbonilmetileno-oxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R945171)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(4-aminocarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3,4-etilenodioxianilina deram origem a N4-(4-aminocarbonilmetileno-oxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (acetona-dg) : δ 4,4-4,31 4H) / 4, 51 (s, 2H) , . 6, 77 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 6,95 (dm, J= Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H) , 7, , 71 (d,

J= 9,0 Hz, 2H), 8,15 (m, 1H); LCMS: 15,23 minutos, 97,05%; MS (m/e): 412,01 (MH+) . 7.3.387 R935138: 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-(3-fenil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina 287

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-4-pirimidino-amina e 3-aminofenol reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il) metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de flocos finos do sólido. XH NMR (DMS0-d6): δ 8,12 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H) , 7,69 (dd, 2H, J= 3,5 e 8,8 Hz), 7,61-7,53 (m, 3H) , 7.06 (d, 2H, J= 9,9 Hz), 6,98 (m, 3H) , 6,38 (s largo, 1H) , 5,58 (s, 2H). LCMS: tempo de retenção: 24,83 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 471 (MH+) . 7.3.389 R935140: N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(3- fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pi rimi di nodi ami na

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]- 2.4- pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-l,2,4- oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-4-pirimidinoamina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para dar origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,31 (s largo, 1H), 9,59 (s largo, 1H), 8,11 (d, 1H, J= 4,7

Hz), 8, 03-7, 99 (m, 2H) , 7, 68-7,49 (m, 5H) , 7,14-7,08 (m, 1H) , 7.06 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,59 (s, 2H) , 4,22-4,17 (m, 4H) ; LCMS: tempo de retenção: 21,35 minutos; pureza: 95%; MS {m/e) : 513 (MH+) . 7.3.394 R935145: N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pi rimi di nodi ami na 288

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-4-pirimidino-amina e 3.4- etilenodioxianilina reagiram para dar origem a N2-(3,4-

etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il) metileno-oxifenil]-5-fluoro-2, 4-pirimidino-diamina. ‘ή NMR (DMS0-d6): δ 10,81 (s largo, 1H), 9,67 (s largo, 1H, 8,13 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,63 (dd, 2H, J= 4,1 e 8,8 Hz), 7,07 (m, 1H) , 7,00 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,46 (s, 2H) , 4,22-4,18 (m, 4H) , 2,34 (s, 3H) / LCMS: tempo de retenção: 21,54 minutos; pureza: 97%; MS (m/e): 451 (MH+) . 7.3.395 R935146: 5-Fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofura-5-il)-N4-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-2,4- pi rimi dinodi ami na

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-4-pirimidino-amina e 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofura-5-il)-N4-[4-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8,14 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,02 (s, 1H) , 7, 63-7,56 (m, 5H) , 7,02 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,47 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H); LCMS: tempo de retenção: 22,4 6 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 4 91 (MH+) . 7.3.396 R935147: 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina 289

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-4-pirimidino-amina e 3-hidroxianilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil-N4-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de flocos finos do produto. XH NMR (DMS0-d6) : δ 8,11 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 5,8 Hz), 7, 06-6, 97 (m, 5H) , 6, 42-40 (m, 1H) , 5,46 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 19,00 minutos; pureza: 95%; MS (m/e) : 409 (MH+) . 7.3.397 R935148: N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-N4-[4-[(1- etoxicarbonil-l-metil)etil]fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-Cloro-[4-[etoxicarbonil (dimetil)metil]fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-N4-[4-[(1-etoxicarbonil-l-metil)etil] fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,31 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,98 (dd" 1H, J= 2,1 e 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, 8,2 Hz); 4,19- 4,15 (m, 4H) , 4,07 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,48 (s, 6H) , 1,10 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de retenção: 24,51 minutos; pureza: 100%; MS {m/e} : 453 (MH+) . 7.3.402 R935169: N4-[4-[(1-Etoxicarbonil-l-metil)etil] fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina 290

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, 2-cloro- N4-[4-[(1-etoxicarbonil-l-metil)etil] fenil]-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4-[4-[(1-etoxicarbonil-l-metil)etil]fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 7,87 = 3,5 Hz) , 7,56 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 7, 35 (d, 2H, J= 7,25-7 ,23 (m, 1H) , 7,08 (t, 1H, J= 8,2 Hz) , 6,91 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,50 (dd, 1H, J=l,7 e 8,2 Hz), 4,13 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,58 (s, 6H), 1,19 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de retenção: 22,97 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 411 (MH+) . 7.3.403 R935164: 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[(N-metil-2-metoxicarbonil)pirrol-4-il]-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinoamina e cloridrato de N-metil-2-metoxicarbonil-4-aminopirrolo com di-isopropil-etilamina adicionada reagiram para produzir o produto desejado 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[(N-metil-2-carbometoxi)pirrol-4-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,87 (s largo, 1H) , 7,44 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 7,08 (s largo , 1H), 6,99-6, 85 (m, 3H) , 6, 70 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,63 (d, 1H, J= 1,7 Hz ) , 4,52 (septeto, 1H, J= 5, 8 Hz), 3,80 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H ) , 1,34 (d, 6H, J= 5, 8 Hz) ; LCMS: tempo de retenção: 23, 89 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 400 (MH+) . 7.3.405 R935166: N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[(N- metil-2-metoxicarbonil)pirrol-4-il]-2,4-pirimidino-diamina 291

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-2-metoxicarbonil-pirrol-2-il)-4-pirimidinoamina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-N4-[(N-metil-2-carbometoxi)pirrol-4-il]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,84 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,34 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,58 (s, 1H) , 4,27-4,18 (m, 4H) , 3,90 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 20, 02 minutos; pureza: 93%; MS (m/e) : 400 (MH+) . 7.3.410 N2-(3-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)- 2,4-pirimidinodiamina (R940257)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3-tert-butilanilina deu origem a N2-(3- tert-butilfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 23,82 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 353 (MH+) ; 1H NMR (CDCI3) : δ 7,96 (1H, d, J= 3 Hz) , 7,61 (1H, ddd, J= 7,5, 2,2 e 0,9 Hz) , 7,49 (1H, t, J= 2 ,5 Hz) , 7,27 (1H, m) , 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz) , 7,99 (1H, m) , 6, 94 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J= 7,5 e 2,5 Hz) , 6, 80 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,72 (2H, m) , 6,58 (1H, ddd, J= 7,5, 2 , 5 e 0,9 Hz) , 6, 52 (1H, ddd, J= 7, 5, 2,5 e 0,9 Hz), 1,28 (9H, s) φ 7.3.411 N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-N2-(3-etoxicarbonil-metileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940258) 292

De modo semelhante à preparação de N4-(3, 4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-4-pirimidinoamina com 3-aminofenoxi-acetato de etilo deu origem a uma mistura de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonil-metileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,34 minutos (CCbMe) ; pureza: 17%; MS (m/e) : 432 (M+) ; LCMS: tempo de retenção: 21,83 minutos; pureza 78%; MS (m/e) : 446 (M+) . 7.3.412 N2-(3-tert-Butilfenil)-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5- fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940260)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-pirimidinoamina com 3-tert-butilanilina de etilo deu origem a N2-(3-tert-butilfenil)-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 24,87 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 397 (MH+) ; XH NMR (CDC13) : δ 7,92 (1H, d, J= 3,4 Hz), 7,50 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28 (1H, t, J= 2,3 Hz), 7,21 (1H, d, J= 8 Hz), 718 (1H, m) , 7,08-7,01 (2H, m) , 6,99 (1H, s), 6,84 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,65 (1H, s) , 3,89 (3H, s) , 3,72 (3H, s), 1,26 (9H, s). 7.3.417 N4-(3-tert-Butilfenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetileno- oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940270)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3-tert-butilfenil)-2-cloro-5-fluoro- 293

4-pirimidinoamina com 3-aminofenoxiacetato de etilo deu origem a N4-(3-tert-butilfenil)-N2-(3-etoxicarbonil-metileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 27,30 minutos; pureza: 98 %; MS (m/e) : 439 (MH+) ; XH NMR (DMSO- -d6) : δ 9, 50 (1H, s) , 9, , 33 (1H, s), 8,11 (1H, dd, II i~d 2 e 1 , 8 Hz ) , 7,81 (1H, d, J= 7,2 Hz) , 7,49 (1H, t, 2,4 Hz) , 7,30- 7,28 (3H , m) , \—1 -7, 03 i !2H, m) , 6,46 (1H, d , J= 7, 8 Hz) , 4,57 (2H, s) , 4, 13 (2H, q, J= 7,2 Hz) , , 1,23 (9H, s) , 1,18 (3H, t, J= 7,2 Hz). 7.3.418 N4-(3-tert-Butilfenil)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940271)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3-tert-butilfenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-anilina deu origem a N4-(3-tert-butilfenil)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 25, 46 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 400 (M+) ; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,63 (1H, s) , 9,30 (1H, s) , 8,82 (1H, s) , 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,92 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,58 (2H, m), 7,40-7,20 (3H, m) 2,22 (3H, s), 1,35, (9H, s). 7.3.419 N2-(3-tert-Butilcarbonilaminofenil)-N4-(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940275)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3-butilcarbonilaminoanilina deu origem a N2-(3-tert-butilcarbonilaminofenil)-N4-(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,19 minutos; pureza: 91 %; MS (m/e): 396 (MH+) ; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 294 9,42 (1Η, s), 9,28 (1H, s), 9,21 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,90 (1H, s), 7,55 (1H, dt, J= 6,9 e 2,1

Hz), 7,51 (1H, dd, J= 7,8 e 1,5 Hz), 7,26-7,13 (4H, m) , 6,57 (1H, dd, J= 7,5 e 1,5 Hz), 1,30 (9H, s). 7.3.420 N4-(3,3-Di-hidroisobenzofuranil-l-ona-6-il)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidino-diamina R940294

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, 2-cloro-N4-(3,3-di-hidroisobenzofuranil-l-ona-6-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 2-metoxicarbonil-5-amino- benzofurano reagiram para dar origem a N4-(3,3-di-hidroiso-benzofuranil-l-ona-6-il)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonil-benzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 21,34 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 434 (M+) ; 1H NMR (DMSO- d6) : δ 9,90 (1H, s) , 9,61 (1H, s) , 8,4-8,12 (4H, m) , 7,35-7,67 (4H, m) , 5,50 (2H, s) , 3,98 (3H, s) . 7.3.421 N2-[3-Etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-N4-(3,3-di-hidroisobenzofuranil-l-ona-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina R940285

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, 2-cloro-N4-(3,3-di-hidroisobenzofuranil-l-ona-6-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-aminofenoxiacetato de etilo reagiram para dar origem a N2-(3-etoxicarbonil-metileno-oxifenil)-N4-(3,3-di-hidroisobenzofuranil-l-ona-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,55 minutos; pureza: 76 %; MS (m/e) : 438 (M+) , 440 (MH+) ; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,70 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,23-8,06 (1H, m) , 8,05 (1H, s), 7,63 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,30 (1H, s), 7,22 (1H, 295 m) , 7,08 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,43 (1H, d, J= 8,1 Hz), 5,37 (1H, s), 5,37 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,13 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, J= 7,2 Hz) . 7.3.422 N2-(3,5-Dimetoxifenil)-N4-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926804)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 3, 5-dimetoxi-anilina deu origem a N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(3-etoxi- carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 24,12 minutos; pureza: 86%; MS (m/e): 443 (MH+) . 7.3.423 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-trifluorometilfenil)]-2,4-pirimidinodiamina (R926805)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-4-pirimidinoamina com 3-trifluorometilanilina deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3- trifluorometilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 25, 88 minutos; pureza: 89%; MS (m/e) : 407 (MH+) . 7.3.424 N2-(2-Etoxicarbonilindol-7-il)-N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinodiamina (R926808)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-4-pirimidinoamina com 2-etoxicarbonil-7-aminoindolo deu 296 origem a N2-(2-etoxicarbonilindol-7-il)-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 24,11 minutos; pureza: 88%, MS (m/e) : 450 (MH+) . 7.3.425 N4-[4-(4,5-Dicloro-lH-imidazol-l-il)fenil]-5-fluoro-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926809)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N-4-[4-(4,5-dicloro-lH-imidazol-l-il) fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina com 3-amino- fenoxiacetato de etilo deu origem a N4-[4-(4,5-dicloro-lH-imidazol-l-ilfenil)]-5-fluoro-N2-(3-etoxi-carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 25, 22 minutos, pureza: 77%; MS (m/e): 519 (MH+) . 7.3.426 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926813)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-4-pirimidinoamina com 3-(1,3-oxazol-5-il)anilina deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,25 minutos; pureza: 81%, MS (m/e): 406 (MH+) . 7.3.427 N2-(2-Etoxicarbonilindol-7-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-piridinodiamina (R926814)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4- 297 pirimidinoamina com 2-etoxicarbonil-7-aminoindolo deu origem a N2-(2-etoxicarbonilindol-7-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)- 2.4- piridinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 25,94 minutos; pureza: 91%. 7.3.428 N2-(3-Aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro- 2.4- pirimidinodiamina (R950207) N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidino-amina (50 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em MeOH seco (1 mL) , adicionou-se 3-aminoanilina (163 mg, 1,2 mmol) e a mistura refluiu durante 4 dias (70 °C, temperatura do banho de óleo). A mistura foi arrefecida para 22 °C, foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3-Acetona, 9:1) para dar origem a N2-(3-aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,66 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,09 (t, 1H, J= 2,1 Hz), 6,80-6,90 (m, 1H) , 6,69 (d, 1H, J= 8, 1 Hz), 6 ,57 (m, 1H) , 6,20 (m, 1H) , 6,60 (m, 1H) , 4,10 (m, 4H) ; LCMS pureza: 90,7%; MS (m/e): 354,13 (M+, 100) . 7.3.429 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-N2-(3-etoxicarbonil- metilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950186)

De modo semelhante à preparação de N2-(3-aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,4- etilenodioxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-etoxicarbonilmetilenoaminofenilanilina reagiram para preparar N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-(3-etoxicarbonil- metilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS : tempo de retenção: 23,29 minutos; pureza: 95,7%; MS (m/e): 440,41 (MH+) . 298 7.3.430 Ν4-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-N2-(3-etoxi-carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950185)

De modo semelhante à preparação de N2-(3-aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,5-diclorofenil-4-hidroxi)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-aminofenoxiacetato de etilo reagiram para preparar N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N2-(3-etoxi-carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 22,51 minutos; pureza: 96,1%; MS (m/e) : 466, 88 (MH+) . 7.3.431 N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonil-benzofurano-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R950162)

Uma mistura de N4-(3-aminofenil) 1 -2-cloro-5-fluoro-4- pirimidinoamina (10 mg, 0,06 mmol) e 2-metoxicarbonil-5- aminobenzofurano (36 mg, 0,18 mmol) em MeOH seco (0,5 mL) refluiu durante 2 dias (100 °C temperatura do banho de óleo). A mistura foi arrefecida para 22 °C; foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCI3:Acetona, 9:1) para dar origem a N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonil-benzofurano-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 8,24 (s, 1H) , 7,96 (dd, 1H, J=l,7, 3,5 Hz), 7, 46-7,59 (m, 3H) , 6, 93-6, 99 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,35 (m, 1H), 3,84 (s, 3H); LCMS pureza: 97,8%; MS (ES) m/e 394,02 (M+, 70) . 7.3.432 N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4- pirimidinodiamina (R950163)

De modo semelhante à preparação de N4- (3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-aminofenil)-2-cloro-5-fluoro-4- 299 pirimidinoamina e 3-hidroxianilina reagiram para preparar N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 7,94 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,20 (m, 2H) , 6, 89-7, 00 (m, 4H) , 6,30 (m, 2H); LCMS: tempo de retenção: 11,92 minutos; pureza: 95,0%; MS (m/e): 312,09 (MH+) . 7.3.433 N4-(3-Aminofenil-5-fluoro-N2-(3-isopropoxifenil)-2,4- pirimidinodiamina (R950164)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-aminofenil)-2-cloro-5-fluoro-4- pirimidinoamina e 3-isopropoxianilina reagiram para preparar N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 17,52 minutos; pureza: 98,9%; MS (m/e) : 354,13 (MH+) . 7.3.437 N4-(3-Aminofenil)-N2-[[N3-[N4-(3-aminofenil)]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamino]aminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950137) 2, 4-Dicloro-5-fluoropirimidina e 3-aminoanilina reagiram para preparar N4-(3-aminofenil)-N2-[[N3-[N4-(3-amino-fenil)]-5- fluoro-2,4-pirimidinodiamino]aminofenil]-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 13,10 minutos; pureza: 96,4%; MS (m/e): 513,01 (MH+) . 7.3.438 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(hidroxi-etilenoamino)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950208) N2-(3-Aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 2-bromoetanol reagiram em conjunto para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-(hidroxietil- 300 amino)fenil]-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,44 minutos; pureza: 98,6%; MS (m/e) : 398,05 (MH+) . 7.3.439 N2-[3-Bis(hidroxietil)aminofenil]-N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950209) N2-(3-Aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 2-bromoetanol reagiram em conjunto para dar origem a N2-[3-bis(hidroxietil)aminofenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,64 minutos; pureza: 97,8%; MS (m/e): 442,06 (MH+) . 7.3.447 N2,N4-Bis(3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R945035)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(4-metoxi-carbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de ácido 3-aminobenzoico (410 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) deu origem a N2,N4-bis(3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (180 mg, 7 6%) na forma de um sólido branco. 1H NMR (acetona-cfo) : δ 3,81 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 7,37 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,47 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,75 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 8,02 (d, j= 6,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8, 24 (d, J= N 00 1H) , 8,36 (d, J=11,4 Hz, 2H) , 8,74 (largo, 1H, NH) , 8,82 (largo, 1H, NH) ; LCMS: tempo de retenção: 22,77 minutos; pureza: 91,04%; MS (m/e): 397,00 (MH+) . 7.3.448 N2,N4-Bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino diamina (R945036)

Uma solução de N2,N4-bis(3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (100 mg, 0,25 mmol) e NaOH (140 mg, 3,5 301 mmol) em THF:H20 (5 mL, cada) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água (60 mL) e acetato de etilo (60 mL) . A camada aguosa foi separada, acidificada com solução 1 N HC1 para pH 3. 0 precipitado formado foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de metanol para dar origem a N2 , N4- bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (54 mg, 58%) na forma de um sólido branco. ^ NMR (CD3OD) : δ 7,31 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7 ,42 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,61 (dm, J: = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (dm, J= 8,4 Hz, 1H), 7,89 (dm, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,98 (d, J= 3, 6 Hz, 1H ) , 8,01 (m, 1H) , 8 ,20 (m, 1H), 8,37 (m, 1H) ; LCMS: tempo de retenção: 15,77 minutos; pureza: 98,84%; MS (m/e) : 369, 03 (MH+) . 7.3.450 N2,N4-Bis(3-isopropilaminocarboniloxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926412) A reação de 1 equivalente de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com 3 equivalentes de isocianato de isopropilo na presença de piridina em CH2CI2, à temperatura ambiente durante 24 horas, seguida de manipulação de extração utilizando CH2CI2 deu origem à N2,N4-bis(3- isopropilaminocarboniloxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina desejada. XH NMR (CDC13 + CD3OD) : δ 7,82 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,66 (d largo, 1H) , 7,48 (d largo, 1H) , 7,15-7,02 (m, 2H) , 6, 76-6, 76 (m, 2H) , 6,56 (d largo, 1H, J= 8,1 Hz), 6,45 (dd, 1H, J=1, 8 e 8,4 Hz), 4,70 (m, 2H) , 1,05 (d, 12H, J= 6,3 Hz); 19F NMR (CDCI3 + CD3OD): - 47206; LCMS: tempo de retenção: 15,40 minutos; pureza: 90%.

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina, 4-(etilaminocarbonilamino) anilina (537 mg, 3 mmol) e 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) deram origem a N2,N4-bis[4-(etilamino- 302 carbonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (180 mg, 66%) na forma de um sólido branco. 1H NMR (CD3OD) : δ 1,16 (t, J= 7,2 Hz, 6H), 3,24 (q, J= 7,2 Hz, 4H), 7 ,29 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,40 (t, J= 9,0 Hz, 4H) , 7,55 (d, J= 9, 0 Hz, 2H) , 7, 87 (s, 1H, NH) , 7,89 (s, 1H, NH ) ; LCMS: tempo de retenção: 16,93 minutos; pureza: 93,43%; MS (m/e) : 453, 03 (MH+) . 7.3.452 N2,N4-Bis[3-(etilaminocarbonilamino)fenil]-5-fluoro- 2.4- pirimidinodiamina (R945045)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis[4-(etilaminocarbonilamino) fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 1,3-diaminobenzeno (2 g, 18,5 mmol), isocianato de etilo (0,5 mL, 6,3 mmol) e carbonato de potássio (4,36 g, 31,5 mmol) deu origem a 3-(etilaminocarbonilamino) anilina (940 mg, 83%). A reação de 3-(etilaminocarbonil-amino)anilina (537 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (100 mg, 0,6 mmol) deu origem a N2,N4-bis[3-(etilaminocarbonilamino)fenil]-5-fluoro- 2.4- pirimidino-diamina (180 mg, 66%) na forma de um sólido branco. 1H NMR (CD3OD) : δ 1,14 (t, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,15 (t, J= 7.5 Hz, 3H) , 3,21 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,22 (q, J= 7,5 Hz, 2H) , 7.06 (ddd, J= 0,9, 2,1, 7,8 Hz, 1H) , 7,10-7,28 (m, 5H) , 7,53 (t, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,92 (d, J= 5,7 Hz, 1H) ; LCMS: tempo de retenção: 17,17 minutos; pureza: 89, 63%; MS (m/e): 453,38 (MH+) . 7.3.453 N2,N4-Bis(4-hidroxi-3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro- 2.4- pirimidinodiamina (R945043)

Uma solução de N2,N4-bis(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-

2.4- pirimidinodiamina (70 mg, 0,17 mmol) e cloreto de tionilo (0,04 mL, 0,55 mmol) em MeOH (10 mL) refluiu durante a noite. Removeu-se metanol in vacuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (60 mL) e solução de hidrogenocarbonato de sódio (60 mL) . A 303 camada de EtOAc foi lavada com solução aquosa de NaHCC>3 (60 mL) e água (60 mL) . A camada orgânica foi seca, evaporada e cristalizada a partir de MeOH/Et20 para dar origem a N2,N4-bis(4-hidroxi-3-metoxicarbonil-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (58 mg, 77%) . 1H NMR (DMSO-d6) : δ 3, 69 (s, 3H) , , 3, 71 (s, 3H) , 6, 81 (d, J= = 9, 3 Hz , 1H) , 6, 92 (d, , J= = 9, Hz, 1H), 7 , 64 (dd, J= 2,7, , 9, 0 Hz, 1H) , 7,84 (dd, , J= 2 ,1 e 8, Hz, 1 H) , 8,03 -8,07 (m, 3 H) , 9 ,14 (s, 1 H, NH) , 9, 34 (s, 1 H NH) , , 10,16 (s, 1 H, - OH) , 10, 29 (s, . 1H, OH) ; 19f NMR ( 282 MHz DMSO-d6): δ - 165,60; LCMS: tempo de retenção: 22,24 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 428, 98 (MH+) . 7.3.457 N2,N4-Bis[3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R945056)

Uma solução de ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico (1 g, 6,5 mmol) em MeOH (15 mL) e ácido sulfónico concentrado (1 mL) refluiu durante a noite. A mistura reacional foi rapidamente arrefecida com solução aquosa de NaHCCq (60 mL) e EtOAc (60 mL). A camada orgânica foi separada, seca e evaporada para dar origem a 3-hidroxi-4-metoxicarbonil-anilina.

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 3-hidroxi-4-metoxicarbonil- anilina (500 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) deram origem a N2,N4-bis-[3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (105 mg, 41%). 1H NMR (DMSO-d6) : δ 3,90 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 7,31 (dd, J= 2,4, 9,0 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, 1H) , 7,63 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,67 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,67 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,79 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 8,28 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 9,72 (s, 1H, NH) , 9,82 (s, 1H, NH) , 10,77 (s, 1H, OH), 10,80 (s, 1H, OH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 161,74; LCMS: tempo de 304 retenção: 31,47 minutos; pureza: 96,03%; MS (m/e): 428,99 (MH+) . 7.3.459 N2,N4-Bis(3-hidroxi-4-carboxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R945061)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N2,N4-bis[3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (70 mg, 0,16 mmol) e NaOH (100 mg, 2,5 mmol) deu origem a N2,N4-bis(3-hidroxi-4-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (50 mg, 77%) na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 7,21 (dd, J= 1,5 e 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,63 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 3,3 Hz, 1H),

9,71 (s, 1H, NH) , 9,79 (s, 1H, NH) , 11,34 (largo, 2H) ; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 161,10; LCMS: tempo de retenção: 20,76 minutos; pureza: 84, 65%; MS (m/e) : 400, 95 (MH+) . 7.3.461 N2,N4-Bis(3-metoxi-4-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R945065)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis[4-(2-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina, ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico (1 g, 5 mmol), carbonato de potássio (1,4 g, 10 mmol) e iodometano (0,47 mL, 7,5 mmol) deram origem a 2-metoxi-4-nitrobenzoato de metilo (820 mg, 77%) na forma de um sólido branco. A hidrogenação de 2-metoxi-4-nitrobenzoato de metilo (700 mg, 3,3 mmol) em metanol (10 mL) catalisada por 5% Pd-C (100 mg) e Na2SC>4 (100 mg), a 50 psi durante 1 hora, deu origem a 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (600 mg, quantitativo) na forma de um sólido branco. 305

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina, 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (542 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) deram origem a N2,N4-bis(3-metoxi-4-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (180 mg, 66%) na forma de um sólido branco. 1H NMR (acetona- de) : δ 3,76 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,81 (s, 6H), 7,36 (dd, J= 1,8, 8,7 Hz, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,58 (dd, J= 2,1 e 7,2 Hz, 1H) , 7,69 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 8,17 (d, J= 3,3 Hz, 1H) , 8,89 (s, 2H, NH) ; 1SF NMR (282 MHz, acetona-d6) : δ - 165,18; LCMS: tempo de retenção: 23,17 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 456, 96 (MH+) . 7.3.462 N2,N4-Bis(4-metoxi-3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R945066)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-metoxi-4-metoxicarbonil)fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, ácido 2-hidroxi-5-nitrobenzoico (1 g, 5,5 mmol), carbonato de potássio (3 g, 22 mmol) e iodometano (1 mL, 16 mmol) deram origem a 2-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo (880 mg, 77%). A hidrogenação de 2-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo (700 mg, 3,3 mmol) utilizando 10% Pd-C (100 mg) e Na2S04 (100 mg) em MeOH a 50 psi deu origem a 5-amino-2-metoxibenzoato de metilo (600 mg).

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 5-amino-2-metoxibenzoato de metilo (542 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) deram origem a N2,N4-bis(4-metoxi-3-metoxi-carbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (170 mg, 62%) na forma de um sólido rosa. 1H NMR (acetona-dg) : δ 3,76 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 306 u> 00 00 (s, 3H) , 3 ,93 (s, 3H) , 7,08 (dd, J= 0,8, 9,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J= 3,0 e 8,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 1,5 e 3 , o Hz, 1H) , 7,86 (dt, J= 2,7 e 9,0 Hz, 1H) , 7,98 (t, J= 2,7 Hz, 1H) , 8,32 (d, J= 5, 1 Hz, 1H) ; 19F NMR (282 MHz, acetona-dô) : δ -163,88; LCMS : tempo de retenção: 19, 07 minutos; pureza: 98, 17%; MS (m/e): 456, 94 (MH+) . 7.3.463 Ν2,N4-Bis(3-carboxi-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R945067)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis[4-metoxi-3- (metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (80 mg, 0,18 mmol) e NaOH (200 mg, 5 mmol) deram origem a N2,N4-bis(3-carboxi-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (80 mg ) . 1H NMR (DMSO-d6) : δ 3,75 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 6,94 (d, J= 9,6 Hz, 1H) , 7,05 (d , J= 9,3 Hz, 1H) , 7,78-7,80 (m, 3H) , 7, 94 (dd, J= 9,3 Hz, 1H ), 8,04 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 9,10 (s, 1H , NH), 9,30 (s, 1H, NH) ; 19F NMR (2 82 MHz, DMSO-d6): δ - 165,56; LCMS: tempo de retenção: 14,65 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 428,83 (MH+) . 7.3.464 N2,N4-Bis(4-carboxi-3-metoxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R945068)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis(3-metoxi-4- metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (30 mg, 0,06 mmol) e NaOH (200 mg, 5 mmol) deram origem a N2,N4-bis(4-carboxi-3-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (18 mg, 64%) na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,66 (s, 3H) , 3, 73 (s, 3H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7, 47 (s, 1H), 7,49 (s, 1H) , 7, 61-7,71 (m, 3H) , 8,25 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 9,65 (s, 1H, NH) , 9,70 (s, 1H, NH) ; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) : δ 307 162,11/ LCMS: tempo de retenção: 17,25 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 429, 04 (MH+) . 7.3.466 N4-(4-Cianometileno-oxifenil)-N2-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R945172)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(4-cianometileno-oxifenil) -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N4-(4-amino- carbonilmetileno-oxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, anidrido trifluoroacético e

piridina em THF deram origem a N4-(4-cianometileno-oxi-fenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 4,27 ( m, 4H) t 4, 82 (s, 2H), 6,70 (dd, J= 2,4 e 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 2, 4 Hz, 1H) , 6,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,02 (d, J= 9,0 Hz, 2H) 1 , 7, 32 ( d, J= 9,0 Hz, 2H) , 8, 64 (d, J=1, 8 Hz, 1H) ; 19F NMR (282 MHz, CDC13) : δ - 135, 58; LCMS: tempo de retenção: 19,92 minutos; pureza: 98,02%; MS (m/e): 393, 98 (MH+) . 7.3.469 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(5-metil-l,2,4- oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945127)

Uma mistura de 3-nitrofenol (4 g, 29 mmol), bromoaceto-nitrilo (2,5 mL, 36 mmol) e K2CO3 (8 g, 58 mmol) em acetona (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água (80 mL) e a acetona foi removida sob pressão reduzida. 0 precipitado amarelo-claro foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para dar origem a l-cianometileno-oxi-3-nitrobenzeno. l-Cianometileno-oxi-3-nitrobenzeno (2 g, 11 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) e adicionou-se à solução sal de HC1 de hidroxiamina (1 g, 14 mmol) e trietilamina (3 mL, 22 308 mmol). A mistura reacional refluiu durante 2 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi novamente dissolvido em THF (30 mL). Adicionou-se à solução cloreto de acetilo (4 mL, 56 mmol) e piridina (9 mL, 0,11 mol) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois adicionaram-se THF (10 mL), água (10 mL) e NaOH (3 g, 75 mmol). A solução reacional refluiu durante a noite e foi diluída com água (80 mL) . A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL) . Após separação, as camadas combinadas de EtOAc foram secas e evaporadas para dar origem a 1- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxi-3-nitrobenzeno. 1-(5-Metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxi-3-nitrobenzeno foi dissolvido em THF (10 mL) e água (10 mL) e adicionou-se bissulfito de sódio (1 g, 5,7 mmol) e bicarbonato de sódio (1 g, 12 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois foi diluída com EtOAc (80 mL) e água (80 m). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas para dar origem a 3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxianilina (500 mg, 22% em quatro passos). A reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4- pirimidinoamina (40 mg, 0,17 mmol) e 3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxianilina (102 mg, 0,50 mmol) deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (35 mg, 51%). ’Ή NMR ( CDC13) : δ 2,61 (s , 3H) , 5,09 (s , 2H) 1 co LO ^0 6, 62 (m, 2H), 6,76 (dt, J= 1,2, 8,1 Hz, 1H) , 6,84 (dt, J=1,2 e co r- Hz, 1H) , 6, 92 (d, J= 3,0 Hz, 1H) , 7,139 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,145 (t , J= 8,1 Hz, 1H) , 7,25 (m, 1H), 7,54 (dt, J= 2,1, CO ^1 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 3,3 Hz, In) ) ; 1SF NMR (2 82 MHz, CDCI3) : 166,52; LCMS: tempo de retenção: 19,33 minutos; pureza: 84, 80%; MS (m/e) : 409, 35 (MH+) . 309 7.3.470 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(3-metil-l,2,4- oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945130) l-Metoxicarbonilmetileno-oxi-3-nitrobenzeno (2 g, 9,5 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e água (10 mL) . Adicionou-se à solução NaOH (1 g, 25 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída com água (60 mL) e EtOAc (60 mL) . Após extração, a camada aquosa foi separada, acidificada com 1 N HC1 para pH 3. O precipitado branco formado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para dar origem a l-carboximetileno-oxi-3-nitrobenzeno.

Dissolveu-se acetonitrilo (2,25 mL, 43 mmol) em metanol (10 mL) e adicionou-se à solução sal de HC1 de hidroxiamina (2 g, 29 mmol) e trietilamina (8 mL, 57 mmol) . A mistura reacional refluiu durante 2 dias e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar origem a oxima de acetamida na forma de um sólido branco.

Oxima de acetamida (0,75 g, 10 mmol), l-carboximetileno-oxi-3-nitrobenzeno (1 g, 5 mmol), EDO HC1 (1,45 g, 7,5 mmol) e diisopropiletilamina (2,65 mL, 15 mmol) foram dissolvidos em THF (15 mL) e refluíram durante 4 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (60 mL) e água (60 mL) . A camada de EtOAc foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 60 mL) , 1 N HC1 (2 x 60 mL) e água (60 mL) . Após separação, a camada de EtOAc foi seca e evaporada para dar origem a 1—(3— me ti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-3-nitrobenzeno.

Bissulfito de sódio (1,5 g, 8,6 mmol), bicarbonato de sódio (1,5 g, 18 mmol) e 1-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il) metileno- 310 oxi-3-nitrobenzeno (1 g, 4 mmol) foram dissolvidos em THF (15 mL) e água (15 mL) . 0 sistema foi agitado à temperatura ambiente durante 20 minutos, foi diluído com EtOAc (60 mL) e água (60 mL) . A solução aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 60 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas para dar origem a 3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxianilina.

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxianilina (369 mg, 1,8 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (150 mg, 0,9 mmol) deu origem a 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-4-pirimidinoamina. A reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-4-pirimidinoamina (20 mg, 0,06 mmol) e 3-hidroxianilina (20 mg, 0,18 mmol) deu origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (10 mg, 42%). 1H NMR (CDCI3) : δ 2,42 (s, 3H) , 5,28 (s, 2H) , 6,49 (ddd, J= 0,9, 2,7 e 8,4 Hz,

1H) , 6,73 (ddd, J= 0,9, 2,7 e 8,4 Hz, 1H ), 6,81- 6,84 (m, 2M, 6, 88 (ddd, J= 0, 6, 2,1 e 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,40 (largo, 1H) , 7,49 ( ;t, J=2,1 Hz, 1H) , 7,94-7,97 (m, 2H) ; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) : δ - 167,11; LCMS : tempo de retenção: : 18,80 minutos; pureza: 92,01 %; MS (m/e) : 409, 01 (MH+) . 7.3.471 5-Fluoro-N4-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945131)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(2-carboxibenzofuran-5-il)-2-cloro-5-fluoro-4- 311 pirimidinoamina (50 mg, 0,16 mmol) e 3-(5-metil-l,2,4-oxa-diazol-3-il)metileno-oxianilina (100 mg, 0,49 mmol) deu origem a N4-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina.

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis[4-(2-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina, a reação de N4-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxif enil ] -2 , 4-pirimidinodiamina, carbonato de potássio (100 mg, 0,7 mmol) e iodometano (0,03 mL, 0,5 mmol) deu origem a 5-fluoro-N4-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N2-[3-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (40 mg, 50%). NMR (acetona-dõ) : δ 2, 63 (s, 3H) , 3, 94 ( s, 3H) , 5,04 (s, 2H) , 6, 65 (ddd, J= 0, 9, 2,4 e CO Hz, 1H) , 7, 16 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,24 (ddd, J=1, 2, 1, 8 e 8,1 Hz, 1H) , 7, 58 (d, J=1,2 Hz, 1H) , 7,64 (d, J= 9,3 Hz, 1H) , 7,67 (t, J= 2,1

Hz, 1H) , 7,88 (dd, J= 2,1 e 9,0 Hz, 1H) , 8,04 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 8,47 (largo, 1H, NH), 8,71 (largo, 1H, NH) ; 19F NMR (282 MHz, acetona-d6) : δ -167,73; LCMS: tempo de retenção: 22,55 minutos; pureza: 85,43%; MS (m/e): 490,97, (MH+) . 7.3.472 N4-(2-Carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945134)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N4-(2-

metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (20 mg, 0,04 mmol) e NaOH (10 mg, 0,25 mmol) deu origem a N4-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR 312 (acetona-d6) : δ 2, 63 (s, 3H), 5,04 (s, 2H) , 6, 64 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 7,8 Hz, 1H ), 7,56 (s, 1H) , 7,62 (d, J= 9, 3 Hz, 1H) , 7, 67 ( it, 1H), 7,86 (dd, J= 1,8 e 9,0 Hz, 1H), 8, 04 (d, J= 3,3 Hz , 1H ), 8,26 (d, 1H ), 8,48 (largo, 1H, NH), 8,71 (largo, 1H, NH); LCMS: tempo de retenção: 18,00 minutos; pureza 75,13%; MS (m/e) : 476, 70 (MH+) . 7.3.473 N4-(2-Aminocarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945135)

Uma mistura de 5-fluoro-N4-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N2-[3-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (20 mg, 0,04 mmol) e NH4OH concentrado (5 m) em metanol (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para dar origem a N4-[2-(aminocarbonil)benzo-furan-5-il]-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) metileno-oxifenil]-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (acetona-dg) : δ 2,61 (s, 3H) , 5,04 (s, 2H) , 6,64 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 8,1 Hz, 1H) , 7,16 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J= 0,9, 1,8 e 8,4 Hz, 1H) , 7, 44 (d, J= 0, 6 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J= 0,6 e 8,1 Hz, 1H) , 7, 64 (t, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J= 2,4 e 9,0 Hz, 1H) , 8, 03 (d, J= 3, 6 Hz, 1H) , 8,24 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 8,48 (largo, 1H, NH) , 8,68 (largo, 1H, NH) ; 19F NMR (282 MHz, acetona-d6) : δ - 167,80; LCMS: tempo de retenção: 17,43 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 475,62 (MH+) . 7.3-475 N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-metoxi- imino(amino)etileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945175)

De modo análogo à preparação de N2,N4-bis[4-(2-metoxi-imino(amino)etileno-oxifenil)]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, sal cloridrato de metoxiamina de N4-(4-cianometileno- 313 oxifenil)-N2-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina e trietilamina deram origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-metoxi-imino (amino)etileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (acetona-d6) : δ 3,70 (s, 3H) , 4,21- -4,28 (m, 4H) , 4,48 (s, 2H) , 5, 4 έ j (largo / 2H) , 6,71 (d, J= 8, 7 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,06 ( dd , J= 2,4 e 8, 7 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7, 72 (d, J= 9,3 Hz, 2H) , 7,93 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,22 (largo, 1H, NH) f 8,40 (largo; 1H, NH) ; 19F NMR (282 MHz, acetona-dg) : δ - 169,05; LCMS: tempo de retenção: 16,49 minutos; pureza: 96, 47%; MS (m/e) : 440, 96 (MH+) . 7.3.476 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926495)

Uma mistura de N2-(3-etoxi ou metoxicarbonilmetileno-oxi-fenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (19,8 g, 45 mmol), cloridrato de metilamina (30,63 g, 450 mmol) e diisopropiletilamina (78, 07 mL, 450 mmol) em MeOH (450 mL) foi agitada numa garrafa de pressão a 100 °C durante 8 horas (seguido por TLC) . A reação foi arrefecida para a temperatura ambiente, foi diluída com H2O (6 litros), o sólido obtido foi filtrado, lavado com H20 e seco para dar origem a 18 g de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilaminocarbonilmetileno-oxifenil)]-2,4-pirimidinodiamina. Alternativamente, a reação de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-4-aminopiridina com 3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxianilina, em MeOH num tubo de pressão a 110 °C durante 24 horas e ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175 °C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,90 (s, 1H) , 7,89 (s 314 largo, 1H) , 7,38 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,17-7,09 (m, 2H) , 6,79 (d, 1H, J=9 Hz), 6,57 (m, 1H) , 4,38 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 2,81 (s, 3H); LCMS: tempo de retenção: 18,20 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 426 (MH+) . 7.3.477 N4-(l,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R921219)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-etoxi- carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoropirimidinodiamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a N4-(l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil)-2 ,4-pirimidinodiamina. ^ NMR (CD30D) : 5 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7, 0 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H, 6,56 (dd, 1H) , 4,35 1 (S, 2H) , 4,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H) , 2,8 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 18,0 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 425 (MH+) . 7.3.480 N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-2- hidroxipropilamino)carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R909251)

De modo semelhante a N4- (3,4-etilenodioxifenil-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-etoxicarbonil- metileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 2- hidroxipropilamina reagiram para dar origem a N4-(l,4-benzoxazin-6-il)-6-fluoro-N2-[3-(Ν-2-hidroxipropilamino) carbonilmetileno-oxifenil-2,4-pirimidinodiamina. 1INMR (DMSO- d6) : : δ 7,99 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,25 (m, 2H) , 7,04 (m, 1H) , 6, 82 (m, 2H) ) , 6,58 (m, 1H) , 6, 45 (m, 1H) 4,36 (s, 2H), 4,02 (m, 315 2Η) , 3,75 (m, 1H, 3,31 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 1,00 (m, 3H) ;

LCMS: tempo de retenção: 17,33 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 469 (MH+) . 7.3.481 N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-13-(N-3- hidroxipropilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R909252)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-[3-etoxi- carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 3-hidroxipropilamina reagiram para dar origem a N4-(l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Ν-3-hidroxipropilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1HNMR (DMSO-

d6) : δ 7,99 (d, 1H, J=4 Hz), 7,39 (m, 2H) , 7, 04 (m, 1H) , 6, 87 (m, 2H ), 6,55 (m, 1H) , 6,41 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 4, 02 (m, 2H) , 3 ,35 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H) , 3, 09 (m, 2H) , 1,50 (m, 3H) ; LCMS : tempo de retenção: 17,11 minutos; pureza: 94 %; MS (m/e) : 469 (MH+) . 7.3.482 N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-N2-[3-(N-isopropilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R909254)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(1, 4-benzoxazin-6-il)]-N2-(3-etoxi- carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoropirimidinodiamina e isopropilamina reagiram para dar origem a N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-isopropilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 7,99 (d, 1H, J= 4 Hz) , 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 6,85 (m, 3H, 6, 63 (m, 1H) , 439 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 316 3,38 (m, 2H) , 1,20 (m, 6H) ; LCMS: tempo de retenção: 20,83 minutos; pureza: 96 %; MS (m/e) : 453 (MH+) . 7.3.483 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[2-(N- pirrolidino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926703)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N2-(2-metoxi- carbonilbenzofuran-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e pirrolidina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[2-(N-pirrolidino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,83 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,42 (s largo, 1H) , 7, 39 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,28-7,24 (m, 2H) , 6,81 (d, 2H, J= 8, 7 Hz) , 4,52 (2q, 1H, J= = 6,0 Hz), 3,92 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 3, 67 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 2,05-1,90 (m, 4H) , 1,32 (d, 6H, J= 6, 6 Hz) ; 19f NMR (CDCI3) : - 24000; LCMS: tempo de retenção: 23 ,49 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 47 6 (MH+ ) · 7.3.485 N4-(4-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metil amino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926494)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina com cloridrato de metilamina deu origem a N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, 4,2 Hz), 7,58-7, 30 (m, 7H) , 2,94 (s, 3H) , 1,33, (s, 9H) ; LCMS: tempo de retenção: 22, 86 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 434 (MH+) . 317 7.3.487 Ν4-(3-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Ν-2-hidroxi- etilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina R940295

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2- (3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e 2- hidroxietilamina reagiram para dar origem a N4-(3-tert-butilfenil) -5-fluoro-N2-[3-(N-2- hidroxietilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 21,34 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 453 (M+) ; 454 (MH+) ; XH NMR (CDC13) : δ 10,34 (1H, s) , 7,76 (1H, m) , 7,52 (1H, m) , 7,4-7,1 (5H, m) , 6,98 (1H, m) , 6,7 (1H, m), 4,36 (2H, s), 3,77 (2H, t, J 5 Hz), 351 (2H, m), 1,27 (9H, s) . 7.3.490 N4-(3-tert-Butilfenil)-N2-[3-(N-l,3-di-hidroxi-propil- 2-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940296)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-tert-butilfenil)-5- fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e 2-amino-l,3-propanodiol reagiram para dar origem a N4-(3-tert-butilfenil)-N2-[-3-(1,3-di-hidroxi-propil-2-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,26 minutos; pureza: 97, 67 %; MS (m/e): 484 (M+) ; 485 (MH+) ; 1H NMR (DMSO- d6) δ 9,75 (1H, s), 9,57 (1H, s) , 8,25 (1H, m) , 7,92 (1H, m) , 7,62 (2H, m) , 7,37 (3H, m) , 7,23 (1H, m) , 6,66 (1H, m) , 4,46 (2H, s), 3,87 (1H, m), 3,55 (4H, m), 1,36 (9H, s). 318 7.3.491 Ν2-[3-(N-2,3-Di-hidroxipropilamino)carbonil-metileno- oxifenil]-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidinodiamina R940290

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-isopropil fenil) -N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e 3-amino-l,2-propanodiol reagiram para dar origem a N2-[3-(N-2,3-di-hidroxipropilamino)carbonil-metileno-oxifenil)-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,04 minutos; pureza: 98 %; MS (m/e) : 470 (MH+) ; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,54 ( 1H, s) , 9,41 (1H, s) , 8,22 (1H, m) , 7,95 (1H, m) , 7,85 (1H, d , J= = 10 Hz), 7,58 (1H, s), 7,43-7,32 (3H, m) , 7 , 25 (1H, t, J= 7 ,75 Hz) , 7,06 (1H, d, J= 7,75 Hz), 6, 64 (1H, d, J=10 Hz), 4 ,47 (2H , s) , 3,38 (4H, m) , 3,16 (1H, m) , 2, 96 (1H, , m) , 1,28 (6H, d, J=6,9 Hz). 7.3.492 5-Fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina R940288

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-isopropil-fenil)-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxil)fenil]-2,4-pirimidino-diamina. LCMS: tempo de retenção: 23, 43 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 409 (M+) , 411 (MH+) ; XH NMR (DMSO-d6) : δ 9,90 (1H, s) , 9,74 (1H, s) , 8,28 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,06 (1H, m) , 7,78 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,4-7,3 (3H, m) , 724 (1H, t, J= 8,4 Hz), 7,00 (1H, d, J= 7,25 319

Hz), 6,70 (1H, d, J= 7,25 Hz), 4,44 (2H, s), 2,93 (1H, septeto, J= 6,9 Hz) , 2,74 (3H, d, J= 4,8 Hz), 1,27 (6H, d, J= 6,9 Hz) . 7.3.493 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-dimetilamino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926718)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxi fenil) -N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e dimetilamina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-dimetilamino)carbonilbenzo-furan-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,06 (d, 1H, J= 2, 1 Hz), 7,91 (d, 1H, J= : 3,6 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 2, 4 Hz) 7, 37 (d, 1H, J= = 9,0 Hz), 7,28 (s, 1H) , 7,19 (t, 1H, J= = 7,8) 7, 06 (s, 1H) , 6, 82-6,76 (m, 2H) , 6,71 (dd, 1H, J=2 ,4 e 7, Hz ) , 3,31 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H); 19 F NMR (CDC1 3) : - 47292

LCMS: tempo de retenção: 17,29 minutos; pureza: 92 %; MS (m/e) : 408 (MH+) . 7.3.494 N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R945149)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5- metilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (700 mg, 1,6 mmol) e piperazina (4 g, 46 mmol) deu origem a N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4- pirimidinodiamina (520 mg, 66%). 1H NMR (CD3OD) : δ 2,22 (s, 3H) , 2,75 (t, J= 5,4 Hz, 4H) , 3,40 (t, J= 4,8 Hz, 2H) , 3,54 320 (t, J= 5, 1 Hz, 2H) , 4, 62 (s, 2H) , 6, 57 ( ddd, J=1 ,5, 2 ,7 e 7,5 Hz, 1H) , 7 , 09 (dt, LO \—1 II e 8,1 Hz, 1H) , 7, 14 (t, J: OO Γ" II Hz, 1H) , 7,28 1 (t, J= 2, 1 Hz, 1H) 7, 31 (dd, O II 9 e 2,7 Hz, 1H) , 7,50 (d, J= : 2, 7 Hz, 1H) , 7,8 8 (d, J= 3,9 Hz, 1H) ; 19f NMR (282 ΜΗζ, CD3OD) : δ - 168, 63; LCMS: tempo de retenção: 14,99 minutos; 93, 88%; MS (m/e) : 486, 96 (MH+) . 7.3.495 N4- (4-tert-Butilfenil) -5-fluoro-N2- [2- (N-metil-amino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926713)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(4-tert-butilfenil)-5- fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2- (N- metilaminocarbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,05 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J= 4,2

Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,51-7,41 (m, 2H) , 7,34-7,31 (m, 3H) , 2,94 (s, 3H) , 1,33 (s, 9H) ; 19F NMR (CD3OD) : - 47682; LCMS: tempo de retenção: 23,02 minutos; pureza: 90 %; MS (m/e) : 434 (MH+) . 7.3.496 N4-(3,5-Dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926796)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,5-dimetoxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinodiamina com cloridrato de metilamina deu origem a N4-(3,5- dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina . 1H NMR (CD3OD) : δ 7,92 (d, 1H, 321 J= 4,2 Hz) , 7,42 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,12 (m, 2H) , 6,91 (d 1H, J= 2,4 Hz), 6, 59 (m, 1H), 6,22 (t, 1H, J=1,8 Hz) , 4,35 (s 2H) , 3,69 (s, 6H: ) , 2,81 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção 18,35 minutos; pureza: 93%; MS (m/e) : 428 (MH+) . 7.3.497 5-Etoxicarbonil-N4- (3,4-etilenodioxifenil) -N2- (3- (lime tilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926800)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil]metileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de 5-etoxicarbonil-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-2,4-piridinodiamina com cloridrato de metilamina deu origem a 5-etoxicarbonil-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. ^ NMR (DMS0-d6): δ 10,05 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J=l,2 e 7,8 Hz), 7,25 (s largo, 2H) , 7,13 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,00 (d largo, 1H, J= 9 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,59 (dd, 1H, J=l,5 e 8,4 Hz), 4,32 (s, 2H) , 4,30 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,21 (s, 4H) , 2,63 e 2,62 (2s, 3H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de retenção: 24,12 minutos; pureza: 91%; MS (m/e) : 481 (MH+) . 7.3.498 N4- (3,5-Dimetoxifenil-5-etoxicarbonil-N2- [3- (lime tilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926801)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxifenil)]— 2,4 — pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-etoxicarbonil-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-piridinodiamina com cloridrato de metilamina deu origem a N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-etoxicarbonil-N2-[3-(N-metilamino) 322 carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,20 (s, 1H) , 9,96 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 7,90 (s largo, 1H) , 7,36 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,28 (s largo, 1H), 7,12 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,84 (s, 2H) , 6,59 (dd, 1H, J=l,8 e 8,1

Hz), 6,25 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,31 (m, 4H) , 3,67 (s, 6H) , 2,63 e 2,62 (2s, 3H) , 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de retenção: 25, 50 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 482 (MH+) . 7.3.499 N4-(4-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926714)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(4-tert-butilfenil)-5- fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,90 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 8,7

Hz), 7,40-7,33 (m, 3H) , 7,14-7,11 (m, 2H) , 6, 62-6, 57 (m, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 1,31 (s, 9H) ; 19F NMR (CD3OD) : - 47514; LCMS: tempo de retenção: 23,70 minutos; pureza: 93 %; MS (m/e) : 424 (MH+) . 7.3.500 N4-(3-Hidroxifenil)-5-trifluorometil-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926742)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-hidroxifenil)-5- trifluorometil-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar 323

origem a N4-(3-hidroxifenil)-5-trifluorometil-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidino-diamina. LCMS: tempo de retenção: 19,11 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 434 (MH+) . 7.3.501 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926745)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[ (1H)- indol-6-il]-4-pirimidinoamina e 3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxianilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxif enil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 17,41 minutos; pureza: 93 %; MS (m/e) : 407 (MH+) . 7.3.502 N4-(3,5-Dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945156)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxi-fenil)-2, 4-pirimidinodiamina e piperazina deu origem a N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino) carbonilmetileno-oxif enil ] -2 , 4-pirimidino-diamina . 1H NMR (CD30D) : δ 2,23 (s, 6H) , 3,24 (m, 4H) , 3,71 (s, 3H) , 3,72-3,81 (m, 4H) , 4,75 (s, 2H), 6,81 (dt, J= 1,2 e 8,1 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,24 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) , 7,29 (s, 2H) , 7,98 (d, J= 4,8 Hz, 1H) ; 1SF NMR (282 MHz, CD30D) : δ - 163, 88; LCMS: tempo de retenção: 15,94 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 481,12 (MH+) . 324 7.3.503 Ν4-(3-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metil-amino)carbonilbenzofur-5-il]-2,4-pirimidinodiamina R940291

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, N4-(3-tert-butilfenil)-5- fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a N4-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino) carbonilbenzofur-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 23,05 minutos; pureza: 100 %; MS (m/e): 434 (MH+); 1rrm(DMSO-d6) : δ 9,6 (1H, s), 9,57 (1H, s), 8,75 (1H, m) , 8,25 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,93 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,47 (3H, m) , 7,44 (1H, s), 7,36 (1H, t, J= 8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J= 8,5 Hz), 2,89 (3H, d, J= 4,5 Hz), 1,33 (9H, s). 7.3.504 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3- (2-hidroxietilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926505)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxi)fenil)-2,4-pirimidinodiamina e 2-hidroxietilamina deram origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,87 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,37 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,13 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,1 Hz), 6,77 (m, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 4,22 (s, 3H) , 3,63 (t, 2H) , 3,40 (t, 2H, J= 6 Hz); LCMS: tempo de retenção: 16,72 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 456 (MH+) . 325 7.3.505 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2,3-di-hidroxipropilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926746)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e 3-amino-l,2-propanodiol reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2,3-di-hidroxipropilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 12,84 minutos; pureza: 96 %; MS (m/e) : 444 (MH+) . 7.3.506 5-Fluoro-N2-[2-(2-hidroxi-l,1-dimetiletilamino) carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926715)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxi

fenil) -N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e 2-amino-2-metilpropanol reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-[2-(2-hidroxi-l,1-dimetiletilamino)carbonil-benzofuran-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO -d6) : δ 9,41 (s, 1H), 9, 28 ( :s, 1H) , 9,22 (s, 1H) 8, 18 (t, 1H, J= 2,4 Hz) , 8,09 (d, 1H, j= 3, 6 Hz) , 7,56 (dd 1H t J= 2, 4 e 8,7 Hz) , 7 ,47 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , • 7,32 (s, 1H) 7, 26' -7,21 (m, 1H) , 7,13- 7,07 (m, 2H ) , 6, , 53 (d, 1H, J= 8,7 Hz) 5, 05 (t, 1H, J= 5,7 Hz ), 3,46 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 1,32 (s 6H); LCMS: tempo de retenção: 17,93 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 452 (MH+) . 326 7.3.507 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926730)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N2-(3-metoxi- carbonilmetileno-oxifenil)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2- [3- (N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. XH NMR (CDC13) : δ 7,93 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,17 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,10 (s largo, 1H), 7,00 (dd, 1H, J= 1,8 e 9,3 Hz), 6,89 (d, 2H 9,3 Hz) , 6,80 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6, 58 (s largo, 1H) , (dd, 1H, J= 1,5 e 8,1 Hz) , 4,51 (2q, 1H, J= 5,7 Hz) , 4,44

2H) , 2,88 (d, 3H, J= 4,5 Hz), 1,33 (d, 6H, J= 5,7 Hz); 19F NMR (CDCI3) : - 47198; LCMS: tempo de retenção: 19,66 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 426 (MH+) . 7.3.509 5-Fluoro-N4-(3-isopropoxifenil)-N2-[2-(N-morfolino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926489)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N4-(3- isopropoxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinoamina com morfolina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-isopropoxifenil)-N2-[2-(N-morfolino)carbonilbenzofuran-5-il]- 2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8, 01 (d, 1H, J=1,2 Hz) , 7,95 (s largo, 1H) , 7,43-7,38 (m, 2H) , 7,29 (s, 1H), 7,25-7,11 (m, 4H) , 6, 97 (s largo, 1H), 6, 73 (m, 1H) , 6,67 (dd largo, 1H) , 4,48 (septeto, 1H, J= 5,7 Hz) , 3,87 (m, 4H), 3,79 327 (m, 4H) , 1,30 (d, 6H, J= 5,7 Hz), LCMS: tempo de retenção: 22,12 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 492 (MH+) . 7.3.510 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-piperazino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926772)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N2-(3-etoxi-carbonilmetileno-oxifenil)-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina com piperazina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,91 (d, 1H, J= 3,6

Hz), 7,42 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20-7,07 (m, 5H), 6,55 (m, 2H), 4,63 (s, 2H) , 3,54 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,40 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 2,76 (t, 4H, J= 5,4 Hz); LCMS: tempo de retenção: 12,98 minutos; pureza: 92%; MS (m/e) : 439 (MH+) . 7.3.511 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(Ν-2-hidroxi-etilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926506)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina com 2-hidroxietilamina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(Ν-2-hidroxietilamino) carbonilmetileno-oxifenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina . LCMS: tempo de retenção: 14,95 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 414 (MH+) . 7.3.512 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926508) 328

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-(3-etoxi ou metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4- pirimidinodiamina com cloridrato de metilamina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxif enil]-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,64 (s largo, 1H) , 9,58 (s largo, 1H) , 8,15 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,95 (d largo, 1H), 7,25 (d largo, 2H, J= 6,6 Hz), 7,16-7,07 (m, 4H) , 6,53 (m, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 2,64 e 2,62 (2s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 15,66 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 384 (MH+) . 7.3.513 5-Fluoro-N4-[3,4-(1,1,2,2-tetrafluoroetilenodioxi) fenil]-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926732)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[3,4- (1,1,2,2-tetrafluoroetilenodioxi)fenil]-4-pirimidinoamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-[3, 4-(1, 1,2,2-tetrafluoroetilenodioxi)fenil]-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. "H NMR (DMSO-d6 ) : δ 9,65 ( s, 1H), 9, 37 (s, 1H) , 8, ,16 (d, 1H J= 3, 6 Hz), 8,14 (d, 1H, J= : 2,4 Hz: ) , 7 ,97 (d, 1H, r J= = 4, 8 Hz ) , 7, 65 (dd, 1H, J= 2, 4 e 8, 7 Hz), 7 ,41 (d, 1H, J= 9,3 Hz) f 7, 34 (t f 1H, J= 2,4 Hz) , , 7, 27 (d, 1H, J= 8,1 Hz) , 7, 13 (t, 1H f J= 8, 1 Hz) , 6,51 (dd, 1H, J= = 2,1 e 7,5 Hz) , 4, 36 (s, 2H) f 2, 63 (d, 3H, J= 4,8 Hz); 19F NMR (DMSO-d6) : - 25765 (pent, 2F) , - 25830 (pent, 2F) , - 46309; LCMS: tempo de retenção: 24,85 minutos; pureza: 95 %; MS (m/e) : 497 (MH+) . 329 7.3.514 Ν4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2- [3-(N-morfolino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940254)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com morfolina deu origem a N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(N-morfolino-carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18,38 minutos; pureza: 92 %; MS (m/e) : 468 (MH+) ; 1ΓΓΓΠ (DMS0-d6) : δ 9,20 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,15 (1H, s) , 8,11 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,43 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,32 (3H, m) , 7,14 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,54 (1H, dd, J= 8,1 e 2,0 Hz), 4,77 (2H, s), 3,64 (4H, m), 3,54-3,45 (4H, m), 2,24 (6H, s). 7.3.515 N4-(3-tert-Butilfenil)-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940276)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3-tert-butilfenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com cloridrato de metilamina deu origem a N4-(3-tert-butilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 22,90 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 424 (MH+) ; ll I I I I (DMSO-d6) : δ 9,46 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,08 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,90 (1H, m) , 7,30 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,46 (1H, m) , 7,26 (1H, m) , 7,20 (2H, m) , 7,10-7,03 (2H, m) , 6,47 (1H, d, J= 8,1 Hz), 4,26 (2H, s), 2,59 (3H, d, J= 4,5 Hz), 1,20 (9H, s). 330 7.3.516 Ν4-(3-tert-Butilfenil)-N2-[3-(N-2,3-di-hidroxi- propilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940277)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3-tert-butilfenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com 2,3-di-hidroxipropilamina deu origem a N4-(3-tert-butilfenil)-N2-[3-(N-2,3-di-hidroxipropil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 20,46 minutos; pureza: 100 %; MS (m/e) : 484 (MH+) , ; 1ΓΓΓΠ (DMSO- d6 ) : δ 9, 38 (1H, s) , 9,29 (1H, s) , 8, ,20 (1H , d, J= 3,9 Hz), 8, 00 (1H, d, J= 8,3 Hz) , 7,93 (1H, t , J= 5, 5 Hz) , 7,60 (1H, m ) , 7, 47 (1H, m) , 7, 41- -7, 17 (4H, : m) , 6, 59 (1H, dd, J= 8,3 e 2 Hz ) , 3, 43 (2H, s) , 3, 39 (4H, m) , 3,16 (1H, m), 1,36 (9H, s) . 7.3.517 N4-(3,3-Di-hidroisobenzofuran-l-ona-6-il)-N2-[3-(N- 2.3- di-hidroxipropilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro- 2.4- pirimidinodiamina R940293

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, N2-[3-(etoxicarbonil- metileno-oxi)fenil]-N4-(3,3-di-hidroisobenzofuran-l-ona-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 3-amino-l,2-propano-diol reagiram para dar origem a N4-(3,3-di-hidroiso-benzofuran-l-ona-6-il)-N2-[3-(N-2,3-di-hidroxipropilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina.

LCMS: tempo de retenção: 13,92 minutos; pureza: 92 %; MS (m/e) : 483 (M+) ; 11= ΓΓΠ ( DMS0-d6): δ 9, 80 (1H, s), 9,46 (1H, s) , 1 00 00 8,27 ( :2H, m) , 8,21 (1H, s), 7,96 ( 1H, t, J= 4,6 Hz) , 7,24 (1H, d, J= 9 Hz) , 7,44 (1H, s), 7,37 (1H, d, J= 9 Hz), 7,23 331 (1Η, t, J= 8 Hz), 6,60 (1H, dd, J= 7 e 3,75 Hz) 5,49 (2H, s), 4,46 (2H, s), 3,38 (4H, m) , 3,2-3,1 (1H, m) . 7.3.518 N4-(3,4-Dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926733)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,4-dimetoxifenil)-5- fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. XH NMR (CDC13) : δ 7,95 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J=l,8

Hz) , 7 ,21 -7,17 (m, 2H) , 7,05 (dd, 1H, J= 2,7 e 8,7 Hz) , 6, 96- 6, 90 ( m, 2H) , 6,87 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6, 72 (d, 1H, J= = 2,4 Hz) , 6 ,67 -6, 58 (m, 1H) , 6, 52 (dd, 1H, J= 3, 6 e 8,1 Hz) , 4,39 (s, 2H ) , 3, 89 (s, 3H), 3, 78 (s, 3H) , 2,90 (d, 3H, J= 4, , 8 Hz) ; LCMS: tempo de retenção: 17,09 minutos; pureza: 98%; MS (m/e): 428 (MH+) . 7.3.519 N2-[3-(N-2,3-Di-hidroxipropilamino)carbonil-metileno- oxifenil]-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926734)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,4-dimetoxifenil)-5- fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e 3-amino-l,2-propanodiol reagiram para dar origem a N2-[3-(N-2,3-di-hidroxipropilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. 1HNMR (DMSO-d6) : δ 8,05 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 332 738-7,34 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,46 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,36 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H) , 3,32-3,24 (m, 3H) , 3,03 (dd, 1H, J= 6,9 e 13,5 Hz); 19F NMR (DMSO-d6) : - 46574; LCMS: tempo de retenção: 14,85 minutos; pureza: 94 %; MS (m/e) : 488 (MH+) . 7.3.520 5-Fluoro-N4-(3-metoxifenil)-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926738)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-metoxifenil)-N2-(4-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidino-diamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-metoxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18,40 minutos; pureza: 98 %; MS (m/e) : 398 (MH+) . 7.3.521 N2-[3-(N-2,3-Di-hidroxipropilamino)carbonil-metileno- oxifenil]-5-fluoro-N4-(3-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926739)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N2-(3-metoxi-

carbonilmetileno-oxifenil)-N4-(3-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e 3-amino-l,2-propanodiol reagiram para dar origem a N2-[3-(N-2,3-di-hidroxipropilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-5-fluoro-N4-(3-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 16,66 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 458 (MH+) . 333 7.3.522 Ν4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-f7Luoro-N2-[3-(N- piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945140)

De modo análogo à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina e piperazina deu origem a N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CD3OD): 52,18 (s, 6H), 2,72 ( :q, J= 5,1 Hz, 4H) , 3,32 (t , 2H) , 3,52 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H ), 6,56 (ddd, J=l,2, 2,4 e 8,1 Hz, 1 H) , 7,03 (ddd, J=l, 2 , 1,8 e 8,1 Hz , 1H), 7,11 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7, 35 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7, 84 (d, J= 3,9 Hz, 1H) ; 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : 5 -168,78; LCMS: tempo de retenção: 14,32 minutos; pureza: 88,37%; MS (m/e): 467, 06 (MH+) . 7.3.523 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-morfolino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926488)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina com morfolina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2- (N-morfolino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 8, 19 (t, 1H, J= 1,5 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 3,9 Hz) , 7,44 (d, 2H, J= 0,9 hz) , 7,28 (s, 1H), 7,21 (t, 1H, J= 2,4 Hz) , 7,15 (t, 1H, J= 7,5 Hz; >, 7, 08 (m, 1H) , 7,61 (d largo, 1H, J= 6,9 Hz ) , 3, 8 (m, 4H) , 3, 65 (m, 4H) ; LCMS: tempo de retenção: 17,21 minutos; pureza: 83%; MS (m/e) : 450 (MH+) . 334 7.3.524 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-metilamino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926493)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidino-diamina com cloridrato de metilamina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,71 (d, 1H, J= 4,8

Hz), 8, 00-7,92 (m, 2H) , 7,56-7,52 (m, 1H) , 7, 44-7,39 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 6,69 (dd largo, 1H) , 2,96 e 2,94 (2s, 3H) . 7.3.525 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(Ν-2-hidroxi-etilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926497)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina com 2-hidroxietilamina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(Ν-2-hidroxietilamino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 8,18 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,80 (s largo, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,34-7,16 (m, 3H), 7,10 9t, 1H, 8,4 Hz), 6,85 (dd largo, 1H) , 6,62 (dd, 1H, J= 1,5 e 8,1 Hz), 3,70 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 3,52 (t, 2H, J= 4,0 Hz); LCMS: tempo de retenção: 14,49 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 424 (MH+) . 7.3.526 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazino)-carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926500)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5- 335 fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiaitiina, a reação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina com piperazina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,19 (t, 1H, J= 1,2 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 3,9

Hz), 7,43 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 7,25-7,06 (m, 4H) , 6,59 (m, 1H) , 3,80 (m, 4H) , 2,95 (m, 4H) , LCMS: tempo de retenção: 12,97 minutos; pureza: 79%; MS (m/e) : 449 (MH+) . 7.3.530 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxif enil ]-N4-(3-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxif enil ] -2 , 4-pirimidinodiamina, a reação de N2-(3-etoxi- carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-N4-(3-trifluorometilfenil ) -2 , 4-pirimidinoamina com cloridrato de metilamina deu origem a 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno- oxifenil)]-N4-(3-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidino-diamina. LCMS: tempo de retenção: 21,98 minutos, pureza: 86%, MS (m/e): 436 (MH+) . 7.3.531 N4-[4-(4,5-Dicloro-lH-imidazol-l-ilfenil)]-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926812)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N-4-[4-(4,5-dicloro-lh-imidazol-l-ilfenil)]-5-fluoro-N2-(3-etoxi-carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina com cloridrato de metilamina deu origem a N4-[4-(4,5-dicloro-lH-imidazol-l-ilfenil)]-5-fluoro-N2-(3-[N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4- 336 pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 21,02 minutos, pureza: 100%, MS (m/e) : 502 (MH+) . 7.3.532 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metil-aminocarbonilindol-7-il)- 2,4-piridinodiamina (R926815)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N2-(3-etoxi- carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenil)-2,4-pirimidinoamina com cloridrato de metilamina deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino-carbonilindol-7-il)-2,4-piridinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 17,97 minutos, pureza: 97%, MS (m/e): 435 (MH+) . 7.3.533 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926484)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina, a reação de N2-(3-etoxi-carbonilmetileno-oxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e morfolina deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)

carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,94 (s largo, 1H) , 7,35 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,24 (m, 1H) , 7,19 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,10 (dd largo, 1H, J= 6,9

Hz), 6,95 (m, 2H) , 6,85 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,94 (s, 1H) , 6,58 (dd, 1H, J=1, 8 e 2,8 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,27 9s, 4H), 3,62 (m, 4H) , 3,55 (m, 4H) ; LCMS: tempo de retenção: 18,45 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 482 (MH+) . 337 7.3.534 Ν4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926492)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina com morfolina deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,27 (s, 1H) , 9,17 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,58-7, 46 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 7,15 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz) , 6, 80 9m, 1H) , 4,24 (s, 4H) , 3,80-3,45 (m, 8H)/ LCMS: tempo de retenção: 19,97 minutos; pureza: 76%; MS (m/e) : 492 (MH+) . 7.3.535 N4- (3,4-Etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2- [2- (lime tilamino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926496)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonimetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzo-furan-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e cloridrato de metilamina deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-

metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 8 ,06 (s, 1H), 7, 85 (d, . 1H, • J= 3,3 Hz) , 7, 42 (d, 2H, J=1,2 Hz), 7,35 (s, 1H ) , 7, 29 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 6, 99 (dd, 1H, J= 3,3 e 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 4, 24 (s, 4H) , 2,94 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 18,05 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 436 (MH+) . 338 7.3.536 Ν4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-2-hidroxietilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidino-diamina (R926498)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzo-furan-5-il)-2,4-pirimidinodiamina com 2-hidroxietilamina deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-2-hidroxietilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J=l,5 Hz), 7,38 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 2,1 e 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H) , 3,72 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 3,53 (t, 2H, J= 6,0 Hz); LCMS: tempo de retenção: 16,21 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 466 (MH+) . 7.3.537 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-1,4-pirimidinodiamina (R926499)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzo-furan-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e piperazina deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- d6) : δ 9,26 (s, 1H) , 9, 16 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 3,6 Hz) i, 7,49 (d, 2H) , 7,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,15 (dd largo, 1H, J= 3 Hz) , 6, 79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 2,48 (s, 3H); LCMS: tempo de retenção: 14, 61 minutos; pureza: 94% ; MS (m/e): 491 (MH+) . 339 7.3.538 Ν4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926503)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, N4-(3, 4-etilenodioxi-fenil)-

5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonimetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e piperazina reagiram para dar origem a N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 9,14 (s largo, 2H) , 8,04 (d, 3,6 Hz) , 7,32-7, 20 (m, 4H) , 7,06 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,79 (d, d, 1H, J= 9 Hz) , 6,43 (d largo, 1H, J= 9,9 Hz) , 4,64 (s, 2H), 4,20 (s largo , 4H) , 3,29 (m, 4H) , 2,59 (m, 4H) ; LCMS: tempo de retenção: 14,92 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 481 (MH+) . 7.3.539 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-2- hidroxi-1,1-dimetiletilamino)carboximetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926764)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno dioxifenil) -5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, N4-(3, 4-etilenodioxi-fenil)- 5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e 2-amino-2-metilpropanol deram origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Ν-2-hidroxi-l,1-dimetiletilamino)carboximetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,95 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,47 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,03 (dd, 1H, J=l,2 e 8,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 3 e 8,2 Hz), 6,93 (s, 1H) , 6,84 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,57 (s largo, 1H) , 6,53 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,28 (s, 4H) , 3,63 340 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 1,31 (s, 6H) ; LCMS: tempo de retenção: 19,19 minutos; pureza: 89%; MS (m/e) : 484 (MH+) . 7.3.540 N2-[3-(N-Ciclo-hexilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]- N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R926765)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3, 4-etilenodioxi-fenil)-

5-fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e ciclo-hexilamina deram origem a N2-[3-(N-ciclo-hexilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : < 5 7, 94 (d, 1H, J= 3,3 Hz) , 7,41 (t, 1H, J= = 2,4 Hz) , 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=1,2 e 8,1 Hz), 6,95 (m, 2H) , 6,85 (d, 1H, J= = 8,7 Hz) , 6,68 (d, 1H, J= 3,0 Hz) , 6,53 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz) , 6, 45 (d largo, 1H, J= 8,1 Hz) , 4,43 (s, 2H), 4,24 (s, 4H) , 3,85 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,45-1,05 (m, 6H) ; LCMS: tempo de retenção: 23,70 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 494 (MH+) . 7.3.541 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[N-metil-N- (2-hidroxietil)amino]carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926766)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno dioxifenil) -5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e N-metil-N-2-hidroxietilamina deram origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[N-metil-N-(2- hidroxietil)amino]carbonilmetileno-oxifenil]-2,4- 341 pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,93 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,92 (s largo, 1H) , 7, 35 (t, 1H, J= 2,4 Hz ), 7,18 (m, 1H) , 7,06 (dd, , 1H, J= 1, , 2 e 8,7 Hz) , 6, 97 (t, 1H, J= 2, 4 Hz) , 6, 94 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 6, , 70 (d largo, 1H) , 6, 59 (dd, 1H, J= 1, 8 e 8, 1 Hz ), 4 , 66 (s, 2H) , 4, 28 (s, 4H), 3, 79 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,56 (t, 3H, J= 5,4 Hz), 3,10 (s, 3H) ; LCMS: tempo de retenção: 16,64 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 470 (MH+) . 7.3.542 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N- homopiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidino-diamina (R926767)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3, 4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e homopiperazina deram origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-homopiperazinocarbonil-benzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9, 27 (s, 1H ) , 9,17 (d, 1H, J= 1,2 Hz) , 8 ,14 (s, 1H) , 8, 05 (d, 1H, J= 3, 6 Hz ) , 7, 54-7, 46 (m, 2H ), 7, 30 (d, 1H , J: = 2, 4 Hz) , 7,24 (s, 1H ) , 7, 17 (dd, 1H, J= 2, 4 e 8 ,7 Hz), 6, 80 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 4, 22 (s, 4H) , 3,7 9 (m, 2H) , 3, 65 (m, 2H) , 3, 01 (m, 2H) , 2,89 (m, 2H) , 1,90 (m, 1H) , 1,80 (m l, 1H) ; 19f NMR (DMSO- d6) : - 46687; LCMS: tempo de retenção: 14,99 minutos; pureza: 77%; MS (m/e) : 505 (MH+) . 7.3.543 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-N2-[3-(N,N-dimetilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R925755)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4- 342 pirimidinodiamina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- (3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e cloridrato de N,N-dimetilamina deram origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-(N,N-dimetil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9, 16 (d, 1H, J=1,2 Hz), 9,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H) , J= 5,6 Hz) , 7,30-7,21 (m, 4H), 7,06 ( :t, 1H, J= 9 Hz) , 6,78 (d, 1H, J= 9 Hz) 1, 6,43 (m, 1H) , 4,65 (s, 2H), 4,21 (s, 4H) , 2,94 ( s, 3H), 2, 82 (s, 3H); LCMS: tempo de retenção: 18,70 minutos; pureza: 83%; MS (m/e): 440 (MH+) . 7.3.544 N2-[3-[N,N-Bis-(2-hidroxietilamino)]carbonil-metileno-oxifenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926781)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil] -2,4-pirimidinodiamina,· N4- (3, 4-etilenodioxif enil) -5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e N,N-bis(hidroxietil)amina deram origem a N2-[3-[N,N-bis-(2-hidroxietilamino)]carbonilmetileno-oxi-fenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,86 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,25 (m, 2H) , 7,17-7,03 (m, 3H) , 6,78 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,58 (d largo, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,71 (t, 4H, J= 4,8 Hz), 3,53 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,49 (t, 3H, J= 5,4 Hz); LCMS: tempo de retenção: 16,25 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 500 (MH+) . 7.3.545 N2-[3-(N-2,3-Di-hidroxipropilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926782)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi- 343 fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e 2,3-di-hidroxipropilamina deram origem a N2-[3-(N-2,3-di-hidroxipropilamino)carbonilmetileno-oxi- fenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino- diamina. 1H NMR ( ;CD3OD): δ 7,86 (d, 1H, J= = 4,2 Hz) , 7 ,37 (t, 1H, J=1, 8 Hz), 7 ,24 (d, 1H, J= 2, 4 Hz) t 7,14 (m, 2H ) , 7,09 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz) , 6,78 (d, 1H, J= : 8,7 Hz) , 6 ,59 (m, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,22 (s, 4H), , 3 ,73 ( m, 1H) , 3,48 ( m, 4H) ; 19F NMR (CD3OD): - 47575; LCMS: tempo de retenção: 15,97; pureza: 98%; MS (m/e) : 486 (MH+) . 7.3.546 N2-[2-(N-2,3-Di-hidroxipropilamino)carbonilbenzo- furan-5-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926783)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-

fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e 2,3-di-hidroxipropilamina deram origem a N2-[2-(N-2,3-di-hidroxipropilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7, 86 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 1,2 Hz), 7,24 ( d, 1H, J= 3 Hz) , 7 ,15 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 6,59 (m, 1H) , 4,40 9s, 1H), 4,23 (s, 4H) , 4,03 (t, 1H, J=5, 7 Hz), 3, 67 (d, 2H, 3,6 Hz) , 3,65 (d, 2H, J= 4,2 hz; ) ; 19F NMR (CD3OD) : -47578; LCMS: tempo de retenção: 15,72 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 486 (MH+) . 7.3.547 N2-[3-(N-l,3-Di-hidroxi-2-propilamino)carbonil- metileno-oxifenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926784) 344

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenodioxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e 2-amino-l,3-propanodiol deram origem a N2-[3-(N-l,3-di-hidroxi-2-propilamino)carbonilmetileno-oxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,08 (d largo, 1H), 7,86 (s largo, 1H) , 7,44 (s, 2H) , 7,39 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H) , 3,84 (m, 1H) , 3,56 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) ; LCMS: tempo de retenção: 16,63 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 496 (MH+) . 7.3.548 N2-[2-(N-l,3-Di-hidroxi-2-propilamino)carbonil- benzofuran-5-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926785)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, N4-3,4-etilenodioxifenil)-5-

fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e 2-amino-l,3-propanodiol deram origem a N2-[2-(N-l,3-di-hidroxi-2-propilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CD3OD): δ 8,08 (t, 1H, J=1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 3, 9 Hz) 7,45 (s, 2H ), 7,41 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H, J= 2, 4 Hz ), 6,97 (dd. 1H, J=3 e 8, r 7 Hz) , 6, 77 (d, 1H, J= 8, 7 Hz) , 4, 24 ( s, 4H), 4,1! (t, 1H, J= 5,7 Hz) , 3, 75 ( (d, 4H, J= 5, 4 Hz ) ; 19f NMR (CD 3OD) - 47745; LCMS: tempo de retenção: 15,09 minutos, pureza: 97%; MS (m/e) : 496 (MH+) . 345 7.3.549 Ν4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- morfolino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R940265)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com morfolina deu origem a N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18,66 minutos; pureza: 92 %; MS (m/e) : 487 (M+) , 489 (ΜΗ1); Ί_Π_ □ (DMS0-d6) : 9,28 ( . 2H, s) , 9, 01 ( 1H, s) , 8,17 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,65 (1H, d, J= 2,4 Hz) , v, 5 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,42 (1H, d, J= 6,6 Hz) , 7,29 ( 1H, s) , 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,57 (1H, dd, J= 6,6 e 2,2 Hz ), 4 ,79 (2H, s), 3,67 (4H, m), 3,52 ( 4H, m), 2,29 (3H, s) # 7.3.550 N4-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- morfolino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950187) N4-(3,5-Diclorofenil-4-hidroxi)-N2-(3-etoxicarbonil-metileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (0,5 g, 1,1 mmol) foi dissolvido em EtOH:morfolina (4 mL : 4mL) e a mistura refluiu durante 1 dia (100 °C, temperatura do banho de óleo) . A mistura foi arrefecida para 22 °C, foi diluída com água e solução salina, filtrada e seca sob pressão reduzida para dar origem a N4-(3, 5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,35 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (m, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,12 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,44 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 3,39 346 (m, 4H) , 2,68 (m, 4H) ; LCMS pureza: 92,6%; MS (m/e) : 507,89 (M+, 100) . 7.3.551 N4-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2- [3- (N-piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950188)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e piperazina reagiram para preparar N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,26 minutos; pureza: 88,5%; MS (m/e): 506,89 (MH+) . 7.3.552 N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[3- (N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926776)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3-etoxicarbonil-metileno-oxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com cloridrato de metilamina deu origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 16,94 minutos; pureza: 73%; MS (m/e) : 426 (MH+) . 7.3.553 N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(4-metil-aminocarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R945173) 347

De modo análogo à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-(4-metilaminocarbonilmetileno-oxifenil)-2,4- pirimidinodiamina, N4-(4-cianometileno-oxifenil)-N2- (3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e sal cloridrato de metilamina deram origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(4-metilaminocarbonil-metileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1HNMR (acetona-dg) : δ 2,80 (d, 3H) , 4,21-4,28 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 6,71 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 6,96 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,06 (dd, J= 2,7 e 9,0 Hz, 1H) , 7,41 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 7,74 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 7,93 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 8,20 (largo, 1H, NH) , 8,41 (largo, 1H, NH) / 19F NMR (282 MHz, acetona-dg) : δ - 169, 05/ LCMS: tempo de retenção: 17,47 minutos; pureza: 98,99%; MS (m/e) : 425, 89 (MH+) . 7.3.555 N2-(1,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R909247)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil-2,4-pirimidinodiamina, N2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-4-pirimidinoamina e 6-amino-l,4-benzoxazina reagiram para dar origem a N2-(l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H (DMSO-d6) : δ 8,0 (d, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,76 (m, 1H) , 6,56 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,13 (m, 2H) ; LCMS: tempo de retenção: 17,67 minutos; MS (m/e) : 425 (MH+) . 7.3.556 N2-(4-Di-hidrobenzofuranil)-fluoro-N4-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R909249) 348

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N2-cloro-5-fluoro-N4- [3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-4-pirimidinoamina e 5-amino-2,3-di-hidrobenzofurano reagiram para dar origem a N2-(4-di-hidrobenzofuranil)-5-fluoro-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. ^ NMR (DMSO-d6) : δ 8,09 (d, 1H) , 8,00 (m, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 6,76 (m, 1H) , 6,58 (m, 1H) , 4,53 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,70 (m, 3H); LCMS: tempo de retenção: 19,24 minutos; MS (m/e) : 410 (MH+) . 7.3.557 N2-(3-tert-Butilfenil)-N4-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940267)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N2-(3-tert-butilfenil)-N4-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com cloridrato de metilamina deu origem a N2-(3-tert-butilfenil)-N4-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 22,22 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e): 424 (MH+) ; t ΤΤΤΊ (CDC13) : δ 7,98 (2H, m) , 7,7 6 (2H, m) , 7,56 ( 1H, t, J= = 1/3 Hz) , 7,28-7, 22 (1H, m) , 7,04 (1H, d, J= =7,8 Hz) , 6 ,90 (1H, dd, J= 9 Hz, J=1 ,3 Hz) , 6,80 (1H, 2,6 Hz), 6, 66 (1H, dd , J= 9 e 2, 6 Hz), 6, 46 (1H, s) , 4,53 (2H, s), 2 , 88 (3H, d, J= 5,1 Hz), 1,31 (9H, s) . 7.3.558 N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[2-(N-metil amino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926491)

De modo semelhante à preparação de N4-(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4- 349 pirimidinodiamina, a reação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-N4-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2, 4- pirimidinodiaitiina com cloridrato de metilamina deu origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[2-(N-metilamino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 8, 10 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7, 59 (s, 2H), 7,44 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,82 ( d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J= 3,6 e 8, 1 Hz), 4,22 (s, 2H ), 4,21 (s, 2H) , 2,95 (s, 3H); LCMS: tempo de retenção: 17, 76 minutos; pureza: 97%; MS (m/e): 436 (MH+) . 7.3.559 N2-(3,5-Dimetoxifenil)-N4-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926810)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil )-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N4-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com cloridrato de metilamina deu origem a N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,93 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,72 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,27-7,19 9m, 2H) , 6,88 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 6,72 (m, 1H) , 6,01 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,44 (s, 2H) , 3,67 (s, 6H) , 2,80 (s. 7.3.561 N2-(3-Hidroxifenil)-5-trifluorometil-N4-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926741)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-hidroxifenil)-5- trifluorometil-N4-(3-N-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4- 350 pirimidinodiamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a N2-(3-hidroxifenil)-5-trifluorometil-N4-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. LCMS: tempo de retenção: 18,52 minutos; pureza: 96%; MS (m/e): 434 (MH+) . 7.3.568 N4-(3-Aminofenil)-N2-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro- 2,4-pirimidinodiamina (R950254) N4-(3-Nitrofenil)-N2-[(2H)1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (940 mg, 2,5 mmol) e Pd/C 10% (300 mg, teor de água 50%) foram suspensos em EtOH (7 mL) e 10% HC1 aquoso (5 mL) e hidrogenados num aparato Parr durante 3 horas (22 °C, 60 psi) . A suspensão foi filtrada em celite e neutralizada por adição de K2C03. Os solventes foram removidos e a pasta preta resultante foi suspensa em MeOH. Adicionou-se silica gel (4 g) e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCl3-Acetona, 2:1) para dar origem a 186 mg de N4-(3-aminofenil)-N2-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido acastanhado. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8,92 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H, J= 3,6

Hz) , 7, 11 (s, 1H) , 1 co 95 (m, 3H) , 6 , 66 (dd, 1H, J= 2,4, 9, 0 Hz) , 6,46 (d, 1H, J= 8,1 Hz) , 6,28 (d, 1H, J= 8,1 Hz) , 5, 62 (s, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 4, 03 (m, 2H) , 3, 31 (m, 2H) ; LCMS pureza: 98,4%; MS (m/e) : 352,7 (M+, 100) . 7.3.569 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-2- morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950200) N2-(3-Etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (50 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em EtOH:4-(2-aminoetil)morfolina (0,5 mL : 0,5 351 mL) e a mistura refluiu durante 3 horas (100 °C temperatura do banho de óleo) . A mistura foi arrefecida para 22 °C; foi diluída com água e lavada com EtOAc. A fase orgânica foi seca em MgSCh e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCI3:Acetona, 2:1) para dar origem a N4- (3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Ν-2-morfolino-etilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-d6 + CD3OD) : δ 7,92 (d, 1H, \—1 II Hz) , 7,31 (d , 1H, J= 2,3 Hz) , 7,20 (dd, 1H, J= 2,7, 8,8 Hz), 6, , 87- -6,99 (m, 2H) , 6,74 (d, 1H, J= 8 , 8 Hz ), 6,09 (m, 1H) , . 4,19 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,16 (t, 2H, J= 6, 3 Hz), 2,28 (t, 2H, J= 6,3 Hz); LCMS pureza: 99,2%; MS (m/e) : 524,01 (M+, 100) . 7.3.570 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-N2-[3-N-metilamino) carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950191)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e metilamina reagiram para preparar N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)

carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 17,32 minutos; pureza: 99,3%; MS (m/e): 425, 04 (MH+) . 7.3.571 N2-[3-(N-Amino)carbonilmetilenoaminofenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950192)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- 352 carbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiaitiina e amoníaco aquoso reagiram para preparar N2-[3-(N-amino)carbonilmetilenoaminofenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 16,59 minutos; pureza: 98,8%; MS (m/e): 411,02 (MH+) . 7.3.572 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950193)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminof enil ] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e morfolina reagiram para preparar N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3- (N- morfolino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidino-diamina. LCMS: tempo de retenção: 18,70 minutos; pureza: 85,8%; MS (m/e): 481,05 (MH+) . 7.3.573 N4- (3,4-Etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2- [3- (N- (lime til) -piperazino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950194).

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e N-metilpiperazina reagiram para preparar N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-(N- metil)piperazino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,75 minutos; pureza: 99,1%; MS (m/e) : 494,06 (MH+) . 353 7.3.574 Ν4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hidroxietilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (k950195)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminof enil ] -2, 4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e 2-aminoetanol reagiram para preparar N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3- (N-2- hidroxietilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 16,23 minutos; pureza: 97,3%; MS (m/e) : 455, 02 (MH+) . 7.3.575 N4- (3,4-Etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2- [3- (lime tilamino) etilenoaminocarbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950196)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminof enil ] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e N-metil-etilen-1,2-diamina reagiram para preparar N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)etilenoaminocarbonilmetilenoamino-fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,34 minutos; pureza: 98,2%; MS (m/e) : 468, 06 (MH+) . 7.3.576 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950197)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- 354 fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonil-metilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e piperazina reagiram para preparar N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3- (N- piperazino)carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,38 minutos; pureza: 93,2%; MS (m/e) : 479, 99 (MH+) . 7.3.577 N2-[3-(N-Benzilamino)etilenoaminocarbonilmetileno-aminofenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950198)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminof enil ] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e N-benzil-etilen-1,2-diamina reagiram para preparar N2-[3-(N-benzilamino)etilenoamino-carbonilmetilenoaminofenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 17,70 minutos; pureza: 92,5%; MS (m/e): 544,04 (MH+) . 7.3.578 N2-[3-(N,N'-Bis(2-N-hidroxietil)amino)carbonilmetilenoaminof enil ] -N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950199)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminof enil ] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxicar- bonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e N,Ν'-bis(2-hidroxietileno) amina reagiram para dar origem a N2-[3-(N,Ν'-bis(2-N-hidroxietil) amino)carbonilmetilenoaminofenil]-N4-(3,4- 355 etilenodioxifenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,81 minutos; pureza: 99,4%; MS (m/e): 499,01 (MH+) . 7.3.579 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950217)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e metilamina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoaminofenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina . LCMS: tempo de retenção: 14,41 minutos; pureza: 93,0%; MS (m/e): 383, 02 (MH+) . 7.3.580 N2-(3-Aminocarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R950219)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e amoníaco aquoso reagiram para preparar N2-(3-aminocarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 14,23 minutos; pureza: 95,0%; MS (m/e): 369, 03 (MH+) . 7.3.581 N2-[3-(N,N-Dimetilamino)carbonilmetileno-aminofenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina (R950220)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- 356 carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e dimetilamina reagiram para preparar N2-[3-(N,N-dimetilamino)carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 16,59 minutos; pureza: 96,5%; MS (m/e) : 397, 06 (MH+) . 7.3.582 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-morfolino) carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950221)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e morfolina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenoaminofenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina . LCMS: tempo de retenção: 16,29 minutos; pureza: 91,5%; MS (m/e): 439, 03 (MH+) . 7.3.583 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-piperazino) carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950222)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e piperazina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoaminofenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina . LCMS: tempo de retenção: 13,04 minutos; pureza: 89,9%; MS (m/e): 438,06 (MH+) . 7.3.584 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-13-[N-(N-metil) piperazino]carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidino-diamina (R950223) 357

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonil-metilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e N-metilpiperazina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[N-(N-metil) piperazino]carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidino-diamina. LCMS: tempo de retenção: 12,0 6 minutos; pureza: 98,7%; MS (m/e) : 452,06 (MH+) . 7.3.585 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(Ν-2-hidroxi-etilamino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950224)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminof enil ] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e 2-aminoetanol reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(Ν-2-hidroxi-etilamino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidino-diamina. LCMS: tempo de retenção: 13,28 minutos; pureza: 97,3%; MS (m/e) : 413, 04 (MH+) . 7.3.586 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-13-[(N-metilamino) etilamino]carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950225)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminof enil ] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e N-metil-etilen-1,2-diamina reagiram para 358 preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N- metilamino)etilamino]carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 12,31 minutos; pureza: 94,7%; MS (m/e) : 426, 01 (MH+) . 7.3.587 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(Ν-2-morfolino- etilamino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950226)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminof enil ] -2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxi- carbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e N-morfoliniletilamina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(Ν-2-morfolino- etilamino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidino-diamina. LCMS: tempo de retenção: 12,66 minutos; MS (m/e) : 482,39 (MH+) . 7.3.589 R935196: N2-[3-(1-Bis(N-metilaminocarbonil)etoxi) fenil]-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinoamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-[3-(1-bis(etiloxicarbonil) etoxi)fenil]-5-fluoro-N2-[4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com Me2NH.HCl e i-Pr2NEt na presença de metanol para produzir N2-[3-(1-bis(N-metilaminocarbonil ) etoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)- 2, 4- pirimidinoamina. 1HNMR (DMSO-d6) : δ 9, 18 (s, 1H) , 9, 15 ( s, 1H ) , 8, 07 (ap qt, 2H, J= 4,7 Hz) , 8,01 (d, 1H, J= 3, 5 Hz ) , 7, 65 -7, 62 (m 2H), 7,36 (s largo, 1H), 7 ,28 (dd, . 1H , J = 1 ,1 e 8, 2 Hz) , 7,03 (t, 1H, J= 8,2 Hz) , 6, 87 (d, 2H, J= 8, 8 Hz ) , 6, 35 (dd, 1H, J=l, 1 e 8,8 Hz) , 4,54 (q, 1H, J= 6, 4 Hz) f 2, 62 (d f 6H, J = 4,7 Hz ), 1,49 (s, 3H) , 1,23 (d, 6H, J= 5, 8 Hz ) · 359 LCMS: tempo de retenção: 19,40 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 497 (MH+) . 7.3.590 R935202: 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil- metileno-oxifenil]-N4-(3,4-propilenodioxifenil)-2,4-pi rimi dinodi ami na

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N2-[3-(metoxi- carbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3,4-propilenodioxifenil)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com Me2NH.HCl para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-N4-(3,4-propilenodioxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,21 (s, 1H ), 9,19 (s, 1H) , 8, 06 ( d, 1H, J=· 4,1 Hz), 7, 94 (q, 1H, J= 3, 5 Hz), 7,42-7, , 38 ( m, 2H) , 7, , 30 1 Id, 2H, J= 7, 6 Hz) , 7, 12 (t, 1H , J= 7,6 Hz ) , 6, 89 (d, 1H, , J= 8, ,2 Hz), 6, 47 (dd, 1H, J= 2, 3 e 8,8 Hz), 4,33 (s , 2H ) , 4,11- -4, 03 (m, 4H) , 2, 63 (d, 3H, J= 4,7 Hz)), 2,0 8-2 , 03 (m, , 2H ) · LCMS: tempc > de retenção: 17,33 minutos; pureza 98%; MS (m/e) : 440 (MH+) . 7.3.591 R935206: N2,N4-Bis[1-(N-metilaminocarbonil)metil- indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-Bis[1-(metoxicarbonil) metil-indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina reagiu com Me2NH.HCl e i-PrN2Et na presença de metanol para produzir N2,N4-bis[1-(N-metilaminocarbonil)metil-indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,56 (s, 1H), 9,40 (s, 1H) , 8,17 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,12 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,96 (s, 2H) , 7,90 (s, 2H) , 7,66 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=l,7 e 8,8 Hz), 7,34 (dd, 360 1Η, J= 1,7 e 8,8 Hz), 4,90 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 2,56 (d, 6H, J= 4,11 Hz). LCMS: tempo de retenção: 13,85 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 503 (MH+) . 7.3.592 R935212: N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(N-metilaminocarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pi rimidi nodi ami na

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH-HCl reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(N-metilamino-carbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,35 (s, 1H) , 9,17 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J= 4,8

Hz) , 7,92 ( s, 1H), 7,89 (s, 1H) , 7,66 (q, 1H, J= 4,7 Hz) / 7,54 (d, 1H, J= 8, 8 Hz), 7,35-7,24 (m, 3H) , 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz) , 4,77 (s, 2H) , 4,20 (s, 4H) , 2,57 (d, 3H, J= 4, 7 Hz) . LCMS : tempo de retenção: 15,82 minutos; pureza: 94%; MS (m/e): 450 (MH+) . 7.3.593 R935213: N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2- (N-metilamino)carbonil-fur-4-il)metileno-oxifenil]-2,4-pi rimi dinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[3-(2-metoxicarbonil-fur-4-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina reagiu com Me2NH.HCl e i-Pr2NEt para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-(N-metilamino)carbonil-fur-4-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,17 (s, 2H) , 8,30 (q, 361 1H, J= 4,7 Hz), 8, 05 (d, 1H, J= 3, 5 Hz) , 7,42 (s, 1H), 7,29- 7,19 (m, 2H) , 7,09 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,02 (d, 1H, J= = 2,9 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6, 54 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,2 Hz), 4,94 (s, 2H) , 4,21-4,18 (m, 4H) , 2,70 (d, 3H, J= 4,7 Hz). LCMS: tempo de retenção: 18, 85 minutos; pureza: 91 %; MS (m/e) : 492 (MH+) ♦ 7.3.595 R935217: Ν2,N4-Bis[1-(N-metilaminocarbonil)metil- indazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis[1-(metoxicarbonil) metil-indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e

Me2NH.HCl reagiram para produzir N2,N4-bis[1-(N-metilamino-carbonil)metil-indazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidino- diamina. "’ή NMR (DMSO-d6) : δ 9, 35 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,09- 8,06 (m, 2H) , 7,97-7,96 (m, 2H) , 7,91 (s, 1H), 7,70 (s, 1H) , 7, 69 (s, 1H) , 7,64-7,55 (m, 2H) , 7, 48-7,40 (m, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 4,97 (s, 2H) , 2, 62 (d, 3H, J= 4,7 Hz), 2,61 (d, 3H, J= 4,7 Hz). LCMS : : tempo de retenção: 12,54 minutos; pureza: 95%; MS ( m/e) : 503 (MH+) . 7.3.596 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2- (N- morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926486)

Um recipiente reacional seco equipado com um septo de borracha foi carregado com N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (0,019 g, 0,04 mmol) e THF (1 mL) . Adicionou-se complexo de borano sulfureto de metilo (0,044 mL, 0,088 mmol) e o sistema foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A quantidade de complexo de borano sulfureto de metilo foi evaporada e a reação foi rapidamente arrefecida com MeOH 362 (CUIDADO: ocorre libertação vigorosa de hidrogénio gasoso durante a adição do MeOH), foi aquecida durante 30 minutos. O solvente foi removido e o resíduo foi novamente suspenso em MeOH, foi extraído com EtOAc, o EtOAc foi evaporado e o resíduo foi purificado por TLC preparativa, obtendo-se N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-

morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 8,20 (s, 1H), . 8,01 (d, II \—1 Hz) , 7 / .26-7,05 (m, 3H), 7, 05-6,97 (m, 3H), 6,82 (d, 1H, J= 9,3 Hz) , 6, , 67 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 4,44 (t, 2H), 4,27 (s, 4H) , 4, 14 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 3,22 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,05 (m, 2H) , 2,88 (m, 2H) . 7.3.597 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [2-(N-morfolinometileno)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926490)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina com complexo de borano sulfureto de metilo deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolinometileno)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CD30D) : δ 8,65 (d, 2H, J= 2,1 Hz), 8,30 (dd, 2H, J= 2,1 e 9,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,49 (s largo, 2H), 7,32 (m, 1H) , 6,74 (m, 1H) , 4,24 (s, 4H) , 3,97 (s, 2H) , 3,78 (m, 4H) , 3,56 (m, 4H) . 7.3.598 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2- (N-metilamino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926510)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4- 363 pirimidinodiamina, N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [3(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4- pirimidinodiamina e complexo de borano sulfureto de metilo deram origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-metilamino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,00 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,50-730 (m, 2H) , 7,16-6,80 (m, 5H) , 4,28 (m, 1H) , 4,27 (s largo, 4H) , 4,22 (m, 1H) , 3,44 (m, 2H), 2,79 (d, 3H, J= 3 Hz); LCMS: tempo de retenção: 15,64 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 412 (MH+) . 7.3.599 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazino-metileno)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926770)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina com complexo de borano sulfureto de metilo deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N- piperazinometileno)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 12,06 minutos; pureza: 75%; MS (m/e): 435 (MH+) . 7.3.600 N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940255)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetileno-oxif enil ) -2 , 4-pirimidinodiamina com complexo de borano sulfureto de metilo deu origem a N4-(3,5-dimetil-4- hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi] fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,94 364 minutos pureza: 99 %; MS (m/e): 454 (MH+) ; 1\JJJ □ (DMSO- -d6) : δ 9,16 (1H, s ) , 9 ,07 (1H, s LO \—1 co (1H , s) , \—1 \—1 OO (1H , d, J= 3,9 Hz) , 7, 40· -7, , 30 1 :4h, m) , 7, 13 (1H, t, 8,1 Hz ), 6, 55 ( 1H, dd, J= 8,1 Hz, 3 ,2 Hz) , - 4, CsJ \—1 O t, J= 5,7 Hz) , 3, 65 (4H, t, J= 4,2 Hz) , 2, 72 ( 2H, t, J= 5,7 Hz), 2, , 515 (4H, t, J= =4,5 Hz) / 2 ,24 (6Η, s) . 7.3.601 Bis Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino) etoxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945142)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, N4-(3, 5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina foi tratado com complexo de borano sulfureto de metilo para dar origem a N4- (3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etiloxi] fenil]-2, 4- pirimidinodiamina, que então foi tratada com 4 N HC1 em dioxano (3 mL) seguido de cristalização a partir de MeOH/EtOAc para dar origem a bis Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N- piperazino)etoxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD30D) : δ 2,17 (s, 6H) , 3, 66 ( 1 oh; ), 4,26 (t, J= : 4,5 Hz, 2H) , 6, 93 (dd, J=l,5, 7,2 Hz, 1H) , 7,10- -7,13 (m, 2H), 7,17 (s, 2H) , 7,31 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7, 98 (d, J=6, 0 Hz, 1H) ; 1SF NMR (282 MHz, CD30D): δ - 162,93; LCMS: tempo de retenção: 13,25 minutos; pureza: 96, 08%; MS (m/e) : 453, 09 (MH+) . 7.3.603. Sal Dicloridrato de N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945150)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- 365 fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5- fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina foi tratado com complexo de borano sulfureto de metilo para dar origem a N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etil-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina, que então foi tratada com 4 N HCl em dioxano (3 mL) seguido de cristalização a partir de MeOH/EtOAc para dar origem a bis Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoxi]fenil]-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 2, 21 (s, 3H( ) , 3 ,72 (m, 10H) , 4,35 (t, J= 4, 5 Hz, 2H) , 6, 95 (dt, J= 1, 5 e 9, 0 Hz, 1H), 7,11- 7,14 (m, 2H) 7,26 (dd, J= 0,9 e 2, 7 Hz, 1H) , 7, 34 (t, J= 8,4 Hz, 1H) , 7, 50 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 8, 03 (d, J= 5, 4 Hz, 1H); 19f NMR (2 82 MHz, CD3OD) : δ 162,74; LCMS: tempo de retenção: 14,50 minutos; pureza: 94,75%; MS (m/e) : 472,98 (MH+) . 7.3.604 Sal Dicloridrato de N4-(3,5-Dimetil-4-metoxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R945157)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina foi tratado com complexo de borano sulfureto de metilo para dar origem a N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etiloxi] fenil]-2,4- pirimidinodiamina, que então foi tratada com 4 N HCl em dioxano (3 mL) seguido de cristalização a partir de MeOH/EtOAc para dar origem a bis Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N- piperazino)etoxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): 366 δ 2, 23 (s, 6H) , 3,66 (m, 1 OH) , 3,72 (s, 3H), 4,31 ( t, J= 4,5 Hz, 2H) , 6,95 (dd, J= 1,8 e 8, 4 Hz , 1H) , 7,09-7,15 (m, 2H) , 7,27 (s, 2H) , 7,32 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 8,01 (d, J= = 5,4 Hz, 1H) ; 1SF NMR (282 MHz, CD3OD) : δ -162 ,71; LCMS: tempo de retenção: 16,41 minutos; pureza: 97,50%; MS (m/e): 467,12 (MH+) . 7.3.605 Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-Etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzo-furan-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926501) A reação de quantidades equivalentes de N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzo-furan-5-il]-2,4-pirimidinodiamina com cloreto de hidrogénio (4 M, dioxano) em metanol a 0 °C, seguido de diluição com éter etílico ou acetato de etilo seco, deram origem ao precipitado. 0 precipitado resultante foi isolado por filtração (e/ou utilizando técnica centrífuga) para dar origem a Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonil-benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,97 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,48 (s, 1H) , 7,43 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,13 (m, 4H), 4,22 (s, 4H), 3,38 (t, 4H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de retenção: 15,12 minutos; pureza: 89%; MS (m/e) : 491 (MH+) . 7.3.606 Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926504)

De modo semelhante à preparação de Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2- (N- piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a 367 reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3- (N- piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e cloreto de hidrogénio deu origem a Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3- (N- piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,6 (s largo, 1H), 9,04 (s largo, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,25-7, 00 (m, 5H) , 7,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,74 (s, 2H) , 4,22 (s, 4H) , 3,64 (m, 4H), 3,11 (m, 4H)/ LCMS: tempo de retenção: 15,34 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 481 (MH+) . 7.3.607 Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-13-(2-N-metilaminoetil) fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926509)

De modo semelhante à preparação de Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N- piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-metilamino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina com cloreto de hidrogénio (4 M, dioxano) deu origem a Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-metilamino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,88 minutos; pureza: 92%; MS (m/e) : 412 (MH+) . 7.3.608 Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-13-[2-(N-morfolino)etiloxi] fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926511)

De modo semelhante à preparação de Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N- piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina e cloreto de 368 hidrogénio deu origem a Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino) etiloxi] fenil] -2, 4-pirimidinodiamina. ‘‘H NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d, 1H, J= 5, 4 Hz) , 7,34 (t, 1H, 8,4 Hz), 7,16-6,81 (m, 6H) , 4,42 (m, 1H) , 4,40 (m, 2H) , 4,25 (m, 5H) , 4,10 (m, 2H) , 3, 90 (s largo, 2H) , 3, 60 (m, 4H) ; LCMS: tempo de retenção: 16, 39 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 468 (MH+) . 7.3.609 Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-homopiperazino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926768)

De modo semelhante à preparação de Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [2- (N- piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2- (N- homopiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidino-diamina com tratamento de cloreto de hidrogénio deu origem a Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-homopiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,98 (s largo, 1H), 9,05 (s largo, 1H) , 8,18 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,50 (d largo, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J= 3 e 9 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,7

Hz), 4,22 (s, 4H) , 4,20-3, 60 (m, 8H) , 3,20 (m, 2H) ; LCMS: tempo de retenção: 14,91 minutos; pureza: 86%; MS (m/e): 505 (MH+) . 7.3.610 Sal de Cloreto de Hidrogénio de 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]- 2,4-pirimidinodiamina R926502)

De modo semelhante à preparação de Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2- (N- 369 piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2, 4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazino)carbonil-benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, por tratamento com cloreto de hidrogénio (4 M, dioxano) , deu origem a Sal de Cloreto de Hidrogénio de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidino-diamina. ^ NMR (CDC3OD) : δ 8,00 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,45 (m, 3H), 7,16 (t, 1H, J=8,l Hz), 7,10 (m, 1H) , 7,02 (dd, 1H, J=l,2 e 7,2 Hz), 6,70 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,13 (m, 4H), 3,37 (t, 4H, J= 5,4 Hz), 3,38 (t, 4H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de retenção: 13,40 minutos; pureza: 79%; MS (m/e) : 450 (MH+) . 7.3.611 Sal Dicloridrato de 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazinometileno)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926769).

De modo semelhante à preparação de Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2- (N- piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N- piperazinometileno)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina com cloreto de hidrogénio (4 M, dioxano) deu origem a Sal Dicloridrato de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-

piperazinometileno)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,00 (d, 1H) , 7,85 (d largo, 1H), 7,75 (m, 3H) , 7.60 (m, 2H) , 7,40-7,15 (m, 4H) , 7,05 (s, 1H) , 7, 00-6, 800 (m, 3H) , 4,65 (dd, 2H) , 3,60 (m, 8H) . 7.3.612 Sal de Cloreto de Hidrogénio de 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926773)

De modo semelhante à preparação de Sal de Cloreto de 370

Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2- (N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-piperazino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e cloreto de hidrogénio (4 M, dioxano) deram origem a Sal de Cloreto de Hidrogénio de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N- piperazino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. NMR (CD30D) : δ 7,99 (d, 1H, J=5 ,1 Hz), 7,29 (t, 1H, J= 8 ,1 Hz) , 7,21-7,05 (m, 5H) , 6,83 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6, 77 (d largo, 1H), 4,79 (s, 2H) , 3,83 (m, 2H), 3,78 (m, 2H) , 3, 25 (m, 2H); LCMS: tempo de retenção: 12,27 minutos ; pureza: 91 O. . 0 r MS (m/e) : 439 (MH+) . 7.3.613 Sal de Cloreto de Hidrogénio de N2-[3-[2-(N,N-Dimetilamino)etiloxi]fenil]-N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926771)

De modo semelhante à preparação de Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2- (N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, o tratamento de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-[2-(N,N-dimetilamino)etiloxi]fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com uma quantidade equivalente de cloreto de hidrogénio (4 M, dioxano) deu origem a Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-[2-(N,N-dimetilamino)etil-oxi]fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,37 minutos; pureza: 93%; MS (m/e) : 426 (MH+) . 7.3.614 Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi] fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940256)

De modo semelhante à preparação de Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N- 371 piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina com cloreto de hidrogénio (4 M, dioxano) deu origem a Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidino-diamina. LCMS : tempo de retenção: 15,78 minutos; pureza: 98 %; MS (M/e) : 454 (MH ); ic ΓΓΠ (DMSO-d6): δ 10,60 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,29 (1H, s) , 8,20 (1H, s), 7,43 (1H, d, J= 9 Hz), 7,38-7,30 (3H, m) , 7,24 (1H, t, J= 9 Hz) , 6,7 0 (1H, d, J= 9 Hz) , 4,35 (2H, m) , 4, 05 (2H, m) , 3,84 (4H, m) , 3, 65-3,50 (2H, m) , 3,26 (2H, m) , 2,25 (6H, s) . 7.3.615 Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etil-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940269)

De modo semelhante à preparação de Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2- (N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina com cloreto de hidrogénio (4 M, dioxano) deu origem a Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2, 4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 14,74 minutos; pureza: 96 %; MS (m/e) : 474 (M+) , 475 (MH+) ; 1ι ι ι ι i (DMS0-d6) : δ 10, 03 \—1 s) , 9, 35 (2H, r S) , 9, 06 ( \—1 s) , 8, 17 (1H, d, J= = 3 ,9 Hz) , 7, 67 (1H, m) , 7 , 52 (1H, m) , 7, 46 (1H, d, J= 8,7 Hz) f 7, 39 (1H, s) , 7,24 (1H, t, J= 8, , 1 Hz) , 6, 66 (1H / d, J= 8, 1 Hz ) , 4,33 (1H, m) , 4, 07 (1H , d, J= 13 Hz) , 3, .79 (1H, t , J = 12 ,5 Hz) , 3, 56 (4H, m) , 3 ,49 (4H, m) , 3, 29 (1H, t, J=12,5 Hz) f 2, 29 (3H, s) . 372 7.3.616 Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926816)

De modo semelhante à preparação de Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2- (N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, o tratamento de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina com uma quantidade equivalente de cloreto de hidrogénio (4 M, dioxano) deu origem ao Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. LCMS: tempo de retenção: 17,04 minutos, pureza: 96%, MS (m/e): 426 (MH+). 7.3.617. N4-(3,4-Etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroxi- metil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926696)

Um balão reacional seco carregado com N4-(3,4-Etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com hidreto de diisobutil-aluminio (DIBALH) (5 equivalentes) em CH2CI2 a -78 °C (a reação foi monitorizada por TLC), seguido de tratamento com sal de Rochell para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ \—1 \—1 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H, J= 3,3 Hz) , 7,96 (t, 1H, J= 1,8 Hz ), V, 40-7,30 (m, 3H), 7,19 (dt, 1H, J= 3,6 e \—1 co Hz) , 6,7 8 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 6,59 (s, 1H) , 4,52 (d, 2H, J= 5,1 Hz) , 4,22 (s, 4H) ; 19F NMR (DMSO-d6) : - 46802; LCMS: tempo de retenção : 19, 14 minutos; pureza: 95 O. . 0 r MS (m/e): 409 (MH+) . 373 7.3.618 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(hidroximetil)- (1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926700)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(metoxi-carbonil)-(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(hidroximetil)-(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR (CD3OD): δ 7, 81 ( :d, 1H, J= 4,2 Hz), 7, 23 (d, 1H, J= 1, ,8 Hz) 7, 28-7,23 (m, 2h; >, 7,19 (t, 1H, J=2,4 hz; >, 7 ,12 (dd, 1H, J= 1, 8 e 9, 0 Hz) , 7, 07 (t, 1H, J= 8,4 Hz) , 6, . 52 (ddd, 1H, J= 1, e 8,1 Hz) , 6, 30 ( :s, 1H) , 4,71 (s, 2H); 19f NMR (CD3 OD) : -47971

LCMS: tempo de retenção: 15,36 minutos; pureza: 100 %; MS (m/e) : 366 (MH+) . 7.3.619 5-Fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-N4-[4- (isopropoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926705)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para dar origem a 5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil) benzofuran-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,83 (d, 1H, J= 3, 3 Hz) , 7,81 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,29 ( d, 1H, J= 9, 0 Hz ), 7, 22 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz) , 6,84 (d, 2H, J= 8, 7 Hz) , 6,56 (d, 1H, J= 1, 2 Hz) , 4,64 (s , 2H) , 4,56 (2q, 1H, J= 5,7 Hz) , 1,31 (d, 6H, J= 6,0

Hz); 19F NMR (CD3OD) : - 47926; LCMS: tempo de retenção: 21,03 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 409 (MH+) . 7.3.620 5-Fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926707) 374

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2, 4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(metoxi- carbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para dar origem a 5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,37 (s, 1H) , 9,17 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,01 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,11-7,05 (m, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 6,51 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 5,41 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 4,51 (d, 2H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de retenção: 16,21 minutos; pureza: 95 %; MS (m/e) : 367 (MH+) . 7.3.621 N4-(4-tert-Butil)fenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxi- etileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926728)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxi-

carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBAL para dar origem a N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietileno-oxi)fenil]- 2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,94 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,54 ( :d, 2H, O II Hz) , 7,37 ( ;d, 2H, J= 8,4 Hz) , 7,29-735 (m, 1H), 7,19-7, 14 (m, 2H) , 7,06 (d, 1H, J= 8,1 Hz ), 6,82 (d, 1H, J= 2,7 Hz) , 6,57 (dd, 1H, J= = 2,4 e 8,1 Hz) , C\J dr 0 0 l 0 3,93-3, 89 (m, 2H) , 1,33 (s, 9H) ; 19F NMR (CDC13) : -47214; LCMS: tempo de retenção: 22,39 minutos; pureza: 94 %; MS (m/e) : 397 (MH+) . 7.3.623 5-Fluoro-N2-[3-(2-hidroxietileno-oxi)fenil]-N4-(3- isopropilfenil)-2,4-pirimidinodiamina R940289

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- 375 fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2- (3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina reagiu com DIBALH para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietileno-oxi)fenil]-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS : tempo de retenção: 23, 03 minutos; pureza: 93 %; MS (m/e) : 382 (M+) t 384 (MH+ ); ~rrm (DMSO- d6) : δ 9, .36 (1H, s) , 9, 24 (1H, s) , 8,20 (1H, d, J= 4,2 H :z), 7 , 85 ( 1H, d, J= 8 ,5 Hz) , 7,57 ( 1H, s) , 1 ,41 i {1H, s), 7,33 (1H f t, J= = 8,; 5 Hz ), 7, 17 (1H, t, J= 8,5 Hz) , 7,05 (1H , d, J= 8,5 H: z) , 6 , 56 (1H, , dd, J= = 8,5 Hz, J = 2 Hz) 4 , 94 i ;ih, t, J= 12 Hz) r 3, 94 (2H, - t, J= í. 1,7 Hz) , 3,76 ( 2H, m) , 2 , 95 i {1H, septeto, J= 6, 9 Hz) , 1, .28 (6H, dd, J= 6 ,9 Hz, J= 0,6 Hz) . 7.3.624 N4-(3-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N2-[(2-hidroxi- metileno)benzofur-5-il]-2,4-pirimidinodiamina R940287

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, N4-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2- (2- metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBALH para dar origem a N4-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetileno)benzofur-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 23,15 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 407 (MH+) ; 1ΓΤΤΤΊ (DMSO-d6) : δ 9,34 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,18 (1H, d, J= 3, 9 Hz) , 8, 04 (1H, s), 8,00 (1H, d, J= 8,7

Hz) , 7, , 60 (1H, II 4-> 2,1 Hz), 7,47 (2H, m) , 7,34 (1H, II -P co l> Hz) 7,21 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,69 1 :ih, s), 5,54 (1H, t, J= 5 ,8 hz; ) , 4, 63 (2H, d, J= 5, 8 Hz) , 1,35 (9H, s) . 7.3.625 5-Fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-[(2-hidroxi- metileno]benzofur-5-il]-2,4-pirimidinodiamina R940286

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- 376 fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2- (2- metoxicarbonilbenzofur-5-il) -2, 4-pirimidinodianiina reagiu com DIBALH para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-[(2-hidroximetileno)benzofur-5-il]-2,4-pirimidinodiamina.

LCMS: tempo de retenção: 21,93 minutos; pureza: 99 %; MS (m/e) : 393 (MH+) ; 1ΓΓΓΠ (DMS0-d6) : δ 9,33 (1H, s) , 9,23 (1H, s), 8,18 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,03 (1H, s) , 7,86 (1H, d, J= 7,1

Hz), 7,57 (1H, s), 7,49 (2H, m) , 7,33 (1H, t, J= 7,1 Hz), 7,05 (1H, d, J= 7,1 Hz), 6,69 (1H, s) , 5,54 (1H, t, J=5, 7 Hz), 4,63 (2H, d, J= 5,7 Hz), 2,90 (1H, septeto, J= 6,9 Hz), 1,26 (6H, d, J= 6,9 Hz) . 7.3.626 N4-(3-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxi-etileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina R940282

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2- (3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBALH para dar origem a N4-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidino-diamina.

LCMS: tempo de retenção: 21,63 minutos; Pureza: 98 %; MS (m/e) : 396 (M+) . 7.3.627 N4-[3,4-Bis(hidroximetil)fenil]-5-fluoro-N2-[3—(2 — hidroxietileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940292)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-(3-etoxicarbonimetileno-oxi-fenil)-N4- [6-(3, 3-di-hidroisobenzofuranil-l-ona)]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBALH para dar origem a N4-[3,4-bis(hidroximetil)fenil]-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietileno- 377 oxi) fenil]-2, 4-pirimidinodiaitiina. LCMS: tempo de retenção: 13,06 minutos; pureza: 100 %; MS (m/e) : 400 (M+) . 7.3.628 (R935149): N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-N4-[4-(2- hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina 2-Cloro-5-fluoro-N4-[4-[etoxicarbonil(dimetil)metil]fenil]-N2-(3, 4-etilenodioxifenil)-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com 10 eq. de DIBALH (1,0 M em tolueno) a 0 °C em diclorometano. A reação foi rapidamente arrefecida com metanol e diluída com acetato de etilo, seguido da adição de solução aquosa de sal de Rochelle, foi agitada à temperatura ambiente durante 30

minutos seguido da adição de sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada em Celite, foi concentrada e o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar origem à N2- (3,4-etilenodioxifenil)-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil) fenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (s largo, 1H), 9,6 (s largo, 1H) , 8,13 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 8,2

Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,21-4,19 (m, 4H) , 3,56 (s largo, 2H) , 1,20 (s, 6H) ; LCMS: tempo de retenção: 20,34 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 411 (MH+) . 7.3.631 (R935154): N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3- (2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3- metoxicarbonilmetileno-oxioxifenil)-2,4-pirimidino-diamina foi reduzida com DIBALH para dar origem a N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,88 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 378 7,34 (t, 1H, J= 2,3 Hz) , 7 ,19 (dd, 1H, J= 2,3 e 8 ,2 Hz) f 7,14 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,01- 6, 97 (m, 2H) , 6,84 (d, 1H, J= 8,8 Hz) , 6,53 (dd, 1H, J= = 1,7 e 7,6 Hz) , 4,26 ( s, 4H), 3,98 ( :t, 2H, J= 4 ,1 Hz), 3,89 (t, 2H, J = 4, 1 Hz) ; LCMS : tempo de retenção: 18,36 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 399 (MH+) . 7.3.633 (R935156): 5-Fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-N4- (4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2- (3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,90 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,93 (m, 3H) , 7,76 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 4,52 (septeto, 1H, J= 5,7 Hz), 3, 95-3, 85 (m, 4H) , 1,34 (d, 6H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de retenção: 21,17 minutos; pureza: 98%; MS (m/e): 399 (MH+) . 7.3.636 (R935161): 5-Fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetil etil) fenil]-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-[4-(1-etoxicarbonil-l-metil) etilfenil]-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilfenil)-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para dar origem a 5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR (DMSO-d6) : δ 9,27 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 379 7, 38· -7, 24 (m, 4H) t 7, 06 (t, 1H, J= 8,2 Hz ) , 6,46 (dd, 1H, J= 8, 2 Hz) f 4,83 (t, 1H, J= = 5,3 Hz), 4, 66 ( t, 1H, J= 5, 3 Hz) , 3, 88 (t r 2H, J= 5, , 3 Hz) , 3,67 (t, 1H , J= 5, . 3 Hz) , 3, 66 (t, 1H, J= = 5 ,3 Hz ), 3,38 (d , 2H, J= 5,3 Hz) , 1,20 (s, 6H) . LCMS : tempo de retenção: 17,17 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 413 MH+) . 7.3.638 (R935170): 5-Fluoro-N4-13-(2-hidroxietoxi)fenil]-N2- (3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino- diamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,23 (s, 1H ), 9,14 (s, 1H), 9, 06 (s, 1H), 8, 07 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,51 (dd, 1H; J= 1,7 e 7, 6 Hz), 7,30 (ap t, 1H, J= 2,3 e 1,7 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,13 (s largo, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,96 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 6,61 ( dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz) , 6,28 (dd, 1H, J= 2,3 Hz e 8,2 Hz), 4 ,84 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 3,92 (t, 2H, J= 5,2 Hz) , 3,68 (ap qt, 2H, J= 5,2 Hz); LCMS: tempo de retenção: 14,71 minutos; pureza: 96%; MS {m/e) : 357 (MH+) . 7.3.639 (R935171): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetil etil) fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-pirimidino-2,4-diamina, N4-[4-(1-etoxicarbonil-l-metil) etil)fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para dar origem a 5-fluoro-N2-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-N4-(3-hidroxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,24 (s, 1H) , 9,13 (s, 380 1H) , 9, 01 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H, J= 3, 5 Hz) , 7, 68 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 7 ,29 (d, 2H, J= 8,8 Hz) , 7,16 (s largo, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 6, 94 (t, 1H, 8,8 Hz ;), 6,30 (m, 1H) , 4, 64 (t, 1H, J= 5, 8 Hz) , 3, 38 (d, 2H, J= 5, 3 Hz) , 1,20 (s, 6H) ; LCMS : tempo de retenção: 17,36 minutos; pureza: 100% ; MS (m/e): 369 (MH+) . 7.3.641 (R935176): Ν2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[3- (2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4- (3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidino-diamina foi reduzida com DIBALH para dar origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,22 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) f 8, 05 ( d, 1H, J= 3, 5 Hz), 7, 47 ( :dd, II H> \—1 1,1 e 8 ,2 Hz) , 7,2 7 (t , 1H , J= 1, 7 Hz) t 7,23 (d, , 1H , J= = 2,3 Hz) , 7 ,18 (t, 1H, J= 8 ,2 Hz) , 7,05 (dd, 1H , J= 2, 3 e 8,f 3 Hz), 6 , 68 (d, 1H , J= 8,2 Hz) , 6, 61 (dd, 1H, J= = 1,7 e 8, 8 Hz ), 4,85 (t, 1H, J= 5, 3 Hz) r 4, 18-4 ,14 (m, 4H) , 3 ,91 (t, 2H, J= 5,3 Hz) , 3, 68 ( qt, 2H, J= 5 ,3 Hz) , ; LCMS: tempo de retenção: 17,35 minutos; pureza: 92% f MS (m/ e) : 399 (MH+) φ 7.3.643 (R935178): 5-Fluoro-N2-[3-(2-hidroxietiloxi)fenil]-N4- (2-hidroximetilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(2-carbometoxibenzofur-5-il)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietiloxi)fenil]-N4-(2-hidroximetil-benzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,93 (s, 1H) , 9,12 (s, 381 1H :), 8,07 (d. , 1H, J= 3, , 6 Hz) , 00 o 1 (d, ih, ; J= 2, 3 Hz) , 7,55- 7, 46 (m, 2H) , 7,29 (s largo, 1H) t 7,2 3 (d, 1H, J= 8,2 Hz) , 7, 03 (t, 1H, J= 8,2 Hz) t 6, 68 (s, 1H) , 6, 44 (dd, 1H, J= 2,3 e 8, 2 Hz) , 5,4 7 (t, 1H, J= = 5, 8 Hz) t 4,8 0 (t, 1H, J= 5, 3 Hz) , 4, 55 (d, 2H, J= 5,3 Hz) ) , 3, 81 (qt f 2H, J= 5, . 3 Hz )/ 3,63 (qt, 2Η, J= 53 Hz); LCMS: tempo de retenção: 15,41 minutos; pureza: 88%; MS (m/e) : 411 (MH+) . 7.3.644 (R935181): N4-(3,5-Dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2- hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3, 5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinoamina foi

reduzida com DIBALH para dar origem a N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina: 1H NMR (DMSO- d6) : δ 9, 24 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,11 (d, 1H / J: 3,5 Hz) , 7 ,31- 7,2 ! 6 (m, 2H) , 7,05 (d, 1H , J= 8,2 Hz ) , 6, . 99 (d 1H, J= 2 3 Hz) , 6, . 43 (dd, 1H, J= 2,3 Hz, 8,2 Hz), 6 ,20 (t, 1H J= 2,3 Hz) , 4, 80 (t , 1H, J= 5,8 Hz), 3, 83 (t, 2H, J= 5, . 3 Hz) 3,67 (s, 6H) , 3, 66-3, 60 (m, 2H) ; LCMS: tempo de retenção: 18,78 minutos; pureza: 95%; MS (m/e) : 400 (MH+) . 7.3.646 (R935186): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-N4- (3,4-propilenodioxifenil)-2,4-pirimidinodiamina

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N2-[3-(metoxicarbonil-metileno- oxi)fenil]-N4-(3,4-propilenodioxifenil)-2,4-pirimidinodiamina foi reduzida com DIBALH para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-N4-(3,4-propileno-dioxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,21 (s, 1H) , 9,14 (s, 382 1H) , 8, 07 (d, 1H, J= 3,5 Hz) , 7, , 42-7 ,36 (m, 2H) , 7, 29-7,24 (m, 2H) , 7, 07 (t, 1H, J= 8,2 Hz ) , 6, 90 (d, 1H, J= = 8,: 3 Hz), 6 ,45 (dd, 1H :, J=1,7 e 8,3 Hz), 4 , 82 (t, 1H, J= 5, 3 Hz) , 4,12-4 ,04 (ap q, 2H, J= 5,3 Hz), 3,86 (t, 2H, J= 5, 3 Hz ) , 3 ,67 (ap qt, 2H, j= 5,3 Hz) , 2,07 (q, 2H, J= 5, 3 Hz! ) ; LCMS : tempo de retenção: 17,95 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 413 (MH+) . 7.3.647 N4-(4-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2- (carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926720) A reação de N2-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidino-diamina e hidróxido de litio (LiOH) em THF:H20 à temperatura ambiente deu origem a N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- d6) : δ 10 \—1 o s largo, , 1H ) , 9,69 (s largo, 1H) , 8, 13 (d, 1H, J= 4,8 Hz ), 7, 57 (d, 2H, J= 8,7 Hz) , 7,50 (s, 1H) , 7, . 35 (d, 2H, J= 8, 1 Hz) , 7,13 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6, 75 ( :d, 1H, J= 9,0 Hz) , 5, 21 (dd, 1H, J= 6, 3 e 10,5 Hz) , 3,49 (dd, 1H :, J= = 10, 5 e 16, 5 Hz ) , 3, 17 (dd, 1H , J= 6, 6 e 16,5 Hz) , 1 ,27 (s, 9H) ; LCMS: tempo de retenção: 22,53 minutos; pureza: 93 %; MS (m/e): 423 (MH+) . 7.3.648 N4-(4-tert-Butilfenil)-N2-(3-carboximetileno- oxifenil)-5-fluor-2,4-pirimidinodiamina (R926726)

De modo semelhante à preparação de N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2- (3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e hidróxido de litio reagiram para dar origem a N4-(4-tert-butilfenil) -5-fluoro-N2-(3-carboximetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 12,88 (s largo, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,68 (d, 383 2Η, J= 8,7 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H) , 7,26 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,06 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,41 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,54 (s, 2H) , 1,27 (s, 9H) ; 19F NMR (DMSO-d6) : 46463; LCMS: tempo de retenção: 22,94 minutos; pureza: 97 %; MS (m/e) : 411 (MH+) . 7.3.649 5-Fluoro-N2-[3-(carboximetileno-oxi)fenil]-N4-[4- (isopropoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926731)

De modo semelhante à preparação de N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetileno- oxifenil)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e hidróxido de lítio reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-(3-carboximetileno-oxifenil)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 6,19 (s largo, 1H), 9,01 (s, 1H) i , 8 , 02 (d, 1H , J= = 3,9 Hz), 7, 63 (d, 2H, J=9, 3 Hz) , 7,19 -7, 14 ( ;m, 2H) , 6, 9 6 i !t, 1H, J= 8,7 Hz), 6, 87 (d, 2H, J= 9, 6 Hz) , 6, 28 (dd, 1H, J= 2, 45 e 9, 0 Hz) , 4,56 (2q, 1H, J= 6,6 Hz) , 3, . 94 (s, 2H) , 1- - 24 (d, 6H, J= 6, 6 Hz) ; LCMS : tempo de retenção: 20,13 minutos; pureza: 100 %; MS (m/e) : 413 (MH+) . 7.3.651 N2-(3-Carboximetileno-oxifenil)-N4-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926483)

De modo semelhante à preparação de N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina com LiOH deu origem a N2-(3-carboximetileno-oxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 12,90 (s, 1H) , 9,20 (s, 2H) , 8,05 (d, 1H, J=1,2 Hz), 7,32-7,21 (m, 3H) , 7,08 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,40 (dd, 1H, J= 1,8 e 384 8,2 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,20 (s, 4H); LCMS: tempo de retenção: 18,26 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 413 (MH+) . 7.3.652 N2-(3-Carboximetileno-oxifenil)-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R945126).

De modo semelhante à preparação de N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-(3-(metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina com LiOH deu origem a N2-(3-carboximetileno-oxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 4,55 (s, 2H) , 6,43 (dd, J= 2,1, 8,1 Hz, 1H) , 6,48 (dd, J= 2,1 e 7,2 Hz, 1H) , 7,06-7,13 (m, 3H) , 7,28-7,34 (m, 3H) , co 0 X) d, J= 3, 6 Hz, 1H) , 9,22 (largo, 1H), 9,28 (largo, 1H), 9,34 ( largo, 1H) ; 1SF NMR ( 282 MHz, DMSO-d6): δ - 163,85; LCMS: tempo de retenção: 15,88 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 370,63 (MH+) . 7.3.655 N2-(2-Carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926478)

De modo semelhante à preparação de N4-(4-te.rt-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2- (2- metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-4-pirimidinodiamina, por tratamento com LiOH, deu origem a N2-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. :H NMR (CD3OD) : δ 7,97 (d largo, 2H), 7, 60-7,44 (m, 4H), 7,20-7, 05 (m, 3H) , 6,69 (d largo, 1H) ; 19F NMR (CD3OD) : - 21844; LCMS: tempo de retenção: 16,77 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 381 (MH+) . 7.3.656 N2-(2-Carboxi-indol-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926479) 385

De modo semelhante à preparação de N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, N2-(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, por tratamento com

LiOH, deu origem a N2-(2-carboxi-indol-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,83 (m, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,50 (d largo, 1H, J=8,7 Hz), 7,30-7,11 (m, 5H), 6,68 (d largo, 1H); LCMS: tempo de retenção: 16,50 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 380 (MH+) . 7.3.657 N4-(4-tert-Butilfenil)-N2-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926481)

De modo semelhante à preparação de N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, o tratamento por LiOH com N4-(4-tert-butilfenil) -5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2, 4-pirimidinodiamina deu origem a N4-(4-tert-butilfenil)-N2-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (CD30D) : δ 9,3 (d largo, 2H) , 8,25 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,65-7,30 (m, 5H) , 1,25 (s, 9H) ; 1SF NMR (CD3OD) : - 21844; LCMS: tempo de retenção: 23,32 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 421 (MH+) . 7.3.658 N4-(3-tert-Butilfenil)-N2-[3-carboximetileno-oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina R940280

De modo semelhante à preparação de N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2- (3- metoxicarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com LiOH para dar origem a N4-(3-tert-butilfenil)-N2-(3-carboximetileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. 386 LCMS : tempo de retenção: 23,61 minutos; pureza: 99 O. , O r MS (m/e) : 410 (M+) , 412 (MH+) ; ^ NMR (DMSO-d6 ) : δ 9,45 ( 1H, s) , 9, 33 (1H, s), 8,21 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7, 98 ( :ih, d, J= 6, 6 Hz) , 7, 60 (1H, t, J= 2 Hz) , 7,44-7,34 (3H, m) , 7,24-7, 15 (2H, m) , 6 ,54 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,68 (2H, s), 1 ,36 (9H, s) φ 7.3.659 Ν2-(3-Carboximetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950190) A reação de N2-(3-etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (0,1 g) e

LiOH (10 equivalentes) em MeOHrágua (1:1, v/v), durante 1 hora à temperatura ambiente, seguida de tratamento com HC1 aquoso deu origem ao sólido. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco para dar origem a N2-(3- carboximetilenoaminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 18,23 minutos; pureza: 87,6%; MS (m/e): 412,01 (MH+) . 7.3.660 N2-(Carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietiloxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950230)

De modo semelhante à preparação de N2-(3-carboximetileno-aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a hidrólise de N2-(etoxicarbonil-metilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilenoxi) fenil]-2,4-pirimidinodiamina com LiOH deu origem a N2-(carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietil-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 12,15 minutos; pureza: 78,3%; MS (m/e): 413,01 (MH+) . 7.3.661 5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2-hidroxietilamino)]carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950231) 387

Uma mistura de N2-(carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2, 4-pirimidinodiamina (10 mg), 2-aminoetanol (10 equiv.) e PyBroP (2 equiv.) foi agitada em 0,5 mL de DMF durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc e a fase orgânica foi seca em MgS04. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel (CHCI3:Acetona, 2:1) para dar origem a 5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-[N-(2- hidroxietilamino)]carbonilmetilenoamino-fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 12,98 minutos; pureza: 92,6%; MS (m/e) : 455, 97 (MH+) . 7.3.662 N2-[3-(Ν-2-Aminoetilamino)carbonilmetilenoamino-fenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950232)

De modo semelhante à preparação de N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-[N-(2-hidroxietilamino)]carbonil-metilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil] -2, 4-pirimidinodiamina e 1,2-etilenodiamina reagiram para dar origem a N2-[3-(Ν-2-aminoetilamino) carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilenoxi ) fenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina . LCMS: tempo de retenção: 11,31 minutos; pureza: 93,6%; MS (m/e) : 454, 94 (MH+) . 7.3.663 5-Fluoro-N4- [3- (2-hidroxietilamino) fenil] -N2- [3- (lime tilamino) carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidino-diamina (R950233)

De modo semelhante à preparação de N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-[N-(2-hidroxietilamino)]carbonil- 388 metilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietil-amino)fenil]-2, 4-pirimidinodiamina e metilamina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 14,93 minutos; pureza: 92,9%; MS (m/e) : 426, 27 (MH+) . 7.3.664 5-Fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2-metilamino)etilamino]carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950234)

De modo semelhante à preparação de N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-[N-(2-hidroxietilamino)]carbonilmetilenoaminof enil ] -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino ) fenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina e N-metiletilenodiamina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-[N-(2-metilamino)etilamino]carbonilmetilenoaminof enil ] -2 , 4-pirimidinodiamina . LCMS: tempo de retenção: 11,39 minutos; pureza: 97,7%; MS (m/e): 468, 96 (MH+) . 7.3.665 N2-[3-[N-(2-N-Benzilamino)etilamino]carbonil-metilenoaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950235)

De modo semelhante à preparação de N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-[N-(2-hidroxietilamino)]carbonilmetilenoaminof enil ] -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil] -2, 4-pirimidinodiamina e N-benziletilenodiamina reagiram para dar origem a N2-[3-[N-(2-N-benzilamino) etilamino]carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2- 389 hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 14,39 minutos; pureza: 97,3%; MS (m/e) : 545, 01 (MH+) . 7.3.666 5-Fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950236)

De modo semelhante à preparação de N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-[N-(2-hidroxietilamino)]carbonilmetilenoaminofenil] -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino ) fenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina e morfolina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 15,24 minutos; pureza: 94,6xx%; MS (m/e): 482,40 (MH+) . 7.3.667 N2-[3-(3-N,N-Dimetilaminopropil)aminocarbonil-metilenoaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950237)

De modo semelhante à preparação de N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-[N-(2-hidroxietilamino)]carbonilmetilenoaminofenil] -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil] -2, 4-pirimidinodiamina e N,N-dimetilpropano-diamina reagiram para dar origem a N2-[3-(3-N,N- metilaminopropil)aminocarbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS : tempo de retenção: 13,33 minutos; pureza: 91,4%; MS (m/e): 497,47 (MH+) . 390 7.3.668 Ν2-[3-[Ν-(2,3-Di-hidroxipropil)amino]carbonil-metilenoaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950238)

De modo semelhante à preparação de N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-[N-(2-hidroxietilamino)]carbonil-metilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil] -2, 4-pirimidinodiamina e l-amino-2,3-propano-diol reagiram para dar origem a N2-[3-[N-(2,3-di-hidroxi-propil)amino]carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 12,86 minutos; pureza: 90,0%; MS (m/e): 486, 40 (MH+) . 7.3.669 5-Fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950239)

De modo semelhante à preparação de N4-[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-N2-[3-[N-(2-hidroxietilamino)]carbonilmetilenoaminof enil ] -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino ) fenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina e 4-(2-aminoetil) morfolina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-(N-morfolinoetilenoamino) carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 13,52 minutos; pureza: 92,4%; MS (m/e): 525,47 (MH+) . 7.3.692 (R920669) : N2 ,N4-Bis (3,4-etilenodioxifenil)-5- trifluoro-2,4-piridinodiamina

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (416 mg, 1,9 mmol), 3,4-etilenodioxianilina (0,5 mL, 4,1 mmol), e HC1 391 concentrado (0,1 mL) em 1:9 acetona/H20 (10 mL) foi aquecida para o refluxo. Após 1 hora, a reação estava completada, como determinado por TLC. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionou-se EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com 2 N HC1 (2 x 15 mL) , água (15 mL) , e foi seca (Na2S04) . A camada orgânica foi filtrada numa almofada de sílica gel, com lavagem do bolo de filtração com EtOAc, e foi concentrada. O material foi purificado por cromatografia (sílica gel, 95:5 diclorometano/acetato de etilo), dando origem a N2,N4-bis(3, 4-etilenodioxifenil)-5-trifluoro-2,4-piridinodiamina (380 mg, 44%) : Rf 0,27 (sílica gel, 9,5:0,5 diclorometano/ acetato de etilo); p.f. 141-143 °C; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,25 (s, 1H), 7,07 (m, 2H) , 6,99 (s largo, 1H) 6,93-6,84 (m, 3H) , 6, 77-6, 74 (m, 1H) , 6,67 ( s largo, 1H) 4,29-4,24 (m, 8H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 161,2, 157,9 155,8, 143, 7, 132, 6 , 131,1, 117,5, 117,3, 114,4, 113,2, 110,3 64,7, 64,5; IR (ATR) 3446 cm'1; ESI MS m/z 447 [C2iHi7F3N404 + H]+; HPLC (Método C) > 99% (ADC) , tR = 8,5 minutos Análise

Calculada para C2iHi7F3N404: C, 56, 50; H, 3,84; N, 12,55.

Experimental: C, 56,46; H, 4,41; N, 12,57. 7.3.693 (R920668): N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3- piridil)-2,4-pirimidinodiamina

Uma mistura de 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (280 mg, 1 mmol), 3-aminopiridina (113 mg, 1,2 mmol), t-butóxido de sódio (134 mg, 1,4 mmol), binap (38 mg, 0,06 mmol), e acetato de paládio(II) (14 mg, 0,06 mmol) em 9 mL de tolueno foi purgada com N2 (3 ciclos de N2 e vácuo alternados). A mistura foi aquecida para 80 °C (temperatura do banho de óleo). Após 24 horas, a mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionou-se EtOAc (30 mL) e água (10 mL). Após agitação durante 15 minutos, o precipitado foi recolhido por filtração. Um espetro de ΧΗ NMR e espetro de 392 massa ESI do sólido (150 mg) indicaram o produto (análise de TLC da camada orgânica do filtrado detetou apenas materiais de partida). 0 produto em bruto foi transformado em pasta em 2 N HC1 e a mistura foi filtrada. O filtrado foi neutralizado com 10% NaOH aquoso e foi concentrado. O material foi transformado em pasta com MeOH e os sólidos foram removidos por filtração. O material concentrado foi transformado em pasta em CH3CN e adicionou-se TFA, dando origem a uma solução. Adicionou-se à solução N,N-diisopropiletilamina e o sólido foi recolhido por filtração, com lavagem com CH3CN seguido de Et20, dando origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-piridil)-2,4-pirimidinodiamina (55 mg, 14%) : Rf 0,42 (sílica gel, 4:1:0,1:0,1 diclorometano/acetato de etilo/ metanol/hidróxido de amónio concentrado); p.f. 251-253 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,20-8,17 (m, 1H), 8,09-8,08 (m, 2H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), <3\ 00 CO 1 co 0 1H) , 4,24 (m, 4H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 155,2, 149,8, 142,9, 141, 6, 140, 5, 140,0, 139, 8, 139, 7, 137,5, 132,1, 124,8, 123,0, 116, 4, 115, 1, 110,9, 64,1, 64,0; IR (ATR) 3264, 3195 cm1; APCI MS m/z 340 [C17H14FN5O2 + H]+ Análise

Calculada para C17H14FN5O2-0,5H20: C, 58,70; H, 4,20; N, 20,13. Experimental: C, 58,71; H, 4,20; N, 19,51. 7.3.696 (R920670): N4-(4-etiloxifenil)-N2-(3,4-etileno dioxif enil) -5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina A uma solução de 2-cloro-N4-(4-etiloxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (0,25 g, 0,93 mmol) em etilenoglicol (3 mL) , sob azoto à temperatura ambiente, adicionou-se i-Pr2EtN, 0,93 mmol) seguido de 3,4-etilenodioxianilina (0,17 g, 1,12 mmmol). A mistura reacional foi aquecida para 200 °C durante 5 horas e depois foi arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura foi submetida a partição entre H2O (20 mL) e EtOAc (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL) . As camadas 393 orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas, e concentradas in vacuo. 0 sólido castanho em bruto foi purificado por cromatografia (2:1 CHCl3/EtOAc) , dando origem a N4-(4-etiloxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (0,21 g, 60%) na forma de um sólido cor de bronze: Rf 0,42 (4:1 CHCl3/EtOAc) ; p.f. 163, 8-167,2 °C (DSC); 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,50-7,45 (m, 2H) , 7,17 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 6, 92-6, 86 (m, 3H) , 6,80-6,75 (m, 2H) , 6,64 (s largo, 1H ), 4,26-4,21 (m, 4H) , 4,03 (q, J= 7,0, 2H), 1,42 (t, J= 6, 9 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 156, 1, 150, 6, 143,6, 142,8, 140, 3, 140, 0, 139, 5, 139, 3, 134, 0, 130,8, 123-2, 117,2, 115,1, 113, 6, 109, 4, 64, 6, 64,0, 15,1; IR (ATR) 3403 cnf 3; ESI MS m/z 383 [C20H19FN4O3! + H] + ; HPLC (Método A) 98,1% (ADC) , tR = 12,0 minutos. Análise Calculada para C20H19FN4O3: C, 62,82; H, 5,01; N, 14,65. Experimental: C, 62,06; H, 5,01; N, 14,35. 7.3.697 (R920671): N4-(4-n-Butiloxifenil)-N2-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(4-etiloxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(4-n-butiloxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina com 3,4-etilenodioxianilina deu origem a N4-(4-n-butiloxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinodiamina. O produto em bruto foi purificado por cromatograf ia (2:1 CHCl3/EtOAc) ; (0,17 g, 52%) na forma de um sólido cor de bronze: Rf 0,51 (4:1 CHCl3/EtOAc) ; p.f. 149,6- 151,4 °C (DSC) ; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,88 (d, J= 3,4 Hz, 1H) , 7,47 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7, 18 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 6,91- 6,86 (m, 3H) , 6, 78-6, 75 (m, 2H) , 6, 62 (s largo, 1H) , 4,26-4,22 (m, 4H) , 3, 96 (t, J= 6,5, 2H) , 1,82-1,73 (m, 2H) , 1,56-1,44 (m, 2H) , 0, 98 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCls) δ 156, 1, 150, 8, 143, 6, 142,8, 140,2, 139, 9, 139, 5, 139,2, 133, 9, 394 130,7, 123,1, 117,1, 115, 0 , 113,5, 109,4, 68,2, 64,6, 31,6, 19,4, 14,0; IR (ATR) 3365 cm1; ESI MS m/z 411 [C22H23FN4O3 + H+] ; HPLC (Método A) 99, 0% (ADC), tR =13,2 minutos. Análise Calculada para C22H23 FN4O3: C, 64,38; H, 5, 65; N, 13,65.

Experimental: C, 63,63; H, 5,60; N, 13,38. 7.3.698 (R920672): N4-(4-n-Hexiloxifenil)-N2-(3,4-etileno- dioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinodiamina

De modo semelhante à preparação de N4-(4-etiloxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2-cloro-N4-(4-n-hexiloxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina com 3,4-etilenodioxianilina deu origem a N4-(4-n-hexiloxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinodiamina. O produto em bruto foi purificado por cromatografia (2:1 CHCl3/EtOAc) (0,22 g, 69%) na forma de um sólido cor de bronze: Rf 0,54 (4:1 CHCls/EtOAc) ; p.f. 124,0- 125,2 °C (DSC); 3H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,88 (d, J= 3,2 Hz, 1H) , 7,47 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 7,18 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 6,91- 6,86 (m, 3H) , 6, 78- 6, 74 (m, 2H) , 6, 62 (d, J 1,8 Hz, 1H), 4,26 -4,22 (m , 4H) f 3, 96 (t, J = 6 ,5, 2H) , 1, 83- 1,74 (m, 2H) , 1,51 -1,42 (m , 2h; 1 , 1,36- 1,32 (m, 4H), 0, 93-0 ,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 156,1, 150, 5, 143, 5, 143,0, 142, 8, 14 0,2, , 139 ,9, 139, 5, 139,2, 133,9, 130, 7, 123, 1, 117,1, 115, 0, 113,5, 109, 3, 68,5, 64,7, 64,5, 31,8, 29, 5, 25, 9, 22,8, 14,2; IR (ATR) 3378 cm-1; ESI MS m/z 439 [C24H27FN4O3 + H]+; HPLC (Método A) > 99% (ADC) , tR = 14,6 minutos. Análise Calculada para C24H27FN4O3: C, 65, 74; H, 6,21; N, 12,78. Experimental: C, 65,52; H, 6,23; N, 12,66. 7.3.702 N4-(3-Benziloxifenil)-N2-[4-(1-metil-l,2,3,4-tetrazol- 5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinoamina [NECESSÁRIO R NO.]

Uma mistura de N4-(3-benziloxifenil)-2-cloro-4-pirimidino- 395 amina (0,25 g, 0,82 mmol), 4-amino-(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno-oxi]-benzeno (0,17 g, 0,82 mmol) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) em 1-propanol (10 mL) foi aquecida para 110 °C durante 24 horas. A reação foi concentrada para remover a maior parte do 1-propanol, o produto em bruto foi pré-adsorvido em sílica gel utilizando 95:5 cloreto de metileno/metanol e foi purificado por cromatografia "flash" (95:5 cloreto de metileno/metanol) para dar origem a N4-(3-benziloxifenil)-N2-[4-(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno-oxifenil]-1,4-pirimidino-amina na forma de um sólido cor de bronze (0,20 g, 52%) : XH NMR (300 MHz, DMSO-d&) δ 8,00 (s largo, 1H) , 7,86 (d, J= 6,1 Hz, 1H) , 7,53-7,20 (m, 13H) , 7,14 (d J = 9,0 Hz, 2H) , 6,93 (d, J= 6,1 Hz, 1H) , 6,13 (d, J= 6,1

Hz, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 4,04 (s, 3H) ; ESI MS m/z 481 [C26H24N802 + H] + . 7.3.704 N4-(3-Benziloxifenil)-N2-[4-(2-metil-l,2,3,4-tetrazol- 5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinoamina [NECESSÁRIO R NO.]

Uma mistura de N4-(3-benziloxifenil)-2-cloro-4-pirimidino- amina (0,52 g, 1,69 mmol), 4-amino-(2-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metileno-oxi]benzeno (0,34 g, 1,69 mmol) e ácido trifluoroacético (0,4 mL) em 1-propanol (10 mL) foi aquecida para 110 °C durante 24 horas. A reação foi concentrada para remover a maior parte do 1-propanol. O produto em bruto foi pré-adsorvido em sílica gel utilizando 95:5 cloreto de metileno/metanol e foi purificado por cromatografia "flash" (95:5 cloreto de metileno/metanol) dando origem ao produto requerido N4-(3-benziloxifenil)-N2-[4-(2-metil-l,2,3,4- tetrazol-5-il)metileno-oxifenil)-2,4-pirimidinoamina na forma de um sólido cor de bronze (0,41 g, 51 %) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&) δ 7,85 (d, J= 6,1 Hz, 1H) , 7,49-7,04 (m, 14H) , 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 6, 60-6, 72 (m, 1H) , 6,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 4,34 (s, 3H) ; ESI MS m/z 481 [C26H24N802+H]+. 396 7.3.717 Ν4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-carboxi- benzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R926698)

De modo semelhante à preparação de N4-(4-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2,3-di-hidro-2-carboxibenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- (2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e LiOH reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-carboxibenzofuran-5-il)-2,4-pirimidino-diamina. 7.3.721 N2,N4-Bis[2-(metiltio)-1,3-benzotiaz-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodianiina (R950202)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-(metiltio)-1,3-benzotiazol-6-amina reagiram para preparar N2,N4-bis[2-(metiltio)-1,3-benzotiaz-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 24,98 minutos; pureza: 84,6%; MS (m/e) : 486, 80 (MH+) . 7.3.722 N4-[3-(2-Hidroxietilenoamino)fenil]-N2-[3-(N-(N-metil)-piperazino)carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950240)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-(carboximetilenoamino-fenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4- pirimidinodiamina e N-metilpiperazina reagiram para dar origem a N4-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-N2-[3-(N-(N-metil)- piperazino)carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 13,36 minutos; pureza: 97,6%; MS (m/e) : 495, 42 (MH+) . 397 7.3.723 Ν4-[3-(2-Hidroxietilenoamino)fenil-N2-[3-(N-piperazino)-carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950241)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-(carboximetilenoamino-fenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilenoamino)fenil]-2,4-pirimidinodiamina e piperazina reagiram para dar origem a N4-[3-(2-hidroxietilenoamino)fenil]-N2-[3-(N-piperazino)-carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina.

LCMS: tempo de retenção: 13:21 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 481,40 (MH+) . 7.3.724 (±)-N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-(3-carboxi-3-D,L-N-ftaloílamino)propilenocarbonilaminofenil)-2,4-pirimidinodiamina (R950251) N2,N4-Bis(4-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e anidrido N-ftaloil-DL-glutâmico reagiram em DMF para dar origem a N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-(3-carboxi-3-D,L-N-ftaloílamino)propilenocarbonilaminofenil)-2,4-pirimidino-diamina. LCMS: tempo de retenção: 19,41 minutos; pureza: 95,7%; MS (m/e): 569, 98 (MH+) . 7.3.725 (±)-N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(3-carboxi-3-amino)propilenocarbonilaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950255) (±)-N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(3-carboxi-3-D,L-N-ftaloílamino)propilenocarbonilaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina reagiu com hidrazina para dar origem a N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(3-carboxi-3-amino)propileno- 398 carbonilaminofenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 11,98 minutos; pureza: 90,1%; MS (m/e): 440, 3 (MH+) . 7.3.728 N2-(3-Etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5-etoxi-carbonil-N4-(3,4-tetrafluoroetilenodioxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926799)

De modo semelhante à preparação de N2-(3-hidroxifenil)-N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina, a reação de 3-aminofenoxiacetato de etilo com 2-cloro-5-etoxicarbonil-N4-(3,4-tetrafluoroetilenodioxifenil)-4-pirimidinoamina deu origem a N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil)-5- etoxicarbonil-N4-(3,4-tetrafluoroetilenodioxi-fenil)-2, 4-pirimidinodiamina. MS (m/e) : 567 (MH+) . 7.3.729 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[N-2-(D)-(+)-biotiniletilamino]carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926811) A uma solução de D-(+)-biotina e N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(Ν-2-hidroxietilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em DMF a -20 °C adicionou-se diisopropiletilamina e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A esta mistura adicionou-se hexafluoro-fosfato de benzotriazolo-l-il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfónio (BOP) e o sistema foi agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi rapidamente arrefecida com água e extraída com acetato de etilo. 0 extrato de acetato de etilo foi lavado com solução aquosa de NaHCC>3 e por fim com água. 0 resíduo obtido após a remoção do solvente foi purificado por TLC preparativa para dar origem à N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[N-2-(D)-(+)-biotiniletilamino]carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina desejada. LCMS: tempo de retenção: 19,29 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 682 (M+) . 399 7.3.730. 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-metil-N-2- hidroxietil)carbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R926725)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina com 2-(N-metil)etanolamina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-metil-N-2-hidroxi-etil)carbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS : tempo de retenção: 14,87 minutos; pureza: 98%; MS: 438 (MH+) . 7.3.731 N2,N4-Bis(3-etoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926228)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-etoxicarbonilanilina deu origem a N2,N4-bis(3-etoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina.

LCMS: tempo de retenção: 26,55 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 425 (MH+) . 7.3.734 N2-(3-Etoxicarbonilfenil)-N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)- 5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R925745)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil) -5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 3-etoxicarbonilanilina deram origem a N2-(3- etoxicarbonilfenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,04 (s largo, 1H) , 7,94 (s largo, 1H) , 7,90 (d largo, 1H) , 7,68 (d largo, 1H, J= 7,5 400

Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07 (s, 1H) , 6,93 (dd, 1H, J= 3 e 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,64 (s largo, 1H) , 4,36 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,26 9s, 4H) , 1,35 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (CDC13) : -47247; LCMS: tempo de retenção: 15,88; pureza: 100%; MS (m/e) : 411 (MH+) . 7.3.735 N4-(3,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R920394)

Uma solução de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo (1 equivalente) e 2-cloro-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina (1,2 equivalentes) em MeOH foi agitada num tubo selado a 100 °C durante 24 horas. Por arrefecimento para a temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etilo. O sólido resultante foi filtrado e lavado com uma mistura de acetato de etilo: n-hexanos (1:1; v/v) para dar origem a N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 10,05 (s largo, 1H), 9,83 (s largo, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,98 (m, 2H) , 7,52 (m, 1H) , 7,39,9m, 1H) , 7,20 (m, 3H) , 6,60 (m, 1H) , 4,37 (s, 2H0, 2,63 (d, 3H, J= 3,3 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 404 (MH+) . 7.3.736 N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R920396)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina deu origem a N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. ^ NMR (DMSO-d6) : δ 10,21 (s largo, 1H) , 10,00 (s 401 largo, 1H ) , 8, 26 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,00 (d largo, 1H, J=4,2 Hz) , 7, 77 (dd, 2H, J= 2,1 e 7,6 Hz), 7,37 ( dd, 2H, J= 2,1 e 7, 6 Hz) f 7,17 9m, 3H) , 8,63 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz) , 4,37 (s, 2H) r 2, 64 (d, 3H, 4,5 Hz); LCMS: pureza : 92%; MS (m/e): 402 (ΜΗ+) . 7.3.736.1 Ν4-(3,4-Diclorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R920397)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina deu origem a N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,02 (s largo, 1H) , 9,76 (s largo, 1H) , 8,24 (d, 1H, J= 4,2 Hz), , 8,08 (m, 1H) , 7,97 (d largo, 1H, J= = 4,8 Hz), 7,77 (m, 1H) , 7,55 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,18 (m, 3H ), 6,58 (m, 1H), 4,36 (s , 1H), 2,63 (d, 1H, J= 2,7 Hz) ; LCMS : pureza: 91%; MS: 4 34 (MH+ ) · 7.3.737 5-Fluoro-N4-(5-metilpiridin-2-il)-N2-[3-(N-metil amino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R920398)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(5-metilpiridin-2-il)-4- pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N4-(5-metil-piridin-2-il)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 11,35 (s largo, 1H) , 10,70 (s largo, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 402 8, 12 (d largo, 1H, C-I II \D co Hz) , 8, 03 (d largo, . 1H, J= 4,2 Hz), 7, 82 (d, 1H, J= = 8, 7 Hz) , 7,56 (s, ih; ) , 7,30 (dd largo, 1H, J= 8, 1 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 8,1 Hz) , 6, 55 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz ), 4,41 (s, 2H) , 2, 63 (d, 3H, j= 3 ,6 Hz! ), 2,3 6 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 382 (M+) . 7.3.738 5-Fluoro-N4-(6-metilpiridin-2-il)-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R920399)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(6-metilpiridin-2-il)-4- pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N4-(6-metilpiridin-2-il)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,00 (s largo, 1H) , 9,60 (s largo, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,95 (m, 3H) , 7,30 (s, 1H) , 7,10 (m, 3H) , 6,55 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,40 (s, 2H) , 2,62 (d, 3H, J= 3,6 Hz), 2,45 (s, 3H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 383 (MH+) . 7.3.739 N4-(5-Cloropiridin-2-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R920405)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carhonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-4- pirimidinoamina deu origem a N4-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 10,04 (s largo, 1H) , 9,53 (s largo, 1H) , 8,40 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,22 (m, 2H) , 403 7, 88 (d largo, 1H, J=4,5 Hz), 7,86 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz) , 7, 40 (d, 1H, J=1,8 Hz) , 7, 19 (m, 2H) , 6,51 (dd largo, 1H, J= 1, 2 e 9 Hz), 4,38 (s, 2H) , 2,64 (d, 3H, J= 3,3 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e) : 403 (MH+) . 7.3.740 N4-(6-Cloropiridin-3-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R920406)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro-4- pirimidinoamina deu origem a N4-( 6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-

pirimidinodiamina. NMR (DMSO-d6): δ 9,72 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,93 (t, 1H, J= 3, 0 Hz), 8,28 (m, 1H) , 8, 18 (d, 1H / J= 3,6 Hz) , 7,95 (m, 1H) , v, 45 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 7,39 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,14 (t , 1H , J= 4,8 Hz ), 6,50 (dd largo, 1H , J= 7,8 Hz), 4,4 (s, 2H, 2, 63 (d, 3H), : LCMS: pureza: 100%; : MS (m/e) : 403 (MH+) . 7.3.741 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno- oxifenil ]-N4-(4-metilpiridin-2-il)-2,4-pirimidinodiamina (R927016)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metilpiridin-2-il)-4- pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-N4-(4-metilpiridin-2-il)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e) : 383 (MH+) . 404 7.3.742 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno- oxif enil] -N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R920407)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometil-fenil)-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-N4-(3-trifluorometoxifenil )-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,835 (s largo, 1H) , 9,54 (s largo, 1H) , 8,20 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (m, 2H) , 7,78 (s largo, 1H) , 7,43 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,25 (m, 2H) , 7,15 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,03 (d largo , 1H, J= 9,3 Hz) , 6, 55 (d largo, 1H, J= 7,5 Hz), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e) : 452 (MH+) . 7.3.743 N4-(3,4-Difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R920408)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(3,4-difluorometilenodioxi-fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(3,4- difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- d6): δ 9,91 (s largo, 1H), 9,64 (s largo, 1H), 8 ,19 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8, 03 1 (s, 1H), 7,96 (d largo, 1H, J= 4,8 Hz), 7,46 (m, 1H) , 7,36 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,27 (s largo, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 6,57 (dd largo, 1H, J= 7,2 Hz), 4,36 (s, 1H) , 2,62 (d, 3H, J= 4,5 Hz) ; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 448 (MH+) . 405 7.3.744 Ν4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R920410)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-5- fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(3-cloro-4-

trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD30D) : δ 8,08 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,67 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 7,40 (m, 3H) , 7,06 (m, 2H) , 6,92 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,44 (s, 2H) , 2,80 (s, 3H) ; 19F NMR (CD3OD): -16973 e - 45983; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 486 (MH+) . 7.3.745 N4-(4-Etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926827)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina deu origem a N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 96%; MS: 412 (MH+) . 7.3.746 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-metoxi-3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926828)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4- 406 pirimidinodiamina, a reação de 3-amino-6-metoxifenoxi-acetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(3,4-

etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-metoxi-3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,83 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H, J= 4,2 Hz) , 7,30 (d, 1H, 2,4 Hz) , 7,23 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 7, 06 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H, J= 5, 7 Hz) , 6, 73 (d, 1H, J=5,2 Hz) , 4,32 (s, 2H) , 4 ,22 (s, 4H) , 3,86 (s, 3H) , 2,83 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e) : 455 (MH+) . 7.3.747 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-metoxi-3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926829)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-amino-4-metoxifenoxi-acetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[4-metoxi-3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD30D) : δ 7,86 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,19 (m, 1H) , 7,12 (m, 3H) , 6,93 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,52 (m, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,82 (s, 3H) ; 19F NMR (CD30D) : - 47650/ LCMS: pureza: 100%; MS: 414 (MH+) . 7.3.748 N4-(3-Clorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926832)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de 3 N-metilo com 2-cloro-N4-(3-clorofenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina deu origem a N4-(3-clorofenil)-5-fluoro-N2-[3- 407 (N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino- diamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 10,12 (s, 1H), 9,93 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,98 (d, 1H, N II 7,85 (s, 1H) , 7,73 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,19 (m, 3H) , 6,62 (m, 1H) , 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, r J= 4,2 Hz) ; LCMS: pureza: 95%; MS: 402 (MH+) . 7.3.749 5-Fluoro-N4-(3-metoxi-5-trifluorometilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926833)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metoxi-5-trifluoro- metilfenil)-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-metoxi-5-trifluorometilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxif enil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e) : 466 (MH+) . 7.3.750 5-Fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926834)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4- metoxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,70 (s largo, 2H) , 8,12 (d, 1H, J=4, 8 Hz), 7,96 (m, 1H) , 7,12 (m, 5H) , 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,57 (d largo, 1H, J= 8,1 Hz), 4,35 (s, 2H) , 408

3,74 (s, 3H) , 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 414 (MH+) . 7.3.751 5-Fluoro-N4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926835)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metoxi-3-trifluoro- metilfenil)-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina . 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9, 9 S largo, 1H), 9,62 (s largo, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,04 (dd largo, 1H, J= 7,2 Hz), 7,82 (t, 1H, 2,7 Hz), 7,18 (m, 3H) , 7,11 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,55 (d largo, 1H, J= 6,9 Hz); 4,33 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 2,61 (d, 3H, J= 4,0 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS: 466 (MH+) . 7.3.752 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926838)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-trifluoro metilf enil)-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina . 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9, 80 (s, 1H), 9,44 (s, 1H) , 8,25 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 3,9 Hz) , 8,00 (m, 1H) , 7,97 (m, 1H), 7,47 (t, 1H, J= 9,6 Hz) , 7,26 (s, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,11 (t, 1H, J= = 8,4 Hz), 6, 51 (d largo, 409 1Η, J= 9,9 Hz), 4,34 (s, 2H) , 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 8 8%; MS: 454 (MH+) . 7.3.753 N4-(3-Cloro-4-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926839)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(3-cloro-4-metilfenil)-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(3-cloro-4-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,69 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,96 (s largo, 1H), 7,81 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,67 (d largo, 1H, J=8,4 Hz), 7,26 (m, 3H) , 7,15 (t, 1H, J=8,l Hz), 6,54 (d largo, 1H, J=72 Hz), 4,34 (s, 2H) , 2,63 (d, 3H, J=4,2

Hz), 2,27 (s, 3H); LCMS: pureza: 80%; MS (m/e) : 415 (M+) . 7.3.754 N4-(2-Cloro-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926840)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(2-cloro-5-metilfenil)-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(2-cloro-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3- (N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR (DMSO-d6) : δ 9,80 (s largo, 2H) , 8,21 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,46 (m, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 7,04 (m, 2H) , 6,53 (d largo, 1H, J= 8,1 Hz), 4,30 (s, 1H) , 2,18 (s, 3H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e) : 416 (MH+) . 410 7.3.755 Ν4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- isopropilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926830) A reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(etoxi-carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina com isopropilamina (5 equivalentes) na presença de diisopropil-etilamina (5 equivalentes) em MeOH, num tubo selado a 80 °C durante 24 horas, deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-isopropilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]- 2,4-pirimidinodiamina . XH NMR (DMS0-d6): δ 9, 15 (s, 1H) , o *». 00 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 7,5 Hz) , 7,28 (m, 4H) , \—1 «·. 00 II 1“D \—1 -P 00 o r- Hz) , 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 6, 45 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,8 Hz( ) , 4, 30 1 (s, 2H) , 4,20 (s, 4H) , 3, 92 (m, 1H) , 1,06 (d, 6H, J= 6,6 Hz) ; LCMS: pureza: 95%; : MS (m/e): 454 (MH+) . 7.3.756 N2-[3-(N-Ciclopropilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]- N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R926848)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-isopropilamino)carbonilmetileno-oxifenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina, a reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(etoxicarbonilmetileno-oxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina com ciclopropilamina deu origem a 5-fluoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-(N- ciclopropilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino- diamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,17 (s largo, 2H ) , 8,05 (m, 2H 7,27 (m, 4H), 7,08 (t, 1H, J=8,1 Hz) , 7,67 (d, Γ ΟΟ II K \—1 Hz 6, 42 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 43 ( s, 2H), 4, 2 (s largo, 4H 2, 65 (m, 1H) , 0,6 (m, 2H) , 0,45 (m, 2H); LCMS: pureza: 91 %; ] (m/e) : 452 (MH+) . 411 7.3.757 Ν4-(4-Ciano-3-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926851)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(4-ciano-3-metilfenil)-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(4-ciano-3-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,7 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,00- 7,50 (m, 3H) , 7,40-7, 00 (m, 3H) , 6,50 (m largo, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 407 (MH+) . 7.3.758 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil ]-N4-[3-(tetrazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926855)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il) fenil]-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-[3-(N-

metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-N4-[3-(tetrazol-5-il) fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,04 (s largo, 1H) , 9,65 (s largo, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,00 (d largo, 1H, J= 6,6 Hz), 7,91 (d largo, J= 3,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 723 (m, 2H) , 6,95 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,46 (dd largo, 1H, J=l,8 e 8,1 Hz), 4,22 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, 4,2 Hz); LCMS: pureza: 83%; MS (m/e) : 436 (MH+) . 412 7.3.759 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-N4-(N-metilftalimino-4-il)-2,4-pirimidinodiamina (R926856)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metilftalimido-4-il)-4- pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-N4-(N-metilftalimido-4-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,95 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 8,29 (m, 1H) , 8,25 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,88 (d largo, 1H, J= 4,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,38 (s largo, 1H) , 7,22 (d largo, 1H, J= 8,1 Hz), 7,14 (t, 1H, J=7, 8 Hz), 6,50 (dd, 1H, J=l,8 e 9,0 Hz), 4,28 (s, 2H) , 2,99 (s, 3H), 2,60 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 451 (MH+) . 7.3.760 N4-(2,5-Dimetoxi-4-clorofenil)-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926859)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com N4-(2,5-dimetoxi-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(2,5-dimetoxi-4-clorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8 LO O (d, 1H, J= =5,4 Hz) , 7,29 (s, 1H) , 7,24 (t, 1H, J=8,1 Hz) , 7,18 (s, 1H) , 7, 02 (t, 1H, J= 2, 1 Hz) , 6, 92 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz) , 6, 83 (dd, 1H, J=2,4 e 8,4 Hz), 4,29 (s, 2H) , 3, 81 (s, 3H), 3, 59 (s, 3H) , ) ·

2,81 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 460 (MH)-; 462 (MH 413 7.3.761 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-N4-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926862)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metoxicarbonil-5- trifluorometilfenil)-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-N4-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidino-diamina. ^ NMR (DMS0-d6) : δ 9,95 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,83 (s e d, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 7,02 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 6,48 (1H, J= 2,4 e 7,5 Hz), 4,27 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,60 (d, 3H, J= 4,8 Hz); 19F NMR (DMSO-d6) : - 17446; LCMS: pureza: 94%; MS (m/z) : 494 (MH+) . 7.3.762 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-N4-[3-(2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926870)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(2-fenil-l, 3, 4-oxa-diazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-N4-[3-(2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 512 (MH+). 7.3.763 N4-[3-(2-(3-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il) fenil]-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926871) 414

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(2-(3-clorofenil)-1,3,4- oxadiazol-5-il)fenil]-4-pirimidinoamina deu origem a N4-[3-(2-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 100%; MS (m/e) : 546 (MH+) . 7.3.764 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-N4-[4-trifluorometoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926879)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometoxi-fenil)-4- pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-N4-[4-trifluorometoxifenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina . 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,05 (s largo, 1H) , 9,74 (d largo, 1H, J=l,5 Hz), 8,22 (d, 1H, J=4,2 Hz), 7,99 (d largo, 1H, J=4,5 Hz), 7,86 (m, 2H) , 7,32 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,26 (s, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 6,58 (m, 1H) , 4,36 (s, 2H), 2,65 (d largo, 3H); LCMS: pureza, 92%; MS (m/e): 452 (MH+) . 7.3.765 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-N4-[4-trifluorometilfenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926880)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N- 415 metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometil-fenil)-4- pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-N4-[4-trifluorometil-fenil]-2,4-pirimidinodiamina. ΧΗ NMR (DMS0-d6): δ 10,10 (s largo, 1H) , 9,72 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,00 (m, 3H) , 7,65 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,31 (s largo, 1H) , 7,17 (d, 2H, J= 5,4 Hz), 6,59 (m, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e) : 436 (MH+) . 7.3.766 N4-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidino-diamina (R926881)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxif enil ) -2 , 4-pirimidinodiamina . 1H NMR (DMSO-d6) : 810,20 (s largo, 1H) , 9,81 (s largo, 1H), 8,28 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,23 (dd largo, 1H, J= 8,7 Hz), 8,11 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,98 (d largo, 1H, J= 4,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,17 (m, 3H) , 6,59 (m, 1H) , 4,35 (s, 2H) , 2,63 (d, 3H, J=4,2 Hz); LCMS: pureza: 87%; MS (m/e) : 470 (MH+) . 7.3.767 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil)-N4-(quinolin-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R926883)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de 3 N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(quinolin-6-il)-4- pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) 416 carbonilmetileno-oxifenil)-N4-(quinolin-6-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 10,17 (s largo, 1H) , 9, 83 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H, J=4, 8 Hz ) , 8, 17 (m, 1H ), 7,94 (m, 2H) , 7,86 (m, 1H) , 7,39 (d, 1H, J=9, 3 Hz) , 7,25 (s , 1H) , 7,16 (m, 2H) , 6, 60 (m, 1H) , 6,50 (d, 1H, J= : 9, 6 Hz) , 4, 32 (s, 2H) , 2, 60 (d, 3H, J= 3,6 Hz) ; LCMS : pure: za: 98%; MS 9m/e): 436 (MH+) . 7.3.768 5-Fluoro-N4-(2-metoxipiridino-5-il)-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926886)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-metoxipiridin-5-il)-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N4-(2-metoxi-piridin-5-il)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil)-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR ( DMSO- -d6) : δ 9,36 (s largo, 1H) , 9, 19 (s, 1H) , 8,59 (d, 1H, J= 3 Hz ) , 8,05 (m, 3H) , 7,38 (m, 1H) , 7,24 (d largo , 1H, J= 8,1 Hz) , 7,08 (t, 1H, J= 8,4 Hz) , 6,79 (d, 1H, J= 8, 7 Hz) , 6,46 (dd, 1H, J= 2,4 e 7,8 Hz) , 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) , 2,63 (d , 3H, J= 4,5 Hz); LCMS : pureza: 95%; MS (m/e): 399 (MH+) 7.3.769 5-Fluoro-N4-[2-(2-hidroxietileno-oxi)piridin-5-il]-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R927023)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietileno- oxi )piridin-5-il]-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N4- 417 [2-(2-hidroxietileno-oxi)piridin-5-il]-N2-[3-(N-metil-

amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR

(DMS0-d6) : δ 9, 65 (s largo, 1H) , 9,45 (s largo, 1H), 8,55, (s, 1H) , 8, 12 (d, 1H, J= 3,6 Hz) , 7,99 (m, 2H ), 7,28 (m, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,11 (t, 1H, J= 8 ,4 Hz), 6, 81 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 6, 52 (m, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,23 (t, 2H, J= 5, 1 Hz) , 3, 69 (t, 2H, J= 4, 5 Hz) , 2,63 (d, 3H, J= 2,7 Hz ); LCMS: pureza : 95% ; MS (m/e) : 429 (MH+) . 7.3.770 N4-(2,6-Dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R920404)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonimetileno-oxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,05 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,62 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,91 (d largo, 1H, J= 4,8 Hz), 7,77 (m, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 6,96 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,40 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,29 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 429 (MH+) . 7.3.771 N4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R927042)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de 3-aminofenoxiacetamida de N-metilo com 2-cloro-N4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-fluoro-4- 418 pirimidinoamina deu origem a N4-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,89 (s largo, 1H), 9,66 (s largo, 1H) , 8,20 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,95 (d largo, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 7,33 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,26 (s largo, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 6, 57 (d largo, 1H, J= 7,8 Hz) , 4, 34 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 2, 62 (d, 3H) ; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e) : 432 (MH+) . 7.3.772 N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R920411)

Uma solução de 2-cloro-N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina (1,1 equivalentes) e 3-hidroxi- anilina (1 equivalente), num tubo selado, foi aquecida a 100 °C durante 24 horas. A solução resultante foi diluída com EtOAc e o sólido obtido foi filtrado, lavado com uma mistura de EtOAc:n-hexanos (1:1; v/v), seco e analisado para dar origem a N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinoamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,02 (d,

1H, J= 5,1 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,72 (dd, 1H, J= 3,0 e 9,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, J= 1,2 e 9,0 Hz), 7,22 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,85 (m, 2H) , 6,73 (dd, 1 H, J= 2,4 e 8,7 Hz); 19F NMR (CD3OD) : 16967 e - 46027; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e) : 415 (MH+) . 7.3.773 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(3-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926866)

De modo semelhante à preparação de N4- (3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinoamina, a reação de 3-hidroxianilina com 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-pirimidino-amina deu origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(2-fenil-l,3,4- 419 oxadiazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,72 (s largo, 1H) , 7,96 (d largo, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,56 (m, 4H) , 7,14 (d, 1H, J=2,l Hz), 6,91 (m, 2H) , 6,28 (dd, 1H, J=l,8 e 6,9 Hz); LCMS: pureza: 80%; MS (m/e) : 441 (MH+) . 7.3.774 N4-(3,4-Difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926794)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 3-hidroxianilina com 2-cloro-N4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 85%; MS (m/e) : 377 (MH+) . 7.3.775 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(3-trifluorometoxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926885)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 3-hidroxianilina com 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,99 (s largo, 1H), 9,61 (s largo, 1H) , 8,21 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,93 (d largo, 1H, J= 7,5 Hz), 7,78 (s, 1H) , 7,43 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,03 (m, 4H) , 6,43 (m, 1H) ; 19F NMR (DMSO-d6) : -16097; LCMS: pureza: 85%; MS (m/e) : 381 (MH+) . 7.3.776 N4-(2,6-Dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926887)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro- 420 metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 3-hidroxianilina com 2-cloro-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxi-fenil)-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,98 (s largo, 2H) , 8,20 (d, 1H, LO II l~D Hz) , 7 , 72 9m, 1H) , 6,90 (t, 1H, 00 >·< Γ" II Hz) , 6, 81 (m, 2H) , 6, 42 ( )m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,86 i (s, 3H) ; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 358 (MH+) . 7.3.777 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(5-metilpiridin-2-il)-2,4-pirimidinodiamina (R927017)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 3-hidroxianilina com 2-cloro-5-fluoro-N4-(5-metilpiridin-2-il)-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(5-metilpiridin-2-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 11,39 (s largo, 1 1H) , 10,59 (s largo, 1H) , 8,58 ( s, 1H0, 8,41 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 7, 82 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 7,29 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J= = 9 Hz) , 7,05 (t, 1H, J= 8,4 Hz) , 6, 38 (dd, 1H, 1,2 e 6, 9 Hz) ; LCMS: pureza : 99%; MS (m/e): 312 (MH+) . 7.3.778 N4-(6-Cloropiridin-3-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxi fenil) -2,4-pirimidinodiamina (R927018)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinoamina, a reação de 3-hidroxianilina com 2-cloro-N4-(6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 10,10 (s largo, 1H) , 9,64 (s largo, 1H) , 8,85 (m, 1H) , 8,30 (m, 2H) , 8,22 (d, 1H, 421 J=4,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,01 (m, 3H) , 6,42 (d largo, 1H, J= 8,4 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e) : 332 (MH+) . 7.3.779 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(quinolin-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R927019)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 3-hidroxianilina com 2-cloro-5-fluoro-N4-(quinolin-6-il)-4-pirimidinoamina deu origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(quinolin-6-il)-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,50 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,96 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,83 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,04 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,93 (m, 2H), 6,52 (m, 2H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e) : 365 (MH+) . 7.3.780 N4-(5-Cloropiridin-2-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil) -2,4-pirimidinodiamina (R927020)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinoamina, a reação de 3-hidroxianilina com 2-cloro-N4-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,80 (s largo, 1H) , 9,77 (s largo, 1H) , 8,45 (d largo, 1H) , 8,26 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,15 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,85 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,06 (m, 3H) , 6,43 (d largo, 1H, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e) : 332 (MH+) . 7.3.781 N4-(4-Cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926860) 422

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro- metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 3-hidroxianilina com 2-cloro-N4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,96 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,66 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,07 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 8,86 (m, 2H) , 6,57 (dd, 1H, J= 3,2 e 8,1 Hz), 3,48 (s, 3H) , 3,66 (s, 3H) ; 19F NMR (CD3OD) : - 46968. 7.3.782 N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonil- benzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R927026)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro- metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 5-amino-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2-cloro-N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonil-benzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,28 (s largo, 1H) , 10,18 (S largo, 1H) , 8,25 (d, 1H, J= 4,5 Hz) , 7, 96 (s largo, 1H), 7, 84 (m, 1H) , 7, 67 (m, 3H) , 7,57 (m, 1H) , 7,37 (d largo, 2H, J= 9, 0 Hz), 3,88 (s, 3H; ); LCMS: pureza: 96% ; MS (m/e): 413 (MH+) . 7.3.783 N4-(3,4-Diclorofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxi- carbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R927027)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 5-amino-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2-cloro-N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxi- carbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- 423 d6): δ 9,70 (s largo, 1H), 9,50 (s largo, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,09 (m, 1H) , 7,80 (m, 3H) , 7,62 (m, 2H) , 7,53 (m, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e) : 448 (MH+) . 7.3.784 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926863)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3-metoxicarbonil-5-trifluoro-metilanilina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3- metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidino-diamina.

XH NMR (DMSO-d6) : δ 9, 98 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H ), 8,53 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H, J= 4, 2 Hz) , 7,69 ( s, 1H) , 7,27 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,14 ( :s, 1H), 7, 05 (t, 1H, 7, 8 Hz) , 6, 49 (dd, 1H, J=1,8 e 8,4 Hz), 3,80 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 82%; MS (m/e) : 423 (MH+) . 7.3.785 N2-(4-Cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4- (3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926857)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 4-cloro-2,5-dimetoxianilina deu origem a N2-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,03 (m, 2H, 6,72 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,8 Hz), 3,85 (s, 3H) , 3,52 (s, 3H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e) : 390 (MH+) . 424 7.3.786 Ν2-(3-Bromo-5-trifluorofenil)-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926846)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3-bromo-5-trifluorometilanilina deu origem a N2-(3-bromo-5-trifluorofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,70 (s, 1H) , 9,36 (S , 1H) , 9, 34 (s, 1H), 8,31 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H, J= 3,6 Hz) , 8, 02 (s, 1H) , 7,35 (s , 1H) , 7 ,28 (d largo, 1H, J= 7,2 Hz), 7, 11 (t, 1H, J= = 8,4 Hz ) , 7, 02 (m, 1H) , 6,49 ( dd, 1H, ω 00 \—1 II 7, 8 Hz) ; LCMS : pureza: 94%; MS (m/e): 4 42 (MH+ ) . 7.3.787 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(lH-pirazol-3-il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926841)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3-(lH-pirazol-3-il)anilina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(lH-pirazol-3-il)fenil]-2, 4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 84%; MS 363 (MH+) . 7.3.788 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(tetrazol-5-il) fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926842)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3-(tetrazol-5-il)anilina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(tetrazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,05 (s largo, 1H) , 9,80 (s largo, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 425 7,86 (d, 1H, J= 8,1 Hz) 7,65 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,44 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,19 (m, 2H) , 6,93 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,49 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz); LCMS: pureza: 89%; MS (m/e) : 364 (MH+) . 7.3.789 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926831)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3-(1,3-oxazol-5-il)anilina deu origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-2, 4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 7 6%; MS (m/e) : 364 (MH+) . 7.3.790 N2-(3-Cloro-4-trifluorometilfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodimina (R926844)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3-cloro-4-trifluorometoxianilina deu origem a N2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodimina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,70 (s largo, 1H), 9, 48 (s largo, 1H), 8,15 (d largo, 1H, J=3, 6 Hz) , 8,06 ( s, 1H), 7,62 ( dd, 1H, J= 2,4 e 9,3 Hz) , 7,37 (d, 1H, J= 9,0 Hz) , 7,20 9m, 1H ), 7,11 (m, 3H), 6,53 (d largo, 1H, J= 8,1

Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 414 (MH+) . 7.3.791 5-Fluoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-(tetrazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926843)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-etilenodioxi- 426 fenil)-4-pirimidinoamina com 3-(tetrazol-5-il)anilina deu origem a 5-fluoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-(tetrazol-5-il) fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,91 (s, 1H) , 9, 74 (s, 1H), 8,29 (s, 00 \—1 18 (d, \—1 J= 4,5 Hz) , 7,76 (dd largo, 1H, J=l, ,5 e 8,1 Hz), 7, 64 (d, 1H, J= 8,1 Hz) , 7,46 (t, 1H, J= ; 8,1 Hz) , 7,29 ( m, 1H), 7, 13 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7

Hz), 6,64 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,11 (m, 4H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e) : 407 (MH+) . 7.3.792 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(4-metoxi-2- metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926845)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinoamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-4-pirimidinoamina com 4-metoxi-2-metilanilina deu origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(4-metoxi-2-metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,30 (s 1H) , 9, 10 (s largo, 1H) , 8,22 (d, 1H, J= 5,1 Hz) , 7,55 1H) , 7, 15 (m, 1H) , 7, . 07 (m, 1H) , . 6, 92 (m, 2H) , 6, 82 (d, J= 8,7 Hz ), 4,22 (s largo, 4H) , 3, 80 (s, 3H) , 2, 15 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 383 (MH+) . 7.3.793 N2-[5-(N-Aminocarbonilmetileno-2-oxo-l,3-oxazol-3(2H)- il)fenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926847)

NMR

De modo semelhante à preparação de N4- (3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinoamina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil )-4-pirimidinoamina com 2-[5-amino-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida deu origem a N2-[5-(N-amino-carbonilmetileno-2-oxo-l,3-oxazol-3(2H-il)fenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H 427 (CD30D): δ 7, 95 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,32 (dd, 1H, J=2, 4 e 8,1 Hz) , 7,24 (d, 1H, J= 2, 4 Hz) , 7, 19 (m, 2H) , 6,95 (dd, 1H, J= 2,7 e 9 Hz) , 6, 80 (d, 1H, J= 9 Hz) 1, 4,51 ( s, 2H), 4 ,21 (m, 4H) . 7.3. 794 N2- -[3 -(2-Etoxicarbonilmetileno-l ,3,4-oxadiazol -5- il)fenil-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926874)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina com 3-(2-etoxicarbonilmetileno-l,3,4-oxa-diazol-5-il)anilina deu origem a N2-[3-(2-etoxicarbonilmetileno-l, 3,4-oxadiazol-5-il)fenil-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil ) -2 , 4-pirimidinodiamina . 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,52 (s, 1H), 9, 31 (s , 1H) , 9,28 (S, 1H), 8,30 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H, J= 3, 6 Hz) , 8, 00 (m, 1H) , 7,49 (d, 1H, J= 7 ,5 Hz), 7; ,42 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,30 (m, 1H), 7,12 (s largo, 1H) , 7,03 (t, 1H, J= 8,1 Hz) , 6, 4 6 (m, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 4, 15 (q, 2H, J= = 6,E ) Hz) , : L, 19 (t, 3H, J= 7,2 : Hz) ; LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 451 (MH h) . 7.3.795 N2,N4-Bis(3-boronilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino- diamina (R926836)

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1 equivalente) e ácido 3-aminofenilborónico (3 equivalentes) em MeOH foi aquecida num tubo selado a 100 °C durante 24 horas. A mistura resultante foi arrefecida para a temperatura ambiente, foi acidificada com 2 N HC1 e o sólido obtido foi filtrado, lavado com água, seco e analisado para dar origem a N2,N4-bis(3-boronilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 10,40 (s, 1H) , 10,07 (s, 1H) , 8,25 (d, 8,4 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,63 (t largo, 3H) , 7,48 (d, 1H, 428 J= 6,9 Hz), 7,30 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,12 (t, 1H, J=2,5 Hz); LCMS: pureza: 85%; MS (m/e) : 368 (MH+) . 7.3.796 N2-(3-Boronilfenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926837)

De modo semelhante à preparação de N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-amina, a reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil ) -4-pirimidinoamina com ácido 3-aminofenilborónico deu origem a N2-(3-boronilfenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 383 (MH+) . 7.3.797 (+)-N4-(3,4-Difluorofenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R927030)

Uma mistura de quantidades equivalentes de 2-cloro-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e (+)-5-amino-2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofurano em MeOH foi agitada num tubo selado a 80 °C durante 48 horas, foi arrefecida para a temperatura ambiente e diluída com uma mistura de n-hexanos:EtOAc (1:1; v/v). 0 sólido formado resultante foi filtrado, lavado com uma mistura de EtOAc:n-hexanos (1:1; v/v), seco e analisado para dar origem a ( + ) —N4 — (3,4 — difluorofenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonil-benzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 10,21 (s largo, 1H) , 9,80 (s largo, 1H) , 8,20 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,94 (s largo, 1H) , 7,43 (m, 3H0, 7,15 (d largo, 1H, J= 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,35 (dd, 1H, J= 6,0 e 6,3 Hz), 3,69 (s, 3H) , 3,52 (dd, 1H, J= 10,5), 3,22 (dd, 1H, J= 9,0 e 6,0 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 417 (MH+) . 429 7.3.798 (+)-Ν4-(4-Clorofenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxi- carbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R927024)

De modo semelhante à preparação de (±)-N4-(3,4-difluoro- fenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de (±)-5-amino-2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2-cloro-N4-(4- clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a (±)-N4-(4-clorofenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 10,29 (s largo, 1H) , 9,89 (s largo, 1H) , 8,21 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,69 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,13 (d largo, 1H, J= 8,1 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 5,36 (dd, 1H, J= 6,3 e 5,7 Hz), 3,70 (s, 3H) , 3,52 (dd, 1H, J= 10,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J= 5,4 e 5,7 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e) : 415 (MH+) . 7.3.799 (±)-N4-(3,4-Diclorofenil)-N2-(2,3-di-hidro-2- metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R927031)

De modo semelhante à preparação de (±)-N4-(3,4-difluoro- fenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de (±)-5-amino-2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2-cloro-N4-(3,4- diclorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a (±)-N4-(3,4-diclorofenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonil-benzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- d 6) : δ 10, 13 (s largo , 1H) , 9,70 (s largo, 1H) , 8,21 (d, 1H OO II Hz) , 8,04 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,68 (m, 1H) , 7 ,54 (d 1H, J= 9, 0 Hz), 7,37 ( s largo , 1H ) , 7,19 (m, 1H ), 6,80 (d, 1H J= 8,7 Hz) , 5,35 (dd, 1H, J= 6, 6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3, 53 (dd 1H, j=: 10,5 e 11,1 Hz), 3,21 ( dd, O II \—1 Hz) ; LCMS: pureza 100%; MS (m/e) : 450 (MH+) . 430 7.3.800 (±)-Ν2-(2,3-Di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)- Ν4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R927032)

De modo semelhante à preparação de (±)-N4-(3,4-difluoro-fenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina, a reação de (±)-5-amino-2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2-cloro-N4-(2,6-

dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a (±)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 1 0, 03 (s largo, 2H ), 8,18 (d, 1H, J=4 ,8 Hz) , 7, 68 (d largo, 1H, J= = 8 ,1 Hz), 7 ,27 (s largo, 1H) , 6,! 98 (d largo, CO II \—1 1 Hz) r 6, 69 (d, 1H , J= = 8,7 Hz), 6, 44 (d, \—1 CO II Mi K \—1 Hz), 5,33 (dd, r 1H, J= 5, 7 Hz) , 3,88 (s, 3H) , 3, 86 (s, 3H), 3,69 (s, 3H) , 3, 42 (dd, 1H, J= 10,8 e 11, 1 Hz) , 3 ,10 (dd, 1H, J= 6,3 e 6,6 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 442 (MH+) . 7.3.801 (±)-N2-(2,3-Di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)- 5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietileno-oxi)piridin-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R927025)

De modo semelhante à preparação de (±)-N4-(3,4-difluoro-fenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de (±)-5-amino-2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietileno-oxi)piridin-5-il]-4-pirimidinoamina deu origem a (±)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzo-furan-5-il)-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietileno-oxi)piridin-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,10 (s largo, 1H) , 9,70 (s largo, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,92 (m, 1H) , 7,41 (s largo, 1H) , 7,12 (dd largo, 1H, J=8,4 Hz), 6,79 (m, 2H) , 5,35 (dd, 1H, J= 5,7 e 6,0 Hz), 4,2A (t, 2H, J= 431 5,1 Hz), 3,70 (s, 3H) , 3,69 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J=ll,l Hz), 3,24 (dd, 1H, J= 6,6 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e) : 442 (MH+) . 7.3.802 (+)-N2-(2,3-Di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenil)-2,4-pirimidinodiamina (R927028)

De modo semelhante à preparação de (+)-N4-(3,4-difluoro-fenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de (+)-5-amino-2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenil)-4-pirimidinoamina deu origem a (+)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6): δ 10,32 (s largo, 1H) , 9,90 (s largo, 1H) , 8,23 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,80 (d largo, 1H, J=6, 9 Hz), 7,73 (s largo, 1H) , 7,43 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,36 (s largo, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,33 (dd, 1H, J= 6,0 e 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H) , 3,51 (dd, 1H, J= 10,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J= 6,0 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e) : 465 (MH+) . 7.3.803 (±)-N2-(2,3-Di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R927029)

De modo semelhante à preparação de (+)-N4-(3,4-difluoro-fenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, a reação de (+)-5-amino-2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2-cloro-N4-(3,4- difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina deu origem a (jd -N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,36 (s largo, 1H) , 9,93 (s largo, 1H) , 8,22 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,91 (s largo, 432 1Η) , 7,38 (m, 3H) , 7,15 9 d largo, 1H, J= 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 5,33 (dd, 1H, J= 6,3 e 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H) , 3,50 (dd, 1H, J= 10,5 e 10,8 Hz), 3,22 (dd, 1H, J= 6,0 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e) : 461 (MH+) . Ésteres foram transformados em amidas permitindo o esquema ilustrado em baixo: *5- COOMe

MeNHj.HO, DIPEA MeOH, 60-100 eC V·

CONHMe 7.3.804 (+)-N4-(3,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro- 2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R927035)

Uma mistura de (+)-N4-(3,4-difluorofenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, metilamina Cloreto de Hidrogénio (5 equivalentes) e diisopropiletilamina (5 equivalentes) em MeOH foi agitada num tubo selado a 80 °C durante 24 horas. A solução resultante foi diluída com água e o precipitado obtido foi filtrado, lavado com água, seco e analisado, dando origem a (+)-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(N-

metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO -d6) : : δ 9,46 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,05 (m, 3H) , 7,48 (m, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7, 22 (m, 1H) , 6, 72 (d, 1H, J= = 8,1 Hz) , 5, 07 (dd, 1H, J= 6,6 e 6, 3 Hz) , 3, 40 (dd, 1H) , 3,15 (dd, 1H) , 2,60 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 416 (MH+) . 7.3.805 (+)-N4-(4-Clorofenil)-N2-[2,3-di-hidro-2-(N-metil- amino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R927036) 433

De modo semelhante à preparação de [+_) -N4- (3,4-difluoro-fenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de metil-amina Cloreto de Hidrogénio com ( + )-N4- (4-clorofenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina deu origem a ( + )-N4-(4-clorofenil)-N2-[2,3-di-hidro-2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,40 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,05 (m, 2H) , 7,84 (dd, 2H, J= = 2,7 e 9, 3 Hz), 7,51 (s largo, 1H), 7,32 (d largo, : 2H, J= = 8,7 Hz) , 7,23 (d largo, 1H, J= 8,7 Hz) , 6,72 (d, 1H, J= = 8,7 Hz) , 5, 07 (dd, 1H, J= 6,0 e 6,3 Hz) , 3,39 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H) , 2, 60 (d, 3H, J= 4,8 H2) ; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 414 (MH+) . 7.3.806 (+)-N4-(3,4-Diclorofenil)-N2-[2,3-di-hidro-2-(N- metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R927037)

De modo semelhante à preparação de (+)-N4-(3,4-difluoro- fenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de metil-amina Cloreto de Hidrogénio com (+)-N4-(3,4-diclorofenil)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina deu origem a (+)-N4-(3,4-dicloro-fenil)-N2-[2,3-di-hidro-2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,52 (s, 1H), 9,09 (s, 1H) , 8,08 (m, 3H) , 7,76 (d largo, 1H, J= 9,3 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,43 (s largo, 1H) , 7,24 (d largo, 1H, J= 8,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,07 (dd, 1H, J= 6,3 e 6,6 Hz), 3,39 (dd, 1H, J=10,5 Hz), 3,15 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 2,60 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 450 (MH+) . 434 7.3.807 (+)-Ν4-(2,6-Dimetoxipiridin-3-il)-N2-[2,3-di-hidro-2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R927038)

De modo semelhante à preparação de (+)-N4-(3,4-difluoro-fenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de metil-amina Cloreto de Hidrogénio com (+)-N4-(2, 6-dimetoxi-piridin-3-il)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina deu origem a ( + )-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-N2-[2,3-di-hidro-2-(N-metil amino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,39 (d largo, 1H, J= 2,4 Hz), 7,06 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,31 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,07 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 3,96 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 3,46 (dd, 1H, J= 7,8 e 10,5 Hz), 3,19 (dd, 1H, J= 5,7 e 6,3 Hz), 2,77 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 4-41 (MH+) . 7.3.808 (+)-N2-[2,3-Di-hidro-(N-metilamino)carbonilbenzo-furan-5-il]-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietileno-oxi)piridin-5- il]-2,4-pirimidinodiamina (R927039)

De modo semelhante à preparação de (+)-N4-(3,4-difluoro-fenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de metil-amina Cloreto de Hidrogénio com (+)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxi-etileno-oxi)piridin-5-il]-2,4-pirimidinodiamina deu origem a (+)-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietileno-oxi)piridin-5-il]-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,26 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H), 8,50 (d largo, 1H, J= 3,0 Hz), 8,02 (d largo, 2H, J= 3,6 435

Hz), 7,94 (dd, 2H, J= 2,7 e 5,1 Hz), 7,52 (s largo, 1H), 7,20 (d largo, 1H, J= 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,05 (dd, 1H, J= 6,3 e 6,6 Hz), 4,80 (t, 1H) , 4,23 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,69 (q, 2H, J= 5,4 Hz), 3,40 (dd, 1H) , 3,15 (dd, 1H, J= 6,3 e 9,9 Hz), 2,60 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 86%; MS (m/e) : 441 (MH+) . 7.3.809 (+)-N2-[2,3-Di-hidro-(N-metilamino)carbonilbenzo-furan-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R927040)

De modo semelhante à preparação de (+)-N4-(3,4-difluoro-fenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de metil-amina Cloreto de Hidrogénio com (+)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil ) -2 , 4-pirimidinodiamina deu origem a (+)-N2-[2,3-di-hidro-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 94%; MS (m/e) : 464 (MH+) . 7.3.810 (+)-N2-[2,3-Di-hidro-(N-metilamino)carbonilbenzo-furan-5-il]-N4-(3,4-difluorometileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R927041)

De modo semelhante à preparação de (+)-N4-(3,4-difluoro-fenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina, a reação de metil-amina Cloreto de Hidrogénio com (+)-N2-(2,3-di-hidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxif enil ) -2 , 4-pirimidinodiamina deu origem a ( + )-N2-[2,3-di-hidro-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3,4-difluorometileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-d6) : d 9,46 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,05 (m, 3H) , 436 7, 43 (m, 2H) , 7,31 (d, 1H, J= 00 Hz) , 7 , 23 (d largo, 1H, 1 = 7, 5 Hz) , 6,70 (d, 1H, J= 9,0 Hz) , 5, 04 (dd, 1H, J= 6, 6 Hz) , 3, 40 (dd, 1H) , 3,14 (dd, 1H, J= = 5,7 e 6,6 Hz) , 2,60 (d, 3H, J= 3, 9 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e) i : 460 (MH+) φ 7.3.812 Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]- 2,4-pirimidinodiamina (R920395) A uma solução de N4- (1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (1 equivalente) em MeOH a 0 °C adicionou-se HC1 (4 M, dioxano, 1,1 equivalentes) gota-a-gota e o sistema foi agitado durante 5 minutos. A solução resultante foi diluída com EtOAc e o sólido obtido foi filtrado, lavado com EtOAc, seco e analisado para dar origem a Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina. ^ NMR (DMS0-d6) : δ 9,80 (s largo, 2H) , 8,12 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,89 (d largo, 1H, J= 4,5 Hz), 7,18 (m, 3H) , 8,24 (m, 2H), 6,60 (d largo, 2H, J= 8,1 Hz), 4,36 (s, 2H), 4,10 (t, 2H, J= 3,9 Hz), 3,27 (t, 2H, J= 3,9 Hz), 2,62 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 98%, MS (m/e) : 425 (MH+) . 7.3.813 Sal do Ácido Trifluoroacético de N4-(3,4-Etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926826)

De modo semelhante à síntese de Sal de Cloreto de Hidrogénio de N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina, a reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina com ácido trifluoroacético deu origem a Sal do Ácido 437

Trifluoroacético de N4-(3,4-Etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1HNMR (DMS0-d6) : δ 9,40 (s largo, 1H) , 9,36 (s largo, 1H) , 8,07 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,94 (d largo, 1H) , 7,22 (m, 4H, 7,11 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,51 (d largo, 1H, J= 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H) , 4,21 (s largo, 4H), 2,63 (d, 3H, 3,3 Hz). 7.3.814 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[4-metoxi-3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926752)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-il]-4-pirimidinoamina e 4-metoxi-3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[(lM-indol-6-il]-N2-[4-metoxi-3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. ^ NMR (CD3OD) : δ 7,83 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 0,9

Hz), 7,49 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J=3, 6 Hz), 7,15 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=2,l e 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 4,09 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 2,76 (s, 3H) / LCMS: pureza: 100%; MS (m/e) : 437 (MH+) . 7.3.815 5-Fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926753)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metilfenil)-4-pirimidino-amina e 3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil-N2-[3-[ (N- 438 metilamino) carbonilmetileno-oxi] fenil] -2, 4-piriitiidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,95 (s largo, 1H) , 9, 83 (s largo, 1H) , 9,38 (s largo, 1H) , 8,17 (d, 1H, J= 4,4 Hz) , 7,97 (d, 1H, J= co «·. Hz), 7,24-7,17 (m, 2H) , 7,16 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,10 (dd, 1H, J=1,8 e 8,4 Hz ), 7,03 (d, 1H, J= 2,4 Hz )/ 7,00 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,34 (s, 2H) , 2 ,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz), 2,08 (s, 3H) ; LCMS: pureza : 96%; MS (m/e) : 398 (MH+) . 7.3.816 5-Fluoro-N4-(3-di-hidroxiborilfenil)-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926754)

De modo semelhante à preparação de N4-(3, 4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-di-hidroxiborilfenil)-4-pirimidino-amina e 3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-di-hidroxiboril-fenil)-N2-[3-[ (N- metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. ^ NMR (DMSO-de) : δ 9,38 (s largo, 1H), 9, 22 (s largo, 1H) , 8,08 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,06-7,81 (m, 4H) , 7,51 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,33-7, 28 (m, 3H: >, 7,06 (t, 1H, J= 8,1 Hz) i, 6,44 (dd, 1H, J= 2,4 e 7, 5 Hz), 4, 33 (s, 2H) , 2, 63 (d, 3H, J=4,8 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e) : 412 (MH+) . 7.3.817 5-Fluoro-N4-(3-di-hidroxiborilfenil)-N2-(3-hidroxi- fenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926755)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-di-hidroxiborilfenil)-4-pirimidino-amina e 3-hidroxianilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N4-(3-di-hidroxiborilfenil ) -N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9,68 (s largo, 1H) , 9,35 (s largo, 1H) , 439 9, 22 (s largo, 1H) / 8, 10 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,88-7, 80 (m, 2H) , 7,54 (d, 1H, J= 7 ,2 Hz) , 7,31 (t, 1H, J= = 7,2 Hz) 1 , 7,08 (d, 1H, J= : 8,4 Hz) 1 , 6, 98- -6, 93 (m, 2H) , 6,35 (d, 1H, J= 8,4 Hz) ; LCMS: pureza: 96; X * O r MS (m/e; ) : 341 (MH+) . 7.3.818 Ν2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxi- borilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926756)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-di-hidroxiborilfenil)-4-pirimidino-amina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxiborilfenil)-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg): δ 9,46 (s largo, 1H) , 9,11 (s largo, 1H), 8,05 (d, 1H, J= 4,2 Hz) , 7,95 (s largo, 1H) , 00 8 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J= 7,5 Hz) , 7,52 (d, 1H, J= 7,5 Hz) , 7,29 (t, 1H, J= 7, 5 Hz ), 7,16 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H, J= 00 Hz) , 6,65 (d, 1H, J= = 8,7 Hz) , 3 ,40 ( s, 4H) ; LCMS: pureza: 98% ; MS (m/e): 383 (MH+) . 7.3.819 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-metil-3-[ (N- metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926757)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 4- metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. NMR (DMSO-dg) : δ 9 , 32 (s, ih; ), 9,17 (s, 1H) , , 9, 04 (s, 1H) 8, 04 (d, 1H, J= 4,2 Hz) , 7,76 (d, 1H, J= 4,8 Hz) , 7,32 (td 2H , J=1,8 e 8, 1 Hz) t 7, 13-7,04 (m, 3H ), 6,95 (d, 1H, J= 8, Hz ), 6,46 (dd, 1H, J: = 1 ,8 e 8, 4 Hz) , 4,31 (s, 2H ), 2,65 (d 440 3Η, J= 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H); LCMS: pureza 99%; MS (m/e): 398 (MH+) . 7.3.820 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-metil-3-[(N- metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926758)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] anilina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil]-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,13 (s largo, 1H) , 9, 05 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H, J=4 ,2 Hz), 7 ,76 (d, 1H, J= 4,8 Hz) , 7,32 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7 ,27 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz) , 7,21 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 1,8 Hz) , 6, 95 (d, 1H / J= 8,1 Hz) , 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,28 (s, 2H), 4,20 (s, 4H) ,

2,65 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,15 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e) : 440 (MH+) . 7.3.821 5-Fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-N2-[4-metil-3- [(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926759)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metilfenil)-4-pirimidino-amina e 4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-N2-[4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 10,09 (s largo, 1H) , 9,96 (s largo, 1H) , 9,44 (s largo, 1H) , 8,16 (d, 1H, J= 4,8

Hz), 7,81 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,13-6,94 (m, 6H) , 4,29 (s, 2H) , 441 2,64 (d, 3H, J= 4,5 Hz), 2,17 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 412+) . 7.3.822 5-Fluoro-N2,N4-bis[4-metil-3-[(N-metilamino) carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926760)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-metil-3-[(N-metilamino)carbonil-metileno-oxi]anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2,N4-bis[4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil]-2,4-pirimidinodiamina. !h NMR (DMSO-d6) : : δ 9, 30 (s, 1H ), 9, 02 (s, 1H) , 8, 06 (d, 1H J= 3, 6 Hz ), 7,94 ( d, 1H, J= 4 ,5 Hz) , 7, 80 ( d, 1H, J= 4, 2 Hz) , 7, 58 ( s largo, 1H) , 7, 31-7, , 22 (m, 3H ) , 7 , 05 (d, 1H, J= = 9,0 Hz ) , 6, ,97 (d, 1H , J = 7,! 5 Hz) , 4 ,41 (s, 2H) , 4, 27 ( (s, 2H) f 2, 66 (d , 3H , J= 4,2 Hz) , 2, 63 ( d, 3H, J= 4,2 Hz) , 2, r 18 (s r 3H) , 2,14 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 483 (MH+) . 7.3.823 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3,4,5-trimetoxi- fenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926761)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil-4-pirimidinoamina e 3,4,5-trimetoxianilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidino- diamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,33 (s, 1H ), 9,17 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 7,5 Hz) , 7,08-7,02 (m, 4H) , 6,4 6 (dd, 1H, J=1,8 e 7,8 Hz) , 3,60 (s, 6H), 3,57 (s, 3H); LCMS: pureza: 99 %; MS (m/e) : 387 (MH+) . 7.3.824. N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,4,5- trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926762). 442

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 3.4.5- trimetoxianilina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dõ) : δ 8,08 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, 7=3,0 e 9, 0 Hz), 6,91 (s, 1H) , 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,20 (s, 4H) , 3,61 (s, 6H) , 3,59 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 429 (MH+) . 7.3.825 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926763)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 3.5- dicloro-4-hidroxianilina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5-cloro-4-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 9,50 (s largo, 1H) ; 9,26 (d largo, 2H, J= 7,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,65 (s, 2H) , 7,18-7,13 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,20 (s, 4H) ; LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 424 (MH+) . 7.3.826. 5-Fluoro-N2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N4-(3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926890)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 3,5- dicloro-4-hidroxianilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 9,47 (s largo, 1H) , 9,35 (s largo, 1H) , 9,22 (s largo, 2H) , 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 443 7,70 (s, 2H) , 7,31 (dd, 1H, J=l,2 e 9,3 Hz), 7,10 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,00 (s largo, 1H) , 6,48 (dd, 1H, J=l,2 e 6,9 Hz); LCMS: pureza, 93%; MS (m/e) : 382 (MH+) . 7.3.827 N4- (3-Cloro-4-metoxifenil) -5-fluoro-N2- [3- [ (li me tilamino) carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926891)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR ( DMSO-de) : δ 9, 85 (s largo, 1H) , 9,70 (s largo, 1H) 8, 17 ( d, 1H, J= 4,8 Hz) , 7,98 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,79 (d, 1H J= 2,4 Hz ), 7,65 (dd, 1H, J= 3,0 e 9,3 Hz), 7,24-7,09 (m, 4H) 6, 57 ( d, 1H, J= 5,7 Hz) , 4,34 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,62 (d 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e) : 433 (MH+) . 7.3.828 5-Fluoro-N4- (3-fluoro-4-metoxifenil) -N2- [3- [ (li me tilamino) carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926892)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-pirimidino-amina e 3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-N2-[3- [ (N- metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,68 (s largo, 1M, 9,53 (s largo, 1H) , 8,13 (d, 1H, J=4,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=2, 4 e 13,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,27-7,08 (m, 4H), 444 6,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,35 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e) : 416 (MH+) . 7.3.829. N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-5- metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926893)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, sal de cloreto de hidrogénio de 4-amino-m-cresol e diisopropiletilamina reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-5-metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9,06 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,21-7,15 (m, 2H) , 7,03 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,59 (d largo, 2H, J= 8,7 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 3,0 e 8,1 Hz), 4,17 (s, 4H), 2,05 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 369 (MH+) . 7.3.830 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-fluoro-5- trifluorometilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926894)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxi- fenil-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-amino-5-fluorobenzo-trifluoreto reagiram para dar origem a N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 9,75 (s, 1H) , 9,32 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 12,3

Hz), 7,77 (s, 1H) , 7,21 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 425 (MH+) . 445 7.3.831 Ν4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metil-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926895)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi- fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-amino-5-metilbenzo-trifluoreto reagiram para dar origem a N4-(3,4-etileno-dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metil-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9,57 (s largo, 1H), 9,39 (s largo, 1H) , 8,12 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,77 (s, 2H), 7,25-7,13 (m, 2H) , 7,02 (s, 1H) , 6,79 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,20 (s, 4H) , 2,27 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e) : 421 (MH+) . 7.3.832 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(5-metoxi-2-metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926896)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi- fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxi-

fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-metoxi-2-metilanilina reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(5-metoxi-2-metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 7,91 (s largo, 1H) , 7 \—1 (d, 1H, J= 2,1 Hz) , 7,17 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 9,3 Hz) , 7,03 (dd, 1H, J= 3,0 e 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 8, 1 Hz), 6, 68-6, 60 (m, 2H) , 6,55 (dd, 1H, J= 2,1 e 8 , 1 Hz) , 4, 26 (s, 4H ), 3,70 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) ; 19F NMR (282 MHz, CDC13) : -47450; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 383 (MH+) . 7.3.833 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-fluoro-5- metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926897)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi- 446 fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 2-fluoro-5-metilanilina reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-(2-fluoro-5-metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDC13) : δ 8,11 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 2,7

Hz), 7, 08-6, 84 (m, 4H) , 6, 74-6, 67 (m, 1H) , 6, 64-6, 59 (m, 1H) , 4,27 (s, 4H) , 2,28 (s, 3H) ; 1SF NMR (282 MHz, CDC13) : -38659, -47267; LCMS: pureza: 100%; MS (m/e) : 371 (MH+) . 7.3.834 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5- difluorofenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926898)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3,5-difluoroanilina reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-

fluoro-N2-(3,5-difluorofenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7, 94 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,20-7,11 (m, 3H), 7,02 (s, 1H) , 6,92- 6, 90 (m, 2H) , 6, 65 (S, 1H) , 6,39 ( :tt, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 4,31 (s, 4H) ; 19f NMR (2 82 MHz, CDCI3) : -31142, -47002; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 375 (MH+) . 7.3.836 N4-[3-(Benzotiazol-2-il)-4-clorofenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926900)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-[3-(Benzotiazol-2-il)-4- clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-[(N- metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para dar origem a N4-[3-(benzotiazol-2-il)-4-clorofenil)-5-fluoro-N2- 447 [3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,77 (s, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,25 (dd, 1H, J= 3,0 e 9,0), 8,21-8,16 (m, 2H) , 8,06 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J=4,8

Hz), 7,63-7,48 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=l,8 e 7,5 Hz), 6,95 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,32 (dd, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 4,29 (s, 2H), 2,62 (d, 1H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza 100%; MS (m/e) : 536 (MH+) . 7.3.837 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno- oxi ]fenil]-N4-(3-metoxi-4-metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926902)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3-metoxi-4-metilfenil)-4-pirimidinoamina e 3-metoxi-4-metil-anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-N4-(3-metoxi-4-metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d&) : δ 9,78 (s largo, 1H), 9, 63 (s largo, 1H) , 8,15 (d, 1H, LO II O) Hz) , 7,94 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,94 (d, H, J= 4,5 Hz) , 7,30 (dd, 1H, co CU 00 \—1 II O) Hz) , 7,25-7,04 (m, 5H) , 6,57 (d, 1H, J= 8,1 Hz) , 4,31 (s, 2H) , 3, 66 (s, 3H) , 2,62 (d, 1H, J=4 ,8 Hz) , 2, 09 (s, 3H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 412 (MH+) . 7.3.838 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(metoxi-carbonil)-(1H)-indol-6-il])-2,4-pirimidinodiamina (R926903)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 6-amino-2-(metoxi-carbonil)-(lH)-indolo reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3- 448 hidroxifenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il])-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 11,53 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 9,18 (d, 2H, J= 9,9 Hz), 8,08 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,96 (s largo, 1H), 7,46 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H, J= 2,4 e 7,5 Hz), 3,82 (s, 3H)/ LCMS: pureza: 95%; MS (m/e) : 394 (MH+) . 7.3.839 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil]-N4-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926904)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi- fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[2- (metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il])-4-pirimidinoamina e 3—[(N— metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil-metileno-oxi]fenil]-N4-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1HNMR (CDCI3) : δ 9,05 (s largo, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,00 (s largo, 1H), 7, 66-7, 62 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 3H) , 7,01-6,90 (m, 3H) , 6,64 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 6,40 (s largo, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,75 (d, 3H, J= 5,1

Hz); LCMS: pureza: 86%; MS (m/e) : 465 (MH+) . 7.3.840 N4-[3-[[4-(Etoxicarbonil)piperidino]metil]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil-2,4-pirimidinodiamina (R926905)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi- fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-[[4- (etoxicarbonil)piperidino]metil]fenil]-4-pirimidinoamina e 3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino] 449 metil]fenil]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : 9,33 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,09 ' (d, 1H f J= 4,2 Hz) , 7 ,93 (d , 1H , J=4 ,8 Hz ), 7, 82 (d, 1H, J= 8 , 1 Hz ) , 7 , 55 (8, 1H), 7,35 (t, 1H, J=2 ,4 Hz) , 7 ,29- 7,22 (m, 2H) , 7, 09 (t , 1H, J=8, 1 Hz) , 6,96 (d, 1H, J= 7, 8 Hz) , 6, 47 (dd, 1H, J= > 2 ,4 e 8,1 Hz) , , 4,32 (s, 2H) , 4, 02 (q, 2H , J= 6, 9 Hz) , 3,39 (s f 2H) , 2,73 (d largo, 2H, J=ll ,1 Hz ), 2, 63 (d, 3H, J= 4 , 5 Hz ), 2 , 30 -2,20 (m, 1H) , 1,94 (t, 2H r J=11, 1 Hz) , 1,74 (d, 2H, J= 9 ,9 Hz), 1,60- -1,50 (m, 2H) , 1, 14 (t, 3H , J= 6, 9 Hz) ; LCMS : pureza : 99%; MS (m/e): 537 (M - c2+ ) . 7.3.841 N2-[3-(Etoxicarbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi) fenil]- 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926906)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil ) -N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-pirimidinoamina e 3-(etoxicarbonil-1,1- dimetilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a N2-[3-(etoxicarbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, 1H, J= 4,8 Hz) 1, 7,20- 7,03 (m, 6H) , 6,67 (td, 1H, J=2, 1 e 7,5 Hz) , 6, 57-6, 53 (m, 1H) , 4,19 (q, 2H, J= 6, 9 Hz ), 1,53 (s, 6H) , 1,20 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (2 82 MHz, CD3OD) : -46120; LCMS : pureza: 91%; MS (m/e) : 427 (MH+) . 7.3. 842 N2-[3 -(Etoxicarbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi) fenil]- N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R926907)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil ) -N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil) -5-f luoro-4-pirimidinoamina e 3-(etoxicarbonil-1,1- 450 dimetilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a N2-[3-(etoxicarbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3,4- 450 etilenodi ox :if enil )-5- f luoro-: 2,4-p (CDC1 3) : δ 7, 92 (d, 1H, J= 3, 0 (dd, 1H, J= 2,4 e 8, 4 Hz) , 6, 93 J=8,7 Hz) , 6, 99 ( d, 1H, J= 2 , 4 Hz e 7,6 i Hz ) , 4 ,27 (s, 4H) , 4 ,23 ( 6H) , 1,23 ( t, 3H, J= 6,9 Hz) ; 19f LCMS : pur ez a: 85% ; MS (m/e): 469

lH

NMR 7.3.843 N2-[3-(Etoxicarbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi) fenil]- 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-2,4-pirimidino-diamina (R926908)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2, 4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metilfenil)-4-pirimidinoamina e 3-(etoxicarbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a N2-[3-(etoxicarbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7.86 (s largo, 1H) , 7,80 (s largo, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,16- 6.86 (m, 4H) , 6,54 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 4,21 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,22 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC13) : -46808; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e) : 441 (MH+) . 7.3.844 N2-[3-(Etoxicarbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi) fenil] 5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926909)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H) indol-6-il]-4-pirimidinoamina e 3-(etoxicarbonil-1, 1- 451 dimetilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a N2-[3-(Etoxicarbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 9,43 (s largo, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,66 (t,

1H, J= 2 , 4 Hz ), 7, ,54 (d, 1H, J= 8, 4 Hz ) , 7, 44 (s, 1H) , \—1 (t, 1H, J= 3,1 0 Hz) , 7, 15 (d, 1H, J= = 8,1 Hz) , 6,96 (d, 1H , j= 3, 0 Hz) , 6, 80 (dd, 1H, J= 1,8 e 7 ,5 Hz) , 6, 77 (dd, 1H, J=1 , 8 e 8,1 Hz) , 6, 52 (dd , 1H , J=1,8 e 7, 5 Hz ) , 6, 49-6, 46 ( m, 1H) , 4,32 (q, 2H, J= 7 , 2 H z), 1,57 ( s, 6H) , 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz) ; 19f NMR (282 MHz, CDCI3) : - 471 .90; LCMS : pureza: 93% ; MS (m/e) : 450 (MH+) . 7.3.845 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-metilamino)- carbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926913)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil) -N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-(N-metilamino)carbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,35 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 9,17 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J= 3,3 Hz ), 7,93 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,40-7,29 (m, 3H) , 7,13- 7,02 (m, 3H) , 6, 47 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,33 (d, 1H, J= 7,5 Hz) , 2, 60 (s, 3H) , 1,37 (s, 6H); LCMS: pureza: 97% ; MS (m/e): 412 (MH+) . 7.3.846 5-Fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquin-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926914)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi- 452 fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[2- (t- butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il]-4-pirimidinoamina e 3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquin-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil-metileno-oxi] fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 7,90 (d,

1H, J= 3,3 Hz), 7,47 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 7,42-7,37 (m, 2H) 7,16 (t, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,10-7,04 (m, 2H) , 6,50 (ddd, 1H J=1,2, 2,4 e 8,1 Hz) , 4,26 (s, 2H), 3, 93 (s, 2H), 3,12 (t, 2H J= 6,3 Hz), 2,84-2,76 (m, 5H) / 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : -47489/ LCMS: pureza: 87%; MS (m/e) : 423 (MH+) . 7.3.847 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[(N- metilamino)carbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926915)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-(N-metilamino) carbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil-1,1-dimetilmetileno-oxi]fenil]-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,26 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,06 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7, 04-7,03 (m, 1H) , 6,83 (d, 1H, J= 9,0

Hz), 6,75 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,25 (s, 4H), 2,76 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 454 (MH+) . 7.3.848 5-Fluoro-N4-[3-[(N-alilamino)carboniloxi]fenil]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926917) 453

Uma mistura de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (20 mg, 0, 052 mmol), isocianato de alilo (13 mg, 0,16 mmol) , e 2-(N,N-dimetilamino) piridina (18 mg, 0,15 mmol) em THF anidro (1 mL) foi aquecida a 60°C, num frasco selado, durante 2 dias. A reação foi diluída com acetato de etilo e lavada com 1 N HC1 e solução salina. A concentração deu origem a um resíduo oleoso que foi purificado por TLC preparativa (5% metanol/diclorometano) para dar origem ao produto 5-fluoro-N4-[3-[(N-alilamino)carboniloxi]fenil]-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7 ,93 (d, 1H, J= 3, 6 Hz) , 7,62-7 , 55 (m, 2H ), 7,32 (s, 1H), 7,3 0 (t, 1H, J= 8 ,1 Hz) , 7,19- -7,15 1 ]m, 2H) , 6, 82 (dd, 1H, J= 2 ,4 e 8,1 Hz ) , 6, 61 (m, 1H) , 5,96-5 , 82 (m, 1H ) , 5, 24 (dd, 1H, J= 1, 8 e 16 , 8 Hz ) , 5, 13 (dd, 1H, , J=l, 8 e 11 ,7 Hz) , 4,41 (s, 2h; ), 3,7 9 ( d, H, J = 5,4 Hz) , . 2, 80 (s, 3H) ; 19f NMR (282 MHz, CD3OD) : -47357; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 468 (MH+) . 7-3.849 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno- oxi ]fenil]-N4-[3-[[(N-isopropilamino)carbonil]-N-isopropil-amino)carboniloxilfenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926916)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-[3-[(N-alilamino)carboniloxi]fenil]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi ] fenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina e isocianato de isopropilo reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-N4-[3-[[(N-isopropilamino)carbonil]-N-isopropilamino)carboniloxi] fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9,40 (s largo, 1H) , 9,27 (s largo, 1H) , 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz) , 7,94 (d, 1H, 3,9 Hz) , 7,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 7,64 (d, 1H, J= 7,5 Hz 7,46 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H) , 7,12 (t, 1H, J= 8,1 Hz 454

454 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz) , 5 ,43 (d 2H) , 3, 65 -3, 55 ( m, 2H), 3,14 ( s, 2H) 1,10 (d, 6H, J= 7,2 Hz) , 0,97 (d, 6H 6,81-6,74 (m, 1H) , 6,47 1H, J= 3,9 Hz), 4,36 (s, 2, 63 (d, 3H, J= 3,9 Hz) , J= 6,6 Hz) . 7.3.850 N4-[3-[[N-(Etoxicarbonilmetil)amino]carboniloxi] fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926918)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-[3-[(N-alilamino)carboniloxi]fenil]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi ] fenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina e acetato de isocianato de etilo reagiram para dar origem a N4-[3-[[N-(etoxicarbonilmetil)amino]carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2, 4- pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,94 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7, 69 (t, CO \—1 II \—1 Hz) , 7, 56 (ddd, 1H, J= 1,2, 1,2 e 8, 1 Hz), 7, 35 (m, 1H) , 7,31 (τ, 1H, J=8, 1 Hz), 7,18 (d, 1H, J=2, 4 Hz) , 7, 17 (d, 1H, J= 1,2 Hz) , , 6 ,84 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 6,63- 6, 58 (m, 1H), 4,42 (s, 2H) , 4,20 (q, 2H, J= 7,2 Hz) , 3,93 (s, 2H ) , 2,80 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J= 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : -47371; LCMS: pureza: 89%; MS (m/e) : 513 (MH+) . 7.3.851 N4-[3-[(N-(Etilamino)carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N2- [3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926919)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-[3-[(N-alil amino)carboniloxi]fenil]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi ] fenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina e isocianato de etilo reagiram para dar origem a N4-[3-[(N-(etilamino) carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi ]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,94 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 6, 84-6, 79 (m, 2H) , 7,61-7,55 (m, 2H) , 455 6, 62-6, 56 (m, 2H) , 7,33-7,27 (m, 1H) , 7,19-7,17 (m, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 3,23 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 2,80 (s, 3H) , 1,17 (t, 3H, J= 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : -47378; LCMS: pureza: 100%; MS (m/e) : 455 (MH+) . 7.3.852 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil]-N4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidino-diamina (R926922)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-4-pirimidinoamina e 3-[(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil]-N4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,79 (s largo, 1H) , 9,48 (s largo, 1H) , 8,17 (d, 1H, J= 4,2 Hz) l, 8,10 (d, 1H, J= 6,3 Hz ), 7,96 CD II 1~D \—1 *·. Ό Hz) , 7,89 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,26- 7,20 (m, 2H) , 7,11 (t, 1H, J= = 8,4 Hz) , 6, 53 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 4,33 (s, 2H) , 2,62 (d, 3H, J= 4, 8 Hz) , 2,39 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e) : 450 (MH+) . 7.3.853 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfenil)-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidino-diamina (R926923)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-pirimidinoamina e 3-[(N-metil

NMR

amino) carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfenil)-N2-[3-[(N-metilamino) carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H 456 (DMSO- -d6) : δ 9, 67 (s largo, 1H) , 9,51 (s largo, 1H) , 8, 14 (d 1H, J: = 4,8 Hz), 7, , 95 (d, 1H, J= 4,2 Hz) , 7, 64 (dd, 1H, J= 2, e 6,9 Hz) , 7,57-7, , 50 (m, 1H) , 7, 23-7,06 (m, 4H) , 6, 55 ( :d, 1H J= 7, 5 Hz) , 4,33 (s, 2H) , 2 , 63 (d, 3H, J= 4,8 Hz) , 2, 19 (s 3Η) ; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e) : 400 (MH+) . 7.854 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil]-N4-(3-trifluorometiltiofenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926925)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-tri- fluorometiltiofenil)-4-pirimidinoamina e 3-[(N-metilamino) carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-N4-(3-trifluorometiltiofenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- d6) : δ 9,83 ( s largo, 1H) , , 9,49 (s largo, 1H), 8,21-8, , 15 (m, 2H) , 8, ,01 (s, 1H), 7, , 94 (s largo, 1H) , 7,49 i :t, ih, J= 7,8 Hz) , 7, 38 (d, Γ" II \—1 8 Hz ), 7,29 (s , 1H), 7,22 (d, 1H, J= 7,5 Hz) , 7, -M \—1 1H, J= 8,4 Hz) , 6,54 (d, 1H, J= 9,9 Hz) 4,34 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 468 (MH+) . 7.3.855 N2-[3,5-Bis(metoxicarbonilmetileno-oxi)fenil]-5- fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926926)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil ) -N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 3,5-bis(metoxicarbonil-metileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a N2-[3,5-bis(metoxicarbonilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 457 1Η, J= 4,2 Hz), 7,20-7,10 (m, 3H) , 6,92 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 6,52 (ddd, 1H, J= 1,8, 1,8 e 7,5 Hz), 6,12 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,55 (s, 4H) , 3,77 (s, 6H) ; 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : -47342; LCMS: pureza: 92%; MS (m/e) : 473 (MH+) . 7.3.856 5-Fluoro-N2-[3-hidroxi-5-(metoxicarboniletileno-oxi)fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926927)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetileno-oxi ) fenil ] -N4- ( 3-hidroxifenil ) -2 , 4-pirimidinodiamina . 1H NMR (DMSO-de) : δ 8, . 13 (d, 1H, J= 4 ,8 Hz) , 7, 37-7, 33 (m, «·. \—1 7, 11 (t, co II \—1 Hz) / 7 ,07-7,05 (m, 1H) / 6, 73-6, , 65 (m, 2H) , 6, 51 (dd, 1H, J= 2, 1 e 8, 1 Hz), 5, 97 (s, 1H) , 4, 59 (s, 2H) , 3, 67 (s, 3H); LCMS: pureza : 93%; MS (m/e): 401 (MH+ ) . 7.3.857 N2-[3-[(N-Etilamino)carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926928)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi fenil) -N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-[(N-etilamino)carboniloxi] anilina reagiram para dar origem a N2 —[3 —[(N— etilamino)carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,92 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7, 67-7,55 (m, 2H) , 7,24 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7, 07-6, 98 (m, 2H) , 6, 84-6, 79 (m, 2H) , 6,67 (m, 2H) , 6,60 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5,22-5,14 (m, 1H) , 3,36-3,27 (m, 2H) ,

2,95 (s, 1H) , 2,88 (s, 1H) , 1,20 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 1SF NMR 458 (282 MHz, CDC13) : -47012; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 384 (MH+) . 7:3.858 5-Fluoro-N2-[3-hidroxi-5-[(N-metilamino)carbonil-metileno-oxi]fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina (R926929)

Uma solução de 5-fluoro-N2-[3-hidroxi-5-(metoxicarbonil-metileno-oxi)fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina (56 mg, 0,13 mmol) , cloridrato de metilamina (90 mg, 1,3 mmol), e diisopropiletilamina (0,12 niL, 0,70 mmol) em metanol (2 mL) foi aquecida a 100°C durante 8 horas . A mistura reacional arrefecida foi derramada em 1 N HC1 (20 mL) , foi saturada com NaCl, e extraída com acetato de etilo.

Purificação por TLC preparativa (5% metanol/ diclorometano) deu origem ao produto, 5-fluoro-N2-[3-hidroxi-5-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-cU : δ 9,29 (s largo, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J= 1,5 e 8,1 Hz), 7,13-7,05 (m, 2H) , 6,89-6,81 (m, 2H) , 6,45 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 5,92 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,28 (s, 2H), 3,30 (s largo, 1H) , 2,63 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 400 (MH+) . 7.3.859 N2-[3,5-Bis[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926930)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-hidroxi-5-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-N4-(3-hidroxifenil) -2, 4-pirimidinodiamina, N2-[3,5-bis(metoxicarbonil- metileno-oxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, cloridrato de metilamina e diisopropiletilamina reagiram para dar origem a N2-[3,5-Bis[(N- 459 metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,91 (s largo, 1H), 7,25 ( :t, 1H, J=1,8 Hz), 7,14-7,11 (m, 1H) , 6,98 (s, 1H), 6, 97 (s, 1H) , 6, 55-6,50 (m, 1H) , 6,26-6,23 (m, 1H) , 4,39 (s, 4H) , 2,81 (s , 6H ) ; 1SF NMR (282 MHz, CD3OD) : -47307; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e! ) : 471 (MH+) φ 7.3.860 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-5-il]-N2-[3-[(N-metilamino) carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926931)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-5-il]-4-pirimidinoamina e 3-[(N-metilamino)carbonil-metileno-oxi]anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-[(1H)-indol-5-il]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]- 2.4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 11,09 (s largo, 1H) , 9,93 (s largo, 1H) , 9,67 (s largo, 1H) , 8,12 (d, 1H, J= 4,81 Hz), 7,94-7,82 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,13 (s largo, 1H), 7,07 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,58 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 6,37 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J= 4,2 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e) : 407 (MH+) . 7.3.861 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926932)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil ) -N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-5-il]-4-pirimidinoamina e 3-hidroxianilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[(1H)-indol-5-il]- 2.4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 11,13 (s, 1H) , 10,25 (s largo, 1H) , 9,87 (s largo, 1H) , 9,43 (s largo, 1H) , 8,16 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 0,09 Hz), 7,39-7,27 (m, 460 3Η) , 7,03-6, 94 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6,48 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,40 (t, 1H, J= 2,1 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e) : 336 (MH+) . 7.3.862 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[3-[(N-metilamino) carbonil]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926933)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H) indol-6-il]-4-pirimidinoamina e 3-[(N-metilamino) carbonil]anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-il]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD30D) : δ 7,99 (t, 1H, J=l,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J=3, 6 Hz),

7,78-7,76 (m, 1H) , 7,70 ( ddd, 1H, C\) \—1 II 2,4 e 8,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 9, 0 Hz) , 7,31 (td, 1H, J= 1,2 e 7,5 Hz), 7,23-7,17 (m, 3H), 6,43 (dd, 1H, J= : 1,2 e 3, 6 Hz) , 2,73 (s, 3H) ; 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : -47513; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 377 (MH+) . 7.3.863 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[3-(N-morfolino- carbonil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926934)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4- [(1H)indol-6-il]-4-pirimidinoamina e 3-(N-morfolino- carbonil)anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-[(1H-indol-6-il)]-N2-[3-(N-morfolinocarbonil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,96 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,73 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J=l,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,49 (ddd, 1H, J= 0,09, 2,1 e 8,1 Hz), 7,33-7,26 (m, 2H) , 7,19 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,7 Hz), 7,12-7,06 (m, 1H) , 461 6,45 (dd, 1H, J= 1,3 e 3,0 Hz), 3,62-3,15 (m, 8M) / 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : -46545; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e) : 433 (MH+) . 7.3.864 N2-[3-[[4-(Etoxicarbonil)piperidino]carbonil] fenil]- 5- fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926935)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)indol- 6- il]-4-pirimidinoamina e 3-[4-(etoxicarbonil) piperidino]anilina reagiram para dar origem a N2—[3— [ [4 — (etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-N4-[(1M)-indol-6-il ]-2,4-pirimidinodiamina . 1H NMR (CD3OD) : δ 7,99 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7, 64-7,58 (m, 2H) , 7,52 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,48 (ddd, 1M, J= 1,2, 2,4 e 8,1 Hz), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H) , 6,46 (dd, 1H, J= 1,2 e 4,2 Hz), 4, 40-4,27 (m, 1H) , 4,13 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,56-3,41 (m, 1H) , 2, 95-2, 82 (m, 2H), 2,58-2,47 (m, 1H) , 1, 98-1, 82 (m, 1H), 1,75-7, 60 (m, 1H), 1,58-1,39 (m, 2H) , 1,24 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : -46101; LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 503 (MH+) . 7.3.865 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-metilamino) carbonil]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926936)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil) -N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-[(N-metilamino) carbonil]anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,84 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,68-7,61 (m, 2H) , 7,45 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,16-7,03 (m, 3H) , 6,68 (td, 1H, J= 1,2 e 8,7 Hz), 2,90 (s, 3H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 354 (MH+) . 462 7.3.866 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-13-[(N-propilamino) carbonil]fenil]-2,4-pirinzidinodiamina (R926937)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil ) -N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-[(N-propilamino) carbonil]anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-propilamino)carbonil]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,00 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7.84 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7, 69-7,59 (m, 2H) , 7,44 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,16-7,05 (m, 3H) , 6,67 (td, 1H, J= 2,4 e 7,2 Hz), 3, 34-3,29 (m, 2H) , 1, 65-1,56 (m, 2H) , 0,96 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -46049/ LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 382 (MH+) . 7.3.867 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-morfolino-carbonil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926938)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil) -N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-(N-morfolinocarbonil) anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-morfolinocarbonil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR (CD3OD) : & 7,93 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7.84 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4 e 8,1 Hz), 7,32 (t, 1H, J= 8,4 Hz) , 7, 19- -7,10 (m, 3H) , 6,96 1 (dd, 1H, J=1,2 e 7,8 Hz) , 6,56 (ddd, 1H, J= 1,2, 3,0 e 6,9 Hz ), 3,78- 3,34 (m, 8H) ; 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : -47323; LCMS : pureza: 100%; MS (m/e) : 410 (MH+) . 463 7.3.868 Ν2-[3-[[4-(Etoxicarbonil)piperidino]carbonil] fenil]- 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926939)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil) -N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-[[4-(etoxicarbonil) piperidino]carbonil]anilina reagiram para dar origem a N2-[3-[ [4-(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,92 (d, 1H, J= 3, 6 Hz) , 7,1 82 ( s, 1H), , 7,62 ( td, 1H, , J=1,2 e 8, 4 Hz) r 7,30 (t , 1H, , J= 8,4 Hz) , 7,19· -7,09 (m , 3h: ) , 6,93 (d, 1H, J = 7, 5 Hz) , 6, 55 ( td, 1H, J= 1,2 e 7,5 Hz) , 4, 43 (d largo, 1H , J 12,3 Hz ), 4 ,13 (q, 2H, J= 6, 9 Hz) , 3,7 (d largo, 1H, J= :11, 7 Hz) , 3, 10-2 ,92 (m, 2H) , 2, 67- 2,55 (m, . 1H) f 2,06-1,50 (m, 4H) f 1,24 (t, Kl= 6,9 Hz); 1SF NMR (282 MHz, CD3OD) : -47299; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 480 (MH+) . 7.3.869. N4-[3-[[4-(Etoxicarbonil)piperidino]carbonil] fenil]- 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926940)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil) -N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[3-[[4-(etoxi carbonil) piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 3-hidroxianilina reagiram para dar origem a N4—[3—[[4— (etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD30D): δ 7,93 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,89 (t, 1H, J=l,8 Hz), 7,83 (td, 1H, J=l,2 e 8,4 Hz), 7,41 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,11-6,95 (m, 4H) , 6,41 (td, 1H, J=1,8 e 7,2 Hz), 4,44 (d largo, 1H, J= 12,9 Hz), 4,10 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,73 (d largo, 1H, J= 12,3 Hz), 3,18-2,98 (m, 2H) , 2, 67-2,55 (m, 1H) , 2,05-1,53 (m, 4H) , 1,23 (t, 3H, J= 7,2 464

Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : -47483; LCMS: pureza: 99%; MS (rn/e) : 480 (MH+) . 7.3.870 N4-[3-[[4-(Etoxicarbonil)piperidino]carbonil] fenil]- 5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil]- 2,4-pirimidinodiamina (R926941)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[3-[[4-(etoxi carbonil) piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 3-[ (N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para dar origem a N4-[3-[[4-(etoxicarbonil)

piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino) carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) • δ 7,95 l !d, 1H, J= 3,3 ! Hz) , 7,90 (t, 1H, J= = 1,8 Hz) , 7, 80 (ddd , 1H, J= 0,09, 2,1 , 8, 1 Hz) 7,39 (t, 1H, J= 7,5 Hz) , 7, 31 (t ! 1H, J= 1 ,2 Hz), 7, 17-7 , 06 (m, 3H), 6, 60-6, 54 (m, 1H) , 4, 48-4, 38 (m, 3H) , 4,10 (q, 2H, J= 1 6,9 Hz) , 3, 78-3, 65 (m, 1H) , 3, 17-2, 95 (m, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 2, 65-2,53 (m , 1H) t 2,01- -1,52 (m ., 4H) t 1,22 (t , 3H, j= 6, 9 Hz) ; 1SF NMR ( 282 MHz , CD3OD) : -47309; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 551 (MH+) . 7.3.871 Reação de 3-hidroxianilina e 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-hidroxinaftalen-7-il)-4-pirimidino-amina.

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4- tetra-hidro-l-hidroxinaftalen-7-il)-4-pirimidinoamina e 3-hidroxianilina reagiram para dar origem a dois produtos, R926942 e R926943. 465 7.3.872 Ν4-(1-Etoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-7-il)-5- fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926942). 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,23 (s largo, 1H) , 9,14 (s largo, 1H) , 8,97 (s largo, 1H) , 8,04 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=2,4 e 7,5 Hz), 7,56 (s largo, 1H) , 7,14-6,98 (m, 3H) , 6,93 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,29 (d largo, 1H, J= 7, 2 Hz) , 4,35 (s largo, 1H) , 3,59-3,36 (m, 2H) , 2, 69-2, 60 (m, 2H) , 1,89-1,78 (m, 2H) , 1,72-1,56 (m, 2H) ), 1,08 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 395 (MH+) . 7.3.873 5-Fluoro-N4-(3,4-di-hidronaftalen-7-il)-N2- (3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926943) 1H NMR (DMSO-ds) : δ 9,19 (s largo, 2H) , 9,01 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,56-7,46 (m, 2H) , 7,16-7,03 (m, 3H) , 6,94 (t, 1H, J=8, 1 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 6,03 (dd, 1H, J=l,8 e 8,1 Hz), 6,09-6,01 (m, 1H) , 2,69 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 2,28-2,20 (m, 2H) ; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) : -46541; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e) : 349 (MH+) . 7.3.874 5-Fluoro-N4-(3,4-di-hidronaftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil-2,4-pirimidinodiamina (R926944)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil ) -N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4- tetra-hidro-l-hidroxinaftalen-7-il)-4-pirimidinoamina e 3 —[(N— metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3,4-di-hidronaftalen-7-il)-N2-[ 3-[ (N- metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 8,07 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,53-7,45 (m, 2H) , 7,32-7,29 (m, 2H) , 7,11-7,01 (m, 2H) , 6, 49-6, 40 (m, 2H) , 6,08- 466 6,00 (m, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 2,69 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 2,62 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 420 (MH+) . 7.3.875 N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxi- fenil-2,4-pirimidinodiamina (R926945)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 3-hidroxianilina reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,91 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 3,0 e 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7, 06 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,92 ( td, 1H, J=1, 8 e 9,9 Hz), 6,8 8 (t, 1H, J= 1,8 Hz) , 6,61 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4 e 8,1 Hz), 3, 89 (s, 3H) ; 19F NMR (2 82 MHz, CD3OD) : -46612; LCMS : pureza: 98 O. . 0 r MS (m/e) : 362 (MH+) . 7.3.876 N2,N4-Bis(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R926946)

De modo semelhante à preparação de N2,N4-bis(3-hidroxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-cloro-4-metoxianilina reagiram para dar origem a N2,N4-

Bis(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR (DMSO-d6) : δ 9,90 (s largo, 1H) , 9,68 (s largo, 1H) , 8,16 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 2,7 e 9,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,83 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 410 (MH+) . 467 7.3.877 5-Fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxonaftalen-7-il)- N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926947)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4- tetra-hidro-l-oxo-naftalen-7-il)-4-pirimidinoamina e 3—[(N— metilamino)carbonilmetileno-oxi]anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-naftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4- pirimidinodiamina. NMR (DMSO-de) : δ 9,89 (s largo, 1H) , 9,55 (s largo , 1H), 8, 17 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,04-7,93 (m , 3H) , 7,32 (d, 1H, J= 8 ,7 Hz) , 7,25-7,16 (m, 2H) , 7,09 ( :t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,52 (dd, , 1H, J = 2,4 e 8,1 Hz), 4,28 (s, 2H) , 2,90 (t, 2H, J= 6,0 Hz) ) , 2, 63 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,59 (t, 2H, J= 6,6 Hz) , 2,02 (t, 2H, J= 6,6 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 436 (MH+) . 7.3.878 5-Fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-hidroxi-imino- naftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926948)

Uma solução de 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-1-oxo-naftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi] fenil]-2,4-pirimidinodiamina (42 mg, 0,095 mmole) e cloridrato de hidroxilamina (8,5 mg, 0,12 mmole) em DMF (1 mL) foi aquecida a 60°C durante 12 horas. A mistura reacional foi arrefecida para a temperatura ambiente e depois foi derramada em solução salina (20 mL). Um sólido castanho foi recolhido por filtração com sucção e foi adicionalmente purificado por cromatografia de fase reversa para dar origem a 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-hidroxi-iminonaftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil-metileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 468 1H NMR (DMSO- de) : δ 8,13- 8,05 (m, 2H) , 7,99-7 ,92 (m, 2H), 7 ,77- 7,72 (m, 1H) , 7, 33-7,21 (m, 2H) , 7,14 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , O \—1 Γ"~ 7,02 (m, . 1H) , 6,47 (dd, 1H, J= 2,4 e 7,5 Hz) , 4,30 (s, 2H) , 2,90 (t, 1H, J= 6,0 Hz) , 2,70-2,40 (m, 6H) , 2,07-1,98 (m, 1H) , 1,74 (t, 1H, J= 6, 6 Hz) ; LCMS: pureza: 9 6%; MS (m/e): 451 (ΜΗ+) . 7.3.879 5-Fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-hidroxinaftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R926949) A uma suspensão a 0°C de 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxo-naftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi ] fenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina (50 mg, 0,11 mmol) em THF anidro (2,0 mL) adicionou-se boro-hidreto de lítio (5 mg, 0,23 mmole). A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente, foi agitada durante 8 horas e depois foi rapidamente arrefecida com metanol. A mistura reacional foi derramada em água e depois extraída com acetato de etilo. Purificação por TLC preparativa (5% metanol/ diclorometano) deu origem a 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-hidroxinaftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino) carbonilmetileno-oxi]fenil]-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 96%; MS (m/e) : 438 (MH+) . 7.3.880 N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metoxi-carbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926950)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 5-amino-2-(metoxicarbonil)benzofurano reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metoxicarbonil) benzofuran-5-il] -2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 934 (s largo, 2H, 8,10-8,07 (m, 2H) , 7,78 (t, 1H, J= 2,7 469

Hz), 7,66-7,53 (m, 4H), 7,12 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 443 (MH+) . 7.3.881 N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidino-diamina (R926951)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 5-amino-2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil)benzofurano reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4- pirimidinodiamina. XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,31 (s largo, 1H) , 10,04 (s largo, 1H) , 8,21 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,75 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 7,54 (td, 1H, J= 3,0 e 9,0 Hz), 7,34 (s, 1H) , 7,20- 7,15 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,38-5,31 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H) , 3,49 (dd, 1H, J= 11,1 e 16,5 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e) : 446 (MH+) . 7.3.882 N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-{2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]—2,4 — pirimidinodiamina (R926953)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-amino-2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil) benzofurano reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-(metoxicarbonil) benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,99 (s largo, 1H) , 9,49 (s largo, 1H) , 8,18 (d, 1H, J=4,5

Hz), 8,08 (t, 1H, J=2,4 Hz), 7,81-7,74 (m, 1H) , 7,49 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,42 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,78 (d, 470 1Η, J= 8,7 Hz), 5,36 (m, 1H), 3, 80-3, 47 (m, 4H) , 3,20 (dd, 1H, J= 6,0 e 16,5 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e) : 500 (MH+) . 7.3.883 N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3- di-hidro-2-[(N-metilamino)carbonil]benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926954)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3-cloro-4- trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, sal de cloreto de hidrogénio de metilamina, e diisopropiletilamina reagiram para dar origem a N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-[(N-metilamino) carbonil]benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-

d6) : δ 9,59 (s, 1H) ) , 9,10 (s, 2H) / 8,13-8,10 (m, 1H), 8, 08-7 ,98 (m, 1H), 7,82 ( !d, 1H, J= 8,1 Hz ) , 7,48-7,42 (m, 2H), 7 ,24 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6, 72 (d, 1H, J= 8, 7 Hz), 5,06 (dd, 1H, J=5, 4 e 9,3 Hz), 3,39 (dd , 1H, J= 10,5 e 15,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J= 6, 3 e 15,9 Hz) , 2, 59 (d, 3H, J= 4, 5 Hz); LCMS: pureza: 9 5%; MS (m/e) : 499 (MH+) . 7.3.884 N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-[(N-metilamino)carbonil]benzofuran-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R926955).

De modo semelhante à preparação de N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetileno-oxifenil] -2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3-cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, cloridrato de metilamina, e diisopropiletilamina reagiram para dar origem a N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-[(N-metilamino)carbonil]benzofuran-5-il]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,24 (s, 1H) , 8,99 (s, 2H) , 8,02 (d, 1H, J= 471 3, 0 Hz) , 7,80-7,75 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H, J= 9, 0 Hz) , 7,47 (s, 1H) , 7, 23 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7, 07 (d, 1H, J= 8,7 Hz) , 6,69 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,05 (dd, 1H, J= 2, 1 e 9, 9 Hz), 3,37 (dd, 1H, J= 10,5 e 15,9 Hz) , 3,13 (dd, 1H, J= 6,0 e 15,9 Hz), 2,59 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 445 (MH+) . 7.3. 885 5-Fluoro-N2-[2 ,3-di-hidro-2-[(N-metilamino) carbonil]benzofuran-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R926956)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-4-pirimidinoamina, cloridrato de metil-amina, e diisopropiletilamina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-[2,3-di-hidro-2-[(N-metilamino)carbonil]benzo-furan-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9, 11 (s, 1H ) , 8,92 (s, 1H )/ í 3, 06-7 ,98 (m, 1H) , 7,97 (d, 1H, J= 4,2 Hz) 1 , 7, 60- 7,52 (m, 3E 0 , 7,20 (d, r 1H, J= 8, 1 Hz) , 6, 85 (d, 2H, J= 8, 7 Hz) , 6, 67 (d, 1H, J= 9 ,0 Hz) , 5, 04 (dd, 1H, J= 5,7 e 9, , 9 Hz ) , 4 , 56 (quinteto, 1M, J= - 6,6 Hz) , 3, 36 (dd, 1H, O \—1 II ,5 e 16 ;,5 Hz) , 3,10 (dd, 1H, J= = 5,7 e 15, 3 Hz) , 2,59 (d, 1H, J= 4, 5 Hz) , 1, 24 (d, 6H, J= 6, 6 Hz) ; LCMS: purez ;a: 96%; • MS (m/e ) : 43 8 (MH + ) · 7.3.888 5-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil-2,4-pirimidinodiamina (R940299) A uma solução de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-4-pirimidinoamina (0,050 g, 0,18 mmol) em (2 mL) adicionou-se 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina (0,1 g, 0,5 mmol). A mistura foi aquecida num tubo selado a 100 °C durante 24 horas. A reação resultante foi diluída com H2O (10 mL) , foi 472 acidificada com 2 N HC1 (pH >2) e saturada com cloreto de sódio e o sólido resultante foi filtrado para dar origem ao produto desejado 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-amino-carbonilfenil)-2, 4-pirimidinodiamina R940299. A purificação pode ser realizada por filtração numa almofada de silica gel, utilizando 1-5% MeOH em CH2CI2, ou por cristalização utilizando um sistema solvente apropriado. Alternativamente, a reação de quantidades equimolares de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-aminocarbonilfenil)-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina em MeOH num tubo de pressão a 110 °C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175 °C durante 30-60 minutos seguido de manipulação aquosa, também deu origem ao produto desejado. 1H NMR (DMSO- d6 ) : δ 9, 79 ( 1H, s ) , 9,49 (1H, s) , 8,2 6 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8, 15 (1H, t, J= 1, 8 Hz) , 8, 10- 8, 02 (3H , m) , 7, 68 (1H, d, J= 7, 5 Hz) , 7,51 (1H, t, J= 1 , 9 Hz ) , 7, 48 (1H, s) / 7, 38 (2H, m), 7, 20 (1H, t, J= 8, 4 Hz) , 6, 60 (1H, d, J= 9,3 Hz) , 4,45 (2H, s) ! 2,74 (3H, , d, J= = 4,8 Hz) ; pure za: 95 %; MS (m/e): 411 (MH+). 7.3.889 5-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R940300)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxi- carbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi ) anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina R940300. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,66 (1H, s), 9,45 (1H, s), 8,21 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,06 (2H, m) , 8,01 (1H, t, J= 2,7 Hz), 7,35 (2H, m) , 7,23 (1H, d, J= 9 Hz), 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,60 (1H, d, 473 J= 7,8 Hz), 4,45 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,74 (3H, d, J= 3,6 Hz); pureza: 93%; MS (m/e): 456 (MH+). 7.3.890 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metiloxi-carbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R940301)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metil-aminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)- 2.4- pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-fenil)- 4-pirimidinoamina e 3-metiloxicarbonil-4-metoxi-anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina R940301. ^ NMR (DMSO-d6) : δ 9,93 (1H, s), 9,79 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,26 (1H, s, J= 4,5 Hz), 7,92 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J= 9,3

Hz, J= 2,7 Hz), 7,32 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,20-7,13 (3H, m) , 6,64 (1H, d, J= 8,1 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s) ; pureza: 97%; MS (m/e): 385 (MH+). 7.3.892 5-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]-N4-(3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R940306)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi ) fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)- 2.4- pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metilamino- carbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi ) anilina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3- metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina R940306. ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 9,28 (1H, s), 9,21 (1H, s ), 8,12 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,06 (1H, d, J= 2,7 Hz) , 7,99 (: 1H, m) , 7,89 (1H, dd, J= = 9,3 Hz, J-- = 2,7 Hz), 7,52 (1H, q, J= 4 ,9 Hz) , 7,41 (1H, t, J= 2,1 Hz), 7, 37 (1H, d, J= 7, 5 Hz) , 7,10 (1H, t, J= 8, 1 Hz) , 6, 83 (1H, d, J= 9 Hz), 6,53 (1H , dd, J= 8,1 Hz, J= 474 1,8 Hz), 4,40 (2H, s) , 3,82 (3H, s) , 2,96 (3H, d, J= 5,1 Hz), 2,73 (3H, d, J= 4,5 Hz); pureza: 93%; MS (m/e): 455 (MH+). 7.3.893 (R)-N2-[3-(di-hidroxipropilaminocarbonilmetileno-oxi)-fenil]-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidino-diamina (R940307)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-metil-aminocarbonil-4-metoxifenil)-N2-metil-2,4-pirimidino-diamina, 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(3-metoxi-carbonilmetileno-oxifenil) -2,4-pirimidinodiamina e (R)-3-amino-l,2-propanodiol reagiram para dar origem a (R)-N2-[3-(N-2,3-di-hidroxipropilamino)carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidinodiamina R940307. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,96 (1H, s), 9,80 (1H, s), 8,29 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7,98 (1H, t, J= 5,5, Hz), 7,77 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,57 (1H, s), 7,37 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,30-7,22 (3H, m) , 7,12 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,70 (1H, d, J= 7,5 Hz), 4,47 (2H, s) , 3,62 (1H, m) , 3,38 (3H, m) , 3,15 (1H, m) , 2,94 (1H, quinteto, J= 6,9,

Hz), 1,27 (6H, d, 6,9 Hz); pureza: 99%; MS (m/e): 469 (M), 470 (MH+). 7.3.894 N4-(3-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N2-13-(1,l-dimetil-2-hidroxietilaminocarbonilmetileno-oxi)-fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940308)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N4-(3-metil-aminocarbonil-4-metoxifenil)-N2-metil-2,4-pirimidino-diamina, N4-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxi-carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e 2-amino-2-metil-l-propanol reagiram para dar origem a N4-(3-tert-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(1,l-dimetil-2-hidroxietilamino-carbonilmetileno-oxi)-fenil]-2,4-pirimidinodiamina R940308. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,99 (1H, d, 475 J= 7,5 Hz), 7,60 (1H, t, J= 2,1 Hz), 7,46 (1H, s), 7, 37 (2H, t, J= 7,9 Hz) , 7,30 ( 1H, s), 7,19 ( )2H, t, J= 7,9 Hz ) / 6, 56 (1H, dd, J= 7,5 Hz, J= 1,5 Hz) , 5,06 (1H, t, J= 5,7 Hz ) , 4,37 (2H, s), 3,40 (2H, m) , 1,36 (9H, s) , 1,32 (6H, s) f pureza: 93%; MS (m/e): 482 (MH+). 7.3.895 N4-(3-Aminometilenofenil-5-fluoro-N2-[3-(metil- aminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940309)

Uma mistura de N4-[3-(N-tert-butoxicarbonil-N-amino-metileno)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina em MeOH foi aquecida num tubo selado a 100 °C durante 12 horas. A reação foi arrefecida para a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi filtrado numa almofada de sílica gel (200-400 malha, EtOAc/MeOH (2 Μ NH3) 95:5) para dar origem ao produto desejado N4-(3-aminometilenofenil)-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidino-diamina R940309 . ^ NMR (DMSO- d6) : δ 9,41 (1H, s), 9, 23 (1H, s) , 8, 20 (1H , d, J= 3,9 Hz) , 8 , 00 (1H , m) , , 7,78 (1H , s) , 7,72 1 :ih, d, J= 7,2 Hz) , 7,1 16 1 :ih, s) , 7, 42-7, 33 (2H, m ), 7 ,21 (1H, t, J= 7,8 Hz) , 7, 14 ( 1H, d, J= 7,8 Hz) , 6,59 (1H, dd, J= 8,1 Hz, J= 2,4 Hz) , 4, 42 ( 2H, s) , 3, 79 (2H, s), 2,74 ( 3H, d, J= 4, . 8 Hz ); pureza: 98%; MS (m/e): 397 (MH+). 7.3.896 N4-[3-(2-(N4-(3-aminometilenofenil)-5-fluoro-4- pirimidinoamina)-N-metilaminometileno)-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidino-amina (R940311).

Uma mistura de N4-[3-(N-metilaminometileno)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina (0,05 g, 0,18 mmol) e 3-(metil- 476 aminocarbonilmetileno-oxi)anilina (0,04 g, 0,22 mmol) em EtOH (0,5 mL) foi aquecida a 175 °C durante 35 minutos utilizando micro-ondas. Uma manipulação aquosa deu origem à N4-[3-(2-(N4-(3-aminometilenofenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amino)-N-metilaminometileno)-fenil]-5-fluoro-N2-[3-(metil-aminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinoamina desej ada R940311. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,48 (1H, s) , 9,31 (1H, s) , 9,26 (1H, s) , 8,20 (1H, d, J= 3, 6 Hz), 8,: ΙΟ 8, 05 (4H, m) , 7, 62 i (1H, s: ) , 7,49 (2H, m) , 7,41 ( 1H, t , J= 8, Ι Hz ) , 7,36 (2H, m ), 7,22 (1H, t, J= 8, 4 Hz) , 7, . 17 (1H, t, J= 8 / , 4 Hz ), 7 , 06 (1H , d, J= 7, , 5 Hz) , 6, 59 (1H, dd, J= = 8,4 Hz, J= 2, 4 Hz) , 6, 54 (1H, dd, J= Ί, , 8 Hz, J= 2, 4 Hz) , 4, 93 (2H, s) , 4, 46 ( 2H, s) , 4, 45 ( 2H, s) , 3, ,28 (3H , d, J= 3 Hz) f 2,73 (6H, m ); pure: za: 98% ; MS (m/e): 684 (M), 685 (MH+). 7.3.897 5-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]-N4-(3-iso-propilaminocarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R940312)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-N-iso- propilaminometileno-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]-N4-(3-iso-propilaminocarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina

R940312. XH NMR (DMSO-d6): δ 10,09 (1H, s), 9,88 (1H, s), 8,25 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,07 (1H, d, J= 2,7 Hz), 8,05 (1H, m) , 7, 81 (1H, dd, J= 9 Hz, J 2,7 Hz) , 7, 63 (1H, s), 7,25 (2H, m) , 7, 17 (1H, t, J= 8,25 Hz) , 6,91 (1H , d, J= 9, Hz) , 6,68 (1H :, d, J= 8, 1 Hz) , 4,42 (2H, s) , 3,85 (1H, m) , 3,81 (3H, s), 2,72 (3H, d, J= 4,2 Hz), 1,30 (6H, d, J= 6 Hz) ; pureza: 97% ; MS (m/e): 483 (MH+). 477 7.3.898 5-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]-N4-[3-(N-morfolinometileno)-4-metoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940314)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, N2-cloro-5-fluoro-N4-[3- (N- morfolinometileno)-4-metoxifenil]-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]-N4-[3-(N-morfolinometileno)-4-metoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina R940314. XH NMR (DMS0-d6) : δ 9,33 (1H, s) , 9,21 (1H, s) , 8,15 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,04 (1H, d, J= 4,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J= 9 Hz, J=2,7 Hz), 7,57 (1H, d, J= 3 Hz), 7,47 (1H, t, J= 1,95 Hz), 7,34 (1H, m) , 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,04 (1H, d, J= 9 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,1 Hz), 4,40 (2H, s) , 3,86 (3H, s), 3,63 (4H, t, J= 4,5 Hz), 3,53 (2H, s) , 2,74 (3H, d, J= 4,5 Hz), 2,46 (4H, m); pureza: 97%; MS (m/e): 497 (MH+). 7.3.899 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometileno)-4-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R940316)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, N2-cloro-5-fluoro-N4-[3- (N- morfolinometileno)-4-metoxifenil]-4-pirimidinoamina e 4-amino-2-cloro-6-metilfenol reagiram para produzir N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolino-metileno)-4-metoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina R940316. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,28 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,11 (1H, d, J= 3,9 Hz) , 7,76 (1H, dd, J= 9 Hz, J= 3 Hz), 7,61 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,50 (1H, d, J= 2, 7 Hz) , 7,30 (1H, d, J=2,l Hz) , 7,04 (1H, d, J= 8, 7 Hz) ), 3,87 i !3H, s), 3,63 (4H, t, J= 4,3 Hz), 3,52 (2H, 478 s) , 2,45 (4H, m) , 2,17 (3H, s); pureza: 97%; MS (m/e) : 474 (MH+). 7.3.900 N4-(3-N-metilaminometilenofenil)-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidino-diamina (R940317)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-[3-(N-tert-butoxicarbonil-N-metilaminometileno)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidino-amina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para produzir N4-(3-N-metilaminometilenofenil)-5-fluoro-N2- [3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidino-diamina R940317 . ^ NMR (DMSO- d6) : δ 9,41 (1H, s) , 9,31 (1H , s) , 9,29 (1H, s) , 8, 20 (1H, d, J= 3 Hz), 8 , 05 (1H, m) , 7 , 80 (1H, d , J= 7,8 Hz) , 7, 74 (1H, s) , 7 ,45-7,35 (3H, m) , 7,21 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7, 13 (1H, d, J= 7, 5 Hz), 6 ,59 (1H, d, J-- =9, 6 Hz) , 4,43 (2H, s) , 3, 71 (2H, s) , 2 ,75 (3H, d, J-- = 4, 2 Hz) , 2,35 (3H, s) ; pureza: 83, 9%; MS (m/e ) : 411 (MH+) 7.3.901 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N- piperazinometileno)-4-metoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940318)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-[3-(N-piperazinometileno)-4-metoxifenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 4-amino-2-cloro-6-metilfenol reagiram para produzir N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-piperazino-metileno)-4-metoxifenil]-2,4-pirimidinodiamina R940318. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,27 ( 1H, s) , 9, 00 (1H, s), 8,10 (1H, d, J= 3, 6 Hz) , 7,75 (1H, dd, tf J= 8,7 Hz, J= 2,7 Hz), \—1 (1H, d, J= 2,4 Hz) , 479 7,49 (1Η, d, J= 2,4 Hz), 7,31 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J= 9 Hz), 3,86 (3H, s), 3,49 (2H, s), 2,75 (4H, t, J= 4,65 Hz), 2,39 (4H, m) , 2,17 (3H, s); pureza: 95%; MS (m/e): 473 (MH+). 7.3.902 N4-(3-(N-tert-Butoxicarbonil-N-iso-propilamino- metileno)-4-metoxifenil-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonil-metileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940319)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-(N-tert-butoxicarbonil-N- iso-propilaminometileno)-4-metoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi) anilina reagiram para produzir N4-(3-(N-tert-butoxi-carbonil-N-iso-propilaminometileno)-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina

R9403 19. ΧΗ NMR (DMS0-d6) : δ 9, 44 (1H, s) , 8,95 (1H, s) , 8, 15 (1H, d, J= 3, 6 Hz) , 8,06 (1H, m) , 7, 83 (1H, m) , 7,74 (1H, m) , 7,56 (1H, m ), v ,37 (1H, m; >, v ,20 (1H, t, J= 7,9 Hz) , 7,02 (1H, d, J-- = 9,3 Hz) , 6, 57 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,44 (2H, s) , 4,42 (1H, m) , 4, 33 ( 2H, s) , 3, 89 ( :3h, s) , 2,74 (3H, d, J= 4, 8 Hz) , 1,52- 1,30 ( 9H, m) , 1, 16 (6H, d, J= 6,9 Hz); pureza: : 98% ; MS (m/e): 569 (MH+). 7.3.903 N4-(3-N,N-Dimetilaminometileno-4-metoxifenil)-5- fluoro-N2-(3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940321)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-(3-N,N-dimetil- aminometileno-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para produzir 480 Ν4-(3-Ν,N-dimetilaminometileno-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2, 4-pirimidinodiamina R940321. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,32 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,14

(1H, d, J= 3,9 Hz) , 8, , 05 (1H, m) , 7,83 (1H, dd, J= 8,7 Hz , J= 2, 4 Hz), 7 , 55 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,45 (1H, s) , 7, 36 (1H , d, J= : 8,4 Hz) , 7, 18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7 , 03 (1H, d, J= 9 Hz) , 6, 56 (1H, dd, J= 7, 2 Hz, J= 1,5 Hz) , 4, 41 (2H, s) , 3, 86 (3H, s) , 2,73 ( 3H, d, J= * 4 ,5 Hz) , 2,24 (6H, s) ; pure :za: 91 , 8% ; MS (m/e): 455 (MH+). 7.3.904 N4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940323)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi ) fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4- pirimidinodiamina R940323. 1H NMR (DMS0-d6): δ 10,70 (1H, s), 9,45 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,05 (1H, m) , 7,43-7,34 (4H, m) , 7,17 (1H, t, J= 8,25 Hz), 6,98 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 7,8 Hz, J= 2,1 Hz), 4,25 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,5 Hz), 1,5 (6H, s); pureza: 98,7%; MS (m/e): 467 (MH+). 7.3.905 N4-[3-Di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4] oxazin-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno- oxi) fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940337)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil- 481 fenil)-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[3-di-hidro-2, 2- dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para produzir N4-[3-di-hidro-2, 2-dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi ) fenil]-2,4-pirimidinodiamina R940337. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,28 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,34 (1H, dd, J= 4,8 Hz, J= 1,2 Hz), 8,14 (1H, d, J= 3,8 Hz), 8,03 (1H, m) , 7, 64-7, 60 (2H, m) , 7,51-7,46 (3H, m) , 7,37 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,94-6,91 (2H, m) , 6,55 (1H, dd, J= 8.4 Hz, J= 3 Hz), 4,42 (2H, s), 3,93 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4.5 Hz), 1,32 (6H, s); pureza: 98,2%; MS (m/e): 530 (MH+). 7.3.906 N4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(l-metilindazolin-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R940338)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-amino-l-metil-l-indazolo reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(1-metilindazolin-5-il)-2,4-pirimidinodiamina R940338. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,73 (1H, s) , 9,39 (1H, s) , 9,17 (1H, s) , 8,21 (1H, s), 8,16 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,87 (1H, s), 7,56 (2H, m) , 7,41 (1H, m) , 7,32 (1H, s), 7,00 (1H, d, J= 8,4 Hz), 4,07 (3H, s), 1,51 (6H, s); pureza: 99,2%; MS (m/e): 434 (MH+). 7.3.907 N4-[(2,2-Difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R921303)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3- 482 (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil) -2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[ (2,2-difluoro-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona)— 6—i1]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para produzir N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)— 5 — i1]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina R921303. 1H NMR (DMS0-d6): δ 12,05 (1H, s), 9,67 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,24 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,05 (1H, m) , 7,73-7, 68 (1H, m) , 7,56 (1H, t, J= 2,7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,36 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,19 (1H, t, J= 8,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,4 Hz), 4,34 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,5

Hz); 19F NMR (DMSO-d6): δ -21643, -46385; pureza: 100%; MS (m/e): 475 (MH+). 7.3.908 N4-[(2,2-Dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-ona)-7-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940345)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-ona)-7-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-ona)-7-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina R940345. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 11,23 (1H, s) , 9,69 (1H, s), 9,54 (1H, s) , 8,50 (1H, s) , 8,25 (1H, d, J= 3,3

Hz), 8,06 (1H, m) , 7,96 (1H, t, J= 2,5 Hz), 7,41-7,36 (2H, m) , 7,24 (1H, t, J= 8,25 Hz), 6,34 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,47 (2H, s) , 2,74 (3H, d, J= 3,3 Hz), 1,53 (6H, s) ; pureza: 98,4%; MS (m/e): 468 (MH+). 7.3.909 N4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R940346) 483

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina R940346. 1H NMR (DMS0-d6): δ 10,75 (1H, s), 8,25 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7, 42-7,37 (1H, m) , 7,34 (1H, s), 7,10 (3H, m) , 7,00 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,53 (1H, m) , 1,50 (6H, s); pureza: 97,5%; MS (m/e): 396 (MH+). 7.3.910 N4-l(2,2-Dimetil-4H-5-piridol[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R940347)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina R940347. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 11,20 (1H, s) , 9,46 (1H, s), 8,26 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,06 (1H, s) , 7,71 (1H, m) , 7,49 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,45 (1H, s) , 7,38 (1H, d, J= 9 Hz), 7,21 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,47 (2H, s) , 2,74 (3H, s) , 1,52 (6H, s) ; pureza: 100%; MS (m/e): 468 (MH+). 7.3.911 N4-13-Di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4] oxazin-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R940348) 484

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[3-di-hidro-2,2-

dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4-[3-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina R940348. 1H NMR ( DMSO- d6) ; δ 9, 25 (1H, s) , 9, 23 (1H, , s; ), 9,02 (1H, s) , 8 ,34 (1H, d, j= : 4 ,5 Hz) , 8 ,11 (1H , d , J= = 3, 3 Hz) , 7, 62 (2H, m ), 7 ,52 ( 2H, m; ) , 7,22 (1H, s) , 7,: 19 (1H, d, J= 7,5 Hz) , 7,03 ( 1H, t, J-- = 7, ,9 Hz ) / 6, 93 i !2H, m) , 6, . 38 (1H, . d, J= 7,8 Hz) , 3 ,93 (2H, s) , 1/ 32 (6H, s) ; pure za: 96, , 5%. 7.3.912 N4-[(2,2-Difluoro-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5- fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R940349)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4-[(2,2-difluoro-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina R940349. 1H NMR (DMS0-d6): δ 12,03 (1H, s) , 9, 63 (1H, s), 9,26 (1H, S), 9,09 (1H, s) ', 8,21 (1H, d, J= 3, 6 Hz) , 7,70 (1H, dd, J= 9 Hz, J= 2,4 Hz) , 7,59 (1H, d, J= 2,7 Hz) , 7,34 (1H, d, J= 9,3 Hz ), 7,26 (1H, s), 7, 16 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,04 (1H, t, J= 8,2 Hz), 6,41 (1H, d, J= 10,2 Hz) ; 19F NMR (DMSO-d6) : δ -21646, -46516; pureza: 95,8%; MS (m/e) : 404 (MH+). 7.3.913 N2,N4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940350) 485

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 6-amino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona reagiram para produzir N2,N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina R940350. 1H NMR (DMS0-d6): δ 10, 68 (1H, s), 10,62 (1H, s), 9,38 (1H, s ), 9,04 (1H , s) , 8,11 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 8,1 Hz, J= 1,8 Hz) , 7 , 33- 7,26 (3H, m) , 6,95 (1H, d, J= 8,7 Hz) , 6,84 (1H, d, J= 8,4 Hz) , 1,49 (6H, s), 1,45 ( 6H, s); pureza: 95,4%; MS (m/e): 479 (MH+) • 7.3.914 N2-[ (2 ,2-Difluoro -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona) -6-il] -N4- [(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940351)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona reagiram para produzir N2-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina R940351. 1H NMR (DMS0-d6): δ 11,99 (1H, s), 10,74 (1H, s), 9,64 (1H, s) , 9,50 (1H, s), 8,19 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,50 (2H, m) , 7,43 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 1,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, d, J= 9,3 Hz), 6,98 (1H, d, J= 8,7 Hz), 1,49 (6H, s); pureza 94,77%; MS (m/e): 487 (MH+). 7.3.915 N2,N4-[(2,2-Difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]- 5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R940352) 486

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona reagiram para produzir N2,N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina R940352. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 12,08 (1H, s), 12,00 (1H, s), 9,72 (1H, s), 9,44 (1H, s), 8,23 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J= 11,1 Hz, J= 1,5 Hz), 7,6 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J= 9,6 Hz, J= 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J= 9 Hz), 7,24 (1H, d, J= 8,7 Hz); 19F NMR (DMSO- d6) : δ -21670, -21722, -4651; pureza: 100%; MS (m/e) : 495 (MH+). 7.3.916 N4-[(2,2-Difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5- fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R940353)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil) -2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-[(2,2-difluoro-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-aminobenzofuran-2-carboxilato de metilo reagiram para produzir N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-3-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina R940353. ^ NMR (DMSO-d6): δ 12,05 (1H, s), 9,69 (1H, s), 9,43 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,25 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,40-7, 64 (4H,

m) , 7,54 (1H, s), 7,38 (1H, d, J= 9 Hz), 3,97 (3H, s) ; 19F NMR (DMSO-d6): δ - 21707, -46489; pureza: 97,77%; MS (m/e): 486 (MH+). 487 7.3.917 Ν4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5- fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidino-diamina (R940354)

De modo semelhante à preparação de 5-fluoro-N2-(3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonil-fenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N4-[(2,2-dimetÍ1-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-aminobenzofuran-2-carboxilato de metilo reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidino-diamina R940354. ^ NMR (DMSO- -d6) : δ 10,75 ( :iH, s), 9, 67 (1H, s) , 9, 53 (1H, s), 8,25 ( :iH, s) , 8, 21 (1H, d, J= 4,2 Hz) , 7, 66 (2H, s) , 7,59 (1H, S) , 7,31 ( 1H, d, J = 8, 7 Hz) , 7,26 (1H, s) , 7,03 (1H, d, J= 8, 1 Hz) , . 3, 97 (3H, s ), 1,52 ( 6H, s) ; pureza: 95,58%; MS (m/e): 478 (MH+). 7.3.922 N4-(3-Nitrofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950261)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-nitrofenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-nitrofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS : pureza: 92,7%; MS (m/e): 412,94 (NH+) . 7.3.923 Sal de HC1 de N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950262) N4-(3-Nitrofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil- 488 metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e Pd/C 10% (teor de água 50%) foram suspensos em EtOH-10% HC1 aquoso (1 : 1) e hidrogenados num aparato Parr durante 2 horas (22 °C, 50 psi). A suspensão foi filtrada em celite e cuidadosamente lavada com MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para dar origem ao sal HC1 de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 92,7%; MS (m/e): 383,07 (M-C1+, 100). 7.3.924 N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950263) O sal HC1 de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina foi neutralizado com solução aquosa de carbonato de sódio e foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca e concentrada para dar origem a N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido amarelo claro. 1H NMR (DMSO) : δ 10,00 (s, 1H) , 9, 92 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,15 (s largo, 2H) , 7,91- 8,07 (m, 3H) , 7, 08-721 (m, 5H) , 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz) , 4,32 (s, 2H) , 2,72 (d, 3H, J = 4,8 Hz) ; LCMS: pureza: 92,7 %; MS (m/e) : 383, 17 (MH+, 100). 7.3. 925 N4-(3-Bis-N-metilaminofenil)-5- fluoro-N2 -[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950264)

Uma solução de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil] -2, 4-pirimidinodiamina em DME-DMF (1 : 1) foi tratada com 10 equivalentes de Mel e bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada durante 1,5 horas a 70°C e foi purificada por cromatografia "flash" em sílica 489 gel para dar origem a N4-(3-bis-N-metilaminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 90,2%; MS (m/e): 411,04 (MH+, 100). 7.3.926 N4-(3-N-Hidroxietilaminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950265)

Uma solução de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em DME-DMF (1 : 1) foi tratada com 10 equivalentes de 2-bromoetanol e bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada durante 16 horas a 70°C e foi purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(3N-hidroxietilaminofenil)-5-fluoro. LCMS: pureza: 90,2%; MS (m/e): 427,33 (MH+, 100). 7.3.927 N4-(3-Bis(N-hidroxietil)aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R950266)

Uma solução de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em DME-DMF (1 : 1) foi tratada com 10 equivalentes de 2-bromoetanol e bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada durante 16 horas a 70°C e foi purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(3-bis (N-hidroxietil)aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4- pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 94,2%; MS (m/e): 471,46 (MH+, 100). 7.3.928 N4-(3-N-Metilaminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950267) 490

Uma solução de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em DME-DMF (1 : 1) foi tratada com 10 equivalentes de Mel e bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada durante 1,5 horas a 70°C e foi purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(3-N-metilaminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e): 397,02 (MH+, 100). 7.3.929 N4-(3-Carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950290)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3- etoxicarbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS : pureza: 97,8%; MS (m/e) : 443,20 (MH+) . 7.3.930 N4-(3-Carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-carboximetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950291) A reação de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (0,1 g) e LiOH (10 equivalentes) em MeOH:água (1:1, v/v) durante 1 hora à temperatura ambiente, seguida de tratamento com HC1 aquoso, deu origem ao sólido. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco para dar origem a N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-carboximetileno- 491

oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 91,5%; MS (m/e) : 415,16 (MH+) . 7.3.931 N4-(3-Metoxicarbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950293)

Uma solução de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH seco foi tratada com uma solução 4 M de HCl em dioxano. A mistura foi agitada durante 1 hora a 22°C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(3-metoxi-carbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 96,8%; MS (m/e): 457,25 (MH+) . 7.3.932 N4-(4-Metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950294)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-4-amino-piridina e 3-etoxicarbonilmetileno-oxianilina em EtOH,

utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa deu origem a N4-(4-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[ 3-etoxi-carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 469, 26 (MH+) . 7.3.933 N4-(4-Metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950295) 492

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-4-amino-piridina e 3-etoxicarbonilmetileno-oxianilina em MeOH, num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas, sequido de

manipulação aquosa deu oriqem a N4-(4-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metoxicarbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 87,6%; MS (m/e) : 455,26 (MH+) . 7.3.934 N4-(4-Etoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950296)

Uma solução de N4-(4-etoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em EtOH foi tratada com o sal HC1 de metilamina. A mistura foi agitada durante 4 horas a 100°C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em silica gel para dar origem a N4-(4-etoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 87,4%; MS (m/e): 468,29 (MH+) . 7.3.935 N4-(4-Carboxietileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950344)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-carboxietileno-oxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(4-carboxietileno-oxifenil)-5-fluoro- 493 Ν2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e) : 456, 32 (MH+) . 7.3.936 N4-(2,3-Di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R950345)

Uma solução de N4-(4-Metoxicarboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em TfOH foi aquecida durante 2 horas a 100°C. Manipulação aquosa seguida de cromatografia "flash" em silica gel deu origem a N4-(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 92,2%; MS (m/e): 435, 95 (MH+) . 7.3.937 N4-(4-Metoxicarboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R950346)

Uma solução de N4-(4-carboxietileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina em MeOH seco foi tratada com uma solução 4 M de HC1 em dioxano. A mistura foi agitada durante 1 hora a 22°C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em silica gel para dar origem a N4-(4-metoxi-carboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 85,2%; MS (m/e) : 468, 01 (MH+) . 7.3.938 N4-(4-Hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950347) A reação de N4-(4-metoxicarboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-N2- 494 [3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-piriraidinodiamina e LiOH (10 equivalentes) em MeOH:água (1:1, v/v) durante 1 hora à temperatura ambiente, seguida de tratamento com HC1 aquoso, deu origem a um sólido amarelo claro. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco para dar origem a N4-(4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 94,7%; MS (m/e) : 382,03 (MH+) . 7.3.939 N4-(2,3-Di-hidro-4-oxima-benzipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950348)

Uma mistura de N4-(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa deu origem, a N4-(2,3-di-hidro-4-oxima-benzipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 89,5%; MS (m/e): 451,00 (MH+) . 7.3.940 N4-(4-Hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950349)

Uma solução de N4-(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH seco foi tratada com cianoboro-hidreto de sódio. A mistura foi agitada durante 1 hora a 22°C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(4-Hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina 495 na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO) : δ 9, 19 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28-7, 93 (m, 5H) , 7,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,6, 7,2 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,14-4,59 (m, 3H) , 4,30 (s, 2H) , 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,82-2,03 (m, 2H) ; LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e) : 440, 15 (MH+) . 7.3.941 N4-(2,3-Di-hidro-4-0-metiloxima-benzipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R950356)

Uma mistura de N4-(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e metoxiamina (20 equivalentes) em piridina a 22 °C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(2,3-di-hidro-4-oxima-benzipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 85,5%; MS (m/e): 465, 10 (MH+) . 7.3.942 N4-(4-Amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950368)

Uma mistura de N4-(4-azido-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina e Pd/C (10%) em MeOH foi hidrogenada a 22°C durante 6 horas (40 psi). A mistura foi filtrada e concentrada até à secura para dar origem a N4-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO) : δ 9,60 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,73 (s largo, 3H) , 8,00-8,10 (m, 3H) , 7,47 (s, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 496 7,2 Hz) , 6, 82 (d, 1H, J 7, 0 Hz) , 6,4 6 (m, 1H) , 4,23- 4,46 (m 3H) , 4,31 (s, 3H) , 2, ,63 (d, 3H, OO II l~D Hz) , 2,09- 2,29 (m 2H) ; : LCMS: : pureza: 97, 6%; MS (m/e) : 438,98 (MH+) . 7.3.943 Ν4-(3-Metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950371)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 10,16 (s, 1H), 9, 82 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H , J= = 2,4 Hz) , 8, 15 (s, 1H) , 7,91- 8,07 (m f 2H) , 7,70 (d, 1H, J= 7, 0 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,2 Hz) , 7, 08 -7,21 (m, 3H) , 6, 56 (d, 1H, J = 7, 2 Hz) , 4,30 (s, 3H) , 2, 62 (d, 3H, J = 4 ,8 Hz) , 2, 48 (s, 311); LCMS: pureza: 93 , 8%; MS (m/e) : 410,50 (MH+) . 7.3.944 N4-(3-Fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950372)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2- [3- (N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na 497 forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 86,0%; MS (m/e): 472,50 (MH+) . 7.3.945 N4-(3-Metilcarboniloximafenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950373)

Uma mistura de N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-metilcarboniloximafenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H MMR (DMSO) : δ 11,21 (s, 1H) , 10,11 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) , 6, 54-8,23 (m, 9H) , 4,32 (s, 2H) , 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,47 (s, 3H) ; LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e) : 425, 28 (MH+) . 7.3.946 N4- (3-Fenilcarboniloximafenil) -5-fluoro-N2- [3- (lime tilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950374)

Uma mistura de N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e hidroxiamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-fenilcarboniloximafenil)-5-fluoro-N2-[3-N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 11,63 (s, 1H) , 10,30 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) , 6, 44-8,43 (m, 14H) , 4,42 (s, 2H) , 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e): 487,31 (MH+) . 7.3.947 N2,N4-Bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950376) 498

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-acetofenona em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 93,1%; MS (m/e) : 365, 19 (MH+) . 7.3.948 N2,N4-Bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950377)

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-benzofenona em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 95,7%; MS (m/e): 489, 29 (MH+) . 7.3.949 N2,N4-Bis(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950378)

Uma solução de N2,N4-bis(4-metoxicarboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina em TfOH foi aquecida durante 2 horas a 100°C. Manipulação aquosa seguida de cromatografia "flash" em silica gel deu origem a N2,N4-bis(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR i (DMSO): δ 9, 36 (s, 1H), 9, 14 (s 8,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 7,72-7,99 ( 3H) , 6,97 (d, J Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 7, 2 Hz, 1H) , 4, 42-4,52 (m, 4H) , 2,78 (m, 4H); LCMS: pureza: 94,3%; MS (m/e): 484,50 (MH+) . 499 7.3.950 Ν2,N4-Bis(3-metilcarboniloximafenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiainina (R950379)

Uma mistura de N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N2,N4-bis(3-metilcarboniloximafenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO) : δ 11,21 (s, 1H) , 10,11 (s, 1H) , 9,85 (s, 2H) , 6, 54-8,23 (m, 9H) , 4,32 (s, 2H) , 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e) : 393, 06 (M-H~) . 7.3.951 N2,N4-Bis(3-fenilcarboniloximafenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950380)

Uma mistura de N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C, durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N2,N4-bis(3-fenilcarboniloximafenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 486, 05 (M-H-) . 7.3.952 N2,N4-Bis(2,3-di-hidro-4-oxima-benzipiran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950381)

Uma mistura de N2,N4-bis(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N2,N4-bis(2,3-di-hidro-4-oxima-benzipiran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza, 98,1%; MS (m/e): 449,03 (M-H-). 500 7.3.953 Ν4-(4-Acetiloxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5- fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950382)

Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em piridina foi tratada com anidrido acético a 22°C durante 16 horas. Manipulação aquosa deu origem a N4-(4-acetiloxi-3, 4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 10,43 (s largo, 1H) , 9,62 (s largo, 1H) , 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,83 (m, 7H) , 6, 83 (d, 1H, J=7,4 Hz ) , 6, 52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5, 01 (m, ih: ) , 4,75 (s, 2H) , 4, 03-4, 32 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2, 23 ( s, 3h; 1, 1,93-2,13 1 (m, 2H) ; LCMS : pureza: 92,1%; MS (m/e) : 393, 06 (M-H ) . 7.3.954 N4-(4-Azido-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5- fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950383)

Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em THF seco foi tratada com 2 equivalentes de DPPA e DBU. A mistura foi agitada durante 3 horas a 22°C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(4-azido-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 10,09 (s largo, 1H) , 9,83 (s largo, 1H) , 8,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (m, 1H) , 7,11-7,61 (m, 6H) , 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (s, 2H) , 4,03-4,33 (m, 3H) , 2,62 (s, 3H) , 1,93-2,13 (m, 2H) ; LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 463, 07 (MH+) . 501 7.3.955 Ν4-(4-Benzipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950385)

Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em THF foi tratada com eterato de trifluoreto de boro a 80°C durante 8 horas. Manipulação aquosa deu origem a N4-(4-benzipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidino-diamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO) : δ 9, 18 (s, 1H) , 9,14 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,93 (s largo, 1H) , 5,86-7,48 (m, 9H) 4,73-4,74 (m, 2H) , 4,33 (s, 2H ), 2,62 (S, 3H); LCMS : pureza: 96,5%; MS (m/e ): 420, 07 (M-H~) φ 7.3.956 N4-(3-Hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R950386) .

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 89,2%; MS (m/e) : 410,5 (MH+) . 7.3.957 N4-(3-Amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950388) 502

Uma mistura de 2-cloro-N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3 equivalentes de 3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 95,1%; MS (m/e): 427,18 (MH+) . 7.3.958 N4-(4-Etoxi-3-hidroxissulfonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950389).

Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em HOAc foi tratada com nitrato de sódio, seguido da adição de HC1 aquoso concentrado e dicloreto de cobre. A mistura foi agitada durante 2 horas a 22°C durante 8 horas e foi purificada por manipulação aquosa seguida de cromatografia em coluna em sílica gel para dar origem a N4-(4-etoxi-3-hidroxissulfonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS : pureza: 82,3%; MS (m/e): 474,09 (Μ-ΗΓ) . 7.3.959 N2,N4-Bis(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950391)

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três N2,N4-bis(3-metoxicarbonil-4- aquosa, equivalentes de 3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação 503 trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO) : δ 9,96 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 8, 1 co 1 2 6 (m, 4H), 7, 91 (dd, 1H, J = 3,0, 7,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 7,2 Hz) , 7,31 (d, 1H, J= 7,2 Hz) , 3,77 (s, 3H) , 3,75 (s f 3H) ; LCMS: pureza: : 93, o\o O MS (m/e) : 565, 37 (MH+) . 7.3.960 N4-(3-Metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950392)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-amino-piridina e 3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 95,8%; MS (m/e): 510,41 (MH+) . 7.3.961 N4-(4-Acetilamino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950393)

Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeCN seco foi tratada com ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi agitada durante 3 horas a 22 °C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(4-acetilamino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 10,46 (s largo, 504

1H) , 9, 52 (s largo, 1H), co (d, 1H, J = = 2,4 Hz) , 7,12-7, (m, 7H) , 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz) , 6,49 ( d, 1H , J = 7,2 Hz 4,75 (s, 2H) , 4,03-4,32 (m, 2H ) , 3,80 (m, 1H) , 2, 64 (s, 3H 2,143 (s, 3H) , 1,90-2,11 (m, 2H) ; LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e) : 393, 06 (M-H“) . LCMS: pureza: 96,2%; MS (m/e) : 479, 13 (M-H“) . 7.3.962 N4-[2,4-Di-hidro-l-oxo-4H-imidazo[2,1-c][1,4] benzoxazin-8-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R945236) N4-[2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-ona-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (800 mg, 2,18 mmol) e pentassulfureto de fósforo (800 mg, 1,80 mmol) foram agitados em piridina (5 mL) a 70°C durante 2 horas. A solução reacional foi tratada com solução 1 N de HC1 para pH 5. A precipitação foi recolhida com filtração, foi lavada com água e seca para dar origem a N4-[2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-tiona-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. N4-[2H-1,4-Benzoxazin-3(4H-tiona-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (400 mg, 1,04 mmol), glicina (500 mg) e trietilamina (0,5 mL) foram agitadas em metanol (10 mL) a 70 °C durante a noite. O sal não dissolvido foi removido por filtração e lavado com metanol. 0 filtrado foi evaporado e dissolvido de novo em THF (5 mL) e DMF (5 mL). À solução adicionaram-se EDC (200 mg) , HOAt (200 mg) e diisopropiletilamina (0,2 mL) . A solução reacional foi agitada a 70 °C durante 0,5 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo (60 mL) e lavada com água (2 x 60 mL) . A camada orgânica foi separada, seca, evaporada e purificada por cromatografia em coluna "flash" (EtOAc/ hexanos =1:1, EtOAc) para dar origem a N4-[2,4-di-hidro-l-oxo-4H-imidazo[2,Ιο] [l,4]benzoxazin-8-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4- 505 pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (CDC13) : δ 4,35 (t, J= 2,1 Hz, 2H) , 4,92 (t, J= 2,1 Hz, 2H) , 6,44 (dd, J=1,5 e 8,1 Hz, 1H) , 6,81 (m, 2H) , 6,99 (s, 1H) , 7,11 (m, 2H) , 7,39 (m, 2H) , 7,97 (d, J= 3,0 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,57 (d, J= 2,4 Hz, 1H) ; 19F NMR (282 MHz, CDC13) : δ -167,46; LCMS: tempo de retenção: 13,71 minutos; pureza: 93,18%; MS (m/e): 407,10 (MH+) . 7.3.963 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-oxo-l,2,3,6-tetra-hidropirimido[2,1-c][1,4]benzoxazin-9-il]-2,4-pirimidinodiamina (R945237)

De modo análogo à preparação de N4-[2,4-di-hidro-l-oxo-4H-imidazo[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil) -2,4-pirimidinodiamina, N4-[2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)- tiona-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (400 mg, 1,04 mmol) e β-alanina (500 mg) deram origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-oxo-l, 2,3, 6-tetra- hidropirimido[2,1-c][1,4]benzoxazin-9-il]-2,4- pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (acetona-d6) : δ 2,68 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,71 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 4, 62 (t, \—1 II 2 Hz, 2H ), 6 ,42 (ddd, J= 1 , 2 e 2,4 e 7,5 Hz, 1H) , 6, 98· -7, 08 (m, 3H) , 7, 38 ( t, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J= 2,4 e 8,7 Hz, 1H) , 7,96 (d , J= 3, 3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), í 3,16 (s, 1H) , 8,52 (d, J= 2, 7 Hz, 1H) , 8,65 (s, 1H) ; 1SF NMR (282 MHz, acetona-d6) : δ - 168, 04. 7.3.964 5-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetileno-oxi-fenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-7-il]-2,4-pirimidinodiamina (R945242) 2H-Pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (500 mg) foi tratada com ácido nítrico (5 mL) e ácido sulfúrico (5 mL) . A mistura reacional foi aquecida para 70°C durante 30 minutos e depois 506 foi derramada em água gelada. A solução foi neutralizada com bicarbonato de sódio para pH 6. A precipitação amarela foi recolhida por filtração, foi lavada com água e seca para dar origem a uma mistura de produtos nitrados (regio-isómeros). A mistura de compostos nitrados foi reduzida sob condições de hidrogenólise utilizando 10% Pd-C em metanol a 40 psi durante 30 minutos. O catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado e tratado com 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (200 mg) em metanol (5 mL) , água (5 mL) . A mistura reacional foi aquecida a 70 °C durante a noite, depois foi evaporada. O resíduo reagiu com 3- metilaminocarbonilmetileno-oxianilina (300 mg) em metanol (5 mL) e água (1 mL) a 100°C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com solução 1 N de HC1 (60 mL) . A precipitação castanha foi recolhida por filtração, lavada com água e seca para dar origem a 5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetileno-oxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2—b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-7-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 2,62 (d, J= 4,8 Hz, 3H) , 4,33 (s, 2H) , 4, 63 ( s, 2H) , 6,48 ( dd, J= 2,4 e 7 ,5 Hz, IH) , 7,11 (t, J= 8, ,1 Hz, 1H), 7, 27 (d, J= 7,8 Hz , IH ), 7,36 (S, 1H) , 7,8 6 (d, J= 2,1 hz, ih: ), 7,97 (m, 1H) , 8,12 (d, J= 3, 6 Hz, 1H) , 8,38 (d, r J= 2,1 Hz, 1H) , 9 , 33 (s, ih; 1 , 9, 46 (s, IH) , 11,18 (s, 1H) ; 19F NMR (2 82 MHz, DMSO-d6) : δ - 164,49; LCMS: tempo de retenção: 13,16 minutos; pureza: 79,30%; MS (m/e): 440, 16 (MH+) . 7.3.965 5-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetileno-oxi-fenil)-N4-[2H-pirido[3,7,b]-1,4-oxazin-7-il]-2,4-pirimidinodiamina (R945263) 2H-Pirido[3,2—b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (1 g, 6,66 mmol) refluiu com complexo de hidreto de boro sulfureto de metilo (2 mL) em THF (10 mL) durante 30 minutos para dar origem a 2H- 507 pirido[3,2-b]-1,4-oxazina. De modo análogo à preparação de 5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetileno-oxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-ona-7-il]-2,4- pirimidinodiamina, 2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina foi nitrada, reduzida e reagiu com 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (400 mg) e 3-metilaminocarbonilmetileno-oxi-anilina (500 mg) para dar origem a 5-fluoro-N2-(3-metil-aminocarbonilmetileno-oxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido cinzento. 1H NMR (CDCI3) : δ 2,91 (d, J= 4,8

Hz, 3H) f 3,55 (t, J= : 4,2 Hz, 2H) , 4,24 (t , J= = 4,5 Hz / 2H) , 4,49 (s r 2H) , 4,90 ( largo, 1H), 6 ,51 (dd, J= 2,7 e 8 ,1 Hz, 1H) , 6, 64 (s, 1M, 6, 90 (dd, J= 2, 1 e 8, 1 Hz, 1H), 7, 08 (s, 1H) , 7, 14 (largo, ih; ), 7,18 (t, J= = 8,1 Hz, 1H) , 7,28 (d , J= 2,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 3,0 Hz, 1H) , 7,95 (d, J=2,4 Hz, 1H); LCMS: tempo de retenção: 11,91 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 426, 12 (MH+) . 7.3.966 5-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetileno-oxi-fenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R921304) 2H-Pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (2,5 g) foi dissolvida em ácido acético (6 mL) e anidrido acético (30 mL). Adicionou-se gota-a-gota ácido nítrico fumegante (3 mL) à solução reacional em banho de gelo. A solução reacional foi agitada no banho de gelo durante a noite. A solução foi derramada em gelo esmagado. A precipitação amarela-clara foi recolhida por filtração, foi lavada com água e seca para dar origem a uma mistura de produtos nitrados (regio-isómeros). A mistura foi cristalizada a partir de diclorometano para dar origem a 6-nitro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (1 g) na forma de um sólido amarelo-claro. 6-Nitro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (1 g) foi 508 reduzida sob condições de hidrogenólise utilizando 10% Pd-C em metanol (50 mL) e solução 1 N de HC1 (10 mL) a 50 psi durante 2 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e foi lavado com metanol e solução 1 N de HC1. 0 filtrado foi evaporado para dar origem a 6-amino-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona.

De modo análogo à preparação de 5-fluoro-N2-(3-metilamino-carbonilmetileno-oxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-7-il]-2,4-pirimidinodiamina, 6-amino-2H-pirido [3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona reagiu com 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina (500 mg) e 3-metilaminocarbonilmetileno- oxianilina (500 mg) para dar origem a 5-fluoro-N2-(3- metilaminocarbonilmetileno-oxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-6-il]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido bege. 1H NMR (DMSO-de) : δ 2,63 (d, J= 4,5 Hz, 3H) , 4,35 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 6,47 (dd, J=l,8 e 8,1 Hz, 1H) , 7,10 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,25 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,37 (m, 2H) , 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,96 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 8,13 (d, J= 3,6

Hz, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 11,13 (s, 1H) / 19F NMR (282 MHz, DMS0-d6: δ - 163,20; LCMS: tempo de retenção: 25,22 minutos; pureza: 97,55%; MS (m/e) : 440,25 (MH+) . 7.3.967 5-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetileno-oxi-fenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R945299) 6-Nitro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (500 mg) refluiu com complexo de hidreto de boro sulfureto de metilo (1 mL) em THF (10 mL) durante 30 minutos para dar origem a 6-nitro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina. De modo análogo à preparação de 5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetileno-oxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-7-il]-2,4- pirimidinodiamina, 6-nitro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina foi 509 reduzida e reagiu com 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (500 mg) e 3-metilaminocarbonilmetileno-oxianilina (500 mg) para dar origem a 5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonil-metileno-oxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-6-il]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido cinzento. 1H NMR (CD3OD) : δ 2,81 (s, 3H) , 3,48 (t, J= 4,5 Hz, 2H) , 4,14 (t, J= 4,5 Hz, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 6,60 (ddd, J= 1,5 e 2,7 e 7,5 Hz, 1H) , 6,94 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,14 (d, J= 3,0 Hz, 1H) , 7,17 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,40 (d, J= 8,9 Hz, 1H) , 7,42 (t, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,92 (d, J= 3,3 Hz, 1H) ; 19F NMR (282 MHz, CD3OD) : δ -168,20; LCMS: tempo de retenção: 25, 49 minutos; pureza: 97,56%; MS (m/e) : 426, 23 (MH+) . 7.3.968 N4-(1,4-Benzoxazin-3-on-7-il))-5-fluoro-N2- (3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R908698)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,4-benzoxazin-3-on-7-il)pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para dar origem a N4-(1,4-Benzoxazin-3-on-7-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina. 1H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J=4 Hz), 7,30 (m, 2H) , 7,09 (m, 4H) , 6,5 (m, 1H), 4,6 (s, 2H); pureza 95 %; MS (m/e): 368 (MH+). 7.3.969 N2-(1,4-Benzoxazin-3-on-7-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R908699)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]pirimidinoamina e 7-amino-l,4-benzoxazino-3-ona reagiram para dar origem a N2-(1,4-Benzoxazin-3-on-7-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,10 (m, 5H), 6,65 (m, 1H), 4,54 (s, 2H); pureza 95 %; MS (m/e): 368 (MH+). 510 7.3.970 Ν4-(1,4-Benzoxazino-3-on-7-il)-5-fluoro-N2-((N-metil acetamido-2)-3-fenoxi)-2,4-pirimidinodiamina (R908700)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4- 1,4-benzoxazin-3-on-7-il)fenilpirimidinoamina e 3-(N- metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a N4-(1,4-Benzoxazino-3-on-7-il)-5-fluoro-N2-((N-metil acetamido-2)-3-fenoxi)-2,4-pirimidinodiamina. 1H (DMS0-d6) 8,2 (d, 1H, J=4 Hz) O O 00 (m, 1H) , 7, 19 (m, 1H) , 7,09 (m, 3H) , 6, 55 (m, 1H) , 4 ,64 (s, 2H), 4,27 ( s, 2H), 3,18 (s, 3H) , 2,63 (m, 3H); pureza 95 %; MS (m/e): 439 (MH+). 7.3.971 N4-(1,4-Benzoxazino-3-on-6-il)-5-fluoro-N2-[(N-metil acetamido-2)-3-fenoxi)]-2,4-pirimidinodiamina (R908701)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[6-(1,4-benzoxazin-3-onil)]fenilpirimidinoamina e 3-(N- metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a N4-(1,4-Benzoxazino-3-on-6-il)-5-fluoro-N2-[(N-metil acetamido -2)-3-fenoxi]-2,4-pirimidinodiamina. 1H (DMS0-d6) 8,2 (d, 1H, J=4 Hz), 8,00 (m, 1H) , 7,13 (m, 3H( ) / 6, 95 (m, 1H) , 6, 55 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 3, 18 (s, 3H) , 2, 63 (m, 3H); pureza 96 %/ MS (m/e): 439 (MH+). 7.3.972 N4-(1,4-Benzoxazino-3-on-6-il)-5-fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R908702)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,4-benzoxazin-3-on-6-il)fenilpirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para dar origem a N4-(1,4-Benzoxazino-3-on-6-il)-5- 511 fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H (DMS0-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,22 (m, 2H) , 7,03 (m, 4H) , 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H); pureza 98 %; MS (m/e): 368 (MH+). 7.3.973 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(N-metil-1,4- benzoxazino-3-on-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R908703)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)]fenil-pirimidinoamina e 3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi) anilina reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-6- il)]pirimidinodiamina. 1H (DMS0-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,23 (m, 6H) , 6,55 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 3,18 (s, 3H) ; pureza 96 %; MS (m/e): 382 (MH+). 7.3.974 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-pirimidinodiamina (R908704)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)]fenil-pirimidinoamina e 3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi) anilina reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H (DMSO-d6) 8,8,13 (d, 1H, J=4 Hz), 7,13 (m, 3H) , 6,72 (m, 3H) , 6,59 m, 1H) , 4,24 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,83 (m, 3H)/ pureza 93 %; MS (m/e): 367 (MH+). 7.3.975 5-Fluoro-N2-[(N-metil acetamido-2)-3-fenoxi]-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-pirimidinodiamina (R908705)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- 512 (3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)]fenil-pirimidinoamina e 3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi) anilina reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N2-[(N-metil acetamido-2)-3-fenoxi]-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H (DMS0-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,13 (m, 5H) , 6,75 (m, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 4,27 (m, 2H) , 3,22 (m, 2H) , 2,83 (s, 3H) , 2, 63 (m, 3H) ; pureza 96 %; MS (m/e): 439 (MH+). 7.3.976 N2-(l,4-Benzoxazin-7-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil) -2,4-pirimidinodiamina (R908706)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]pirimidinoamina e 7-amino-l,4-benzoxazina reagiram para dar origem a N2-(1,4-Benzoxazin-7-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirinzidinodiamina. 1H (DMS0-d6) 7,95 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 1H) , 7,02 (m, 4H) , 6,42 (m, 2H) , 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H); pureza 96 %; MS (m/e): 353 (MH+)]. 7.3.977 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-pirimidinodiamina (R908707)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,10 (m, 5H) , 6,65 (m, 1H) , 4,54 (s, 2H); pureza 95 %; MS (m/e): 368 (MH+). 7.3.978 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(N-Metil-1,4-benzoxazino-3-on-7-il)-2,4-pirimidinodiamina (R908708) 513

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4- (3-hidroxifenil)pirimidinoamina e 7-amino-4-N-metil-l, 4- benzoxazino-3-ona reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(N-Metil-1,4-benzoxazino-3-on-7-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H (DMS0-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,23 (m, 1H) , 7,15 (m, 5H) , 6,62 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 3,18 (s, 3H); pureza 95 %; MS (m/e): 380 (MH+)]. 7.3.979 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R908709)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]pirimidinoamina e 6-amino-l, 4-benzoxazina reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H

(DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 2H) , 7,19 (m, 4H) , 6,55 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 3,25 (s, 3H) ; pureza 95 %; MS (m/e): 382 (MH+). 7.3.980 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R908710)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)pirimidinoamina e 6-amino-l,4-benzoxazina reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-6-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H (MeOD-d4) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 3H) , 6,90 (m, 2H) , 6,75 (m, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 2,85 (s largo, 1 H) ; pureza 96 %; MS (m/e) : 382 (MH+). 514 7.3.981 Ν4-(1,4-Benzoxazin-7-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxi-fenil)-pirimidinodiamina (R908711)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-[6-(1,4- benzoxazinil)]-N2-cloro-5-fluoropirimidinoamina e 3- etoxicarbonilmetileno-oxianilina reagiram para dar origem a N4-(1,4-Benzoxazin-7-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-pirimidinodiamina. 1H NMR (MeOD-d4): δ 8,2 (d,1H, J=4 Hz), 7,15 (m, 4H) , 6,84 (m, 2H) , 6,62 (m, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,15 (m, 4H) , 3,28 (m, 2H) , 1,19 (t, 3H, J=7 Hz); pureza 94 %; MS (m/e) : 439 (MH+) . 7.3.982 (+/-)-5-Fluoro-N2-[(N-metil acetamido-2)-3-fenoxi]-N4-(2-metil-l,4-benzoxazin-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R908712)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, ( + /-)-2-cloro-5- fluoro-N4-(2-metil-l,4-benzoxazin-6-il)]fenilpirimidino-amina e 3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a (+/-)-5-Fluoro-N2-[(N-metil acetamido-2)-3-fenoxi]-N4-(2-metil-l,4-benzoxazin-6-il)- 2,4-

pirimidinodiamina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 8,13 (m, 1H), 7,1 (m, 5H) , 6, 96 (m, 1H), 6, 63 (m, 1H) , 4,62 (m, 1H) , 4,40 (s, 3H) , 2,63 (m, 3H), 1,25 ( m, 3H) ; pureza 93%; MS (m/e): 453 (MH+). 7.3.984 N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5- metilfenil)-5-fluoropirimidinodiamina (R909255)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-[6-(1,4- benzoxazinil)]-N2-cloro-5-fluoropirimidinoamina e 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina reagiram para dar origem a N4-(l,4- 515 benzoxazin-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-

fluoropirimidinodiamina. NMR (DMS0-d6): 87,89 (d, 1H, J=4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 6,82 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) ; pureza 99 % ; MS (rn/e) : 402 (MH+) . 7.3985 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-6-il)pirimidinodiamina (R909259)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[6-(N-metil-1,4-benzoxazinil)]fenilpirimidino-amina e 3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino-carbonilmetileno- oxi)fenil]-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-6-il)pirimidinodiamina. 1H (DMSO-d6) 8,01 (d, 1H, J=4 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 6,65 (m, 1H) , 6,42 (m, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 4,22 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,78 (s, 3H) 2,63 (m, 3H); pureza 98 %; MS (m/e): 439 (MH+). 7.3.986 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]-N4-[6-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-onil)]pirimidino-diamina (R909260)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[6-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-onil)]fenil-pirimidinoamina e 3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi) anilina reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno- oxi)fenil]-N4-[6-(N-metil-1,4-benzoxazin-3- onil)]pirimidinodiamina. 1H (DMSO-d6) 8,01 (d, 1H, J=4 Hz), 7,33 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 7, 02 (m, 2H) , 6, 65 (m, 1H) , 6,42 516 (m, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 2,78 (s, 3H) 2,63 (m, 3H); pureza 88%; MS (m/e): 453 (MH+). 7.3.987 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)]-2,4-pirimidinodiamina (R909261)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)fenil-pirimidinoamina e 3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi) anilina reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno- oxi)fenil]-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7- il) pirimidinodiamina. 1H (DMSO-d6; ) 8,08 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 2H) , 7,19 (m, 1H) , 7,09 (m, 3H) , 6, 55 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H) , 2, 63 (m, 3H) ; MS (m/e): 453 (MH+). 7.3.988 (+/-)-5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil]-N2-(2-metil-1,4-benzotiazin-3-on-6-il)pirimidinodiamina (R909263)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)pirimidinoamina e 6-amino-2-metil-l,4- benzotiazin-3-ona reagiram para dar origem a (+/-)-5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil]-N2-(2-metil-l,4-benzotiazin-3-on-6-il) pirimidinodiamina. 1H NMR (MeOD-d4) : 88,02 (d, 1H, J=4 Hz), 7,30 (m, 3H) , 7,08 (m, 3H) , 6,52 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 1,25 (m, 3H) ; pureza 92 %; MS (m/e) : 398 (MH+) . 7.3.989 5-Fluoro-N2-[3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)-2,4-pirimidinodiamina (R909264)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- 517 (3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4- (N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)]fenil-pirimidinoamina e 3-aminofenol reagiram para dar origem a 5-Fluoro-N2-[3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)]-2, 4-pirimidinodiamina. 1H (DMS0-d6) 8,08 (d, 1H, J=4 Hz), 7,53 (m, 2H) , 7,09 (m, 4H) , 6,42 (m, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 3,27 (s, 3H) ; pureza 95 %; MS (m/e): 382 (MH+). 7.3.990 N4-(3-Etilcarboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]pirimidinodiamina (R909265)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N2-Cloro-N4- (3- etilcarboxi-4i3-imidazo [5, 1-c] -1, 4-benzoxazin-6-il) -5-fluoropirimidinoamina e 3-(N-metilaminocarbonilmetileno- oxi) anilina reagiram para dar origem a N4-(3-Etilcarboxi-4ff-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,23 (m, 2H), 8,08 (d, J=4 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,43 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 6,99 (t, 1H) , 6,41 (m, 1H), 5,43 (s, 2H); pureza 92 %; MS (m/e): 534 (MH+) . 7.3.991 N4-(1,4-Benzoxazin-7-il)-N2-[3-etoxicarbonil-metileno-oxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R909266)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-(1,4-Benzoxazin-7- il)-2-cloro-5-fluoro-pirimidinoamina e 3- (etoxicarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a N4-(1,4-Benzoxazin-7-il)-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,68 (m, 2H), 4,7 518 (s, 2H) 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,13 (m, 2H) 1,87 (m, 3H); pureza 89 %; MS (m/e): 439 (MH+). 7.3.992 N2-(3-Etilcarboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazin-6- il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)pirimidinodiamina (R909267)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)pirimidinoamina e 3-Etil-6-Amino-(3-carboxi-4ff-imidazo [5,1-c]-1, 4-benzoxazina reagiram para dar origem a N2- (3-Etilcarboxi-4ff-imidazo [5, 1-c] -1,4-benzoxazin-6-il) -5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,18 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H),

2H) , 6,96 (m, 1H) , 6,53 (m, 1H) , 5,42 (s, 2H) , , 4,25 LO LD II l~D Hz), 1,28 (t, 2H, 1=6,5 Hz), pureza 92 %; MS (m/e) : 409 (MH+) . 7.3.993 N2-(1,4-Benzoxazin-3-on-6-il)-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R909268)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, N4-[6-(l,4- benzoxazinil)]-N2-cloro-5-fluampirimidinoamina e 6-amino-l,4-benzoxazin-3-ona reagiram para dar origem a N2-(l,4-benzoxazin-3-on-6-il)-5-fluoro-N4-(6-(1,4-benzoxazinil)]-)-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8,18 (d, 1H J= 4

Hz) , 7,17 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 6,80 (m, 1H) , 6, 58 (m, 1H) 4,52 (s, 2H) , 4, 11 (m, 2H) , 3, 33 (m, 2H) ; pureza: 97 %; MS (m/e) : 409 (MH+) . 7.3.994 N2-[3-(N,N-Dimetilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4- (1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R909290)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- 519 [3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-etoxi- carbonilmetileno-oxifenil)-5-fluoro-pirimidinodiamina e

cloridrato de dimetilamina reagiram para dar origem a N2-[3-(N,N-Dimetilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,8 (d, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,0 (s, 1H) , 6,8 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 6,56 (dd, 1H) , 4,35 (s, 2H) , 4,18 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 2,8 (s, 6H) ; pureza: 95 %; MS (m/e) : 439 (MH+). 7.3.995 N4-(4N-Carboxamidino-l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R909292) A uma solução em 2 mL de THF a 0o Celsius contendo 250 mg (0,59 mmol) de N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina, 1,4 eq., 115 uL de TEA e DMAP catalítico adicionaram-se 0,4 eq., 70 mg de trifosgénio. Após 30 minutos, 15 mL de amoníaco aquoso e agitada durante 30 minutos à TA. O THF foi evaporado e a reação foi diluída com água, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração com sucção. O precipitado em bruto foi purificado por TLC preparativa (5% MeOH/EtOAc) para dar origem a N4-(4N-Carboxamidino-l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 7,83 (m, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 6,66 (m, 1H) , 6,48 (m, 1H) , 4,30 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,82 (s, 3H); pureza: 87 %; MS (m/e) : 468 (MH+) . 7.3.996 N4-(3,3-Dimetil-l,4-benzoxazin-6-il)-N2-[3-etoxi-carbonilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R909308) 520

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina, N2-Cloro-N4-(3,3-

dimetil-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-pirimidinoamina e 3-(etoxicarbonilmetileno-oxi)anilina reagiram para dar origem a N4-(3,3-Dimetil-l,4-benzoxazin-6-il)-N2-[3-etoxi-carbonilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H

(DMSO -d6) 8, 00 (m, 1H ) , 7,43 (m, 2H) , 7, 05 (m, 1H) , 6, 82 (m, 2H) , 6, 68 (m, 1H) , 6, 41 (m, 1H) , 4, 80 (s, 2H) , 4,18 (q, 2H) , 3, 74 (s, 2 H), r 1, 03 (t, 3H), 1, 00 (s, 6H) ; pureza 99 %; MS (m/e): 467 (MH+). 7.3.997 N4-(3,3-Dimetil-l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3- (N-metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R909309)

De modo semelhante a N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,3-Dimetil-l,4-benzoxazin-6-il)-N2- [3-etoxicarbonilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a N4-(3,3-Dimetil-l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4- pirimidinodiamina. 1H (DMSO- co 04 (d, 1H), 7,93 (m, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,09 (m, 1H) , 6, 93 l (m, 2H) , 6,62 (m, 1H) , 6,43 (m, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 3,74 (s, 2 H) , 2,62 (d, 3H) , 1,07 (s, 6H); pureza 99 %; MS (m/e): 453 (MH+). 7.3.998 N4-(3,3-Dimetil-l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3- (N-metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidino-diamina (R909309)

De modo semelhante a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4- 521 pirimidinodiamina, N4-(3, 3-Dimetil-l,4-benzoxazin-6-il)-N2- [3-etoxicarbonilmetileno-oxi)fenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina e cloridrato de metilamina reagiram para dar origem a N4-(3,3-Dimetil-l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4- pirimidinodiamina. 1H (DMSO- -d6) 8, 04 (d, 1H), 7,93 (m, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,09 (m, 1H) , 6, 93 l [m, 2H) , 6,62 (m, 1H) , 6,43 (m, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 3,74 (s, 2 H) , 2,62 (d, 3H) , 1,07 (s, 6H)/ pureza 99 %; MS (m/e): 453 (MH+). 7.3.999 N4-(2,4-Di-iodo-3-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3-iodo-l-metil-indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935221) A 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(l-metil-indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (34,4 mg, 0,098 mmole) em etanol (2,0 mL) e NH4OH aquoso (2,0 mL) adicionou-se I2 (0,126 g, 0,99 mmoles atómicas) e o sistema foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, dissolvida em EtOAc e tratada com solução hipotónica aquosa. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SC>4 anidro e concentrada. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar origem a N4-(2,4-di-iodo-3-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-iodo-l-metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,86 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,79 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,32 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,92 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 20, 88 minutos; pureza: 91%; MS (m/e) : 729 (MH+) . 7.3.1000 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-(metoxi-carbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935222) 522

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 5-amino-1-(metoxicarbonil) metilindazolina para dar origem a 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1NMR (DMSO-de) : δ 9,17 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,85 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (s, 2H) , 6,87 (s, 2H, J = 8,8 Hz), 5,31 (s, 2H), 4,57 (septeto, 1H, J = 5,8 Hz), 3,65 (s, 3H) , 1,25 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de retenção: 21,33 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 451 (MH+) . 7.3.1001 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(metoxi carbonil) me til -indazolino-5-il ]-2,4-pirimidinodiamina (R935223)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina reagiu com 5-amino-l-(metoxicarbonil)metil-indazolina para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1- (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidino-diamina. :H NMR (DMSO-d6) : δ 9,16 (s, 1H) , 9,14 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,89 (s, 1H) , 7,48 (s, 2H) , 7,30 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,9 e 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,32 (s, 2H) , 4,22 (s, 4H) , 3,65 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 21,33 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 451 (MH+) . 7.3.1003 N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(N- metilaminocarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935225) 523

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-2, 4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(iV-metilamino-carbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR (DMS0-d6) : δ 9 ,47 (s, 1H) , 8,99 (s, co \—1 , 08 (d, 1H, J = 3 ,5 Hz) , 8,06 (s, 1H) , 8, 01 (d, 1H, J = = 4,7 Hz ) , 7,98 (d, 1H V J = 1,1 Hz) , 7 , 66 (d, 1H, J = 6 1,8 Hz) , 7,45 (dd, 1H, J =1, 1 e 8 r 8 Hz) , 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7, 01 (dd, 1H , J = 2, 9 e 8 ,8 Hz) , 6, 66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4, 95 (s, 2H) , 4 r 14 ( s, 4H ) , 2,57 (d, 3H, J = 4 , 1 Hz) . LCMS: tempo de retenção : 15, 55 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 450 (MH+) . 7.3.1004 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil-N2-[1-(metoxicarbonil) metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935237)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 5-amino-l-(metoxicarbonil)metil-indazolina para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(metoxi-carbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,40 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,17 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H), 8, 07 (d, 1H, J = 3,5 Hz) , 7,90 (s, 1H) / 7, 47 (s , 2H) , 7,25 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7, 6 Hz ), 7, 08 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 6,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5, 31 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 15,82 minutos; pureza: 96%; MS (m/e): 409 (MH+) . 7.3.1005 N2,N4-Bis[1-(2-hidroxietil)indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R935238) 524

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, N2,N4-bis[1-(metoxicarbonil)metil- indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir N2,N4-bis[1-(2-hidroxietil) indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,56 (s, 1H) , 9, 43 (s, 1H) , 8,19 (d , 1H, J = 3 ,5 Hz) , 8 , 06 (s, 1H), 8, 03 (s, 1H) , 7,98 (s , 1H), 7, 86 (s, 1H) , 7 ,66 ( d, 1H , J = 8, 8 Hz) , 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,42 (dd, 1H , J = :1, 7 e 8,8 Hz) , 7,23 (dd, 1H, J =1 ,7 e 8,8 Hz) , 4,75 (t, 1H , J = = 5 ,3 Hz) , 4,68 (t, 1H, J = 5, 3 Hz) , 4,09-4, 02 (m, 2H) f 3, 81- -3, 74 (m, 2H) , 3, 63 -3, 60 (m, 2H) , 3, 56-3,52 ( m, 2H) . LCMS: temp >o de retenção: 13,7 3 minutos; : pureza : 90%; MS (m/e) : : 449 (MH+) . 7.3.1006 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-(N-metil- aminocarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935239)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(4-isopropoxi fenil) -N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-(N-metilaminocarbonil) metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9, r 27 (s, 1H) , 9 ,21 (s, 1H) co o (s, 1H) , 8,04 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7, 90 (qt, 1H, J = = 4, 7 Hz) , 7,83 (s, 1H) , 7 ,58 (d, 2H J = 8,8 Hz; >, 7 ,44 (s, 2H) , 6, ,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz ), 4,98 (s 2H) , 4,57 (q, 1H, J = 5, 8 Hz ), 2,59 (d, 3H, J = 4, 1 Hz) , 1,2 (d, 6H, J = 5, 8 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 17,74 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 450 (MH+) . 525 7.3.1007 Ν4-(3, 4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(N- metilaminocarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidino-diamina (R935240)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxif enil) -5-f luoro-N2- [1- (iV-metilamino-carbonil)metil-indizolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR (DMSO-de) : δ 9,36 (s largo, 2H) , 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H) , 7,99 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,46 (s, 2H) , 7,30-7,28 (m, 1H) , 7,20-7, 17 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = co co Hz), 4,99 i !s, 2H), 4,22 (s, 4H), 2, 59 (d, 3H, J = = 4,7 Hz) . LCMS : tempo de retenção: 15,06 minutos; pureza: 91%; MS (m/e): 450 (NH+) . 7.3.1009 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1- (2-hidroxietil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935248)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(2-hidroxietil) indazolino-6-il]-2,4- pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 19,42 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 423 (MH+) . 7.3.1010 N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(metoxicarbonil) metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935249) 526

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-4-piridinamina reagiu com 3, 4-etilenodioxianilina para dar origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[1- (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,32 (s, 1H), 8, 94 (s, 1H) , 8, 14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz) , 8,01 (s, 1H) ; 7, 65-7,57 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 1/7 Hz) , 7, 02 (dd / 1H, J = 1,9 e 8,8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5, 38 (s, 2H) , 4, 14 (s, 4H) , 3,66 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 18,94 minutos; pureza: 91%; MS (m/e) : 451 (MH+) . 7.3.1011 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-(metoxi carbonil) metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935250)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-4-pirimidinoamina reagiu com 3-aminofenol para dar origem a 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-(metoxi-carbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9, 34 (s, 1H), 9, 16 (s, co \—1 , 25 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8, 05 (d 1H, J = 4,7 Hz), 8, 02 ( :s, ih) / 7, 65- 7,57 (m, 2H) , 7,10 (d, 2H J = 5, 8 Hz) , 6, 93 (d, 1H, J = 8 ,8 Hz) , 6,90 (d, 1H, J = 8, Hz) , 6,28 (ap d, 1H / J = 8,8 Hz) / 5 , 37 1 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) LCMS: tempo de retenção: 17,87 minutos; pureza: 97%; MS (m/e): 409 (MH+) . 7.3.1015 5-Fluoro-N2-[1-(2-hidroxietil)indazolino-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935255) 527

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2- [1- (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidino-diamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N2-[1-(2- hidroxietil)indazolino-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dõ) : δ 9,16 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H, J = 4 ,0 Hz), 7,79 (s, 1H) , 7,59 (d, 2H, J = 8 ,8 Hz) , 7, 48 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz) , 6,87 (d, 2H, J = 8, 8 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 5,8 Hz) , 4,57 (septeto, 1H, J = 5, 8 Hz ), 4,35 (t, 2H, J = 5, 8 Hz), 3,75 (ap qt, 2H, J = 5,8 Hz) f 1, 26 (d, 6H, J = 5, 8

Hz). LCMS: tempo de retenção: 20,90 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 423 (MH+) . 7.3.1016 5-Fluoro-N2-[1-(2-hidroxietil)indazolino-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935256)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1- (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidino-diamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N2-[1-(2- hidroxietil)indazolino-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9,39 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9, 14 (s, 1H) , 8,19 (s, , 1H) , 8, 07 (d, , 1H, J=4,1 Hz), 7,84 (s, 1H) , 7,50· -7, 42 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H, , J = 8,2 Hz) , 7,12- 7, 06 (m, 2H) , 6, 52 (d, 1H, J = 8 ,2 Hz ) , 4,83 (t, 1H, J = 5,8 Hz) , 4,35 (t, 2H, J = 5, 8 Hz) , 3 ,75 ( ap qt, 2H, J = 5, 8 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 15,97 minutos; pureza: 95%; MS (m/e): 381 (MH+) . 528 7.3.1017 Ν2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(2- hidroxietil)indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935258)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4- [1-(metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(2-hidroxietil) indazolino-5-il]-2, 4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9,20 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,94 (s, 1H) , 7, 59 (s, 2H) , 7,23 (d, 1H, J o II Hz), 7,02 (dd, 1H, (D O \—1 II 1~D 8, 8 Hz) , 6, 64 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 4,86 (t, 1H, J = 5,3 Hz) ; 4, 40 (t, 2H, J = 5, 8 Hz) , 4, 15 (s, 4H), 3,78 (ap qt, 2H, J = 5,3 e 5,8 Hz). LCMS: tempo de retenção: 18,07 minutos; pureza: 93%; MS (m/e) : 423 (MH+) . 7.3.1018 5-Fluoro-N4-[1-(2-hidroxietil)indazolino-5-il]-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935259)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4- [1- (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4-pirimidino-diamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N4-[1- (2-hidroxietil)indazolino-5-il]-N2-(3-hidroxifenil)-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,31 (s, 1H) r 9,16 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8 , 23 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz) , 7,96 (s, 1H) , 7,60 (s , 2H) , 7,10 ( ap s, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 8, 8 Hz) , 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , , 4,86 (t, 1H, J = 5, 3 Hz) , 4,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz) , 3,79 (ap qt, 2H, J = 5,3 e 5, 8 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 16,09 minutos; pureza: 89%; MS (m/e): 381 (MH+) . 529 7.3.1019 Ν2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(indazolino-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935261)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolino-6-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 3,4-etilenodioxianilina para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(indazolino-6-il) -2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO) : δ 12,85 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,97 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 4,14 (s, 4H). LCMS: tempo de retenção: 15,90 minutos; pureza: 100%; MS {m/e): 379 (MH+) . 7.3.1020 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(indazolino-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935262)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolino-6-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 3-aminofenol para produzir 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(indazolino-6-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,80 (s, 1H) , 10,49 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 6, 99-6, 97 (m, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 6,52-6,48 (m, 1H). LCMS: tempo de retenção: 13,78 minutos; pureza: 100%; MS {m/e) : 379 (MH+) . 7.3.1021 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-2,4-pirimidino-diamina (R935263) 530

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-4-pirimidinoamina reagiu com 4-amino-2-cloro-6-metil-fenol para produzir N2-(3-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-5-fluoro-N4- [4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR (DMSO-de) : δ 9,40 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,67 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,41-7,36 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,07 (s, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 1,98 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 13,36 minutos; pureza: 90%; MS (m/e): 439 (MH+) . 7.3.1022 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-5-fluoro-N4- (indazolino-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935264)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(indazolino-6-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 4-amino-2-cloro-6-metilfenol para produzir N2-(3-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-5-fluoro-N4-(indazolino-6-il)-2,4- pirimidinodiamina. 1HNMR (DMS0-d6): δ 9, 62 (s, 1H), 9,19 (s, 1H) , 8, 61 (s, 1H), 8,12 ( s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7, 67 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,50-7,45 (m, 2H) , 7,26 (s, 1H), 1,98 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 13, 78 minutos ; pureza: 100%; MS (m/e) : 385 (MH+) . 7.3.1024 N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(indazolino-5- il)-2,4-pirimidinodiamina (R9352 67)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(indazolino-5-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 3,4-etilenodioxifenilanilina para produzir N2-(3,4- 531 etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d4) : δ 10,20 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 5, 3 Hz) , 8,08 (s, 1H), 7,98 ( s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7, 06 (d, 1H, J = 2,3 Hz; ), 6,90 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz) , 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 4,17 (s, 4H) . LCMS: tempo de retenção: 15,16 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 379 (MH+) . 7.3.1025 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(indazolino-5-il)- 2,4-pirimidinodiamina (R935268)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolino-5-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 3-aminofenol para produzir 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) :

810, . 64 (s, 1H), 10, .33 (s, 1H) , 8, 29 (d, 1H, J = 5,3 Hz) / 8, 12 (S, 1H) , 8,03 ( s, 1H), 7, 55 (dd, 2H, J = 1,7 e 8,8 Hz) , 7, 00 (d, 1H, J = 8, 8 Hz ), 6,90 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 6,85 (d, 1H, J =1,7 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LCMS: tempo de retenção: 12,80 minutos; pureza: 98%; MS (m/e): 337 (MH+) . 7.3.1026 5-Fluoro-N4-(indazolino-5-il)-N2-[3-(metoxi- carbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R935269)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(indazolino-5-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 3-(metoxicarbonilmetileno-oxi)anilina para produzir 5-fluoro-N4-(indazolino-5-il)-N2-[3-(metoxi-carbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 10,64 (s, 1H) , 9, 82 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H, J = 4,6 Hz) , 8,10 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H), 7,57 (m, 2H) , 7,13-7,6 (m, 3H) , 6, 56 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 4, ,60 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H) . LCMS : 532 tempo de retenção: 15,36 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 409 (MH+) . 7.3.1027 5-Fluoro-N4-(indazolino-5-il)-N2-(indazolino-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935270)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(indazolino-5-il)-4-pirimidinoamina reagiu com β-aminoindazolina para produzir 5-fluoro-N4-(indazolino-5-il)-N2-(indazolino-6-il)-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,35 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,12 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,60 (dd, 2H, J =1,7 e 8,9 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,21 (dd, 1H, J =1,7 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de retenção: 13,45 minutos; pureza: 95%; MS {m/e) : 361. 7.3.1028 5-Fluoro-N4-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R935271)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-4-pirimidinoamina reagiu com 3-(N-metilamino-carbonilmetileno-oxi)anilina para produzir 5-fluoro-N4-[4H-imidazo[2,1-c] [1,4] — benzoxazin-8-il]-N2-[3-(N-metilamino-carbonilmetileno-oxi) fenil ]-2,4-pirimidinodiamina . 1H NMR (DMSO-dg) : δ 9,44 (s, 1H) , 9, 25 (s, 1H) , 8, 11 (d, 1H, J= = 3,5 Hz) , 8,03 (d, 1H, J = 2,3 Hz) , 7,90 (qt, 1H, J = 4,6 Hz) , 7,69 (d, 1H, J = 1,2 Hz) , 7,47 -7 ,42 (m, 1H) , 7,33 (m, 1H ) , 7,26 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,2 Hz) , 7, 12 (s, 1H) , 7,09 ( d, 1H, J =1,7 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 8,2 Hz) , 6,40 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,2 Hz), 5,25 (s, 2H) , 4,26 533 (s, 2H) , 2,61 (d, 3H, J = 4,6 Hz). LCMS: tempo de retenção: 15,45 minutos; pureza: 97%; MS {m/e) : 462 (MH+) . 7.3.1032 5-Fluoro-N4-(indazolino-5-il)-N2-[3-(N-metilamino- carbonilmetileno-oxi)fenil-2,4-pirimidinodiamina (R935279)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, 5-fluoro-N4-(indazolino-5-il)-N2-[3-(-metoxicarbonilmetileno-oxi)fenil]-2,4- pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(indazolino-5-il)-N2-[3-(N-metilaminocarbonil-metileno-oxi)fenil]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 12,98 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,97 (s, 1H) , 7,90 (qt, 1H, J =4,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,2 Hz), 4,31 (s, 2H) , 2,61 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de retenção: 12,92 minutos; pureza: 90%; MS {m/e) : 408 (MH+) . 7.3.1035 N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-6-il]-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R935286)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina reagiu com 6-amino-l-(2-etoxicarboniletil)indazolina para dar origem a N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-6-il]-N4-(3,4— ΧΗ NMR 8,06 δ 9 ,37 (s, 1H) , 9 ,20 (s, 1H) , \—1 co 0 (d, 1H, J = 3, 5 (s, 1H) , 7 ,87 (s, 1H) , 7 , 53 (d, 1H, J = 8 ,8 Hz) , )m, 3H) , 6, 77 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 4,34 (t, 2H, J = 19 (s, 4H) , 3,93 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina.

Hz) 534 J = 6,4 Hz), 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de retenção: 24,70 minutos; pureza: 90%; MS (m/e) : 479 (MH+) . 7.3.1036 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1- (3-hidroxipropil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935287)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-6-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir N4- (3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil) indazolino-6-il]-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 9,35 (s, 1H) , 9,19 (s,

1H) , 8,09 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,01 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,20 (m, 3H, 6,77 (d, 1H, J =8,8 Hz), 4,20 (s, 4H), 3,27 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J=6, 4 Hz). LCMS: tempo de retenção: 24,70 minutos; pureza: 90%; MS [m/e): 479 (MH+) . LCMS: tempo de retenção: 22,09 minutos; pureza: 90%; MS (m/e): 437 (M1H+) . 7.3.1037 N2-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-[2-(N-metilaminocarbonil)etil]-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935288)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil) -5-f luoro-N2- [3- (iV-me ti lamino) carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-6-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-[2-(N-metilaminocarbonil ) etil ] -indazolino- 6-il ] -2 , 4-pirimidinodiamina . XH NMR (DMSO-de) : δ 9,35 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,02 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,81 (qt, 1H, J =4,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34-7,22 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 535 8,8 Hz), 4,33 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,19 (s, 4H) , 2,57 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de retenção: 23,10 minutos; pureza: 93%; MS (m/e): 464 (MH+) . 7.3.1038 N4-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolino-6-il]-5-fluoro-N2-(isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935289)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 6-amino-l-(2-etoxicarboniletil)indazolina para dar origem a N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-6-il]- 5-fluoro-N4-(isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 10, 74 (s, 1H) , 10,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J : = 5 ,8 Hz) , 7, 98 (s, 1H ) , 7 ,77 (s, 1H) , 7,66 (d ., 1H, J= 8 ,8 Hz) , 7, 51 (d, 2H, J = 8 ,8 Hz) , 7, 16 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,8 Hz; ), 6 , 85 (d , 2H , J = 00 co Hz ) , 4 , 55 (septeto, 1H, J = 6, 4 Hz) , . 4 ,31 (t, 2H , J = 6 ,4 Hz) , 3 ,93 (qt, , 2H, J = 7,0 Hz) , 2,80 (t, 2H, J = 6 ,4 Hz) , 1, 22 (d, 6H , J = 7 , 0 Hz) , 1,02 (t, 3H, J = 7 ,0 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 26, 84 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 479 (MH+) . 7.3.1039 5-Fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolino-6-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935290)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-6-il]-5-fluoro-N4-(isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N2-[1-(3- hidroxipropil)indazolino-6-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4- pirimidinodiamina. XH NMR (DMSO-de) : δ 9,31 (s, 1H) , 9, 22 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H, J = 4, 1 Hz), 7,98 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 62 (dd, 2H, J = 3, 5 e 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 7,27 (d, 1H, J = 8, 8 Hz ), 6,86 (d, 2H, J = 8, 8 Hz) , 4,55 536 (septeto, 1H, J = 7,0 Hz), 4,49 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6, 4 Hz) , 3,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz) , 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LCMS: tempo de retenção: 24,13 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 437 (MH+) . 7.3.1040 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-[2-(N-metil- amino)carbonil]etil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935291)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil) -5-f luoro-N2- [3- (N-metilamino) carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-[1-(2-etoxicarboniletil)

indazolino-6-il]-5-fluoro-N4-(isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4- (4-isopropoxifenil) -N2- [1- [2 (JV-me ti lamino) carbonil]etil-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9, 32 (s, 1H), 9,24 (s , 1H) , 8,10 (d, 1H, J = 3, 5 Hz), 7,99 (s , 1H) , 7,85 (s, 1H) ! 7,80 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 7,52 (d, , 1H, J = 8,8 Hz), 7,28 (d, 00 00 II \—1 Hz) , 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,54 (septeto, 1H, J = 5,8 Hz) , 4,30 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,55 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,24 (d, 6H, J= 6H) . LCMS: tempo de retenção: 23, 68 minutos; pureza: 95%; MS (m/e) : 464 (MH+) . 7.3.1041 N4-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolino-6-il]-5-fluoro- N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935292)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidino-diamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 6-amino-l-(2-etoxicarboniletil)indazolina para dar origem a N4-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-6-il]- 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 10,35 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,96 (s, 537

1H) , 7, 90 (s, 1H), 7, 63 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,20 -7, 06 (m, 4H) , 6, 58 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 4, 33 (t, 2H / J = = 6, 4 Hz) , 3,94 (qt, 2H, J = 7,0 Hz) , 2,82 (t, 2H, , J = 6,4 Hz) , 1,03 (t, . 3H, J = 7,0 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 22,73 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 437 (MH+) . 7.3.1042 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(3-hidroxi-propil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935293)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-[ 1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(3-hidroxipropil) indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,38 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,05 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,08 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,85 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tempo de retenção: 24,70 minutos; pureza: 90%; MS (m/e) : 479 (MH+) . LCMS: tempo de retenção: 20,37 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 395 (MH+) . 7.3.1043 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2- (N-metil-aminocarbonil)etil]-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935294)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil) -5-f luoro-N2- [3- (iV-me ti lamino) carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-(N-metilaminocarbonil) 538 etil]-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,36 (s, 1H) , 9,33 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H, J = 3, 5 Hz) , 8, 05 (s, 1H) , 7, 85 (s, 1H), 7,78 (qt, 1H, J = 4 ,7 Hz) , 7,52 (d, 1H, J = 8 ,8 Hz) , 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 7, 11 (d, 1H, J = 2, 3 Hz) , 7, 07 (t, 1H, J = 8,2 Hz ), 6 ,47 (d, 1H, J = 8, 2 Hz) , . 4,32 (t, 2H, J = = 6, ,4 Hz), 2,57 (t, 2H, J = = 6, 4 Hz ) , 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz ) · LCMS: tempo de retenção: 20, 18 minutos; pureza: 93%; MS (m/e) : 422 (MH+) . 7.3.1044 N4-[l-(2-Etoxicarboniletil)indazolino-6-il]-5-fluoro- N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidino-diamina (R935295)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-4-pirimidinoamina reagiu com 6-amino-l-(2-etoxicarbonil-etil)indazolina para dar origem a N4-[1-(2-etoxicarbonil-etil)indazolino-6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzo-fur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. A purificação do material em bruto deu origem a dois produtos. N4-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolino-6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935295) XH NMR (DMSO-d6) : δ 9,54 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,21 (ap d, 1H, J =1,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7, 83-7,80 (m 2H) , 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,59 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,91 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,88 (s, 3H) , 2,72 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de retenção: 25, 67 minutos; pureza: 91%; MS (m/e): 519 (MH+) , e 539 Ν4-[1-(2-carboxietil)indazolino-6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935296) XH NMR (DMSO-dg) : δ 9,54 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,23 (ap d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,00 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) / 7,83-7, 80 (m 2H) , 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,88 (s, 3H) , 2,67 (t, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tempo de retenção: 23,28 minutos; pureza: 91%; MS (m/e): 491 (MH+) . 7.3.1045 5-Fluoro-N4-[2-(N-metilaminocarbonil)benzofuran-5- il]-N2-[1-[2-(N-metilaminocarbonil)etil]-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935297)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-[2-(W-metilaminocarbonil)benzofuran-5-il]-N2-[1-[2-(N-metilaminocarbonil)etil]-indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 10,00 (s, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 8, 70 (qt , 1H, , J = 4,7 Hz) , 8 ,24 (d, r 1H, J = 4,1 Hz) , 8, 12 (d, 1H, J = 1, 7 Hz ), 7 ',911 1 !s, 1H) , 7,86 (S, 1H) , 7,81 (qt, 1H, J =4 ,7 Hz) , 7 ,71 (d, 2H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 7, 57 (dd , 1H, J = 3, 5 e í 3,8 Hz) , 7, 35 (s, 1H), 7,2( 5 (dd, 1H, J = 3,5 e 8, 8 Hz) , 4,19 (t, 2H, J = 7,0 Hz) , 2,53 ( t, 2H, J = 7, 0 Hz) , 2, 47 (d, 6H, J = 4,7 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 20, 18 minutos; pure za: 89 %; MS (m/e) : 503 (MH+) . 7.3.1046 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(2-metil- indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935298) 540

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinoamina e 5- amino-2-metilindazolina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4- (4-isopropoxifenil)-N2-(2-metil-indazolino-5-il) -2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dõ) : δ 9,15 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8, 03-8,00 ( m, 3H), 7, 60 (dd, 2H, J = 4,1 e 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 9, 3 Hz) , 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 4,57 (septeto, 1H, J = 6, 4 Hz), 4, 08 (s, 3H), 1,26 (d, 6H, J = 6,4 Hz) . LCMS : tempo de retenção : 23,89 minutos; pureza: 98%; MS [m/e): 393 (MH+) . 7.3.1047 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-metil-indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935299)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 5-amino-2-metilindazolina para produzir 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-(2-metil-indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 10,35 (s, 1H) , 10,30 (s, 1H) , 9,62 (s largo, 1H) , 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz) , 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7, 49 ( :d, ih, , J = 8,8 Hz ), 7,17 (dd, 1H, J = 1,7 e 9,3 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 5, 3 Hz) , 7,03 (s, 1H) , 6,64- 6, 60 (m, 1H) , 4,09 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 20,01 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 351 (MH+) . 7.3.1048 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metil- indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935300)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina reagiu com 5-amino-2-metilindazolina para produzir N4-(3,4- 541 etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metil-indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10,64 (s, 1H) , 10,62 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,21 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 7,23-7, 19 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (s, 3H) , 4,15 (s, 4H). LCMS: tempo de retenção : 21,77 minutos ; pureza: 92%; MS (m/e) : 393 (MH+) . 7.3.1049 N2-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R935301)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina reagiu com 5-amino-l-(2-etoxicarboniletil)indazolina para dar origem a N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,15 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,10, (s, 1H) , 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,50 (s, 2H, 7,30 (d, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de retenção: 25,19 minutos; pureza: 93%; MS {m/e) : 479 (MH+) . 7.3.1050 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935302)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxifenil) -5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-[ 1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-5-il]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil) indazolino-5-il]-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de): δ 9,14 (s, 1H) , 9,13 (s, 542 1H) , 8,09 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz) / 7 ,82 (s, 1H), 7,48 (s, 2H) , 7,30 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , , 4,59 (t, 1H, J = 6, 4 Hz) , 4,37 (t, 2H, J = 6, 4 Hz), 4,22 (s, 4H) , 3,34 (t, 2H, J = 6,4

Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tempo de retenção: 22,33 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 437 (MH+) . 7.3.1051 N4-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935303)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 5-amino-l-(2-etoxicarboniletil)indazolina para dar origem a N4-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]- 5-fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 10,50 (s, 1H) , 10,46 (s, 1H, 9,62 (s largo 1H) , 8,28 (d, 1H, J = 5,8

Hz), 7,96 (s, 2H) , 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 7,15-7,08 (m, 3H) , 6, 67-6, 64 (m, 1H) , 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de retenção: 23, 68 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 437 (MH+) . 7.3.1052 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(3-hidroxi-propil)indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935304)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-5-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(3-hidroxipropil) indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,39 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,20 (s, 1 H) , 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,84 (s, 1H) , 7,46 (s, 543 2H) , 7 ,24 ( d, 1H, J = 8,2 Hz) , 7, 11- -7,06 (m, 2H) , 6, 53 (d, 1H, J = 8, 8 Hz ) , 4,56 ( :t, ih, , J = 4 ,7 Hz) , 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz) , 3 ,34 ( t, 2H, J = 6,4 Hz) , 1, 92 (q, 2H, J = 6, Λ Hz! ). LCMS: tempo de retenção: 24,70 minutos; pureza: 90%; MS (m/e) : 479 (MH+). LCMS: tempo de retenção: 20,89 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 395 (MH+) . 7.3.1053 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-(N—metil-aminocarbonil)etil]-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935305)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil) -5-f luoro-N2- [3- (iV-me ti lamino) carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-5-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-(N-metilaminocarbonil) etil]-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9,39 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,82 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de retenção: 20,66 minutos; pureza: 95%; MS (m/e): 422 (MH+) . 7.3.1054 N4-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-5-fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935306)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 5-amino-l-(2-etoxicarboniletil)indazolina para dar origem a N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-5-fluoro-N4-(4- 544 isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10, 48 ( s, 1H), 10, 41 ( s, 1H) , 8,25 (d, 1H, J = 5,8 Hz) , 7, 93 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7, 66 (d , 1H, J = 8,8 Hz) , 7,49 (d, 2H, J = 8, 8 Hz) , 7 , 36 (dd, 1H , J = 2,3 e 8,8 Hz), 6, 86 (d, 2H, J = 8, 8 Hz) , 4,59 (t, 2H, J = = 6,4 Hz) , 4 1,57 (septeto, 1H, J = 7,0 Hz) , 3, 96 (qt, 2H, J = 7, 0 Hz) , . 2,89 (t, 2H, J = = 6, 4 Hz), 1,23 (d, 6H, J = 7, 0 Hz :), 1 , 05 ’ (t, 3H, J = 7 ,0 Hz). LCMS: tempo de retenção: 27,39 minutos; pureza: 98%; MS (m/e): 479 (MH+) . 7.3.1055 5-Fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolino-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935307)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, N2-[ 1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-5-il]-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N2-[1-(3- hidroxipropil)indazolino-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9,16 (s, 1H) , 9,10 (s,

1H) , 8,09 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz) , 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7, 46 (t, 2H) , 6,87 (d, 2H, J = 8, 8 Hz) , 4, 60-4,52 (m, 2H) , 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz) , 3, 34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz) . LCMS: tempo de retenção : 23,71 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 437 (MH+) . 7.3.1056 5-Fluoro-N4-(2-hidroximetilbenzofur-5-il)-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935308)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-[1-(2-Etoxicarboniletil) indazolino-6-il]-5-fluro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro- 545 Ν4-(2-hidroximetilbenzofur-5-il)-N2-[1-(3-hidroxi- propil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- d6 ) : δ 9 ,35 (s, 1H) , 9, 33 (s, 1H) , 8,12 ( d, 1H, J = 3, 5 Hz) , 7, 99 (d, 1H, J = 1,7 Hz) , 7, 95 (s , 1H) , 7, 84 (s, 1H) , 7,55- 7, 49 (m, 3H) , 7 ,28 (d, 1H, J = = 8,8 Hz), 6, 62 (s, 1H ) , 5, 4 6 (t, 1H :, J = 5, 8 Hz ), 4,55 (d, 2H, • J = 5, 8 Hz ) , 4,45 ( t, 1H, , J = 4, 7 Hz) , 3, 96 1 It, 2H, J = 6, 4 Hz) , 3,20 ( :t, 2H, J = 6, 4 Hz) , 1, 76 (q, 2H, , J = 6, 4 Hz ) · LCMS : tempo de retenção: 20, 86 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 449 (MH+) . 7.3.1057 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1- [2 - (N- metilaminocarbonil)etil]-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935309)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(JV-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-[1-(2-etoxicarboniletil)

indazolino-5-il]-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-[2-(W-metil-aminocarbonil)etil]-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9, 12 (s, 1H), 9, 11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8, 03 (d, 1H, J = 3,5 Hz ), 7,82 (s, 2H ), 7,47 (s, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H) , 7,22-7,17 (m, 1H) , 6 ,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,22 (s, 4H) , 2, 62 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz) . LCMS : tempo de retenção: 18,67 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 464 (MH+) . 7.3.1058 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-[2-(N-metil- aminocarbonil)etil]-indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935310)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi- 546 fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-[1-(2-etoxicarboniletil)

indazolino-5-il]-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-[2-(W-metilamino-carbonil)etil]indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1HNMR (DMSO-de) : δ 9,18 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8,02 (d,

1H, J = 4, 1 Hz), 7,82 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 6, 87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,57 (q, 2H, J = 5,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,47 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 5,8 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 17,14 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 464 (MH+) . 7.3.1059 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(2-metoxi- 4-carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidino-diamina (R935320)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina reagiu com 6-amino-l-(2-metoxi-3-carbometoxibenzil) indazolina para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(2-metoxi-4-carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO -d< 5) : δ 9, 36 (s, 1H ), 9,18 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H, J = 3, 5 Hz) , 8, 04 (s, 1H), r 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 7,45 (d, 1H, J = : 1,8 Hz) , 7,43-7, 38 (m, 1H) , 7 , 36- 7,34 (m, 1H) , 7,30 (dd , 1H , J = d, 7 e 8,8 Hz ), 7,20 (dd, 1H, J = 2, 3 e 8,8 Hz), 6, 75 (d, 1H, J 8,8 Hz), 6, 68 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 6,48 (dd, 1H, J = = 1,7 e 8, 2 Hz), ! 5,39 (s , 2H) , 4,16 (s, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LCMS: tempo de retenção: 29, 92 minutos; pureza: 80%; MS {m/e) : 557 (MH+) . 547 7.3.1060 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(2-metoxi-4- carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935321)

De modo semelhante à preparação de N4-(3, 4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 6-amino-l-(2-metoxi-3-carbometoxibenzil) indazolina para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(2-metoxi-4-carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- -d6) : δ 9,37 (s, 1H) , 9, 31 ( (s, 1H), 9,23 (s , 1H) , 8, 11 (d, 1H, J= = 3,5 Hz), 8,08 (s , 1H), 7, 93 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H, J = 8, , 8 Hz) , 7,45 (d, 1H, J =1,7 Hz), , 7, 40 (dd, 1H, J = 1,7 e 00 «·. 00 Hz) , 7,33-7,27 (, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 1,7 HZ ), 7, 03 ( t, 2H, J = 8 :,2 Hz), 6, 67 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 6, 45 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,2 Hz) , 5,37 (s, 2H) , 3,83 (s , 3H) , 3, 79 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 28,80 minutos; pureza: 92%; MS (m/e): 515 (MH+) . 7.3.1061 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil-N2-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935322)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 6-amino-l-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamido- carboxi)benzil]indazolina para dar origem a 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsufonamido-carboxi)benzil]indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,60 (s, 2H) , 8,11 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00-7,92 (m, 3H) , 7,61-7,53 (m, 4H) , 7, 47-7,24 (m, 5H) , 6,81 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,34 (s, 2H) , 4,48 (septeto, 1H, J = 5,9 Hz), 3,82 (s, 3M, 2,55 (s, 3H), 1,21 (d, 548 6Η, J = 5,9 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 30,57 minutos; pureza: 95%; MS (m/e): 696 (MH). 7.3.1062 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-[2-metoxi- 4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935323)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina reagiu com 6-amino-l-[2-metoxi-4-(o-toluil- sulfonamidocarboxi)benzil]indazolina para dar origem a N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolino-6-il]-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,53 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8, 05 (d, 1H, J = 4, 1 Hz), 7,96-7,90 (m, 3H) , 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,49 (dd, 1H, J = 7,6 Hz ), 7,42-7,20 ( m, 6H) , \—1 Γ"~ -7,10 (m, 1H) , 6, 69 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 6, 60 (d, 1H, J = co co Hz) , 5, 33 (s, 2H) , 4,10 (s, 4H) , 3, ,77 (s, 3H) , 2 , 50 (s,

3H) . LCMS: tempo de retenção: 32,11 minutos; pureza: 93%; MS {m/e) : 696 (MH+) . 7.3.1063 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-metoxi-4-(o- toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935324)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)4-pirimidinoamina reagiu com 6-amino-l-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi) benzil]indazolina para dar origem a 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamido-carboxi)benzil]indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR (DMSO-de): δ 9,64 (s, 1H) , 9,56 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H, J = 4,1 549

Hz), 8,00 (s, H) , 7,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J =1,2 e 8,8 Hz), 7, 47-7,23 (m, 6H) , 7,11 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,03 (t, 1H, J=8,2 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J =1,7 e 8,2 Hz), 5,36 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 29,79 minutos; pureza: 92%; MS (m/e) : 654 (MH+) . 7.3.1064 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxi-4- carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935336)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina reagiu com 6-amino-2-(2-metoxi-3-carbometoxibenzil) indazolina para dar origem a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(2-metoxi-4-carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,16 (s, 1H) , 9, 14 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,06 (s, lh) , 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,49 (s, 1H) , 7,29- 7,26 (m, 2H) , 7,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz) , 6, 92 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 5,58 (s, 2H) , 4,22 (s, 4H) , 3, 92 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 10,91 minutos; pureza: 91%; MS (m/e) : 557 (MH+) . 7.3.1065 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(2-metoxi-4- carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935337)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 6-amino-2-(2-metoxi-3-carbometoxibenzil) indazolina para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(2-metoxi-4- 550 carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,31 (s, 1H) , 9,17 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,08 (s, 1H) , 7,52 (ap t, 3H, J = 7,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 8,2

Hz), 7,08 (ap s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,43 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 5,57 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 10,51 minutos; pureza: 93%; MS (m/e): 515 (MH)+. 7.3.1066 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[2-(2-metoxi-4-carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935338)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 6-amino-2-(2-metoxi-4-carbometoxibenzil) indazolina para dar origem a 5-fluoro-N4-(4-isopropoxi-fenil)-N2-[2-(2-metoxi-4-carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1HNMR (DMSO-de) : δ 9,20 (s, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H, J = 3 , 5 Hz) , 7,66 (d, 2H, J = 8, 8 Hz), 7,52-7,48 (m, 3H) , 7,15 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6, 81 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 5,56 (s, 2H) , 4,46 (septeto, 1H, J = 5,9 Hz) , 3, 91 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 1,17 (d, 6H, J = 5,9 Hz). LCMS: tempo de retenção: 11,94 minutos; pureza: 90%; MS (m/e) : 557 (MH+) . 7.3.1067 N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoxi- 4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935339)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidino-amina 551 reagiu com 5-amino-l-[2-metoxi-4-(o-toluil- sulfonamidocarboxi)benzil]indazolina para dar origem a N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9,57 (s largo, 2H) , 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,59-7,32 (m, 3H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H) , 7,17-7,12 (m, 1H) , 6,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,58 (s, 2H), 4,15 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS: tempo de retenção: 11,33 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 696 (MH+) . 7.3.1068 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935340)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina reagiu com 5-amino-l-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamido- carboxi)benzil]indazolina para dar origem a 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamido-carboxi)benzil]indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. XH NMR (DMS0-d6) : δ 9,57 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,13 (ap s, 2H) , 8,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 7,94 (s, 1H) , 7,59-7,32 (m, 7H) , 7,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,06 (ap t, 3H, J = 8, 8 Hz) , 6,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 6, 55 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 5,57 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS: tempo de retenção: 10,16 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 654 (MH+) . 7.3.1069 N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-indazolino-5- il)-2,4-pirimidinodiamina (R935351)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil- 552 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e l-metil-5- aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de): δ 9,86 (s, 1H) , 9,61 (s, 1H) , 8,17 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,00 (s, 3H). LCMS: tempo de retenção: 10,64 minutos; pureza: 94%; MS {m/e) : 369 (MS+) . 7.3.1070 N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935352)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 6- aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-6-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de): δ 10,18 (s, 1H) , 10,02 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H, J= 4,1

Hz), 7,98 (s, 1H) , 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 10,80 minutos; pureza: 90%; MS {m/e) : 355 (MH+) . 7.3.1071 N4-(4-Clorofenil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R935353)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina reagiu com 5-amino-l-(2-etoxicarboniletil)indazolina para dar origem a N4-(4-clorofenil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-5- il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 10,37 (s, 1H) , 10,17 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 7,96 (s, 1H) , 553 7, 88 (s, 1H), 7,33-7, 66 (m, 3H) , 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz) 7,35 (d, 2H, J= = 8,8 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 6,4 Hz) , 3, 97 (qt 2H, J = 7,0 Hz ) , 2,91 (t, 2H, J = : 6,4 Hz), 1,05 (t, 3H, J 7,0 Hz). LCMS: tempo de retenção: 11,85 minutos; pureza: 95% MS (m/e) : 455 (MH+) . 7.3.1072 N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-N2-[1-(2- etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R935354)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3-cloro-trifluorometoxi-fenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina reagiu com 5-amino-l-(2-etoxicarboniletil) indazolina para dar origem a N4-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-5-fluoro- 2,4-pirimidinodiamina. "H NMR (DMSO-de) : δ 9, 63 (s, 1M, 9,30 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3, 5 Hz) , 8, 10 (t, 1H, J = 2,3 Hz) , 8,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 7,57 (d, 1H, J = 9, 4 Hz) , 7,47 (t, 2H, J = 10,0 Hz) , 4,56 (t, 2H, J = 6, 9 Hz) , 3, 97 (qt, 2H, J - - 7,0 Hz) , 2,88 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 14,4 minutos; pureza: 95%; MS {m/e) : 539 (MH+) . 7.3.1073. N4-(3,4-Diclorofenil)-5-fluoro-N2-(1-metil- indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935355)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 1-metil-5-aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metilindazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9,63 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 554 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J=8,2 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: tempo de retenção: 12,30 minutos; pureza, 98%; MS (m/e) : 404 (MH+) . 7.3.1074 5-Fluoro-N2-(l-metilindazolino-5-il)-N4- (3- trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935356)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidino-amina e l-metil-5-aminoindazolina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-(l-metilindazolino-5-il)-N4-(3-trifluoro-metoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 10,37 (s, 1H), 10,17 (s, «·. \—1 8,25 (d, 1M, J = \—1 «·. Hz) , 7,92 (s, 2H) , 7, 84 (d, 1H, J=9, 4 Hz) , 7,75 (s, 1H) , 7, 59 (d, 1H, J = 8,8 Hz) '/ 7 , 45 (d, 1M, J= 9, 4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9,4 Hz) , 7,08 (d, 1H, J= 8, 8

Hz), 3,99 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 12,13 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 419 (MH). 7.3.1075 N4-(3,4-Difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(1- metilindazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935357)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e l-metil-5-aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 9,84 (s, 1H) , 9,54 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 2H) , 7,87 (s, 1H) , 7,55-7,32 (m, 4H) , 3,99 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 11,26 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 415 (MH+) . 555 7.3.1076 Ν4-(3,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N2-(1-metil- indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935358)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 1-metil-5-aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metilindazolino-5-il)-2,4- pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de): δ 9,50 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz) , 8,08 (ap s, 2H) , 7,85 (s, 1H), 7,50 (ap s, 3H), 7,37 (q. 1H, J = 9,4 Hz) , 3, 99 (s, 3H). LCMS: tempo de retenção: 10 ,42 minutos; pureza: 90%; MS (m/e): 371 (MH+) . 7.3.1077 N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935359)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e l-metil-5-aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolino-5-il) -2,4-pirimidinodiamina. 1HNMR (DMSO-de): δ 9,79 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,09 (t, 1H, J=2,8 Hz), 8,00 (s, 1H) , 7,85-7,81 (m, 2H) , 7,51 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,48-7,44 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 13,14 minutos; pureza: 92%; MS [m/e) : 453 (MH+) . 7.3.1078 N2-[l-(2-Etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935360)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidino-amina 556

reagiu com 5-amino-l-(2-etoxicarboniletil)indazolina para dar origem a N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidino-diamina. 1H NMR (DMSO- -d6) : : δ 9,55 ( s, 1H), 9,26 (s, 1H ) , 8 ,15 (d, 1H, J = 3, 5 Hz ) , 8,05 (s , 1H) , 7,95 ( d, 1H , J = 8,2 Hz) , 7,88 (s / 1H) t 7, 78 (s, 1H) , 7,58 (dd, 1H , J = 8, 8 e 7,4 Hz) , 7,39 (t, 1H, J - 8,2 Hz) , 7, 01 (d, 1H, J = = 8,8 Hz) , 4, 56 (t, 2H, J = 7, 0 Hz) f 3, 97 (q, 4H, J = 7 , 0 Hz), 2,88 (t, 2H, , J = 7 ,0 Hz), 1, 06 (t f 3H, J=7,0 Hz). LCMS: tempo de retenção: 13,22 minutos; pureza: 95%; MS (m/e) : 505 (MH+) . 7.3.1079 5-Fluoro-N2-[1-[2-(W-metilaminocarbonil)etil] indazolino-5-il]-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935361)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil) -5-f luoro-N2- [3- (JV-me ti lamino) carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N2-[1-(2-etoxicarbonil-

etil)indazolino-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-[1-[2-(N-metilaminocarbonil)etil]indazolino-5-il]-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9, 55 (s, 1H) , 9, 25 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz) , 8, 04 (s , 1H), 7,96 (d, 1H / J = 8,2 Hz) , 7,87 (s, 1H) , 7,83 (qt, 1H, J =4,9 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,49 (dd, 2H, J = 8,2 e 9,4 Hz) , 7, 40 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 4,52 (t, 2H, J = 7, 0 Hz) , 2, 63 (1/ 2H, J = 7 ,0 Hz) , 2, 49 (d, 3H, J = 4,7 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 10, 00 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 490 (MH+) . 7.3.1080 5-Fluoro-N2-(1-(3-hidroxipropil)indazolino-5-il]-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R93S362)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi- 557 fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenil]-2, 4-pirimidinodiamina, N2-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N2-[1-(3- hidroxipropil)indazolino-5-il]-N4-(3-trifluorometoxifenil)- 2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9, 55 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,05 (s , 1H) , 7, 92 ( d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,87 (s, 1H) i , 7,78 (s, 1H) , 7,50 (s, 2H) , 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz) , 7,01 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 4,56 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz) , 3,35 (dd, 2H, J = 5,2 e 7,0 Hz), 1,84 (qt, 2H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de retenção: 10,42 minutos; pureza 97%; MS {m/e) : 463 (MH+) . 7.3.1081 5-Fluoro-N2-(indazolino-6-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil) -2,4-pirimidinodiamina (R935363)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidino-amina e 6-aminoindazolina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-(indazolino-6-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dõ) : δ 12,72 (s, 1H) , 9,60 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s largo, 2H), 7,89 (s, 1M, 7,83 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42

(t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 12,17 minutos; pureza: 97%; MS (m/e) : 405 (MH+) . 7.3.1082 5-Fluoro-N2-(indazolino-5-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil) -2,4-pirimidinodiamina (R935364)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidino-amina e 558 5-aminoindazolina reagiram para dar origem a 5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 12,85 (s, 1H) , 9,54 (s, 1H ) , 9,23 (s, . 1H) / 8, , 15 (d, 1H, J = 3,5 Hz) , 8, 05 (s, 1H) , 7, 93 (d, 1H, J = 8,2 Hz) / 7, 89 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48- 7, 35 (m, 3H) / 7, 01 (d, 1H, J = 8,2 Hz) . LCMS : tempo de retenção: 10,44 minutos; pureza: 98%; MS (m/e): 405 (MH+) . 7.3.1083 N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935365)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5- aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 12,85 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) , 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (dd, 2H, J = 3,0 e 8,8 Hz), 7,42 (dd, 2H, J = 3,0 e 8,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz). LCMS: tempo de retenção: 9,07 minutos; pureza, 91%; MS {m/e) : 355 (MH+) . 7.3.1084 N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935366)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 12,90 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz). 559 LCMS: tempo de retenção: 11,65 minutos; pureza: 98%; MS (m/e): 439 (MH+) . 7.3.1085 5-Fluoro-N4- [4- (3-fenil-l ,2,4-oxadiazol-5-.il) metileno-oxifenil]-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (R935367)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il) metileno- oxifenil ] -4-pirimidinoamina e 3,4,5-trimetoxi-anilina reagiram por aquecimento em micro-ondas a 180 °C. Por concentração do etanol e adição de 2 N HC1 obteve-se 5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metileno-oxi-fenil]-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina na forma de flocos finos do sólido. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,59 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (dd, 2H, J = 5,3 e 1,2 Hz) , 7,39 (dd, 2H, J = 3,1 e 8,8 Hz) , 7,60-7,54 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 3,1 Hz), 5,57 (s, 2H) , 3,59 (s, 6H) , 3,57 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 13,00 minutos; pureza: 97% ; MS (m/e) ; 547 (MH+) . 7.3.1086 N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2- (indazolino-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935368)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 6-aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-6-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de): δ 12,73 (s, 1H) , 9,67 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,17 (ap d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,04 (s largo, 1H), 7,97 (dt, 1H, J = 2,4 e 9,3 Hz), 7,89 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 560 1Η, J = 9,3 Hz), 7,27 (dd, 1H, J=l,7 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de retenção: 13,08 minutos; pureza: 96%; MS (m/e) : 439 (MH+) . 7.3.1087 N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[1-[2-(N-metilaminocarbonil)etil]indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935369)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-cloro-4-trifluoro- metoxifenil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[ 1-[2-(W-metilaminocarbonil)etil]indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dõ) : δ 9,62 (s, 1H) , 9,29 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,11 (t, 1H, J=2,4 Hz), 8,02 (ap s, 1H) , 7,88-7,82 (m, 3H) , 7,53 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de retenção: 10,51 minutos; pureza: 99%; MS {m/e) : 524 (MH+) . 7.3.1088 N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2- [1-(3-hidroxipropil)indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935370)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-N2- [1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxi-propil)indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- d6) : δ 9, 62 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz) \—1 \—1 00 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,85 (s, 2H) , 7,53 (t, 2H, J= 8, 561

Hz), 7,46 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,35 (dd, 2H, J = 5, 8 e 6,4 Hz), 1,93 (q, 2H, J = 6,4 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 11,33 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 497 (MH+) . 7.3.1089 N4-(3,4-Diclorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)- 2.4- pirimidinodiamina (R935371)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(3,4- diclorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 9,90 (s, 1H) , 9,60 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,06 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,92 (s, 2H) , 7,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51-7,40 (m, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 9,83 minutos; pureza 98%; MS {m/e) : 390 (MH+) . 7.3.1090 N4-(3,4-Diclorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolo-6-il)- 2.4- pirimidinodiamina (R935372)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 6-aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(3,4- diclorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-6-il)-2,4-pirimidino- diamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 12,82 (s, 1H), 9,63 (s, 1H) f 9,48 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4 ,3 Hz) , 8,15 (t, 1H, J = 2, 3 Hz) , 8,02 (s, 1H) , 7,92-7,90 1 ;m, 2H) , 7,59 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz) f 7,26 (dd, 1H, J =1,7 e 8, 8 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 11,73 minutos; pureza 99%; MS (m/e): 390 (MH+) . 562 7.3.1091 Ν4-(3,4-Difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935373)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-2, 4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 10,40 (s, 1H) , 10,11 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H, J=4,5 Hz), 7,95 (s, 1H) , 7,89 (ap s, 2H) , 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (ap d, 3H, J=8,2 Hz). LCMS: tempo de retenção: 8,56 minutos; pureza: 99%; MS (m/e): 401 (MH+) . 7.3.1092 N4-(3,4-Difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-6-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935374)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 6-aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolino-6-il) -2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,53 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,10 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (dt, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz) . LCMS: tempo de retenção: 11,29 minutos; pureza: 90%; MS (m/e) : 401 (MH+) . 7.3.1093. N4-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-(1-metil- indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935375)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- 563 cloro-N-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5-amino-l-metilindazolina reagiram para dar origem a N4-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-(l-metilindazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina. 1HNMR (DMSO-d6) : δ 9,96 (s, 1H) , 9,58 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8, 25 (dt, 1H, J = 3,9 e 8,8 Hz) , 8,20 (d, 1H, J = 4, 1 Hz) , 8,04 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 4,00 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 8,95 minutos; pureza: 100%; MS (m/e): 370 (MH+) . 7.3.1094 N4-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-2,4-pirimidinodiamina (R935376)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5- aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-(indazolino-5-il)-2,4-pirimidino-diamina. ^ NMR (DMSO-de) : δ 9,78 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,42 (ap s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 7,87 minutos; pureza: 90%; MS (m/e): 356 (ME+) . 7.3.1095 N4-(6-Cloro-3-piridil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R935377)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina e 5- amino-1-(2-etoxicarboniletil)indazolina reagiram para dar origem a N4-(6-cloro-3-piridil-N2-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO- d6) : δ 10 ,37 (S, 1H) , 10 ,04 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 4,8 Hz) , 8,20 (dt, 1H, J = 2,8 e 8, • 8 Hz), 7 , 96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) , , 7,65 (d, 1H, J = = 8,8 Hz) , 7,45 (d, 1H, J = 8, 8 564

Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de retenção: 10,87 minutos; pureza: 94%; MS (m/e) : 456 (MH+) . 7.3.1096 N4-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-[1-[2-(N-metil- aminocarbonil)etil]indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935378)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-[3-(W-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(6-cloro-3-piridil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e Me2NH.HCl reagiram para dar origem a N4-(6- cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-[1-[2-(N-metilamino-

carbonil)etil]indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9,67 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,27 (dt, 1H, J = 3,0 e 8,8 Hz) , 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz) , 8,08 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,83 (q, 1H, J = 5, 3 Hz ) , 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,53 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 5,3 Hz). LCMS: tempo de retenção: 7,62 minutos; pureza: 89%; MS {m/e) : 441 (MH+) . 7.3.1097 N4-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxi- propil)indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935379)

De modo semelhante à preparação de N2-(3,4-etilenodioxi- fenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxil-l,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina, N4-(6-cloro-3-piridil)-N2-[1- (2- etoxicarboniletil)indazolino-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina reagiu com DIBAL-H para produzir N4-(6-cloro-3-piridil) -5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolino-5-il]-2,4- 565 pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-dg) : LCMS: tempo de retenção: 8,02 minutos; pureza: 98%; MS (m/e) : 414 (MH+) . 7.3.1098 N4-(2,6-Dimetoxi-3-piridil)-5-fluoro-N2-[1-metil- indazolino-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (R935380)

De modo semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxi-fenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina, 2- cloro-N-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-6-5-fluoro-4-pirimidino-amina e l-metil-5-aminoindazolina reagiram para dar origem a N4-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-5-fluoro-N2-[l-metil-indazolino-5- il] -2 ,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (DMSO-de) : δ 9, 08 (s, 1H) , 00 co (s, 1H) , 8,01 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,96 (s, 1H) , 7,76 (dd, 1H, J = 4,1 e 8,8 Hz) , 7,65 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6, 46 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 3, 94 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) . LCMS: tempo de retenção: 9,57 minutos; pureza: 92%; MS (m/e) : 396 (MH+) . 7.3.1099 2,4-Pirimidinodiaminas adicionais

Os compostos R008951, R008952, R008953, R008955, R008956, R008958, R070153 e R070790 (estruturas apresentadas em baixo) foram adquiridos à Contact Services. Compostos adicionais cujas estruturas estão apresentadas em baixo foram sintetizados utilizando métodos semelhantes aos descritos nos exemplos anteriores.

566 RO 0 8 953 R091880 ί RO 67 9 64 ÇHa ÇH3 Η H i RO 0 8 955 RO 8116 6 RO 92 7 8 8 jOXffCR, RO 0 8 95 6 R070791 "XiXVçr CHa H H CH3 R920846 j R008958 jOCOA. Η H i R070153 R070790 R92 603 6 ...................................................................................... R926593 >to£Q^o3-C. R926736 ccçcyxy· jy^oçcvco R950189 I R950216 OHXX^Ç=uNXXe^oE» Η h h, g R935117 juoçcvcu» R950218 567 7.3.1100 Síntese de Intermediários 2,4-Pirimidinodiaminas e

2.4.6- Pirimidinotriaminas de acordo com os Esquemas VIII e IX

Uma variedade de intermediários e compostos 2,4- pirimidinodiamina foi sintetizada de acordo com os Esquemas VIII e IX. 0 Esquema VIII é exemplificado pela reação de 2.4.6- tricloropirimidina com 3-hidroxianilina para formar uma mistura de três compostos, que foram separados e purificados por cromatografia. 0 Esquema IX é exemplificado pela reação de 2,4,5,β-tetracloretopirimidina com 3,4-etilenodioxianilina para formar uma mistura de três compostos, que foram separados e purificados por cromatografia. 7.3.1104. Reação de 2,4,6-tricloropirimidina com 4-amino-fenoxiacetato de etilo 4.6- Dicloro-N2-(4-etoxicarbonilmetil)-4,6-dicloro-2-pirimidinoamina (R926549) 2.6- Dicloro-N4-(etoxicarbonilmetil)-4-pirimidinoamina (R926550)

Uma mistura de 2,4,6-tricloroanilina (1 mmol) e 2-aminoacetato de etilo (3 mmol) em 5 mL de MeOH foi aquecida a 100 °C num frasco selado durante 24 horas. A mistura reacional foi diluída com H2O, foi acidificada com 2 N HC1 e extraída com

EtOAc (3 x 50 mL) . Por remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia (bem como TLC preparativa), dando origem a três produtos, principalmente o produto mono-SNAr, 4.6- dicloro-N2-(4-etoxicarbonilmetil)-4,6-dicloro-2- pirimidinoamina (R926549). 1H NMR (CDC13) : δ 6,67 (s, 1H) , 5,85 (s largo, 1H) , 4,23 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,19 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de retenção: 26,18 minutos; pureza: 100%; MS (m/e) : 250 (MH+) ; e produto Mono-SNAr, 2,6- 568 dicloro-N4-(etoxicarbonilmetil)-4-pirimidinoamina (R926550): 1H NMR (CDC13) : d 6,37 (s largo, 1H) , 4,28 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,19 (s largo, 2H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz). 7.3.1112 6-Cloro N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina (R926530) A reação de 4,6-dicloropirimidina com excesso de 3- hidroxianilina em MeOH a 80 0 °C durante 24 horas, seguido de diluição com água e acidificação, deu origem ao produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar origem a 6-cloro N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinoamina. 1H NMR (CD3OD) : δ 8,36 (d, 1H, J=l,2 Hz), 7,15 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,93 (dd, 1,2 e 8,1 Hz), 6,74 (d, 1H, J=l,2 Hz), 6,55 (dd, 1,8 e 8,1 Hz); LCMS (m/e) : tempo de retenção: 19,75 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 222 (MH+) . 7.3.1123 N2-(3-Aminocarbonilmetileno-oxifenil)-N4- (3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926747) A hidrólise de N2-(3-cianometileno-oxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina deu origem a N2-(3-aminocarbonilmetileno-oxifenil)-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: tempo de retenção: 16,76 minutos; pureza 93 %; MS (m/e) : 412 (MH+) . 7.3.1124 N2,N4-Bis(3-sódiofenoxi)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R926461) A reação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina com 2 equivalentes de metóxido de sódio em metanol deu origem ao composto requerido, N2,N4-bis(3-sódiofenoxi)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina. 1H NMR (D20): δ 7,65 (d largo, 1H) , 7, 00-, 6, 90 (m, 2H) , 6,71 (m, 2H) , 6,55 569 (dd, 1H, J=l,2 e 6,3 Hz), 6,31 (d largo, 1H, J= 8,1 Hz), 6,23 (d largo, 1H, J= 8,7 Hz); 19F NMR (D20) : - 47016; LCMS: tempo de retenção: 15,68 minutos; pureza: 99%; MS (m/e) : 313 (MH+) . 7.3.1127 N4-(3-Carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950290)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-etoxi-carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS : pureza: 97,8%; MS (m/e) : 443,20 (MH+) . 7.3.1128 N4-(3-Carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-carboximetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950291)

A reação de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (0,1 g) e LiOH (10 equivalentes) em MeOH:água (1:1, v/v), durante 1 hora à temperatura ambiente seguida de tratamento com HC1 aquoso, deu origem ao sólido. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco para dar origem a N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-carboximetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 91,5%; MS (m/e): 415,16 (MH+> . 7.3.1129 N4-(3-Metoxicarbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950293) 570

Uma solução de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH seco foi tratada com uma solução 4 M de HC1 em dioxano. A mistura foi agitada durante 1 hora a 22°C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(3-metoxi-carbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonil-metileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 10,30 (s, 1H ) , io, 13 (s, 1H) f 8,22 (d, 1H, J= 5,3 Hz ) , 7,96 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 7,71 (dd, J = 2, 4, 9, 0 Hz, 1H) , 6,95-7,11 (m, 4H), 6, 51 (m, 1H ), 4,56 (s r 2H) , 4, 09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H) , 1,14 (j, J = 7, 2 Hz, 3H) ; LCMS : pureza: 96,8%; MS (m/e) : 457,25 (MH+) . 7.3.1130 N4-(4-Metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950294)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-4-amino-piridina e 3-etoxicarbonilmetileno-oxianilina em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(4-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[ 3-etoxi-carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 469,26 (MH+) . 7.3.1131 N4-(4-Metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950295)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-4-amino-piridina e 3-etoxicarbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo 571

de pressão a 110°C durante 24 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(4-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metoxicarbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 87,6%; MS (m/e) : 455, 26 (MH+) . 7.3.1132 N4-(4-Etoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950296)

Uma solução de N4-(4-etoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em EtOH foi tratada com o sal HC1 de metilamina. A mistura foi agitada durante 4 horas a 100°C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(4-etoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 87,4%; MS (m/e) : 468,29 (MH+) . 7.3.1133 N4- (4-Carboxietileno-oxifenil) -5-fluoro-N2- [3- (lime ti lamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950344)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-carboxietileno-oxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(4-carboxietileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e): 456, 32 (MH+) . 572 7.3.1134 Ν4-(2,3-Di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R950345)

Uma solução de N4-(4-Metoxicarboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina em TfOH foi aquecida durante 2 horas a 100°C. Manipulação aquosa seguida de cromatografia "flash" em sílica gel deu origem a N4-(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 92,2%; MS (m/e): 435, 95 (MH+) . 7.3.1135 N4-(4-Metoxicarboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina (R950346)

Uma solução de N4-(4-carboxietileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina em MeOH seco foi tratada com uma solução 4 M de HC1 em dioxano. A mistura foi agitada durante 1 hora a 22°C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(4-metoxi-carboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 85,2%; MS (m/e) : 468, 01 (MH+) . 7.3.1136 N4-(4-Hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950347) A reação de N4-(4-metoxicarboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e LiOH (10 equivalentes) em MeOH:água (1:1, v/v) durante 1 hora à temperatura ambiente, seguida de 573 tratamento com HC1 aquoso, deu origem a um sólido amarelo-claro. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco para dar origem a N4-(4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 94,7%; MS (m/e) : 382,03 (MH+) . 7.3.1137. N4-(2,3-Di-hidro-4-oxima-benzipiran-6-il)-5-fluoro- N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950348)

Uma mistura de N4-(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(2,3-di-hidro-4-oxima-benzipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 89,5%; MS (m/e): 451, 00 (MH+) . 7.3.1138 N4-(4-Hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5- fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950349)

Uma solução de N4-(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH seco foi tratada com cianoboro-hidreto de sódio. A mistura foi agitada durante 1 hora a 22°C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(4-Hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO) : δ 9,19 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28-7,93 (m, 5H) , 7,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J=7,2 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 574 2, 6, 7,2 Hz), 5, 31 (d, 1H, J = 5, 1 Hz) , LO 1 \—1 (m, 3H) , 4,30 (s, 2H) , 2, 63 (d, 3H, J = 4,8 Hz) , 1,82-2,03 (m, 2H) ; LCMS : pureza: 93,3%, ; MS (m/e) 1 : 440, 15 (MH+) • 7.3. 1139 N4 -(2,3- -Di-hidro- 4-0 -meti 1 oxima -benzipiran- 6-il)-5- fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950356)

Uma mistura de N4-(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e metoxiamina (20 equivalentes) em piridina a 22 °C durante 16 horas, seguida de manipulação aquosa, deu origem a N4-(2,3-di-hidro-4-oxima-benzipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 85,5%; MS (m/e) : 465, 10 (MH+) . 7.3.1140 N4-(4-Amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5- fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950368)

Uma mistura de N4-(4-azido-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina e Pd/C (10%) em MeOH foi hidrogenada a 22°C durante 6 horas (40 psi). A mistura foi filtrada e concentrada até à secura para dar origem a N4-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina na forma de um sólido branco. 1HNMR (DMSO) : δ 9,60 (s, 1H) , 9,46 (s r 1H) , 8,73 (s largo, 3H) , 8 O O -8,10 (m, 3H ) , 7 ,47 (s, 1H) , 7, 42 (m, 1H) , 7,29 (d, 1H, J = 7, 2 Hz), 7, 11 (t, 1H, J = 7,2 Hz) ξ 6, 82 (d, 1H, J 7,0 Hz) , 6 ,46 (m, 1H) , 4, 23- -4 ,46 (m, 3H) , 4, 31 (s, 3H) , . 2, 63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2, 09- -2 ,29 (m, 2H) ; LCMS : pur eza: 97,6%; MS (m/e) : 438 , 98 (MH+) , 575 7.3.1141 Ν4-(3-Metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950371)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco . ^ NMR ( DMSO) : δ 10,16 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 8, 15 (s, 1H) , 7,91-8,07 (m, 2H) , 7,70 (d, 1H, J= 7,0 Hz) , 7,49 (t, 1H, J = 7,2 Hz) , 7, 08- 7,21 (m, 3H) , 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (s, 3H) , 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,48 (s, 3H); LCMS: pureza: 93,8%; MS (m/e): 410.50 (MH+) . 7.3.1142 N4-(3-Fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950372)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2- [3- (N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 86,0%; MS (m/e): 472.50 (MH+) . 576 7.3.1143 . Ν4- (3-Metilcarboniloximafenil) -5-fluoro-N2- [3- (li me tilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950373)

Uma mistura de N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina, a 22°C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-metilcarboniloximafenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 11,21 ( )s, 1H 10, 11 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) , 6, 54-8, 23 (m, 9H) , 4,32 (s, 2H 2, 63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: : 92,4 MS (m/e) : 425, 28 (MH+) . 7.3.1144 N4-(3-Fenilcarboniloximafenil)-fluoro-N2-[3- (N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950374)

Uma mistura de N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina, a 22°C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-fenilcarboniloximafenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil- amino) carbonilmetileno-oxifenil ]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. XH NMR (DMSO): δ 11,63 ( s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6, 44-8,43 (m, 14H), 4,42 i Is, 2H) , 2, 63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e) : 487,31 (MH+) . 7.3.1145 N2,N4-Bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950376)

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três 577 equivalentes de 3-acetofenona em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 93,1%; MS (m/e) : 365, 19 (MH+) . 7.3.1146 N2,N4-Bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950377)

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-benzofenona em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 95,7%; MS (m/e): 489,29 (MH+) . 7.3.1147 N2,N4-Bis(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950378)

Uma solução de N2,N4-bis(4-metoxicarboniletileno-oxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina em TfOH foi aquecida durante 2 horas a 100°C. Manipulação aquosa seguida de cromatografia "flash" em sílica gel deu origem a N2,N4-bis(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 9,36 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), UO O 00 (d, 1H , J= 2,4 Hz), 7,72-7,99 ( m, 3H) , 6, 97 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6, 87 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,42-4,52 (m, 4H), 2,70- 2,78 (m, 4H) ; LCMS: pureza: 94,3%; MS (m/e): 484,50 (MH+) . 7.3. 1148 N2,N4-Bis(3-metilcarboniloximafenil)-5- -fluoro-2,4- pirimidinodiamina (R950379) 578

Uma mistura de N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N2,N4-bis(3-metilcarboniloximafenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO) : δ 11,21 (s, 1H) , 10,11 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) , 6, 54-8,23 (m, 9H) , 4,32 (s, 2H) , 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e) : 393, 06 (M-H-) . 7.3.1149 N2,N4-Bis(3-fenilcarboniloximafenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950380)

Uma mistura de N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N2,N4-bis(3-fenilcarboniloximafenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 486, 05 (M-H~) . 7.3.1150 N2 ,N4-Bis(2,3-di-hidro-4-oxima-benzipiran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950381)

Uma mistura de N2,N4-bis(2,3-di-hidro-4-benzipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C durante 16 horas, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N2,N4-bis(2,3-di-hidro-4-oxima-benzipiran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 98,1%; MS (m/e): 449, 03 (M-H“) . 7.3.1151 N4-(4-Acetiloxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950382)

Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6- 579 il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]- 2.4- pirimidinodiamina em piridina foi tratada com anidrido acético a 22°C durante 16 horas. Manipulação aquosa deu origem a N4-(4-acetiloxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 10,43 (s largo, 1H) , 9,62 (s largo, 1H) , 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,83 (m, 7H) , 6,83 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,01 (m, 1H) , 4,75 (s, 2H) , 4, 03-4,32 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 1,93-2,13 (m, 2H) / LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e) : 393, 06 (M-H“) . 7.3.1152 N4-(4-Azido-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950383)

Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]- 2.4- pirimidinodiamina em THF seco foi tratada com 2 equivalentes de DPPA e DBU. A mistura foi agitada durante 3 horas a 22°C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(4-azido-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 10,09 (s largo, 1H) , 9,83 (s largo, 1H) , 8,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (m, 1H) , 7,11-7,61 (m, 6H) , 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (s, 2H) , 4, 03-4,33 (m, 3H) , 2,62 (s, 3H) , 1,93-2,13 (m, 2H) ; LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 463, 07 (MH+) . 7.3.1153 N4-(4-Benzipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950385) 580

Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em THF foi tratada com eterato de trifluoreto de boro a 80°C durante 8 horas. Manipulação aquosa deu origem a N4-(4-benzipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2, 4-pirimidino-diamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO) : δ 9,18 (s, 1H) , 9, 14 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,93 (s largo, 1H) , 5, 86-7,48 (m, 9H) 4,73-4,74 (m, 211), 4,33 (s, 2H) , 2,62 (s, 3H ); LCMS : pureza: 96,5%; MS (m/e ): 420, 07 (M-H_) 7.3.1154 N4-(3-Hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950386)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 89,2%; MS (m/e): 410,5 (MH+) . 7.3.1155 N4-(3-Amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950388)

Uma mistura de 2-cloro-N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3 equivalentes de 3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, 581 deu origem a N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3- (N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 95,1%; MS (m/e): 427, 18 (MH+) . 7.3.1156 N4-(4-Etoxi-3-hidroxissulfonilfenil)-5-fluoro-N2-[3- (N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950389)

Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em HOAc foi tratada com nitrato de sódio seguido de adição de HC1 aquoso concentrado e dicloreto de cobre. A mistura foi agitada durante 2 horas a 22°C durante 8 horas e foi purificada por manipulação aquosa, seguido de cromatografia em coluna de silica gel, para dar origem a N4-(4-etoxi-3-hidroxissulfonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina. LCMS: pureza: 82,3%; MS (m/e): 474,09 (M-H") . 7.3.1157 N2,N4-Bis(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxi-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R950391)

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, N2,N4-bis(3-metoxicarbonil-4- trifluorometoxifenil)- 5- f luoro -2,4- pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. NMR ( DMSO) : δ 9,96 (s, 1H) , 9, 82 (s, 1H) , 8,16-8,26 (m, 4H ) , 7,91 (dd, 1H, J = 3,0, 7,2 Hz) , 7,42 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7, 31 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 3,77 (s / 3H) , 3,75 (s, 3H); LCMS: pureza: 93,0%; MS (m/e): 565,37 (MH4 582 7.3.1158 Ν4-(3-Metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950392)

Uma mistura de quantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-amino-piridina e 3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C durante 24 horas ou em EtOH utilizando micro-ondas a 175°C durante 10-20 minutos, seguido de manipulação aquosa, deu origem a N4-(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 95,8%; MS (m/e): 510,41 (MH+) . 7.3.1159 N4-(4-Acetilamino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950393).

Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-di-hidro-2-H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeCN seco foi tratada com ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi agitada durante 3 horas a 22 °C, foi concentrada até à secura e purificada por cromatografia "flash" em sílica gel para dar origem a N4-(4-acetilamino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 10,46 (s largo, 1H) , 9,52 (s largo, 1H) , 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12-7,73 (m, 7H) , 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,75 (s, 2H) , 4,03-4,32 (m, 2H) , 3,80 (m, 1H) , 2,64 (s, 3H) ,

2,143 (s, 3H) , 1,90-2,11 (m, 2H) ; LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H). LCMS: pureza: 96,2%; MS (m/e): 479,13 (M- H“) . 583 7.3.1160 Sal HC1 de N4-(4-Amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzo-piran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950399)

Uma solução de N4-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)- 5- fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de HCl aquoso 1 N. A solução límpida foi concentrada até à secura e o sólido remanescente foi lavado com acetona seca para dar origem ao sal HCl de N4-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran- 6- il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metil-amino)carbonilmetileno-oxifenil ] -2 , 4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 98,2%; MS (m/e) : 438,98 (MH+) . 7.3.1161 Sal do ácido succínico de N4-(4-Amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950400)

Uma solução de N4-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de ácido succínico. A solução límpida foi concentrada até à secura e o sólido remanescente foi cristalizado a partir de acetona seca para dar origem ao sal do ácido succínico de N4-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 98,1%; MS (m/e): 438,98 (MH+) . 7.3.1162 Sal do ácido maleico de N4-(4-Amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950401)

Uma solução de N4-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)- 584 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2, 4-pirimidinodiamina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de ácido maleico. A solução límpida foi concentrada até à secura e o sólido remanescente foi cristalizado a partir de acetona seca para dar origem ao sal do ácido maleico de N4-(4-amino- 3.4- di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 438.98 (MH+) . 7.3.1163 Sal do ácido fumárico de N4-(4-Amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950402)

Uma solução de N4-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de ácido fumárico. A solução límpida foi concentrada até à secura e o sólido remanescente foi cristalizado a partir de acetona seca para dar origem ao sal do ácido fumárico de N4-(4-amino- 3.4- di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 438.98 (MH+) . 7.3.1164 Sal do ácido cítrico de N4-(4-Amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina (R950403)

Uma solução de N4-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de ácido cítrico. A solução límpida foi concentrada até à secura e o sólido remanescente foi cristalizado a partir de acetona 585 seca para dar origem ao sal do ácido cítrico de N4-(4-amino-3, 4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il) -5-fluoro-N2- [3- (lime ti lamino) carbonil-metileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 438.98 (MH+) . 7.3.1165 Sal de HNO3 de N4-(4-Amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metileno-oxifenil] -2,4-pirimidinodiamina (R950404)

Uma solução de N4-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxi-fenil]-2,4-pirimidinodiamina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de HN03 aquoso 1 N. A solução límpida foi concentrada até à secura e o sólido remanescente foi lavado com acetona seca para dar origem ao sal do ácido nítrico de N4-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidino-diamina na forma de um sólido branco. LCMS: pureza: 98,2%; MS (m/e): 438.98 (MH+) . 7.4 Síntese de Pró-Fármacos

Pró-fármacos exemplificativos de acordo com a fórmula estrutural (II) foram sintetizados como descrito em baixo. 7.5 Os Compostos 2,4-Pirimidinodiamina da Invenção Inibem a Desgranulação Mediada por Recetores FcsRI. A capacidade dos compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção para inibir a desgranulação induzida por IgE foi demonstrada numa variedade de ensaios celulares com mastócitos humanos cultivados (CHMC) e/ou células derivadas da medula óssea de ratinho (BMMC). A inibição da desgranulação foi medida a baixa 586 e alta densidade de células por quantificação da libertação dos fatores específicos de grânulos triptase, histamina e hexosaminidase. A inibição da libertação e/ou síntese de mediadores de lípidos foi avaliada medindo a libertação do leucotrieno LTC4, e a inibição da libertação e/ou síntese de citoquinas foi monitorizada pela quantificação de TNF-α, IL-6 e IL-13. A triptase e hexosaminidase foram quantificadas utilizando substratos fluorogénicos, como descrito nos seus exemplos respetivos. A histamina, TNFa, IL-6, IL-13 e LTC4 foram quantificados utilizando os seguintes estojos comerciais de ELISA: histamina (Immunotech #2015, Beckman Coulter), TNFa (Biosource #KHC3011), IL-6 (Biosource #KMC0061), IL-13 (Biosource #KHC0132) e LTC4 (Cayman Chemical #520211). Os protocolos para os vários ensaios são apresentados em baixo. 7.5.1 Cultura de Mastócitos e Basófilos Humanos

Mastócitos e basófilos humanos foram cultivados a partir de células progenitoras negativas para CD34 como descrito em baixo (ver também os métodos descritos no requerimento copendente U.S. N° Série 10/053,355, registado em 8 de

Novembro de 2001). 7.5.1.1 Preparação de Meio Completo STEMPRO-34

Para preparar meio completo STEMPRO-34 ("CM"), 250 mL de meio

sem soro STEMPRO-34” ("SEM"; GibcoBRL, N° Catálogo 10640) foram adicionados a um balão de filtração. Adicionaram-se 13 mL de Suplemento de Nutrientes STEMPRO-34 ("NS"; GibcoBRL, N° Catálogo 10641) (preparado como descrito em mais pormenor, em baixo). O recipiente de NS foi enxaguado com aproximadamente 10 mL de SFM e o enxaguamento foi adicionado ao balão de filtração. Após a adição de 5 mL de L-glutamina (200 mM; Mediatech, N° Catálogo MT 25-005-CI e 5 mL de 100X 587 penicilina/estreptomicina ("pen-strep"/ HyClone, N° Catálogo SV30010) , o volume foi ajustado para 500 mL com SFM e a solução foi filtrada. O aspeto mais variável da preparação de CM é o método pelo qual o NS é descongelado e misturado antes da adição ao SFM. O NS deve ser descongelado num banho de água a 37°C e oscilado, não submetido a vórtice nem agitado, até estar completamente em solução. Durante a oscilação notar se há quaisquer lipidos que ainda não estejam em solução. Se estiverem presentes lipidos e a aparência do NS não for uniforme, colocar novamente o sistema no banho de água e repetir o processo de oscilação até ter uma aparência uniforme. Por vezes este componente fica em solução imediatamente, por vezes após alguns ciclos de oscilações, e por vezes não fica de todo. Se, após um par de horas, o NS ainda não estiver em solução, deve ser deitado fora e descongelar uma unidade fresca. NS com aparência não uniforme após descongelação não deve ser usado. 7.5.1.2 Expansão de Células CD34+

Uma população de partida de células positivas para CD34 (CD34+) com um número relativamente pequeno (1-5 x 106 células) foi expandida para um número relativamente grande de células progenitoras negativas para CD34 (cerca de 2-4 x 109 células) utilizando o meio de cultura e métodos descritos em baixo. As células CD34+ (de um único dador) foram obtidas da Allcells (Berkeley, CA). Uma vez que há um grau de variação na qualidade e número de células CD34+ tipicamente fornecidas pela Allcells, as células recebidas de novo foram transferidas para um tubo cónico de 15 mL e ajustadas para 10 mL em CM antes da utilização.

No dia 0 efetuou-se uma contagem de células nas células 588 viáveis (fase clara) e as células foram submetidas a rotação a 1200 rpm para formar um grânulo. As células foram ressuspensas para uma densidade de 275 000 células/mL com CM contendo 200 ng/mL de Fator de Células Estaminais humanas recombinantes ("SCF"; Peprotech, N° Catálogo 300-07) e 20 ng/mL de ligando flt-3 humano (Peprotech, N° Catálogo 300-19) ("meio CM/SCF/flt-3") . Cerca do dia 4 ou 5 verificou-se a densidade da cultura realizando uma contagem de células, e a cultura foi diluída para uma densidade de 275 000 células/mL com meio CM/SCF/flt-3 fresco. Cerca do dia 7, a cultura foi transferida para um tubo esterilizado e efetuou-se uma contagem de células. As células foram submetidas a rotação a 1200 rpm e foram ressuspensas para uma densidade de 275 000 células/mL com meio CM/SCF/flt-3 fresco.

Este ciclo foi repetido, começando no dia 0, um total de 3-5 vezes ao longo do período de expansão.

Quando a cultura é grande e se encontra em múltiplos balões e se destina a ser ressuspensa, o conteúdo de todos os balões é combinado num único recipiente antes de ser realizada uma contagem de células. Este procedimento assegura que se obtém uma contagem de células rigorosa e proporciona um grau de uniformidade do tratamento de toda a população. Cada balão é verificado separadamente ao microscópio quanto a contaminação antes de ser combinado, para evitar a contaminação de toda a população.

Entre os dias 17-24, a cultura pode começar a entrar em declínio (isto é, aproximadamente 5-10% do número total de células morrem) e não consegue expandir-se tão rapidamente quanto antes. As células são então monitorizadas numa base diária durante este tempo, pois pode ocorrer falha completa da cultura num período tão curto quanto 24 horas. Depois de ter 589 começado o declínio, as células são contadas, submetidas a rotação a 850 rpm durante 15 minutos e ressuspensas a uma densidade de 350 000 células/mL em meio CM/SCF/flt-3, para induzir mais uma ou duas divisões da cultura. As células são monitorizadas diariamente para evitar falha da cultura.

Quando é evidente uma morte celular maior do que 15% na cultura de células progenitoras e alguns detritos estão presentes na cultura, as células progenitoras negativas para CD34 estão prontas a sofrer diferenciação. 7.5.1.3 Diferenciação de Células Progenitoras Negativas para CD34 em Mastócitos da Mucosa

Realiza-se uma segunda fase para converter as células progenitoras negativas para CD34 expandidas em mastócitos diferenciados da mucosa. Estes mastócitos humanos cultivados ("CHMC") da mucosa são derivados de células CD34+ isoladas de sangue do cordão umbilical e são tratadas para formar uma população proliferada de células progenitoras negativas para CD34, como descrito acima. Para produzir as células progenitoras negativas para CD34, o ciclo de ressuspensão para a cultura foi igual ao descrito acima, com a exceção de a cultura ter sido semeada a uma densidade de 425 000 células/mL e de 15% de meio adicional ter sido adicionado cerca do dia quatro ou cinco sem realizar uma contagem de células. A composição do meio em citoquinas também foi modificada de modo a conter SCF (200 ng/mL) e IL-6 humana recombinante (200 ng/mL; Peprotech, N° Catálogo 200-06 reconstituída para 100 pg/mL in ácido acético 10 mM esterilizado) ("meio CM/SCF/IL-6") .

As Fases I e II em conjunto abrangem aproximadamente 5 semanas. Algumas mortes e detritos na cultura são evidentes 590 durante as semanas 1-3, e há um período durante as semanas 2-5 durante o qual uma pequena percentagem da cultura já não está em suspensão, mas sim ligada à superfície do recipiente de cultura.

Tal como durante a Fase I, quando a cultura for ressuspensa no dia sete de cada ciclo, o conteúdo de todos os balões é combinado num único recipiente antes de ser efetuada uma contagem de células, para assegurar uniformidade de toda a população. Cada balão é verificado separadamente ao microscópio quanto a contaminação antes de ser combinado, para evitar a contaminação de toda a população.

Quando os balões são combinados, aproximadamente 75% do volume é transferido para o recipiente comum, restando cerca de 10 mL ou afins no balão. O balão contendo o volume restante foi sujeito a batidas rápidas e laterais para desalojar as células presas. Repetiram-se os batimentos numa direção perpendicular ao primeiro batimento, para desalojar completamente as células. O balão foi inclinado num ângulo de 45 graus durante alguns minutos antes de o volume restante ter sido transferido para o recipiente de contagem. As células foram submetidas a rotação a 950 rpm durante 15 minutos antes da sementeira a 35-50 mL por balão (a uma densidade de 425 000 células/mL). 7.5.1.4 Diferenciação de Células Progenitoras Negativas para CD34 em Mastócitos do Tipo Tecido Conjuntivo

Uma população proliferada de células progenitoras negativas para CD34 é preparada como acima e tratada para formar um fenótipo positivo para triptase/quimase (tecido conjuntivo). Os métodos são realizados como descrito acima para mastócitos 591 da mucosa, mas substituindo IL-6 por IL-4 no meio de cultura. As células obtidas são típicas de mastócitos do tecido conjuntivo. 7.5.1.5 Diferenciação de Células Progenitoras Negativas para CD34 em Basófilos

Uma população proliferada de células progenitoras negativas para CD34 é preparada como descrito na Secção 6.4.1.2, acima, e é utilizada para formar uma população proliferada de basófilos. As células negativas para CD34 são tratadas como descrito para mastócitos da mucosa, mas substituindo IL-6 por IL-3 (a 20-50 ng/mL) no meio de cultura. 7.5.2 Ativação de IgE em CHMC de Baixa Densidade Celular: Ensaios de Triptase e LTC4 A placas de fundo em U de 96 cavidades duplicadas (Costar 3799) adicionar 65 pL de diluições de composto ou amostras de controlo que foram preparadas em MT [137 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 1,8 mM CaCl2, 1,0 mM MgCl2, 5, 6 mM Glucose, 20 mM Hepes (pH 7,4), 0,1% Albumina de Soro Bovino, (Sigma A4503)] contendo 2%

MeOH e 1% DMSO. Transformar células CHMC em grânulo (980 rpm, 10 minutos) e ressuspender em MT pré-aquecido. Adicionar 65 pL de células a cada placa de 96 cavidades. Dependendo da atividade de desgranulação para cada dador de CHMC particular, carregar 1000-1500 células/cavidade. Misturar quatro vezes, seguido de 1 hora de incubação a 37°C. Durante a incubação de 1 hora preparar solução 6X anti-IgE [IgE anti-humana de coelho (1 mg/mL, Bethyl Laboratories A80-109A) diluída 1:167 em tampão MT] . Estimular células por adição de 25 pL de solução 6X anti-IgE às placas apropriadas. Adicionar 25 pL de MT a cavidades de controlo não estimuladas. Misturar duas vezes após a adição de anti-IgE. Incubar a 37°C durante 30 minutos. 592

Durante a incubação de 30 minutos, diluir a solução-mãe de substrato 20 mM triptase [(Z-Ala-Lys-Arg-AMC 2TFA; Enzyme Systems Products, #AMC-246)] 1:2000 em tampão de ensaio de triptase [0,1 M Hepes (pH 7,5), 10 % p/v Glicerol, 10 μΜ Heparina (Sigma H-4898) 0, 01% NaN3] . Rodar as placas a 1000 rpm durante 10 minutos para transformar as células em grânulos. Transferir 25 pL de sobrenadante para uma placa de fundo preto de 96 cavidades e adicionar a cada cavidade 100 pL de solução de substrato de triptase diluida de fresco. Incubar as placas à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ler a densidade ótica das placas a 355 nm/460 mn num leitor espetrofotométrico de placas. 0 leucotrieno C4 (LTC4) também é quantificado utilizando um estojo ELISA em amostras de sobrenadante apropriadamente diluídas (determinado empiricamente para cada população de células dadoras de modo que a medição das amostras caia na curva padrão) seguindo as instruções do fornecedor. 7.5.3 Ativação de IgE em CHMC de Alta Densidade Celular: Ensaios de Desgranulação (Triptase, Histamina), Leucotrieno (LTC4), e Citoquinas (TNFalfa, IL-13)

Mastócitos humanos cultivados (CHMC) são sensibilizados durante 5 dias com IL-4 (20 ng/mL), SCF (200 ng/mL), IL-6 (200 ng/mL), e IgE Humana (CP 1035K da Cortx Biochem, 100-500 ng/mL dependendo da geração) em meio CM. Após a sensibilização, as células são contadas, transformadas em grânulos (1000 rpm, 5-10 minutos), e ressuspensas a 1-2 xlO6 células/mL em tampão MT. Adicionar 100 pL de suspensão celular a cada cavidade e 100 pL de diluições de composto. A concentração final do veículo é 0,5% DMSO. Incubar a 37°C (5% CO2) durante 1 hora. Após 1 hora de tratamento com composto, estimular as células com 6X anti-IgE. Misturar cavidades com as células e permitir a incubação 593 de placas a 37°C (5% CO2) durante uma hora. Após 1 hora de incubação, transformar células em grânulos (10 minutos, 1000 RPM) e recolher 200 pL por cavidade do sobrenadante, tendo o cuidado de não perturbar o grânulo. Colocar a placa de sobrenadantes em gelo. Durante o passo de 7 horas (ver a seguir) realizar o ensaio de triptase no sobrenadante que foi diluído 1:500. Ressuspender o grânulo celular em 240 pL de meio CM contendo 0,5% DMSO e concentração correspondente de composto. Incubar células CHMC durante 7 horas a 37°C (5% C02) . Após a incubação, transformar células em grânulos (1000 RPM, 10 minutos) e recolher 225 pL por cavidade e colocar a -80°C até estarem prontas para realizar ELISAS. ELISAS são realizadas em amostras apropriadamente diluídas (determinado empiricamente para cada população de células dadoras de modo que a medição das amostras caia na curva padrão) seguindo as instruções do fornecedor. 7.5.4 Ativação de IgE em BMMC de Alta Densidade Celular: Ensaios de Desgranulação (Hexosaminidase, Histamina),

Leucotrieno (LTC4), e Citoquinas (TNFalfa, IL-6)

7.5.4.1 Preparação de Meio Condicionado com WEHI

Obteve-se meio condicionado com WEHI por crescimento de células mielomonocíticas murinas WEHI-3B (American Type Culture Collection, Rockville, MD) em Meio de Eagle Modificado de Iscove (Mediatech, Hernandon, VA) suplementado com 10% soro fetal de bovino inativado pelo calor (FBS; JRH Biosciences, Kansas City, MO), 50 pM 2-mercaptoetanol (Sigma, St. Louis, MO) e 100 IU/mL de penicilina-estreptomicina (Mediatech) numa incubadora humidificada a 37°C, 5% C02/95% ar. Uma suspensão inicial de células foi semeada a 200 000 células/mL e depois foi separada 1:4 a cada 3-4 dias durante um período de duas semanas. Sobrenadantes sem células foram recolhidos, 594 transferidos para aliquotas e armazenados a -80°C até serem necessários.

7.5.4.2 Preparação de Meio de BMMC

Meio de BMMC consiste em 20% meio condicionado com WEHI, 10% FBS inativado pelo calor (JHR Biosciences) , 25 mM HEPES, pH 7,4 (Sigma), 2 mM L-glutamina (Mediatech) , 0,1 mM aminoácidos não essenciais (Mediatech) , 1 mM piruvato de sódio (Mediatech), 50 μΜ 2-mercaptoetanol (Sigma) e 100 IU/mL de penicilina-estreptomicina (Mediatech) em meio RPMI 1640 (Mediatech) . Para preparar o Meio de BMMC, todos os componentes são adicionados a uma unidade de filtração esterilizada de 1 L e são filtrados num filtro de 0,2 pm antes da utilização. 7.5.4.3 Protocolo

Mastócitos derivados da medula óssea (BMMC) são sensibilizados durante a noite com SCF murino (20 ng/mL) e anti-DNP monoclonal (10 ng/mL, Clone SPE-7, Sigma # D-8406) em meio de BMMC a uma densidade celular de 666 xlO3 células/mL. Após a sensibilização, as células são contadas, transformadas em grânulos (1000 rpm, 5-10 minutos), e ressuspensas a 1-3 xlO6 células/mL em tampão MT. Adicionar 100 pL de suspensão celular a cada cavidade e 100 pL de diluições do composto. A concentração final do veiculo é 0,5% DMSO. Incubar a 37 °C (5% CO2) durante 1 hora. Após 1 hora de tratamento com composto, estimular células com estimulo 6X (60 ng/mL DNP-BSA). Misturar cavidades com as células e permitir a incubação das placas a 37°C (5% CO2) durante uma hora. Após 1 hora de incubação, transformar as células em grânulos (10 minutos, 1000 RPM) e recolher 200 pL por cavidade do sobrenadante, tendo o cuidado de não perturbar o grânulo, e transferir para um tubo ou placa 595 de 96 cavidades limpos. Colocar a placa de sobrenadante sobre gelo. Durante o passo de 4-5 horas (ver a seguir) realizar o ensaio de hexosaminidase. Ressuspender o grânulo celular em 240 pL de meio condicionado com WEI contendo 0,5% DMSO e concentração correspondente de composto. Incubar células BMMC durante 4-5 horas a 37°C (5% C02) . Após a incubação, transformar as células em grânulos (1000 RPM, 10 minutos) e recolher 225 pL por cavidade e colocar a -80°C até estarem prontas para realizar ELISAS. ELISAS são realizados em amostras apropriadamente diluidas (determinado empiricamente para cada população de células dadoras de modo que a medição das amostras caia na curva padrão) seguindo as instruções do fornecedor.

Ensaio de hexosaminidase: Numa placa de ensaio de 96 cavidades preta, adicionar a cada cavidade 50 pL de substrato de hexosaminidase (4-metilumbeliferil-N-acetil^-D-glucosaminida; 2 mM) . Adicionar 50 pL de sobrenadante de células BMMC (ver acima) ao substrato de hexosaminidase, colocar a 37°C durante 30 minutos e ler a placa aos 5, 10, 15, e 30 minutos num espetrofotómetro. 7.5.5 Ativação de IgG ou Ácaros do Pó em Basófilos: Ensaio de Libertação de Histamina O ensaio de ativação de basófilos foi realizado utilizando sangue periférico humano completo de dadores alérgicos a ácaros do pó, com a maior parte dos glóbulos vermelhos removida por sedimentação com dextrano. Sangue periférico humano foi misturado 1:1 com 3% dextrano T500 e deixaram-se

assentar glóbulos vermelhos durante 20-25 minutos. A fração superior foi diluída com 3 volumes de D-PBS e as células foram submetidas a rotação durante 10 minutos a 1500 rpm, TA. O sobrenadante foi aspirado e as células foram lavadas num 596 volume igual de tampão MT. Por fim, as células foram ressuspensas em tampão MT contendo 0,5% DMSO no volume de sangue original. Misturaram-se 80 pL de células com 20 pL de composto na presença de 0,5% DMSO, em triplicado, numa placa de cultura de tecidos de 96 cavidades com fundo em V. Testou-se um intervalo de doses de 8 concentrações do composto, originando uma curva de resposta à dose de 10 pontos incluindo a resposta máxima (estimulada) e minima (não estimulada). As células foram incubadas com composto durante 1 hora a 37°C, 5% CO2, após o que se adicionaram 20 pL de estimulo 6x [1 pg/mL anti-IgE (Bethyl Laboratories) 667 au/mL de ácaros da poeira doméstica (Antigen Laboratories)]. As células foram estimuladas durante 30 minutos a 37°C, 5% CO2. A placa foi submetida a rotação durante 10 minutos a 1500 rpm à temperatura ambiente e recolheram-se 80 pL de sobrenadante para análise do teor de histamina utilizando o estojo ELISA de histamina fornecido pela Immunotech. O ensaio ELISA foi realizado de acordo com as instruções do fornecedor. 7.5.6 Resultados

Os resultados dos ensaios de CHMC de baixa densidade (Secção 6.4.3), ensaios de BMMC de alta densidade (Secção 6.4.5) e ensaios de basófilos (Secção 6.4.6) estão apresentados na TABELA 1. Os resultados dos ensaios de CHMC de alta densidade (Secção 6.4.4) estão apresentados na TABELA 2. Nas TABELAS 1 e 2, todos os valores relatados são IC50s (em pM) . Um valor de "9999" indica um IC50 > 10 pM, sem atividade mensurável a uma concentração de 10 pM. A maior parte dos compostos testados tinha IC50S inferiores a 10 pM, com muitos exibindo IC50S na gama submicromolar.

7.6 Os compostos 2,4-Pirimidinodiamina Inibem a Desgranulação Mediada por Recetores FcyRI 597 A capacidade dos compostos 2,4-pirimidinodiamina da invenção para inibir a desgranulação mediada por FcyRI foi demonstrada com os Compostos R921218, R921302, R921303, R940347, R920410, R927050, R940350, R935372, R920323, R926971 e R940352 em ensaios semelhantes aos descritos na Secção 6.4, com a exceção de as células não terem sido iniciadas com IgE e terem sido ativadas com fragmento Fab de IgG anti-humana de coelho (Bethyl Laboratories, N° Catálogo A80-105).

Todos os compostos testados exibiram IC50S na gama submicromolar. 598

TABELAI

601

TABELAI Basóf-j Basó- IBasó- nsidade j CHMC | CHMC |Basó f_ 5 anti- llonomi-j ilos ! filos j filos

Hista-I Hista- j mina mina i mina | 9999 | 10 i 9999 j 9999 ^//////////,,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,,,ν,ν,ν,ν,ν,νγ,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,,ν.ν.ν.ν... ^uwwwww.w\w\mw I 5,9 | 7,3 |

| ! | I | IgE s cina j IgE j IgE ; IgE ; IgE ! hexos | Hexos. |hista-| LTC4! TNF-; IL-6 I mina ! í alfa i 8,5 i 9999 i j i 9999 i 9999 j j j | | I | 9999 I 9999 | | 9999 { 9999 I | >wmmmmmmmwymmmm\wwww\w\wwwwwmw 9999 \ 9999 j j 9999 j 9999 | ////////////////////////v////////////////////////////>’//m j 3,5 | | | j | 9999 | 9999 | I 0,76 I 0,787 | 8,4 | 0,95 j 9999 j ] 0,9 | 9999 i ! ! i ! > 1 > ; > 5, 5 10, 731 0,55 1 >10 ! 0,15 j 9999 j | 0,6 | 3,2 ! 11,421 1,2 | >10 j 0,3 | 9999 | ] 1 ] 4,5 | | | | j

iViViiVúVúVúViViViViiViiVúVúyiVúViiViiViiViiViiViiViiViiViiViiViiVúVúVúVúVúViViViViVi

ViiiiViiViiVúVyVúVúViiViiViiViiiViV Basó- ! Basó-fílos | filos Ionomi-1 Ácaro j cina jHista-i Hista- j mina mina !

Alta Densidade

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TABELAI lBasóf-j Basó- !Basó-

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TABELAI iViViViViViiVúVúVúViiViiViiVúyiVúVúViViViViiViiViiViiViiViiViiVúVúVúVúVúViViiViViViVi iCompostoi Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf-j Basó- jBasó- anti- ilonomi-! ilos i filos I filos ide TesteΓ CHMC j CHMC j CHMC j anti- ilonomi-janti-j IgE i cina j IgE Trip- i Trip- j LTC4 tase i tase \ IHexos.iHexos. j IgE ! ! iHista- mma

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614 TABELAI

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Alta Densidade

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617 SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSVASSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSWSS^SSSSSSSSSSSSSW^SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSWASSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS*

TABELAI

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Composto I Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- de Testef

I CHMC j anti- CHMC j CHMC Ionomi-janti-

Basó- I Basó- j r 1 η ΐ Γ 1 1 ·· filos i filos ί *1 \ \ V.y.V, ν,ν,ν, ν,ν,ν, ν,ν,ν,,,,,,, V,i

Alta Densidade Ionomi-1 Ácaro i | j cina jHista-j Hista-1 mina j mina ! ! BMMC | BMMC \ BMMC 1 BMMC i BMMC i BMMC anti- iIonomi- i anti- janti- janti- anti- IgE j cina | IgE IgE | IgE IgE hexos Hexos. ihista- LTC4 j TNF- IL-6 i mina ! ! alfa ;<0,22 j I <0,22 jl,461|0,276j <0,221 iVnViVyV/iV/iV/iV/iV/iV/iVioViV/iV/iV/iV/iV/iV/iVtV/tiVtiVtiVtiVtViViiViii1 I I 0,989 | I 0,561 ]l,41l|l,312] 0,513 ! ,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v.V,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v>-,v„v„v, R926789 | 2,315 R926791 | 0,233 R926792 | 3,197 R926793 j 3,073 R926795 i 2,041 9999 ||! || ||i I M i >10 I I | I I I j 0, 064 | |<0,056 |θ,896|θ,205|<0, 056j 9999 ||| li | | | | | | I i

618

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TABELAI vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvivvi Vi'11'i'i'i'i'i'i'Vi'i'i'i'y'i'i'i'i'i'i'i'i'Vi VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVViVVV Composto! Baixa Densidade CHMC CHMC jBasóf- Basó- |Basó- j Alta Densidade i de Teste j C[jMC CHMC CHMC anti- jlonomi- ilos tn°s rilos j BMMC | BMMC j BMMC MC: BMMC j BMMC j | anti- Ionomí- janti- IgE 1 cina anti- Ionomi |Ácaro | anj.j_ jjonom^.| an^_ anti-janti-j anti-! IgE cina IgE Hexos. j ! Hexos. IgE cm3 Hlsta"| IgE | cina | IgE IgE j IgE IgE j Trip- Trip- | LTC4 \ j Hista- Hista ϊ mina [jex0Si Ihista- j LTC4 i TNF- ] IL-6 j j tase tase ! \ j mina mina j ! : i mina jalfa i | vvviVvvvvvvvvvvvvvvvvvvvviYvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv·’···! R926816 I 0,084 R935075 | 0,93 R935076 | 4,15 R9350771 9999 iVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyVVVVVVVVVVVViViViViVi R93511411,725 R935117 j 9999 ’ R935138 j 0,096 R935140 j 0,275 j R935145 I 0,548 R935146 I 3,802

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TABELAI

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Basó- j Basó-fílos | filos . Ionomi-1 Ácaro i| j cina jHista-j Hista-1 mina mina !

Alta Densidade anti- ilonomi-IgE j cina hexos iHexos. anti- ianti-IgE | IgE hista-1LTC4 mina j

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TABELAI

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’ CHMC | CHMC | Ionomi-janti-j cina j IgE Irip- ! LTC4 tase I 8,007 j anti- jIonomi-! ilos IgE j cina J anti- IHexos.!Hexos. j IgE | j jHista- ! 1 I mina

Basó- I Basó-j filos ] filos i Ionomi-1 Ácaro i j j cina jHista-j Hista-1 mina I mina !

Alta Densidade

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Alta Densidade

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Basó- I Basó-!

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VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVViVVVVVVVVVVVVVVVVVVViV 625 TABELAI iCompostoj Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- .,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,y..........................y... * lKtej cmc i cmc cmcl11*1"; °“'jllos IgE j cina J anti- IHexos.!Hexos. j IgE | j jHista-j 1 I mina | anti- jlonomi-janti-j | IgE | cina j IgE | Irip-! Irip- | LTC4 j tase ! tase \ lYYYYYYYYiYiYyYiYiYiYYYi

Basó- I Basó-j filos ] filos i Ionomi-1 Ácaro i j | cina IHista-i Hista-1 mina I mina !

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: R94021510, 6451 9999 | | j [ | ] j I : R940216 |0,2675Í 1,3 j j | j | j

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627 VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVViVViVVi

TABELAI

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TABELAI

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Basó- j Basó-fílos I filos

Ionomi-1 Ácaro i j | cina jHista-j Hista-1 mina j mina ! !

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R940296 | 0,41 i >10 I

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YyYYYYYYYYYYYYYYYnYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY|YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY-yYYYYYYYYYYYYYYYYYYYnYYYxYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY|YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY>' R945036 j 9999 | 9999 | | | | | | j j | | | i | I 9999 I 9999 | | | | | | ; | Μ |j I Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)ΥηΥηΥηΥηΥηΥη>ηΥ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)ΥγΥ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)Υ)ΥηΥηΥηΥηΥηΥηηήΥ>Υ>Υ>Υ»Υ>Υ>Υ>ή^^ R945038 R9450411 9999 j 9999 !

R9450421 9999 I 9999 v,,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,\v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v, ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·Υ·ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ^ TABELAI a Densidade j CHMC | CHMC jBasóf-j Basó- ]Basó- j • anti-jlonomi-j lios ; filos jfilosj IgE | cina | anti- ilonomi-j Ácaroj |Hexos. j IgE j cina jHista-j

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Ionomi-1 Ácaro i | j cina jHista-i Hista-! mina mina Υ,ΥΥ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,ΥΥ.Υ.ΥΥ.Υ.Υ.

Alta Densidade

| anti- iIonomi-j anti- lanti-ianti-j anti- i i IgE j cina | IgE j IgE j IgE j IgE | ihexos j Hexos. ihista-j LIC4 j TNF- ] IL-6 j i ) l mina i ; alfa i I R945071 | 0,205 1 >10 j : R945109 j 1,025 i ! > >10 ! ! ...........................í.....................! I j Ϊ j 1R945118 0,688 i 9999 R945124 | 0,69 \ 1,852 | R945125 YYYYYYtYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY»

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R945130j 1, 874 j 9999 ν,,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,νΥ,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,λν,,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,Υ,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,V,Y,··. .Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY^

632 TABELAI

ViiiViViiVViVÚYiViViiViVi jComposto| Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- ν,ν·. ·. .V»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»·»»» ^de Testef

Basó- I Basó-j r 1 η ΐ Γ 1 Ί ·· filos i filos ί

Alta Densidade

Ionomi-1 Ácaro i j j cina jHista-j Hista-1 mina I mina ! | anti- iIonomi-j anti- janti-janti-j anti- j j IgE j cina j IgE j IgE j IgE j IgE j i hexos jHexos. jhista-1LTC4 j TNF- j IL-6 j ) l mina ! ialfa i j R945131 | 0,77 j 9999 j j j j j \ \ \ J \ j R94513210,5711 8,77 | | j | | j | ί j | j j | 5 \ \ ) \ > \ > ! · ) I > R945134 j 9999 \ 9999 j R945135 | 0,986 j 8,245 ! ' \ * \ V.y.V, ν,ν,ν, ν,ν,ν, ν,ν,ν,,,,,,, V,i u.1V.V.V.V.V.V/////yV///////////////,V,V,V,V,V,V,V,V,V,,V,V,V,V,V,V,V,V,VyV,V,V,V,V,V,V,V,V,V,V,V,V,V,V,V, íiVii·»·····················»·····················^·························» R945137 j 1,649 j >10 j | j | |i i | i | i R945139 j 1,016 J >10 | j | j j j | i | | | | | ^^^^^^^^^^^^^^^^^'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'^ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ι'ιΐνΐνΐ 'l 11111111111 i—h-i-i—j—{—|—j (nnnnnnnnnnnnnnnnnYnnnnnnnnnnn>\nnnnnnnnnnnnnnnYn»nnmttttttttt^ R945140 i 0,573 j >10 ^ R94514211, 049: >10 \ | ! | j

' R945148 j 0,307 j 9999 | R945149 I 0,391 i >10 I v,,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,\v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v,v,v,v, 633

IgE j cina J anti- IHexos.!Hexos. j IgE | j jHista- I 1 I mina iiViViiVViVÚYiViViiViVi YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY>YY>

Basó- I Basó-j filos ] filos i Ionomi-1 Ácaro i j | cina jHista-j Hista-1 mina I mina !

Alta Densidade

| anti- iIonomi-j anti- lanti-ianti-j anti- i i IgE j cina | IgE j IgE j IgE j IgE | i hexos j Hexos. ihista-j LIC41TNF- ] IL-6 j ) l mina ! ialfa i I : R9213021 0,37 | 9999 | j j | 0,19 | 9999 j0,2821 | j | j | | i \ > ij ,, v,.. V.y.V, ν,ν,ν, ν,ν,ν, ν,ν,ν,,,,,,, V,i R950092 | 9999 j 9999 j R950093 j 0,64 | 5,55 j YYYYYY»*********************>(YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYy************************* iiYViViViViViViViViViViYYYYYYYYYYyYYYYYYYYYiYYYYYYYYYiYYYYYYYYYYYiYYYYYYYYYiYYYYYYYYYiYyYYYYVV*V*V**********y**********************Y******************************y*****************************************

i R950100 | 0,71 | >10 ] [ | [ | | | I ' R950107 j 0,46 | >10 | j | j | | j i | j I | | ν··············ι··ΥίΥίΥίΥίΥίΥίΥ^ R950108 | 2,075 | >10 | j | j | | j j | | | i | Ί-!-:-i-1-)-)-í ' R95012511,3751 6, 3 | | ] | | | R950129 Ι 0,665 j >10 j

R95013411, 875 j 9999 j yy*y*y*y*y*y*y*y*y*Y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*\y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*Y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*y*Y... YtYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY********************* 635 635 TABELAI ÍCompostoj Baixa Densidade CHMC CHMC jBasóf- Basó- |Basó- j Alta Densidade ;de Teste CK j rx CHMC anti- jlonomi- ilos tn°s rilos j BMMC | BMMC j BMMC BMMC1BMMC j BMMC anti- jlonomi-janti- IgE 1 cina anti- Ionomi-1 Ácaro i .. L . ί ,. 1 ,. 1 .. ! j i anti- iIonomi-i anti- santi-janti-j anti- | IgE j cina j IgE Hexos. ! Hexos. IgE cina iHista-i T p i . ! , „ Tr i T. ! T„ i i IgE j cina | IgE j IgE s IgE i IgE | Trip- ! Trip- | LTC4 | Hista- Hista ί mina j ^χ03 jjex0Si ihista- j LTC4 j TNF- ] IL-6 j tase ! tase \ \ mina mina j ! i i , ! .. i 1 , í í mina | i alfa : R950135 | 0,85 \ >10 | j | | j \ \ \ J \ R950137 j 2,23 | 9999 | | j | | j | | j | j j | I \ t ij ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ/ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ.ρΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥι R950138 j 9,5 R950139 ]1,375 Ϊ 9999 | R950140

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YYYyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYtVYYYYYYYYYYYYY

j 2,825 I 9999 | | j | | | | I 'R950141 j 0,31 | >10 | j | j | | j i i j I | |

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Í R950146 1 9999 ! YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYt* yyyyyyyyyyyyyyyy.Yyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyy.Vyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyy.Yyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyy.Yyy. m

637

TABELAI Basóf-j Basó- ÍBasó-

Alta Densidade \mmmm\www\wwmmmwwv BMC j BMC ! BMC j BMC i BMC i BMC j

iCompostoj Baixa Densidade | CHMC j CHMC ' mfn i anti- ilonomi-i lios ; filos ifilos CHMC i í ϊ ? i ,. j IgE I cina ! anti-ilonomi-j Ácaro! ,. L .1..1,.1,.1 ,. anti-j s | ΐ I ; anti- jlonomi-; anti- janti-janti-j anti lHexos.|Hexos. | IgE | cina jHista-j 5 ? s : ;

IgE LTC4 jHista-lHista- j mina mina i mina

IgE í cina | IgE j IgE i IgE j IgE hexos | Hexos. jhista-j LTC4 j TNF- j IL-6 i ! mina I i alfa i » » »tti»» » » » » » » » » » » » » » » » y » » » R950175! 1,688 j 9999 R95017611,342 9999 R950177 2,361 8,434 R950178 0,688 >10 R950179 0,955 >10 R950180 0,278 ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ· 9999 R950181 0,254 9999 ^^·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·1·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ· R950182 0,627 ! 9999 R950184 2,222 9999 R950185 1,03 8,81 ...\\ . I I ,,,,,,,, Ι,,,,,,,,, Λ.................... I ! |νΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ7\\\\\\\\\\\\\\\\^^ ΥΓιΥιΥιΥιΥιΥιΥιΥιΥιΥιΥΓ^ iYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiiiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYi1 v///////.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.v.v.v.v.v.v.v.v.v.v.v....v..v.

TABELAI V1í1íiVíiV»11úyViiViiViVi VViVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVnVi iCompostol Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- de Testei CHMC : CHMC cmc i11*1" Ι“Ί llos | anti- jIonoii-janti-| I IgE | cina j IgE j Trip-! Trip- | LTC4 j tase i tase \ ! > \ R950186 I 0,558 | >10 j ! > \ R950187 I 0,724 | >10 j ................................!.........................>............................í. R950188 | 2,327 i 9999 |

IgE j cina J anti- IHexos.!Hexos. j IgE | j jHista- j 1 I mina

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Basó- I Basó-j filos i filos ί

Ionomi-1 Ácaro j

Alta Densidade i anti- ilonomi- cina iHista-i j IgE j cina

Hista-! mina í i hexos iHexos. mina anti- ianti-IgE | IgE hista-1LIC4 mina ! anti-i anti- j IgE | IgE i TNF-1 IL-6 j alfa i j VVi VVViVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVi VVV.yVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVi, ! R95019011,573 j 9999 | j | | ÓVVi1WVi1Vi1Vi1Vi1Vi1Vi1Vi1Vi1Vi1WVi1Vi1Vi1yVi1Vi1Vi1Vi1Vi1WVi1Vi1Vi1Vi1Vi1Vi Vi1Vi1Vi1WVi1Vi1Vi1Vi1Vi1Vi1Vi1Vi1Vi1WVyVi1VVVVVVVVVVVVVVVVVVyYVVVVVVVVVV : R950191 j 0, 178j 9999 | | j [ | | ;<0,22:| ; R950192 j 0,2441 9999 | | | j | | j i YYYYYYYYYYYYYYYYYiYiYiVYiYiYiYiYiYiYiYYYYYi >2 )0,401 //>y/////////////,,,,ν,ν.ν,,,,,,,,,,,,,vv.........! <0,22;<0,22 j V) í W) V) V) V) V) V) V) V) V) V) V) V) >^) V) V) V) V) V) V) V) V) V) V) Vi Vi Vi Vi Vi Vi Vi Vi Vi R950193 | 0,61 j 9999 | j | j i R9501941 2,04 | 9999 | | | | | | ! > 1 ! \ ! > 1 R950195 | 0,473 ; 9999 j R950196 j 2,2 | 9999 | ,v,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,\v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v„v„v,ν,ν,ν,νΛν.. VVVVVVVVVVVVVVVVVVViVVVVVVVVVVVVVVVVVVVViVVVi

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TABELAI VViVVVVVVVViViVyViViViVVVi vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv

Composto I Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- de TesteΓ

cina | IgE Trip- ! LTC4 anti- jIonomi-j ilos IgE j cina J anti-IHexos.!Hexos. j IgE ! iHista-

Basó- I Basó-j r 1 η ΐ Γ 1 Ί ·· filos i filos ί

Alta Densidade

Ionomi-1 Ácaro j cina jHista-j Hista-! mina í ί anti- iIonomi-ianti- lanti-ianti-j anti-i IgE j cina | IgE j IgE I IgE j IgE j hexos iHexos. ihista-1LTC4 j TNF- ] IL-6 mina ! i alfa i R950197 | 0,531 R950198 | 0,406 R950199 | 0,408 R950200 | 0,245 VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV ' R950201! 0,261

R950202 ] 3,218 R950207 ! 0,164 | | | , i | iViViViViViViViViViViViiiiiiiiiiViiiiiiVVVVVVVVViVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVy'VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVViVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVi 9999 |<0,22 j R950208 | 0,287 9999 1 I | li I1 ! \ ! > 1 VVVVVViiiiiiiiiiiiViViÍ|iiiiiiiiiiiiiiiiViiiiViiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii>' <0,22 |0,288|<0,22Í <0,221 R950209 | 0,748 R950212 | 0,253 9999 | 9999 ! vvvvvvvvvvvvvvvvvviVvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvi\vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvVvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvi\vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvVvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvi\vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvi\vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvi\vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvi\vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvi\v·

641 TABELAI .YiYYYYYYYYiYiYyYiYiYiiYYi iCompostoj Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- y.yy>;yyyyyyyyyyyyyyyyyyy,,,y,y,y,y,y,y,y,y,y.y.y.y.y.y.y.y.y.y.y.>y. ;de Testef

I anti- ilonomi-janti-|

Basó- I Basó-j filos i filos ί

Alta Densidade

Ionomi-1 Ácaro i | j cina jHista-j Hista-1 mina j mina ! | anti- iIonomi-j anti- janti-janti-j anti- j j IgE j cina j IgE j IgE j IgE j IgE j í hexos jHexos. jhista-1LTC4 j TNF- j IL-6 j ) l mina ! ialfa i j R950215 | 0,409 j 9999 | j j j | j | | j | : R95021610,3271 9999 j | j | j j | í j | j j | ' \ * \ ,, v,..v.y........... ........ .........v.i R950217 j 0,34 j 9999 j R950218 | 0,292 j 9999 j Y.Y.W.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.YyYiYiYiYiYiYiYiWm R950219 | 0,439 | 9999 | | j [ | ] j I j j j j j R950220 j 0,489 | 9999 | | | j | j | i | | | | | iYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYtj)Y)Y)Y)Y)Y)Y)Y)Y)Y)Y)Y)Y)^ R950221 | 0,838 | 9999 I | j | | | ( | | | i | 1-!-!-;-1-1-1-j R950222 | 0,865 | 9999 | | | | | | R950223 j 0,763 j 9999 j

R95022410, 687 j 9999 j ...................Y.........................\............................Y.......................Y.'., .................................................YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY* 642 λυ.υ.υ.υ.υ.υ.υ.υ.υ.υ.υ.υ.υ.\.'.υ

TABELAI lBasóf-j Basó- !Basó-

Compostoj Baixa Densidade j CHMC | CHMC |Basó i m . I I \ — l } 1 η | P 1 Ί j p 1 Ί ' anti- ilonomi-i lios ; filos s filós de Teste! | CHMC janti-| IgE j Trip-! tase CHMC Ionorai- cina Trip- tase

CHMC

Alta Densidade ! BMMC i BMMC | BMMC | BMMC i BMMC i BMMC i ,. ! IgE í cina |anti- ilonomi-j Ácaro! ,. L . i 1 ,. I ,. ! ,. anti-j i I i I ; anti- jlonomi-; anti- janti-santi-j anti-

IgE LTC4 IHexos. s Hexos. i IgE I cina IHista-í T p ; . , TP lTr:Tt,; Tr ! ! j I i IgE j cina j IgE j IgE : IgE ; IgE | hexos I Hexos. jhista-j LTC4 j TNF- i IL-6 iHista-iHista-! mina mina i mina ! mina I I alfa R950225 I 5,283 R950226! 1,374 R950227! 1,029 R950229 ! 0,98 R950230 | 7,91 R950231! 1,968 R950232 ! 10 ! R950233! 0,98 R950234 ! 10 R950235 I 4,095 9999 9999 ! ..........................\.....................\, 9999 !

|, ,. .Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y>ÍY,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y, ^Y-Y-Y-Y/^^^ ..............y....................y.......................νΐ .WW^\WWWW\W\WW|\WWWW\WW\WW|W\WWW\WWWUWW|WWWW\W\WWWVW\W^^^^ .....................................................C.........ΥιΥιΥιΥιΥιΥιΥιΥγ-|ιΥιΥιΥιΥιΥ/ι^^^ 9999 ||| || III | | | | | ....γ.............. 9999 ! 9999

643 VmViViViiVúViViVAViV^ViV

TABELAI

IgE LTC4 jHista-iHista- i mina mina i mina ! mina I l alfa R950236 I 0,955 R9502371 9999 R950238 ! 10 wwmw,\w 9999 9999 i R950239 i 2,063 ' R95024011,768 R950241 I 3,275 R950251 i 9999 ..........................\.....................\, 9999 i

VVVVVVVVVV'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.','.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.· ιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιι^ιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιiiiiiiiiiiitttttttttttttt.^tttttttttttVlVlVlVlVlVlVlVllVlVlVlVlVlVlt |...............y....................y iViViViViViViV-yiViViViViViViViViViViViV|Viiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii-yii ^ViViViViViViViViViVnViVxiVii iR950253 j 0,697 9999 ||| || III | | | | | ν.ν.γ.ν.ν.ν.ν.ν.ν.ν.ν.ν.ν.ν..! R950254 | 0,496 R950255 ! 10 9999 !

9999 ! 644

645

ViiiViViiVViVÚYiViViiViVi

Basó- jBasó-fílos | filos Ionomi-1 Ácaro j cina jHista-i Hista-! mina mina //////////////////////////////////////////////////////////η//·

Alta Densidade

| anti- iIonomi-j anti- lanti-ianti-j anti- i i IgE j cina j IgE j IgE j IgE j IgE | ihexos j Hexos. ihista-j LIC4 j TNF- ] IL-6 j i ) l mina ! ialfa i I ;R908709| 2,414 \ j \ j | ; j \ \ \ J \ ÍR90871011,838 1 99 | j j | j j | | j | j | | ' \ * \ V.y.V, ν,ν,ν, ν,ν,ν, ν,ν,ν,,,,,,, V,i 5 \ \ > \ > \ ' ) ' ! > R90871111,761 \ R908712 I 0,075 | 99 R908734 íiVii·»·····················»·····················^·························» //y/////////////////////////////////////////////////////y////////////////////y//////////////////////»^^ 11,3791 ||| || ||l i R90925510,2441 9999 | | ] j j | j | | | | | |

ViiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiVlVlVlVtWlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVl-yiVlVlVlVlVlVlVlVlVliiiiiiiliViiiiiiiiiii^ R909259 | 0,43 | 9999 | | | | | | j j | | | | | Ί-i-!-i-1-1-1-í ' R90926011,0411 9999 | | | | | | ' R9092611 0, 93 I 9999

R909263 | 0,289 ; 9999 //////////////////;/////////////////////////,V///////////////////////////;/////////////////////////;///, /////////////////////////////////////////////////////////////////////t*

647 647 TABELAI Basóf-j Basó- IBasó- a Densidade j CHMC j CHMC jBasó (VvwwwwwwwwwwwvwwwwwJ I I \ — I } 1 η | P 1 Ί j p 1 Ί anti- slonoii-s lios ; filos ifilos Alta Densidade mmmmwwwwsvwwmmmww BMMC ! BMMC ! BMMC i BMMC i

|Hexos. | IgE | cina jHista-j jHista-iHista- j mina mina i mina ,. j IgE I cina !anti- ilonomi-j Ácaro! ,. L .1..1,.1,.1 ,. anti-j s | ΐ I ; anti- jlonomi-; anti- janti-janti-j anti-

IgE í cina | IgE j IgE i IgE j IgE hexos jHexos. jhista-j LTC4 jTNF- j IL-6 i ! mina I

649

IgE j cina J anti- IHexos.!Hexos. j IgE | j jHista- j 1 I mina iiViViiViVIÚYiViViiViVi YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY.YY.

Basó- Ι Basó-j fllOS ] fllOS ; Ionomi-1 Ácaro i j | cina IHista-i Hista-1 mina I mina !

Alta Densidade

| anti- iIonomi-j anti- lanti-ianti-j anti- i i IgE j cina | IgE j IgE j IgE j IgE | i hexos j Hexos. ihista-j LIC41TNF- ] IL-6 j ) l mina ! i alfa i I R926830 | 0,569 | 10 | j j | \ j \ \ J \ : R92683110, 1331 10 | | j | | j | | | | j | | I \ t lj v.y,,,v,i R926832 j 0,365 i 9999 j R926833 j 1,129 j 9999 j

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R926839 | 0,161 ; 9999 | yyyyyyyyyyyyyyyyyyYyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyy.VyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyYyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyy.Y.y. YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYt* 651

Alta Densidade de Testei I CHMC janti-| igE j Trip-! tase CHMC Ionorai- cina Trip- tase

CHMC

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Alta Densidade

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i R92669110, 152 | 9999 j ,v,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,\v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v„v„v, 654

TABELAI 654 iViVúVúVúViiViiViiVúVúVúVú^ViViiViiViiViiViiViiViiViiViiViiViiVúVúVúVúVúViViiViViViVi iCompostoj Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- ;de Testef

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Alta Densidade

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656 TABELAI iCompostoj Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- ..,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v>.........................y... * Isstes CHMC I CHMC cmcl11111"! “1llos IgE j cina J anti- IHexos.!Hexos. j IgE | j jHista- ! 1 I mina | anti- jlonomi-janti-j | IgE | cina j IgE | Irip-! Irip- | LTC4 j tase ! tase \ i.YiYiYiYiYiYyiYiYiYiYYi

Alta Densidade

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TABELAI

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ViV/iV/ZZ/iViViViViViViViViViViViViViViViViViViViViViViiViViiVi

Alta Densidade

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IgE j cina J anti- IHexos.!Hexos. j IgE | j jHista- j 1 I mina

Basó- I Basó-j fllOS ] fllOS ; Ionomi-1 Ácaro i j | cina IHista-i Hista-1 mina I mina !

Alta Densidade

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: R93522310,4691 9999 | | j [ | | | I : R93522516,4951 9999 | | | j | | j i | | | | |

VllllllllllllllllllllllllllllllllVlllllllllllllllV)V)V)V)V>y)V)V)V)V)V)V)V)V)V)V)VllllllV||||||||^|^ !R935237 j 0,24 j 9999 j j | j { | | | j | ] | | “1-!-!-;-1-1-1-í | R93523811,8541 9999 | | | | | | : R935239 j 0, 609; 9999 j i R935240 j 0, 606j 9999 | yyyyyyyyyyyyyyyyyyYyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyy.VyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyYyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyy.Vyy, YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYi" 661 iViVViVúVúVúViiViiViiVúVúVúyiViiViiViiViiViiViiViiViiViiViiViiVúVúVúVúVúViViiViViViVi

TABELAI

9999 I anti- jIonomi-j ilos IgE j cina J anti- IHexos.IHexos. j IgE | j jHista- ! 1 I mina

Basó- I Basó-jfllOS ] fllOS ; Ionomi-1 Ácaro i| j cina jHista-j Hista-1 mina í mina !

Alta Densidade

| anti- iIonomi-j anti- lanti-ianti-j anti- i i IgE j cina j IgE j IgE j IgE j IgE | i hexos j Hexos. ihísta-j LTC41TNF- ] IL-6 j ) l mina ! ialfa i I 9999 | ! I || j | í | | j | i ' \ * \ ,, v,.. ν,ν,ν,ν,ν, v,v,v,v.y,v, ν,ν,ν,ν,ν, ν,ν,ν,ν,,,,,,,, Vi 9999 j ! 9999 ! u.1V.V.V.V.V.V/////yV///////////////,V,V,V,V,V,V,V,V,V,,V,V,V,V,V,V,V,V,VyV,V,V,V,V,V,V,V,V,V,V,V,V, VVVVVV»*********************>(VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVy************************* 9999 1 9999 ιYYYYYYYYYYYYi YY 9999 llllllllllIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII|ΥΥΥΥΥΥΥΥΥ|Υ|Υ|Υ-Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|Υ|-Υ|Υ|ΙIIIIIIIIIIIIIIIIIIII\lIIIIIIIIIIIIIIIIIIII|nY***************************************' 9999 lll li I 1 ! \ ! > 1 iViViViViViViViViViiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiVVVVVVVVViVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV^VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVViVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVi R935259 j 1,777 :R935261 i 0,391 Ί-!-!-;-1-1-1-í R935262 j 0,516 R935263 j 0,106

9999 |10 I v,,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,\v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v, **************************************************** Y*Y*Y*Y*Y*Y*Y*Y*'** (ViiViiViiVúVúVúVúVúViiViiiVyVi' TABELAI Basóf-j Basó- ÍBasó- jCompostoj Baixa Densidade | CHMC | CHMC |Basó :de Testei „m,„ ; „m,„ i^ j anti- jlonomi-j lios ; filos ifilos I CHMC janti-| IgE j Trip-! tase CHMC Ionorai- cina Trip- tase

IgE LTC4 jHista-iHista-1 mina mina i mina ! mina I I alfa R935264 | 0,135 j R935267 | 2,463 R93526811,059 R93526911, 715 R935271 í R935279 0,889 9999 1R935286 1,158 9999 1R935287 0,403 ; ! 9999 | R935288 1,58 9999 R935289 1,686 9999 9999 ^YtYtYtYtYtYtYtYtYtYtYtY^YtYtYtYtYtVtYtWtYtYtYtYtYtYYtYtYtY^^^ llllllllllllllllllllllIlVlllllllllllllllll·

9999 ||| || III I I I I TABELAI jCompostoi Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- iViViiVúVúViViViVíiVíiVúVúVú^ViVíiVíiVíiVíiVíiVíiVíiVíiVíiVíiVhVúVúVúVúVúVúViViViVii ide Teste: CHMC : CHMC caid1Ι111" i “Ί llos | anti- |Ionoii-|anti-| | IgE | cina j IgE j Trip-! Trip- | LTC4 j tase ! tase \

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Alta Densidade

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R935299 I 0,21 I 9999 I υυυυυυυυυυυυυυυυυυ*Υυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυ*\υυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυ*Υυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυ*Υ.υ. YtYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY** 664 TABELAI iCompostoi Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- iViVúVúVúViiViiViiVViVúVúVúyiViiViiViiViiViiViiViiViiViiViiViiVúVúVúVúVúViViiViViViVi de Teste] CHMC I CHMC cmcl11111"! “1llos IgE j cina J anti- IHexos.!Hexos. j IgE | j jHista-j 1 I mina | anti- jlonomi-janti-j | IgE | cina j IgE | Irip-! Irip- | LTC4 j tase ! tase \ iiViViiVViVÚYiViViiViVi YYYVYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY>YY>

Alta Densidade

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Alta Densidade

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: R935354 j 99 j 9999 | | j [ | | | I íR935355 j 9999 J 9999 j j | j j | j i | | | | | V)»)V)V)V)V)V)V)V)V)V)V)V)V) ^ViViViViViViViViViViViViViVi ........................................................................................................................................'.......................................................................................................................................'·............................'.........................v.................. R935356 j 99 § 1-!-!-i-1-1-·-í iR935357 j 99 | 9999 | | | | | | R9353581 9999 j 9999 j R935359 j 1,027 j 9999 | ,v,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,\v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,v,V,v,v,v,v,v„v„v, iiViViViViViViViViViV.iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii' 667

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TABELAI

Composto I Baixa Densidade j CHMC | CHMC |Basó 1 —| I | I Ϊ — l ^ I Π

Basóf-j Basó- IBasó- ;de Testei

I CHMC § CHMC i CHMC anti- Ionoii-j ilos ! filos i filós

Alta Densidade ^mw\mmmmm\www\wwmmmwwv i BMMC j BMMC | BMMC | BMMC ! BMMC i BMMC i anti- IgE Trip-

Ionomi- cina Trip- ! tase ! tase R940317 I 0,913 R940318 | 3,792 R940319 ! 9999 ,. j IgE I cina ianti- ilonomi-j Ácaro! ,. L . i 1 ,. I ,. s ,. anti-j s | ΐ i s anti- jlonomi-; anti- janti-janti-j anti- T n iHexos.! Hexos. 1 IoE i cina iHista-j T n j |τη|ττ,ίτρίτη

IgE LTC4 .t Hexos. i IgE i cina IHista-í Tp! . > T„ i : ; ! i j i i IgE j cina j IgE j IgE : IgE ; IgE | hexos i Hexos. ihista-j LTC4 j TNF- i IL-6 jHista-iHista- i mina | mina i mina j ! mina I i alfa i ...........................\.....................\, iV*^VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVViVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV^VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV*^VVVi R940321 j 9999 VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV· R940323 j 0,048 R940337 j 1,098 R940338 I 0,073 R921303 ! 0,033 R94034511,712 ,^^^^^^^^^·Λ·Λ·Λ·^·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ^·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λ·Λν·Λν ’ R940346 i 0,142 9999 ! |VVVVVVVVVV|IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII Vi|. .VVVVVVVVVVVVVVV>| IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII.................j.....................y^ VVVVVVVVVV'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.','.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.· VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVViVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVnVVVVVVVVVVVt vvvvvvvvvvvvvv-yvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvivvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv-yi y VVVVVVVVVVVVVVVVVVVíVVVVyVVi 9999 99 í | 1 || III | | | | | 'VVVVyVVVV.VVVV.Vi

99 670 SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSVASSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSWSS^SSSSSSSSSSSSSW^SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSWASSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSV^SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS* 670 TABELAI ICompostoi Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- V/ZiiViViViViViViViViViViViViViViiViViViViViViViViViViVii de Teste; CHMC I CHMC cmcI11*1"; “Ίllos ! iT , | I IgE ! cina i anti-j anti- ilonomi-janti-! j j I T P i . ! T P IHexos.iHexos. ! IgE I IgE ; cina j IgE \ j j * | Irip-1 Irip- | LTC41 | |HlSta" Li,! ! i i mina I tase i tase lis ! iiViViiVViVÚYiViViiViVi

Alta Densidade

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VmiiiiiiiiiiiiiiiiiY^ R940353 I 0,091 | 9999 I | j | | j j | | ] i | Ί-1-:-i-1-1-)-j ί R940354 j 0,115 j 99 | | | | | |

R945236 | 0,562 i 9999 j R945237 I 0,461 j 9999 I ν,,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,γ,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,,λν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,γ,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,

671 TABELAI

Basó- jBasó-fílos | filos Ionomi-1 Ácaro | cina jHista-i Hista-! mina mina

Alta Densidade

| anti- iIonomi-j anti- lanti-ianti-j anti- i i IgE j cina | IgE j IgE j IgE j IgE | ihexos j Hexos. ihista-j LIC4 j TNF- ] IL-6 j i ) l mina ! ialfa i I R945242 | 0,247 1 9999 j ! > \

R945263 j l·, 642| j | | | j | | | I ! ! I I ' \ * \ ,, v,.. ν,ν,ν,ν,ν, v,v,v,v.y,v, ν,ν,ν,ν,ν, ν,ν,ν,ν,,,,,,,, Vi R921304 | 0,085 i 9999 | R945299 !

YiYyiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYÍYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiyYiYúY.Y.Y.Y.YtVtYtYyYtYtY^^^ I 0,611 I 9999 ||j |i ||| | R9502Ô210,2851 9999 [ | | | j | | | | [ | | | IR95026310,2841 3,299 | | | | | | j | | | | | | IR95026410, 1981 9999 | | | | | | íiVii·»·····················»·····················^·························» R950261 Ί-!-:-i-1-)-)-í R950265 ! 0,312 i 9999 j

R950266 | 0,645 ; 9999 yyyyyyyyyyyyyyyyyyYyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyíVyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyYyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyíVyy. YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYt' 672

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Basó- jBasó-fílos I filos

Ionomi-1 Ácaro j cina jHista-i Hista-! mina mina Υ,ΥΥ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ,Υ.Υ.Υ.Υ.Υ.

Alta Densidade

| anti- iIonomi-j anti- lanti-ianti-j anti- i i IgE j cina j IgE j IgE j IgE j IgE | ihexos j Hexos. ihista-j LIC4 j TNF- ] IL-6 j i ) l mina ! ialfa i I R950347 | 0,548 j j |;

R950348 I 0,066 | | | | | | | | | I ! ! I I ' \ * \ .. γ... V.y.V, ν,ν,ν, ν,ν,ν, ν,ν,ν,,,,,,, V,i R950349 | 0,078 i 9999 | R950356 !

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: R95037Í | i ||| || III I M I

VliiiiiiiiiiiiiiYlYlYlYlYlYlYlYltViiYiYiYlY^ ÍR95037211,348 1 9999 | j | | | j j | | | | | Ί-!-!-;-1-1-1-í IR9503731 I ||| li | ! :« ! ! \ \ > ϊ R950374 I 0,599 j 9999 j R950376 | 2,539 i ν,,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,νΥ,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,λν,,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,Υ,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν,ν, YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYt' 674

TABELAI iViViiViiVúVúVúViiViiViiViiVúyiVúVúVúViiViiViiViiViiViiViiViiVúVúVúVúVúViViiViViViVi

Alta Densidade

Ionomi-1 Ácaro i j j cina jHista-i Hista-! mina mina jCompostol Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- anti- jIonomi-j ilos IgE j cina | anti-

IHexos.!Hexos. j IgE | j jHista- j 1 I mina

Basó- I Basó-j r 1 η ΐ Γ 1 1 ·· filos i filos ί | anti- iIonomi-j anti- lanti-ianti-j anti- i i IgE j cina j IgE j IgE j IgE j IgE | ihexos j Hexos. ihista-j LIC4 j TNF- ] IL-6 j

i ) l mina i i alfa i I R950377 | 99 \ j \ \ \ j \ \ \ J \

r950378 li III II |il I I I I I .YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY»VYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY.yYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY.VYYY.YYYYYYYYYYYYYYYY>W^ R950379 | 0,545 | 9999 ] j | | | j j | | | | | |

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| R9503821 i ||| || ||| I I I I I

YiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYitViYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiYiY^iYiYiYiYiYiYiYiYiY^ i R95038310, 1141 9999 | | | | | | j | | | | | | Ί-!-!-;-1-1-1-í IR960385 j I ||| II | ! > 1 ! \ ! > 1 R950386 i 0,973 j

R950388 | 2,518 *********************************************\******************************************************'** **************************' 675

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m TABELAI a Densidade j CHMC | CHMC jBasóf-j Basó- | Basó-1 I l \ — i } i η J p l η ) r· 1 Ί V· anti- jlonomi-j lios ; filos jfilosj IgE | cina j anti- ilonomi-j Ácaroj i.jHexos. | IgE | cina jHista-j

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Hista-ΐ Hista- j mina mina i mina

Alta Densidade BMC | BMC | BMC I BMC BMC j BMC anti- jlonomi- | anti- janti- janti-i anti- IgE ) cina 1 IgE IgE j IgE IgE hexos I Hexos. jhista- j LTC4 j TNF-1 IL-6 ! mina j i alfa |..............y....................y....................... νΐ \WY\\WWWWWW\\WW|WWW\\\WWW\WWW|WWW\WW\\\WWWWW|\\\WWWWWW\VUVVWWW\\\\W^^^^ llllllllllllllllllllllIlVlllllllllllllllllllllllllllllllirr ; j ! 1 ; I i ! 1 1 iVlVlVllllllll.VlVlVlVlVlllllllIlVlll, ...........ν.ν.γν.ν.ν.ν.ν.ν... iR926884 | 9999 R926889 | 9999 i j j | ! ! III III! 679TABELAI Composto | Baixa Densidade j CHMC | CHMC jBasóf-j Basó- |Basó-| η m . I l \ — i } i η J p l η ) r· 1 Ί V· ' anti- jlonomi-j lios ; filos jfilosj | cina | anti- ilonomi-j Ácaroj .|Hexos. | IgE | cina jHista-j vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvyvv

Alta Densidade !de Testei I CHMC anti-IgE Trip-tase CHMC Ionorai- cina Trip- tase

CHMC

IgE LTC4 IHexos.

Hista-ΐ Hista- j mina mina i mina BMMC | BMMC | BMMC 1 BMMC | BMMC j BMMC anti- jlonomi- | anti- janti- ianti-i anti- IgE ) cina 1 IgE IgE ! IgE IgE hexos í Hexos. jhista- LTC4 j TNF-1 IL-6 ! mina j i alfa R920400 I 9999 AW^W.«.«.«.W.«.WAWW^w!wWWWW.WAV R920401 | 9999 R920402 | 9999 R920403 J 9999 i VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyVVVVVVVVVViVi ViViVi R940342 | 99 ’ R920409! 9999 R940344 | 9999 R926888 i 9999 ...........................\.....................\, i.yVVVVVVVVVVVVVVViVVVVVVVVVVVvívVVVVVVVVVVVVV^ ^ViViViViVi 1111111111111111111111111111111111111111^111111111111111111 · · · · · · · | · · · · · · · · ιννιν·ν·ν·ν·ν·ν·>ίν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·|ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ν·ι|ν·ν·νι 11111111111111y11111111111111111111y·1111111111111111111111νΐ .W^\\\WWWWW\WWW|WW\\WWWWW\W|WWWWW\\WWWWV|\\\WWW\WW\\\\WVV«Wm\\\\^^^^ VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVy VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVViVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVtvyvVVVVVVVVVtVVVVVVVVVVVVVVVVnVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV‘YVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVnVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV‘YVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyVVVVVVVVVVm^^ ; j ! j ; I i ! 1 1 R926758 AWWWWAWAWAW-W R92702410,326 VVVVyVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVi

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Alta Densidade

| anti- iIonomi-j anti- lanti-ianti-j anti- i i IgE j cina | IgE j IgE j IgE j IgE | i hexos j Hexos. ihista-j LIC41TNF- ] IL-6 j ) l mina ! ialfa i I R927025 | 0,326 | j | j |

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R927036 I *********************************************\******************************************************'*, ***********************************************************************' m TABELAI jCompostoi Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- iViVViVúVúVúViiViiViiViiVúVúyiVúVúViViViViiViiViiViiViiViiViiVúVúVúVúVúViViiViViViVi *’'Ste|CHMC ! CHMC »» IgE j cina J anti- IHexos.!Hexos. j IgE | j jHista- ! 1 I mina | anti- jlonomi-janti-j | IgE | cina j IgE | Irip-! Irip- | LTC4 j tase ! tase \ iiViViiViVIÚYiViViiViVi

Alta Densidade

| anti- iIonomi-j anti- lanti-ianti-j anti- i i IgE j cina | IgE j IgE j IgE j IgE | i hexos j Hexos. ihista-j LIC41TNF- ] IL-6 j ) l mina ! i alfa i I R927037 | 0,233 | 9999 | | j | | j | | j | |R927038 j 1,05 j 9999 j | | | j | | j | j | | ' \ * \ V.y.V, ν,ν,ν, ν,ν,ν, ν,ν,ν,,,,,,, V,i

R927039 I 1,23 j 9999 R927040 | 1,05 ! 9999 I iiViii»·····················»·····················^·························» óiYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYyYYYYV*V*VYYYYYYYYYYYy ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ^ΥYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYt^^^^

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TABELAI

VtitiiViiVViVÚYiViViiViVi YYYVYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY>YY>

Composto I Baixa Densidade j CHMC j CHMC jBasóf- υυυυ\υυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυ>υ> ;de Testef

i anti- ilonomi-janti-1

Basó- I Basó-j r 1 η ΐ Γ 1 Ί ·· filos i filos ί

Alta Densidade

Ionomi-1 Ácaro i j j cina jHista-i Hista- i mina mina

| anti- iIonomi-j anti- lanti-ianti-j anti- i i IgE j cina j IgE j IgE j IgE j IgE | ίhexos j Hexos. ihista-j LIC4 j TNF- j IL-6 j i ) l mina i ; alfa i I R935371 I 0,794 i 9999 R935372 1 οο 9999 Ι | ...........................ί.....................! ! ! ϊ ί *ι \ Υ \ ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ν,,..ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ^ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ1 R935373 1 0,274 ί 9999 |||

R935374 | 0,356 Ϊ 9999 I iiiiiiiiiiiiiiYriYlYlYlYlYlYlYlYiyYlYlYlYlYlYlYlYlYlYlYl^ ' R935375 j 10 | 9999 | | j | j ] j I 1761 | ! i | i | III I M i ...................................................................................................................'.......................................................................................................................................'............................'.........................V..................

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9999 ÍR092788 ÍR909241:!

j 3,736 I TABELA 2 Alta Densidade í Toxici- 1 - 1-1 - 1-1 X <o E—i Toxici- Toxici CHMC j CHMC CHMC CHMC CHMC CHMC dade i dade dade dade alta i alta alta alta alta alta | Jurkat Jurkat | BJAB BJAB Ϊ densi- i densi- densi- densi- densi- densi- ] Espalh. 1 Cell ! Espalh. 1 Cell dade j dade dade dade dade dade j Luz | Titer j Luz Titer hexos triptase hista- LTC4 ΐ TNF- ΐ \ 3 IL-13 j G1° ! Glo ! | mina \ alfa i i > | 0,124 | 0,121 0,162 0,034 0,190 0,175 1 >10 >10 >10

ÍR926108 ÍR926109:! 0,183 j 0,906 | 1,821 9999 v.v.v.v.v.v.v. >10 >10 >10 1,504 I 1,664 j >10 í í :R926110i ] | | | | | >10 IR921218! 0,464 j 0,647 | 0,463 | 0,695 | 1,752 I 2,0776 I >10 j J ! ! ! i i :R926113| 1,448 ; 1,649 ! 1,848 ! 0,468 ! 5,678 | 3,589 | >10 ÍR926146 9999 9999

TABELA 2

Alta Densidade ! Toxici- ÍToxici-j Toxici- IToxici-i í \ \ \ dade j i CHMC I CHMC i | CHMC I CHMC I CHMC 1 CHMC \ : alta i alta alta alta alta | alta Jurkat Jurkat | BJAB BJAB Ϊ : densi- i densi- densi- densi- densi- ] densi- 1 Espalh. \ 1 Cell ! j Espalh. ! Cell ! j i dade j dade dade dade dade j dade \ Luz | Titer j Luz Titer hexos triptase hista- LTC4 ΐ TNF- ΐ \ IL-13 \ j G1° ! Glo ! | | mina \ alfa i i > í R926488Í 0,521 I 0,623 0,792 0,201 2,443 1,012 \ ' í R928483: 0,889 [ 1,093 1,324 0,474 >2 | >4,33 ''' ! ! ! ϊ Ϊ > i ! i ÍR926494: 0,640 \ >2 9999 0,326 9999 \ j.................................... .....!.............................> ϊ i >10 >10 IR926495] 0,100 ] 0, 235 | 0,066 | 0,241 | 0, 382 | 0,449 ÍR9264961 0, 429 j 0, 533 | 0, 809 | 0,414 | 0,622 IR926497] 1,106 i 1,234 | 1,333 | | 1,876 ] 9999 ] |R926501j >2 i >2 | 9999 | | 9999 j 9999 | j >4,33 j j >4,33 j ÍR926502Í >2 | >2 ! >2 ! ! 1,807 ! >2 ! i 1,513 | | í

>10 ;! > ' \ \ \ í í ' ) ) )

|r926505j 0,505 ! 0,763 j IR926508:! 0,170 j 0,434 j 0,105 TABELA 2 ! Toxici- ÍToxici-j Toxici- IToxici-j i > \ \ \

Alta Densidade dade j i CHMC I CHMC i | CHMC I CHMC | CHMC 1 CHMC 1 : alta i alta alta alta alta | alta Jurkat Jurkat | BJAB BJAB Ϊ : densi- i densi- densi- densi- densi- ] densi- 1 Espalh. \ 1 Cell ! j Espalh. ! Cell ! j i dade i dade dade dade dade j dade \ Luz | Titer j Luz Titer hexos triptase hista- LTC4 ΐ TNF- ΐ \ IL-13 \ i G1° ! Glo ! | | mina \ alfa ! ! > í |r926510! 0,921 I 1,115 1,667 | 0,417 0,688 J ' í | 2,77 R926511: 1,183 [ 1,474 1,73 1,307 >2 j >4,33 >4,33 ! ! ! ϊ Ϊ > i ! i ÍR926614: >10 \ >10 ! >10 | 6,442 í.................................... .....!.............................> ϊ ! j >5,0 ! ]R926698] <1,1 ] <1,1 | <1,1 j <1,1 | <1,1 j 1,773 ;R926689i <1,1 j <1,1 | 1,44 | <1,1 | <1,1 I 1,294 ' ! ! i IR926700] <1,1 I <1,1 | <1,1 | <1,1 | <1,1 | 2,053 |

ÍR926703Í 1,512 ! 1,947 | >2 | 0,724 | >2 R926704 i >2 \ 9999 | 9999 | 9999 ϊ 9999 ............................;................................!..... R926705: 1,007 i 1,256 0,641 0,494 9999 iR926706:i >2 j 9999 | 9999 | 1,491 | 9999 j 687 687 TABELA 2 Alta Densidade í Toxici- 1 - 1-1 - 1-1 X <o &-I Toxici- Toxici CHMC j CHMC CHMC CHMC CHMC CHMC dade i dade dade dade alta i alta alta alta alta alta | Jurkat Jurkat | BJAB BJAB Ϊ densi- i densi- densi- densi- densi- densi- ] Espalh. 1 Cell ! Espalh. 1 Cell dade j dade dade dade dade dade j Luz | Titer j Luz Titer hexos triptase hista- LTC4 ΐ TNF- ΐ \ 3 IL-13 j G1° ! Glo ! | mina \ alfa i i > | 0,104 | 0,217 0,080 0,385 0,667 1 9 >10 \ >10 \...................... | >5,0 j ! j >4,33 | | >4,33 >4,33 ! | 4,054 ! >4,33 ! >4,33 |R928745:| |R926780| ÍR926782Í |R935075! 0,647 | 1,212 | 0,443 | <0,22 j >2 IR935154j ÍR935156Í R940216; <1,1 \ <1,1 | 1,176 <u C^J> co co j 3,006 j \ \ > í | ............................;................................!..... R940233: 0,577 j 0,642 0,586 0,118 2,247 1,781 1 >4,33 >4,33 |R94507l| <1,1 | <1,1 j <1,1 j <1,1 j <1,1 j <1,1 j \ \ \ \ TABELA 2

Alta Densidade í Toxici- 1 - 1-1 - 1-1 X <o E—i Toxici CHMC j CHMC CHMC CHMC CHMC CHMC dade dade dade alta i alta alta alta alta alta | Jurkat Jurkat | BJAB densi- i densi- densi- densi- densi- densi- ] Espalh. Cell ! ; Espalh dade i dade dade dade dade dade j Luz Titer j Luz hexos triptase hista- LTC4 ΐ TNF- ΐ \ 7 IL-13 Glo | \ mina i ! alfa ! ! ;

jToxicH | dade I BJAB Ϊ I Cell I Titer ! Glo

jR945128| 1,279 | 1,749 ! 0,547 ! 0,729 ! >2 I ND I 1,714 j 9999 J >2 j 9999 ! ÍR945140:i 0, 994 \ 1,112 ! 1,551 iR945142:i >2 i >2 ! 9999 ÍR945150 i >4,33 >4,33 ! IR921302! 0,682 j 0, 795 | 1,588 | 0,514 | 1,173 I 1, 672 j j J .; ! ! ! i i :R95014l| 0, 567 j 0,618 ! 0, 627 | 0,201 ! 1, 059 | 0, 798 | >4,33 1 SR950207Í 689 7.7 Os Compostos 2,4-Pirimidinodiamina da Invenção Inibem Seletivamente a Cascata de Recetores de IgE a Montante

Para confirmar que muitos dos compostos 2, 4-pirimidino-diamina da invenção exercem a sua atividade inibidora por bloqueio ou inibição da cascata de transdução do sinal inicial de recetores de IgE, vários dos compostos foram testados em ensaios celulares quanto a desgranulação induzida por ionomicina, como descrito em baixo. 7.7.1 Ativação de Ionomicina em CHMC de Baixa Densidade Celular: Ensaio de Triptase

Ensaios quanto à desgranulação de mastócitos induzida por ionomicina foram realizados como descrito para os ensaios de Ativação de IgE em CHMC de Baixa Densidade (Secção 6.4.3, supra), com a exceção, durante a incubação de 1 hora, de ter sido preparada solução 6X ionomicina [5 mM ionomicina (Sigma 1-0634) em MeOH (solução-mãe) diluída 1:416,7 em tampão MT (2 μΜ final)] e células terem sido estimuladas por adição às placas apropriadas de 25 pL da solução 6X ionomicina. 7.7.2 Ativação de Ionomicina em Basófilos: Ensaio de Libertação de Histamina

Ensaios quanto à desgranulação de basófilos induzida por ionomicina foram realizados como descrito para os Ensaios de Ativação de IgE ou Ácaros do Pó em Basófilos (Secção 6.4.6, supra), com a exceção, após a incubação com composto, de as células terem sido estimuladas com 20 pL de 2 pM ionomicina. 690 7.7.3 Resultados

Os resultados dos ensaios de desgranulação induzida por ionomicina, relatados como valores IC50 (em μΜ), estão apresentados na TABELA 1, supra. Dos compostos ativos testados (isto é, aqueles que inibem a desgranulação induzida por IgE), a vasta maioria não inibe a desgranulação induzida por ionomicina, confirmando que estes compostos ativos inibem seletivamente a cascata de transdução do sinal inicial (ou a montante) de recetores de IgE.

Estes resultados foram confirmados para certos compostos medindo o fluxo de iões cálcio induzido por anti-IgE e induzido por ionomicina em células CHMC. Nestes testes de fluxo de Ca2+, 10 μΜ R921218 e 10 μΜ R902420 inibiram o fluxo de Ca2+ induzido por anti-IgE, mas não tiveram nenhum efeito no fluxo de Ca2+ induzido por ionomicina (Ver FIG. 4) . 7.8 O Efeito Inibidor dos Compostos 2,4-Pirimidinodiamina da Invenção é Imediato

Para testar o caráter imediato do seu efeito inibidor, certas 2,4-pirimidinodiaminas da invenção foram adicionadas simultaneamente com um ativador de anticorpos anti-IgE nos ensaios celulares descritos acima. Todos os compostos testados bloquearam a desgranulação induzida por IgB de células CHMC na mesma extensão observada quando os compostos foram pré-incubados com células CHMC durante 10 ou 30 minutos, antes da reticulação dos recetores. 7.9 Cinética da Atividade Farmacológica In vitro 691

Os compostos R921218, R921302, R921219, R926240, R940277, R926742, R926495, R909243 e R926782 foram testados em experiências de lavagem celular. Nas experiências, células CHMC foram ativadas imediatamente com anticorpo anti-IgE na presença de 1,25 μΜ composto (instante zero), ou o composto foi removido por lavagem seguido de ativação com anticorpo anti-IgE aos 30, 60 ou 120 minutos. A atividade inibidora destes compostos foi grandemente diminuída aos 30 minutos após remoção do composto, indicando que é requerida exposição constante de mastócitos a estes compostos para inibição máxima da desgranulação. Os outros compostos testados originaram resultados semelhantes.

7.10 Toxicidade: Células T e B A capacidade dos compostos da invenção para exercer a sua atividade inibidora sem serem tóxicos para células do sistema imunológico foi demonstrada em ensaios celulares com células B e T. Apresentam-se em baixo os protocolos para os ensaios. 7.10.1 Toxicidade para Jurkat (Células T)

Diluir células Jurkat para 2xl05 células/mL em meio RPMI completo (10% soro fetal de bovino inativado pelo calor) e incubar a 37°C, 5% CO2 durante 18 horas. Adicionar 65 pL de células, a 7,7 x 105 células/mL, a uma placa de fundo em V de 96 cavidades (tratada com TC, Costar) contendo 65 pL de 2X composto (a concentração final do veículo é 0,5% DMSO, 1,5% MeOH). Misturar, incubar as placas durante 18-24 horas a 37°C, 5% CO2. A toxicidade foi avaliada por análise citométrica de fluxo de espalhamento de luz celular. 692 7.10.2 Toxicidade para BJAB (Células B) A linha de células B BJAB foi cultivada em fase logarítmica em RPMI1640 + 10% soro fetal de bovino inativado pelo calor, lx L-glutamina, lx penicilina, lx estreptavidina e lx betamercaptoetanol a 37°C, 5% CO2. Em primeiro lugar, BJABs foram recolhidas, submetidas a rotação e ressuspensas em meio de cultura para uma concentração de 7,7xl05 células/mL. O volume de 65 pL de células foi misturado com 65 pL de composto, em duplicado e na presença de 0,1% DMSO numa placa de cultura de tecidos de 96 cavidades de fundo em V. As células foram incubadas com composto a várias diluições a 37°C, 5% CO2. A toxicidade foi avaliada por análise citométrica de fluxo de espalhamento de luz celular. 7.10.3 Toxicidade: Ensaio Cell Titer Glo

Semear 50 pL de células (lxl06/mL) em cada cavidade contendo 50 pL de composto. A concentração final do veículo é 0,5% DMSO, 1,5% MeOH. Agitar as placas durante 1 minuto, para misturar células e composto. Incubar as placas a 37°C (5% CO2) durante 18 horas. No dia seguinte, recolher 50 pL de células de cada cavidade, adicionar a 50 pL de reagente Cell Titer Glo (Invitrogen). Agitar as placas durante 1 minuto. Ler no luminómetro. 7.10.4 Resultados

Os resultados dos ensaios de toxicidade para células T e B, relatados como valores IC50 (em pM), estão apresentados na TABELA 2, supra. Com algumas exceções (ver TABELA 1), todos os compostos testados foram não tóxicos para células B e T 693 a concentrações inibidoras eficazes. Os ensaios realizados com células B primárias originaram resultados semelhantes. 7.11 Os Compostos 2,4-Pirimidina são Tolerados em Animais A capacidade dos compostos da invenção para exercer a sua atividade inibidora a doses inferiores às que exibem toxicidade em animais foi demonstrada com os compostos R921218, R921219 e R921302. 7.11.1 R921218 0 R921218 foi estudado num programa extenso de estudos de segurança não clínicos, que concluiu que este agente é bem tolerado em roedores e não roedores. Para resumir o resultado dos testes de toxicologia/segurança não clínicos com R921218: este agente não produziu toxicidade limitadora de dose pela via de administração intranasal em não roedores (coelhos e primatas) nem pela via de administração oral em roedores (ratinhos e ratos) durante estudos de toxicidade com doses repetidas ao longo de 14 dias a doses muitas vezes acima da dose antecipada que se espera produzir eficácia no homem. Não se observaram eventos adversos numa bateria nuclear de farmacologia de segurança da função cardiovascular, respiratória e/ou do sistema nervoso central. Não houve evidências de potencial mutagénico ou clastogénico em testes de toxicologia genética nem houve efeitos indesejáveis após exposição a pele e olhos. Apresenta-se uma discussão breve de estudos-chave de toxicologia.

Um estudo de toxicidade intranasal com doses repetidas durante 14 dias em macacos Cynomolgus foi realizado às 694 doses de 2,1, 4,5 ou 6,3 mg/kg/dia. Os parâmetros durante a vida incluíram: observações clínicas, pesos do corpo, consumo de alimentos, oftalmologia, pressão sanguínea, electrocardiografia, hematologia, química clínica, urinálise, avaliação imunotoxicológica, necropsia grosseira, pesos de órgãos, avaliações tóxico-cinéticas e histopatologia (incluindo a cavidade nasal). Não se observaram eventos adversos atribuídos ao R921218 em nenhum parâmetro de estudo e o NOAEL (nível de efeitos adversos não observados) foi considerado 6,3 mg/kg/dia.

Um estudo de toxicidade intranasal com doses repetidas durante 14 dias em coelhos Brancos da Nova Zelândia foi realizado às doses de 1,7, 3,4 ou 5,0 mg/kg/dia. Os parâmetros durante a vida incluíram: observações clínicas, pesos do corpo, consumo de alimentos, oftalmologia, hematologia, química clínica, necropsia grosseira, pesos de órgãos, avaliações tóxico-cinéticas e histopatologia (incluindo a cavidade nasal) . Não se observaram eventos adversos atribuídos ao R921218 em nenhum parâmetro de estudo e o NOAEL (nível de efeitos adversos não observados) foi considerado 5,0 mg/kg/dia. 7.11.2 R921219

Em estudos-piloto de descoberta de doses, uma única dose oral de 600 mg/kg foi considerada um NOEL (nível de efeitos não observados), ao passo que múltiplas (7 dias) doses de 200 mg/kg/dia e superiores não foram toleradas.

No Ensaio de Mutação Reversa de Salmonella-Escherichia coli/Microssoma de Mamífero (teste de Ares) in vitro, verificou-se que o R921219 tem um resultado de teste 695 positivo na estirpe de teste TA1537, com e sem ativação metabólica, confirmando os resultados de um estudo anterior. Verificou-se que o R921219 não afeta adversamente nenhuma das outras 4 estirpes de teste. Verificou-se que o R921219 não possui potencial clastogénico quando estudado num ensaio de aberração cromossómica in vitro. 7.11.3 R921302 Vários estudos-piloto de toxicidade não GLP foram conduzidos em roedores. No ratinho, uma dose oral de 1000 mg/kg foi tolerada até 7 dias. Um estudo de toxicidade oral durante 14 dias no ratinho foi conduzido com doses de 100, 300 e 1000 mg/kg. Uma dose de 1000 mg/kg não foi tolerada, ao passo que uma dose de 300 mg/kg promoveu evidências de alterações histopatológicas na vulva. Uma dose de 100 mg/kg foi considerada o NOAEL (nível de efeitos adversos não observados) no estudo. Um estudo de toxicidade oral durante 28 dias no ratinho foi conduzido às doses de 100 mg/kg q.d., 100 mg/kg b.i.d., 300 mg/kg q.d. e 300 mg/kg b.i.d. O R921302 não foi tolerado a 300 mg/kg q.d. ou b.i.d. As doses mais baixas (100 mg/kg q.d. ou b.i.d.) aparentaram ser bem toleradas (os resultados de estudos clínicos e de histopatologia ainda não são conhecidos). No rato, doses orais de 50, 150 e 300 mg/kg administradas durante 32 dias aparentaram ser bem toleradas (os resultados de estudos clínicos e de histopatologia ainda não são conhecidos).

No Ensaio de Mutação Reversa de Salmonella-Escherichia coli/Microssoma de Mamífero (teste de Ames) in vitro, verificou-se que o R921302 foi positivo no teste na estirpe de teste TA98 com S9 e TA1537, com e sem ativação metabólica. Verificou-se que o R921302 não afeta 696 adversamente nenhuma das outras 3 estirpes de teste. 0 R921302 não foi clastogénico quando avaliado num ensaio de aberração cromossómica in vitro. 7.12 Os Compostos 2,4-Pirimidinodiamina Estão Oralmente Biodisponiveis

Mais de 50 compostos 2, 4-pirimidinodiamina da invenção foram testados quanto à biodisponibilidade oral. Para o estudo, os compostos foram dissolvidos em vários veículos (por exemplo, solução de PEG 400 e suspensão de CMC) para dosagem intravenosa e oral nos ratos. Após a administração do fármaco, amostras de plasma foram obtidas e extraídas. As concentrações no plasma dos compostos foram determinadas por métodos de cromatografia líquida de alto desempenho/ espetrometria de massa em série (LC/MS/MS). Realizaram-se análises fármaco-cinéticas com base nos dados das concentrações no plasma. Os parâmetros fármaco-cinéticos de interesse incluem Eliminação (CL), Volume de distribuição no estado estacionário (Vss), tempo de semivida terminal (t h), e biodisponibilidade oral (%F).

Estes estudos fármaco-cinéticos indicam que muitos dos compostos 2,4-pirimidinodiamina estão oralmente disponíveis, com %F até aproximadamente 50% (no intervalo de 0-50%) . Os tempos de semivida variaram desde 0,5 até 3 horas. Em particular, os Compostos R940350, R935372, R935193, R927050 e R935391 exibiram boas biodisponibilidades orais e tempos de semivida em ratos. Assim, estes estudos confirmam que estes compostos 2,4-pirimidinodiamina são adequados para administração oral. 697 7.13 Os Compostos São Eficazes Para o Tratamento de Alergias A eficácia in vivo dos compostos R926109, R921218, R921219, R921302, R926495, R926508, R926742, R926745 e R945150 em alergias foi avaliada no modelo de ratinho de anafilaxia cutânea passiva (PCA) . Este modelo proporciona uma medida direta da desgranulação induzida por IgE de mastócitos de tecidos. Neste modelo, animais iniciados com IgE são expostos a uma provocação com alergénio, e a alteração da permeabilidade da rede vascular dérmica que resulta da libertação de histamina a partir de mastócitos é medida pela alteração da quantidade de fugas de corante para tecido envolvente. A inibição da libertação de mediadores por compostos que modulam a desgranulação de mastócitos é facilmente medida extraindo o corante do tecido. 7.13.1 Protocolo de Estudo e Resultados

No ensaio de PCA, ratinhos são passivamente sensibilizados por injeção intradérmica com anticorpos IgE anti-dinitrofenol (DNP) (Dia 1) . Em instantes pré-determinados, os animais são tratados com o agente de teste (Dia 0) . O efeito modulador do agente na desgranulação de mastócitos cutâneos é medido após injeção intravenosa de DNP conjugado a albumina do soro humano (HSA-DNP), em conjunto com corante azul de Evans. A reticulação resultante do recetor de IgE e subsequente aumento da permeabilidade vascular induzido pela desgranulação de mastócitos são determinados medindo a quantidade de extravasamento de corante para o tecido. O corante é extraído do tecido por formamida, e a absorvância deste extrato é lida a 620 nm. O efeito inibidor do tratamento com fármaco é relatado como 698 percentagem de inibição em comparação com o tratamento com veiculo, isto é, a percentagem de redução da Aszo

Dois compostos foram testados como controlos positivos: o antagonista da histamina difenidramina e o antagonista da serotonina cipro-heptadina. Ambos os mediadores (histamina e serotonina) são libertados por desgranulação mediada por IgE do mastócito de ratinho. Os dois compostos de referência inibem a resposta de PCA; a cipro-heptadina foi utilizada rotineiramente em experiências subsequentes. A cipro-heptadina inibiu de forma reprodutível a resposta de PCA em 61% +/-4% (8 mg/kg, i.p., tempo de pré-tratamento de 30 minutos, n=23 experiências). 7.13.1.1 Resultados

Foi observada uma inibição dependente da dose das fugas vasculares mediadas por FcsR com doses crescentes de R921218, R926109, R921219 e RR921302. Estes compostos foram administrados numa formulação em solução (67% PEG/33% tampão de citrato) ou numa suspensão aquosa (1,5% Avicel). Estes resultados demonstram a forte correlação entre níveis do composto no plasma, eficácia in vivo, e potência in vitro. O composto mais potente, R921219, foi ativo com níveis de exposição na circulação de aproximadamente 10 pg/mL (68% de inibição a um nível de dose de 100 mg/kg) em comparação com R921302, uma molécula relativamente menos potente, que reduziu o extravasamento no plasma em 42% a um nível de dose de 100 mg/kg. Além disso, a extensão da exposição ao composto em circulação refletiu-se na duração da atividade inibidora. O R921302, que se determinou ser o composto metabolicamente mais estável em estudos fármaco-cinéticos, inibiu a permeabilidade vascular durante 1-2 699 horas antes da sinalização de recetores induzida por antigénios, após o que a eficácia começou a diminuir. Estes dados estão resumidos na TABELA 3 e TABELA 4. TABELA 3 Eficácia de R921218, R926109, R921219 e R921302 no Ensaio j de PCA Composto Ivia Veículo Tempo de Dose | % j Nível pré-trata- i (mg/kg) \ Inibição| no mento \ \ plasma | | (minutos) ! | (pg/mL) | R921218 | PO 67% 10 I 50 1 7 3 1 | PEG/33% tampão citrato 100 1 11 1 4 1 \ 200 I 50 | 18 | R926109 j PO 67% 15 1 50 1 22 N.D. ! PEG/33% 100 1 32 j \ tampão citrato 200 1 48 j R921219 I PO 1,5% 15 1 30 1 25 j 0,4 1 í Avicel/ 100 1 68 4 I água 300 1 92 11 | R921302 | PO o\o LO \—1 60 i 50 | 35 25 ! 5 Avicel/ 100 1 42 j 38 | \ í lI y d d 150 1 56 64 | \ 200 1 93 105 j 700

700TABELA 4 Duração da ação de R921219 e R921302 no Ensaio de PCA

Composto (Via Veiculo Dose Tempo de % Nível (mg/kg) j pré-trata- \Inibição\ no \ mento \ \ plasma (minutos) | (pg/mL) RR921302\ PO 1,5% Avicel/ água 200 1 30 | 89 | 88 | 60 | 83 | 53 | 120 I 82 | 61 | 240 | 37 | 8

Uma atividade ín vivo semelhante foi observada com os compostos R926495, R926508, R926742, R926745 e R926150, que foram capazes de inibir a resposta de PCA após administração pela via oral numa formulação à base de PEG (dados não mostrados). 7.14 Os Compostos São Eficazes no Tratamento de Asma A eficácia dos compostos R921218, R921302, R926495, R926508, R926742 e R921219 no tratamento de asma foi demonstrada no modelo de ovelha de asma alérgica. As ovelhas desenvolvem broncoconstrição num período de minutos de exposição a antigénio inalado (Ascaris suum), com obstrução máxima do fluxo de ar durante a resposta alérgica inicial (EAR). A libertação de mediadores de mastócitos pré-formados é provavelmente responsável por esta fase inicial de obstrução do fluxo de ar. Para além da EAR, o modelo de ovelha permite-nos avaliar o efeito dos nossos compostos na reação alérgica tardia (LAR) e hiperreatividade inespecífica das vias aéreas (AHR), que ocorrem devido a administração tópica ou local do alergénio 701 nas vias aéreas. Na ovelha, a AHR desenvolve-se algumas horas após a provocação com o antigénio, e pode persistir durante um período até 2 semanas. Os resultados descritos em baixo demonstram o potencial dos compostos testados para inibir uma cascata de eventos que pode dever-se a libertação de citoquinas a partir do mastócito. 7.14.1 Protocolo de Estudo

No modelo de ovelha de asma alérgica, as ovelhas recebem aerossóis do artigo de teste via um tubo endotraqueal, seguido de uma provocação por aerossol com antigénio extraído do ascarídeo, Ascaris suum, ao qual as ovelhas são naturalmente alérgicas. A provocação com o alergénio conduz a broncocons trição direta (EAR e LAR) e uma AHR inespecífica persistente. Estas três caraterísticas são semelhantes às observadas em asmáticos alérgicos humanos. A atividade do agente de teste é determinada por alterações na resistência pulmonar (RL) , que é calculada a partir de medições da pressão transpulmonar, fluxo, e volume respiratório. Os dados de controlo históricos obtidos da mesma ovelha após tratamento com solução salina, em comparação com uma provocação com alergénio, mostram que ocorre um aumento abrupto da RL durante a EAR e que persiste durante aproximadamente 2-3 horas após a provocação com alergénio. A LAR consiste num aumento menos pronunciado da RL, que começa aproximadamente 5-6 horas após a provocação com alergénio e fica resolvida pelas 8 horas pós-provocação. Vinte e quatro horas após a provocação mede-se a resposta à dose ao carbacol para determinar a AHR, que é expressa como a dose de carbacol necessária para aumentar a RL em 400% relativamente à referência. (Esta medição é referida como a concentração 702 provocatória de carbacol que induz um aumento de 400% na RL relativamente à referência (PC400) . Os dados são comparados com dados de controlo históricos para o mesmo indivíduo depois de ter recebido um aerossol de controlo de solução salina e provocado com Ascaris suum. 7.14.2 Resultado

Todos os compostos testados exibiram efeitos inibidores na LAR e na AHR, e vários destes agentes também inibiram a EAR. A resposta ótima para cada composto, numa série de estudos para avaliar a atividade a vários instantes de pré-tratamento e utilizando várias formulações de soluções e suspensões diferentes, está apresentada na TABELA 5. A eficácia de R921218 na EAR aparentou depender da formulação, com o maior efeito observado a 30 mg/ovelha administrado como um aerossol de solução em 10% etanol. Os compostos R926495, R926742, R926508 e R921219, administrados em quatro ovelhas diferentes a 45 mg/ovelha numa suspensão aquosa 60 minutos antes da provocação com alergénio, demonstram que a LAR e AHR são bloqueadas. Para além destes parâmetros tardios, a EAR foi grandemente reduzida por tratamento com R921219, R926508 ou R926495. A eficácia do RR921302 foi investigada utilizando um veículo de 45% PEG400/55% tampão de citrato. Nestas condições, o R921302, administrado a 30 mg/ovelha 60 minutos antes da provocação, bloqueou a LAR e AHR, e a EAR não foi afetada.

Estes dados demonstram claramente que estes compostos são capazes de bloquear as respostas asmáticas em ovelhas alérgicas. Todos os compostos inibiram a AHR e LAR de modo significativo em comparação com o controlo histórico. A EAR foi significativamente inibida pelo R921219, R926508 e 703 R926495 (54%, 21% e 33% respetivamente) . Em contraste, o

R921218, R921302 e R926742 não conseguiram inibir a EAR quando administrados numa suspensão aquosa. TABELA 5 de Asma Alérgica

Composto Dose \ (mg/ | ovelha) j Tempo de pré-trata-mento (min) \ Veiculo EAR (% inibi ção) LAR (% inibi ção) AHR (% inibi ção) R921218 30 1 15 110% etanol 66 78 101 R926742 45 | 60 | -19 87 94 R926495 45 | 60 j Suspensão 33 85 41 R926508 | 45 | 60 | aquosa 21 90 88 R921219 | 45 | 60 56 75 90 ; \ 1 45% RR921302 30 | 60 j PEG400/ |55% tampão -28 86 82 i | citrato

Eficácia de Compostos Exemplificativos num Modelo de Ovelha 7.15 Os Compostos São Eficazes no Tratamento de Asma A eficácia dos compostos R921304 e R921219 no tratamento de asma também foi demonstrada num modelo de ratinho de asma alérgica. 7.15.1 Protocolo de estudo 704

Ratinhos são sensibilizados à ovalbumina (proteína da galinha) na presença de um adjuvante (Alum) pela via intraperitoneal no dia 0 e dia 7. Uma semana mais tarde, os ratinhos são provocados, pela via intranasal, com ovalbumina nos Dias 14, 15 e 16 (modelo mais restrito) ou no Dia 14 (modelo menos restrito) . Este regime de sensibilização e provocação conduz a hiperreatividade das vias aéreas e inflamação dos pulmões, que são duas caraterísticas dominantes de asma alérgica humana. No modelo de ratinho, as respostas das vias aéreas in vivo são medidas utilizando um pletismógrafo de corpo inteiro que determina a PENH (Pausa aumentada, Buxco Electronics). A PENH é um valor adimensional compreendido pelo fluxo inspiratório de pico (PIF), fluxo expiratório de pico (PEF), tempo de inspiração, tempo de expiração e tempo de relaxamento, e é considerado um parâmetro validado da reatividade das vias aéreas. As respostas à provocação com alergénio (OVA) são comparadas com animais provocados apenas com solução salina. Vinte e quatro horas após a provocação, os ratinhos são expostos a doses crescentes de metacolina (agonista de recetores muscarínicos) , o que origina contração de músculo liso. Os ratinhos provocados com ovalbumina exibem uma hiperreatividade significativa das vias aéreas à metacolina em comparação com os ratinhos provocados com solução salina. Adicionalmente, observa-se um infiltrado celular nas vias aéreas em ratinhos provocados com ovalbumina em comparação com os ratinhos provocados com solução salina. Este infiltrado celular é maioritariamente caraterizado por eosinófilos, mas também está presente um influxo menor de neutrófilos e células mononucleares. 705 A utilização deste modelo para a avaliação de inibidores de moléculas pequenas da desgranulação de mastócitos foi validada de vários modos. Em primeiro lugar, utilizando ratinhos deficientes em mastócitos (W/Wv) , foi mostrado que as respostas induzidas por ovalbumina dependem da presença de mastócitos. Nos ratinhos deficientes em mastócitos, a sensibilização e provocação com ovalbumina não originou hiperreatividade das vias aéreas nem influxo de eosinófilos. Em segundo lugar, o estabilizador de mastócitos, Cromolina, conseguiu bloquear a hiperreatividade das vias aéreas e inflamação induzidas por ovalbumina (dados não mostrados). A utilização deste modelo para avaliar compostos para o tratamento de respostas asmáticas que podem ser mediadas por mecanismos diferentes de estabilização de mastócitos é adicionalmente suportada pelo efeito inibidor dos esteroides, dexametasona e budesonida, na broncoconstrição induzida por metacolina. 7.15.2 Resultados A eficácia do R921304 foi avaliada por administração intranasal em 10 dias consecutivos, desde o Dia 7 até ao Dia 16, a um nivel de dose de 20 mg/kg, com as últimas 3 doses administradas 30 minutos antes da provocação com solução salina ou ovalbumina. O R921304 conseguiu inibir a hiperreatividade das vias aéreas, induzida por ovalbumina, à metacolina em comparação com os ratinhos tratados com veiculo.

Num protocolo menos restrito, no qual os ratinhos foram provocados com ovalbumina apenas do Dia 14, o R921219 administrado subcutaneamente a 70 mg/kg, em 67% PEG400/33% tampão de citrato, 30 minutos antes da provocação com 706 solução salina ou ovalbumina, demonstra que o R921219 bloqueou completamente a hiperreatividade das vias aéreas e influxo celular induzidos por ovalbumina.

Estes resultados demonstram claramente que o R921219 e R921304 são eficazes na inibição das respostas das vias aéreas num modelo de ratinho de asma alérgica. 7.16 Compostos 2,4-Pirimidinodiamina Inibem a Fosforilação de Proteínas a Jusante da Syk quinase em Mastócitos Ativados 0 efeito inibidor dos compostos 2,4-pirimidinodiamina na fosforilação de proteínas a jusante da Syk quinase foi testado com os compostos R921218, R218219 e R921304 em células BMMC ativadas com recetores de IgE.

Para o ensaio, células BMMC foram incubadas na presença de concentrações variáveis de composto de teste (0,08 μΜ, 0,4 μΜ, 2 μΜ e 10 μΜ) durante 1 hora a 37°C. As células foram então estimuladas com anticorpo anti-IgE como previamente descrito. Passados 10 minutos, as células foram submetidas a lise e as proteínas celulares foram separadas por eletroforese (SDS PAGE).

Após a eletroforese, a fosforilação das proteínas indicadas nas FIGS. 7, 10 e 11A-D foi avaliada por imunocoloração. Os anticorpos foram adquiridos à Cell Signaling Technology, Beverley, MA.

Referindo-nos às FIGS. 7, 10 e 11A-D, os compostos indicados testados inibiram a fosforilação de proteínas a jusante da Syk, mas não a montante da Syk, na cascata de 707 sinalização de recetores de IgE, confirmando que os compostos inibem a desgranulação induzida por IgE a montante e que os compostos exercem a sua atividade inibidora por inibição da Syk quinase. 7.17 Compostos 2,4-Pirimidinodiamina Inibem a Syk Quinase em Ensaios Bioquímicos Vários compostos 2,4-pirimidinodiamina foram testados quanto à capacidade para inibir a fosforilação catalisada por Syk quinase de um substrato peptidico num ensaio bioquímico de polarização de fluorescência com Syk quinase isolada. Nesta experiência, os Compostos foram diluídos para 1% DMSO em tampão de quinase (20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL de Gama Globulina Bovina acetilada) . O Composto em 1% DMSO (0,2% DMSO final) foi misturado com solução de ATP/substrato à temperatura ambiente. Adicionou-se Syk quinase (Upstate, Lake Placid NY) para um volume reacional final de 20 pL, e a reação foi incubada durante 30 minutos à temperatura ambiente. As condições reacionais enzimáticas finais foram 20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL de Gama Globulina Bovina acetilada, 0,125 ng de Syk, 4 μΜ ATP, 2,5 μΜ de substrato peptidico (biotina-EQEDEPEGDYEEVLE-CONH2, SynPep Corporation). Adicionou-se EDTA (10 mM final)/ anticorpo anti-fosfotirosina (IX final)/marcador fosfopeptídico fluorescente (0,5X final) em Tampão de Diluição FP, para terminar a reação para um volume total de 40 pL de acordo com as instruções do fabricante (PanVera Corporation). A placa foi incubada durante 30 minutos no escuro à temperatura ambiente. As placas foram lidas num leitor de placas de polarização de fluorescência Polarion (Tecan). Os dados foram convertidos em quantidade de 708 708 utilizando uma curva com o competidor Ensaio de Tirosina de calibração fosfopeptidico Quinase, Green fosfopéptido presente gerada por competição fornecido no Estojo de (PanVera Corporation).

Os resultados do ensaio estão apresentados na TABELA 6, em baixo:

TABELA 6 I

Composto N° SIC50 (em μΜ) R926505 1 0,0703 R926508 1 0,1315 R926594 | 0,7705 R926715 | 0,534 R926745 | 0,0925 R926782 1 0,1165 R926791 1 0,207 R926813 | 0,4047 R926816 | 0,0615 R935138 | 0,2288 R935190 1 0,0465 R935191 1 0,045 R935193 | 0,075 R935194 | 0,1687 R935196 | 0,2655 R940255 I 0,7705 R940256 \ 2,787 R940269 \ 0,685 R940275 1 0,7335 R940276 \ 0,1265 R940277 \ 0,2143 R940290 | 0,187 R945071 | 0,4295 R945140 | 0,611 R945142 | 2,007 R945144 | 0,383 R921302 | 0,2678 R908702 \ 0,0378 709 TABELA 6 Composto N° SIC50 (em μΜ) j R908712 I 0,024 I R909268 | 0,1253 | R920410 I 0,157 I R926753 I 0,108 I R926757 I 0,5103 I R926834 I 0,292 | R926839 | 0,055 | R926891 | 0,1695 | R926931 | 0,2553 | R935237 | 0,0455 | R935293 | 0,0465 | R935302 | 0,0265 | R935304 | 0,042 | R935307 | 0,057 j R935309 1 0,098 j R935310 1 0,2003 | R940323 | 0,062 | R940338 1 0,028 | R921303 | 0,00045 | R940347 | 0,0345 | R921304 | 0,01275 \ R950368 | 0,0107 | R950373 | 0,0665 |

Estes dados demonstram que todos os compostos testados, excetuando R945142 e R909236, inibem a fosforilação por Syk quinase com IC50S na gama submicromo1ar. Todos os compostos testados inibem a fosforilação por Syk quinase com IC50S na gama micromolar.

Apesar de a invenção anterior ter sido descrita com algum pormenor para facilitar a compreensão, será claro que certas alterações e modificações podem ser efetuadas no âmbito das reivindicações adjuntas. Em conformidade, as 710 formas de realização descritas devem ser consideradas ilustrativas e não restritivas, e a invenção não deve estar limitada aos pormenores apresentados aqui, podendo ser modificada no âmbito e equivalentes das reivindicações adj untas.

Lisboa, 7 de Dezembro de 2011

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a fórmula estrutural (I):

e respetivos sais, hidratos, solvatos e N-óxidos, em que: R2 é selecionado do grupo que consiste em fenilo monossubstituido na posição 3 ou 5 com um grupo R8, fenilo di- ou trissubstituido com um ou mais dos grupos R8 iguais ou diferentes e heteroarilo opcionalmente substituído como definido em baixo; R4 é selecionado do grupo que consiste em fenilo substituído com um ou mais dos grupos R8 iguais ou diferentes e heteroarilo opcionalmente substituído como definido em baixo; R5 é selecionado do grupo que consiste em -CN, -NC, fluoro, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C3) per-haloalquilo, (C1-C3) fluoroalquilo, (C1-C3) perfluoroalquilo, -CF3, (C1-C3) haloalcoxi, (C1-C3) per-haloalcoxi, (C1-C3) fluoroalcoxi, (C1-C3) perf luoroalcoxi, -OCF3, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)CF3 e -C (0) 0CF3; R8 é selecionado do grupo que consiste em R7, Rb, Re substituídos com um ou mais dos Ra ou Rb iguais ou diferentes, -0Ra substituído com um ou mais dos Ra ou Rb iguais ou diferentes, -B(0Ra)2, -B(NRCRC)2, - (CH2) m-Rb, - (CHRa) m-Rb, -0-(CH2)ffl-Rb, -S- (CH2) ffl-Rb, -0-CHRaRb, -0-CRa(R)2, -0-(CHRa) ffi-Rb, -0-(CH2)m- CH[ (CH^R^Rh, -S- (CHRa)J?1-Rb, -C (0) NH- (CH2) m-Rb, -C (0)NH- (CHRa)ffl-Rb, -0-(CH^-C (0)NH-(0Η2)^\ -S- 2 (CH2)ffl-C (0) NH- (CH2) -0- (CHRa)m-C (0)NH- (CHRa)ffi-Rb, -NH- -S- (CHRa) m-C (0) NH- (CHRa) m-Rb, -NH- (CH2)m-Rb, (CHRa) mRb, -N [ (CH2) mRb] 2, -NH-C (0) -NH- (CH2)ffl-Rb, -NH-C (0) - (CH2)ffl-CHRbRb e -NH- (CH2) m-C (0) -NH- (CH2) m-Rb; cada Ra é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, (C1-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, ciclo-hexilo, (C4-C11) ciclo-alquilalquilo, (C5-C10) arilo, fenilo, (C6-C16) arilalquilo, benzilo, heteroalquilo de 2-6 membros, ciclo-heteroalquilo de 3-8 membros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, ciclo-heteroalquilalquilo de 4-11 membros, heteroarilo de 5-10 membros e heteroarilalquilo de 6-16 membros; cada Rb é um grupo adequado selecionado independentemente do grupo que consiste em =0, -0Rd, (C1-C3) haloalquiloxi, -0CF3, =S, -SRd, =NRd, =N0Rd, -NRCRC, halogéneo, -CF3, -CN, -NC, -0CN, -SCN, -N0, -N02, =N2, -N3, -S (0) Rd, -S(0)2Rd, -S(0)20Rd, -OS (0) 2Rd, -OS(0)R, -C (0) Rd, -S (0) NRCRC, -OS (0) 20Rd, -S(0)2NRCRC, -OS (0) 2NRcRc, -C (0) 0Rd, — C (0) NRCRC, -C(NH)NRcRc, -C (NRa) NRCRC, -C (NOH) Ra, -C (NOH) NRCRC, -0C(0)Rd, -0C(0)0Rd, -0C(0)NRcRc, -0C (NH) NRCRC, -0C (NRa) NRCRC, - [NHC (0) ],Rd, - [NRaC (0) ] j]R , - [NHC (0) ]n0Rd, -[NRaC(0)]n0Rd, - [NHC (0) ] nNRcRc, -[NRaC(0)]nNRcRc, - [NHC (NH) ] JNÍRCRC e - [NRaC (NRa) ] JNÍRCRC; cada Rc é independentemente um grupo protetor ou Ra, ou, alternativamente, dois Rc são tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um ciclo-heteroalquilo ou heteroarilo de 5 até 8 membros que pode opcionalmente incluir um ou mais dos heteroátomos adicionais iguais ou 3 diferentes e que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos Ra iguais ou diferentes; cada Rd é independentemente um grupo protetor ou Ra; cada Re é selecionado independentemente do grupo que consiste em (C1-C6) alquilo, (C3-C8) ciclo-alquilo, ciclo-hexilo, (C4-C11) cicloalquilalquilo, (C5-C10) arilo, fenilo, (C6-C16) arilalquilo, benzilo, heteroalquilo de 2-6 membros, ciclo-heteroalquilo de 3-8 membros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, ciclo-heteroalquilalquilo de 4-11 membros, heteroarilo de 5-10 membros e heteroarilalquilo de 6-16 membros; cada m é independentemente um inteiro desde 1 até 3; e cada n é independentemente um inteiro desde 0 até 3; em que um grupo protetor pode ser um grupo protetor de amino que é formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzilo, benzilcarbonilo, tert-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsililetanossulfonilo, tritilo, tritilo substituído, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ou nitro-veratriloxi-carbonilo; ou um grupo protetor de hidroxilo no qual o grupo hidroxilo é acilado ou alquilado para formar um éter de benzilo, éter de tritilo, éter de alquilo, éter de tetra-hidropiranilo, éter de trialquil-sililo ou éter de alilo; em que, para R2 e R4, cada um dos referidos heteroarilos opcionalmente substituídos, 4 independentemente entre si, é selecionado do grupo que consiste em:

5

em que: p é um inteiro desde um até três; cada --- representa independentemente uma ligação simples ou uma ligação dupla; R35 é hidrogénio ou R8; X é selecionado do grupo que consiste em CH, N e N-0; cada Y é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, Se NH; cada Y1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, S, SO, S02, SONR36, NH e NR37; cada Y2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em CH, CH2, 0, S, N, NH e NR37; R36 é hidrogénio ou alquilo; R37 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio e um pró-grupo selecionado do grupo que consiste em arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb- 6 CRaRb-0-C (0) R8, -CRaRb-0-P0 (OR8) 2, -CH2-0-P0 (OR8) 2, -CH2-PO (OR8) 2, -C(0)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-0-C (O) - CRaRb-N (CH3) 2r -C (O) R8, -C(0)CF3 e -C (O) -NR8-C (O) R8; R e selecionado do grupo que consiste em alquilo e arilo; A é selecionado do grupo que consiste em 0, NH e NR38; 9 10 11 10 R , R , R e R , independentemente entre si, são, cada um, selecionados do grupo que consiste em alquilo, alcoxi, halogéneo, haloalcoxi, amino-alquilo e hidroxialquilo, ou, alternativamente, R9 e R10 ou R11 e R12, ou R9 e R10 e R11 e R12 são tomados em conjunto para formar um grupo oxo; cada Z é selecionado do grupo que consiste em hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster e carbamato; Q é selecionado do grupo que consiste em -OH, -0Ra, -NRCRC, -NR39-CHR-Rb, -NR39- (CH2) m-Rb e -NR39-C(0)-CHR40-NRcRc; R39 e R40 são, cada um independentemente entre si, selecionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo e NHR8; com as condições seguintes: (1) quando R2 for um fenilo substituído, então R5 será diferente de ciano; (2) quando R2 e R4 forem, cada um independentemente, um indolo substituído ou não substituído, então R2 e R4 estarão ligados ao restante da molécula via um átomo de carbono de anel; e (3) o composto não é nenhum dos seguintes: N2,N4-bis(3-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (R092788); N2,N4-bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (RO67962) ; 7 N2,N4-bis(2,5-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R067963); N2,N4-bis(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R067964); N2,N4-bis(2,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina (R070791); N2,N4-bis(3-bromofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (RO08958); ou N2,N4-bis[(3-cloro-4-metoxifenil)]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina.

2. Composto da reivindicação 1, em que R2 é selecionado do grupo que consiste em benzodioxanilo, 1,4-benzodioxan-(5 ou 6)-ilo, benzodioxolilo, 1,3-benzodioxol-(4 ou 5)-ilo, benzoxazinilo, 1,4-benzoxazin-(5, 6, 7 ou 8)-ilo, benzoxazolilo, 1,3-benzoxazol-(4, 5, 6 ou 7)-ilo, benzopiranilo, benzopiran-(5, 6, 7 ou 8)-ilo, 1,4-benzoxazinil-2-ona, 1,4-benzoxazin-(5, 6, 7 ou 8)-il-2-ona, 2H-1,4-benzoxazinil-3(4H)-ona, 2H-1,4-benzoxazin-(5, 6, 7 ou 8)-il-3(4H)-ona, 2H-1,3-benzoxazinil- 2,4(3H)-diona, 2H-1,3-benzoxazin-(5, 6, 7 ou 8)-il-2,4 (3H)-diona, benzoxazolil-2-ona, benzoxazol-(4, 5, 6 ou 7)-il-2-ona, di-hidrocumarinilo, di-hidrocumarin-(5, 6, 7 ou 8)-ilo, 1,2-benzopironilo, 1,2-benzopiron-(5, 6, 7 ou 8)-ilo, benzofuranilo, benzofuran-(4, 5, 6 ou 7)-ilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]furan-(4, 5, 6 ou 7)- ilo, indolilo, indol-(4, 5, 6 ou 7)-ilo, em que cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos R8 iguais ou diferentes, em que R8 é como definido na reivindicação 1. 8 opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1.

4. Composto da reivindicação 3, em que R2 e R4 são iguais.

5. Composto da reivindicação 3, em que cada R35 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, Rd, -NRCRC, - (CH2) m-NRcRc, -C(0)NReRc, - (CH2)m-C (0)NRcRc, -C(0)0Rd, - (CH2) m-C (0) 0Rd e -(CH2)m-0Rd, em que m, Rc e Rd são como definidos na reivindicação 1.

6. Composto da reivindicação 5, em que cada m é um.

7. Composto da reivindicação 1, em que R2 é um heteroarilo opcionalmente substituído que está ligado ao restante da molécula via um átomo de carbono do anel.

8. Composto da reivindicação 1, em que R4 é um heteroarilo opcionalmente substituído que está ligado ao restante da molécula via um átomo de carbono do anel.

9. Composto da reivindicação 1, em que um ou ambos os R2 e R4 são, independentemente entre si, um fenilo substituído com um, dois ou três grupos R8, em que R8 é como definido na reivindicação 1.

10. Composto da reivindicação 9, em que R2 e R4 são, cada um, fenilos substituídos iguais ou diferentes.

11. Composto da reivindicação 9, em que p fenilo está monossubstituído. 9

12. Composto da reivindicação 11, em que o R4 fenilo está substituído na posição orto, meta ou para.

13. Composto da reivindicação 12, em que R8 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C10) alquilo, (C1-C10) alquilo ramificado, -0Rd, -0- (CH2) m-NRcRc, -0-C (0) NRCRC, -0- (CH2)ffl-C (0)NRcRc, -0-C(0)0Ra, -0- (CH2) m~C (0) 0Ra, -0- C (NH) NRCRC, -0-(CH2)m-C (NH)NRCRC, -NH- (CH2) ffl-NRcRc, -NH- C (0) NRCRC e -NH-(CH2)m-C (0)NRcRc, em que m, Ra, Rc e Rd são como definidos na reivindicação 1.

14. Composto da reivindicação 9, em que o fenilo está dissubstituído.

15. Composto da reivindicação 14, em que os substituintes R8 estão posicionados 2,3/ 2,4/ 2,5/ 2,6/ 3,4/ ou 3,5.

16. Composto da reivindicação 14, em que cada R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em (C1-C10) alquilo, (C1-C10) alquilo ramificado, -0Ra opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos Ra ou Rb iguais ou diferentes, -0-(CH2) m-NRcRc, -0-C (0) NRCRC, -0-(CH2)ffl-C (0)NRcRc, -0-C(0)0Ra, -0-(CH2)m- C (0) 0Ra, -0-C (NH) NRCRC, -0- (CH2) m-C (NH) NRCRC, -NH-(CH2)m-NRCRC, -NH-C (0)NRcRc e -NH- (CH2) m-C (0) NRCRC, em que m, Ra, Rb e Rc são como definidos na reivindicação 1.

17. Composto da reivindicação 9, em que o fenilo está trissubstituído.

18. Composto da reivindicação 17, em que os substituintes R8 estão posicionados 2,3,4/ 2,3,5/ 2,3,6/ 2,4,5/ 2,4,6/ 2,5,6/ ou 3,4,5. 10

19. Composto da reivindicação 18, em que cada R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em (C1-C10) alquilo, (C1-C10) alquilo ramificado, -ORa opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos Ra ou Rb iguais ou diferentes, -0- (CH2) ffi-NRcRc, -0-C (0) NRCRC, -0-(CH2)ffl-C (0)NRcRc, -0-C (0) 0Ra, -0-C (NH) NRCRC, -0-(CH2)ffl-C (0) 0Ra, -0- (CH2) m-C (NH) NRCRC, -NH- (CH2) m-NRcRc, -NH-C (0)NRcRc e -NH- (CH2) m-C (0) NRCRC, em que m, Ra, Rb e Rc são como definidos na reivindicação 1.

20. Composto da reivindicação 17, em que o fenilo tem a fórmula: R31 -I-

OR32 33 em que: R31 é metilo ou (C1-C6) alquilo; R32 é hidrogénio, metilo ou (C1-C6) alquilo; e R33 é um grupo halo.

21. Composto da reivindicação 10, em que R2 e R4 são iguais.

22. Composto da reivindicação 1 que tem uma estrutura de acordo com a fórmula (Ib):

Η H e respetivos sais, hidratos, solvatos, e N-óxidos, em que R11 e R14 são, cada um independentemente entre si, selecionados do grupo que consiste em hidroxi, (C1-C6) 11 alcoxi e -NRCRC; e R5 e Rc são como definidos na reivindicação 1.

23. Composto da reivindicação 1 que tem uma estrutura de acordo com a fórmula (Ic):

e respetivos sais, hidratos, solvatos, e N-óxidos, em que: R14 é fenilo substituído com desde 1 até 3 dos grupos R8 iguais ou diferentes ou heteroarilo de 5-14 membros opcionalmente substituído como definido para R4 na reivindicação 1; R5 é como definido na reivindicação 1; e R18 é -0 (CH2) ffi-Rb, em que m e Rb são como definidos na reivindicação 1.

24. Composto da reivindicação 23, em que R14 é um heteroarilo opcionalmente substituído.

25. Composto da reivindicação 23, em que R18 é -0-CH2-C(0)-NHCH3.

26. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-25, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em fluoro, -CF3 e -OCF3.

27. Composto da reivindicação 26, em que R5 é fluoro. 12

28. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-27 que inibe a desgranulação de mastócitos ou basófilos com um IC50 de cerca de 20 μΜ ou menos, medido num ensaio in vitro. 29. N2,N4-bis(3-Hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidino-diamina e respetivos sais, hidratos, solvatos, e/ou N-óxidos. 30. N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e respetivos sais, hidratos, solvatos, e/ou N-óxidos. 31. N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]- 2.4- pirimidinodiamina e respetivos sais, hidratos, solvatos, e/ou N-óxidos. 32. N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]- 2.4- pirimidinodiamina e respetivos sais, hidratos, solvatos, e/ou N-óxidos. 33. N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5- fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e respetivos sais, hidratos, solvatos, e/ou N-óxidos. 34. N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-6-il]-5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetileno-oxifenil)-2,4-pirimidinodiamina e respetivos sais, hidratos, solvatos, e/ou N-óxidos. 13

35. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34 e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato, ou N-óxido, e um transportador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

36. Composição da reivindicação 35, em que o composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

37. Composição da reivindicação 36, em que te sal é um sal cloridrato, um sal hidrogenossulfato, um sal sulfato, um sal fosfato, um sal alcanossulfonato, um sal metanossulfonato, um sal etanossulfonato ou um sal p-toluenossulfonato.

38. Composição de qualquer uma das reivindicações 35 até 37, que também compreende um segundo composto ativo.

39. Composição da reivindicação 38, em que o segundo composto ativo é selecionado de esteroides, estabilizadores membranares, inibidores de 5L0, inibidores da síntese e recetores de leucotrienos, inibidores da mudança de isotipos de IgE ou da síntese de IgE, mudança de isotipos de IgG ou síntese de IgG, β-agonistas, inibidores de triptase, aspirina, inibidores da COX, metotrexato, fármacos anti-TNF, rituxan, inibidores de PD4, inibidores de p38, inibidores de PDE4 e anti-histamínicos.

40. Método de inibição da desgranulação de uma célula in vitro, que compreende contactar uma célula capaz de sofrer desgranulação com uma quantidade de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34 e/ou 14 um respetivo sal, hidrato, solvato, e/ou N-óxido, eficaz para inibir a desgranulação da célula.

41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34 e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato, e/ou N-óxido, para inibir a desgranulação de uma célula, num animal, capaz de sofrer desgranulação.

42. Método da reivindicação 40, em que a célula é um mastócito, basófilo, neutrófilo ou eosinófilo humano.

43. Composto da reivindicação 41, em que a célula é um mastócito, basófilo, neutrófilo ou eosinófilo humano.

44. Método de inibição de uma Syk quinase in vitro, que compreende o passo de contactar uma Syk quinase ou um respetivo fragmento ativo com uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34 e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato, e/ou N-óxido.

45. Método da reivindicação 44, que é praticado com uma Syk quinase isolada ou recombinante ou uma célula ou população de células que expressa uma Syk quinase endógena ou recombinante.

46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34 e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato, e/ou N-óxido, para inibir uma Syk quinase.

47. Método de inibição de uma cascata de transdução do sinal de recetores Fc in vitro, que compreende o passo de contactar uma célula compreendendo um recetor Fc 15 possuindo um homodímero gama com uma quantidade de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34 e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato, e/ou N-óxido, eficaz para inibir a sua cascata de transdução do sinal.

48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34 e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato, e/ou N-óxido, para inibir uma cascata de transdução do sinal de recetores Fc.

49. Método da reivindicação 47, em que o recetor Fc é selecionado de FcaRI, FcyRI, FcyRIII e FcsRI.

50. Composto da reivindicação 48, em que o recetor Fc é selecionado de FcaRI, FcyRI, FcyRIII e FcsRI.

51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34 e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato, e/ou N-óxido para o tratamento num animal de uma doença caraterizada, causada ou associada a desgranulação de mastócitos ou basófilos.

52. Composto da reivindicação 51, em que o animal é um humano. 53. Composto da reivindicação 52, em que a doença é selecionada de doenças alérgicas, formação de cicatrizes de baixo grau, doenças associadas a destruição de tecidos, doenças associadas a inflamação de tecidos, inflamação e formação de cicatrizes. 16

54. Composto da reivindicação 53, em que a doença alérgica é selecionada de conjuntivite, rinite, asma, dermatite atópica e alergias alimentares.

55. Composto da reivindicação 53, em que a formação de cicatrizes de baixo grau é selecionada de escleroderma, fibrose aumentada, queloides, cicatrizes pós-cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos vasculares, enxaqueca, lesão de reperfusão e pós-enfarte do miocárdio.

56. Composto da reivindicação 53, em que a doença associada a destruição de tecidos é selecionada de COPD, cardiobronquite e pós-enfarte do miocárdio.

57. Composto da reivindicação 53, em que a doença associada a inflamação de tecidos é selecionada de intestino irritável, cólon espástico e doença inflamatória do cólon.

58. Composto de qualquer uma das reivindicações 53 até 57, em que o composto é N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato e/ou N-óxido.

59. Composto de qualquer uma das reivindicações 53 até 57, em que o composto é N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]-2,4-pirimidinodiamina e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato e/ou N-óxido.

60. Composto da reivindicação 51, em que a doença é uma reação anafilática ou de hipersensibilidade. 17

61. Composto da reivindicação 51, em que a doença é asma.

62. Composto da reivindicação 60 ou 61, em que o composto é N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)— 6 — i1]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi) fenil]- 2,4-pirimidinodiamina e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato e/ou N-óxido.

63. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34 e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato, e/ou N-óxido na preparação de um medicamento para o tratamento num animal de uma doença caraterizada, causada ou associada a desgranulação de mastócitos ou basófilos.

64. Utilização da reivindicação 63, em que o animal é um humano.

65. Utilização da reivindicação 64, em que a doença é selecionada de doenças alérgicas, formação de cicatrizes de baixo grau, doenças associadas a destruição de tecidos, doenças associadas a inflamação de tecidos, inflamação e formação de cicatrizes.

66. Utilização da reivindicação 65, em que a doença alérgica é selecionada de conjuntivite, rinite, asma, dermatite atópica e alergias alimentares.

67. Utilização da reivindicação 65, em que a formação de cicatrizes de baixo grau é selecionada de escleroderma, fibrose aumentada, queloides, cicatrizes pós-cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos vasculares, 18 enxaqueca, lesão de reperfusão e pós-enfarte do miocárdio.

68. Utilização da reivindicação 65, em que a doença associada a destruição de tecidos é selecionada de COPD, cardiobronquite e pós-enfarte do miocárdio.

69. Utilização da reivindicação 65, em que a doença associada a inflamação de tecidos é selecionada de intestino irritável, cólon espástico e doença inflamatória do cólon.

70. Utilização de qualquer uma das reivindicações 65 até 69, em que o composto é N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato e/ou N-óxido.

71. Utilização de qualquer uma das reivindicações 65 até 69, em que o composto é N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno-oxifenil]- 2.4- pirimidinodiamina e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato e/ou N-óxido.

72. Utilização da reivindicação 63, em que a doença é uma reação anafilática ou de hipersensibilidade.

73. Utilização da reivindicação 63, em que a doença é asma.

74. Utilização da reivindicação 72 ou 73, em que o composto é N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetileno-oxi)fenil]- 2.4- pirimidinodiamina e/ou um respetivo sal, hidrato, solvato e/ou N-óxido. 19

75. Composto 4-pirimidinoamina de acordo com a fórmula estrutural (IIIA): 19

N LG (HIA) e respetivos sais, hidratos, solvatos, e N-óxidos, em que: R4 é como definido na reivindicação 1; e LG é um grupo abandonante selecionado do grupo que consiste em halo, metanossulfoniloxi, trifluoro-metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi ou metanitrobenzenossulfonil-oxi.

76. Composto da reivindicação 75, em que LG é cloro.

77. Composto da reivindicação 75, em que LG é cloro e R4 é fenilo monossubstituido na posição 3 com -0Rd, em que Rd é como definido na reivindicação 1.

78. Composto da reivindicação 77, em que Rd é hidrogénio, acetilo, etilo, butilo, hexilo, trifluorometilo ou benzilo.

79. Composto da reivindicação 78, que é selecionado do grupo que consiste em 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3- trifluorometoxifenil)-4-pirimidinoamina, e 2-cloro-N4-(3-benziloxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 20

80. Composto da reivindicação 75, que é 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina.

81. Composto da reivindicação 75, em que LG é cloro e R4 é fenilo dissubstituido nas posições 3,4 ou 3,5 com grupos R8 iguais ou diferentes.

82. Composto da reivindicação 81, que é selecionado do grupo que consiste em 2-cloro-N4-(3-cloro-4-trifluoro-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2-cloro-N4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, N4-(3-(N-tert-butoxicarbonil-N-iso-propilaminometileno)-4-metoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metilamino- carbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinoamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometileno)-4-metoxifenil]-4-pirimidinoamina, N4-(3-(N-tert-butoxicarbonil-N-iso-propilaminometileno)-4-metoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2-cloro-N4-(3-carboxi-4-hidroxi- fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinoamina, 2-cloro-N4-(3- hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxicarbonil-metileno-oxifenil)-4-pirimidinoamina, e 2-cloro-N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina.

83. Composto da reivindicação 75, em que LG é cloro e R4 é fenilo trissubstituido nas posições 2,3,4, 2,3,5 ou 3,4,5 com grupos R8 iguais ou diferentes.

84. Composto da reivindicação 83, que é 2-cloro-N4-(2,3-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinoamina. 21

85. Método de preparação de um composto 2,4- pirimidinodiamina, que compreende contactar uma 4-amino-pirimidina de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 até 84 com uma amina de fórmula H2N-R2, em que R2 é como definido na reivindicação 1 e está opcionalmente protegido, sob condições em que a amina e 4-aminopirimidina reagem para dar origem a um composto 2,4-pirimidinodiamina.

86. Método de preparação de um composto 2,4- pirimidinodiamina de acordo com a reivindicação 1, que compreende contactar uma 4-aminopirimidina de acordo com a fórmula estrutural (III) :

e respetivos sais, hidratos, solvatos, e N-óxidos, em que R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1 e LG é um grupo abandonante, com uma amina de fórmula H2N-R2, em que R2 é como definido na reivindicação 1, sob condições em que a amina e 4-aminopirimidinoamina reagem para dar origem a um composto 2,4-pirimidinodiamina de acordo com a reivindicação 1.

87. Método de preparação de um composto de acordo com a fórmula estrutural (VI): 22

Cl (VI) e respetivos sais, hidratos, solvatos, e N-óxidos: que compreende contactar 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina com uma amina de fórmula H2N-R4 sob condições para dar origem a um composto de acordo com a fórmula estrutural (VI), em que: R4 é um heteroarilo de 5-15 membros selecionado do grupo que consiste em:

23

R» N Ra,

N r35

p é um inteiro desde um até três; cada --- representa independentemente uma ligação simples ou uma ligação dupla; R35 é hidrogénio ou R8, em que R8 é como definido na Reivindicação 1; X é selecionado do grupo que consiste em CH, N e N-0; 24 cada Y é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, Se NH; cada Y1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, S, SO, S02, SONR36, NH e NR37; cada Y2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em CH, CH2, 0, S, N, NH e NR37; R36 é hidrogénio ou alquilo; R37 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio e um pró-grupo selecionado do grupo que consiste em arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-0-C (0) R8, -CRaRb-0-P0 (OR8) 2/ -CH2-0-P0 (OR8) 2, -CH2-P0 (OR8) 2/ -C(0)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-0-C (0) - CRaRb-N (CH3) 2, -C (0) R8, -C(0)CF3 e -C (0) -NR8-C (O) R8; R38 é selecionado do grupo que consiste em alquilo e arilo; A é selecionado do grupo que consiste em 0, NH e NR38 ; R9, R10, R11 e R12, independentemente entre si, são, cada um, selecionados do grupo que consiste em alquilo, alcoxi, halogéneo, haloalcoxi, amino-alquilo e hidroxialquilo, ou, alternativamente, R9 e R10 ou R11 e R12, ou R9 e R10 e R11 e R12 são tomados em conjunto para formar um grupo oxo; cada Z é selecionado do grupo que consiste em hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster e carbamato; Q é selecionado do grupo que consiste em -OH, -0Ra, -NRCRC, -NR39-CHR40-Rb, -NR39- (CH2) m-Rb e -NR39-C(0)- CHR40-NRcRc; R39 e R40 são, cada um independentemente entre si, selecionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo e NHR8; e R8 é selecionado do grupo que consiste em Re, Rb, RE substituídos com um ou mais dos grupos Ra ou Rb 25 iguais ou diferentes, -0Ra substituído com um ou mais dos Ra ou Rb iguais ou diferentes, -B(ORa)2, -B (NRCRC) 2, - (CH2) m-Rb, - (CHRa) m-Rb, -0- (CH2) m-R] (CH2)m-Rh, -0-CHRaRb, -0-CRa (Rb) 2, -0- (CHRa) jn-R1 (CH2)ffl-CH[ (CH2)ffiRb]Rb, -S-(CHRa)ffl-Rb, -C (0) NH- (CH2) m-Rb, -C (0)NH- (CHRa)ffl-Rb, -0- (CH2) m-C (0) NH- (CH2) ffi-Rb, -S- (CH2)m-C (0) NH- (CH2)ffl-Rb, -0- (CHRa)ffl-C (0)NH- (CHRa)ffl-Rb, -S-(CHRa)J?1-C (0)NH-(CHRa)J?1-Rb, -NH- (CH2) m-Rh, -NH-(CHRa) mRh, -N [ (CH2) mRh] 2, -NH-C(0)-NH-(CHzJ^-Rh, -NH- C (0) - (CH2)ffl-CHRbRb e -NH- (CH2) m-C (0) -NH- (CH2) m-Rh; cada Ra é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, (C1-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, ciclo-hexilo, (C4-C11) ciclo-alquilalquilo, (C5-C10) arilo, fenilo, (C6-C16) arilalquilo, benzilo, heteroalquilo de 2-6 membros, ciclo-heteroalquilo de 3-8 membros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, ciclo-heteroalquilalquilo de 4-11 membros, heteroarilo de 5-10 membros e heteroarilalquilo de 6-16 membros; cada Rb é um grupo adequado selecionado independentemente do grupo que consiste em =0, -0Rd, (C1-C3) haloalquiloxi, -0CF3, =S, -SRd, =NRd, -0CN, =N0Rd, -NRCRC, halogéneo, -CF3, -CN, -NC, -SCN, -N0, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -S (0) 20Rd, -S (0) NRCRC, -S(0)2NRcRc, -0S(0)Rd, -OS (0) 2Rd, -C (0) 0Rd, -OS (0) 20Rd, -OS (0) 2NRCRC, -C (0) Rd, -C (0) NRCRC, -C (NH) NRCRC, -C (NRa) NRCRC, -C (NOH) Ra, -C (NOH) NRCRC, -0C(0)Rd, -0C(0)0Rd, -0C (0) NRCRC, - [NHC (O) ]nRd, -0C (NH) NRCRC, - [NRaC (0) ]nRd, -0C (NRa) NRC=RC, - [NHC (0) ] n0Rd, - [NRaC (0) ] ri0Rd, - [NHC (0) ] JNTRCRC, - [NRaC (0) ] nNRcRc, - [NHC (NH) ] nNRcRc e - [NRaC (NRa) ] nNRcRc; 26 cada Rc é independentemente um grupo protetor ou Ra, ou, alternativamente, dois Rc são tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um ciclo-heteroalquilo ou heteroarilo de 5 até 8 membros que pode opcionalmente incluir um ou mais dos heteroátomos adicionais iguais ou diferentes e que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos Ra iguais ou diferentes; cada Ra é independentemente um grupo protetor ou Ra; cada Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste em (C1-C6) alquilo, (C3-C8) ciclo-alquilo, ciclo-hexilo, (C4-C11) cicloalquilalquilo, (C5-C10) arilo, fenilo, (C6-C16) arilalquilo, benzilo, heteroalquilo de 2-6 membros, ciclo-heteroalquilo de 3-8 membros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, ciclo-heteroalquilalquilo de 4-11 membros, heteroarilo de 5-10 membros e heteroarilalquilo de 6-16 membros; cada m é independentemente um inteiro desde 1 até 3; e cada n é independentemente um inteiro desde 0 até 3; em que um grupo protetor pode ser um grupo protetor de amino que é formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzilo, benzilcarbonilo, tert-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsililetanossulfonilo, tritilo, tritilo substituído, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ou nitro-veratriloxi- carbonilo; ou um grupo protetor de hidroxilo no qual o grupo hidroxilo é acilado ou alquilado para formar um 27 éter de benzilo, éter de tritilo, éter de alquilo, éter de tetra-hidropiranilo, éter de trialquil-sililo ou éter de alilo. Lisboa, 07 de Dezembro de 2011