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CN1795174A - 新型取代的3－硫吲哚 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作治疗呼吸疾病药物化合物的取代的吲哚类。

Description

新型取代的3-硫吲哚
本发明涉及用作治疗呼吸疾病药物化合物的取代的吲哚类、含有它们的药物组合物以及它们的制备方法。
EPA1170594公开了用于治疗由孤独受体CRTh2配体，前列腺素D2介导的疾病的化合物的鉴定方法。US5,486,525公开了一系列据说具有PAF拮抗剂活性的吲哚类。现在意想不到地发现某些吲哚乙酸类对CRTh2受体是活性的，并因此被期望可能用于治疗各种呼吸疾病包括哮喘和COPD。
因此在本发明的第一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物：
Figure A20048001460200061
其中：
R1是一个或多个取代基，独立地选自NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、或杂芳基，后者可以任选地被卤素、CN、OR7、C1-3烷基(可以任选地被卤素原子取代)取代；
R2是氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、CH2OH、CH2OR4或C1-7烷基，后者任选地被一个或多个独立地选自卤素原子、OR8和NR5R6、x是0、1或2的S(O)xR7取代基所取代；
R3是芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自氢、卤素、CN、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHSO2R4、NHCOR4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、NR7COR4、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-6烷基，后三个基团任选地被一个或多个独立地选自卤素原子、OR8和NR5R6、x是0、1或2的S(O)xR7取代基所取代；
R4代表芳基、杂芳基、或C1-6烷基，它们都可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素原子、芳基、杂芳基、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13(其中x是0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基；
R5和R6独立地代表氢原子、C1-6烷基、或芳基、或杂芳基，后三个基团可以任选地被一个或多个独立地选自卤素原子、芳基、OR8和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15；CN、硝基、C1-3烷基(可以任选地被卤素原子取代)的取代基所取代；
或者
R5和R6和它们连接的氮原子一起能形成3-8员饱和杂环，该杂环任选地含有一个或多个选自O、x是0、1或2的S(O)x、NR16的原子，并且该环本身任选地被C1-3烷基取代；
R7和R13独立地代表C1-C6烷基、芳基或杂芳基，它们都可以任选地被卤素原子取代；
R8代表氢原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任选地被卤素原子或芳基取代)、芳基或杂芳基(任选地被卤素取代)；
R9、R10、R11、R12、R14、R15每个独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基(它们都可以任选地被卤素原子取代)；和
R16是氢、C1-4烷基、COC1-C4烷基或Y是O或NR7的COYC1-C4烷基。
在本发明说明书的上下文中，除非另有说明，烷基或链烯基或者取代基中的烷基或链烯基部分可以是直链的、支链的或环状的。
说明书中定义的芳基可以是苯基或萘基。
杂芳基被定义为是5-7员芳香环或可以是每个环含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的6，6-或6，5-稠合双环。实例包括吡啶，嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、异噁唑、吡咯、异噻唑和薁、萘基、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、中氮茚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、喹诺酮。
当R5和R6和它们连接的氮原子一起可形成3-8员饱和杂环时，实例包括吗啉、硫代吗啉、氮杂环丁烷、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。取代基能够出现在这些环的碳或适合的氮原子上。
适当地R1是一个或多个取代基，该取代基独立地选自NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、或杂芳基，后者可以任选地被卤素、CN或OR7取代。
适当地R1是一个或多个取代基，该取代基独立地选自NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHSO2NR5R6、或杂芳基，后者可以任选地被卤素、CN或OR7取代。
优选地R1是NR4COR64、NHSO2R4、NHCOR6或杂芳基。
更优选地R1是NHSO2Me或NR4COMe、NHCONH烷基、NR4CO环丙基、NHSO2杂芳基、NHSO2NMe2、NHCONR4、含有1-2个杂原子的5-6员杂芳基。最优选地R1是NHSO2Me或NR4COMe、NHCONH烷基、二甲基噁唑、嘧啶或吡嗪。还更优选地R1是NHCOMe。
该R1基团能够出现在吲哚环上任何适合的位置上。优选地该R1是在5-位和/或4-位。
优选地R2是C1-6烷基或氢，更优选地是C1-6烷基或氢，还更优选地是甲基或氢。最优选地R2是甲基。
优选地R3是喹啉基或苯基，后者任选地被卤素、烷氧基、SO2R4取代，更优选地该苯基被氯、甲氧基、甲基砜或乙基砜取代。
取代基能够存在于R3基团的任何适合位置上。优选地，如果R3是苯基，该取代基就在2、3和4-位。最优选地是单取代基存在于4-位。
本发明的优选化合物包括：
4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(2-(甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
5-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰基乙基氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[环丙基羰基)氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
4-(苯甲酰基氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]--2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰氨基)-3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)乙酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰氨基)-3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-4-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸
4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[3-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[2-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸
5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰氨基)-3-[(4-氰基苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
某些式(I)化合物能以立体异构体的形成存在。应当理解本发明包括式(I)化合物的所有几何和旋光异构体及其混合物包括外消旋物。互变异构体及其混合物也构成本发明的一个方面。
上述式(I)化合物也可以转变成其药学上可接受的盐或溶剂合物，优选地碱加成盐比如铵、钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇或普鲁卡因，或者酸加成盐比如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐，甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。优选的盐包括钠盐和铵盐。
本领域的技术人员应当理解在本发的方法中，原料或中间化合物中的某些官能团可能需要用保护基团来保护。因此式(I)化合物的制备可以包括在适当阶段去除一个或多个保护基团。官能团的保护和脱保护在由J.W.F.McOmie编辑的‘Protective Groups in organic Chemistry’，Plenum Press(1973)，以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的‘Protective Groups in organic Synthesis’，第三版，Wiley-Interscience(1999)中进行了充分地说明。
在本发明的另一个方面提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，该方法包括在碱的存在下，将式(II)化合物：
其中R1、R2和R3是如式(I)所定义的或者是其被保护的衍生基团，
与式(IIA)化合物反应：
              L-CH2CO2R17(IIA)
其中R17是烷基并且L是离去基团比如卤素原子，
然后任选地以如下任何顺序：
·去除保护基团
·将酯基团R17水解成相应的酸
·形成药学上可接受的盐或溶剂合物。
该反应可以在适合的溶剂比如THF中使用碱比如氢化钠等来进行。适合的R17基团包括C1-6烷基比如甲基、乙基或叔-丁基。适合的L是离去基团比如卤素，尤其是溴。优选地式(IIA)化合物是溴乙酸乙基、甲基或叔-丁基酯。
酯基团R17的水解能够采用常规操作进行，比如通过用氢氧化钠水溶液或三氟乙酸搅拌下进行。
应当理解某些官能团可能需要用标准保护基团来保护。官能团的保护和脱保护在例如由J.W.F.Mc Omie编辑的‘Protective Groups in organicChemistry’，Plenum Press(1973)，以及T.W.Greene和P.G M.Wuts的‘Protective Groups in organic Synthesis’，第三版，Wiley-Interscience(1999)中进行了说明。
式(II)化合物，其中R1是NRSO2R或NRC(O)R，能够由式(III)化合物与酰化试剂比如乙酰氯或磺酰氯反应而得到。
式(III)化合物能够通过使用氢和适合的催化剂由式(IV)化合物反应来制备，优选地，所用催化剂是在极性溶剂比如乙醇存在下的活性碳上的钯或铂。
式(IV)化合物能够由式(V)和式(VI)化合物制备，
其中R1、R2和R3是如式(I)所定义的。
优选地该反应使用氯化试剂比如磺酰氯或次氯酸叔-丁基酯在适合的溶剂比如二氯甲烷或THF中进行。1
式(V)和(VI)化合物是市场上可获得的或者能够采用本领域熟知的标准化学方法来制备。
某些式(I)化合物能够通过使用钯催化剂由X＝卤素优选溴或碘的式(VII)化合物通过与有机锡烷(Stille偶合)或硼酸(Suzuki偶合)反应来制备。优选地所用的催化剂是于80℃在适合的溶剂比如甲苯或甲醇中在膦配体比如三-邻甲苯基膦的存在下的四三苯基膦合钯(0)、或乙酸钯(II)。随后将R17基团按照前述的方法进行水解。
Figure A20048001460200123
式(VII)化合物由式(II)化合物和式(IIA)化合物按照前述的方法来制备：
式(II)化合物，其中X是卤素，是通过将式(VIII)化合物与式(VI)化合物反应而制备的：
Figure A20048001460200132
其中R1、R2和R3是如式(I)定义的。
式(II)化合物能够通过将式(IX)化合物与式(X)化合物反应来制备，随后将该酯按照前述的方法进行水解来合成式(I)化合物：
Figure A20048001460200133
其中R1、R2和R3或其被保护的衍生基团是如式(I)所定义的。该反应于室温在有卤素优选碘存在下的适当的溶剂中，在极性疏质子溶剂例如DMF中进行。式(IX)和式(X)化合物是市场上可获得的或者能够用本领域熟知的方法制备。
式(I)化合物具有作为药物的活性，尤其具有作为CRTh2受体活性调控剂的活性，并且可以用于治疗(治疗或预防)由于PGD2和其代谢物的过量或不规律产生所加重或引起的人和非人类动物的病症/疾病。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于以下疾病的治疗中：
(1)(呼吸道)-气道阻塞疾病包括：哮喘，包括支气管的、过敏的、内在的、外在的、锻炼导致的、药物导致的(包括阿司匹林和NSAID-导致的)和灰尘导致的哮喘，间断性的和持续性的以及所有严重性的，和气道高反应性的其他原因导致的；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支气管炎，包括传染性的和嗜酸性支气管炎；气肿；支气管扩张；囊性纤维化；肉样瘤病；农民肺病和相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染并发的纤维变性，包括肺结核和曲霉病和其他霉菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统的脉管炎和血栓性疾病，和肺动脉高血压；止咳活性，包括对伴随有炎症和气道分泌病的久咳和医源性咳嗽的治疗；急性和慢性鼻炎包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；多年和季发性过敏性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染包括普通感冒、和由于呼吸道合胞病毒、流感病毒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒的感染。
(2)(骨和关节)伴随有或者包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，原发和继发于例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎、背下部和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病；血清阴性脊椎关节病包括强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化的脊椎关节病；脓病毒关节炎和其他与感染相关的关节病和骨疾病，比如结核病，比如波特病和蓬塞特综合症；急性和慢性结晶诱导的滑膜炎，包括尿酸盐、焦磷酸钙沉积病、和与钙磷灰石有关的腱、囊和滑液炎症；贝赫切特病；原发和继发的舍格伦综合症；全身性硬化症和局部性硬皮病；全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病、和未分化结缔组织病；炎性肌病包括皮肤肌炎和多发性肌炎；polymalgia风湿症；幼年关节炎包括自发性炎性关节炎无论是关节分布和伴随的综合症、还是风湿热和其系统并发症；血管炎，包括巨细胞动脉炎、高安动脉炎、丘-斯综合症、结节性多发性动脉炎、显微(microscopic)多动脉炎，和伴随有病毒感染、超敏反应、冷球蛋白、和病变蛋白的血管炎；背下部痛；家族性地中海热、穆-韦综合症、和家族性爱尔兰热、Kikuchi病；药物诱导的arthalgias、肌腱炎、和肌病。
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮肤病、和迟发型超敏反应；植物和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松懈、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、局限性脱发、男性型秃发、斯威特综合症、韦-克综合症、多形性红斑；蜂窝组织炎，感染性的和非感染性的；脂膜炎；皮肤淋巴细胞瘤、非黑素瘤皮肤癌和其他发育不良障碍；药物诱导的疾病包括固定性药疹。
(4)(眼睛)睑炎；结膜炎，包括多年的春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；感染视网膜的变性和炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；肉样瘤病；感染，包括病毒的、真菌的、和细菌感染。
(5)(胃肠道)舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括反流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩病、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合症、和在远离肠产生作用的与食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
(6)(腹部)肝炎，包括自身免疫的、酒精的和病毒的；肝纤维化和硬化；胆囊炎；急性和慢性胰腺炎。
(7)(生殖泌尿)肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合症；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和亨纳溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎和输卵管炎；外阴阴道炎；佩罗尼病；勃起机能障碍(男性和女性)。
(8)(同种异体移植物排斥)如下例如肾脏、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜移植或输血引起的急性和慢性排斥；或慢性移植物抗宿主病；
(9)(CNS)阿尔茨海默疾病和其他痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化症和其他脱髓鞘综合症；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间断性或持续性，不管是中枢还是外周起源)，包括内脏痛、头痛、扁头痛、三叉神经痛、由癌症和肿瘤侵袭而引发的关节和骨痛、神经性疼痛综合症，包括糖尿病、后疱疹、和HIV-伴随的神经病；神经类肉瘤病；恶性、侵染性和自身免疫进程的中枢和外周神经系统并发症。
(10)其他自身免疫和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯病艾迪生病、糖尿病、自发性血小板紫斑、超-IgE综合症、抗磷脂综合症。
(11)具有炎性和免疫性组分的其他疾病，包括获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、麻风病、塞泽里综合症、和肿瘤形成征兆综合症。
(12)(心血管)；影响状冠循环和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌疾病包括心肌结节病；缺血(ischaemic)再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎，和主动脉炎包括传染性的(例如梅毒)；血管炎；包括静脉炎和血栓症的邻近和外周静脉疾病，包括深度静脉血栓症和静脉曲张并发症。
(13)(肿瘤学)对普通癌症包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰脏、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤以及恶性肿瘤包括影响骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的比如霍奇金和非-霍奇金淋巴瘤的治疗；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发，以及肿瘤形成征兆综合症。
(14)与PGD2或其代谢物水平升高相伴随的疾病。
因此，本发明提供如前述定义用于治疗的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选地本发明化合物用于治疗其中趋化因子受体属于CRTh2受体亚科的疾病。
用本发明化合物进行治疗的具体疾病是哮喘、鼻炎以及PGD2或其代谢物水平升高的其他疾病。优选本发明化合物用于治疗哮喘。
在另一方面，本发明提供将前述定义的式(I)化合物、和其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗尤其是治疗CRTh2介导的疾病比如哮喘和鼻炎的药物中的用途。
因此，本发明提供如前述定义用于治疗的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选地本发明化合物用于治疗其中趋化因子受体属于CRTh2受体亚科的疾病。
用本发明化合物进行治疗的具体疾病是哮喘、鼻炎以及PGD2或其代谢物水平升高的其他疾病。优选本发明化合物用于治疗哮喘。
本发明还涉及联合治疗(combination therapy)，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或体内可水解的酯，或含有式(I)化合物的药物组合物或制剂与治疗任一下列疾病的疗法和/或制剂同时或接续地给药：哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、骨关节炎或骨质疏松。
具体地，对于治疗炎性疾病类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、COPD、哮喘和过敏性鼻炎，本发明化合物可以与如下药剂联合应用(combine)，所述药剂比如TNF-α抑制剂比如抗-TNF单克隆抗体(比如Remicade，CDP-870和D2E7)和TNF受体免疫球蛋白分子(比如Enbrel.reg.)、非选择性COX-1/COX-2抑制剂(比如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸比如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类比如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，保泰松类比如保泰松，水杨酸比如阿司匹林)、COX-2抑制剂(比如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔)、低剂量甲氨蝶呤、来氟米特；环索奈德；羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或羟嗪或口服金(oral gold)。
本发明还涉及本发明化合物与下列药剂的联用药物(combination)：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂比如弃白通；ABT-761；芬留顿(fenleuton)；替波沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二-叔-丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃比如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物比如L-739,010；2-氰基喹啉化合物比如L-746,530；吲哚和喹啉化合物比如MK-591、MK-886、和BAYx1005。
本发明还涉及本发明化合物与白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4、和LTE4受体拮抗剂的联用药物，该拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮比如L-651,392；脒基化合物比如CGS-25019c；benzoxalamines  比如昂唑司特；benzenecarboximidamides比如BIIL284/260；和化合物比如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)、和BAYx7195。
本发明还涉及本发明化合物与PDE4抑制剂包括同工型PDE4D抑制剂的联用药物。
本发明还涉及本发明化合物与抗组织胺H1受体拮抗剂的联用药物，所述拮抗剂比如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、和氯苯那敏。
本发明还涉及本发明化合物与保护胃的H2受体拮抗剂的联用药物。
本发明还涉及本发明化合物与α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂的联用药物，所述药剂比如丙己君、苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与抗胆碱能药剂的联用药物，所述药剂比如异丙托溴胺；噻托溴胺；氧托溴胺；哌仑西平；和替仑西平。
本发明还涉及本发明化合物与β1-至β4-肾上腺素受体激动剂的联用药物，所述药剂比如间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、双甲苯喘定甲磺酸盐、和吡布特罗；或甲基黄嘌呤包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1、M2、和M3)拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与胰岛素样生长因子I型(IGF-1)的联用药物。
本发明还涉及本发明化合物与降低系统副作用的吸入糖皮质激素的联用药物，所述糖皮质激素比如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯美松双丙酸酯、布地奈德、丙酸氟替卡松、和糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物与基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂的联用药物，所述蛋白酶即溶基质素、胶原酶和明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质素-1(MMP-3)、溶基质素-2(MMP-10)、和溶基质素-3(MMP-11)和MMP-12。
本发明还涉及本发明化合物与趋化因子受体功能其他调节剂的联用药物，所述趋化因子受体比如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对于C-C族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C族)以及CX3CR1(对于C-X3-C族)。
本发明还涉及本发明化合物与抗病毒剂比如奈非那韦、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦以及防腐化合物比如Valant的联用药物。
本发明还涉及本发明化合物与心血管药剂的联用药物，所述药剂比如钙通道阻滞剂、脂质降低剂比如他汀类、贝特类、β-受体阻滞剂、Ace抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板凝集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与CNS剂的联用药物，所述药剂比如抗抑郁剂(比如舍曲林)、抗帕金森症药(比如立司吉林、左旋多巴、罗匹尼罗、帕尔米司、MAOB抑制剂比如司来吉兰和雷沙吉兰、comP抑制剂比如托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂)、和抗阿尔茨海默药物比如多奈哌齐、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate。
本发明还涉及本发明化合物与下列药剂的联用药物：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B.sub1.和B.sub2.-受体拮抗剂；(x)抗痛风剂，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌素；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生的生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒辣素乳膏；(xix)选自NKP-608C；SB-233412(他奈坦)；和D-4418的速激肽NK1和NK3受体拮抗剂；(xx)选自UT-77和ZD-0892的弹性酶抑制剂；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)在TH2细胞上表达的化学引诱物受体-类似分子。
本发明化合物也可以与骨质疏松剂联合使用，所述药剂比如roloxifene、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax和免疫抑制剂比如FK-506、雷怕霉素、环孢霉素、硫唑嘌呤、和甲氨蝶呤。
本发明化合物也可以与现有的治疗骨关节炎的治疗剂联合使用。适合于联合应用的制剂包括标准非甾体抗炎剂(以下称作NSAID′s)比如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸比如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类比如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，保泰松类比如保泰松，水杨酸类比如阿司匹林、COX-2抑制剂比如塞来考昔、伐地考昔、和罗非考昔和艾托考昔、镇痛药和关节内治疗剂比如皮质激素和玻璃酸比如海尔根和synvisc和P2X7受体拮抗剂。
本发明化合物也可以与现有的治疗癌症的治疗剂联合使用。适合于联合应用的药剂包括：
(i)医药肿瘤学中应用的抗增殖/抗肿瘤药和其联合，比如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝尿)；抗代谢药(例如抗叶酸剂比如氟嘧啶样的5-尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟脲、吉西他宾和紫杉醇(Taxol)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环样的阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗裂剂(例如长春花生物碱样的长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞宾以及紫杉烷样的泰素和泰索帝)；和拓朴异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙样的依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂比如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和碘多啥芬(iodoxyfene))、雌激素受体负调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂比如非那司提；
(iii)抑制癌细胞侵入的药剂(例如金属蛋白酶抑制剂样的马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体群司珠单抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子族抑制剂(例如EGFR族酪氨酸激酶抑制剂，比如 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZDl839)、 N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基- N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生长因子族抑制剂和例如肝细胞生长因子族抑制剂；
(v)抗血管生成剂比如抑制血管内皮生长因子作用的那些药剂，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，比如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的那些化合物)和以其他机制作用的化合物(例如利诺胺、整合蛋白αvβ3功能抑制剂和血管他丁(angiostatin))；
(vi)血管损坏剂比如考布他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗，例如定向于上述靶向的那些，比如ISIS2503，一种抗-ras反义；
(viii)基因治疗方法，包括例如代替变体基因比如变体p53和变体BRCA1和BRCA2的方法，GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法比如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，和提高病人对化学治疗或放射治疗耐受的方法比如多元抗药性基因治疗；以及
(ix)免疫治疗方法，包括例如提高病人肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，比如用细胞因子比如白细胞介素2、白细胞介素4和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T-细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞比如细胞因子转染的树状突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗-独特型抗体的方法。
在另一个方面，本发明提供将前述定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗人类疾病或病症的药物中的用途，该疾病中对CRTh2受体活性的调节是有益的。
本说明书上下文中，除非有相反的特殊说明，术语″治疗也包括″预防″。术语″治疗的″和″在治疗上″也应作相应的解释。
本发明还提供治疗PGD2或其代谢物介导的疾病的方法，该疾病中前列腺素与其受体(尤其是CRTh2)结合，该方法包括对病人给药治疗有效量的前述定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供对患有炎性疾病尤其是牛皮癣或有患所述疾病危险的病人治疗该疾病的方法，该方法包括对病人给药治疗有效量的前述定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
对于上面提到的治疗应用，所给药的剂量当然会随着所用化合物、给药方式、所期望的治疗和所要治疗的疾病而变化。
式(I)化合物、其前药和药学上可接受的盐和溶剂合物可以以它们本身应用，但一般地是以药物组合物地形式给药，其中该式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相组合。依赖于给药方式，该药物组合物优选地包含0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，还更优选地0.10～70％w，以及最优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比都是基于总的组合物。
本发明也提供药物组合物，其包括式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明也提供药物组合物，其包括上面定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
现在将通过下列非限制性实施例来说明本发明，其中除非另外说明：
(i)实施例和方法中的标题和小标题化合物是采用来源于AdvancedChemical Development Inc，Canada的ACD实验室/命名程序(6.0版)来命名的；
(ii)除非另外说明，反相制备HPLC是采用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱进行的；
(iii)快速柱色谱法是指正相硅胶色谱法
(iv)溶剂采用MgSO4或Na2SO4干燥
(v)蒸发是采用真空旋转蒸发进行的，并且实施该操作是在通过过滤去除固体残渣比如干燥剂之后进行的；
(vi)除非另外说明，操作是在室温，即18-25℃下并且在惰性气氛比如氩或氮气下进行的；
(vii)给出收率只是为了进行说明，并不必要是可达到最大的；
(viii)式(1)终产物的结构以核(一般是质子)磁共振(NMR)和质镨技术确证；质子磁共振化学位移值以δ标度测量并且峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰，quin，五重峰；
(ix)中间体一般地不完全地表征并且采用薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、质谱法(MS)、红外(IR)和NMR分析确定纯度；
(x)质谱(MS)：一般地只是报告了表明母体质量的离子，如果给出的话，1HNMR数据是以主要判断质子的δ值的形式标出，以相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)每百万之几(ppm)给出；
(xi)使用了下列缩写：
M.p.＝熔点
THF＝四氢呋喃
EtOAc＝乙酸乙酯
MCPBA＝间氯过氧苯甲酸
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
MgSO4＝硫酸镁
Na2SO4＝硫酸钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
实施例1
Figure A20048001460200231
4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚
将搅拌了的3-硝基苯胺(8g)THF(700ml)溶液冷却至-78℃，在5分钟内向其中滴加入次氯酸叔-丁基酯(6.3g)。在加入1-[4-氯苯基]硫代]-2-丙酮(11.6g)的THF(20ml)溶液之前，将该反应混合物用20分钟加热到-65℃。2小时后加入三乙胺(8.1ml)并将该反应混合物加热至室温。在于真空中浓缩之前，将2M HCl(水溶液)加入到该反应混合物中。将残留物搅拌下混于甲醇中通过过滤分离出沉淀的固体，得到小标题化合物(5.8g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.55(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.31-7.22(m，3H)，6.91(dd，2H)，2.47(s，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-乙酸乙酯
向搅拌了的60％氢化钠(0.85g)矿物油分散体的THF(100ml)悬浮液中加入步骤(i)产物(5.6g)的THF(50ml)溶液。于室温搅拌30分钟后，10分钟内滴加入溴乙酸乙酯(2.3ml)。2小时后将该反应混合物于真空中浓缩，残留物溶解于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并于真空中浓缩。在乙醇中重结晶得到小标题化合物(5g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.97(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.26(dt，2H)，6.92(dt，2H)，5.40(s，2H)，4.19(q，2H)，2.45(s，3H)，1.22(t，3H)。
iii)4-氨基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-乙酸乙酯
在5％Pt/C(0.5g)的存在下于2bar压力的H2下，将步骤(ii)产物(2.25g)的乙醇(170ml)悬浮液进行搅拌。搅拌过夜后以过滤去除催化剂并将滤液于真空中浓缩。以快速柱色谱(14％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(1.4g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.30(dd，2H)，7.00(dt，2H)，6.85(t，1H)，6.68(dd，1H)，6.23(dd，1H)，5.33(s，2H)，5.09(s，2H)，4.16(q，2H)，2.33(s，3H)，1.21(t，3H)。
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯作为该反应的副产物也被分离(0.33g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.32(dd，2H)，7.01(dd，2H)，6.95(t，1H)，6.73(d，1H)，6.16(d，1H)，5.70(t，1H)，5.11(s，2H)，4.16(q，2H)，3.05(dt，2H)，2.34(s，3H)，1.21(t，3H)，1.02(t，3H)。
iv)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-乙酸乙酯
向步骤(iii)产物(0.5g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.18ml)和乙酰氯(0.1ml)，该反应于室温搅拌30分钟。然后将该混合物吸附到硅胶上并以柱色谱法(33％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(0.52g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，7.46(d，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.11(t，1H)，6.97(d，2H)，5.24(s，2H)，4.18(q，2H)，2.39(s，3H)，1.86(s，3H)，1.21(t，3H)。
v)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-乙酸
向步骤(iv)产物(0.31g)的THF(10ml)溶液中加入1M的NaOH溶液(水溶液)(0.75ml)。该反应混合物于室温搅拌过夜。将该反应混合物于真空中浓缩并将残留物溶解于/悬浮于水中。用稀HCl(水溶液)将pH调节到2并以过滤分离沉淀的固体。从乙腈中重结晶得到标题化合物(0.16g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，9.51(s，1H)，7.46(d，1H)，7.33-7.27(m，3H)，7.11(t，1H)，6.98(d，2H)，5.12(s，2H)，2.39(s，3H)，1.85(s，3H)。
APCI+[M+H]389
M.p.dec＞266℃
实施例2
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
向实施例1步骤(iii)产物(0.5g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.18ml)和甲磺酰基氯(0.1ml)，并且在加热回流过夜之前将该反应混合物于室温搅拌2小时。于真空中去除二氯甲烷，加入乙腈(10ml)并将该反应混合物加热至60℃5小时。将该混合物吸附于硅胶上并以柱色谱法(33％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(0.44g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.39(d，1H)，7.32(d，2H)，7.20-7.07(m，2H)，6.97(d，2H)，5.27(s，2H)，4.18(q，2H)，2.74(s，3H)，2.38(s，3H)，1.22(t，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(i)的产物以实施例1步骤(v)的方法制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，8.80(s，1H)，7.39(d，1H)，7.32(m，2H)，7.16(t，1H)，7.09(d，1H)，6.98(dt，2H)，5.15(s，2H)，2.73(s，3H)，2.38(s，3H)。
APCI-[M-H]423
M.p.dec＞243℃
实施例3
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
i)4-溴-3-[4(-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚
将盐酸3-溴苯基肼(15.34g)水(80ml)溶液加入到1-[(4-氯苯基)硫基]丙酮(13.77g)的乙腈(200ml)悬浮液中并于室温搅拌过夜，然后于真空中浓缩。残留物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。该有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并于真空中浓缩。残留油用乙酸(70ml)处理并于80℃加热过夜。将该反应混合物倒入水中，用氢氧化钠水溶液碱化并用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机物洗涤(盐水)、干燥(MgSO4)并于真空中浓缩。
该混合物以快速柱色谱(40％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(4.43g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，7.30(d，2H)，7.13(dt，2H)，7.02(t，1H)，6.94(dt，2H)，2.52(s，3H)。
ii)4-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙酯
用步骤(i)产物和溴乙酸叔-丁基酯以实施例1步骤(ii)方法制备小标题化合物。产物用柱色谱法(10％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化。
1HNMR(CDCl3：δ7.31(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.14-7.10(m，2H)，7.05(t，1H)，6.94-6.91(m，2H)，4.77(s，2H)，2.49(s，3H)，1.43(s，9H)。
iii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基 乙酯
向步骤(ii)产物(500mg)的甲苯(4ml)溶液/悬浮液中加入乙醇(1ml)、5-嘧啶基-硼酸(133mg)、2M碳酸钠(1.5ml)以及最后是四(三苯基膦)合钯(0)(125mg)。将该混合物于100℃加热3天。以柱色谱法(洗脱液2∶1己烷∶EtOAc)纯化得到小标题化合物，橙色固体(140mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.57(s，2H)，7.68(d，1H)，7.10(dd，2H)，6.99(d，1H)，7.30(dt，1H)，6.46(dd，2H)，5.21(s，2H)，2.42(s，3H)，1.45(s，9H)。
iii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(iii)产物以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物，用反相hplc(MeCN/NH3(水溶液)作为洗脱液)进行纯化。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.57(s，2H)，7.69(d，1H)，7.29(t，1H)，7.10(m，2H)，6.98(d，1H)，6.47(m，2H)，5.19(s，2H)，2.43(s，3H)。
实施例4
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙酯
向实施例3步骤(ii)产物(0.4g)的甲苯(4ml)溶液中加入2-三丁基甲锡烷基吡嗪(0.32g)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.1g)。将反应混合物加热到80℃18小时。将该混合物吸附到硅胶上并用柱色谱法(33％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(160mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.52(d，1H)，8.47(d，1H)，8.41(t，1H)，7.68(d，1H)，7.30(t，1H)，7.13-7.09(m，3H)，6.55(m，2H)，5.21(s，2H)，2.40(s，3H)，1.44(s，9H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-1H-吲哚-1-乙酸
以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物，用制备hplc(MeCN/NH3(水溶液)作为洗脱液)进行纯化。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.45(d，1H)，8.41(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.13-7.09(m，2H)，7.04(dd，1H)，6.58(dt，2H)，4.68(s，2H)，2.38(s，3H)。
APCI-[M-H]408
实施例5
3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
i)2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
将2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(5.3g)溶解于二甲基甲酰胺(20ml)中并向其中加入氢化钠(1.2g)将该混合物搅拌1小时。立即加入溴乙酸乙酯(6.8g)并开始形成沉淀。将该混合物用1％乙酸水溶液猝灭并以过滤收集沉淀，并用水彻底洗涤，用二乙基醚研制并在真空下干燥得到纯小标题产物(6.2g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.45(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.59(d，1H)，6.56(s，1H)，5.21(s，2H)，4.16(q，2H)，2.37(s，3H)，1.19(t，3H)。
APCI-[M-H]263
ii)5-氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
在10％钯/炭(0.6g)存在下将2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(6.2g)的乙醇(600ml)悬浮液在3bar氢气氛下搅拌4小时。将该混合物通过塞力特硅藻土过滤并将滤液蒸发得到小标题化合物，粉色粘稠油(5.3g)。
APCI-[M-H]233
iii)2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
将甲磺酰氯(1.15g)加入到0℃的5-氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(2.3g)的三乙胺(1.7ml)和二氯甲烷(20ml)溶液中得到粉色粘稠油并于20℃搅拌1小时。加入水并用二氯甲烷萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发得到粗制固体。以硅胶色谱(40∶1二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对其进行纯化得到小标题化合物，粉色固体(1.4g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，7.30(m，2H)，6.94(dd，1H)，6.23(s，1H)，5.03(s，2H)，4.14(q，2H)，2.85(s，3H)，2.31(s，3H)，1.19(t，3H)。
APCI-[M-H]311
iv)3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙 酯
将2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(0.31g)和2-氯苯硫醇(0.27g)溶解于二甲基甲酰胺(3ml)中，之后加入碘(0.30g)，混合物于室温搅拌过夜。将该混合物倒入硫代硫酸钠水溶液(50ml)中并以过滤收集产生的白色沉淀并用水洗涤，于真空下干燥在乙醇中重结晶。收集结晶并用异己烷漂洗于真空下干燥得到小标题化合物(0.20g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.55(d，1H)，7.45(m，H)，7.21(d，1H)，7.23-7.06(m，3H)，6.44(m，1H)，5.26(s，2H)，4.18(q，2H)，2.83(s，3H)，2.38(s，3H)，1.22(t，3H)。
APCI-[M-H]453/455
v)3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物(0.10g)，除了不需要重结晶。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.33(s，1H)，7.54(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.08(m，3H)，6.45(d，1H)，5.13(s，2H)，2.83(s，3H)，2.38(s，3H)。
APCI-[M-H]425/427
M.p.212℃
实施例6
3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氯基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
用实施例5步骤(iv)产物和3-氯苯硫醇(0.34g)以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物。
APCI-[M-H]453/455
ii)3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
用实施例6步骤(i)产物以实施例5步骤(v)方法制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.33(s，1H)，7.46(d，1H)，7.21(m，2H)，7.11(dd，1H)，7.07(dd，1H)，6.95(m，2H)，4.88(s，2H)，2.82(s，3H)，2.39(s，3H)。
APCI+[M+H]425/427
M.pt.224℃
实施例7
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
用实施例5步骤(iv)产物和4-氯苯硫醇以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物。
APCI-[M-H]453/455
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(i)产物以实施例5步骤(v)方法制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.37(s，1H)，7.57(d，1H)，7.23(d，2H)，7.22(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.96(d，2H)，5.11(s，2H)，2.82(s，3H)，2.39(s，3H)。
APCI+[M+H]425/427
M.p.214℃
实施例8
3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸 乙酯
用实施例5步骤(iv)产物和3-甲氧基苯硫醇以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物
APCI-[M-H]449
ii)3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(i)产物以实施例5步骤(v)方法制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.34(s，1H)，7.50(d，1H)，7.26(d，1H)，7.08(t，1H)，7.06(dd，1H)，6.64(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.47(d，1H)，5.11(s，2H)，3.62(s，3H)，2.82(s，3H)，2.40(s，3H)。
APCI-[M-H]421
M.p.292℃
实施例9
Figure A20048001460200312
3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸 乙酯
用实施例5步骤(iv)产物和4-甲氧基苯硫醇以实施例5步骤(iv)制备小标题化合物。
APCI-[M-H]449
ii)3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(i)产物以实施例5步骤(v)方法制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.33(s，1H)，7.46(d，1H)，7.03(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.00(d，2H)，6.81(d，2H)，5.07(s，2H)，3.67(s，3H)，2.83(s，3H)，2.42(s，3H)。
APCI+[M+H]421
M.p.215℃
实施例10
3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙 酸
i)3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙 酸乙酯
用实施例5步骤(iv)产物和2-三氟甲基苯硫醇以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物。
APCI-[M-H]487
ii)3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙 酸
用步骤(i)产物以实施例5步骤(v)方法制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.35(s，1H)，7.72(d，1H)，7.54(d，1H)，7.36(t，1H)，7.24(t，1H)，7.22(s，1H)，7.11(dd，1H)，6.73(d，1H)，5.12(s，2H)，2.82(s，3H)，2.40(s，3H)。
APCI-[M-H]459
M.p.207℃
实施例11
Figure A20048001460200331
3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
用实施例5步骤(iv)产物和8-喹啉硫醇以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物。
APCI-[M-H]470
ii)3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(i)产物以实施例5步骤(v)方法制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.29(s，1H)，8.99(dd，1H)，8.38(d，1H)，7.65(m，2H)，7.54(d，1H)，7.30(t，1H)，7.20(s，1H)，7.11(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.14(s，2H)，2.80(s，3H)，2.40(s，3H)。
APCI+[M+H]442
M.p.257℃
实施例12
3-[(2-(甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙 酸
i)3-[(2-(2-甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚 -1-乙酸乙酯
用实施例5步骤(iv)产物和2-(2-甲基乙基)苯硫醇以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物。
APCI-[M-H]461
ii)3-[(2-(2-甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氧基]-1H-吲哚 -1-乙酸
用步骤(i)产物以实施例5步骤(v)方法制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.33(s，1H)，7.49(d，1H)，7.27(d，1H)，7.22(d，1H)，7.06(m，2H)，6.89(t，1H)，6.50(dd，1H)，5.10(s，2H)，3.50(m，1H)，2.81(s，3H)，2.39(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。
APCI+[M+H]433
M.p.160℃
实施例13
Figure A20048001460200342
5-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)5-(乙酰氨基)-2-甲基-1H-吲哚-乙酸乙酯
将乙酰基氯(0.10g)加入到0℃的实施例5步骤ii)产物(0.28g)的二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.2ml)溶液中并于20℃搅拌1小时。加入水并用二氯甲烷萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并以柱色谱法(用1∶1异-己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化得到小标题化合物粉色粉末(0.19g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，7.73(d，1H)，7.22(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.18(s，1H)，5.00(s，2H)，4.13(q，2H)，2.30(s，3H)，2.02(s，3H)，1.20(t，3H)。
APCI-[M-H]275
ii)5-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-乙酸乙酯
用步骤(i)产物(0.19g)和4-氯苯硫醇(0.20g)以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物。将该混合物倒入硫代硫酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。残留物在乙醇中重结晶得到小标题化合物粉色固体(0.13g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，7.67(d，1H)，7.43(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，2H)，6.94(d，2H)，5.20(s，2H)，4.16(q，2H)，2.39(s，3H)，1.98(s，3H)，1.21(t，3H)。
APCI-[M-H]417/419
iii)5-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-乙酸
用步骤(ii)产物以实施例5步骤(v)方法制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，9.79(s，1H)，7.67(d，1H)，7.42(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.27(d，2H)，6.96(d，2H)，5.07(s，2H)，2.39(s，3H)，1.98(s，3H)。
APCI+[M+H]389/391
M.p.247℃
实施例14
4-(乙酰基乙基氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯。
用实施例1步骤(iii)副产物以实施例1步骤(iv)方法制备小标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.53(d，1H)，7.22-7.18(m，3H)，6.91-6.87(m，3H)，5.21(s，2H)，4.19(q，2H)，4.01(m，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.41(s，3H)，1.31(s，3H)，1.21(t，3H)，0.91(t，3H)。
ii)4-(乙酰基乙基氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
以实施例1步骤(v)方法和步骤(i)产物制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.55(d，1H)，7.22(dt，2H)，7.18(t，1H)，6.89-6.86(m，3H)，4.99(s，2H)，2.77(m，1H)，4.02(m，1H)，2.39(s，3H)，1.28(s，3H)，0.91(t，3H)。
APCI+[M+H]417
实施例15
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[环丙基羰基)氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[环丙基羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯。
用实施例1步骤(iii)产物和环丙基羰基氯以实施例1步骤(iv)方法制备小标题化合物。
1HNMR (DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，7.49(d，1H)，7.43-7.26(m，3H)，7.10(t，1H)，6.98(m，2H)，5.24(s，2H)，4.18(q，2H)，2.40(s，3H)，1.53(m，1H)，1.18(t，3H)，0.64(m，4H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[环丙基羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
用实施例1步骤(v)方法和步骤(i)产物制备小标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，7.60(d，1H)，7.28-7.22(m，3H)，7.09(t，1H)，7.02(m，2H)，5.03(s，2H)，2.41(s，3H)，1.50(m，1H)，0.68(m，4H)。
APCI-[M-H]413
M.p.183-185℃
实施例16
4-(苯甲酰基氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]--2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)4-(苯甲酰基氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
用实施例1步骤(iii)产物和苯甲酰基氯以实施例1步骤(iv)方法制备小标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，7.84(d，1H)，7.75(m，2H)，7.59(m，1H)，7.50(m，2H)，7.40(d，1H)，7.21(m，3H)，6.88(m，2H)，5.28(s，2H)，4.19(q，2H)，2.40(s，3H)，1.17(t，3H)。
ii)4-(苯甲酰基氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
用实施例1步骤(v)方法和步骤(i)产物制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.86(d，1H)，7.75(dt，2H)，7.58(m，1H)，7.50(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.21(dt，2H)，7.17(t，1H)，6.90(dt，2H)，5.03(s，2H)，2.40(s，3H)。
APCI-[M-H]449
M.pt213-215℃
实施例17
4-(乙酰氨基)-3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)4-(乙酰氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
将硫代水杨酸加入到实施例1步骤(iv)产物(474mg)的三氟乙酸(10ml)溶液中，加入硫代水杨酸(351mg)，并将所得悬浮液加热到60℃4小时。将该混合物于真空中浓缩并将残留物溶解于EtOAc，用NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到粗制物质。以柱色谱法(50％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(0.13g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，7.54(d，1H)，7.07(d，1H)，6.96(t，1H)，6.50(s，1H)，5.02(s，2H)，4.14(q，2H)，2.33(d，3H)，2.12(s，3H)，1.20(t，3H)。
ii)4-(乙酰氨基)-3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(i)产物(0.11g)和3-氯苯硫醇(0.048g)以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物，然后以制备hplc(洗脱液MeCN/NH3(水溶液))进行纯化得到标题化合物(70mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，7.43(d，1H)，7.29(d，1H)，7.24(t，1H)，7.14(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.97-6.95(m，2H)，4.96(s，2H)，2.38(s，3H)，1.86(s，3H)。
APCI-[M-H]387
实施例18
Figure A20048001460200381
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙 酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1- 乙酸乙酯
将三乙胺(55μl)和二甲基氨磺酰基氯(43μl)加入到实施例1步骤(iv)产物(150mg)的乙腈(5ml)溶液中。将该混合物加热回流24小时，吸附到硅胶上并用柱色谱法(33％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(95mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ.8.80(s，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.13(t，1H)，7.07(dd，1H)，6.99(dt，2H)，5.25(s，2H)，4.18(q，2H)，2.56(s，6H)，2.37(s，3H)，1.21(t，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1- 乙酸
用实施例1步骤(v)方法和步骤(i)产物制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ.8.79(s，1H)，7.31(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.04-6.99(m，4H)，4.51(s，2H)，2.54(s，6H)，2.34(s，3H)。
APCI-[M-H]452
实施例19
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基]-1H- 吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨 基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
将三乙胺(75μl)和1-甲基-1H-咪唑e-4-磺酰基氯(96mg)加入到实施例1步骤(iii)产物(0.2g)的乙腈(20ml)溶液中并将该混合物加热回流过夜，冷却，吸附到硅胶上并用柱色谱法(70％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物油(245mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，7.73(d，1H)，7.63(d，1H)，7.32(dt，2H)，7.24(dd，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.98(dt，2H)，5.20(s，2H)，4.15(q，2H)，3.60(s，3H)，2.33(s，3H)，1.17(t，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨 基]-1H-吲哚-1-乙酸
用实施例1步骤(v)方法和步骤(i)产物制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ.9.16(s，1H)，7.73(d，1H)，7.62(d，1H)，7.31(dt，2H)，7.22(dd，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.99(dt，2H)，5.01(s，2H)，3.59(s，3H)，2.32(s，3H)。
APCI-[M-H]489
实施例20
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)乙酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙 酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)乙酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1- 乙酸乙酯
用实施例1步骤(iii)产物和(二甲基氨基)-乙酰基氯盐酸盐以实施例1步骤(iv)方法制备小标题化合物。产物用柱色谱法(33％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.15(d，1H)，7.35-7.27(m，3H)，7.13(t，1H)，6.97(d，2H)，5.25(s，2H)，4.17(q，2H)，2.94(s，2H)，2.38(s，3H)，2.10(s，6H)，1.21(t，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)乙酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1- 乙酸。
用实施例1步骤(v)方法和步骤(i)产物制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ.10.76(s，1H)，8.10(d，1H)，7.30(dt，2H)，7.17(d，1H)，7.05(t，1H)，6.98(dd，2H)，4.66(s，2H)，2.93(s，2H)，2.35(s，3H)，2.09(s，6H)。
APCI-[M-H]430
实施例21
4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
i)4-(甲基磺酰基)苯硫醇
将1-氟-4-(甲基磺酰基)苯和二硫化钠(10g)在NMP(10ml)中于80℃加热2h。将该混合物倒入水中，用EtOAc洗涤，用浓盐酸酸化并用EtOAc萃取。有机物用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到小标题化合物，该化合物没进行鉴定就用于下一步中。
ii)4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸乙 酯。
用步骤(i)产物和实施例17步骤(i)产物以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物，并以色谱法(50％EtOAc/己烷提高到66％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，7.72(dt，2H)，7.38(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16-7.11(m，3H)，5.27(s，2H)，4.19(q，2H)，3.14(s，3H)，2.38(s，3H)，1.82(s，3H)，1.22(t，3H)。
iv)4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
用实施例1步骤(v)方法和步骤(ii)产物制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，7.72(dd，2H)，7.38(d，1H)，7.31(d，1H)，7.17-7.10(m，3H)，5.14(s，2H)，3.14(s，H)，2.38(s，3H)，1.82(s，3H)。
APCI-[M-H]431
实施例22
Figure A20048001460200421
4-(乙酰氨基)-3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰氨基)-3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
用实施例17步骤(i)产物和2-氯硫代苯酚以实施例5步骤(iv)方法制备标题化合物，并以柱色谱法(33％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化。所得产物按照实施例1步骤(v)概述的方法进行处理得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.37(dd，2H)，7.14-7.05(m，3H)，6.42(dd，1H)，5.14(s，2H)，2.37(s，3H)，1.81(s，3H)
APCI+[M+H]389
实施例23
4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
i)4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
用实施例17步骤(i)产物和4-(乙基磺酰基)苯硫醇以实施例5步骤(iv)方法制备标题化合物。将该产物以制备hplc(洗脱液MeCN/NH3(水溶液))进行纯化。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，7.66(d，2H)，7.30(d，2H)，7.17(d，2H)，7.08(t，1H)，4.85(s，2H)，3.20(q，2H)，2.37(s，3H)，1.78(s，3H)，1.05(t，3H)。
APCI-[M-H]445
实施例24
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸 乙酯
将异氰酸乙酯(32μl)加入到实施例1步骤(iii)产物(150mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将该反应混合物于室温搅拌4天然后加热回流24小时。将该混合物吸附到硅胶上并用柱色谱法(33％EtOAc/己烷提高到50％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(150mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.57(d，1H)，7.28(dt，2H)，7.12(dd，1H)，7.06-6.98(m，3H)，6.81(t，1H)，5.19(s，2H)，4.17(q，2H)，2.98(dt，2H)，2.37(s，3H)，1.21(t，3H)，0.96(t，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
用实施例1步骤(v)方法和步骤(i)产物制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.26(dt，2H)，7.04-6.94(m，4H)，6.76(t，1H)，4.56(s，2H)，2.98(dt，2H)，2.34(s，3H)，0.95(t，3H)。
APCI+[M+H]418
实施例25
3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
i)4-溴-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚
用实施例21步骤(i)产物(0.89g)和4-溴吲哚(0.96g)以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物。残留物以色谱法(50％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(1.3g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，7.93(s，1H)，7.73(d，2H)，7.56(d，1H)，7.29(d，1H)，7.17(d，2H)，7.12(t，1H)，3.14(s，3H)。
ii)4-溴-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
将叔丁氧基钠(1.37g)加入到步骤(i)产物(2.4g)的DMF(20ml)溶液中并将该混合物搅拌15分钟。加入溴乙酸乙酯(0.86ml)并将该混合物再搅拌30分钟。然后加入1M氢氧化钠(10ml)并将该混合物搅拌2小时。将该混合物用水(200ml)稀释，用EtOAc(50ml)洗涤，用2M盐酸酸化并将所得固体过滤并干燥得到小标题化合物(2.5g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.73(d，2H)，7.50(d，1H)，7.28(d，1H)，7.19(d，2H)，7.11(t，1H)，4.73(s，2H)，3.14(s，3H)。
iii)3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
将步骤(ii)产物(0.4g)、苯基硼酸(0.17g)、四(三苯基膦)合钯(100mg)和2M碳酸氢钠水溶液(2ml)溶解于乙醇(10ml)中并加热回流8小时。将该混合物冷却至室温，用EtOAc(100ml)稀释，用水和盐水洗涤。将该有机溶液干燥(MgSO4)、过滤并于真空中蒸发，将残留物以hplc进行纯化得到标题化合物(190mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.58(s，1H)，7.93(s，1H)，7.70(d，1H)，7.52(d，2H)，7.37(t，1H)，7.03(d，1H)，6.70(d，2H)，5.15(s，2H)，3.12(s，3H)。
APCI-[M-H]438
实施例26
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-4-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸
i)1-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]丙酮
将实施例21步骤(i)产物(3.4g)溶解于丙酮(100ml)中，加入碳酸钾(3.0g)，然后滴加氯丙酮(1.5ml)。将该混合物于室温搅拌20小时，浓缩，在EtOAc和水之间分配，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物以色谱法(50％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(2.6g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，2H)，7.43(d，2H)，3.81(s，2H)，3.06(s，3H)，2.34(s，3H)。
APCI-[M-H]243
M.p.95-7℃。
ii)4-溴-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚
用步骤(i)产物(1.6g)和3-溴苯基肼盐酸盐(1.47g)以实施例3步骤(i)方法制备小标题化合物。将该产物用柱色谱法(30％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(0.5g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.68(d，2H)，7.54(s，1H)，7.32(d，1H)，7.25(d，1H)，7.10(d，2H)，3.00(s，3H)，2.50(s，3H)。
APCI-[M-H]394
iii)4-溴-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲 基乙酯
用步骤(i)产物和溴乙酸叔丁酯以实施例1步骤(ii)方法制备小标题化合物。将该产物用柱色谱法(50％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(0.5g)。
APCI+[M+H]510
iv)2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-4-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸， 1，1-二甲基乙酯
将乙酸钯(24mg)、三-邻甲苯基膦(64mg)和甲醇(6ml)混合物在氮气下搅拌10分钟。加入步骤(ii)产物的甲醇(10ml)溶液，然后加入碳酸钠(1.12g)和噻吩-2-硼酸(0.68g)。于80℃搅拌45分钟后，再加入乙酸钯(24mg)和三-邻甲苯基膦(64mg)和甲醇(1ml)的混合物，然后加入噻吩-2-硼酸(0.2g)和甲苯(5ml)，将该反应混合物于80℃搅拌1小时。将该反应混合物于真空中浓缩，加入水并将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机层进行干燥(MgSO4)然后于真空中浓缩。残留物溶解于甲醇中并用氢氧化钠(5ml)处理。一小时后将该反应混合物于真空中浓缩，然后以反相HPLC进行纯化得到标题化合物(160mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.58(m，3H)，7.38(d，1H)，7.18(t，1H)，6.99(d，1H)，6.87(m，3H)，6.78(s，1H)，4.98(s，2H)，3.11(s，3H)，2.38(s，3H)。
APCI-[M-H]456
实施例27
4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲 哚-1-乙酸
用实施例26步骤(ii)产物和3，5-二甲基异噁唑基-4-硼酸以实施例26步骤(iv)方法进行制备。产物用反相制备柱色谱法(洗脱液MeCN/NH3(水溶液))进行纯化得到标题化合物(6mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.61(d，1H)，7.46(d，2H)，7.17(t，1H)，6.82(d，2H)，6.75(d，1H)，4.57(s，2H)，3.32(s，3H)，1.9(s，3H)，1.11(s，6H)。
APCI-[M-H]469
实施例28
Figure A20048001460200471
4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
i)4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸乙 酯
用实施例27步骤(i)产物和呋喃-3-硼酸以实施例26步骤(iv)方法制备小标题化合物。产物没进行鉴定用于步骤(ii)。
ii)4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(i)产物以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物。产物用hplc(洗脱液MeCN/NH3(水溶液))进行纯化得到标题化合物(60mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.41-7.63(m，5H)，7.17(t，1H)，6.9-6.96(m，3H)，6.36(s，1H)，5.18(s，2H)，3.18(s，3H)，2.4(s，3H)。
APCI-[M-H]440
实施例29
2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1- 乙酸
i)2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
将硫代水杨酸(0.35g)加入到实施例2步骤(i)产物(0.47g)的TFA(10ml)溶液中。将该混合物于室温搅拌1小时然后于60℃加热4小时。将TFA蒸发并将残留物溶解于EtOAc中。将有机物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物用柱色谱法(50％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(0.16g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.4(s，1H)，7.19(d，1H)，6.95-7.04(m，2H)，6.53(d，1H)，5.04(s，2H)，4.15(q，2H)，2.91(s，3H)，2.32(d，3H)，1.21(t，3H)。
ii)2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚 -1-乙酸乙酯
用步骤(i)产物和实施例21步骤(i)产物以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，7.74(dd，2H)，7.44(d，1H)，7.07-7.21(m，4H)，5.29(s，2H)，4.19(q，2H)，3.14(s，3H)，2.76(s，3H)，2.36(s，3H)，1.22(t，3H)。
iii)2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚 -1-乙酸
用步骤(ii)产物以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物并用乙醇重结晶得到标题化合物淡粉红色固体(75mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，7.74(d，2H)，7.44(d，1H)，7.13-7.2(m，3H)，7.08(d，1H)，5.15(s，2H)，3.14(s，3H)，2.76(s，3H)，2.36(s，3H)。
APCI+[M+H]469
实施例30
Figure A20048001460200481
2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[3-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1- 乙酸
i)O-[3-(甲基磺酰基)苯基]硫代氨基甲酸(carbamothioic acid)，二甲基酯 (dimethyl ester)
将氢化钠(0.33g)加入到3-(甲基磺酰基)苯酚的DMF(10ml)溶液中并搅拌30分钟。加入二甲基氨基甲酰氯(dimethylcarbamothioic chloride)(1.1g)，并将该反应混合物于80℃加热4小时。将该混合物倒入氯化铵水溶液中，用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)并于真空中蒸发。残留物用柱色谱法(30-50％醚/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(1.3g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.82(dd，1H)，7.69(t，1H)，7.59(t，1H)，7.39(dd，1H)，3.47(s，3H)，3.37(s，3H)，3.08(s，3H)。
APCI+[M+H]260
ii)S-[3-(甲基磺酰基)苯基]硫代氨基甲酸，二甲基酯
将步骤(i)产物(1.1g)溶解于N，N-二甲基苯胺(3ml)中并于220℃加热8小时。将该混合物冷却，倒入2M盐酸中并用EtOAc萃取。有机物用2M盐酸和水洗涤，干燥(MgSO4)并于真空中蒸发。将该油残留物用乙醚处理得到小标题化合物白色固体(0.9g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.07(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.79(dd，1H)，7.59(t，1H)，3.04-3.12(m，6H)，3.07(s，3H)。
APCI+[M+H]260
iii)3-(甲基磺酰基)苯硫醇
将步骤(ii)产物(0.9g)悬浮于2M氢氧化钠(70ml)中并加热回流1.5h得到棕色溶液。将该溶液冷却，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并蒸发得到小标题化合物(0.45g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.84(m，1H)，7.7(m，1H)，7.52(m，1H)，7.44(t，1H)，3.67(s，1H)，3.06(s，3H)。
APCI-[M-H]187
iv)2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[3-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚 -1-乙酸乙酯
用骤(iii)产物(0.22g)和实施例5步骤(iii)产物以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物并用乙醇重结晶。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.58(m，2H)，7.34(m，2H)，7.18(t，2H)，6.28(s，1H)，4.89(s，2H)，4.25(q，2H)，3.06(s，3H)，2.96(s，3H)，2.49(s，3H)，1.28(t，3H)。
APCI+[M+NH4]514
M.p.176-8℃。
v)2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[3-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚 -1-乙酸
用步骤(iv)产物以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物。将该碱性溶液用0.5M盐酸调节到pH5并将所得的沉淀过滤并干燥得到标题化合物(0.19g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，7.61(m，1H)，7.57(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46(t，1H)，7.24(d，1H)，7.18(m，1H)，7.08(dd，1H)，5.05(s，2H)，3.17(s，3H)，2.82(s，3H)，2.41(s，3H)。
APCI+[M+NH4]469
M.p.233-6℃。
实施例31
2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[2-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1- 乙酸
i)1-氟-2-(甲基磺酰基)苯
将过硫酸氢钾制剂(oxone)(17g)水(85ml)溶液加入到2-氟硫代茴香醚的乙腈(85ml)溶液中并将该混合物于室温搅20小时。将该混合物浓缩，用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到小标题化合物(5.9g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.98(t，1H)，7.66(m，1H)，7.35(t，1H)，7.26(t，1H)，3.23(s，3H)。
ii)2-(甲基磺酰基)苯硫醇
用步骤(i)产物(5.4g)以实施例26步骤(i)方法制备小标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ.8.05(d，1H)，7.46(m，2H)，7.35(m，1H)，4.84(s，1H)，3.21(s，3H)。
APCI-[M-H]187
iii)2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[2-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚 -1-乙酸乙酯
用步骤(ii)产物(1.3g)和实施例5步骤(iii)产物(0.6g)以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物。将该产物用柱色谱法(50-67％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(0.18g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.05(d，1H)，7.16-7.27(m，4H)，6.77(dd，1H)，6.33(s，1H)，4.9(s，2H)，4.26(q，2H)，3.44(s，3H)，2.88(s，3H)，2.5(s，3H)，1.21(t，3H)。
APCI+[M+NH4]514
M.p.174-7℃。
v)2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[2-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚 -1-乙酸
用步骤(iii)产物以实施例1步骤(v)方法进行制备。将该碱性溶液用0.5M盐酸调节到pH5并将所得的沉淀过滤并干燥得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.39(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.75(dd，1H)，5.11(s，2H)，3.51(s，3H)，2.81(s，3H)，2.41(s，3H)。
APCI+[M+NH4]486
M.p.227-30℃。
实施例32
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
i)5-溴-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚
用实施例26步骤(i)产物(2.5g)和4-溴苯基肼盐酸盐(2.3g)以实施例3步骤(i)方法制备小标题化合物。将该反应混合物蒸发到一半体积并将所得沉淀过滤，用乙醚洗涤并干燥得到小标题化合物(2.2g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，7.73(d，2H)，7.4(m，2H)，7.27(dd，1H)，7.14(d，2H)，3.14(s，3H)，2.45(s，3H)。
APCI-[M-H]394
ii)5-溴-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
用步骤(i)产物以实施例1步骤(ii)方法制备小标题化合物并将产物用柱色谱法(33-50％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.71(d，2H)，7.64(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.1(d，2H)，4.88(s，2H)，4.24(q，2H)，3.0(s，3H)，2.47(s，3H)，1.29(t，3H)。
APCI+[M+H]482
iii)2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸 乙酯
用步骤(ii)产物和嘧啶-5-硼酸以实施例3步骤(iii)方法制备小标题化合物。没进行鉴定就应用到步骤(iii)。
iv)2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(iii)产物以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物。将该碱性溶液用0.5M盐酸调节到pH5并将所得的沉淀过滤并干燥得到标题化合物(21mg)。
1HNMR (DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，9.09(s，2H)，7.71-7.79(m，4H)，7.64(dd，1H)，7.17(d，2H)，5.23(s，2H)，3.12(s，3H)，2.45(s，3H)。
APCI+[M+H]454
M.p.＞290℃。
实施例33
Figure A20048001460200531
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸
i)2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸乙 酯
用步骤(ii)产物和噻吩-2-硼酸以实施例3步骤(iii)方法制备小标题化合物。没有进一步进行鉴定就使用。
ii)2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(ii)产物以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物。将该碱性溶液用0.5M盐酸调节到pH5并将所得的沉淀过滤并干燥，然后用乙腈重结晶得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.72(d，2H)，7.63(d，1H)，7.53(m，2H)，7.42(d，1H)，7.39(t，1H)，7.18(d，2H)，7.08(m，1H)，5.15(s，2H)，3.13(s，3H)，2.42(s，3H)。
APCI+[M+H]458
实施例34
5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H- 吲哚-1-乙酸
i)5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H- 吲哚-1-乙酸乙酯
用步骤(ii)产物和3，5-二甲基异噁唑基-4-硼酸以实施例3步骤(iii)方法制备小标题化合物。没有进行鉴定就在下一步中使用。
ii)5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H- 吲哚-1-乙酸
用步骤(ii)产物以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物。将该碱性溶液用0.5M盐酸调节到pH5并将所得的沉淀过滤，干燥并在环己烷/乙醇中重结晶得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.73(d，2H)，7.66(d，1H)，7.24(d，1H)，7.19(m，3H)，5.19(s，2H)，3.13(s，3H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H)。
APCI+[M+H]471
实施例35
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
i)2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-乙酸乙 酯
用步骤(ii)产物和吡啶-3-硼酸以实施例3步骤(iii)方法制备小标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.54(s，1H)，7.87(m，1H)，7.73-7.69(m，3H)，7.49(d，1H)，7.39(d，1H)，7.33(t，1H)，7.14(d，2H)，4.95(s，2H)，4.26(q，2H)，2.98(s，3H)，2.51(s，3H)，1.29(t，3H)。
ii)2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(ii)产物以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物。将该碱性溶液用0.5M盐酸调节到pH5并将所得的沉淀过滤并干燥得到标题化合物(20mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.84(d，1H)，8.5(dd，1H)，8.1(m，1H)，7.73-7.69(d，3H)，7.63(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.18(d，2H)，5.22(s，2H)，3.12(s，3H)，2.44(s，3H)。
APCI+[M+H]453
实施例36
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-乙酸
i)2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(1]H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-乙 酸乙酯
用步骤(ii)产物和(1H-吡唑-4-基)-硼酸以实施例3步骤(iii)方法制备小标题化合物，并且没有进行鉴定就在下一步中使用。
ii)2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-乙 酸
用步骤(ii)产物以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物。将该碱性溶液用0.5M盐酸调节到pH5并将所得的沉淀过滤并干燥得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.97(s，2H)，7.71(d，2H)，7.56(d，1H)，7.53(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.16(d，2H)，5.14(s，2H)，3.12(s，3H)，2.4(s，3H)。
APCI+[M+H]442
实施例37
Figure A20048001460200552
4-(乙酰氨基)-3-[(4-氰基苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氧基苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
用实施例13步骤(i)产物(330mg)和4-巯基苄腈(330mg)以实施例5步骤(iv)方法制备小标题化合物。用柱色谱法(3％EtOAc/二氯甲烷作为洗脱液)进行纯化得到小标题化合物(300mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.07(d，1H)，7.47(d，2H)，7.23(t，1H)，7.09(d，2H)，7.02(d，1H)，4.88(s，2H)，4.23(q，2H)，2.44(s，3H)，1.93(s，3H)，1.28(t，3H)。
APCI+[M+H]408
M.p.263-5℃。
ii)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氰基苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(ii)产物以实施例1步骤(v)方法制备标题化合物。将该碱性溶液用0.5M盐酸调节到pH5并将所得的沉淀过滤，干燥得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.63(d，2H)，7.37(d，1H)，7.27(d，1H)，7.13(t，1H)，7.07(d，2H)，5.13(s，2H)，2.37(s，3H)，1.79(s，3H)。
APCI+[M+H]380
药理学数据
配体结合测定
[3H]PGD2是从Perkin Elmer Life Sciences购买的，比活性为100-210Ci/mmol。所有其他化学试剂均为分析级的。
将表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞常规地保存在含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mML-谷氨酰胺和1％必需氨基酸的DMEM中。为了制备膜，该粘附转染的HEK细胞在两层组织培养器皿(factory)中生长融合(Fisher，产品目录号TKT-170-070E)。通过在培养的最后18小时加入500mM丁酸钠来诱导受体表达的最大水平。将该粘附细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS，每细胞器皿50ml)洗涤一次，并通过加入每细胞器皿50ml的冰冷膜匀化缓冲液[20mMHEPES(pH7.4)，0.1mM二硫代苏糖醇，1mMEDTA，0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]来分离。在4℃以220xg将细胞离心10分钟沉淀，再-悬浮于原来一半体积的新鲜膜匀化缓冲液中并用Polytron匀浆机2x20秒爆裂来破坏，使该试管始终保持在冰中。在4℃以220xg离心10分钟去除未破坏的细胞并通过在4℃以90000xg离心30分钟沉淀膜部分。将最终沉淀再-悬浮于每细胞器皿使用4ml膜匀化缓冲液中，并测定蛋白含量。膜以适合的等分试样储存在-80℃。
所有的测定都是在Corning净到底的白色96-孔NBS板(Fisher)中进行的。在测定前，将该含有CRTh2的HEK细胞膜包覆到SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。为了包覆，将膜与珠粒培养，典型地是每mg珠粒为25μg膜蛋白于4℃恒定搅拌过夜。(测定了每批膜的最佳包覆浓度)将珠粒离心(于4℃以800xg7分钟)沉淀，用测定缓冲液(含有5mM氯化镁的50mM HEPESpH7.4)洗涤一次并最后以珠粒浓度为10mg/ml再-悬浮于测定缓冲液中。
每个测定含有在测定缓冲液中的20μl6.25nM[3H]PGD2，20μl膜饱和的SPA株粒，和10μl的化合物溶液和13，14-二氢-15-酮基前列腺素D2(DK-PGD2，用于非特异性结合的测定，Cayman化学试剂公司)。将化合物和DK-PGD2溶解于DMSO并用相同的溶剂稀释到所要求最终浓度的100倍。加入测定缓冲液得到最终浓度为10％DMSO(现在化合物是所需最终浓度的10倍)并且这就是要加入到测定板中的溶液。将该测定板于室温培养2小时并在WallacMicrobeta液体闪烁计数器上计数(每孔1分钟)。
式(I)化合物具有的IC50值小于(＜)10μM。
具体地，实施例14的pIC50＝6.65，实施例26的pIC50＝8.35，以及实施例34的pIC50＝9.4。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1是一个或多个取代基，独立地选自NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、或杂芳基，后者可以任选地被卤素、CN、OR7、C1-3烷基(可以任选地被卤素原子取代)取代；
R2是氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、CH2OH、CH2OR4或C1-7烷基，后者任选地被一个或多个独立地选自卤素原子、OR8和NR5R6、x是0、1或2的S(O)xR7取代基所取代；
R3是芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自氢、卤素、CN、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHSO2R4、NHCOR4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、NR7COR4、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-6烷基，后三个基团任选地被一个或多个独立地选自卤素原子、OR8和NR5R6、x是0、1或2的S(O)xR7取代基所取代；
R4代表芳基、杂芳基、或C1-6烷基，它们都可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素原子、芳基、杂芳基、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13(其中x是0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基；
R5和R6独立地代表氢原子、C1-6烷基、或芳基、或杂芳基，后三个基团可以任选地被一个或多个独立地选自卤素原子、芳基、OR8和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15；CN、硝基、C1-3烷基(可以任选地被卤素原子取代)的取代基所取代；
或者
R5和R6和它们连接的氮原子一起能形成3-8员饱和杂环，该杂环任选地含有一个或多个选自O、x是0、1或2的S(O)x、NR16的原子，并且该环本身任选地被C1-3烷基取代；
R7和R13独立地代表C1-C6烷基、芳基或杂芳基，它们都可以任选地被卤素原子取代；
R8代表氢原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任选地被卤素原子或芳基取代)、芳基或杂芳基(任选地被卤素取代)；
R9、R10、R11、R12、R14、R15每个独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基(它们都可以任选地被卤素原子取代)；和
R16是氢、C1-4烷基、COC1-C4烷基或Y是O或NR7的COYC1-C4烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是NHSO2R4或NH(CO)R4或杂芳基(后者任选地被C1-3烷基取代)。
3.根据权利要求1和2的化合物，其中R2是C1-6烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R3是任选地被卤素或甲基砜取代的苯基。
5.根据权利要求1的化合物，选自：
4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(2-(甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
5-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰基乙基氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[环丙基羰基)氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
4-(苯甲酰基氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]--2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰氨基)-3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(二甲基氨基)乙酰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰氨基)-3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-4-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-4-(2-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸
4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[3-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-3-[[2-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(3-噻吩基)-1H-吲哚-1-乙酸
5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-3[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-乙酸
2-甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-1-乙酸
4-(乙酰氨基)-3-[(4-氰基苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
和其药学上可接受的盐和溶剂合物。
6.用于治疗的根据权利要求1～5中任一项的式(I)化合物。
7.一种治疗前列腺素D2介导的疾病的方法，其包括对病人给药治疗有效量的权利要求1～5中定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7的治疗方法，其中该疾病是哮喘或鼻炎。
9.前述定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗CRTh2介导疾病药物的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中该疾病是哮喘。
11.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，该方法包括在碱的存在下将式(II)化合物：
Figure A2004800146020005C1
其中R1、R2和R3是如式(I)所定义的或者是其被保护的衍生基团，与式(IIA)化合物反应：
                   L-CH2CO2R17(IIA)
其中R17是烷基并且L是离去基团比如卤素原子，
然后任选地以如下任何顺序：
·去除保护基团
·将酯基团R17水解成相应的酸
·形成药学上可接受的盐或溶剂合物。
12.权利要求11中定义的式(II)化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482214A (zh) * 2009-07-06 2012-05-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1h-吲哚-1-乙酸的中间体和方法

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) * 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302232D0 (sv) * 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0303180D0 (sv) * 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0508540B8 (pt) 2004-03-11 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
DK1833791T3 (da) 2004-12-27 2011-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2,3,4,9-tetrahydor-1H-carbazolderivater som CRTH2 receptorantagonister
GB0500604D0 (en) * 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
DOP2006000016A (es) * 2005-01-26 2006-07-31 Aventis Pharma Inc 2-fenil-indoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2.
AU2006237365B2 (en) 2005-04-21 2012-09-20 Merck Serono Sa 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of CRTH2
EP1891075B1 (en) 2005-05-24 2011-10-19 Merck Serono SA Tricyclic spiro derivatives as crth2 modulators
EP1911759A4 (en) 2005-07-22 2010-07-21 Shionogi & Co AZAINDOL DERIVATIVE ANTAGONISTIC EFFECT ON PGD2 RECEPTOR
ES2372701T3 (es) 2005-07-22 2012-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de indol que tiene actividad antagonista del receptor de pgd2.
RU2405770C2 (ru) 2005-09-27 2010-12-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
WO2007036743A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Argenta Discovery Limited Quinolines and their therapeutic use
CN101454284A (zh) * 2006-05-26 2009-06-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
WO2013142295A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for regulating hair growth
EP3175856A1 (en) 2006-06-16 2017-06-07 The Trustees of the University of Pennsylvania Methods and compositions for inhibiting or reducing hair loss
KR20090042808A (ko) * 2006-07-22 2009-04-30 옥사겐 리미티드 씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물
DK2051962T3 (da) 2006-08-07 2012-01-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-9-yl)-eddikesyrederivater
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2008156780A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Particulates of a crth2 antagonist
MY149005A (en) * 2007-06-21 2013-06-28 Actimis Pharmaceuticals Inc Amine salts of a crth2 antagonist
PL2229358T3 (pl) 2007-12-14 2011-09-30 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Związki indolowe i ich zastosowanie terapeutyczne
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
WO2010039982A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
EP2396295A1 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Merck Serono S.A. Phenoxy acetic acid derivatives
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
US9032565B2 (en) 2009-12-16 2015-05-19 Kohler Co. Touchless faucet assembly and method of operation
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
BR112012024114B1 (pt) 2010-03-22 2021-02-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Compostos derivados de 3-(heteroarilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol, uso dos mesmos, e, composição farmacêutica
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
PL2697223T3 (pl) 2011-04-14 2017-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pochodne kwasu 7-(heteroaryloamino)-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolooctowego i ich zastosowanie jako modulatorów receptora prostaglandyny D2
AU2012351342A1 (en) 2011-12-16 2014-07-24 Atopix Therapeutics Limited Combination of CRTH2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
EP2903615B1 (en) * 2012-10-05 2021-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1h-indole derivatives as aldosterone synthase (cyp11b2) inhibitors for the treatment of hypertension
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN105073747B (zh) * 2013-03-15 2017-06-06 普莱希科公司 杂环化合物及其应用
EP3004083A4 (en) * 2013-05-24 2016-11-16 California Inst Biomedical Res COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DRUG RESISTANT AND PERSISTENT TUBERCULOSIS
BR112016021471B1 (pt) 2014-03-17 2022-10-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Compostos derivados de ácido acético azaindol, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CA2938107A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
EP3256121B1 (en) 2015-02-13 2024-08-07 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Ptgdr-1 and/or ptgdr-2 antagonists for preventing and/or treating systemic lupus erythematosus
ES2947824T3 (es) 2015-07-30 2023-08-21 Univ Pennsylvania Alelos polimórficos de un solo nucleótido del gen DP-2 humano para la detección de la susceptibilidad a la inhibición del crecimiento del cabello por antagonistas de PGD2
KR20180053345A (ko) 2015-09-15 2018-05-21 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 결정질 형태
WO2019075243A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. SOLID FORMS OF A COMPOUND FOR MODULATING KINASES

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790679A (fr) 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
JPH0615542B2 (ja) 1986-07-22 1994-03-02 吉富製薬株式会社 ピラゾロピリジン化合物
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
WO1993005020A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
FR2692574B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-23 Sanofi Elf Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles.
CN1119856A (zh) 1993-02-24 1996-04-03 麦克公司 Hiv逆转录酶抑制剂
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5567711A (en) * 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
TW472045B (en) 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
WO1999009007A1 (en) 1997-08-21 1999-02-25 American Home Products Corporation Solid phase synthesis of 2,3-disubstituted indole compounds
ATE239013T1 (de) 1997-12-19 2003-05-15 Lilly Co Eli Hypoglykamische imidazoline derivate
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
AU5886500A (en) 1999-06-23 2001-01-09 Sepracor, Inc. Indolyl-benzimidazole antibacterials, and methods of use thereof
WO2001032621A1 (fr) * 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
MXPA02006338A (es) 1999-12-24 2002-12-13 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
BR0111230A (pt) 2000-05-31 2003-06-10 Astrazeneca Ab Composto, e, uso e processo para a preparação do mesmo
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
US6878522B2 (en) * 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
MXPA02012905A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como agentes de dano vascular..
JP4595182B2 (ja) * 2000-09-07 2010-12-08 ソニー株式会社 情報記録装置、情報再生装置、情報記録方法、情報再生方法、および情報記録媒体、並びにプログラム提供媒体
TWI317634B (en) * 2001-12-13 2009-12-01 Nat Health Research Institutes Aroyl indoles compounds
KR100656037B1 (ko) 2002-02-01 2006-12-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파-1 작용제인 치환된 인돌
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
EP2423190A1 (en) 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
SE0201635D0 (sv) * 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) * 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) * 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
RU2006109108A (ru) * 2003-10-14 2007-11-20 Оксаген Лимитед (GB) Соединения, обладающие активностью антагонистов crth2 рецепторов
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0500604D0 (en) * 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
GB2422831A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
CN101454284A (zh) 2006-05-26 2009-06-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
AU2007256564A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Neurokey A/S Use of cannabinoid receptor agonists as hypothermia inducing drugs for the treatment of ischemia
CA2656150A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis New cxcr2 inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482214A (zh) * 2009-07-06 2012-05-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1h-吲哚-1-乙酸的中间体和方法
CN102482214B (zh) * 2009-07-06 2014-08-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1h-吲哚-1-乙酸的中间体和方法

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