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CN1243741C - 喹啉基和苯并噻唑基PPAR－γ调节剂 - Google Patents

喹啉基和苯并噻唑基PPAR－γ调节剂 Download PDF

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CN1243741C CNB018120172A CN01812017A CN1243741C CN 1243741 C CN1243741 C CN 1243741C CN B018120172 A CNB018120172 A CN B018120172A CN 01812017 A CN01812017 A CN 01812017A CN 1243741 C CN1243741 C CN 1243741C
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Abstract

具有式(I)的化合物，其中Ar1是取代或未取代的2-苯并噻唑基或取代或未取代的喹啉基；X是-O-、-C(O)-、-CH(R10)-、N(R11)-或-S(O)k-；Y是-N(R12)-S(O)2-；R1是氢或特定取代基；R2是取代或未取代的芳基；R3是卤素或(C1-C8)烷氧基，用于治疗或预防PPARr介导的病况或疾病。该方法特别用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖、高胆固醇血症、类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。

Description

喹啉基和苯并噻唑基PPAR-γ调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2000年6月28日提交的美国临时申请系列号60/214,810的权益，与1998年1月29日提交的美国专利申请号60/073,042，1999年1月20日提交的美国专利申请号09/234,327，现在的美国专利号6,200,995有关。该申请还与1999年6月30日提交的美国专利申请号60/141,672，2000年6月28日提交的美国专利申请号09/606,433和2000年6月28日提交的PCT申请号US00/18178，现在的PCT出版号WO 01/00579有关，上述各公开内容都完整在此引入以供参考。
发明领域
本发明涉及调节PPARγ受体，用于诊断和治疗II型糖尿病(及其并发症)、高胆固醇血症(和与异常高或低血浆脂蛋白或甘油三酯水平有关的疾病)和炎症疾病的化合物。
发明背景
过氧化物酶体增殖因子-激活受体(PPAR)是属于类固醇/甲状腺/类视黄醇受体超家族的转导蛋白。PPAR最初被认为是孤儿受体，没有已知的配体，但因其介导脂肪酸过氧化物酶体增殖因子的多效作用的能力而命名。这些受体通过与其响应的DNA序列作为与RXR的异二聚体结合，控制靶基因的表达，起到配体调节的转录因子的作用。该靶基因编码与脂类代谢和脂肪细胞分化有关的酶。因此，与控制脂类代谢有关的转录因子的发现提供了在脊椎动物中调节能量体内平衡调节的理解，并提供开发肥胖、糖尿病和低脂血症的治疗剂的靶标。
PPARγ是配体-激活的转录因子的核受体超家族的一个成员，并已显示以脂肪组织特异性方式表达。其表达是在几种前脂肪细胞系分化过程的早期诱导的。其它研究现在证明PPARγ在脂肪生成信号传递级联反应中起到了中心作用。PPARγ还调节ob/leptin基因，它与调节能量体内平衡，以及显示作为抗肥胖和糖尿病病症靶向的关键步骤的脂肪细胞分化有关。
在尝试理解PPARγ在脂肪细胞分化中的作用中，几个研究人员集中于鉴定PPARγ活化剂。一类化合物噻唑烷二酮已知对前脂肪细胞和间充质干细胞在体外具有脂肪生成作用，而PPARγ-选择性配体也显示了非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)动物模型中的抗糖尿病作用。最近选择性活化鼠类PPARγ的化合物也显示具有小鼠的体内抗糖尿病活性。
尽管抗糖尿病药物的噻唑烷二酮家族的进展，但是不可接受的副作用限制了它们的临床使用。因此，仍然需要一种强大的选择性PPARγ活化剂，它可用于治疗NIDDM，和其它涉及脂类代谢和能量体内平衡的疾病。另外，封闭PPARγ的化合物可应用于干扰前脂肪细胞成熟成脂肪细胞，因而可用于治疗肥胖症和相关的与不良脂肪细胞成熟有关的疾病。惊人的是，本发明提供的化合物可用作PPARγ活性的活化剂和拮抗剂，并提供含有它们的组合物和其使用的方法。
发明简述
在一方面，本发明提供了治疗或预防代谢性疾病或炎症病况的方法。该方法通常涉及对需要的个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物：
Figure C0181201700071
其中符号Ar1代表取代或未取代的2-苯并噻唑基或取代或未取代的喹啉基；X是二价键，选自-O-、-C(O)-、-CH(R10)-、-N(R11)-和-S(O)k-，其中R10选自氢、氰基和(C1-C4)烷基，R11选自氢和(C1-C8)烷基，下标k是0-2的整数；条件是当Ar1是取代或未取代的2-苯并噻唑基，则X不是-S(O)k-。
字母Y代表二价键，具有式-N(R12)-S(O)2-，其中R12是氢或(C1-C8)烷基。
符号R1代表氢、(C2-C8)杂烷基、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14、-S(O)q-NR15R16、-O-C(O)-R17或-N(R14)-C(O)-R17；其中R14选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R15和R16分别选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基或与和它们连接的氮原子合起来，形成5-、6-或7-元环；R17选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下标p是0-3的整数；下标q是1-2的整数。
R2是取代或未取代的芳基；和
R3选自卤素和(C1-C8)烷氧基。
在另一个方面，本发明提供了治疗或预防PPARγ介导的病况或疾病，和调节PPARγ的方法。
在另一个方面，本发明提供式I的化合物，和含有式I的化合物的药物组合物。所述化合物用于制备治疗或预防个体中代谢性疾病或炎症病况的药物，该个体选自人、犬、小鼠、大鼠、马和猫。所述代谢性疾病选自糖尿病、肥胖症、高胆固醇血症、高脂血症、低脂血症、高甘油三酯血症、高血糖症、胰岛素抗性和高胰岛素血症。所述药物可配制成口服、胃肠外给药和外用。
发明详述
缩写和定义
本文所用的缩写是常规的，除非另外说明。
本文所用的“糖尿病”指I型糖尿病(青春期糖尿病)或II型糖尿病(非-胰岛素-依赖性糖尿病或NIDDM)，优选II型糖尿病。
术语“治疗”指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“预防”指一种减少或消除疾病发生的可能性的方法。
本文所用的术语“PPARγ-介导的病况或疾病”等指以不合适，例如低于或高于正常情况的PPARγ活性为特征的病况或疾病。PPARγ-介导的病况或疾病可以完全或部分由不合适的PPARγ活性介导。然而，PPARγ介导的病况或疾病是PPARγ的调节对潜在的病况或疾病有一些影响(例如PPARγ拮抗剂导致至少一些病人中病人健康有一些改善)的病症。示范性PPARγ介导的病况和疾病包括代谢性疾病，例如糖尿病、肥胖症、高血糖症、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症和低脂血症，以及炎症性病况，例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。
术语“调节”指化合物提高或降低PPARγ功能或活性的能力。如本文所述，调节包括直接或间接抑制或激活PPARγ。抑制剂是与之结合的化合物，例如部分或完全封闭刺激、下降、阻止、延迟信号转导的激活、灭活、去敏化、或下调的化合物，例如拮抗剂。活化剂是与之结合的化合物，它们刺激、提高、打开、激活、促进、增强活化、敏化或上调信号转导，例如激动剂。
术语“治疗有效量”指足够以一定程度防止要治疗的病况或疾病的一种或多种症状发生或减轻，所施用的化合物的量。
本文所定义的术语“个体”包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、家兔、大鼠、小鼠等。在优选例中，个体是人。
术语“烷基”本身或作为其它取代基的一部分，除非另外说明，意味着直链或支链的饱和烷基，具有指定的碳原子数目(即C1-C10表示1-10个碳原子)。饱和的烃基的例子包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)乙基、环丙基甲基、其同系物和异构体，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。不饱和的烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，和更高级的同系物和异构体。术语“烷基”除非另外说明书还意味着包括烷基的衍生物，下文更详细的限定为“杂烷基”、“环烷基”和“亚烷基”。术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意味着衍生自链烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常烷基具有1-24个碳原子，和本发明优选的具有10或更少的碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短的链烷基或亚烷基，通常具有8个或更少的碳原子。
术语“杂烷基”本身或与其它术语联合，除非另外说明，意味着稳定的直链或支链，或环状烃基或其组合，由指定数目的碳原子组成，并且具有1-3个选自O、N、Si和S的杂原子，其中氮和硫原子可被任选氧化，氮杂原子可被任选季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可置于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的剩余部分结合的位置。例子包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。达两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。在术语“杂烷基”中也包括那些在下文更详细的作为“杂亚烷基”和“杂环烷基”描述的基团。术语“杂亚烷基”本身或作为另一个基团的一部分意味着衍生自杂烷基的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子可占据链的一端或两端。另外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，和本发明中提供的所有其它连接基团一样，不指明连接基团的朝向。
术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合，除非另外说明，分别意味着“烷基”和“杂烷基”的环化形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环与分子的剩余部分结合的位置。环烷基的例子包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分除非另外说明，意味着氟、氯、溴或碘原子。另外，“氟代烷基”等术语意味包括单氟烷基和多氟烷基。
单独或与其它术语联合使用(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)的术语“芳基”除非另外说明，意味着可以是单环或多环(达三个环)的芳族取代基，这些环可以彼此稠合或共价连接。环可以分别含有0-4个杂原子，选自N、O和S，其中氮和硫原子可任选氧化，氮原子可任选季铵化。含有杂原子的芳基可称为“杂芳基”，可以与分子的剩余部分通过杂原子结合。芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹噁啉基、5-喹噁啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述提出的芳环系统的取代基选自下述的可接受的取代基。术语“芳烷基”意味着包括一些取代基，其中芳基与烷基结合(例如苄基、苯乙基、吡啶甲基等)或杂烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述术语(例如“烷基”、“杂烷基”和“芳基”)分别意味着包括指定基团的取代或未取代形式。下文提供了各类基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括称为亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以是各种基团，选自：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R″、-SR’、-卤素、-SiR’R″R_、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、CONR’R″、-OC(O)NR’R″、-NR″C(O)R’、-NR’-C(O)NR’R″、-NR″C(O)2R’、-NH- C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R″、-CN和-NO2，其数目范围是0到(2N+1)，其中N是该基团中碳原子的总数。R’、R″和R_分别指氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基-(C1-C4)烷基。当r’和R″与同一氮原子结合时，它可以与氮原子联合形成5-、6-或7-元环。例如，NR’R″意味着包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述对于取代基的讨论中，本领域技术人员应理解术语“烷基”意味着包括，例如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2CH3等)基团。优选烷基(和相关的烷氧基、杂烷基等)是未取代的或具有1-3个选自卤素、-OR’、＝O、-NR’R″、-SR’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R″、-NR″C(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R″、-CN和-NO2的取代基。更优选的，烷基和相关的基团具有0、1或2个取代基，选自卤素、-OR’、＝O、-NR’R″、-SR’、-CO2R’、-CONR’R″、-NR″C(O)R’、-CN和-NO2。
类似的，芳基的取代基可以变化并选自卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R″、-SR’、-R’、-CN、-NO2-、-CO2R’、-CONR’R″、-C(O)R’、-OC(O)NR’R″、-NR″C(O)R’、-NR″C(O)2R’、-NR’-C(O)NR’R″、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R″、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4烷基)，其数量是从0到芳环系统上所有开放化学价的总数；和其中R’、R″和R_分别选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基，和(未取代的芳基)氧-(C1-C4)烷基。优选芳基是未取代的或具有1-3个取代基，选自卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R″、-SR’、-R’、-CN、-NO2-、-CO2R’、-CONR’R″、-C(O)R’、-NR″C(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R″、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基。更优选的是芳基具有0、1或2个取代基，选自卤素、-OR’、-NR’R″、-SR’、-R’、-CN、-NO2-、-CO2R’、-CONR’R″、-NR’C(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R″、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基。
芳环邻接原子上的两个取代基可任选的被通式取代，其中T和U分别是-NH-、-O-、-CH2-或单键，而q是0-2的整数。或者，芳环邻接原子上的两个取代基可任选的被式-A-(CH2)r-B-的取代基替换，其中A和B分别是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r是1-3的整数。如此形成的新环单键之一可任选的被双键替换。或者，芳环邻接原子上的两个取代基可任选的被式-(CH2)-X-(CH2)t-的取代基取代，其中s和t分别是0-3的整数，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未取代的(C1-C6)烷基。
本文所用的术语“杂原子”意味着包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“药物学上可接受的盐”意味着包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，视本文所述的化合物上存在的具体取代基而定。当本发明的化合物含有较酸性的官能团时，通过将该化合物的中性形式与足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触，获得碱加成盐。药物学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有较碱性的官能团时，可通过将该化合物的中性形式与足量的所需的酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触，获得酸加成盐。药物学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸、硫酸氢盐、氢碘酸盐或磷酸盐等，和衍生自较无毒的有机酸的盐，例如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、软木酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸盐，例如精氨酸盐等，和有机酸的盐，例如葡糖醛酸盐或半乳糖醛酸盐等(见例如Berge，S.M.等，“PhArmaceutical salts”，Journal of PhArmaceutical Science，1977，66，1-9)。本发明的一些具体化合物既含有碱性又含有酸性官能团，能够使化合物转化成碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过将盐与碱或酸接触，并以常规方法分离母化合物而再生。化合物的本来形式与各种盐形式的一些物理性质不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但是盐和化合物的本来形式对于本发明的目的是相等的。
除了盐形式，本发明提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是容易在生理条件下经历化学变化，产生本发明的化合物的化合物。另外，前药可以在体外环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴片储器中时，前药可缓慢转化成本发明的化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比本来的药物更容易施用。它们可以例如是口腔给药生物学可利用的，但是本来的药物不行。前药在药物学组合物中还可以具有超过本来药物的提高的可溶性。各种前药衍生物是本领域已知的，例如依靠前药的水解切割或氧化激活的那些。前药的一个不受限制的例子，是本发明的化合物，它作为“酯”(“前药”)给药，但是然后被水解代谢成羧酸活性体。其它例子包括本发明的化合物的肽衍生物。
本发明的一些化合物可以非溶剂化形式或溶剂化形式存在，包括水化的形式。通常溶剂化的形式与非溶剂化的形式是等价的，应包括在本发明的范围内。本发明的一些化合物可以多重晶体或无定形形式存在。一般所有物理形式对于本发明所考虑的用途都是等价的，应在本发明的范围内。
本发明的一些化合物具有不对称的碳原子(手性中性)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体，单个异构体都在本发明的范围内。
本发明的化合物在构成该化合物的一个或多个原子还含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，例如用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的全部同位素变体，不论是否有放射性，应在本发明的范围内。
发明的实施例
现在发现了一类新的调节PPARγ的化合物。视生物学环境(例如细胞类型、个体病理状况等)而定，本发明的这些化合物可激活或抑制PPARγ活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防与能量体内平衡、脂类代谢、脂肪细胞分化或炎症有关的病况和疾病(见Ricote等，(1998)，Nature 391：79-82和Jiang等(1998)Nature 391：82-86)。例如，激活PPARγ的化合物可用于治疗代谢性疾病，例如糖尿病。另外，本发明的化合物可用于预防和治疗代谢性疾病，例如糖尿病的并发症，例如神经病、视网膜病、动脉粥样硬化和心血管疾病。
除了它们的抗糖尿病活性，许多合成的PPARγ配体还促进体重增加，这是一种可恶化糖尿病和肥胖症的状况。本文所列出的配体在这种情况下通过在不存在体重的显著增加下，有效降低血糖水平而改变这种状况。
更广泛类型的相关化合物在某些情况下被修饰，以产生药物学活性代谢物，其接触和体内寿命超过本来的化合物。在治疗一些慢性病中，这些代谢物与不良病况相关。本发明考虑的一些化合物避免形成这种寿命长的代谢物，而同时保留了总类中的理想药物性质。
PPARγ调节剂
本发明提供了式(I)代表的化合物：
Figure C0181201700141
在式I中，符号Ar1代表取代或未取代的2-苯并噻唑基或取代或未取代的喹啉基。字母X代表二价键，选自-O-、-C(O)-、-CH(R10)-、-N(R11)-和-S(O)k-，其中R10选自氢、氰基和(C1-C4)烷基；R11选自氢和(C1-C8)烷基，下标k是0-2的整数；条件是当Ar1是取代或未取代的2-苯并噻唑基时，则X不是-S(O)k-。
字母Y代表二价键，具有式-N(R12)-S(O)2-，其中R12是氢或(C1-C8)烷基。符号R1代表氢、(C2-C8)杂烷基、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14、-S(O)q-NR15R16、-O-C(O)-R17或-N(R14)-C(O)-R17；其中R14选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R15和R16分别选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基或与和它们连接的氮原子合起来，形成5-、6-或7-元环；R17选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下标p是0-3的整数；下标q是1-2的整数。
符号R2是取代或未取代的芳基；R3代表卤素和(C1-C8)烷氧基。
本领域技术人员将理解式I代表许多结构异构体。在一组实施例中，异构体是苯基上的基团占据不连续位置的那些。在其它实施例中，化合物是那些具有式(Ia-Ij)的结构取向的化合物：
Figure C0181201700151
Ar1是取代或未取代的2-苯并噻唑基。
本文提供了许多优选例。例如，在一个优选例中，Ar1代表取代或未取代的2-苯并噻唑基；X是-O-或-N(R11)-；Y是-N(R12)-S(O)2-；R1是氢、卤素、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、-CO2R14或-C(O)NR15R16，其中R14是氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R15和R16分别选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基或与和它们连接的氮原子合起来，形成5-、6-或7-元环；R2是取代或未取代的苯基；R3是卤素或(C1-C4)烷氧基。
在另一个优选例中，R1选自卤素、氰基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、-CO2R14和-C(O)NR15R16，其中R14是(C1-C8)烷基；R15和R16分别选自氢和(C1-C8)烷基，或与所结合的氮原子合起来形成5-或6-元环。
在其它优选例中，R1选自卤素、氰基、(C1-C8)烷氧基和(C1-C8)烷基。在其它优选例中，X选自-O-和-NH-。在其它优选例中，R2是取代的苯基，具有1-3个取代基，分别选自卤素、氰基、硝基、-OCF3、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C8)烷基。
在本发明的一个特定优选例中，Ar1是取代或未取代的2-苯并噻唑基；X是-O-或-NH-；Y是-NH-S(O)2-；R1是氢、卤素、氰基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、-CO2R14或-C(O)NR15R16，其中R14是氢或(C1-C8)烷基；R15和R16分别选自氢和(C1-C8)烷基，或与所结合的氮原子合起来形成5-、6-或7-元环；R2是取代的苯基，具有1-3个取代基分别选自卤素、氰基、硝基、-OCF3、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C8)烷基；R3是卤素或(C1-C4)烷氧基。还更优选的是选自下式的化合物表示的实施例：
Figure C0181201700161
和
在最优选的实施例中，化合物选自：
Figure C0181201700163
Ar1是取代或未取代的喹啉基。
在另一组优选例中，Ar1是取代或未取代的喹啉基；X选自-O-、-S-和-N(R11)-；Y是-N(R12)-S(O)2，其中R12选自氢和(C1-C8)烷基；R1选自氢、卤素、氰基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、-CO2R14和-C(O)NR15R16，其中R14选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R15和R16分别选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，或与所结合的氮原子形合起来成5-、6-或7-元环；R2是取代或未取代的苯基；R3选自卤素和(C1-C8)烷氧基。
更优选的是那些化合物，其中R1选自卤素、氰基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、-CO2R14和-C(O)NR15R16，其中R14是(C1-C8)烷基；R15和R16分别选自氢和(C1-C8)烷基，或与所结合的氮原子合起来形成5-或6-元环。
在其它优选例中，R1选自卤素、氰基、(C1-C8)烷氧基和(C1-C8)烷基。在其它优选例中，X选自-O-、-S-和-NH-。在其它优选例中，Y是-NH-S(O)2-。在其它优选例中，R2是取代的苯基，具有1-3个取代基分别选自卤素、氰基、硝基、-OCF3、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C8)烷基。
在本发明的特定优选例中，Ar1是取代或未取代的喹啉基；X是-O-、-S-和-NH-；Y是-NH-S(O)2-；R1是氢、卤素、氰基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、-CO2R14或-C(O)NR15R16，其中R14是氢或(C1-C8)烷基；R15和R16分别选自氢和(C1-C8)烷基，或与所结合的氮原子合起来形成5-、6-或7-元环；R2是取代的苯基，具有1-3个取代基分别选自卤素、氰基、硝基、-OCF3、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C8)烷基；R3是卤素或(C1-C4)烷氧基。更优选的是那些由下式代表的化合物，选自：
Figure C0181201700171
和
Figure C0181201700172
在最优选的实施例中，化合物选自：
Figure C0181201700173
在另一方面，本发明提供了药物组合物，它含有至少一种上述化合物和药物学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了调节由PPARγ介导的病况的方法。更具体的，病况选自非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖、与脂蛋白或甘油三酯的异常血浆水平有关的病况，和炎症病况，例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。
化合物的制备
本发明的化合物可用标准合成方法制备。流程1-3说明了制备结构式(Ia)的化合物的示范方法。本领域技术人员应理解可用相似的方法合成其它结构类型的化合物。
制备化合物
如流程1所示，本发明的化合物可从市售的2-氯-5-硝基苄腈(i)开始制备，用苯酚、硫代苯酚或可任选的保护的苯胺在碱和热存在下处理i，得到加合物(ii)。用H2在Raney镍催化剂存在下还原ii中的硝基得到苯胺衍生物(iii)。用合适的芳基磺酰卤(Ar1SO2Cl)在碱(通常是叔胺)存在下磺化iii得到目标化合物(iv)。化合物iii还可以转化成式(Vi)的相关化合物，其中磺酰胺键的朝向相反。因此，将苯胺iii转化成苯磺酰氯v可以用Hoffman，Organic SynthesesCollective Volume VII，pp508-511中所述的方法完成。随后用合适的苯胺处理v得到目标化合物vi。
流程1
流程2描述了式I化合物的另一种制备方法(其中Ar1是取代或未取代的2-苯并噻唑基，X是-O-)。
流程2
Figure C0181201700191
流程3描述了式I化合物的另一种制备方法，其中Ar1是取代或未取代的2-苯并噻唑基，X是-N(R11)-。
流程3
Figure C0181201700192
本发明的其它化合物可从例如3，4-二氟硝基苯、3-氯-4-氟硝基苯、2-氯-5-硝基苯甲醚、3-溴-4-氟硝基苯等开始制备。
化合物的分析
可用Jiang等，Nature 391：82-86(1998)，Ricote等，Nature 391：79-82(1998)和Lehmann等，J.Biol.Chem.270(12)：12953-12956(1995)所述的试验评估本发明的化合物对PPARγ受体的调节。另外，可如下评估化合物从PPARγ-GST融合蛋白取代BRL49653的能力：
材料：
PPARγ-GST融合蛋白(根据标准方法制备)，具有50Ci/mmol比活力的[3H]-BRL49653，Polyfiltronics Unifilter 350过滤板和谷胱甘肽-SephArose_珠(来自PhArmacia：用10X结合缓冲液洗涤两次，其中排除了BSA和DTI)。
方法：
以80微升量将结合缓冲液(10mM Tris-HCl，pH8.0，50mM KCl，10mM DTT，0.02％BSA和0.01％NP-40)加到过滤板的孔中。然后将测试化合物加到10微升DMSO中。PPARγ-GST融合蛋白和放射性标记的BRL化合物预先在含有10mMDTT的结合缓冲液中混合，并以10微升量加到板的孔中，以得到最终浓度为1微克/孔的PPARγ-GST融合蛋白和10nM[3H]-BRL 49653化合物。平板保温15分钟。谷胱甘肽-琼脂糖珠加到50微升结合缓冲液中，剧烈振摇平板1小时。平板用200微升/孔的结合缓冲液(不含BSA和DTT)洗涤4次。密封平板底部加入200微升/孔的闪烁混合物。然后密封平板顶部并测定放射性。
组合物
本发明的组合物可通过任何途径给药，最优选口腔或肠道外，以适当改造以适合该途径的制备物施用。因此，本发明的化合物可通过注射，例如静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内施用。本发明还考虑使用储藏制剂，其中活性成分经一段特定的时间期释放。另外，本文所述的化合物可通过吸入，例如鼻内施用。另外，本发明的化合物可透皮施用。因此，本发明还涉及药物组合物，它含有药物学上可接受的载体或赋形剂，和式I的化合物或式I的化合物药物学上可接受的盐。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药物学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、药丸、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固态载体可以是一种或多种物质，它们也可作为稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或胶囊包裹材料。
对于粉末，载体是细分固体，它是与细分活性成分的混合物。在片剂中活性成分与具有必需的粘合性质的载体以合适的比例混合，并压成所需的形状和尺寸。
粉末和片剂优选含有5％或10％到70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点石蜡、可可脂等。术语“制剂”指包括活性成分和作为载体的胶囊包裹材料的制剂，得到一种胶囊，其中含或不含其它载体的活性成分被一种载体包围，该载体从而与其结合。类似的，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合口腔给药的固态剂型。
为了制备栓剂，首先融化低熔点石蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，将活性组分通过例如搅拌均匀分散在其中。融化的均匀混合物然后倒入方便成形的模具，使其冷却，从而固化。
液态形式的制剂包括溶液、悬液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于胃肠外注射，液态制剂可配制成水相聚乙二醇溶液。
适合口腔使用的水溶液可通过将活性成分溶于水，如所需加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂溶解制备。适合口腔使用的水相悬液可通过将细分活性成分和粘性物质，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂分散在水中而制备。
还包括固态形式的制剂，它将在使用前不久转化成用于口腔给药的液态形式制剂。这些液态形式包括溶液、悬液和乳液。这些制剂除了活性成分以外还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选是单剂形式。在该形式中制剂细分成含有合适量的活性成分的单剂。单剂形式可以是包装的制剂，包装含有独立的量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在指管和安瓿中的粉末。另外，单剂形式本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或可以是包装形式中的合适数量的任何这些形式。
单剂制剂总的活性组合物量可以在0.1mg-1000mg，优选1.0mg-100mg中根据具体用途和活性成分的能力变化或调节。如需要组合物还可以含有其它相容的治疗剂。
在治疗肥胖、糖尿病、PPARγ介导的炎症病况或其它病况或疾病的治疗应用中，本发明的药物学方法中使用的化合物可以以每天约0.001mg/kg-100mg/kg的初始剂量施用。优选约0.1-10mg/kg的日剂量范围。然而该剂量可根据病人的需要、治疗的病况的严重性、使用的化合物而变化。具体情况的准确剂量的确定在医生的能力范围内。通常治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。然后，剂量少量增加，直到达到该情况下的最佳剂量。为了方便，总日剂量在一天中如需要可分成几部分并分部施用。
本组合物可有利的混合和/或联合用于治疗和/或预防代谢性疾病和炎症病况，其并发症和与其相关的病理(例如心血管疾病和高血压)的药物联合使用。在许多情况下，主题化合物或组合物与这些其它药物的联合施用增强了这些药物的效力。因此在一些情况下，当本发明的化合物与例如抗糖尿病药混合或联合施用时，可以以小于当单独使用时的预期量，或小于组合治疗的计算量使用。
联合治疗的合适药物包括那些目前出售，和正在开发或将要开发的药物。用于治疗代谢性疾病的示范性药物包括但不限于(a)抗糖尿病药，例如胰岛素、磺脲(例如氯茴苯酸、甲糖宁、氯磺丙脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、降糖灵、格列吡嗪和格列美脲)、缩二胍(例如美迪抗(Glucophage_))、α-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、噻唑烷二酮化合物(例如罗西格列酮(rosiglitazone)(Avandia_)、曲格列酮(Rezulin_)和匹格列酮(Acots_))；(b)β3肾上腺素能受体激动剂，勒帕茄碱或其衍生物和神经肽Y拮抗剂；(c)胆酸多价螯合剂(例如消胆胺和降胆宁)、HMG-CoA还原酶抑制剂，例如他汀(statin)(例如美降脂、阿伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和斯伐他汀)、烟酸(尼亚新)、纤维酸衍生物(例如吉非诺齐和氯贝特)和硝酸甘油。用于治疗炎症病况的示范性药物包括但不限于：(a)非甾体抗炎药(NSAID)，例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、bucloxic酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘洛芬(naprofen)、噁丙秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、阿西美辛、马尔芬、环氯茚酸、二氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、布芬酸、伊索克酸、奥昔平酸、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(例如氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(例如二氟尼柳和氟苯柳)、昔康(例如伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸(例如乙酰基水杨酸和水杨酸偶氮磺胺吡啶)和吡唑酮(例如阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗和布他酮)；(b)环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，例如celecoxib(Celebrex_)和rofecoxib(Vioxx_)和(c)磷酸二酯酶IV型的抑制剂(PDE-IV)。
使用方法
本发明提供了用上述化合物和组合物治疗或预防代谢疾病或炎症病况的方法。本发明还提供了使用上述化合物和组合物治疗或预防PPARγ介导的病况或疾病的方法。该方法包括施给需要治疗的个体治疗有效量的式I的化合物。
在另一方面，本发明提供了使用上述化合物和组合物调节PPARγ的方法。该方法包括将细胞与式I的化合物接触。
下列实施例是为了说明，不是要限制本发明的范围。
实施例
下面使用的试剂和溶剂可从商品来源，例如Aldrich ChemicalCo.，(Milwaukee，Wisconsin，USA)获得。1H-NMR谱记录在VArian Gemini400MHz NMR光谱计上。显著的峰按顺序列出：质子数、峰裂数(s，单；d，双；t，三；q，四；m，多；br s，宽单峰)和Hertz(Hz)表示的偶联常数。电离(EI)质谱记录在HewlettPackArd 5989A质谱仪上。质谱结果报道成质荷比，后随各离子(括号中)的相对丰度。在表格中，单个m/e值报道成M+H(或注为M-H)离子，含有最常用的原子同位素。同位素概况相对于所有情况中预期的通式。电喷离子化(ESI)质谱分析在Hewlett PackArd110MSD电喷质谱仪上，用HP1 100HPLC传递样品进行。通常分析物以0.1mg/ml溶于甲醇，将1微升与传递溶剂输入质谱仪，它从100-1500道尔顿(D)扫描。全部化合物可以正ESI模式，使用1∶1乙腈/水和1％乙酸作为传递溶剂分析。下面提供的化合物还可以负ESI模式分析，使用2mM NH4OAc的乙腈/水作为传递溶剂分析。
缩写
三乙胺(Et3N)、甲醇(MeOH)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吗啉(NMM)、二甲基甲酰胺(DMF)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、3-氯过氧化苯甲酸(mCPBA)、乙酸乙酯(AcOEt)、乙醇(EtOH)、六甲基磷酰胺(HMPA)、乙酸(AcOH)、苯甲酸银(AgOBz)、四氢呋喃(THF)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸(HBTU)、1-羟基-7-偶氮苯并三唑(HOAT)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸(HATU)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
用于制备下文化合物的一些中间物在同时提出的美国专利申请系列号09/606,433，2000年6月28日提交中有所描述。
实施例1
下列苯磺酰氯是通过R.V.Hoffman(Org.Syn.Col.Vol.VII，508-511)的方法从相应的市售苯胺制备的，用于进行指定的实施例。
2-氯-4-叔丁基苯磺酰氯(1a)。产率34％。1H NMR(CDCl3)δ8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，1.37(9H，s)；熔点68.8℃。
2-三氟甲基-4-氯苯磺酰氯(1b)。产率76％，固态。1H NMR(CDCl3)δ8.325(d，J＝8.4Hz，1H)，7.966(br s，1H)，7.829(br d，J＝8.4Hz，1H)。熔点37.0℃
e-氯-4-甲基苯磺酰氯(1c)。产率47％，油状。1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，2.47(3H，s)。
实施例2
化合物2.3
通过修改Albert和bArlin(J.Chem.Soc.2384-2396(1959))的出版的方法制备了化合物2.1。将3-氨基喹啉(15.0g，105mmol)悬浮在0-5℃的10NHCl(40mL)、冰(21g)和水(100ml)的混合物中，然后缓慢加入亚硝酸钠(7.6g，110mmol)。然后分部将混合物加到45℃的另一种乙基黄原酸钾(20.8g，125mmol)的水(60ml)溶液中。加热混合1小时然后冷却。然后用乙醚萃取混合物。用2N NaOH溶液、水和盐水洗涤醚溶液，然后用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂得到棕色油(15g)，然后溶于乙醇(150ml)，与KOH(25g)在氮气下回流过夜。然后真空除去乙醇溶剂，在水和乙醚之间分配剩余物。丢弃醚溶液。将水溶液酸化到pH约等于4，然后用乙醚萃取。用盐水洗涤乙醚溶液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到棕色油状的粗产物(7.5g)。然后用洗脱液(0％-5％-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)快速层析产生固态的3-巯基喹啉(2.1)(5.35g，32％产率)。1H NMR(DMSO)δ9.02(1H，d，J＝2.3Hz)，8.63(1H，d，J＝2.2Hz)，7.95-8.05(2H，m)，7.75-8.02(1H，m)，7.60-7.67(1H，m)。
在溶于乙醇(100mL)的3-巯基喹啉(2.1)(1.18g，7.33mmol)和1，2，3-氯-5-硝基苯(1.66g，7.33mmol)的混合物中加入tBuOK(7.5ml，1M)的THF溶液。然后混合物在80℃加热过夜，然后冷却。除去乙醇溶剂后，在乙酸乙酯和水之间分配混合物。用盐水洗涤有机溶液，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液得到粗产物，然后用洗脱液(10％己烷/二氯甲烷)快速层析得到黄色油状的2.2(1.80g，70％产率)。1H NMR(DMSO)δ8.75(1H，d，J＝2.3)，8.51(1H，s)，8.22(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，d，J＝7.6 Hz)，7.74-7.80(1H，m)，7.60-7.66(1H，m)。
回流加热2.2(1.80ml，5.1mmol)和二水合氯化锡(II)(6.88g，30mmol)的乙酸乙酯溶液(100mL)过夜然后冷却。然后将溶液倒入1N NaOH溶液(400mL)中。搅拌30分钟后，分离混合物，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机溶液。在用硫酸镁干燥后，过滤溶液并真空浓缩。剩余物与二氯甲烷(10mL)混合并超声。然后真空过滤得到米色固体苯胺2.3(1.35g，82％产率)。1H NMR(DMSO)δ8.61(1H，d，J＝2.4)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.2Hz)，7.83(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67-7.72(1H，m)，7.54-7.60(1H，m)。熔点213.2℃。
实施例3
化合物3
苯胺2.3(250mg，0.78mmol)和2-氯苯磺酰氯(339mg，1.60mmol)溶于混合的THF(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶剂。在溶液中加入吡啶(0.185ml，2.34mmol)和催化量的DMAP。溶液在50℃加热，蒸馏掉二氯甲烷，然后在真空下蒸馏掉THF。用洗脱液(2.5％乙酸乙酯/二氯甲烷)快速层析剩余物，得到米色固态的磺酰胺3(见表1)(302mg，78％)。1H NMR(DMSO)δ11.58(1H，s)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83-8.00(3H，m)，7.67-7.75(3H，m)，7.56-7.65(2H，m)，7.31(2H，s)。MS(M+H)494.9。熔点：219.6℃。分析计算值：C50.87，H2.64，N5.65；实测值C50.86，H2.62，N5.52。
表1
Figure C0181201700261
  化合物     k     Ra     Rb     Rc     Rd  m/e(M+H)
  3     0     Cl     H     H     H  495
  4.1     0     Cl     H     Cl     H  529
  4.2     0     H     H     H     H  461
  4.3     0     Cl     H     CF3     H  561(M-H)
  5.1     1     Cl     H     H     H  511
  5.2     1     Cl     H     Cl     H  543(M-H)
  5.3     1     H     H     H     H  477
实施例4
用实施例3的方法从化合物2.3和相应的芳基磺酰氯制备表1的化合物。
实施例4.1
1H NMR(DMSO)δ11.66(1H，宽)，8.63(1H，d，J＝2.3Hz)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85-8.00(4H，m)，7.70-7.75(2H，m)，7.57-7.62(1H，m)，7.32(2H，s)。MS(M+H)529.0。熔点214.0℃.元素分析：理论值C47.56，H2.28，N5.28；实测值C47.30，H2.36，N5.37。
实施例4.2
1H NMR(DMSO)：δ11.22(1H，s)，8.61(1H，d，J＝2.3Hz)，7.82-7.98(5H，m)，7.57-7.75(5H，m)，7.34(2H，s)。MS(M+H)461.0。熔点246.8℃。元素分析理论值C54.67，H3.06，N6.07；实测值：C54.71，H3.05，N5.94。
实施例4.3
1H NMR(DMSO)δ11.70-12.00(1H，宽)，8.60-8.67(1H，m)，8.35-8.43(1H，m)，8.20-8.25(1H，m)，7.56-8.06(6H，m)，7.32-7.38(2H，m)。MS(M-H)560.9。熔点：225.1℃。元素分析：理论值C46.86，H2.15，N4.97；实测值：C。47.01，H2.26，N4.98。
实施例5
将硫氧化到砜的通用方法：将实施例3或4的萘基硫醚(0.2mmol)溶于混合的二氯甲烷(10mL)和甲醇(5ml)的溶剂。在溶液中分6批用20分钟间隔加入mCPBA(120mg，0.7mmol，77％纯)。然后用5％硫代硫酸钠溶液、1％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液得到粗产物，用洗脱液(5％-30％乙酸乙酯/二氯甲烷)快速层析得到相应的砜。
实施例5.1
1H NMR(DMSO)：δ11.75(1H，s)，8.82(1H，s)，8.68(1H，s)，8.15-8.20(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85-7.91(1H，m)，7.67-7.75(3H，m)，7.57-7.64(1H，m)，7.17(2H，s)。MS(M+H)511。熔点239.5℃有分解。元素分析：理论值C49.28，H2.56，N5.47；实测值：C49.30，H2.63，N5.37。
实施例5.2
1H NMR(DMSO)：δ11.5-12.0(宽)，8.83(1H，s)，8.68(1H，s)，8.15-8.20(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85-7.92(2H，m)，7.55-7.75(2H，m)，7.17(2H，s)。MS(M-H)542.9。熔点：234.4。元素分析：理论值C46.17，H2.21，N5.13；实测值：C45.97，H2.26，N4.92。
实施例5.3
1H NMR(DMSO)δ11.43(1H，s)，8.81(1H，s)，8.68(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.2Hz)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82-7.90(3H，m)，7.58-7.74(4H，m)，7.21(2H，s)。MS(M+H)476.9。熔点261.8C有分解。元素分析：理论值C52.83，H2.96，N5.87；实测值：C52.71，H3.05，N5.71。
实施例6
2-氨基-4-氯-苯硫酚盐酸盐(6)
用Danley等(1965)Can J.Chem.43：2610-2612所述的方法，通过将硫(Aldrich，9.6g，300mmol)溶于熔融的九水合硫化钠(Aldrich，24.0g，100mmol)获得四硫化钠。将该热液体加到2，5-二氯硝基苯(Aldrich，38.4g，200mmol)的95％乙醇(140ml)溶液中。在放热反应停止后，混合物回流2小时，趁热过滤。用水(50mL)和乙醇(50ml)洗涤沉淀获得37.7g黄色固态的中间物三硫化物。1H NMR(CDCl3)δ8.83(d，J＝2.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)。
在充分搅拌的上述三硫化物(37.7g)和锡(Aldrich，88g，737mmol)在95％乙醇(200mL)中缓慢(过夜，15小时)加入浓盐酸(125ml)。过滤热溶液后，室温放置滤液过夜，沉淀出粗产物。过滤收集沉淀，用1∶1乙醇/浓盐酸洗涤。从1∶1 MeOH/浓盐酸重新结晶得到白色针状化合物6(13.8g)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝2.3Hz，lH)，6.50(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)。
实施例7
2-氨基-4-甲基-苯硫酚盐酸盐(7)
用实施例6中的方法制备二-(4-甲基-2-硝基苯基)-三硫化物，从4-氯-3-硝基-甲苯(Aldrich，34.3g，200mmol)、硫(Aldrich，9.6g，300mmol)和九水合硫化钠(Aldrich，24.0g，100mmol)的95％EtOH(150mL)溶液开始。获得黄色固态的27.7g三硫化物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07(br s，1H)，7.58(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，2.48(s，3H)。
如实施例6还原二-(4-甲基-2-硝基苯基)-三硫化物得到结晶后作为混合物的化合物7(11.3g)，但是它可在随后的反应中直接使用。
实施例8
5-氯-2-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-苯并噻唑(8)
通过修改D.L.Boger(J.Org.Chem.43：2296-2297(1978))的方法，用2-氨基-4-氯-苯并噻唑盐酸盐(实施例6，1.96g，10.0mmol)和(2，6-二氯-4-硝基-苯基)-乙酸(2.50g，10.0mmol)处理P2O5/MeSO3H(Aldrich，7.5g，1∶10w/w)的溶液。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后90℃加热过夜(15小时)。冷却到室温后，反应混合物倒入冰上，得到的混合物用EtOAc(50ml)萃取3次。合并有机层，用盐水溶液(100ml)洗涤两次，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。层析(CH2Cl2)粗固体得到淡黄色固态的3.7g(99％)化合物8。1H NMR(CDCl3)δ8.28(s，2H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，4.87(s，2H)。MS(M+H)373。
用实施例8的方法制备了表2的化合物。
表2
Figure C0181201700291
    化合物  A  B
    8  Cl  Cl
    9  Cl  H
    10  CF3  Cl
    11  CF3  H
    12  H  Cl
    13  H  H
    14  Me  Cl
    15  Me  H
实施例9
5-氯-2-(2-氯-4-硝基-苄基)-苯并噻唑(9)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝2.3Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，4.77(s，2H)。MS(M+H)339。
实施例10
2-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-5-三氟甲基-苯并噻唑(10)1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，2H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(br s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.94(s，2H)。MS(M+H)407。
实施例11
2-(2-氯-4-硝基-苄基)-5-三氟甲基-苯并噻唑(11)1H NMR(CDCl3)δ8.33(d，J＝2.3Hz，1H)，8.27(br s，1H)，8.14(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.96(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)4.70(s，2H)。MS(M+H)371。
实施例12
2-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-苯并噻唑(12)1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.38(m，2H)，4.94(s，2H)。MS(M-H)337。
实施例13
2-(2-氯-4-硝基-苄基)苯并噻唑(13)1H NMR(CDCl3)δ8.35(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.3(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，4.76(s，2H)。MS(M+H)305。
实施例14
2-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-5-甲基-苯并噻唑(14)1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，4.85(s，2H)，2.41(s，3H)。MS(M+H)353。
实施例15
2-(2-氯-4-硝基-苄基)-5-甲基-苯并噻唑(15)1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(d，J＝2.3Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(br s，1H)，7.25(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，4.73(s，2H)，2.42(s，3H)。MS(M-H)317。
实施例16-23
用下列方法之一如表3中所注明的，将表2的化合物还原成表3的苯胺。
方法A。在硝基化合物的乙酸乙酯(0.1M)溶液中在回流下加入二水合二氯化锡(II)(5当量)。在回流0.5-2小时后，将热混合物倒入含有2倍体积的乙酸乙酯和50当量的1N KOH(新配制并且是温热的)的分液漏斗中。迅速萃取并分离混合物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩得到通常直接在下一步中使用的苯胺。
方法B。见实施例39
方法C。在硝基化合物(7mmol)的异丙醇(50ml)/THF(20ml)的溶液中加入Raney镍在水中的浆液(0.5ml)。在常温下，在常压氢气气氛下搅拌反应物24小时。滤过硅藻土芯后，真空浓缩溶液得到所需的苯胺。硅藻土芯上的剩余Raney镍悬浮在卤化的溶剂中以灭活。
表3
    化合物  A     B  方法
    16  Cl     Cl  A
    17  Cl     H  B
    18  CF3     Cl  A
    19  CF3     H  B
    20  H     Cl  B
    21  H     H  B
    22  Me     Cl  B
    23  Me     H  B
实施例16
3，5-二氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯胺(16)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.70(s，2H)，5.79(s，2H)，4.52(s，2H)。MS(M+H)343。
实施例17
3-氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(17)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.05-7.95(m，2H)，7.43(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.36(s，2H)。MS(M+H)309。
实施例18
3，5-二氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(18)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(br s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，2H)，5.81(s，2H)，4.56(s，2H)。MS(M+H)377。
实施例19
3-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(19)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(br s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.40(s，2H)。MS(M+H)343。
实施例20
4-苯并噻唑-2-基甲基-3，5-二氯-苯基胺(20)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(dd，J＝8.0，0.6Hz，，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(td，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.38(td，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.70(s，2H)，5.78(s，2H)，4.51(s，2H)。MS(M+H)309。
实施例21
4-苯并噻唑-2-基甲基-3-氯-苯基胺(21)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(td，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.38(td，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.35(s，2H)。MS(M+H)275。
实施例22
3，5-二氯-4-(5-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(22)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(br s，1H)，7.21(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，6.69(s，2H)，5.77(s，2H)，4.48(s，2H)，2.43(s，3H)。MS(M+H)323。
实施例23
3-氯-4-(5-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(23)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(d，J＝2.1Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.32(s，2H)，2.43(s，3H)。MS(M+H)289。
表4的化合物是用常规方法从表3的化合物和相应的芳基磺酰氯制备的。
表4
Figure C0181201700321
  化合物  A  B  D  E
  24  Cl  Cl  CF3  H
  25  Cl  Cl  Cl  H
  26  Cl  Cl  Cl  Me
    化合物  A  B  D  E
    27  Cl  H  CF3  H
    28  CF3  Cl  CF3  H
    29  CF3  Cl  Cl  H
    30  CF3  H  CF3  H
    31  CF3  H  Cl  H
    32  H  Cl  CF3  H
    33  H  Cl  Cl  H
    34  H  Cl  Cl  Me
    35  H  H  CF3  H
    36  Me  Cl  CF3  H
    37  Me  H  CF3  H
实施例24
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(24)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.56(br s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(d，J＝1.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.45(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.23(s，2H)，4.62(s，2H)。MS(M-H)583。
实施例25
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯磺酰胺(25)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.40(br s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.20(s，2H)，4.62(s，2H)。MS(M-H)549。
实施例26
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(26)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.33(br s，1H)，8.28(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.45(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.22(s，2H)，4.61(s，2H)，2.40(s，3H)。MS(M-H)563。
实施例27
2-氯-N-[3-氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(27)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.24(br s，1H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(br s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.47(s，2H)。MS(M-H)549。
实施例28
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(28)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.56(s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，8.26(br s，1H)，8.20(br s，1H)，7.99(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.24(s，2H)，4.67(s，2H)。MS(M-H)617。
实施例29
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯磺酰胺(29)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，8.29(br s，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.21(s，2H)，4.67(s，2H)。MS(M-H)。
实施例30
2-氯-N-[3-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(30)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.25(br s，1H)，8.32-8.22(m，3H)，8.16(br s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，4.52(s，2H)。MS(M-H)583。
实施例31
2，4-二氯-N-[3-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯磺酰胺(31)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.10(br s，1H)，8.28(br s，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，4.52(s，2H)。MS(M-H)549。
实施例32
N-(4-苯并噻唑-2-基甲基-3，5-二氯-苯基)-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(32)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(br s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(td，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.40(td，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.23(s，2H)，4.61(s，2H)。
实施例33
N-(4-苯并噻唑-2-基甲基-3，5-二氯-苯基)-2，4-二氯-苯磺酰胺(33)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.40(m，1H)，7.20(s，2H)，4.60(s，2H)。MS(M-H)515。
实施例34
N-(4-苯并噻唑-2-基甲基-3，5-二氯-苯基)-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺(34)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，8.17(s，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.46(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.16(s，2H)，4.60(s，2H)，2.40(s，3H)。MS(M-H)531。
实施例35
N-(4-苯并噻唑-2-基甲基-3-氯-苯基)-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(35)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.23(br s，1H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，  8.15(br s，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(td，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.46(s，2H)。MS(M-H)517。
实施例36
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(36)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(br s，1H)，8.00(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.26-7.18(m，3H)，4.58(s，2H)，2.40(s，3H)。MS(M-H)563。
实施例37
2-氯-N-[3-氯-4-(5-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(37)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.22(br s，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(br s，1H)，7.45(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.05(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，4.43(s，2H)，2.41(s，3H)。MS(M-H)529。
实施例38
Figure C0181201700361
3-羟基喹啉(根据Naumann等，Synthesis，1990，4，279-281制备)(3g)和1，2，3-三氯-5-硝基苯(4.7g)溶于DMF(80ml)并与碳酸铯(7.4g)一起在60℃加热2小时。反应物倒入冰/水(500ml)。过滤收集得到的米色沉淀，并用己烷漂洗得到适用于下一步反应的固态化合物38(6.9g)。1H NMR于CDCl3中8.863(d，J＝2.2Hz，1H)，8.360(s，2H)，8.106(d，J＝8.6Hz，1H)，7.646(m，2H)，7.529(d，J＝8.6Hz，1H)，7.160(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例39
在化合物38(6.9g)的乙醇/THF/水(比例为40∶20∶10)的溶液中加入氯化铵(3.3g)和粉末状的铁(3.4g)。该混合物回流加热5小时。然后将热混合物滤过硅藻土并浓缩。将剩余物溶于乙酸乙酯，并用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用水，然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥溶液并浓缩得到米色固态化合物39(5.6g)。1H NMRin(DMSO)δ8.846(d，J＝2.9Hz，1H)，8.010(m，1H)，7.915(m，1H)，7.645(m，1H)，7.560(m，1H)，7.401(d，J＝2.9Hz，1H)，6.778(s，2H)，5.762(s，2H)。
用不同的磺酰氯根据常规方法处理苯胺39得到表5的磺酰胺40-44。
表5
Figure C0181201700362
    化合物  X  Y  V  A  B  C  D
    40  H  H  Cl  CF3  H  Cl  H
    41  H  H  Cl  Cl  H  CF3  H
    42  H  H  Cl  Cl  H  Cl  H
    43  H  H  Cl  Cl  H  Cl  Me
    44  H  H  H  Cl  H  Cl  H
    45  CO2Me  H  Cl  Cl  H  Cl  H
    46  H  CO2Me  Cl  Cl  H  Cl  H
    47  H  Cl  Cl  H  Cl  H
    48  H  CO2H  Cl  Cl  H  Cl  H
    49  Me  H  Cl  Cl  H  Cl  Me
    50  H  H  F  Cl  H  Cl  Me
实施例40
1H NMR(DMSO)δ11.4-11.6(1H，宽)，8.87(1H，d，J＝2.9Hz)，8.15-8.22(2H，m)，8.00-8.08(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55-7.68(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.9Hz)，7.35(2H，s)。MS(M-H)545。熔点98.8℃。
实施例41
1H NMR(DMSO)δ11.58(1H，s)，8.86(1H，d，J＝2.9Hz)，8.38(1H，d，J＝8.4Hz)，8.23(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53-7.68(2H，m)，7.46(1H，d，J＝2.9Hz)，7.34(2H，s)。MS(M-H)545.0。
实施例42
1H NMR(d6-丙酮)δ9.9(1H，br s)，8.794(1H，d，J＝2.9Hz)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.035(1H，br d，J＝8.4Hz)，7.793(1H，d，J＝1.5Hz)，7.78(1H，m)，7.62-7.70(2H，m)，7.57(1H，td，J＝6.8，1.2Hz)，7.476(2H，s)，7.364(1H，d，J＝2.6Hz)。MS(M-H)511.0。
实施例43
1H NMR(300MHz/CDCl3)δ2.43(3H，s)，7.10(1H，d，J＝3Hz)，7.26(2H，s)，7.48-7.64(4H，m)，7.96(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.7Hz)，8.78(1H，d，J＝3Hz)。MS(M+H)527。熔点233-235℃。
实施例44
1H NMR(300MHz/CDCl3)δ7.14(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝8.9Hz)，7.26(1H，d，J＝8.9Hz)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.56-7.58(2H，m)，7.66-7.69(2H，m)，7.87(1H，m)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz)，8.00(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，8.80(1H，d，J＝2.9Hz)，11.06(1H，brs)。MS(M+H))479。熔点122℃。
实施例45
3-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-6-羧酸甲酯(45)
将3-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-喹啉-6-羧酸甲酯(96)(0.93mmol)和2，4-二氯苯磺酰氯(250mg，1.02mmol)的吡啶(0.13ml，1.53mmol)和CH2Cl2(3.7ml)溶液在室温搅拌12小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠，然后用AcOEt萃取两次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并浓缩。用柱层析(己烷/AcOEt＝2/1，80g硅胶)纯化粗剩余物，得到化合物45(237mg，41％，3步)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.90(3H，s)，7.31(2H，s)，7.72(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝3.0Hz)，7.96(1H，d，J＝1.8Hz)，8.11(2H，s)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，s)，8.99(1H，d，J＝3.0Hz)，11.42(1H，br s)。MS(M+H)571。
实施例46
3-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-8-羧酸甲酯(46)
在3-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-喹啉-8-羧酸甲酯(99)(1.26mmol)的吡啶(0.15ml，1.80mmol)和CH2Cl2(5ml)溶液中加入2，4-二氯苯磺酰氯(381mg，1.55mmol)。混合物在室温搅拌12小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠，然后用AcOEt萃取两次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并浓缩。用柱层析(己烷/AcOEt＝2/1，80g硅胶)纯化粗剩余物，得到白色固态化合物46(506mg，70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，7.31(2H，s)，7.57-7.65(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.96(2H，d，J＝2.1Hz)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，8.94(1H，d，J＝2.1Hz)，11.4(1H，br s)，MS(M+H)571。
实施例47
3-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-6-羧酸(47)
在3-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-6-羧酸甲酯(45)(200mg，0.35mmol)的THF/MeOH(2ml/2ml)溶液中加入4N NaOH(0.1ml，0.4mmol)。该混合物回流2.5小时。反应混合物冷却至室温并用2N HCl中和，然后浓缩。用AcOEt萃取剩余物两次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到固体。粗产物用己烷/乙酸乙酯重结晶得到化合物47(153mg，78％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.16(2H，s)，7.62(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.9Hz)，7.82(1H，s)，8.08-8.11(3H，m)，8.60(1H，s)，8.95(1H，d，J＝2.9Hz)，13.2(1H，br s)，MS(M+H)557。熔点228-2。
实施例48
3-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-8-羧酸(48)
在3-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-8-羧酸甲酯(47)(402mg，0.7mmol)的THF/MeOH＝0.1ml/0.3ml溶液中加入4N NaOH(0.2ml，0.77mmol)。混合物回流12小时。冷却至室温后，过滤反应混合物除去不溶性物质。浓缩滤液，将剩余物溶于NH4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩得到白色固态的化合物48(197mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.32(2H，s)，7.70-7.81(2H，m)，7.90(1H，d，J＝2.2Hz)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，8.17-8.19(1H，m)，8.22-8.24(1H，m)，8.38-8.39(1H，m)，9.11(1H，d，J＝2.2Hz)，11.4(1H，br s)，15.4(1H，br s)。MS(M+H)557。熔点263-266℃。
实施例49
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(6-甲基-喹啉-3-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(49)。在3，5-二氯-4-(6-甲基-喹啉-3-基氧基)-苯基胺(100)(400mg，1.25mmol)的吡啶(0.12ml，1.48mmol)-CH2Cl2(4ml)的溶液中加入2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯(325mg，1.25mmol)。室温搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，柱层析纯化剩余物(己烷/乙酸乙酯＝2/1，80g硅胶)，得到白色固态的化合物(49)(453mg，66％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.41(3H，s)，2.44(3H，s)，7.31(3H，s)，7.49(1H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，s)，7.88-7.91(2H，m)，8.19(1H，s)，8.74(1H，d，J＝3.0Hz)，11.3(1H，br s)，MS(M+H)541。熔点228-230℃。
实施例50
部分1
3-氯-5-氟-4-(喹啉-3-基氧基)硝基苯(50.1)
在3，4-二氟硝基苯(1.00g)的浓硫酸(20ml)溶液中分部加入Cl2O的CCl4溶液(25ml，如Cady G.H.等，Inorg.Synth.第5卷，p156(1957)所述制备)。室温搅拌混合过夜。将混合物倒入碎冰中用Et2O萃取(30ml×3)。用10％Na2SO3和盐水洗涤合并的乙醚层，用硫酸镁干燥。浓缩溶剂到约10ml(该溶液含有3-氯-4，5-二氟硝基苯)。用丙酮稀释该溶液(60ml)，然后在该溶液中加入3-羟基喹啉(0.75g)和K2CO3(2.2g)。混合物加热至回流1.5小时。冷却后反应混合物滤过短硅胶板。浓缩滤液得到油，然后柱层析(硅胶，AcOEt∶己烷＝1∶5)纯化得到黄色油状的中间物50.1(0.980g)。
部分2
3-氯-5-氟-4-(喹啉-3-基氧基)苯基胺(50.2)
在3-氯-5-氟-4-(喹啉-3-基氧基)硝基苯(50.1)(0.980g)和NH4Cl(1.64g)的EtOH(50ml)-H2O(5ml)中加入铁粉(1.92g)。加热混合物至回流1小时。冷却后反应混合物滤过短硅藻土板。浓缩滤液，用饱和碳酸氢钠稀释，并用AcOEt(30ml×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸镁干燥。浓缩溶剂得到粗产物，柱层析(硅胶，AcOEt∶己烷＝1∶3)纯化得到无色固态的苯胺(50.2)(0.420g)。
部分3
N-[3-氯-5-氟-4-(喹啉-3-基氧基)苯基]-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺(50)。
在3-氯-5-氟-4-(喹啉-3-基氧基)苯基胺(50.2)的吡啶(2.2ml)溶液中加入2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯(0.360g)中。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物通过柱层析(硅胶，AcOEt∶己烷＝1∶3)直接纯化。用己烷研磨产物得到标题化合物(0.522g)。作为固体产率73％。1H NMR(300MHz/CDCl3)δ2.43(3H，s)，7.05(1H，d，J＝2.6Hz)，7.09-7.11(1H，m)，7.21(1H，d，J＝2.6Hz)，7.36(1H，brs)，7.49-7.66(4H，m)，7.96(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.2Hz)，8.80(1H，brs)。MS(M+H)511。熔点187℃。
实施例51
3-氯-4-(喹啉-3-基氧基)硝基苯(51)
在3-羟基喹啉(1.00g)和3-氯-4-氟硝基苯(1.21g)的丙酮(20ml)溶液中加入K2CO3(2.86g)。混合物回流1小时。冷却后反应混合物滤过短硅藻土板。浓缩滤液得到棕色油状的化合物51(2.07g，定量)。1H NMR(300MHz/CDCl3)δ7.02(1H，d，J＝9.1Hz)，7.61(1H，m)，7.72-7.80(3H，m)，8.10-8.18(2H，m)，8.45(1H，d，J＝2.7Hz)，8.82(1H，d，J＝2.8Hz)。
实施例52
3-氯-4-(喹啉-3-基氧基)苯基胺(52)。在硝基苯51(2.07g)和NH4Cl(1.84g)的EtOH(40ml)-H2O(10ml)溶液中加入铁粉(1.92g)。回流加热混合物1小时。冷却后反应混合物滤过短硅藻土板。浓缩滤液，用饱和碳酸氢钠(30ml)稀释并用AcOEt(30ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩溶剂得到黄色固态的苯胺52(1.77g，95％)。1H NMR(300MHz/CDCl3)δ3.77(2H，brs)，6.63(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝8.6Hz)，6.83(1H，d，J＝2.7Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，7.24(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，m)，7.56-7.64(2H，m)，8.08(1H，m)，8.86(1H，J＝2.8Hz)。
实施例53-54和56-61的结果如表6所述。
表6
    化合物     V     W    X     Y     Z  MS(M-H)
    53     Cl     H    Cl     H     H  372
    54     H     H    H     H     H  304
    56     H     Cl    H     H     Me  352
    57     Cl     Cl    H     Cl     H  406
    58     Cl     H    H     H     Me  354(M+H)
    59     Cl     H    Me     H     H  354(M+H)
    60     Cl     Cl    H     H     H  372
    61     Cl     H    SO2Me     H     H  416
实施例53
化合物53。将2-氨基-6-氯苯并噻唑(3.68g，20mmol)和1，2，3-三氯-5-硝基苯(4.53g，20mmol)溶于无水DMSO(10ml)。加入固态K2CO3(3.04g，22mmol)，150℃加热反应混合物4小时。放置冷却，然后倒入53ml去离子水。在尝试将产物溶于乙酸乙酯失败后，过滤收集沉淀的细黄色固体。黄色固体悬浮在100ml乙酸乙酯中，回流加热。冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯然后用己烷漂洗，并在真空下干燥，得到黄色粉末状硝基化合物53(1.06g)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.37(s，2H)；7.76(bs，1H)；7.30(dd，1H)；7.23(bs，1H)。MS(M-H)372。
实施例54
化合物54。在2-氯-4-硝基苯胺(2g)和叔丁醇钾(12mmol)的THF(18ml)溶液中加入2-氯苯并噻唑(2.75g)的THF(6ml)溶液。回流加热混合物过夜，用水淬灭(100ml)。用二氯甲烷萃取产物，用快速层析纯化得到黄色固态的化合物54(300mg)。1H NMR(d6-丙酮)δ9.74(br s，1H)，9.214(br d，1H)，8.346(m，2H)，7.891(d，J＝8Hz，1H)，7.794(d，J＝8Hz，1H)，7.466(t，J＝7.2Hz，1H)，7.321(t，J＝7.2Hz，1H)。MS(M-H)304。
实施例55
Figure C0181201700421
化合物55。通过AbuzAr等的方法(Ind.J.chem 20B，230-233(1981))，将2-氯-4-硝基苯基异硫氰酸酯(Lancaster)(0.95g)与2-氨基-4-氯甲苯(0.69g)在回流的丙酮中偶联，形成混合的硫脲55(1.5g)。1H NMR(DMSO)δ10.021(s，1H)，9.789(s，1H)，8.373(m，1H)，8.197(m，2H)，7.441(d，J＝1.6Hz，1H)，7.315(d，J＝8.4Hz，1H)，7.268(dd，J＝8.4，2。Hz，1H)，2.237(s，3H)。MS(M+H)356。CHN计算值：47.20％C，3.11％H，11.80％N。实测值：47.24％C，3.15％N，11.69％N。
实施例56
化合物56。在硫脲55(0.63g)的氯仿(6ml)冷却溶液中缓慢加入溴(0.6g)。混合物然后回流加热2小时。冷却后，过滤收集固体，然后用丙酮研磨，得到作为HBr盐形式的苯并噻唑56(0.5g)。1H NMR(DMSO)δ8.989(br d，J＝8.4Hz，1H)，8.365(d，J＝2.4Hz，1H)，8.291(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.259(m，2H)，5.4(br s)，2.557(s，3H)。MS(M-H)352。M+0.9HBr的CHN计算值：39.38％C，2.34％H，9.84％N；实测值：39.44％C，2.35％H，9.66％N。
实施例57
化合物57。通过实施例55和56的方法，将2，6-二氯-4-硝基苯基异硫氰酸酯与3，5-二氯苯胺偶联形成相应的混合的硫脲，用溴环化得到适用于下一步反应的苯并噻唑57。MS(M-H)406。
实施例58
用实施例53的方法，制备了黄色固态的苯并噻唑58，产率为78％。MS(M+H)354。
实施例59
用实施例53的方法，制备了黄色固态的苯并噻唑59，产率为30％。MS(M+H)354。
实施例60
化合物60。2，7-二氯苯并噻唑(0.85g，4.2mmol)和2，6-二氯-4-硝基苯胺(2.1g，10.4mmol)溶于无水DMSO(10ml)。加入固态Cs2CO3(4.1g，12.5mmol)，反应混合物加热到80℃16小时。冷却，然后倒入200ml去离子水。用乙酸中和过量的碳酸铯。用100ml乙酸乙酯萃取水层2次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄棕色固体。该化合物不溶解，无法纯化，因此直接在下一步反应中使用粗物质。1H NMR(400MHz)(d6-丙酮)δ10.35(bs，1H)；8.36(s，2H)；7.37(t，1H)；7.30(dd，1H)；7.21(dd，1H)。MS(M-H)371.9。
实施例61
通过实施例55和56的方法，将2，6-二氯-4-硝基苯基异硫氰酸酯(GB1131780(1966))与甲基-(4-氨基苯基)-砜偶联，形成相应的混合硫脲，用溴环化得到适用于下一步反应的苯并噻唑61。1H NMR(DMSO)δ8.44(s，2H)，8.28(br s，2H)，7.82(br d，1H)，7.41(br d，1H)，3.19(s，3H)。MS(M-H)416。
实施例62-69
用实施例16-23所述的方法A还原表6的硝基衍生物得到表7所示的相应的苯胺。
表7
  化合物  V  X  X  Y  Z    MS(M+H)
  62  Cl  H  Cl  H  H    344
  63  H  H  H  H  H    276
  64  H  Cl  H  H  Me    324
  65  Cl  Cl  H  Cl  H    378
  66  Cl  H  H  H  Me    324
  67  Cl  H  Me  H  H    324
  68  Cl  Cl  H  H  H    344
  69  Cl  H  SO2Me  H  H    388
实施例62
1H NMR(d6-丙酮)δ8.78(s，1H)；7.29(d，1H)；7.41(d，1H)；7.27(d，1H)；6.86(s，2H)；5.42(s.1H)。MS(M+H)344。
实施例65
1H NMR(DMSO)δ10.09(s，1H)，7.48(br s，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，6.72(s，2H)，5.91(br s，2H)。MS(M+H)378。
实施例68
用SnCl2·H2O根据本文所述的方法还原粗产物58，用热乙酸乙酯/己烷(1.14g)重结晶，得到青/灰固态化合物68。1H NMR(d6-丙酮)δ8.87(bs，1H)；7.40(dd，1H)；7.30(t，1H)；7.11(d，1H)；6.87(s，2H)；5.44(bs，2H)。MS(M+H)344.0。
实施例69
1H NMR(DMSO)δ10.08(s，1H)，8.31(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(s，2H)，5.90(s，2H)，3.17(s，3H)。MS(M-H)388。
实施例70-91
用实施例3的方法或下列方法之一磺化表7的苯胺得到表8所示的化合物。
方法D。在苯胺的二氯甲烷(10ml/g)溶液中加入磺酰氯(1.1-1.5当量)的二氯甲烷溶液。然后加入吡啶(2当量)。置于旋转蒸发器上，在环境压力下在40-60℃的水浴温度下缓慢浓缩混合物。2-18小时后，真空浓缩混合物并重新溶于二氯甲烷。用0-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液快速层析得到所需的产物，通常用乙醚或己烷研磨得到固态产物。
方法E.用芳基磺酰氯(1当量)、2，6-二甲基吡啶(1当量)和催化量DMAP在环境温度下过夜处理苯胺(0.5mmol)的丙酮(3ml)溶液。用二氯甲烷稀释反应物，用1N HCl，然后用盐水洗涤。浓缩有机层，然后用快速层析纯化，得到泡沫，通常通过乙醚/己烷研磨结晶。
表8
化合物 A B C D V W X Y Z   MS(M-H)
  70  Cl  H  Cl  Me  Cl  H  Cl  H  H  564
  71  Cl  H  Cl  H  Cl  H  Cl  H  H  550
  72  Cl  H  CF3  H  Cl  H  Cl  H  H  584
  73  Cl  H  Cl  H  H  H  H  H  H  482
  74  Cl  H  CF3  H  H  H  H  H  H  516
  75  Cl  H  Cl  Me  H  H  H  H  H  496
  76  Cl  H  Cl  H  Cl  H  Cl  H  Me  530
  77  Cl  H  CF3  H  Cl  H  Cl  H  Me  564
  78  Cl  H  Cl  H  Cl  Cl  H  Cl  H  584
  79  Cl  H  CF3  H  Cl  Cl  H  Cl  H  618
  80  Cl  H  Cl  Me  Cl  Cl  H  Cl  H  598
  81  Cl  H  Cl  H  Cl  H  H  H  Me  530
  82  Cl  H  CF3  H  Cl  H  H  H  Me  564
  83  Cl  H  Cl  Me  Cl  H  H  H  Me  544
  84  H  H  COMe  H  Cl  H  H  H  Me  -
化合物 A B C D V W X Y Z   MS(M-H)
    85  Cl  H  Cl  H  Cl  H  Me  H  H  530
    86  Cl  H  CF3  H  Cl  H  Me  H  H  564
    87  Cl  H  Cl  Me  Cl  H  Me  H  H  544
    88  Cl  H  Cl  H  Cl  Cl  H  H  H  550
    89  Cl  H  CF3  H  Cl  Cl  H  H  H  584
    90  Cl  H  Cl  H  Cl  H  SO2Me  H  H  594
    91  Cl  H  CF3  H  Cl  H  SO2Me  H  H  628
实施例70
1H NMR(d6-丙酮)δ9.19(bs，1H)；8.51(s，1H)；7.74(d，1H)；7.72(s，1H)；7.43(s，2H)；7.37(d，1H)；7.28(dd，1H)；2.46(s，3H)。MS(M-H)563.9。
实施例71
1H NMR(d6-丙酮)δ9.19(bs，1H)；8.22(d，1H)；7.78(d，1H)；7.74(d，1H)；7.67(dd，1H)；7.43(s，2H)；7.37(d，1H)；7.28(dd，1H)。MS(M-H)549.8。
实施例72
1H NMR(d6-丙酮)δ10.05(bs，1H)；9.22(bs，1H)；8.45(d，1H)；8.06(s，1H)；7.98(d，1H)；7.73(m，1H)；7.45(s，2H)；7.36(d，1H)；7.28(dt，1H)。MS(M-H)583.8。
实施例73
1H NMR(d6-丙酮)δ9.54(bs，1H)；8.56(d，1H)；8.12(s，1H)；7.78(m，2H)；7.61(m，2H)；7.41(d，1H)；7.36(t，1H)；7.30(dd，1H)；7.20(s，1H)。MS(M-H)482.0。
实施例74
1H NMR(d6-丙酮)δ9.67(br s，1H)；9.07(bs，1H)；8.59(d，1H)；8.34(d，1H)；8.04(s，1H)；7.91(d，1H)；7.77(d，1H)；7.61(d，1H)；7.42(d，1H)；7.36(t，1H)；7.32(dd，1H)；7.20(t，1H)。MS(M-H)515.9。
实施例75
1H NMR(d6-丙酮)δ9.47(br s，1H)；9.06(br s，1H)；8.55(br s，1H)；8.05(br s，1H)；7.8-7.6(m，3H)；7.5-7.10(m，4H)；2.24(s，3H)。MS(M+H)497.9。
实施例76
1H NMR(DMSO)δ10.96(1H，s)，10.11(1H，s)，8.12-8.22(1H，宽)，8.06(1H，d，8.6)，7.90(1H，d，J＝2.1Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.23(1H，d，J＝3.5Hz)，7.10-7.20(3H，m)，2.44(3H，s)。MS(M-H)529.8。
实施例77
1H NMR(DMSO)δ11.11(1H，s)，10.11(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.0Hz)，8.16(2H，s)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.26(4H，m)，2.43(3H，s)。MS(M-H)563.9。熔点192.6℃。
实施例78
1H NMR(DMSO)δ11.49(s，1H)，10.44(s，1H)，8.164(d，J＝8.4Hz，1H)7.95(d，J＝2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.35(d，J＝1.6Hz，1H)，7.25(s，2H)。MS(M-H)584。
实施例79
1H NMR(DMSO)δ11.59(s，1H)，10.40(s，1H)，8.368(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(brs，1H)，8.00(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(br s，1H)，7.344(t，J＝1.6Hz，1H)，7.274(d，J＝1.6Hz，2H)。MS(M-H)618。
实施例80
1H NMR(DMSO)δ11.37(s，1H)，10.40(s，1H)，8.19(br s，1H)，7.90(m，1H)，7.53(br s，1H)，7.35(br s，1H)，7.25(br s，2H)，2.415(s，3H)。MS(M-H)598。
实施例81
1H NMR(d6-DMSO)δ11.44(1H，br s)；9.96(1H，br s)；8.33(1H，d)；8.19(1H，s)；7.99(1H，dd)；7.43(1H，br s)；7.26(2H，s)；7.07(1H，d)；6.97(1H，t)；2.35(3H，s)。MS(M-H).529.9。
实施例82
1H NMR(d6-DMSO)δ11.26(1H，br s)；9.96(1H，br s)；8.12(1H，d)；7.93(1H，d)；7.69(1H，dd)；7.43(1H，br s)；7.23(2H，s)；7.08(1H，d)；6.97(1H，t)；2.36(3H，s)。MS(M-H)564。
实施例83
1H NMR(d6-DMSO)δ11.23(1H，br s)；9.96(1H，br s)；8.14(1H，s)；7.88(1H，s)；7.43(1H，br s)；7.24(2H，s)；7.08(1H，d)；6.97(1H，t)；2.40(3H，s)；2.36(3H，s)。MS(M-H)543.9。
实施例84
1H NMR(d6-DMSO)δ11.02(1H，br s)；9.96(1H，br s)；8.16(2H，d)；7.97(2H，d)；7.43(1H，br s)；7.26(1H，s)；7.07(1H，d)；6.97(1H，t)；2.62(3H，s)；2.36(3H，s)。
实施例85
1H NMR(d6-DMSO)δ11.28(1H，br s)；9.79(1H，br s)；8.13(1H，d)；7.93(2H，d)；7.70(1H，dd)；7.44(1H，br s)；7.21(3H，s)；7.05(1H，d)；2.30(3H，s)。MS(M-H)529.9。
实施例86
1H NMR(d6-DMSO)δ11.43(1H，br s)；9.79(1H，br s)；8.34(1H，d)；8.19(1H，s)；7.99(1H，d)；7.44(1H，br s)；7.24(3H，s)；7.04(1H，d)；2.30(3H，s)。MS(M-H)564。
实施例87
1H NMR(d6-DMSO)δ11.22(1H，br s)；9.79(1H，br s)；8.15(1H，s)；7.89(1H，s)；7.44(1H，br s)；7.23(3H，s)；7.04(1H，d)；2.41(3H，s)；2.31(3H，s)。MS(M-H)543.9。
实施例88
1H NMR(d6-丙酮)δ9.92(bs，1H)；9.35(bs，1H)；8.23(d，1H)；7.78(d，1H)；7.67(dd，1H)；7.45(s，2H)；7.36-7.29(m，2H)；7.16(dd，1H)。MS(M-H)549.8。
实施例89
1H NMR(d6-丙酮)δ8.45(d，1H)；8.06(s，1H)；7.97(d，1H)；7.46(s，2H)；7.33-7.29(m，2H)；7.16(dd，1H)。MS(M-H)583.8。
实施例90
1H NMR(DMSO)δ11.43(br s，1H)，10.40(br s，1H)，8.33(br s，1H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)；7.94(d，J＝2Hz，1H)，7.753(dd，J＝8.2，2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7.55(br s，1H)，7.265(s，2H)，3.22(s，3H)。MS(M-H)594。
实施例91
1H NMR(DMSO)δ11.55(br s，1H)，10.40(br s，1H)，8.38(m，2H)，8.22(br s，1H)，8.02(br d，1H)，7.77(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7.55(br s，1H)，7.295(s，2H)，3.19(s，3H)。MS(M-H)628。
实施例92
3-羟基-6-甲基喹啉(92)。在冰浴中冷却根据Morley等J.Chem.Soc.2024-2027(1948)制备的3-氨基-6-甲基喹啉(1.21g，7.65mmol)的6N H2SO4(25ml)溶液。在溶液中加入NaNO2(560mg，8.10mmol)的水(2ml)溶液并在0℃搅拌30分钟。另外回流5％H2SO4，在该回流溶液中加入上述偶氮反应混合物。在30分钟后冷却反应混合物至室温，并用6N NaOH中和。通过过滤收集得到的不溶性物质。用CHCl3/AcOEt重新结晶该固体得到化合物(92)(348mg，29％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.34(1H，dd，J＝1.9，8.6Hz)，7.42(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，8.50(1H，d，J＝2.8Hz)。
实施例93
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-6-甲基喹啉(93)。在3-羟基-6-甲基喹啉(92)(348mg，2.19mmol)的DMF(3.5ml)溶液中在室温下一步加入NaH(60％油悬浮，90mg，2.25mmol)。5分钟后加入3，4，5-三氯硝基苯(509mg，2.25mmol)的DMF(2ml)溶液，50℃搅拌加热反应混合物2小时。冷却至室温后，在反应混合物中加入冰水混合物，然后用2N HCl酸化，用AcOEt萃取两次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并浓缩。柱层析(己烷/AcOEt＝4/1，80g硅胶)纯化粗剩余物，得到化合物93(510mg，67％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.57(2H，m)，7.61(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，8.63(2H，s)，8.86(1H，d，J＝2.9Hz)。
实施例94
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-6-羧酸(94)。100℃加热3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-6-甲基喹啉(93)(510mg，1.46mmol)和氧化铬(VI)(292mg，2.92mmol)的浓硫酸/水＝2.4ml/4.7ml溶液，每隔8小时加入三份292mg的铬酸酐。32小时后停止加热，放置过夜。过滤收集不溶性物质，用水洗涤两次该固体得到化合物94(443mg，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(1H，d，J＝3.0Hz)，8.14(2H，s)，8.56(1H，s)，8.65(2H，s)，9.09(1H，d，J＝3.0Hz)。
实施例95
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-6-羧酸甲酯(95)。在3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-6-羧酸(94)(443mg，0.93mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入CH2N2的Et2O溶液[用亚硝基甲基脲(1.65g)和50％KOH(5ml)制备]。室温搅拌该混合物1小时。在反应混合物中加入AcOH(1ml)，然后浓缩。在剩余物中加入饱和碳酸氢钠，用AcOEt萃取两次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，得到化合物95(415mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，5.75(2H，br s)，6.76(2H，s)，7.73(1H，d，J＝2.9Hz)，8.09(2H，s)，8.67(1H，s)，8.94(1H，d，J＝2.9Hz)。
实施例96
3-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-喹啉-6-羧酸甲酯(96)。在3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-6-羧酸甲酯(95)(0.93mmol)和NH4Cl(283mg，5.3mmol)的EtOH/THF/水(8ml/16ml/1ml)溶液中加入铁粉(296mg，5.3mmol)。回流反应混合物4小时。用硅藻土板除去不溶性物质，用THF、丙酮、然后用EtOH洗涤。浓缩滤液，加入饱和碳酸氢钠，用AcOEt萃取两次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，得到化合物96(372mg，超重)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，5.75(2H，s)，6.76(2H，s)，7.73(1H，d，J＝2.9Hz)，8.09(2H，s)，8.67(1H，s)，8.94(1H，d，J＝2.9Hz)。
实施例97
3-羟基-8-喹啉羧酸甲酯(97)。在8-喹啉羧酸(500mg，2.89mmol)的THF(80ml)混合物中在室温下加入CH2N2的Et2O溶液[用亚硝基甲基脲(1.65g)和50％KOH(5ml)制备]。反应混合物回流12小时然后浓缩，得到中间物酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.92(3H，s)，7.60-7.70(2H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.14-8.17(1H，m)，8.44-8.48(1H，m)，8.97-8.99(1H，m)。在中间物8-喹啉羧酸甲酯(2.89mmol)的AcOH(4ml)溶液中加入30％H2O2(0.6ml)。反应混合物在85℃加热7.5小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物，用CHCl3萃取6次。用无水MgSO4干燥有机层，并浓缩。用CHCl3/甲苯研磨粗剩余物，得到化合物97(256mg，44％，两步)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，7.52(1H，d，J＝6.9Hz)，7.57(1H，d，J＝1.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.5，6.9Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，8.63(1H，d，J＝2.7Hz)，10.5(1H，brs)。
实施例98
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-8-羧酸甲酯(98)。在3-羟基-8-喹啉羧酸甲酯(97)(256mg，1.26mmol)和3，4，5-三氯硝基苯(294mg，1.30mmol)的丙酮(40ml)溶液中加入K2CO3(870mg，6.30mmol)。该混合物回流3.5小时。反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤除去不溶性物质。浓缩滤液，用柱层析(己烷/AcOEt＝4/1，80g硅胶)纯化剩余物得到化合物98。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.92(3H，s)，7.67(1H，dd，J＝7.3Hz)，7.79(1H，d，J＝2.9Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，7.3Hz)，9.05(1H，d，J＝2.9Hz)。
实施例99
3-(4-氨基-2.6-二氯-苯氧基)-喹啉-8-羧酸甲酯(99)。在3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-8-羧酸甲酯(98)(1.26mmol)和NH4Cl(370mg，6.91mmol)的EtOH/THF/H2O＝8ml/4ml/2ml溶液中加入铁粉(386mg，6.91mmol)。反应混合物回流3.5小时。冷却到室温后，用硅藻土过滤滤去不溶性物质。浓缩滤液，在剩余物中加入饱和碳酸氢钠，用AcOEt萃取两次。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并浓缩。用柱层析(己烷/AcOEt＝2/1，80g硅胶)纯化粗剩余物，得到化合物99(543mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，5.77(2H，br s)，6.78(2H，s)，7.50(1H，d，J＝3.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.4，6.4Hz)，8.08(1H，dd，J＝1.4Hz，6.4Hz)，8.93(1H，d，J＝3.0Hz)。
实施例100
3，5-二氯-4-(6-甲基-喹啉-3-基氧基)-苯基胺(100)。在3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-6-甲基-喹啉(93)(1.30g，3.71mmol)和NH4Cl(992mg，18.55mmol)的EtOH/THF/H2O＝12ml/12ml/3ml溶液中加入铁粉(1.04g，18.55mmol)。回流混合物4小时。用硅藻土过滤滤去不溶性物质。浓缩滤液，在剩余物中加入饱和碳酸氢钠，用AcOEt萃取两次。用盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，并浓缩，得到化合物100(1.18g，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(3H，s)，5.75(2H，br s)，6.77(2H，s)，7.27(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，8.74(1H，d，J＝2.8Hz)。
实施例101
2，6-二氯-苯并噻唑(101)。100℃加热2-氨基-6-氯苯并噻唑(15.7g，85mmol)的H3PO4(85％)(470ml)溶液并溶解。然后冷却澄清溶液，并用机械搅拌器剧烈搅拌。缓慢加入NaNO2(17.6g，255mmol)的水(30ml)溶液，保持温度在0℃以下。另外冷却CuSO4/5H2O(85g)、NaCl(107g)的水(350ml)溶液至-5℃，用机械搅拌器搅拌。在碘化钾淀粉试纸颜色消失后，维持重氮盐溶液冰冷，并缓慢加到氯化铜溶液中，一边剧烈搅拌。使反应混合物温至室温。1小时后在反应混合物中加入水(1L)和乙醚(1L)，萃取两次。用水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶层析(H/A＝4/1，180g硅胶)纯化粗剩余物，得到化合物101(7.46g，48％)。
实施例102
3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(102)。在4-氨基-2，6-二氯苯酚(6克，26.5mmol)和2，6-二氯-苯并噻唑(101)(6g，29.4mmol，1.1当量)(的DMSO(25ml)溶液中加入K2CO3(11g，80mmol，3.0当量)。搅拌混合物并加热到160℃。5.5小时后在反应混合物中加入水(20ml)，用2N HCl中和，并用AcOEt萃取3次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。柱层析(CHCl3/丙酮＝9/1，180g硅胶)纯化粗剩余物得到黑色固态的3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(102)(4.53g，49％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.86(2H，br s)，6.74(2H，s)，7.48(1H，dd，J＝2.1，5.7Hz)，7.70(1H，d，8.7Hz)，8.10(1H，d，2.1Hz)。
实施例103
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(103)。在室温下搅拌3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(102)(2.0g，5.79mmol)和3-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯(1.7g，6.08mmol)的吡啶(10ml)溶液。3小时后，在反应混合物中加入水，然后用2N HCl酸化。用AtOEt萃取反应混合物2次。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩。柱层析(H/A＝4/1，80g硅胶)纯化粗剩余物，得到白色固态的标题化合物103(2.11g，65％)。熔点82-84℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(2H，s)，7.46(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，d，8.0Hz)，8.14(1H，d，J＝2.2Hz)，8.20(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8.3Hz)，11.6(1H，br s)。MS(M+H)586。
实施例104
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]苯磺酰胺(104)。室温搅拌3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(102)(2.0g，5.79mmol)和2，4-二氯苯磺酰氯(1.5g，6.08mmol)的吡啶(10ml)溶液12小时。在反应混合物中加入水，然后用2N HCl酸化。用AtOEt萃取反应混合物2次。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩。柱层析(H/A＝4/1，80g硅胶)纯化粗剩余物，得到白色固态的标题化合物104(1.49g，46％)。熔点73-75℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.29(2H，s)，7.46(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，8.14(1H，d，J＝2.2Hz)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)，11.5(1H，br s)。MS(M+H)553。
实施例105
3，5-二氯-4-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基氧基)苯基胺(105)。在2-氯-6-甲氧基苯并噻唑(如Weinstock等，J.Med.Chem.30：p1166(1987)所述制备)和4-氨基-2，6-二氯苯酚(1.3g，购自Tokyo Chemical Industry Co.Ltd)的DMSO(9ml)溶液中加入K2CO3 3.12g。150℃加热混合物3小时。通过柱层析(硅胶，AcOEt∶己烷＝1∶2)纯化反应混合物，得到苯胺105(1.43g，56％)。熔点158-160℃。1HNMR(300MHz/CDCl3)δ3.84(3H，s)，3.85(2H，brs)，6.69(2H，s)6.97(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝8.9Hz)，7.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.61(1H，d，J＝8.9Hz)。
实施例106
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(106)。
Figure C0181201700531
在3，5-二氯-4-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基氧基)苯基胺(105)(1.40g)的吡啶(5ml)溶液中加入2-氯-4-三氟甲基苯磺酰胺(1.15g)。室温搅拌混合物2小时。直接用柱层析(硅胶，AcOEt∶己烷＝1∶3)纯化反应混合物。用己烷研磨产物，得到无色粉末状标题化合物106(1.97g，82％)。熔点164-165℃。NMR(300MHz/DMSO-d6)δ3.79(3H，s)，7.00(1H，dd，J＝2.9Hz，J＝8.8Hz)，7.31(2H，s)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝2.9Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝8.1Hz)，8.20(1H，d，J＝1.5Hz)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，11.59(1H，brs)。MS(M+H)583。
实施例200
200
6-氯-苯并噻唑-2-基胺(200)。经10分钟在4-氯苯胺(Aldrich，25.52g，200mmol)的130ml氯苯的搅拌的溶液中加入浓硫酸(VWR，5.4ml，100mmol)。形成稠悬液。在上述悬液中加入KSCN(Aldrich，25.3g，260mmol)，然后110℃加热混合物6小时。冷却混合物至室温，用300ml己烷稀释并过滤。沉淀吸收至500ml水中，80℃加热30分钟。过滤得到32.0g产物。
在上述产物的120ml CHCl3的搅拌的溶液中，在10℃经20分钟加入溴(Aldrich，68.8g，430mmol)。该反应物在环境温度下搅拌30分钟，然后回流30分钟。过滤，用CHCl3和乙醚洗涤固体得到黄色固体，悬浮在丙酮中。脱去黄色，过滤然后用丙酮和乙醚洗涤得到白色固体。将固体溶于800ml热水中，用浓NH4OH将冷却的溶液带到pH9。过滤然后用水洗涤得到17.8g产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H).MS(EI)：m/z 185(M+H)。
实施例201
Figure C0181201700541
201
2-氨基-5-氯-苯硫酚(201)。回流6-氯-苯并噻唑-2-基胺(实施例200，17.8g，96.7mmol)和KOH(EM，87g，1.55mol)的150ml水溶液2天。混合物冷却至室温，用冰稀释。用浓盐酸将溶液变为pH5。用EtOAc(300ml)萃取混合物3次。合并有机层，用盐水溶液(300ml)洗涤两次，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到10.5g产物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.20(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)5.30(s，3H).MS(EI)：m/z 160(M+H)。
实施例202
Figure C0181201700542
202
2-氯-6-硝基-苯硫酚(202)。在2，3-二氯硝基苯(Aldrich，19.2g，100mmol)的300mlDMSO溶液中加入粉末状的Na2S·9H2O(Aldrich，24.0g，100mmol)。环境温度搅拌混合物24小时，然后用2L水稀释。过滤澄清混合物，用浓盐酸酸化滤液至pH4。用Et2O(400ml)萃取混合物3次。合并有机层并用盐水溶液(400ml)洗涤两次，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到18.4g产物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.11(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.40(td，J＝8.2，1.3Hz，1H)5.06(s，1H).MS(EI)：m/z 188(M-H)。
实施例203
Figure C0181201700551
203
苄基2-氯-6-硝基苯硫酚醚(203)。在2-氯-6-硝基-苯硫酚(实施例202，9.5g，50mmol)的200ml的DMF溶液中加入NaH(Aldrich，2.60g，60％，65mmol)。搅拌混合物20分钟，然后加入苄基溴(Aldrich，6.2ml，52mmol)。搅拌3小时后，用2N HCl稀释混合物，用EtOAc(200ml)萃取3次。合并有机层并用盐水溶液(200ml)洗涤两次，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。层析(40％-60％CH2Cl2/己烷)剩余物得到12.82g(92％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.87(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.59(t，J＝8.1Hz，1H)7.24-7.18(m，3H)，7.10-7.06(m，2H)，4.15(s，2H)。
实施例204
Figure C0181201700552
204
2-苄基硫代-3-氯-苯基胺(204)。从2-氯-6-硝基苯硫酚苄基醚(203，20.0g，71.6mmol)以实施例16-23(方法A)所述的类似方法合成了2-苄基硫代-3-氯-苯基胺(204)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.27-7.18(m，5H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，3.91(s，2H)。产物直接用于实施例205的进一步反应。
实施例205
Figure C0181201700553
205
2-氨基-6-氯苯硫酚盐酸盐(205)。在2-苄基硫基-3-氯-苯基胺(204)的140ml苯的溶液中，在0℃分部加入AlCl3(Aldrich，23.8g，179mmol)。混合物变为紫色。环境温度搅拌过夜后，将混合物倒到冰和EtOAc中，搅拌20分钟。用EtAc(500ml)萃取混合物3次。用盐水溶液(400ml)洗涤有机层2次，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。用145ml 1N HCl的乙醚溶液处理粗产物。过滤收集产物(13.6g)，并用己烷洗涤。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.05(t，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61(d，J＝7.8Hz，1H)。
实施例206
Figure C0181201700561
206
2-氨基-5-甲基-苯硫酚(206)。将6-甲基-2-氨基苯并噻唑(5g)悬浮在KOH(25g)的水(50ml)溶液中，回流加热过夜。冷却到环境温度后，将溶液用乙酸调节到pH6。过滤收集稠沉淀并用水漂洗。将剩余物溶于二氯甲烷，用硫酸镁干燥并浓缩得到黄色固体(4.08g)，其中含所需的2-氨基-5-甲基-苯硫酚(88％纯)。1H NMR(d6-DMSO) 6.982(d，J＝2Hz，1H)；6.744(dd，J＝8，2Hz，1H)；6.605(d，J＝8.4Hz，1H)；4.885(br s，2H)；3.32(s，1H)；2.103(s，3H).MS(EI)：m/z 138(M-H)。
表9
Figure C0181201700562
    化合物  X
    207  6-Cl
    208  7-Cl
    209  6-Me
用实施例8的方法制备了表9的化合物。
实施例207
6-氯-2-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-苯并噻唑(207)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，8.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.87(s，2H).MS(EI)：m/z 373(M+H)。
实施例208
7-氯-2-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-苯并噻唑(208)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，7.91(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，4.92(s，2H).MS(EI)：m/z 373(M+H)。
实施例209
2-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-6-甲基-苯并噻唑(209)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，2H)，7.84(br s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，4.84(s，2H).MS(EI)：m/z  353(M+H)。
表10
Figure C0181201700571
    化合物     X
    210     6-Cl
    211     7-Cl
    212     6-Me
用实施例16-23所述的方法A制备了表10的化合物。
实施例210
3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(210)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.50(dt，J＝8.7，2.0Hz，1H)，6.69(s，2H)，5.79(s，2H)，4.50(s，2H).MS(EI)：m/z 343(M+H)。
实施例211
3，5-二氯-4-(7-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(211)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(t，J＝6.8Hz，1H)，7.92(m，2H)，6.70(s，2H)，5.82(s，2H)，4.54(s，2H).MS(EI)：m/z 343(M+H)。
实施例212
3，5-二氯-4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(212)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.82-7.75(m，2H)，7.28(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.68(s，2H)，5.76(s，2H)，4.48(s，2H)，2.40(s，3H).MS(EI)：m/z 323(M+H)。
实施例213-220
用实施例70-91所述的方法D从表10的化合物和对应的芳基磺酰氯制备了表11的化合物。
表11
Figure C0181201700581
    化合物  X  A  B
    213  6-Cl  CF3  H
    214  6-Cl  Cl  H
    215  6-Cl  Cl  Me
    216  7-Cl  CF3  H
    217  7-Cl  Cl  H
    218  6-Me  CF3  H
    219  6-Me  Cl  H
    220  6-Me  Cl  Me
实施例213
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(213)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55(br s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.15(t，J＝1.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(dt，8.7，1.9Hz，1H)，7.23(s，2H)，4.60(s，2H).MS(EI)：m/z 583(M-H)。
实施例214
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯磺酰胺(214)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(br s，1H)，8.18-8.12(m，2H)，7.93(t，J＝1.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.7，1.1Hz，1H)，7.69(dt，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.49(dt，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.20(s，2H)，4.60(s，2H).MS(EI)：m/z 549(M-H)。
实施例215
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(215)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(br s，1H)，8.18-8.15(m，2H)，7.90(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.87(d，J＝1.7Hz，1H)，7.49(dt，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.21(s，2H)，4.60(s，2H)，2.39(s，3H).MS(EI)：m/z 563(M-H)。
实施例216
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(7-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(216)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.56(br s，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.23(s，2H)，4.64(s，2H).MS(EI)：m/z 583(M-H)。
实施例217
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(7-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯磺酰胺(217)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(br s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.69(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.20(s，2H)，4.64(s，2H).MS(EI)：m/z 549(M-H)。
实施例218
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(218)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(br s，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.26(d，J＝8.8.4Hz，1H)，7.22(s，2H)，4.56(s，2H)，2.39(s，3H).MS(EI)：m/z 563(M-H)。
实施例219
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯磺酰胺(219)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(br s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.69(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.20(s，2H)，4.56(s，2H)，2.40(s，3H).MS(EI)：m/z 529(M-H)。
实施例220
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(220)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.87(s，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(s，2H)，4.56(s，2H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H).MS(EI)：m/z 543(M-H)。
实施例221
221
喹啉-2-基-乙腈(221)。在2-氯甲基-喹啉盐酸盐(TCI，4.28g，20mmol)的50ml EtOH悬液中加入碳酸氢钠(EM，3.36g，40mmol)的30ml H2O溶液。搅拌混合物15分钟，然后加入KI(Aldrich，4.5g，30mmol)和KCN(Acros，1.95g，30mmol)，得到的混合物回流4小时。冷却至室温后，减压除去EtOH。剩余物用EtOAc(200ml)萃取3次。合并有机层，用盐水溶液(200ml)洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空浓缩。层析(30％EtOAc/己烷)剩余物得到2.76g(82％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.85-7.76(m，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(s，2H).MS(EI)：m/z 169(M+H)。
实施例222
Figure C0181201700602
222
2-(2，6-二氯-4-硝基苄基)-喹啉(222)。在喹啉-2-基-乙腈(实施例221，2.76g，16.4mmol)的30ml DMF溶液中加入NaH(Aldrich，1.44g，60％，36.1mmol)，搅拌混合物15分钟。在上述混合物中加入3，4，5-三氯硝基苯(Acros，3.71g，16.4mmol)，搅拌得到的混合物过夜(16小时)。倒到2N HCl中，过滤，然后用水洗涤收集粗产物(5.50g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)。
将上述粗产物(3.6g)悬浮在50ml浓盐酸和20mlAcOH的混合物中，回流得到的混合物过夜(18小时)。冷却到室温后，将混合物用浓NH4OH变为pH8，然后用EtOAc萃取3次(200ml)合并有机层，用盐水溶液(200ml)洗涤两次，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。层析(10％-15％EtOAc/己烷)剩余物得到2.66g产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，2H)，8.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(td，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.56(td，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，4.74(s，2H)。MS(EI)：m/z 333(M+H)。
实施例223
Figure C0181201700611
223
3，5-二氯-4-喹啉-2-基甲基-苯基胺(223)。从2-(2，6-二氯-4-硝基苄基)-喹啉(222)以实施例16-23(方法A)所述的相似方式合成(84％)3，5-二氯-4-喹啉-2-基甲基-苯基胺(223)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(m，2H)，7.72(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.54(td，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(s，2H)，5.67(s，2H)，4.41(s，2H)。MS(EI)：m/z 303(M+H)。
实施例224
Figure C0181201700612
224
2-氯-N-(3，5-二氯-4-喹啉-2-基甲基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(224)。从3，5-二氯-4-喹啉-2-基甲基-苯基胺(223)、2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯(Maybridge)和吡啶(EM)以实施例70-91所述的相似方法合成2-氯-N-(3，5-二氯-4-喹啉-2-基甲基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(224)(84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(br s，1H)，8.34(d，J＝8.3Hz，1H)，8.24(d，J＝8.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.54(td，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(s，2H)，4.48(s，2H).MS(EI)：m/z543(M-H)。
实施例225
Figure C0181201700621
225
2，4-二氯-N-(3，5-二氯-4-喹啉-2-基甲基-苯基)-苯磺酰胺(225)。从3，5-二氯-4-喹啉-2-基甲基-苯基胺(223)、2，4-二氯苯磺酰氯(Maybridge)和吡啶(EM)以实施例70-91所述的相似方法合成(76％)2，4-二氯-N-(3，5-二氯-4-喹啉-2-基甲基-苯基)-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(br s，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(s，2H)，4.48(s，2H).MS(EI)：m/z 509(M-H)。
实施例226
226
2，4-二氯-N-(3，5-二氯-4-喹啉-2-基甲基-苯基)-5-甲基-苯磺酰胺(226)。从3，5-二氯-4-喹啉-2-基甲基-苯基胺(223)、2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯(Maybridge)和吡啶(EM)以实施例70-91所述的相似方法合成2，4-二氯-N-(3，5-二氯-4-喹啉-2-基甲基-苯基)-5-甲基-苯磺酰胺(76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(br s，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(t，J＝7.1Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(s，2H)，4.48(s，2H)，2.39(s，3H).MS(EI)：m/z 523(M-H)。
实施例227
Figure C0181201700631
227
喹啉-3-基-甲醇(227)。在喹啉-3-羧酸(aldrich，4.85g，28.0mmol)的60ml的10％MeOH/THF悬液中滴加2M(三甲基甲硅烷基)二偶氮甲烷(Aldrich，21ml，42mmol)的己烷溶液。环境温度下搅拌混合物4小时。减压除去溶剂得到5.03g粗产物，直接用于下一步反应。
在上述产物的100mlTHF溶液中，在-78℃加入1M LiAlH4(Aldrich，40.3ml，40.3mmol)的THF溶液。-78℃搅拌混合物30分钟，然后缓慢温至0℃。冷却到-78℃，在混合物中加入1ml EtOAc、1ml H2O、1ml 2N NaOH和1ml H2O。混合物温至室温，用EtOAc稀释，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。层析(3％MeOH/CH2Cl2)剩余物，得到2.12g(48％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.75-7.70(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，5.48(t，J＝5.5Hz，1H)，4.73(d，J＝5.2Hz，2H).MS(EI)：m/z 160(M+H)。
实施例228
Figure C0181201700632
228
喹啉-3-基-乙腈(228)。回流喹啉-3-基-甲醇(227，3.1g，19.5mmol)和亚硫酰氯(Aldrich，16.5ml，195mmol)的50ml苯溶液3小时。冷却到室温后，减压除去溶剂至干。该粗产物直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.82(s，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(t，J＝7.4Hz，1H)，7.81(t，J＝7.5Hz，1H)，5.09(s，2H).MS(EI)：m/z 178(M+H)。从上述粗产物、KCN、NaHCO3和KI用实施例221相同的方法合成喹啉-3-基-乙腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(t，J＝7.3Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，4.31(s，2H)。MS(EI)：m/z 169(M+H)。
实施例229
229
3-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-喹啉(229)。从喹啉-3-基-乙腈(228，1.41g，8.4mmol)、3，4，5-三氯硝基苯(Acros，1.90g，8.4mmol)和NaH(Aldrich，740mg，60％，18.5mmol)以实施例222所述的两步相似方法合成了(71％)3-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-喹啉。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.42(d，J＝0.9Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92-7，86(m，2H)，7.72(td，J＝7.0，1.3Hz，1H)，7.58(td，J＝8.0，1.0Hz，1H)，4.59(s，2H).MS(EI)：m/z 333(M+H)。
实施例230
Figure C0181201700642
230
3，5-二氯-4-喹啉-3-基甲基-苯基胺(230)。用实施例16-23(方法A)的相似方法，从3-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-喹啉(229)合成了(84％)3，5-二氯-4-喹啉-3-基甲基-苯基胺(230)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.70(td，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，6.70(s，2H)，5.68(s，2H)，4.27(s，2H).MS(EI)：m/z 303(M+H)。
实施例231
231
2-氯-N-(3，5-二氯-4-喹啉-3-基甲基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(231)。从3，5-二氯-4-喹啉-3-基甲基-苯基胺(230)、2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯(Maybridge)和吡啶(EM)以实施例70-91所述的相似方式合成了(80％)的2-氯-N-(3，5-二氯-4-喹啉-3-基甲基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49(br s，1H)，8.78(d，J＝1.9Hz，1H)，8.34(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.98(d，J＝7.0Hz，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，781(s，1H)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(s，2H)，4.34(s，2H).MS(EI)：m/z 543(M-H)。
实施例232
Figure C0181201700652
232
2，4-二氯-N-(3，5-二氯-4-喹啉-3-基甲基-苯基)-苯磺酰胺(232)。从3，5-二氯-4-喹啉-3-基甲基-苯基胺(230)、2，4-二氯苯磺酰氯(Maybridge)和吡啶(EM)以实施例70-91所述的相似方式合成了2，4-二氯-N-(3，5-二氯-4-喹啉-3-基甲基-苯基)-苯磺酰胺(63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(br s，1H)，8.78(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21(s，2H)，4.34(s，2H).MS(EI)：m/z 509(M-H)。
实施例233
233
异喹啉-3-基-甲醇(233)。从异喹啉-3-羧酸(TCI，5.0g，28.9mmo1)以实施例227所述的类似方法合成了异喹啉-3-基-甲醇(32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，5.50(td，J＝5.7，0.7Hz，1H)，4.73(d，J＝5.7Hz，2H).MS(EI)：m/z 160(M+H)。
实施例234
234
异喹啉-3-基-乙腈(234)。从异喹啉-3-基-甲醇(233)以实施例228所述的相似方法合成了异喹啉-3-基-乙腈(80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.81(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.70(td，J＝7.8，0.6Hz，1H)，4.32(s，2H).MS(EI)：m/z 169(M+H)。
实施例235
235
3-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-异喹啉(235)。从异喹啉-3-基-乙腈(234，1.22g，7.26mmol)、3，4，5-三氯硝基苯(Acros，1.64g，7.26mmol)和NaH(Aldrich，640mg，60％，16.0mmol)以实施例222所述的两步的相似方法合成了3-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-异喹啉(79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.38(s，2H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，4.68(s，2H).MS(EI)：m/z 333(M+H)。
实施例236
Figure C0181201700671
236
3，5-二氯-4-异喹啉-3-基甲基-苯基胺(236)。用实施例16-23(方法A)所述的相似方法，从3-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-异喹啉(235)合成了3，5-二氯-4-异喹啉-3-基甲基-苯基胺(84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(t，J＝7.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.70(s，2H)，5.65(s，2H)，4.37(s，2H).MS(EI)：m/z 303(M+H)。
实施例237
Figure C0181201700672
237
2-氯-N-(3，5-二氯-4-异喹啉-3-基甲基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(237)。从3，5-二氯-4-异喹啉-3-基甲基-苯基胺(236)、2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯(Maybridge)和吡啶(EM)以实施例70-91所述的相似方法合成了2-氯-N-(3，5-二氯-4-异喹啉-3-基甲基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.46(br s，1H)，9.19(s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(d，J＝1.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.60(td，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.22(s，2H)，4.42(s，2H).MS(EI)：m/z 543(M-H)。
实施例238
238
2，4-二氯-N-(3，5-二氯-4-异喹啉-3-基甲基-苯基)-苯磺酰胺(238)。从3，5-二氯-4-异喹啉-3-基甲基-苯基胺(236)、2，4-二氯-苯磺酰氯(Maybridge)和吡啶(EM)以实施例70-91所述的相似方法合成了2-氯-N-(3，5-二氯-4-异喹啉-3-基甲基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(br s，1H)，9.19(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.60(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.20(s，2H)，4.42(s，2H).MS(EI)：m/z 509(M-H)。
实施例250
Figure C0181201700682
250
3-氯-5-羟基-苯甲酸(250)。在3，5-二氯苯甲酸(Aldrich，19.2g，100mmol)的HMPA的溶液中加入NaOMe(Aldrich，27.0g，500mmol)。混合物在150℃加热2天。冷却到室温后，反应混合物倒入冰水混合物中，用浓盐酸酸化到pH1，用EtOAc(400ml)萃取3次。用盐水溶液(300ml)洗涤有机层两次，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂得到粗产物。
在上述产物在100ml AcOH的搅拌的溶液中，50℃下加入140ml48％HBr(Aldrich)。然后回流混合物过夜。冷却到室温后，将反应混合物倒入冰水混合物中。过滤收集所需产物，用水洗涤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.3(brs，1H)，10.31(s，1H)，7.33(t，J＝1.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.2，1.5Hz，1H)，7.04(t，J＝2.1Hz，1H)。
实施例251
251
3-氨基-4-氯-苄腈(251)。从4-氯-3-硝基-苄腈(Fluka)用实施例16-23(方法A)相似的方式合成了(98％)3-氨基-4-氯-苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，5.89(s，2H)。
实施例252
252
2-巯基-苯并噻唑-5-甲腈(252)。在3-氨基-4-氯-苄腈(实施例251，9.0g，59mmol)的90ml DMF溶液中加入O-乙基黄原酸钾盐(Aldrich，21.23g，133mmol)。115℃加热混合物4小时。冷却至室温后，用冰水混合物稀释混合物，用2N HCl酸化到pH2。过滤然后用水洗涤得到粗产物，从EtOH/水重结晶获得5.6g(49％)产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.10(br s，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.60(s，1H).MS(EI)：m/z 191(M-H)。
实施例253-262
用实施例253所述的方法(表12中的方法A)或实施例255(表12中的方法B)制备了表12中的化合物。
Figure C0181201700692
表12
    化合物  X    方法
    253  5-Cl     A
    254  5-CN     A
    255  4-Cl     B
    256  4-Me     B
    257  4-OMe     B
    258  6-Me     B
    259  6-Cl     B
    260  6-F     B
    261  6-OMe     B
    262  6-COOEt     B
实施例253
2，5-二氯-苯并噻唑(253)。在5-氯-苯并噻唑-2-硫酚(Aldrich，10.09g，50mmol)中加入SO2Cl2，在环境温度下搅拌混合物1小时，然后60℃加热30分钟。冷却到室温后，将混合倒到冰水混合物上，搅拌30分钟。过滤，然后用水洗涤收集所需的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)。
实施例254
2-氯-苯并噻唑-5-甲腈(254)。从2-巯基-苯并噻唑-5-甲腈(252)以实施例253所述的相似方式合成了2-氯-苯并噻唑-5-甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝1.5Hz，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)。
实施例255
2，4-二氯-苯并噻唑(255)。在装有回流冷凝器、加样漏斗和气体输出管的三颈圆底烧瓶中加入无水CuCl2(Aldrich，4.37g，32.5mmol)、亚硝酸叔丁酯(Aldrich，4.83ml，40.6mmol)和无水乙腈(EM，50ml)。混合物温至65℃，加入2-氨基-4-氯-苯并噻唑的50ml乙腈悬液。在加样过程中，反应混合物变黑并产生气体。在气体发生完毕后，反应物放置到达室温。将反应混合物倒入300ml 20％的盐酸中，用EtOAc(400ml)萃取3次。用盐水溶液(300ml)洗涤有机层两次，用Na2SO4干燥并浓缩。用60％CH2Cl2/己烷层析纯化剩余物，得到4.8g产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)。
实施例256
2-氯-4-甲基-苯并噻唑(256)。从2-氨基-4-甲基-苯并噻唑(Aldrich)以实施例255所述的相似方法合成了2-氯-4-甲基-苯并噻唑(256)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.42-7.38(m，2H)，2.60(s，3H)。
实施例257
2-氯-4-甲氧基-苯并噻唑(257)。从2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑(Aldrich)以实施例255所述的相似方式合成了2-氯-甲氧基-苯并噻唑。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，3.94(s，3H)。
实施例258
2-氯-6-甲基-苯并噻唑(258)。从2-氨基-6-甲基-苯并噻唑(Aldrich)以实施例255的相似方式合成了2-氯-6-甲基-苯并噻唑。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝0.7Hz，1H)，7.84(t，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，2.73(s，3H)。
实施例259
2，6-二氯-苯并噻唑(259)。从2-氨基-6-苯并噻唑(Aldrich)以实施例255所述的相似方式合成了2，6-二氯-苯并噻唑。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.03(d，J＝2.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)。
实施例260
2-氯-6-氟-苯并噻唑(260)。从2-氨基-6-氟-苯并噻唑(Aldrich)以实施例255所述的相似方法合成了2-氯-6-氟-苯并噻唑。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.7，5.0Hz，1H)，7.45(td，J＝8.1，2.7Hz，1H)。
实施例261
2-氯-6-甲氧基苯并噻唑(261)。从2-氨基-6-甲氧基-苯并噻唑(Aldrich)以实施例255所述的相似方法合成了2-氯-6-甲氧基苯并噻唑。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，3.82(s，3H)。
实施例262
2-氯-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(262)。从2-氨基-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(Astatech)以实施例255所述的相似方法合成了2-氯-苯并噻唑-6-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝1.0Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例263
[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(263)。在3-氯-5-羟基-苯甲酸(实施例250，1.73g，10mmol)的DMF溶液中加入NaH(Aldrich，840mg，60％21mmol)。搅拌混合物10分钟，然后加入2，5-二氯苯并噻唑(实施例253，2.03g，10mmol)。60℃加热混合物直到用TLC检测不剩下起始物质。冷却到室温后，混合物倒入冰水混合物，用EtOAc(100ml)萃取3次。用盐水溶液(100ml)洗涤有机层2次，干燥(Na2SO4)并浓缩。直接在下一步反应中使用得到的物质。
在上述产物的20ml叔丁醇溶液中加入二苯基膦酰基叠氮化物(Aldrich，2.16ml，10mmol)和三乙胺(Aldrich，1.4ml，10mmol)。混合物回流过夜，冷却到室温并减压浓缩至干。层析(50％-705CH2Cl2/己烷)剩余物得到2.10g产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(br s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(b s，1H)，7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.26(t，J＝2.0Hz，1H)，1.47(s，9H).MS(EI)：m/z 411(M+H)。
表13
    化合物  X
    263  5-Cl
    264  5-CN
    265  4-Cl
    266  4-Me
    267  4-OMe
    268  6-Me
    269  6-Cl
    270  6-F
    271  6-OMe
    272  6-COOEt
用实施例263所述的类似方法制备了表13的化合物。
实施例264
[3-氯-5-(5-氰基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(264)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(br s，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.53(t，J＝1.8Hz，1H)，7.51(t，J＝1.9Hz，1H)，7.29(t，J＝2.0Hz，1H)，1.47(s，9H).MS(EI)：m/z 400(M-H)。
实施例265
[3-氯-5-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(265)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(br s，1H)，7.95(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.52(t，J＝2.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，1.47(s，9H).MS(EI)：m/z 355(M+-C4H8)。
实施例266
[3-氯-5-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(266)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(br s，1H)，7.76(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.56(t，J＝1.8Hz，1H)，7.53(t，J＝1.7Hz，1H)，7.30-7.22(m，3H)，2.49(s，3H)，1.47(s，9H).MS(EI)：m/z389(M-H)。
实施例267
[3-氯-5-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(267)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(br s，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.45(t，J＝1.9Hz，1H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.47(s，9H).MS(EI)：m/z 407(M+H)。
实施例268
[3-氯-5-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(268)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(br s，1H)，7.47(t，J＝1.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.22(t，J＝2.0Hz 1H)，2.40(s，3H)，1.47(s，9H).MS(EI)：m/z 389(M-H)。
实施例269
[3-氯-5-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(269)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(br s，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，3H)，7.26(t，J＝2.0Hz，1H)，1.47(s，9H).MS(EI)：m/z 355(M+-C4H8)。
实施例270
[3-氯-5-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(270)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(br s，1H)，7.92(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.52(br s，1H)，7.49(br s，1H)，7.31(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.25(t，J＝2.0Hz，1H)，1.47(s，9H).MS(EI)：m/z 355(M+-C4H8)。
实施例271
[3-氯-5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(271)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(br s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝2.5Hz，1H)，7.51(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.21(t，J＝2.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.47(s，9H).MS(EI)：m/z 407(M+H)。
实施例272
2-(3-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-苯氧基)-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(272)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(br s，1H)，8.66(d，J＝1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(br s，1H)，7.52(br s，1H)，7.30(t，J＝1.8Hz，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.34(t，J＝7.1Hz，，3H)，.MS(EI)：m/z 393(M+-C4H8)。
实施例273
3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(273)。
在[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(263，1.17g，2.85mmol)中加入三氟乙酸。在环境温度下搅拌混合物5小时，此时TLC显示没有剩余的起始物质。减压浓缩混合物至干，溶于EtOAc。用1N NaOH洗涤有机溶液，用盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩。用CH2Cl2层析纯化剩余物，得到785mg产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.62(t，J＝1.9Hz，1H)，6.58(t，J＝1.8Hz，1H)，6.50(t，J＝1.9Hz，1H)，5.81(s，2H).MS(EI)：m/z 311(M+H)。
实施例274-282
从表13的化合物用上述实施例273所述的相似方法制备表14中的化合物。
Figure C0181201700741
       表14
    化合物  X
    273  5-Cl
    274  5-CN
    275  4-Cl
    276  4-Me
    277  4-OMe
    278  6-Me
    279  6-Cl
    280  6-F
    281  6-OMe
    282  6-COOEt
实施例274
2-(3-氨基-5-氯-苯氧基)-苯并噻唑-5-甲腈(274)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.65(t，J＝2.0Hz，1H)，6.59(t，J＝1.9Hz，1H)，6.52(t，J＝2.0Hz，1H)，5.81(s，2H).MS(EI)：m/z 302(M+H)。
实施例275
3-氯-5-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(275)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.66(t，J＝2.0Hz，1H)，6.60(t，J＝1.9Hz，1H)，6.52(t，J＝2.0Hz，1H)，5.76(s，2H).MS(EI)：m/z 311(M+H)。
实施例276
3-氯-5-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(276)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，6.62(t，J＝2.0Hz，1H)，6.57(t，J＝1.9Hz，1H)，6.51(t，J＝2.0Hz，1H)，5.82(s，2H)，2.50(s，3H).MS(EI)：m/z 291(M+H)。
实施例277
3-氯-5-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(277)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.29(t，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(t，J＝2.0Hz，1H)，6.56(t，J＝1.9Hz，1H)，6.46(t，J＝2.0Hz，1H)，5.80(s，2H)，3.87(s，3H).MS(EI)：m/z 307(M+H)。
实施例278
3-氯-5-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(278)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(d，J＝0.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.58(t，J＝2.0Hz，1H)，6.56(t，J＝1.9Hz，1H)，6.49(t，J＝2.0Hz，1H)，5.76(s，2H)，2.39(s，3H).MS(EI)：m/z 291(M+H)。
实施例279
3-氯-5-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(279)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.62(t，J＝2.0Hz，1H)，6.57(t，J＝1.8Hz，1H)，6.50(t，J＝2.0Hz，1H)，5.82(s，2H).MS(EI)：m/z 311(M+H)。
实施例280
3-氯-5-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(280)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.30(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.60(t，J＝2.0Hz，1H)，6.56(t，J＝1.9Hz，1H)，6.50(t，J＝2.0Hz，1H)，5.81(s，2H).MS(EI)：m/z 295(M+H)。
实施例281
3-氯-5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(281)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.56(t，J＝2.0Hz，1H)，6.54(t，J＝1.8Hz，1H)，6.47(t，J＝2.0Hz，1H)，5.78(s，2H).MS(EI)：m/z 307(M+H)。
实施例282
2-(3-氨基-5-氯-苯氧基)-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(282)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，J＝1.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65(t，J＝2.0Hz，1H)，6.59(t，J＝1.9Hz，1H)，6.52(t，J＝2.0Hz，1H)，5.84(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H).MS(EI)：m/z 349(M+H)。
实施例282
从表14的化合物和对应的芳基磺酰氯，用实施例70-91的方法之一制备了表15中的化合物。
Figure C0181201700761
表15
    化合物  X  A  B
    283  5-Cl  CF3  H
    284  5-Cl  Cl  H
    285  5-Cl  Cl  Me
    286  5-CN  CF3  H
287 5-CN Cl H
    288  5-CN  Cl  Me
    290  4-Cl  CF3  H
    291  4-Cl  Cl  H
    292  4-Cl  Cl  Me
    293  4-Me  CF3  H
    294  4-Me  Cl  H
    295  4-Me  Cl  Me
    化合物  X  A  B
    296  4-OMe  CF3  H
    297  4-OMe  Cl  H
    298  4-OMe  Cl  Me
    299  6-Me  CF3  H
    300  6-Me  Cl  H
    301  6-Me  Cl  Me
    302  6-Cl  CF3  H
    303  6-Cl  Cl  H
    304  6-F  CF3  H
    305  6-F  Cl  H
    306  6-F  Cl  Me
    307  6-OMe  CF3  H
    308  6-OMe  Cl  H
    309  6-OMe  Cl  Me
    310  6-COOEt  CF3  H
    311  6-COOEt  Cl  H
实施例283
2-氯-N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(283)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，8.31(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.38(t，J＝1.9Hz，1H)，7.12-7.10(m，2H).MS(EI)：m/z 551(M-H)。
实施例284
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(284)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.36(t，J＝2.0Hz，1H)，7.10-7.06(m，2H).MS(EI)：m/z517(M-H)。
实施例285
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(285)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.34(t，J＝2.0Hz，1H)，7.11-7.06(m，2H)，2.19(s，3H).MS(EI)：m/z 531(M-H)。
实施例286
2-氯-N-[3-氯-5-(5-氰基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(286)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.56(s，1H)，8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，8.24-8.16(m，3H)，7.91(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.41(t，J＝2.0Hz，1H)，7.15-7.11(m，2H).MS(EI)：m/z 542(M-H)。
实施例287
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(5-氰基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(287)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(d，J＝1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.39(t，J＝1.9Hz，1H)，7.12-7.08(m，2H).MS(EI)：m/z508(M-H)。
实施例288
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(5-氰基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(288)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.36(t，J＝1.9Hz，1H)，7.11-7.06(m，2H)，2.16(s，3H).MS(EI)：m/z 522(M-H)。
实施例289
289
2-氯-N-{3-氯-5-[5-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基氧基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(289)。在2-氯-N-[3-氯-5-(5-氰基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例286，55mg，0.1mmol)的5ml甲苯溶液中加入偶氮基三甲基硅烷(Aldrich，26微升，0.2mmol)和氧化二丁基锡(Aldrich，3mg，0.01mmol)。90℃加热混合物过夜，直到TLC检测不剩下起始物质。冷却至室温，加入1N HCl和EtOAc。用EtOAc提取混合物3次(30ml)。用盐水溶液(300ml)洗涤有机层两次，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物层析纯化，用10％EtOAc/CH2Cl2，然后用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到50mg(85％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(d，J＝1.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.03(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝2.0Hz，1H)，7.18(t，J＝2.0Hz，1H)，7.12(t，J＝1.9Hz，1H).MS(EI)：m/z 585(M-H)。
实施例290
2-氯-N-[3-氯-5-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(290)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.56(s，1H)，8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(d，J＝1.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.44(t，J＝2.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝2.0Hz，1H)，7.13(t，J＝1.9Hz，1H).MS(EI)：m/z 551(M-H)。
实施例291
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(291)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.41(t，J＝2.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝2.0Hz，1H)，7.10(t，J＝1.9Hz，1H).MS(EI)：m/z 517(M-H)。
实施例292
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(292)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，8.12(s，1H)，7.93(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.56(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.38(t，J＝2.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝2.0Hz，1H)，7.11(t，J＝1.9Hz，1H)，2.19(s，3H).MS(EI)：m/z 531(M-H)。
实施例293
2-氯-N-[3-氯-5-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(293)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(d，J＝1.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，7.37(t，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.21(t，J＝2.0Hz，1H)，7.11(t，J＝1.9Hz，1H)，2.44(s，3H).MS(EI)：m/z 531(M-H)。
实施例294
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(294)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.35(t，J＝2.0Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.16(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08(t，J＝1.9Hz，1H)，2.46(s，3H).MS(EI)：m/z 497(M-H)。
实施例295
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(4-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(295)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(s，1H)，8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(dd，J＝7.1，2.1Hz，1H)，7.32(t，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.16(t，J＝2.0Hz，1H)，7.09(t，J＝1.9Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.17(s，3H).MS(EI)：m/z 511(M-H)。
实施例296
2-氯-N-[3-氯-5-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(296)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，8.33(d，J＝8.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.11(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08(t，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，3H).MS(EI)：m/z547(M-H)。
实施例297
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(297)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08(t，J＝1.9Hz，1H)，7.08-7.03(m，2H)，3.87(s，3H).MS(EI)：m/z 513(M-H)。
实施例298
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(298)。1H NMR(400MHz，DMSOx-d6)δ11.33(s，1H)，8.12(s，1H)，7.85(s，1H)，7.50(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30(t，J＝2.0Hz，1H)，7.10(t，J＝2.0Hz，1H)，7.07(t，J＝1.8Hz，1H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.21(s，3H).MS(EI)：m/z 527(M-H)。
实施例299
2-氯-N-[3-氯-5-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(299)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(d，J＝1.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.74(br s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(t，J＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.11(t，J＝2.0Hz，1H)，7.09(t，J＝1.9Hz，1H)，2.40(s，3H).MS(EI)：m/z 531(M-H)。
实施例300
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(300)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.58(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(t，J＝1.9Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.09-7.05(m，2H)，2.40(s，3H).MS(EI)：m/z 497(M-H)。
实施例301
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(6-甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(301)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，8.09(s，1H)，7.86(s，1H)，7.74(brs，Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(t，J＝2.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.09-7.05(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H).MS(EI)：m/z 511(M-H)。
实施例302
2-氯-N-[3-氯-5-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(302)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.56(s，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，8.18(d，J＝1.1Hz，1H)，8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1 H)，7.48(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.38(t，J＝1.9Hz，1H)，7.13(t，J＝2.0Hz，1H)，7.10(t，J＝1.9Hz，1H).MS(EI)：m/z 551(M-H)。
实施例303
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(303)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.36(t，J＝1.6Hz，1H)，7.10-7.06(m，2H).MS(EI)：m/z 517(M-H)。
实施例304
2-氯-N-[3-氯-5-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(304)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，8.31(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(br s，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.70(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.37(br s，1H)，7.31(td，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.11(t，J＝2.0Hz，1H)，7.09(t，J＝1.9Hz，1H).MS(EI)：m/z 535(M-H)。
实施例305
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(305)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.35(t，J＝2.0Hz，1H)，7.32(td，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.10-7.06(m，2H).MS(EI)：m/z 501(M-H)。
实施例306
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(6-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(306)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.68(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.09-7.07(m，2H)，2.21(s，3H).MS(EI)：m/z 515(M-H)。
实施例307
2-氯-N-[3-氯-5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(307)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，8.18(brs，1H)，7.90(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.9Hz，1H)，7.57(d，J＝2.7Hz，1H)，7.33(t，J＝1.9Hz，1H)，7.10(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08(t，J＝1.9Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，3.80(s，3H).MS(EI)：m/z 547(M-H)。
实施例308
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(308)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62-7.57(m，3H)，7.30(t，J＝2.0Hz，1H)，7.07-7.03(m，3H)，3.80(s，3H).MS(EI)：m/z 513(M-H)。
实施例309
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(309)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，8.09(s，1H)，7.86(s，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.29(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08-7.03(m，3H)，3.80(s，3H)，2.21(s，3H).MS(EI)：m/z 529(M+H)。
实施例310
2-[3-氯-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯氧基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(310)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.56(s，1H)，8.63(d，J＝1.5Hz，1H)，8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.00(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(t，J＝1.9Hz，1H)，7.16(t，J＝1.9Hz，1H)，7.12(t，J＝1.8Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，1H)，1.34(t，J＝7.1Hz，1H).MS(EI)：m/z 589(M-H)。
实施例311
2-[3-氯-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯氧基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(311)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，8.65(d，J＝1.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.39(br s，1H)，7.12(br s，1H)，7.10(br s，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，1H)，1.34(t，J＝7.1Hz，1H).MS(EI)：m/z 555(M-H)。
实施例312
Figure C0181201700831
312
3，5-二硝基-苯甲酸甲酯(312)。在3，5-二硝基苯甲酸(Aldrich，21,2g，100mmol)中加入SOCl2。回流混合物过夜。减压除去过量的SOCl2。剩余物溶于100ml MeOH，用冰浴冷却，缓慢加入三乙胺(Aldrich，21ml，150mmol)。混合物在环境温度下搅拌3小时后，减压除去溶剂。用EtOAc和1N HCl稀释剩余物。混合物用EtOAc(100ml)萃取3次。用盐水溶液(100ml)洗涤有机层2次，干燥(Na2SO4)。除去溶剂得到22.0g(97％)产物，其足够纯用于下一步反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(t，J＝2.1Hz，1H)，8.92(d，J＝2.1Hz，2H)，3.99(s，3H)。
实施例313
Figure C0181201700832
313
3-氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(313)。将3，5-二硝基-苯甲酸甲酯(实施例312，13.7g，60.6mmol)，Pd/C(Aldrich，1.34g，10％，0.61mmol)、三乙胺(Aldrich，36.4ml，273mmol)溶于30ml CH3CN。在上述溶液中滴加HCOOH(Aldrich，9.7ml，261mmol)的30mlCH3CN溶液。然后混合物回流2小时。冷却至室温后，混合物滤过硅藻土板，用EtOAc洗涤，浓缩滤液。用层析(5％-10％EtOAc/CH2Cl2)纯化剩余物，得到7.0g(59％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(t，J＝2.0Hz，1H)，7.59(t，J＝2.2Hz，1H)，7.55(t，J＝2.0Hz，1H)，6.16(s，2H)，3.87(s，3H)。
实施例314
Figure C0181201700833
314
3-羟基-5-硝基-苯甲酸(314)。在3-氨基-5-硝基苯甲酸甲酯(实施例313，1.96g，10mmol)的23mlH2O和5ml浓硫酸的溶液中，在0℃加入NaNO2(Aldrich，900mg，13mmol)的9ml水溶液。搅拌50分钟后，得到的重氮盐加到17ml水和17ml浓硫酸的90℃溶液中。90℃搅拌90分钟后，将混合物冷却到室温，用浓NH4OH变为pH3。用EtOAc(100ml)萃取混合物3次。用盐水(100ml)洗涤有机层2次，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过层析(5％-105MeOH/CH2Cl2)纯化得到705mg(39％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.64(br s，1H)，10.84(s，1H)，8.08(t，J＝1.8Hz，1H)，7.75(t，J＝2.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.2，13Hz，1H)，6.16(s，2H)，3.87(s，3H).MS(EI)：m/z184(M+H)。
实施例315
Figure C0181201700841
3-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-N-乙基-5-硝基-苯甲酰胺(315)。在3-羟基-5-硝基-苯甲酸(实施例314，705mg，3.85mmol)的DMF溶液中加入NaH(Aldrich，340mg，60％，8.5mmol)。搅拌混合物10分钟，然后加入2，5-二氯苯并噻唑(实施例253，782mg，3.85mmol)。60℃加热混合物直到TLC检测不剩下起始物质。室温冷却后，混合物倒入冰/1N HCl，并过滤。用CH2Cl2/己烷研磨沉淀物，得到990mg(74％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(t，J＝1.8Hz，1H)，8.57(t，J＝2.0Hz，1H)，8.41(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H).MS(EI)：m/z 351(M+H)。在上述产物的THF溶液中加入HOAT(385mg，283mmol)、HBTU(1.07g，2.83mmol)、N-甲基吗啉(Aldrich，0.8ml，7.1mmol)，然后加入乙胺(Aldrich，1.7ml，2M的THF溶液，3.4mmol)。搅拌混合物过夜。减压除去THF，用EtOAc和1N HCl稀释剩余物。用EtOAc(500ml)萃取混合物3次。用盐水溶液(50ml)洗涤有机层2次，干燥(Na2SO4)并浓缩。层析(15％EtOAc/CH2Cl2)纯化剩余物，得到625mg(56％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(br t，J＝5.3Hz，1H)，8.68(t，J＝1.8Hz，1H)，8.59(t，J＝2.0Hz，1H)，8.38(t，J＝1.9Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，3.33(m，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，1H).MS(EI)：m/z 378(M+H)。
实施例316
Figure C0181201700851
316
3-氨基-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-N-乙基-苯甲酰胺(316)。从3-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-N-乙基-5-硝基-苯甲酰胺(315，620mg，1.64mmol)以实施例16-23(方法A)所述的相似方式合成3-氨基-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-N-乙基-苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(br t，J＝5.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.05(t，J＝1.8Hz，1H)，6.95(t，J＝1.8Hz，1H)，6.66(t，J＝1.9Hz，1H)，3.23(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，1H).MS(EI)：m/z 378(M+H)。
实施例317
Figure C0181201700852
317
3-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-5-(2-氯4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(317)。从3-氨基-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-N-乙基-苯甲酰胺(316)以实施例70-91的相似方法合成了3-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(317)(71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，8.51(br t，J＝5.4Hz，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.42(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.29(t，J＝1.9Hz，1H)，3.23(m，2H)，1.07(t，J＝7.2Hz，1H).MS(EI)：m/z 590(M+H)。
实施例318
318
3-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-5-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(318)。从3-氨基-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-N-乙基-苯甲酰胺(316)以实施例70-91所述的相似方法合成了3-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-5-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(318)(83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，8.51(br t，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60-7.56(m，3H)，7.43(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.25(t，J＝2.1Hz，1H)，3.23(m，2H)，1.07(t，J＝7.2Hz，1H).MS(EI)：m/z 554(M-H)。
实施例319
Figure C0181201700862
319
3-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-5-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(319)。从3-氨基-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-N-乙基-苯甲酰胺(316)以实施例70-91所述的相似方法合成了3-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-5-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(319)(81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，8.50(br t，J＝5.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.43(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.26(t，J＝2.1Hz，1H)，3.23(m，2H)，2.19(s，3H)，1.07(t，J＝7.2Hz，1H).MS(EI)：m/z 570(M+H)。
实施例320
Figure C0181201700871
320
[3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(320)。从3，5-二羟基-苯甲酸(Aldrich，770mg，5mmol)和2，5-二氯苯并噻唑(253，2.03g，10mmol)以实施例263所述的相似方法合成了[3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(320)(57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(br s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(d，J＝2.1Hz，2H)，7.54-7.51(m，2H)，7.42(dd，J＝8.6，2.1Hz，2H)，7.34(t，J＝2.2Hz，1H)，1.47(s，9H).MS(EI)：m/z 560(M+H)。
实施例321
321
3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(321)。从[3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(320)以实施例273所述的相似方法合成了3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(321)(94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(d，J＝2.0Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.6，2.1Hz，2H)，6.70(t，J＝2.2Hz，1H)，6.58-6.55(m，2H)，5.89(s，2H).MS(EI)：m/z 460(M+H)。
实施例322
322
N-[3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(322)。从3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(321)以实施例70-91所述的相似方法合成了N-[3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(322)(58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57(br s，1H)，8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，2H)，7.45-7.41(m，3H)，7.15-7.14(m，2H).MS(EI)：m/z 700(M-H)。
实施例323
Figure C0181201700881
323
N-[3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺(323)。从3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(321)以实施例70-91所述的相似方法合成了N-[3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺(323)(57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(br s，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，2H)，7.53(d，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.45-7.41(m，3H)，7.12-7.09(m，2H).MS(EI)：m/z 666(M-H)。
实施例324
Figure C0181201700882
324
N-[3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺(324)。从3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(321)以实施例70-91所述的相似方法合成了N-[3，5-二-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺(324)(70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(br s，1H)，8.11(s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，2H)，7.43(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.39(t，J＝1.8Hz，2H)，7.12-7.09(m，2H)，2.09(s，3H).MS(EI)：m/z 680(M-H)。
实施例325
325
3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯(325)。从3-氨基-5-硝基-苯甲酸以实施例255相似的方法合成了3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯(325)(85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(t，J＝2.1Hz，1H)，8.53(dd，J＝2.1，1.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.8，1.6Hz，1H)，3.94(s，3H)。
实施例326
326
3-氯-5-硝基-苯甲酸(326)。在3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯(325，2.75g，12.76mmol)的60mL MeOH溶液中加入NaOH(EM，5.10g，127.6mmol)的35ml H2O溶液。搅拌混合物2小时。减压除去MeOH，用水稀释混合物，用浓HCl将pH变为2。过滤然后用水洗涤得到2.35g(92％)所需的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.02(s，1H)，8.57-8.52(m，2H)，8.31(dd，J＝1.9，1.2Hz，1H)，3.94(s，3H).MS(EI)：m/z200(M-H)。
实施例327
Figure C0181201700893
327
(3-氯-5-硝基-苯基)-乙酸甲酯(327)。在3-氯-5-硝基苯甲酸(326，2.35g，11.7mmol)中加入SOCl2。回流混合物过夜。减压除去过量的SOCl2，得到对应的酰氯。上述酰氯溶于15ml CH3CN中，冷却至0℃。加入也冷却至0℃的TMSCHN2(Aldrich，11.7ml，2M，23.4mmol)和Et3N的混合物。得到的混合物搅拌4小时。减压除去溶剂，用EtOAc和1N HCl稀释剩余物。用EtOAc(100ml)萃取混合物3次。用盐水溶液(100ml)洗涤有机层2次，干燥(Na2SO4)并浓缩。层析(20％EtOAc/己烷)纯化剩余物得到2.1g(79％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.50(m，2H)，8.35(t，J＝1.7Hz，1H)，7.35(s，1H)。
在上述产物(2.1g，9.29mmol)的45ml MeOH的-25℃溶液中滴加AgOBz(aldrich，213mg，0.93mmol)和Et3N(Aldrich，3.9ml，27.9mmol)。搅拌得到的混合物直到达到环境温度。减压除去溶剂，用EtOAc和1N HCl稀释剩余物。用EtOAc(50ml)萃取混合物3次。用盐水溶液(50ml)洗涤有机层2次，干燥(Na2SO4)并浓缩。层析(20％EtOAc/己烷)纯化剩余物得到925mg(43％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(t，J＝2.0Hz，1H)，8.07(t，J＝1.5Hz，1H)，7.63(t，J＝1.5Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.73(s，3H)。
实施例328
328
(3-氯-5-硝基-苯基)-乙酸(328)。在(3-氯-5-硝基-苯基)-乙酸甲酯(327，920mg，4.0mmol)的20ml MeOH溶液中加入NaOH(EM，1.6g，40mmol)的10ml H2O溶液。混合物搅拌2小时。减压除去MeOH，用水稀释混合物，用浓盐酸变成pH2。混合物用EtOAc(50ml)萃取3次。用盐水(50ml)洗涤有机层2次，干燥(Na2SO4)。除去溶剂得到810mg(94％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17-8.14(m，2H)，7.84(br s，1H)，3.77(s，3H)。
实施例329
Figure C0181201700902
329
5-氯-2-(3-氯-5-硝基-苄基)-苯并噻唑(329)。从(3-氯-5-硝基-苯基)-乙酸(328，430mg，2.0mmol)和2-氨基-4-氯-苯并噻唑盐酸盐(6，392mg，2.0mmo1)以实施例8所述的相似方法合成了5-氯-2-(3-氯-5-硝基-苄基)-苯并噻唑(329)(92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(br s，1H)，8.22(t，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(br s，1H)，7.47(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，4.72(s，2H).MS(EI)：m/z 339(M+H)。
实施例330
330
3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(330)。从5-氯-2-(3-氯-5-硝基-苄基)-苯并噻唑(329)以实施例16-23(方法A)所述的相似方法合成了3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(330)(95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，8.046(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.53(br s，1H)，6.49(t，J＝1.9Hz，1H)，6.46(br s，1H)，4.30(s，2H).MS(EI)：m/z 309(M+H)。
实施例331
2-氯-N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(331)。从3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(330)以实施例70-91所述的相似方法合成了2-氯-N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(331)(83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(br s，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08-8.03(m，3H)，7.69(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.19(t，J＝1.4Hz，1H)，7.09(br s，1H)，7.04(t，J＝1.9Hz，1H)，4.42(s，2H).MS(EI)：m/z 549(M-H)。
实施例332
332
Figure C0181201700912
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯磺酰胺(332)。从3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(330)以实施例70-91所述的相似方法合成了2，4-二氯-N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯磺酰胺(332)(78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(br s，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.17(br s，1H)，7.04-7.01(m，2H)，4.41(s，2H).MS(EI)：m/z 515(M-H)。
实施例333
Figure C0181201700921
333
2，4-二氯-N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(333)。从3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基胺(330)以实施例70-91所述的相似方法合成了2，4-二氯-N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(333)(83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(br s，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.76(s，1H)，7.48(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7-17(br s，1H)，7.07(br s，1H)，7.04(d，J＝1.9Hz，1H)，4.42(s，2H)，2.19(s，3H).MS(EI)：m/z529(M-H)。
实施例334
文库化合物。在3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(273，31mg，0.1mmol)的1ml吡啶溶液中加入对应的磺酰氯。40℃搅拌混合物过夜。用Genevac真空系统除去吡啶。用二氧化硅芯(VArian，2g)和Vacmaster系统层析纯化剩余物，用合适的溶剂系统(50％-80％CH2Cl2/己烷或5-25％EtOAc/己烷)洗脱。产物的纯度用HPLC和LCMS检查。
Ar 
Figure C0181201700922
Figure C0181201700923
Figure C0181201700925
产物    40mg             60mg          50mg        45mg
MS      479(M+H)       587(M+H)      499(M+H)    483(M+H)
Ar 
Figure C0181201700926
Figure C0181201700928
产物    50mg                55mg                  25mg              35mg
MS      501(M+H)            602(M+H)              502(M+H)         485(M+H)
Ar 
Figure C0181201700931
Figure C0181201700932
Figure C0181201700933
Figure C0181201700934
产物    46mg           45mg              50mg        50mg
MS      613(M+H)       519(M+H)          519(M+H)    457(M+H)
Ar 
Figure C0181201700935
Figure C0181201700938
产物  38mg          44mg        50mg          40mg
MS    469(M+H)      510(M+H)    485(M+H)      519(M+H)
Ar 
Figure C0181201700939
Figure C01812017009311
产物    40mg           75mg              50mg        40mg
MS      501(M+H)       597(M+H)          499(M+H)    470(M+H)
Ar 
Figure C01812017009313
Figure C01812017009316
产物    20mg        45mg           45mg                38mg
MS      493(M+H)    487(M+H)       535(M+H)            525(M+H)
Ar    
Figure C01812017009318
Figure C01812017009319
产物  40mg       38mg                70mg                      62mg
MS    535(M+H)   535(M+H)            666(M+H)                   605(M+H)
Ar 
Figure C01812017009321
Figure C01812017009322
Figure C01812017009323
产物    26mg            50mg            35mg            65mg
MS      455(M+H)        542(M+H)        487(M+H)        622(M+H)
Ar 
Figure C0181201700941
Figure C0181201700942
Figure C0181201700944
产物    38mg            25mg            45mg            60mg
MS      474(M+H)        487(M+H)        521(M+H)        581(M+H)
Ar 
Figure C0181201700945
Figure C0181201700946
产物  50mg      30mg      45mg                50mg
MS    553(M+H)  496(M+H)  519(M+H)            688(M+H)
Ar 
Figure C0181201700949
Figure C01812017009410
Figure C01812017009411
Figure C01812017009412
产物 35mg          20mg            25mg                      25mg
MS   465(M+H)      559(M+H)        700(M+H)                  567(M+H)
Ar 
Figure C01812017009413
Figure C01812017009414
Figure C01812017009415
Figure C01812017009416
产物    25mg            45mg                  45mg                60mg
MS      567(M+H)        555(M+H)              523(M+H)            510(M+H)
Ar 
Figure C01812017009417
Figure C01812017009418
产物      12mg          45mg                  45mg                    18mg
MS        496(M+H)      503(M+H)              624(M+H)                509(M+H)
Ar 
Figure C0181201700951
Figure C0181201700952
Figure C0181201700953
Figure C0181201700954
产物    50mg            20mg        20mg                        50mg
MS      496(M+H)        564(M+H)    527(M+H)                    545(M+H)
Ar 
Figure C0181201700956
Figure C0181201700958
产物  40mg            10mg          20mg            40mg
MS    509(M+H)        476(M+H)      502(M+H)        481(M+H)
Ar 
Figure C0181201700959
Figure C01812017009510
Figure C01812017009511
产物    45mg              25mg            15mg          40mg
MS      515(M+H)          515(M+H)        524(M+H)      469(M+H)
Ar 
Figure C01812017009514
Figure C01812017009515
Figure C01812017009516
Figure C01812017009517
产物    30mg            25mg            4mg             15mg          10mg
MS      493(M+H)        529(M+H)        489(M+H)        525(M+H)     603(M+H)
实施例400
400
5-硝基-苯并噻唑-2-硫酚(400)。从2-氯-5-硝基-苯胺(Lancaster)以实施例252所述的相似方法合成了5-硝基-苯并噻唑-2-硫酚。该产物不经纯化直接用于实施例409。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(br s，1H)，8.14(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例401
Figure C0181201700961
401
2-氯-5-甲磺酰-苯甲酸(401)。在2-氯-5-甲基硫基-苯甲酸(Aldrich，10.15g，50mmol)的100ml 3∶1 CH2Cl2/MeOH的溶液中分部加入m-CPBA(Aldrich，37.83g，57-87％，125mmol)。搅拌混合物过夜。减压除去溶剂后，用层析纯化剩余物，用50％EtOAc/己烷，然后用MeOH/CH2Cl2洗脱，得到8.5g(70％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，3.29(s，3H)。
实施例402
Figure C0181201700962
402
(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(402)。从2-氯-5-甲磺酰-苯甲酸(401)以实施例263所述的相似方法合成了(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(402)(79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(S，1H)，8.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，3.23(s，3H)，1.48(s，9H).MS(EI)：m/z304(M-H)。
实施例403
Figure C0181201700963
403
2-氯-5-甲磺酰基-苯基胺(403)。从(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(402)以实施例273所述的相似方法合成了2-氯-5-甲磺酰基-苯基胺(403)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30(d，J＝2.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，5.94(s，2H)，3.14(s，3H)。
实施例404
404
5-甲磺酰基-苯并噻唑-2-硫酚(404)。从2-氯-5-甲磺酰基-苯基胺(403)以实施例252所述的相似方法合成了5-甲磺酰基-苯并噻唑-2-硫酚(404)。该产物不经进一步纯化直接用于实施例410。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.25(br s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.72(d，J＝1.7Hz，1H)，3.26(s，3H)。
实施例405
405
6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺(405)。在4-三氟甲氧基苯胺(Aldrich，4.83g，30mmol)的50ml AcOH溶液中加入KSCN(Aldrich，11.64g，120mmol)。搅拌混合物30分钟后，经30分钟加入溴(Aldrich，1.55ml，30mmol)的20ml AcOH溶液，得到的反应混合物搅拌过夜。用冰水混合物稀释混合物，用浓NH4OH变为pH8。用EtOAc(300ml)萃取混合物3次。用盐水溶液(300ml)洗涤有机层2次，干燥(Na2SO4)并浓缩。层析(40％-45％EtOAc/己烷)纯化剩余物，得到6.0g(85％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(s，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，3.23(s，3H).MS(EI)：m/z 235(M+H)。
实施例406
Figure C0181201700972
406
1-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-乙酮(406)。从4′-氨基乙酰苯(Aldrich)以实施例405所述的相似方法，除了后处理，合成了1-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-乙基酮。将混合物变为pH8以后，形成沉淀。过滤，用水洗涤得到黄色固体，用CH2Cl2/己烷研磨。该产物不经进一步纯化用于实施例415。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91(s，2H)，7.83(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4Hz，1H)，2.57(s，3H).MS(EI)：m/z 193(M+H)。
实施例407
Figure C0181201700973
407
6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺(407)。从4-三氟甲基苯胺(Aldrich)以实施例405所述的相似方法合成了6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.16(d，J＝8.2HZ，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)。
实施例408
Figure C0181201700981
408
2-氨基-苯并噻唑-6-甲腈(408)。从4-氨基-苯甲腈以实施例406相似的方法合成了2-氨基-苯并噻唑-6-甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝1.7Hz，1H)，8.08(s，2H)，7.62(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H).MS(EI)：m/z176(M+H)。
表17
Figure C0181201700982
 化合物  X 方法
 409  5-NO2  A
 410  5-SO2Me  A
 411  6-NO2  B
 412  6-SO2Me  B
 413  6-OCF3  B
 414  6-CF3  B
 415  6-COMe  B
 416  6-CN  B
用实施例253所述的方法A或实施例255所述的方法B制备了表17的化合物。
实施例409
2-氯-5-硝基-苯并噻唑(409)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝2.2Hz，1H)，8.42(d，J＝8.9Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)。
实施例410
2-氯-5-甲磺酰基-苯并噻唑(410)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝1.6Hz，1H)，8.42(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，3.31(s，3H)。
实施例411
2-氯-6-硝基-苯并噻唑(411)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(d，J＝2.4Hz，1H)，8.37(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)。
实施例412
2-氯-6-甲磺酰基-苯并噻唑(412)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，3.28(s，3H)。
实施例413
2-氯-6-三氟甲氧基苯并噻唑(413)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝1.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.9HZ，1H)，7.57(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)。
实施例414
2-氯-6-三氟甲基苯并噻唑(414)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.16(d，J＝8.4HZ，1H)，7.87(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)。
实施例415
1-(2-氯-苯并噻唑-6-基)-乙酮(415)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(d，J＝1.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.6，1.7HZ，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，2.66(s，3H)。
实施例416
2-氯-6-氰基苯并噻唑(416)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.16(d，J＝8.2HZ，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)。
实施例417
Figure C0181201700991
417
3，5-二氯-4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(417)。在2，4-二氯苯并噻唑(255，2.23g，11mmol)和4-氨基-2，6-二氯苯酚(Aldrich，1.78g，10mmol)的10mlDMSO溶液中加入K2CO3(Aldrich，4.14g，30mmol)。145℃加热混合物4小时。冷却到室温后，用EtOAc(300ml)稀释反应混合物，滤过硅胶板和活性炭，然后用EtOAc(500ml)洗涤。浓缩滤液，层析(20％-30％EtOAc/己烷)纯化剩余物，得到1.15g(33％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(s，2H)，5.93(s，2H).MS(EI)：m/z 345(M+H)。
实施例418
Figure C0181201701001
418
3，5-二氯-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(418)。从2-氯-4-甲氧基苯并噻唑(257)和4-氨基-2，6-二氯苯酚(Aldrich)以实施例417所述的相似的方法合成了3，5-二氯-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(s，2H)，5.86(s，2H)，3.85(s，3H).MS(EI)：m/z 341(M+H)。
实施例419
Figure C0181201701002
419
3，5-二氯-4-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(419)。从2-氯-6-三氟甲氧基苯并噻唑(413)和4-氨基-2，6-二氯苯酚(Aldrich)以实施例417所述的相似方法合成了3，5-二氯-4-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.8，1.6，0.8Hz，1H)，6.74(s，2H)，5.87(s，2H).MS(EI)：m/z 395(M+H)。
实施例420
Figure C0181201701003
420
3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(420)。从2，6-二氯苯并噻唑(259)和4-氨基-2，6-二氯苯酚(Aldrich)以实施例417所述的相似方法合成了3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.73(s，2H)，5.88(s，2H).MS(EI)：m/z 345(M+H)。
实施例421
421
2-氯-N-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(421)。在4-氨基-2，6-二氯苯酚(Aldrich，5.9g，33mmol)的30ml THF溶液中加入2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯(4.19g，15mmol)。搅拌混合物过夜。过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。用2N HCl洗涤滤液，然后用盐水溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩。层析(20％-25％EtOAc/己烷)纯化剩余物，得到5.7g(90％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，10.15(s，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝1.1Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.06(s，2H).MS(EI)：m/z 418(M+H)。
实施例422
Figure C0181201701012
422
2-氯-N-(3-氯-4-羟基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(422)。从4-氨基-2-氯苯酚(Aldrich)和2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯以实施例421所述的相似方法合成了2-氯-N-(3-氯-4-羟基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，10.17(s，1H)，8.14(d，J＝1.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H).MS(EI)：m/z 384(M+H)。
实施例423
423
2-氯-N-(4-羟基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(423)。从4-氨基苯酚(Aldrich)和2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯以实施例421所述的相似方法合成了2-氯-N-(4-羟基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.39(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(m，2H)，6.61(m，2H).MS(EI)：m/z 384(M+H)。
实施例424-432
用实施例70-91所述的方法D和对应的芳基磺酰氯制备了表18的化合物。
表18
Figure C0181201701022
    化合物  X  A  B
    424  4-Cl  CF3  H
    425  4-Cl  Cl  H
    426  4-Cl  Cl  Me
    427  4-OMe  CF3  H
    428  4-OMe  Cl  H
    429  4-OMe  Cl  Me
    430  6-OCF3 CF3  H
    431  6-OCF3 Cl  H
    432  6-OCF3 Cl  Me
实施例424
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(424)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(s，1H)，8.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(d，J＝1.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(s，2H).MS(EI)：m/z 585(M-H)。
实施例425
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(425)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.70(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，2H).MS(EI)：m/z 551(M-H)。
实施例426
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(4-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(426)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，8.19(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(s，2H)，2.40(s，3H).MS(EI)：m/z 565(M-H)。
实施例427
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(427)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(s，1H)，8.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.00(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，3.79(s，3H).MS(EI)：m/z 581(M-H)。
实施例428
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(428)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，3.81(s，3H).MS(EI)：m/z 547(M-H)。
实施例429
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(429)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.41(s，3H).MS(EI)：m/z 561(M-H)。
实施例430
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(430)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(d，J＝1.2Hz，1H)，8.14(d，J＝1.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.32(s，2H).MS(EI)：m/z 635(M-H)。
实施例431
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(431)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.29(s，2H).MS(EI)：m/z 601(M-H)。
实施例432
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(432)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(d，J＝1.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.30(s，2H)，2.41(s，3H).MS(EI)：m/z 615(M-H)。
实施例433
433
4-溴-N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(433)。从3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(420)和4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰氯(Maybridge)以实施例70-91所述的相似方式合成了4-溴-N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺(83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，8.16(d，J＝2.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91-7.87(m，2H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.31(s，2H).MS(EI)：m/z 645(M-H)。
实施例434
Figure C0181201701051
434
N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(434)。从3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(420)和4-三氟甲氧基苯磺酰氯(Maybridge)以实施例70-91所述的相似方式合成了N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，8.03-7.98(m，2H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.31(s，2H).MS(EI)：m/z 567(M-H)。
实施例435
435
N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(435)。从3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(420)和2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰氯(Aldrich)以实施例70-91所述的相似方式合成了N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.32-8.28(m，2H)，8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.34(s，2H).MS(EI)：m/z 596(M-H)。
实施例436
436
4-乙酰基-N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(436)。从3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(420)和4-乙酰基-苯磺酰氯(Fluka)以实施例70-91所述的相似方式合成了4-乙酰基-N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺(36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(br s，1H)，8.18(dd，J＝7.8，1.7Hz，2H)，8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8，1.7Hz，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.32(s，2H)，2.63(s，3H).MS(EI)：m/z525(M-H)。
实施例437
Figure C0181201701062
437
从3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基胺(420)和相应的芳基磺酰氯以实施例334所述的相似方法合成了化合物437。
Ar 
Figure C0181201701064
Figure C0181201701065
Figure C0181201701066
产物    40mg        30mg        30mg            40mg
MS      531(M-H)    515(M-H)    629(M-H)        557(M-H)
Ar 
Figure C0181201701073
产物  10mg       25mg          10mg          10mg
MS    551(M-H)   585(M-H)      601(M-H)      567(M-H)
Ar 
Figure C0181201701075
Figure C0181201701076
Figure C0181201701077
产物    40mg            15mg            40mg
MS     601(M-H)        528(M-H)        547(M-H)
实施例438
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(438)。在2-氯-N-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(421，1.52g，3.41mmol)的10ml DMF溶液中，加入NaH(Aldrich，288mg，60％，7.2mmol)。搅拌混合物10分钟，然后加入2-氯-6-硝基苯并噻唑(411，765mg，3.56mmol)。搅拌反应混合物直到用TLC检测没有剩余的421。用EtOAc和2N HCl稀释混合物，用EtOAc(100ml)萃取3次。用盐水溶液(100ml)洗涤有机层两次，干燥(Na2SO4)并浓缩。层析(15-20％EtOAc/己烷)纯化剩余物得到1.5g(74％)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，9.08(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.26(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(s，2H).MS(EI)：m/z 596(M-H)。
实施例439-459
从化合物421-423和409-416用实施例438所述的相似方法制备了表19列出的化合物。
表19
    化合物  X  A  B
    438  6-NO2  Cl  Cl
    441  6-SO2Me  Cl  Cl
    442  6-NO2  Cl  H
    445  6-SO2Me  Cl  H
    446  6-SO2Me  H  H
    447  6-NO2  H  H
    450  6-Cl  H  H
    451  6-OMe  H  H
    452  4-OMe  H  H
    453  6-CF3  H  H
    454  6-CN  H  H
    455  5-NO2  Cl  Cl
    458  5-SO2Me  Cl  Cl
    459  6-COMe  Cl  Cl
实施例439
Figure C0181201701081
439
N-[4-(6-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-3，5-二氯-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(439)。从2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(438)以实施例16-23(方法A)所述的相似方法合成了N-[4-(6-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-3，5-二氯-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.99(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(s，2H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H).MS(EI)：m/z568(M+H)。
实施例440
440
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-甲磺酰氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(440)。从N-[4-(6-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-3，5-二氯-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(439)和甲磺酰氯(Aldrich)以实施例70-91所述的相似方法合成了2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-甲磺酰氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.64(s，1H)，9.87(s，1H)，8.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.23(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H).MS(EI)：m/z 644(M-H)。
实施例441
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(441)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，8.67(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(s，2H)，3.24(s，3H).MS(EI)：m/z 629(M-H)。
实施例442
2-氯-N-[3-氯-4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(442)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，9.04(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，8.26(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，8.20(d，J＝1.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35(d，J＝2.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H).MS(EI)：m/z 562(M-H)。
实施例443
443
N-[4-(6-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-3-氯-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(443)。从2-氯-N-[3-氯-4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(442)以实施例16-23(方法A)所述的相似方法合成了N-[4-(6-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-3-氯-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，8.18(d，J＝1.1Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(d，J＝1.9Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.94(d，J＝2.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H).MS(EI)：m/z 534(M+H)。
实施例444
Figure C0181201701102
444
2-氯-N-[3-氯-4-(6-甲磺酰氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(444)。从N-[4-(6-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-3-氯-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(443)和甲磺酰氯(Aldrich)以实施例70-91所述的相似方法合成了2-氯-N-[3-氯-4-(6-甲磺酰氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，9.84(s，1H)，8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝1.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，.MS(EI)：m/z 610(M-H)。
实施例445
2-氯-N-[3-氯-4-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(445)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.63(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(d，J＝1.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35(d，J＝2.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，3.24(s，3H).MS(EI)：m/z 595(M-H)。
实施例446
2-氯-N-[4-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(446)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.59(d，J＝1.3Hz，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，3.23(s，3H).MS(EI)：m/z 561(M-H)。
实施例447
2-氯-N-[4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(447)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，9.00(d，J＝2.5Hz，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，8.26(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.97(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H).MS(EI)：m/z528(M-H)。
实施例448
Figure C0181201701111
448
N-[4-(6-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(448)。从2-氯-N-[4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(447)以实施例16-23(方法A)所述的相似方法合成了N-[4-(6-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(br s，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝1.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.32-7.27(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，6.93(d，J＝2.2Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，5.25(brs，2H).MS(EI)：m/z 500(M+H)。
实施例449
449
2-氯-N-[4-(6-甲磺酰氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(449)。从N-[4-(6-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(448)和甲磺酰氯(Aldrich)以实施例70-91所述的相似方法合成了2-氯-N-[4-(6-甲磺酰氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.82(s，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(d，J＝1.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.24(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.23-7.19(m，2H).MS(EI)：m/z 576(M-H)。
实施例450
2-氯-N-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(450)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.27(d，J＝8.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.23-7.19(m，2H).MS(EI)：m/z 517(M-H)。
实施例451
2-氯-N-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(451)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(d，J＝2.6Hz，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.00(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，3.77(s，3H).MS(EI)：m/z 513(M-H)。
实施例452
2-氯-N-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(452)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.27(t，J＝8.1Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，6.99(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，3.83(s，3H).MS(EI)：m/z 513(M-H)。
实施例453
2-氯-N-[4-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(453)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.44(s，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(d，J＝0.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.26-7.20(m，2H).MS(EI)：m/z 551(M-H)。
实施例454
2-氯-N-[4-(6-氰基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(454)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.50(d，J＝1.5Hz，1H)，8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，8.17(d，J＝0.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.26-7.20(m，2H).MS(EI)：m/z508(M-H)。
实施例455
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-硝基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(455)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.9Hz，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.22(s，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(s，2H).MS(EI)：m/z 596(M-H)。
实施例456
Figure C0181201701131
456
N-[4-(5-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-3，5-二氯-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(456)。从2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-硝基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(455)以实施例16-23(方法A)所述的相似方法合成了N-[4-(5-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-3，5-二氯-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.00(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(s，2H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H).MS(EI)：m/z568(M+H)。
实施例457
Figure C0181201701141
457
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-甲磺酰氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(457)。从N-[4-(5-氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-3，5-二氯-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(456)和甲磺酰氯(Aldrich)以实施例70-91所述的相似方法合成了2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-甲磺酰氨基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，9.87(s，1H)，8.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.21(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H).MS(EI)：m/z 644(M-H)。
实施例458
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(458)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(s，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.34(s，2H)，3.24(s，3H).MS(EI)：m/z 629(M-H)。
实施例459
N-[4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基氧基)-3，5-二氯-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(459)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，8.68(d，J＝1.7Hz，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，2H)，2.61(s，3H).MS(EI)：m/z 629(M-H)。
实施例501
501
4-叔丁基-N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)]-苯磺酰胺(501)。从苯胺273用实施例70-91所述的方法D合成了4-叔丁基-N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)]-苯磺酰胺(62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10-9(s，1H)，8.3(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.8，1.8Hz，1H)，1.3(s，9H).MS(EI)：m/z 505(100，M-H)，506(33，M-H)，507(94，M-H)，508(30，M-H)，509(15，M-H)。
实施例502
502
N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2，5-二甲氧基苯磺酰胺(502)。从苯胺273用实施例70-91所述的方法D合成了N-[3-氯-5-(5-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-2，5-二甲氧基苯磺酰胺(55％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，8.1(d，J＝8.6Hz，1H)，7.8(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.6，2.1Hz，2H)，7.34-7.28(m，2H)，7.23(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.15-7.1(m，2H)，3.9(s，3H)，3.6(s，3H).MS(EI)：m/z 509(100，M-H)，510(28，M-H)，511(64，M-H)，512(22，M-H)，513(18，M-H)。
实施例503
503
2-氯-N-[3-氯-4-(4-氯-苯并噻唑-2-氧)-苯基]-4-三氟甲基苯磺酰胺(503)。以实施例424所述的相同方法合成了2-氯-N-[3-氯-4-(4-氯-苯并噻唑-2-氧)-苯基]-4-三氟甲基苯磺酰胺(84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，8.33(d，J＝8.9Hz，1H)，8.2(s，1H)，7.99(d，J＝8.3，Hz，2H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0，Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.22(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H).MS(EI)：m/z 551(92，M-H)，552(23，M-H)，553(100，M-H)，554(25，M-H)，555(40，M-H)。
实施例504
Figure C0181201701162
504
2-氯-N-[3-氯-4-(4-甲基-苯并噻唑-2-氧)-苯基]-4-三氟甲基苯磺酰胺(504)。从苯酚422以实施例438所述的相似方法合成了2-氯-N-[3-氯-4-(4-甲基-苯并噻唑-2-氧)-苯基]-4-三氟甲基苯磺酰胺(45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，8.33(d，J＝8.2Hz，1H)，8.2(s，1H)，7.99(d，J＝8.3，Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.2，1.9Hz，1H)，7.6(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35(d，J＝2.6Hz，1H)，7.3-7.28(m，1H)，7.25(d，J＝7.4，Hz，1H)，7.2(d，J＝8.4，2.6 Hz，1H)，2.35(s，3H).MS(EI)：m/z 531(100，M-H)，532(28，M-H)，533(75，M-H)，534(16，M-H)，535(15，M-H)。
实施例505
Figure C0181201701171
505
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(4-甲基-苯并噻唑-2-氧)-苯基]-4-三氟甲基苯磺酰胺(505)。从苯酚421以实施例438所述的相似方法合成了2-氯-N-[3，5-二氯-4-(4-甲基-苯并噻唑-2-氧)-苯基]-4-三氟甲基苯磺酰胺(16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，8.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.0(d，J＝8.3，Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.34(s，2H)，7.28-7.22(m，2H)，2.35(s，3H).MS(EI)：m/z 565(100，M-H)，566(28，M-H)，567(75，M-H)，568(16，M-H)，569(15，M-H)。
实施例600
用类似于Lehmann等，ibid的方法，所选的化合物在利用[3H]-BRL 49653作为放射性配体的PPARγ配体结合试验中显示下列IC50值。IC50值定义为[3H]-BRL49653的特异性结合减少50％的测试化合物的浓度，表示成(+)＜30μM；(++)＜10μM；(+++)＜1μM。
表20
    化合物   PPARγ结合IC50
    3     +++
    4.1     +++
    4.2     +++
    4.3     +++
    5.2     +++
    5.3     ++
    40     +++
    41     ++
    42     +++
    43     +++
    44     +++
    45     +++
    46     +++
    47     +++
    化合物   PPARγ结合IC50
    48     +++
    49     +++
    50     +++
    71     +++
    72     +++
    73     +++
    74     +++
    75     +++
    76     ++
    77     ++
    78     +++
    79     +++
    80     +++
    81     +++
    82     +++
    83     +++
    84     +++
    85     +++
    86     +++
    87     +++
    88     +++
    89     +++
    90     +++
    91     +++
    103     +++
    104     ++
    106     +++
    224     +++
    225     +++
    226     +++
    231     +++
    232     +++
    化合物     PPARγ结合IC50
    237     +++
    238     +++
    283     ++
    284     +++
    285     +++
    286     ++
    287     +++
    288     +++
    289     +++
    290     +
    291     +
    292     ++
    293     +++
    294     +
    295     ++
    296     ++
    297     ++
    298     +++
    299     +++
    300     +++
    301     +++
    302     +++
    303     +++
    304     +++
    305     +++
    306     +++
    307     ++
    308     +++
    309     +++
    310     +++
    311     +++
    322     ++
    化合物   PPARγ结合IC50
    323     ++
    324     +++
    331     +++
    332     +++
    333     +++
    424     ++
    424     ++
    425     ++
    425     ++
    426     +++
    426     +++
    427     +++
    427     +++
    428     +++
    428     +++
    429     +++
    429     +++
    433     +++
    434     ++
    435     +++
    436     ++
    438     +++
    440     +++
    441     +++
    442     +++
    444     +++
    445     +++
    455     ++
    457     +++
    458     +++
    501     -
    502     -
    化合物   PPARγ结合IC50
    503     +
    504     +
    505     +
本说明书中引用的全部出版物在此引入以供参考，如同各出版物或专利申请特别和分别表明引入以供参考。虽然已详细的通过说明和举例描述了上述发明，以清楚理解，本领域普通技术人员根据本发明的说明应不难理解可对其作出一些改变和修改，而不违背所附权利要求的精神或范围。

Claims (30)

1.一种化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，该化合物具有式(I)：
其中：
Ar1选自未取代的2-苯并噻唑基或被选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基磺酰基氨基和NO2的基团取代的2-苯并噻唑基；
X选自-O-、和-N(R11)，
其中R11选自氢和C1-C8烷基；
Y是-N(R12)-S(O)2-；
其中
R12是氢或C1-C8烷基；
R1是卤素；
R2是未取代的苯基或被C1-C10烷基、卤素、NO2、全氟C1-C4烷基、全氟C1-C4烷氧基或C1-C8烷酰基取代的苯基；和
R3是卤素。
2.如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，
Y是-NH-S(O)2-；
R2是被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、NO2、C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代的苯基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，所述R1是氯。
4.如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，所述R1和R3分别是氯。
5.如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，X选自-O-和-NH-。
6.如权利要求2所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，R2是取代的苯基，具有1-3个取代基，分别选自卤素、-CF3、C1-C8烷基。
7.如权利要求2所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，
X选自-O-或-NH-。
8.如权利要求7所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，R1是Cl，R3是Cl；R2是被甲基、全氟甲基或氯中至少一个取代的苯基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，该化合物选自下式：
Figure C018120170003C1
和
10.如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下式：
Figure C018120170004C1
Figure C018120170004C2
和
11.如权利要求10所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，该化合物由选自
和
的式代表。
12.如权利要求1-11任一所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，该化合物具有下式
Figure C018120170004C6
13.如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，Ar1是未取代的2-苯并噻唑基。
14.一种组合物，其特征在于，该组合物含有药物学上可接受的载体或赋形剂，以及权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐。
15.权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐 用于制备治疗或预防由PPARγ介导的个体中代谢性疾病的药物中的用途，所述代谢性疾病选自非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、高胰岛素血症、肥胖症、高胆固醇血症、高脂血症、低脂血症和高甘油三酯血症。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述个体选自人、犬、小鼠、大鼠、马和猫。
17.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述药物通过口腔给药。
18.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述药物通过胃肠外给药。
19.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述药物是外用的。
20.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述代谢性疾病是高胆固醇血症。
21.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述代谢性疾病是非胰岛素依赖性糖尿病。
22.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述药物是用于治疗代谢性疾病。
23.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述代谢性疾病选自高胆固醇血症、高脂血症、低脂血症、高甘油三酯血症、高血糖症、胰岛素抗性和高胰岛素血症。
24.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述药物配制成口腔给药。
25.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述药物配制成胃肠外给药。
26.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述药物配制成外用。
27.权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐用于制备治疗或预防由PPARγ介导的个体中炎症病况的药物中的用途，所述炎症病况是类风湿性关节炎或动脉粥样硬化。
28.如权利要求27所述的用途，其特征在于，所述药物通过口腔给药。
29.如权利要求27所述的用途，其特征在于，所述药物胃肠外给药。
30.如权利要求27所述的用途，其特征在于，所述药物是用于治疗炎症病况。
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