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CN1171872C - 调节PPARγ活性的化合物 - Google Patents

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CN1171872C CNB008113076A CN00811307A CN1171872C CN 1171872 C CN1171872 C CN 1171872C CN B008113076 A CNB008113076 A CN B008113076A CN 00811307 A CN00811307 A CN 00811307A CN 1171872 C CN1171872 C CN 1171872C
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L·R·姆克吉
J·B·乌泽
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S·M·鲁本斯坦
荻原笃
古川昇
新海久
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Abstract

本发明提供用于药学组合物中的PPARγ活性调节子以及治疗如II型糖尿病和肥胖症的病症的方法。

Description

调节PPARγ活性的化合物
                       相关申请的交叉参考
本申请涉及1998年1月29日申请的USSN 60/073042和1999年1月20日申请的USSN 09/141672，并要求拥有1999年6月30日申请的USSN 60/141672的权利。本申请还涉及2000年6月28日申请的USSN______(Attorney Docket018781-002710US)，在此本文将纳入上述各公开的专利文献全文作为参考。
关于在联邦资助的研究与发展下进行的发明的权利的声明
本发明未得到任何联邦资助者的赞助。
                              技术领域
本发明涉及调节PPARγ受体和用于诊断和治疗II型糖尿病(及其并发症)、高胆固醇血症(和与血浆脂蛋白或甘油三酯水平异常高或低有关的相关疾病)和炎症的化合物。
                              背景技术
过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)是属于类固醇/甲状腺/类维生素A受体总科的转导蛋白。PPAR最初被视为孤独的受体，没有已知的配体，但它们却因能介导脂肪酸过氧化物酶体增殖子的多效(plelotropic)作用的能力而如此命名。这些受体作为控制靶基因表达的受配体调节的转录因子，通过与它们的反应性DNA序列结合成异源性二聚体RXR而起作用。该靶基因编码涉及脂质新陈代谢和脂肪细胞分化的酶。因此，涉及控制脂质新陈代谢的转录因子的发现提供了对脊椎动物的能量稳态的调节的了解，并进一步提供了发展用于如肥胖、糖尿病和脂质代谢障碍的治疗剂的靶标。
PPARγ是受配体激活的转录因子的核受体总科中的一种，已发现它以脂肪组织特有的方式表达。其表达在几种前成脂肪细胞细胞系的分化期间的早期被诱导。另外的研究已证明，PPARγ在脂肪形成信号传导级联中起关键作用。PPARγ还调节涉及调节能量稳态的ob/leptin基因，以及调节已显示是靶向抗肥胖病和糖尿病的关键步骤的脂肪细胞的分化。
在理解PPARγ在脂肪细胞分化中的作用的努力中，一些研究者已将研究的重点放在PPARγ激活剂的鉴定上。还已证明已知在体外对前成脂肪细胞和间充质干细胞具有脂肪形成作用、在非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的动物模型中具有抗糖尿病作用的一类噻唑烷二酮化合物是PPARγ的选择性配体。最近，选择性激活鼠PPARγ的化合物在小鼠中显示了体内抗糖尿病活性。
尽管对噻唑烷二酮类抗糖尿病剂的研究获得了进展，但是，难以接受的副作用限制了它们的临床应用。因此，仍需要能用于治疗NIDDM以及其他与脂质新陈代谢和能量稳态相关的疾病的有效的PPARγ选择性激活剂。还有，封阻PPARγ活性的化合物将可用于干扰前成脂肪细胞长成为脂肪细胞，这将可用于治疗肥胖症以及与不需要的脂肪细胞的成熟有关的相关疾病。令人惊奇的是，本发明提供用作PPARγ活性的激活剂和拮抗剂的化合物、含有这些化合物的组合物以及它们的使用方法。
                            发明概述
一方面，本发明提供调节由PPARγ介导的病症的方法。该方法一般涉及使宿主与PPARγ调节量的化合物接触，该化合物具有下式结构：
Figure C0081130700091
其中，Ar1代表取代的或未取代的芳基；X代表选自取代的或未取代的-(C1-C6)亚烷基、取代的或未取代的-(C1-C6)亚烷氧基、取代的或未取代的-(C1-C6)亚烷基氨基、取代的或未取代的-(C1-C6)亚烷基-S(O)k-、-O-、C(O)-、N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-S(O)k-的二价键和单键，其中，R11选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基和芳基(C1-C4)烷基，k是0-2的整数；Y是选自取代的或未取代的(C1-C6)亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R12)-S(O)m-、-N(R12)C(O)-、-N(R12)-S(O)m-(R13)-、-S(O)n-的任一方向的二价键和单键及其组合，其中，R12和R13独立选自H、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C2-C8)杂烷基和芳基(C1-C4)烷基；下标m和n独立地是0-2的整数。
R1选自H、卤素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-C(O)R14、-S(O)p-R14、-S(O)q-NR15R16、-O-C(O)-OR17、-O-C(O)-R17、-O-C(O)-NR15R16、-N(R14)-C(O)-NR15R16、-N(R14)-C(O)-R17和-N(R14)-C(O)-OR17，其中，R14选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R15和R16独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，或者它们与各自连接的N一起形成5、6或7元环；R17选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基。在对如烷基、烷氧基和杂烷基的各自描述中，它们可以是取代的或未取代的。
R2代表取代的或未取代的芳基。较佳的是，R2代表苯基、萘基、哒嗪基或吡啶基。更佳的是，R2是被选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、-C(O)-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基和-NH2中的0-3个取代基取代的苯基、萘基、哒嗪基或吡啶基。虽然已提供了某些优选的取代基(如-OCF3和-CF3)，术语烷基和烷氧基还包括其他取代的型式，较佳是卤素取代的型式，包括那些特别注明的。
R3代表卤素、氰基、硝基或取代的或未取代的(C1-C8)烷氧基，较佳是卤素、氰基或(C1-C4)烷氧基，更佳是卤素、甲氧基或三氟甲氧基。
另一方面，本发明提供上式的化合物以及含有上述化合物的药学组合物。
                            发明的详细描述
缩写词和定义：
本文使用到这些缩写词：PPARγ，过氧化物酶体增殖子激活的受体γ；NIDDM，非胰岛素依赖性糖尿病；Et3N，三乙胺；MeGH，甲醇；DMSO，二甲亚砜。
除非有另外的描述，术语“烷基”本身或作为其他取代基的部分的“烷基”指直链或支链、或者环状的烃基或它们的组合，它们可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的，可包括二价基或多价基，具有所标明的碳原子数(即C1-C10表示1-10个碳原子)。饱和烃基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)乙基、环丙基甲基和正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和的烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异丙烯基、2-(丁间二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基及高级同系物和异构体。除非有另外的说明，术语“烷基”还包括下面那些更详细地定义为“杂烷基”、“环烷基”和“亚烷基”的烷基的衍生物。术语“亚烷基”本身或作为其他取代基的部分的“亚烷基”指衍生自烷烃的二价基，如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基具有1-24个碳原子，本发明优选具有10个以下碳原子的烷基。“低碳烷基”或“低碳亚烷基”是短链的烷基或亚烷基，其碳原子一般为8个以下。
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与其他术语的组合指稳定的直链或支链、或环状的烃基，或者其他的组合，由一定数量的碳原子与1-3个选自O、N、Si和S的杂原子组成，其中N和S原子可任选地被氧化，N杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基内部的任何位置。杂原子Si可位于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的残余部分连接的位置。这些例子包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多可有两个杂原子连在一起，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。术语“杂烷基”还包括下面那些更详细地定义为“杂亚烷基”和“杂环烷基”的基团。术语“杂亚烷基”本身或者作为其他取代基的部分的“杂亚烷基”指衍生自杂烷基的二价基，例如-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可位于链的任一末端或两个末端。还有，本发明提供的亚烷基和杂亚烷基连接基团以及所有其他的连接基团都不包含取向。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语的组合分别指环状的“烷基”和“杂烷基”。另外，对于杂环烷基，杂原子可位于该杂烷基与分子残余部分连接的位置。环烷基的例子包括环戊基、环己基、1-环-己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，术语“卤”或“卤素”本身或者作为其他取代基的部分的“卤”或“卤素”指F、Cl、Br或I原子。另外，如“氟烷基”这样的术语包括单氟烷基或多氟烷基。
除非另有说明，单独使用或与其他术语(如芳氧基、芳硫烷基、芳烷基)组合使用术语的“芳基”指芳族取代基，该取代基可以是单环或者稠合或共价连接的多环(最多有3个环)。各环可含有0-4个选自N、O和S的杂原子，其中N和S原子可任选地被氧化，N原子可任选地被季铵化。含有杂原子的芳基可称为“杂芳基”，可以通过杂原子连接到分子的残余部分上。芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述各注明的芳环系统的取代基选自下述可接受的取代基。术语“芳烷基”包括那些芳基连接于烷基(如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)或杂烷基〔如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等〕的基团。
上述各术语(如“烷基”、“杂烷基”和“芳基”)包括标明的基团的取代的或未取代的形式。各类基团的优选取代基如下。
烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、链烯基、杂亚烷基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以选自-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R、-NR″(O)2R′、-NH-C(CH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CH和-NO2中的0到(2N+1)种，其中N是这些基团中的碳原子的总数。R′、R″和R各自独立指H、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素原子取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或者芳基-(C1-C4)烷基。当R′和R″连接在相同的N原子上时，它们可与该N原子一起形成5、6或7元环。例如，-NR′R″包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中，本领域熟练技术人员将能理解术语“烷基”包括如卤烷基(如-CF3和-CH2CF3)和酰基〔如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等〕。较佳的是，烷基(以及相关的烷氧基、杂烷基等)是未被取代的，或者具有1-3个选自卤素、-OR′、＝O、-NR′R″、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-NR″C(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2的取代基。更佳的是，烷基和相关基团具有0、1、或2个选自卤素、-OR′、＝O、-NR′R″、-SR′、-CO2R′、-CONR′R″、-NR″C(O)R′、-CN和-NO2的取代基。
类似地，芳基的取代基是各种各样的，选自卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2-、-CO2R′-、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，取代基的数目是0到该芳环系统上的开放原子价(openvalence)的总数。其中R′、R″和R独立选自H、(C1-C8)其中和杂烷基、未取代的芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。较佳的是，芳基是未被取代的，或者具有1-3个选自卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2-、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-NR″C(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基的取代基。更佳的是，芳基具有0、1或2个选自卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2-、-CO2R′、-CONR′R″、-NR″C(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基的取代基。
芳环上相邻的原子上的两个取代基可任选地被其中T和U独立地是-NH-、-O-、-CH2-或一个单键、q是0-2的整数的式子的取代基所替代。或者，芳环上相邻的原子上的两个取代基可任选地被-A-(CH2)r-B-替代，其中A和B独立为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或一个单键，r是1-3的整数。如此形成的新环中的一个单键可任选地被一个双键替代。或者，芳基行相邻的原子上的两个取代基可任选地被-(CH2)、-X-(CH2)t-所取代，其中s和t独立为0-3的整数，X是-O-、-NR′-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自H或未取代的(C1-C6)烷基。
本文所用术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“药学上可接受的盐”包括由相对无毒性的酸或碱制得的活性化合物的盐，由本文所述的化合物上的具体取代基所决定。当本发明的化合物含有相对酸性的官能度时，可以纯的形式或在合适的惰性溶剂中使这些化合的中性形式与足量的所需碱接触而获得加碱盐(base addition salt)。药学上可接受的加碱盐的例子包括钠、钾、钙、铵、胺或镁盐，或者类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能度时，可以纯的形式或造合适的惰性溶剂中使这些化合物的中性形式与足量的所需酸接触而获得加酸盐。药学上可接受的加酸盐的例子包括那些得自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及得自相对无毒性的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明一些特殊的化合物既含有碱性又含有酸性的官能度，这使得它们能转化成加碱盐或加酸盐。
可通过使盐与碱或酸接触，接着以常规方法分离母体化合物再生这些化合物的中性形式。该母体化合物的某些物理特性(如在极性溶剂中的溶解度)与各种盐形式不同，但是对于本发明的目的，这些盐等价于该化合物的母体形式。
除盐形式的化合物外，本发明提供了前体药物形式的化合物。本文所述的前体药物是那些在生理条件下易于进行化学变化，从而提供本发明化合物的前体药物。另外，可通过化学或生化的方法在体外环境中将前体药物转化为本发明的化合物。例如，当将前体药物与合适的酶或化学试剂放在经皮贴剂的储器中时，前体药物可慢慢地转化为本发明化合物。
本发明某些化合物可以非溶剂合物以及溶剂合物的形式存在，包括水合物的形式。总的来说，溶剂合物形式相当于非溶剂合物形式，包括在本发明的范围内。本发明某些化合物可以多结晶或无定形形式存在。总而言之，所有的物理形式都与本发明所期望的用途相当，并且包括在本发明的范围内。
本发明某些化合物拥有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体和单独异构体都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可含有组成该化合物的一个或多个原子的非天然比例的同位素。例如，这些化合物可被放射性同位素放射标记，例如3H、125I或14C。本发明化合物的所有的同位素的变体(variation)，不论是否具有放射性，都包括在本发明的范围内。
总则：
现已发现一类与PPARγ相互作用的新化合物。依赖于生物环境(如细胞类型、宿主的病症等)，这些化合物可激活或封阻PPARγ的作用。通过激活PPARγ受体，这些化合物将能用作调节由PPARγ受体介导的病症的治疗剂。如上面所述，这些病症的例子是NIDDM。另外，这些化合物可用于预防和治疗糖尿病的并发症(如神经病、视网膜病、肾小球硬化症和心血管疾病)以及治疗高脂血症。还有，这些化合物可用于调节最近发现的由PPARγ控制的炎症〔参见，Ricote等人，Nature，391：79-82(1998)和Jiang等人，Nature，391：82-86(1998)〕。炎症的例子包括类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。
经由PPARγ的拮抗作用起作用的化合物能用于治疗肥胖症、高血压、高脂血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和代谢紊乱。
发明的具体实施方式：
一方面，本发明提供下式的化合物：
式(D中，Ar1代表取代的或未取代的芳基。较佳的是，Ar1是具有0-4个作为环原子的杂原子的单环或稠合的双环。更佳的是，Ar1是单环或含有两个稠合6元环、两个稠合5元环或具有一个稠合5元环的6元环的稠合双环芳基，或者在其环上具有1-3个氮原子的杂芳基。特别优选的实施例是那些Ar1是苯基、萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、3-吡唑基、2-苯基-4-异噁唑基等的实施例。Ar1可用是取代的或未取代的。在较佳实施例中，Ar1被0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C6)烷基或-NO2的取代基取代。在一组较佳实施例中，Ar1是在环上含有1-2个氮原子并被卤素、-OCF3或-CF3单取代的单环杂芳基。在另一组较佳实施例中，Ar1是具有1-3个选自卤素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷氧基取代基的苯基或萘基。
X代表选自取代的或未取代的(C1-C6)亚烷基、取代的或未取代的(C1-C6)亚烷氧基、取代的或未取代的(C1-C6)亚烷基氨基、取代的或未取代的(C1-C6)亚烷基-S(O)k、-O-、C(O)-、-N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-S(O)k-的二价键和单键，其中，R11选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基和芳基(C1-C4)烷基，下标k是0-2的整数。在较佳实施例中，X代表-O-、-C(O)-、取代的或未取代的(C1-C6)亚烷基、-N(R11)-或-S(O)k-。最佳的是，X代表-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-CH(异丙基)-、-CH(CN)-、-C(O)-、-N(R11)-或-S(O)k-。还更佳的是，在一些实施例中，X代表-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(O)-、-N(R11)-或-S(O)k-，其中，R11是H、甲基、乙基、丙基和异丙基。
Y是选自取代的或未取代的(C1-C6)亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R12)-S(O)m-、-N(R12)C(O)-、-N(R12)-S(O)m-(R13)-、-S(O)n-的二价键和单键及其组合，其中，R12和R13独立选自H、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C2-C8)杂烷基和芳基(C1-C4)烷基；下标m和n独立地是0-2的整数。在较佳实施例中，Y代表-N(R12)-S(O)2或-N(R12)-C(O)-。更佳的是，Y代表-N(R12)-S(O)2-，其中R12是H或取代的或未取代的(C1-C8)烷基。最佳的是，Y代表-NH-S(O)2-。另外，本文提供的键(以X和Y表示)可以是任一取向。更具体而言，例如，-N(R12)-S(O)2-的氮原子可连接于中心的苯环上或者连接于R2基团上。
R1选自H、卤素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-C(O)R14、-S(O)p-R14、-S(O)q-NR15R16、-O-C(O)-OR17、-O-C(O)R17-、-O-C(O)-NR15R16、-N(R14)-C(O)-NR15R16、-N(R14)-C(O)-R17和-N(R14)-C(O)-OR17，其中，R14选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R15和R16独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，或者与它们各自连接的N一起形成5、6或7元环；R17选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基。在对如烷基、烷氧基和杂烷基的各自描述中，它们可以是取代的或未取代的。较佳的是，取代时取代基是卤素(如-CF3、-OCF3)。在较佳实施例中，R1代表H、卤素、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、-CO2R14和-C(O)NR15R16。更佳的是，R1代表H、卤素、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、-CO2R14和-C(O)NR15R16，其中，R14是(C1-C8)烷基，R15和R16独立地是H或(C1-C8)烷基，或者与其各自连接的氮形成5或6元环。下面结合Ar1是苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的化合物组讨论其他较佳的R1。
R2代表取代的或未取代的芳基。较佳的是，R2代表苯基、萘基、哒嗪基或吡啶基。更佳的是，R2是被选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、-C(O)-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基和-NH2中的0-3个取代基取代的苯基、萘基、哒嗪基或吡啶基。虽然已提供了某些优选的取代基(如-OCF3和-CF3)，术语烷基和烷氧基还包括其取代的型式，较佳是卤素取代的型式，包括那些特别注明的。
R3代表卤素、氰基、硝基或取代的或未取代的(C1-C8)烷氧基，较佳是卤素、氰基或(C1-C4)烷氧基，更佳是卤素、甲氧基或三氟甲氧基。
本文提供了大量的较佳实施例。例如，在一个较佳实施例中，X是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、-N(R11)-和-S-的二价键；Y是-N(R12)-S(O)2-，其中R12选自H和(C1-C8)烷基。在另一较佳实施例中，X是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、-N(R11)-和-S-的二价键；Y是-N(R12)-S(O)2-，其中R12选自H和(C1-C8)烷基；R2是选自苯基、吡啶基、萘基和哒嗪基的取代的或未取代的芳基。在另一较佳实施例中，X是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、-N(R11)-和-S-的二价键；Y是-N(R12)-S(O)2-，其中R12选自H和(C1-C8)烷基中的一员；R2是选自苯基、吡啶基、萘基和哒嗪基的取代的或未取代的芳基；Ar1是选自吡啶基、苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的取代的或未取代的芳基。
本领域中的技术人员将能理解式I所代表的大量的结构异构体。在一组实施例中，异构体是那些苯环上的基团位于不相邻的位置上的异构体。在其他实施例中，化合物是那些具有由下式表示的结构性取向的化合物：
Figure C0081130700171
Figure C0081130700172
和
更佳的化合物是那些具有由式Ia或Ib表示的结构性取向的化合物。还有其他较佳的化合物是那些R1和R3位置互换(或掉换)的式Ia或Ib的化合物。
其他较佳的化合物是那些Ar1-X-和-Y-R2相邻的化合物(如Ij)。
Figure C0081130700181
另外较佳的化合物由下式表示：
Ar 1 是取代的或未取代的苯基
在一组特别优选的实施例中，Ar1是取代的或未取代的苯基。更佳的是那些化合物由式Ia到Ij表示的实施例。还更佳的是这样的实施例：其中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
Ar1是取代的或未取代的苯基的其他特别优选的实施例是那些由式Ii或Ij表示的实施例。在这组实施例中，X是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、-N(R11)-和-S-的二价键，其中R11选自H和(C1-C8)烷基；Y是-N(R12)-S(O)2-，其中R12选自H和(C1-C8)烷基；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14、-S(O)q-NR15R16、-O-C(O)-R17和-N(R14)-C(O)-R17，其中，R14选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R15和R16独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，或者它们与各自所连接的N形成5、6或7元环，R17选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，下标p是0-2的整数，下标q是2；R2是取代的或未取代的苯基；R3是卤素或(C1-C8)烷氧基。
在另外的较佳实施例中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
在另外的较佳实施例中，Ar1是具有1-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C8)烷基和-NO2取代基的苯基；R1选自卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基和(C1-C8)烷氧基；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2的取代基，更佳是具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。还更佳的实施例是那些R1和R3各自独立地为卤素，R2是具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基的实施例。
Ar 1 是取代的或未取代的吡啶基
在一组特别优选的实施例中，Ar1取代的或未取代的吡啶基。更佳的是那些化合物由式Ia到Ij表示的实施例。还更佳的是这样的实施例：其中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
Ar1是取代的或未取代的吡啶基的其他特别优选的实施例是那些由式Ii或Ij表示的实施例。在这组实施例中，X是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、-N(R11)-和-S-的二价键，其中R11选自H和(C1-C8)烷基；Y是-N(R12)-S(O)2-，其中R12选自H和(C1-C8)烷基；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14、-S(O)q-NR15R16、-O-C(O)-R17和-N(R14)-C(O)-R17，其中，R14选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R15和R16独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，或者它们与各自所连接的N形成5、6或7元环，R17选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，下标p是0-2的整数，下标q是2；R2是取代的或未取代的苯基；R3是卤素或(C1-C8)烷氧基。
在另外的较佳实施例中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-； R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
在另外的较佳实施例中，Ar1是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C8)烷基和-NO2取代基的苯基；R1选自卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基和(C1-C8)烷氧基；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2的取代基，更佳是具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。还有更佳的实施例是那些R1和R3各自独立地为卤素，R2是具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基的实施例。最佳的是，Ar1是具有上述较佳取代基的3-吡啶基。
在另外的特别优选的实施例中，化合物由式I表示，其中Ar1是具有选自卤素、-OCF3和-CF3的单一取代基的吡啶环；X是选自-O-、-C(O)-、-CH2-及其组合的二价键；Y是选自-NH-S(O)2-和-NH-C(O)-的二价键；R1选自H、卤素、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基和-C(O)NR15R16，其中，R15选自氢、(C1-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R2是苯基或吡啶基，可任选地被0-3个选自卤素、(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基和-CN的基团取代；R3是卤素、氰基或(C1-C4)烷氧基。
Ar 1 是取代的或未取代的萘基
在一组特别优选的实施例中，Ar1取代的或未取代的萘基。更佳的是那些化合物由式Ia到Ij表示的实施例。还更佳的是这样的实施例：其中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
Ar1是取代的或未取代的萘基的其他特别优选的实施例是那些由式Ii或Ij表示的实施例。在这组实施例中，X是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、-N(R11)-和-S-的二价键，其中R11选自H和(C1-C8)烷基；Y是-N(R12)-S(O)2-，其中R12选自H和(C1-C8)烷基；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14、-S(O)q-NR15R16、-O-C(O)-R17和-N(R14)-C(O)-R17，其中，R14选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R15和R16独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，或者它们与各自所连接的N形成5、6或7元环，R17选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，下标p是0-2的整数，下标q是2；R2是取代的或未取代的苯基；R3是卤素或(C1-C8)烷氧基。
在另外的较佳实施例中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
在另外的较佳实施例中，Ar1是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C8)烷基和-NO2取代基的萘基；R1选自卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基和(C1-C8)烷氧基；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2的取代基，更佳具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。还更佳的实施例是那些R1和R3各自独立地为卤素，R2是具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基的实施例。
Ar 1 是取代的或未取代的苯并噻唑基
在一组特别优选的实施例中，Ar1取代的或未取代的苯并噻唑基。更佳的是那些化合物由式Ia到Ij表示的实施例。还更佳的是这样的实施例：其中X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16中；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
Ar1是取代的或未取代的苯并噻唑基的其他特别优选的实施例是那些由式Ii或Ij表示的实施例。在这组实施例中，X是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、-N(R11)-和-S-的二价键，其中R11选自H和(C1-C8)烷基；Y是-N(R12)-S(O)2-，其中R12选自H和(C1-C8)烷基；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14、-S(O)q-NR15R16、-O-C(O)-R17和-N(R14)-C(O)-R17，其中，R14选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R15和R16独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，或者它们与各自所连接的N形成5、6或7元环，R17选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，下标p是0-2的整数，下标q是2；R2是取代的或未取代的苯基；R3是卤素或(C1-C8)烷氧基。
在另外的较佳实施例中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
在另外的较佳实施例中，Ar1是具有1-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C8)烷基和-NO2取代基的苯并噻唑基；R1选自卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基和(C1-C8)烷氧基；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2的取代基，更佳具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。还更佳的实施例是那些R1和R3各自独立地为卤素，R2是具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基的实施例。在特别优选的实施例中，苯并噻唑基是2-苯并噻唑基。
Ar 1 是取代的或未取代的苯并噁唑基
在一组特别优选的实施例中，Ar1取代的或未取代的苯并噁唑基。更佳的是那些化合物由式Ia到Ij表示的实施例。还更佳的是这样的实施例：其中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16中；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
Ar1是取代的或未取代的苯并噁唑基的其他特别优选的实施例是那些由式Ii或Ij表示的实施例。在这组实施例中，X是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、-N(R11)-和-S-的二价键，其中R11选自H和(C1-C8)烷基；Y是-N(R12)-S(O)2-，其中R12选自H和(C1-C8)烷基；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14、-S(O)q-NR15R16、-O-C(O)-R17和-N(R14)-C(O)-R17，其中，R14选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R15和R16独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，或者它们与各自所连接的N形成5、6或7元环，R17选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，下标p是0-2的整数，下标q是2；R2是取代的或未取代的苯基；R3是卤素或(C1-C8)烷氧基。
在另外的较佳实施例中，X是-O-、-NH-或-S-； Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
在另外的较佳实施例中，Ar1是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C8)烷基和-NO2取代基的苯并噁唑基；R1选自卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基和(C1-C8)烷氧基；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2的取代基，更佳具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。还更佳的实施例是那些R1和R3各自独立地为卤素，R2是具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基的实施例。在特别优选的实施例中，苯并噁唑基是2-苯并噁唑基。
Ar 1 是取代的或未取代的苯并咪唑基
在一组特别优选的实施例中，Ar1取代的或未取代的苯并咪唑基。更佳的是那些化合物由式Ia到Ij表示的实施例。还更佳的是这样的实施例：其中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16中；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
Ar1是取代的或未取代的苯并咪唑基的其他特别优选的实施例是那些由式Ii或Ij表示的实施例。在这组实施例中，X是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、-N(R11)-和-S-的二价键，其中R11选自H和(C1-C8)烷基；Y是-N(R12)-S(O)2-，其中R12选自H和(C1-C8)烷基；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14、-S(O)q-NR15R16、-O-C(O)-R17和-N(R14)-C(O)-R17，其中，R14选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R15和R16独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，或者它们与各自所连接的N形成5、6或7元环，R17选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，下标p是0-2的整数，下标q是2；R2是取代的或未取代的苯基；R3是卤素或(C1-C8)烷氧基。
在另外的较佳实施例中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
在另外的较佳实施例中，Ar1是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C8)烷基和-NO2取代基的苯并咪唑基；R1选自卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基和(C1-C8)烷氧基；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2的取代基，更佳具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。还更佳的实施例是那些R1和R3各自独立地为卤素，R2是具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基的实施例。在特别优选的实施例中，苯并咪唑基是2-苯并咪唑基。
Ar 1 是取代的或未取代的喹啉基或异喹啉基
在一组特别优选的实施例中，Ar1取代的或未取代的喹啉基或异喹啉基。更佳的是那些化合物由式Ia到Ij表示的实施例。还更佳的是这样的实施例：其中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16中；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
Ar1是取代的或未取代的喹啉基或异喹啉基的其他特别优选的实施例是那些由式Ii或Ij表示的实施例。在这组实施例中，X是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、-N(R11)-和-S-的二价键，其中R11选自H和(C1-C8)烷基；Y是-N(R12)-S(O)2-，其中R12选自H和(C1-C8)烷基；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14、-S(O)q-NR15R16、-O-C(O)-R17和-N(R14)-C(O)-R17，其中，R14选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基，R15和R16独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，或者它们与各自所连接的N形成5、6或7元环，R17选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基，下标p是0-2的整数，下标q是2；R2是取代的或未取代的苯基；R3是卤素或(C1-C8)烷氧基。
在另外的较佳实施例中，X是-O-、-NH-或-S-；Y是-NH-SO2-；R1选自H、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷氧基、-C(O)R14、-CO2R14、-C(O)NR15R16、-S(O)p-R14和-S(O)q-NR15R16；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。
在另外的较佳实施例中，Ar1是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CF3、(C1-C8)烷基和-NO2取代基的喹啉基或异喹啉基；R1选自卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基和(C1-C8)烷氧基；R2是具有0-3个选自卤素、-OCF3、-OH、-O(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、(C1-C8)烷基和-NH2的取代基，更佳具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基；R3选自卤素、甲氧基和三氟甲氧基。还更佳的实施例是那些R1和R3各自独立地为卤素，R2是具有1-3个选自卤素、-OCF3和-CF3取代基的苯基的实施例。在特别优选的实施例中，喹啉基或异喹啉基选自2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、3-异喹啉基和4-异喹啉基。
在另一方面，本发明提供含有至少一种上述化合物与药学上可接受的赋形剂的药学组合物。
在又一方面，本发明提供调节宿主中由PPARγ介导的病症的方法。更具体而言，该病症选自非胰岛素依赖性的糖尿病、肥胖症、与脂蛋白或甘油三酯的血浆水平异常有关的病症，以及炎症，如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。
化合物的制备
可采用标准的合成方法制备本发明化合物。出于示范性目的，流程1阐述了制备结构式(Ia)的化合物的方法。本领域熟练技术人员将会明白类似的方法也可用于其他结构类的化合物的合成。
如流程1所示，可由市售得到的2-氯-5-硝基苄腈(i)开始，制备本发明的化合物。在存在碱并加热条件下，用苯酚、苯硫酚或可任选的被护苯胺处理J，得到加合物(ii)。在阮内镍催化剂存在下用如H2还原ii的硝基，得到苯胺衍生物(iii)。在碱存在下(一般是叔胺)用适当的芳基磺酰卤(Ar1 SO2Cl)使iii磺酰化，得到靶化合物iv。化合物iii还可转化成式(iv)的相关化合物，在此相关化合物中，氨磺酰键的取向与化合物iv相反。因此，可采用Hoffman，Organic Syntheses CollectiveVolume VII，p.508-511中所述的方法将苯胺iii转化成苯磺酰氯v。接下来用适当的苯胺处理v，得到靶化合物vi。
                                  流程1
Figure C0081130700261
本发明的其他化合物可由如3，4-二氟硝基苯、3-氯-4-氟硝基苯、2-氯-5-硝基苯甲醚、3-溴-4-氟硝基苯等开始制备。
化合物的分析
可使用如Jiang等人〔Nature，391：82-86(1998)〕、Ricote等人〔Nature，391：79-82(1998)〕和Lehmann等人〔J.Biol.Chem.，270(12)：12953-12956(1995)〕所述的试验，评估本发明化合物对PPARγ受体的调节作用。或者，可如下评估这些化合物从PPARγ-GST融合蛋白置换放射性标记的BRL 49653的能力：
材料：
PPARγ-GST融合蛋白(根据标准方法制备)，具有50Ci/mmol比活性的[3H]-BRL49653，Polyfiltronics Unifilter 350过滤板和谷胱甘肽-Sepharose珠(得自Pharmacia：用10x结合缓冲液洗涤两次，在该珠中BSA和DTI可渗漏去除)。
方法：
将80微升的结合缓冲液(10mM Tris-HCl、pH8.0，50mM DTT，0.02％BSA和0.01％NP-40)加到过滤板的孔中。然后将试验化合物加到10微升DMSO中。在含有10mM DTT的结合缓冲液中预混合PPArγ-GST融合蛋白和放射性标记的BRL化合物，然后将10微升加到该板的孔中，产生的PPARγ-GST融合蛋白的最终浓度为1μg/孔、[3H]-BRL 49653化合物的为10nM。培育该板15分钟。将谷胱甘肽-琼脂糖珠加到50μL的结合缓冲液中，剧烈震动该板1小时。用200μL/孔的结合缓冲液(没有BSA和DTT)洗涤该板4次。密封板的底部，每孔加入200μL的闪烁混合物。然后密封板的顶部，测定放射性。
化合物(组合物)的配制和给药
本发明化合物可制备成各种各样的口服剂型和肠道外剂型，并以这些剂型给药。因此，本发明化合物可通过注射给药，即经静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给药。本文所述化合物也可吸入给药，例如，经鼻内吸入。另外，本发明化合物可以透皮给药。因此，本发明还提供了含有药学上可接受的载体或赋形剂和式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐的药学组合物。
为了从本发明的化合物制备药学组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固态制品包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种可作为稀释剂、增香剂、粘合剂、防腐剂、片剂分散剂或胶囊化材料的物质。
在粉末中，载体是细分的固体，并混合在细分的活性组分中。在片剂中，活性组分与具有必需粘合特性的载体以合适比例混合，并被压缩成所需的形状和大小。
粉末和片剂较佳含有5％或10％到70％的活性组分。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制品”包括活性组分与作为载体的胶囊化材料的制剂，载体提供了胶囊，将含有或不含有其他载体的活性组分包围，从而使活性组分与之结合。类似的还有扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合于口服的剂型。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯与可可油的混合物)，然后通过搅拌使活性组分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物注入常规的筛分模(sized mold)中，冷却，从而使其凝固。
液态制品包括溶液、悬浮液和乳浊液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠道外注射，液体制品可在水性聚7二醇中配制。
可通过将活性组分注解在水中，并加入所需的合适的着色剂、增香剂、稳定剂和增稠剂制得适合口服的水性溶液。可通过将细分的活性组分分散在具有粘性物质(如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他周知的悬浮剂)的水中，制备适合口服的水性悬浮液。
还包括在使用前转化为口服液态制品的固态制品。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳浊液。这些制品除了活性组分外，还可含有着色剂、增香剂、稳定剂、缓冲液、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
该药学制品较佳是单位剂型。在这些剂型中，制品被细分成含有适当量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制品，在包装中含有分散量的制品，如小包片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂这些剂型本身，或者可以是这些剂型的适当数量的包装形式。
根据具体的应用和活性组分的效力，单位剂量制品中的活性组分的量可为0.1-1000mg，较佳为1.0-100mg。如果需要，组合物还可以含有其他相容的治疗剂。
用于本发明药学方法中以治疗肥胖症、NIDDM、炎症的化合物，其给药的开始剂量约为每天0.001-100mg/kg。优选0.1-10mg/kg的日剂量范围。但是，可根据患者的需要、所治疗的病症的严重程度和所使用的化合物改变剂量。专业人员会决定具体情况下正确的剂量。一般，治疗开始于少于化合物最优剂量的较小剂量。此后，通过小增量增加剂量，直到达到最优的效果。为了方便，如果需要，可将总日剂量分成份，一天给药多次。
下面的实施例是阐述性的，而非限制本发明的范围。
                              实施例
下面使用的试剂和溶剂可从商业来源如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wiconsin，USA)购得。在Varian Gemini 400MHz光谱仪上记录1H-NMR光谱。以下列顺序汇总显著峰：质子数、峰裂数(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m多重峰；brs，宽单峰)和以赫兹计的偶合常数。在Hewlett Packard 5989A质谱仪上记录Electron Ionization(EI)质谱。质谱表示为质量电荷比，后面跟着各离子的相对丰度(在圆括号中)。在表中，单个m/e值表示含有最普通的原子同位素的M+H(或M-H)。同位素模型与所有情况中的期待式一样。使用HP1 100 HPLC传送样品，在Hewlett-PackArd 1100 MSD电雾化质谱仪上进行电雾化电离(ESI)质谱分析。通常，将分析物溶解在甲醇中，使其浓度为0.1mg/ml，然后将1微升试样与传送溶剂一起注入扫描100-1500道尔顿的质谱仪中。所有化合物都可以正ESI模式分析，使用1∶1的乙腈/含有1％乙酸的水作为传送溶剂。下面提供的化合物也可以正ESI模式分析，使用2mM NH2OAc的乙腈/水溶液作为传送溶剂。
缩写词：N-羟基苯并三唑(HOBT)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、N-甲基吗啉(NMM)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
                            实施例1
这个实施例阐述了5-硝基-2-(3-氯-5-吡啶氧基)苄腈(1.1)的制备。
将粉末状的K2CO3(13.9g，100mmol)加到2-氯-5-硝基苄腈(18.3g，100mmol)和5-氯-3-吡啶酚(pyridinol)(13g，100mmol)在DMIF中的溶液(100mL)的溶液中。60℃加热12小时后，将悬浮液倒入水(1L)中。过滤收集所得的固体，用水清洗，真空中干燥，得到27.6g(100％)标题化合物，熔点为104-107℃。
1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ8.755(d，J＝2.8Hz，1H)；8.734(br s，1H)；8.576(br s，1H)；8.542(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)；7.689(t，J＝2.2Hz，1H)；7.122(d，J＝9.2Hz，1H).
                          实施例2
本实施例阐述5-氨基-2-(3-氯-5-吡啶氧基)苄腈(2.1)的制备。
将浆状阮内镍(～300mg，Aldrich)加到剧烈搅拌的实施例1的中间物在乙醇和THF的溶液中。在烧瓶中充入大气压的H2，通过TLC监测还原反应。起始物质快速消失，形成亚硝基中间物，该中间物一般经过约5小时转化成所需的苯胺。停止搅拌，将阮内镍吸到磁棒上。使用Celite过滤剩下的溶液，然后用乙醇和二氯甲烷清洗Celite。浓缩合并的有机部分，得到5.75g油状产物苯胺，不需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ8.456(d，J＝1.9Hz，1H)；8.389(d，J＝2.6Hz，1H)；7.38(m，1H)；7.03(m，3H)；4.06(m 2H).
                           实施例3
本实施例阐述3.1的合成。
Figure C0081130700302
将2，4-二氯苯磺酰氯(0.456g，购自Maybridge)加到从实施例2得到的5-氨基-2-(3-氯-5-吡啶氧基)苄腈(0.457g)混合液在二氯甲烷中的溶液中，接着加入吡啶(150μL)。由TLC监测反应进程，反应结束后在真空中去除溶剂。使所得残留物分配于二氯甲烷和水之间。抽取出有机层，浓缩。在乙醚中研磨残留物，得到0.447g白色固体标题化合物，熔点为154-156℃。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ8.59(s，1H)；8.42(s，1H)8.08(d，J＝8.5Hz，1H)；7.72(t，J＝1.8，1H)；7.605(d，J＝2.7Hz，1H)7.53(dd，J＝8.5，2Hz，1H)；7.48(dd，J＝9.4Hz，1H)；7.22(s，1H)；7.0(d，J＝9.0Hz，1H).m/e(M-H)456.
使用3-氯过苯甲酸在二氯甲烷中的溶液氧化此标题化合物成相应的吡啶N-氧化物，得到白色固体3.2。m/e470(M+H)。
                          实施例4
本实施例阐述4.1的合成。
Figure C0081130700312
用1.6g实施例2的苯胺和1.6g 4-(三氟甲基)苯磺酰氯(购自Maybridge)，以与实施例3类似的方法制备标题化合物。采用快速色谱法，在硅胶上以10％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液纯化合成得到的粗产物，然后在乙醚中研磨，收集，得到白色粉末(1.04g，35％)，熔点为143-144℃。
                          实施例5
本实施例阐述5.1的合成
Figure C0081130700313
用397mg实施例2制得的苯胺和345mg 2-氯吡啶基-5-磺酰氯(根据R.V.Hoffman，Org.Syn.Coll.Vol.VII，p.508-511制备)，以与实施例3类似的方法制备标题化合物。采用快速色谱法，在硅胶上以15％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液纯化合成后得到的粗产物。从二氯甲烷中结晶所得到的固体，获得白色固体标题化合物(270mg，40％)，m/e419(M-H)。
                               实施例6
本实施例阐述6.1的合成。
Figure C0081130700321
用400mg实施例2制得的苯胺和349mg 3-吡啶基磺酰氯〔采用与J，Med.Chem.，40：1146(1997)中所述的方法类似的方法制备〕，以与实施例3类似的方法制备标题化合物。采用快速色谱法，在硅胶上以1％乙醇/二氯甲烷为洗脱液纯化合成后得到的粗产物。从二氯甲烷/乙醚中结晶出所得到的固体，收集，得到白色固体(121mg，19％)，熔点为162-2℃。
以类似的方法，由苯胺2.1和5-三氟甲基-2-吡啶磺酰氯制备6.2，熔点为174-176℃。
                              实施例7
本实施例阐述了7.1的制备。
在圆底烧瓶中装入根据实施例2制得的苯胺(229mg，0.94mmol)、4-乙酰基苯磺酰氯(205mg，0.94mmol，根据R.V.Hoffman，Org.Syn.Coll.Vol.VII，p.508-51制备)、吡啶(75mf，0.94mmol，Aldrich Chemical Co.)和催化量的DMAP(AldrichChemical Co.)。加入5mL二氯甲烷，将反应物室温下搅拌8小时。然后用25mL二氯甲烷稀释反应物，用10mL的1N HCl和盐水连续洗涤。用MgSO4干燥有机部分，然后将其通过硅胶柱，去除基线杂质。在己烷中研磨所得固体，得到362mg(90％)的白色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.81(1H，s)；8.52(1H，d，J＝1.8Hz)；8.43(1H，d，J＝2.3Hz)；8.11(2H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)；7.90(2H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)；7.85(1H，dd，J＝4.4Hz，2.2Hz)；7.53(1H，d，J＝2.7Hz)；7.35(1H，dd，J＝9.1Hz，2.8Hz)7.35(1H，d，J＝9.1Hz)；2.61(3H，s).
MS ESI m/e：425.8(M-H)。
采用实施例1-7中所述的方法制备表1的化合物。
                              表1
             Ra       Rb       Rc          Rd       mp(℃)
    7.2      Cl       H        Cl          CH3     181-182
    7.3      H        H        OCF3       H        118-120
    7.4      H        H        CN          H        160-163
    7.5      H        H        SO2CH3   H        174-175
                           实施例8
本实施例阐述了3-氟-4-(3-氯-5-吡啶氧基)硝基苯(8.1)的制备。
Figure C0081130700332
使用实施例1所述的方法混合3，4-二氟硝基苯(5.0g，32mmol)和5-氯-3-吡啶酚，产生8.2g标题化合物。
1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ8.562(d，J＝1.9Hz，1H)；8.537(d，J＝2.5Hz，1H)；8.384(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)；8.117(ddd，J＝9.1，2.7，1.5Hz，1H)；7.967(t，J＝2.2Hz，1H)；7.418(dd，J＝9.2，8.4Hz，1H).
                          实施例9
本实施例阐述3-氟-4-(3-氯-5-吡啶氧基)苯胺(9.1)的制备。
Figure C0081130700341
采用实施例2的方法，将3-氟-4-(3-氯-5-吡啶氧基)硝基苯(8.1，8.0g)转化成标题化合物，该标题化合物可直接用在下面的反应中。
MS(M+H)239.1.
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ8.242(br s，2H)；7.142(d，J＝2.2Hz，1H)；6.937(t，J＝8.7Hz，1H)；6.512(dd，J＝12，2.6Hz，1H)；6.444(ddd，J＝8.4，2.7，1.4Hz，1H)；3.62(br s，2H).
                          实施例10
本实施例阐述10.1的制备。
采用与实施例3类似的方法混合3-氟-4-(3-氯-5-吡啶氧基)苯胺(239mg。参见实施例9)和2，4-二氯苯磺酰氯(416mg，Maybridge)。采用快速色谱法，在硅胶上以5％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液纯化粗产物。浓缩产物部分，从乙醚/己烷中重结晶出固体，得到白色固体标题化合物(350mg，45％)，熔点为149-151℃。
                          实施例11
本实施例阐述11.1的制备。
Figure C0081130700351
采用与实施例3类似的方法混合3-氟-4-(3-氯-5-吡啶氧基)苯胺(310mg，参见实施例9)和4-甲硫烷基苯磺酰氯〔298mg，根据Burton等人，J.Chem.Soc.，604-5(1948)〕。采用快速色谱法，在硅胶上以乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(1∶5∶4)为洗脱液纯化粗产物。浓缩产物部分，从己烷/乙酸乙酯中结晶出固体，得到白色固体标题化合物(315mg，57％)，熔点为130-131℃。
用mCPBA将标题化合物氧化成相应的亚砜(11.2，熔点为140-144℃)。使用4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯制备相应的砜(11.3，熔点为165-168℃)。
                            实施例12
本实施例阐述12.1的制备。
Figure C0081130700352
使用3-吡啶基磺酰氯(335mg，参见实施例6)和3-氟-4-(3-氯-5-吡啶氧基)苯胺(310mg，参见实施例9)，采用与实施例3类似的方法，加入催化量的4-二甲基氨基吡啶制备标题化合物。当通过TLC监测发现反应结束时，过滤混合物其去除胺盐。浓缩滤出物，采用快速色谱法，在硅胶上以5％甲醇/二氯甲烷为洗脱液纯化残留物。合并产物部分，浓缩，在乙醚中研磨残留物，得到白色固体标题化合物(221mg，32％)，熔点129℃。
                            实施例13
本实施例阐述5-(4-乙酰基苯磺酰氨基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶(13.1)的制备。
使用238mg(1.0mmol)苯胺9.1、218mg(1.0mmol)4-乙酰基苯磺酰氯、79mg(1.0mmol)吡啶、催化量DMAP和5mL二氯甲烷，采用实施例10-12所述的方法制备标题化合物。得到白色固体标题化合物(269mg，64％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.75(1H，d，J＝4.7Hz)；8.38(1H，dd，J1＝4.8Hz J2＝2.1Hz)；8.26(1H，dd，J1＝5.0Hz J2＝2.4Hz)8.09(2H，m)；7.91(2H，m)；7.52(1H，dd，J1＝4.7Hz J2＝2.6Hz)；7.21(1H，dt，J1＝5Hz J2＝1.0Hz)；7.12(1H，dd，J1＝12.2Hz J2＝1.0Hz)；6.92(1H，d，J＝8.8Hz)；2.59(3H，t，J＝2.1Hz).MS ESI m/e：418.7(M-H).
                            实施例14
本实施例阐述3-氯-4-(3-氯-5-吡啶氧基)硝基苯(14.1)的制备。
采用实施例1所述的方法混合3-氯-4-氟硝基苯(5.0g，28mmol)和5-氯-3-吡啶酚，产生7.9g标题化合物。
1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ8.571(d，J＝2.0Hz，1H)；8.509(d，J＝2.4H2，1H)；8.499(d，J＝2.7Hz，1H)；8.208(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)；7.949(t，J＝2.3Hz，1H)；7.335(d，J＝9.1Hz，1H).
                            实施例15
本实施例阐述3-氯-4-(3-氯-5-吡啶氧基)苯胺(15.1)的制备。
Figure C0081130700371
采用实施例2的方法，将3-氯-4-(3-氯-5-吡啶氧基)硝基苯(7.6g)转化成标题化合物(7.2g)，此化合物可直接用在下面的反应中。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ8.244(br s，1H)；8.211(br s，1H)；7.096(br 5，1H)；6.929(d，J＝8.6Hz，1H)；6.785(d，J＝2.6Hz，1H)；6.592(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)；3.577(br s，2H).MS(M+H)255.1.
                            实施例16
本实施例阐述16.1的制备，
Figure C0081130700372
采用与实施例3类似的方法混合3-氯-4-(3-氯-5-吡啶氧基)苯胺(410mg，15.1)和2，4-二氯苯磺酰氯(390mg，Maybridge)。采用快速色谱法，在硅胶上以5％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液纯化粗产物，浓缩产物部分，在己烷中研磨残留物，得到白色固体标题化合物(538mg，73％)，熔点为128-130℃)。
1H NMR(400MHz)(DMSO)δ8.40(d，J＝1.8Hz，1H)；8.24(d，J＝2.4Hz，1H)；8.06(d，J＝8.5Hz，1H)；7.90(d，J＝2.0Hz，1H)；7.65(dd，J＝2，8.5Hz，1H)；7.48(t，J＝2.2，1H)；7.28(d，J＝2.5Hz，1H)；7.21(d，J＝8.84Hz，1H)；7.10(dd，J＝2.5，7.1，1H).MS m/e 465(M+1).
用3-氯过苯甲酸氧化化合物16.1，得到相应的吡啶N-氧化物16.2，在乙醚中研磨后为白色固体，熔点为205-207℃。
                            实施例17
本实施例阐述17.1的制备。
Figure C0081130700382
采用实施例3所述的方法混合3-氯-4-(3-氯-5-吡啶氧基)苯胺(309mg，15.1)和4-甲硫烷基苯磺酰氯〔223mg，根据Burton等人，J.Chem.Soc.，604-5(1948)所述的方法制备〕。在硅胶上，采用快速色谱法以乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(1∶5∶4)为洗脱液纯化粗产物。浓缩产物部分，在己烷中研磨所得到的残留物，获得白色固体标题化合物(200mg，37％)，熔点为96-98℃。
将17.1氧化成亚砜17.2
使用过一硫酸钾亚砜在甲醇和丙酮中的溶液的氧化作用将化合物17.1氧化成相应的亚砜。通过TLC监测反应。反应结束后，过滤混合物，用水洗涤滤液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上，采用快速色谱法以50-100％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液纯化该残留物。从产物部分中去除溶剂，在己烷中研磨该残留物。过滤收集白色固体，得到121mg 17.2(63％，熔点为127-128℃。
                            实施例18
本实施例阐述18.1的制备。
使用3-吡啶基磺酰氯(335mg，参见实施例6)和3-氯-4-(3-氯-5-1吡啶氧基)苯胺(411mg，15.1)，采用与实施例3类似的方法，加入催化量的4-二甲基氨基吡啶制备不同化合物。当通过TLC监测到反应结束时，过滤混合物其去除铵盐。浓缩滤液，并在硅胶上，采用快速色谱法以5％甲醇/二氯甲烷为洗脱液纯化该残留物。合并产物部分，浓缩，在二氯甲烷中研磨残留物，得到白色固体扁桃化合物(149mg，22％)，熔点为164-165℃。
以类似的方法，从苯胺15.1和5-三氟甲基-2-吡啶磺酰氯制备18.2(熔点为174-175℃)。
Figure C0081130700392
使用市售得到的中间物和/或使用上述实施例所述的中间物和方法制备表2中所提供的化合物。
                                 表2
Figure C0081130700393
                  Ra     Rb       Rc         Rd       熔点(℃)或m/e
        18.3      H      H        CF3       H        172-174℃
        18.4      Cl     H        CF3       H        111-113℃
        18.5      H      H        COCH3     H        434.7
        18.6      H      Cl       Cl         H        460.9
                            实施例19
本实施例阐述3-溴-4-(3-氯-5-吡啶氧基)硝基苯(19.1)的制备。
Figure C0081130700401
根据实施例1所述的方法混合3-溴-4-氟硝基苯(得自Reide)和5-氯-3-吡啶酚，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，J＝2.6Hz，1H)，8.57(d，J＝2.2Hz，1H)，8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.4，2.2Hz，1H)，7.3(d，J＝9.0Hz，2H).MS(EI)：m/z 333(25，M+H)，332(15，M+H)，331(100，M+H)，330(10，M+H)，329(76，M+H).
                            实施例20
本实施例阐述3-溴-4-(3-氯-5-吡啶氧基)苯胺(20.1)的制备。
Figure C0081130700402
根据实施例2所述的方法，将3-溴-4-(3-氯-5-吡啶氧基)硝基苯(19.1)转化成标题化合物，此化合物可直接用在下面的反应中。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(d，J＝2.5Hz，1H)，7.2g(dd，J＝2.4，2Hz，1H)，7.2(d，J＝8.7Hz，1H)，6.9(d，J＝2.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H).MS(EI)：m/e 304(5，M+H)，303(35，M+H)，302(20，M+H)，301(100，M+H)，300(15，M+H)，299(90，M+H).
使用市售得到的中间物和/或使用上述实施例所述的中间物和方法制备表3提供的化合物。
                            表3
                Ra      Rb    Rc         Rd       熔点(℃)
    20.2        Cl      H     Cl         H        114-115
    20.3        H       H     SCH3      H        160-162
    20.4        H       H     S(O)CH3   H        169-171
类似地，由苯胺20.1和5-三氟甲基-2-吡啶基磺酰氯制备20.5，其熔点为202-204℃。
                           实施例21
本实施例阐述5-(4-硝基-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶(21.1)的制备。
Figure C0081130700413
在圆底烧瓶中装入2-氯-5-硝基苯甲醚(1.03g，5.49mmol，Avocado ChemicalCo.)、5-氯-3-吡啶酚(750mg，5.76mmol，Aldrich Chemical Co.)、碳酸铯(1.97g，6.04mmol，Aidrich Chemical Co.)和无水DMF(16mL)。100℃加热化合物18小时。然后升温至130℃，再加热2小时，之后冷却至室温。将反应混合物倒入800mL的蒸馏水中，用300mL乙酸乙酯抽提3次。用MgSO4干燥合并的抽提物，过滤。真空中从滤出物中去除溶剂，在硅胶上采用快速色谱法(以5％己烷在CH2Cl2中的溶液为洗脱液)纯化粗产物，得到黄色固体标题化合物(1.42g，93％)。MS ESI m/e：281.1(M+H)。
                            实施例22
本实施例阐述5-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶(22.1)的合成。
Figure C0081130700421
采用实施例2的方法，将实施例21制得的硝基化合物(1.54g，6.56mmol)转化成1.38g(99％)灰白色固体标题化合物。此化合物不需进一步纯化即可使用(放置在空气中几天后，此化合物产生非常暗的褐色)。MS ESI m/e：251.1(M+H)。
                            实施例23
本实施例阐述5-(4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶(23.1)的合成。
Figure C0081130700422
在圆底烧瓶中装入苯胺22.1(96mg，0.39mmol)、2，4-二氯苯磺酰氯(104mg，0.42mmol，Maybridge Chemical Co.)、吡啶(28mg，0.39mmol，Aldrich Chemical Co.)和催化量的DMAP(Aldrich Chemical Co，)。加入3mL二氯甲烷，室温搅拌混合物8小时。然后用15mL二氯甲烷稀释所得混合物，接着用10mL的1N HCl和盐水连续洗涤。用MgSO4干燥合并的有机部分，然后使其通过硅胶柱，去除基线杂质。从滤出物中去除溶剂，在己烷中研磨所得固体，得到白色粉末标题化合物(69mg，40％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.81(1H，s)；8.29(1H，d，J＝2.1Hz)；8.11(1H，d，J＝2.4Hz)；8.07(1H，d，J＝8.5Hz)；7.88(1H，d，J＝2.0Hz)；7.63(1H，dd，J＝8.7Hz，2.1Hz)；7.20(1H，dd，J＝4.4Hz，2.1Hz)；7.07(1H，d，J＝8.7Hz)；6.91(1H，d，J＝2.4Hz)；6.68(1H，dd，J＝8.7Hz，2.5Hz)；3.65(3H，s).MS ESI m/e：459.0(M+H).
                            实施例24
本实施例阐述5-(4-甲基磺酰基苯磺酰氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶(24.1)的合成。
Figure C0081130700431
采用实施例22中所述的一般方法，由150mg(0.61mmol)苯胺、155mg(0.61mmol，Aldrich Chemical Co.)4-甲基磺酰基苯磺酰氯、48mg(0.61mmol)吡啶、催化量DMAP和5mL二氯甲烷开始制备标题化合物。合成结束后，获得白色固体标题化合物(67mg，24％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.63(1H，s)；8.30(1H，d，J＝2.0Hz)；8.14(2H，m)；8.04(1H，dd，J＝8.6Hz，1.9Hz)；7.27(1H，dd，J＝4.5Hz，2.2Hz)；7.08(1H，d，J＝8.6Hz)；6.93(1H，d，J＝2.4Hz)；6.70(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)；3.67(3H s)；3.28(3H，s).MS ESI m/e：467.0(M-H).
                            实施例25
本实施例阐述5-(4-乙酰基苯磺酰氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶(25.1)的合成。
采用实施例7所述的方法，由82mg(0.33mmol)苯胺22.1、72mg(0.33mmol)4-乙酰基苯磺酰氯、26mg(0.33mmol)吡啶、催化量DMAP和2mL二氯甲烷开始制备标题化合物，得到白色固体标题化合物(92mg，65％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.52(1H，s)；8.29(1H，d.J＝1.9Hz)；8.10(3H，m)；7.92(2H，dd，J＝8.0Hz，2.3Hz)；7.23(1H，dd，J＝4.5Hz，2.4Hz)；7.06(1H，d，J＝8.6Hz)；6.93(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)；6.70(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)；3.65(3H，s)；2.60(3H，s).MS ESI m/e：431.1(M-H).
以类似的方法，从苯胺22.1和适当的磺酰氯制备25.2和25.3。
          25.2  Z＝N
          25.3  Z＝CH
                            实施例26
本实施例阐述5-硝基2-(3，5-二氟苯氧基)-苄腈(26.1)的制备。
采用实施例1所述的方法混合2-氯-5-硝基苄腈(4.6g，25mmol)和3，5-二氟苯酚，得到6.6g标题化合物。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ8.598(d，J＝2.8Hz，1H)；8.396(ddd，J＝9.3，2.8，1.2Hz，1H)；7.259(d，J＝0.8Hz，1H)；7.044(d，J＝9.6Hz，1H)；6.821(m，1H)；6.722(m，2H).
以类似的方法，混合4-氯-3-硝基苄腈(4.6g，25mmol)和3，5-二氟苯酚，得到6.9克3-硝基-4-(3，5-二氟苯氧基)-苄腈(26.2)，熔点为132-136℃。
Figure C0081130700451
1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ8.72(d，J＝2.0Hz，1H)；8.165(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)；7.422(d，J＝8.8Hz，1H)；7.227(m，1H)；7.103(m，2H).
                            实施例27
本实施例阐述5-氨基-2-(3，5-二氟苯氧基)苄腈(27.1)的制备。
采用实施例2的方法，将5-硝基-2-(3，5-二氟苯氧基)-苄腈(26.1，6.6g)转化成标题化合物(5.47g，熔点为80-84℃)，此化合物可直接用于下面的反应中。
1H NMR(400MHz)(TFA/DMSO-d6)δ11.2(br s，2H)；7.083(d，J＝9.2Hz，1H)；7.077(d，J＝2.8Hz，1H)；7.033(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)；6.998(tt，J＝9.2，2.4Hz，1H)；6.727(dd，J＝8.4，2.0Hz，2H).
类似地，从26.2制备3-氨基-4-(3，5-二氟苯氧基)苄腈(27.2)。
1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ7.14(d，J＝2.0Hz，1H)；7.03-6.96(m，3H)；6.70(dd，J＝8.6，2.3Hz，2H)；5.60(s，2H).
使用27.1和市售的取代的苯磺酰氯和/或使用上述实施例所述的中间物和方法制备表4提供的化合物。
                           表4
                Ra    Rb   Rc           Rd       熔点(℃)
                                                 或m/e
    27.3        Cl    H    Cl           H        452.7
    27.4        H     H    OCH3        H        414.8
    27.5        H     H    I            H        510.6
    27.6        H     H    C(O)CH3     H        482.7
    27.7        H     H    CF3         H        141-144℃
                            实施例28
本实施例阐述化合物28.1的制备。
Figure C0081130700471
采用实施例3所述的方法混合3-氨基-4-(3，5-二氟苯氧基)苄腈(201mg，27.2)和2，4-二氯苯磺酰氯(302mg，Maybridge)，然后加热至40℃。在硅胶上采用快速色谱法以二氯甲烷为洗脱液纯化粗产物。浓缩产物部分，在乙醚中研磨残留物，得到白色固体标题化合物(150mg，37％)，熔点为197-200℃。
                            实施例29
本实施例阐述5-硝基-2-(3，5-二氯苯氧基)-苄腈(29.1)的制备。
Figure C0081130700472
采用实施例1所述的方法混合2-氯-5硝基苄腈(0.9g，5mmol)和3，5-二氯苯酚，得到1.5g标题化合物，熔点为188-190℃。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ8.597(d，J＝2.4Hz，1H)；8.397(ddd，J＝9.2，2.8，0.8Hz，1H)；7.360(dd，J＝3.2，2.0Hz，1H)；7.089(dd，J＝1.6，0.8Hz，2H)7.008(d，J＝9.6Hz，1H).
                            实施例30
本实施例阐述5-氨基-2-(3，5-二氯苯氧基)苄腈(30.1)的制备。
将氯化亚锡二水合物(5.47g)加到5-硝基-2-(3，5-二氯苯氧基)苄腈(29.1，1.5g)在乙酸乙酯(45mL)中的溶液中。加热混合物至85℃30分钟，在此期间形成了厚的白色沉淀。冷却反应容器，用100mL 0.5N的NaOH处理该混合物。用乙酸乙酯抽提所得到的混合物。用MgSO4干燥并真空浓缩合并的有机抽提物，得到标题混合物，此混合物不需进一步纯化即可使用。MS m/e 279(M+H)。
使用30.1和市售的取代的苯磺酰氯和/或使用上述实施例所述的中间物和方法制备表5提供的化合物。
                         表5
              Ra     Rb      Re     Rd     熔点(℃)
    30.2      Cl     H       Cl     H      145-144
    30.3      H      H       CF3   H      148-149
                            实施例31
本实施例阐述5-硝基-2-(3，5-二甲氧基苯氧基)苄腈(31.1)的制备。
采用实施例1所述的方法混合2-氯-5-硝基苄腈(5.3g)和3，5-二甲氧基苯酚(4.5g，Aldrich)，得到褐色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz)(DMSO)δ8.84(d，J＝2.8，1H)；8.44(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)；7.07(d，J＝9.3Hz，1H)；6.51(s，3H)；3.76(s，6H).
                            实施例32
本实施例阐述5-氨基-2-(3，5-二甲氧基苯氧基)苄腈(32.1)的制备。
将二氯化锡(33g)加到5-硝基-2-(3，5-二氯苯氧基)苄腈(31.1，8.76g)在乙酸乙酯中的溶液中。加热回流混合物1小时。冷却所得到的混合物，加入0.5N NaOH溶液，诱导锡盐沉淀，然后过滤将其去除。浓缩滤出物，得到7.5g橙色固体标题混合物，此混合物不需纯化即可使用于下面的反应中。
1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ6.95-6.87(m，3H)；6.25(t，J＝2.2Hz，1H)；6.04(d，J＝2.2Hz，2H)；5.49(s，2H)；3.70(s，6H).
使用32.1和市售的取代的苯磺酰氯和/或使用上述实施例所述的中间物和方法制备表6提供的化合物。
                              表6
              Ra      Rb     Rc         Rd        熔点(℃)或
                                                  m/e
    32.2      Cl      H      Cl         H         477
    323       Cl      H      CF3       H         101-105℃
    32.4      H       H      I          H         439
    32.5      H       H      OCH3      H         162-164℃
                            实施例33
本实施例阐述3-甲氧基-4-(3，5-二氟苯氧基)-硝基苯(33.1)的制备。
采用实施例1所述的方法混合4-氯-3-甲氧基硝基苯(2.64g)和3，5-二氟苯酚(Aldrich)，并加热至125℃，产生稠厚的褐色油状标题化合物，该化合物在用己烷/甲酰研磨时凝固，得到1.33g红色固体33.1。
1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ7.963(d，J＝2.6Hz，1H)；7.903(dd，J＝8.g，2.7Hz，1H)；7.316(d，J＝8.8Hz，1H)；7.035(m，1H)；6.796(m，2H)；3.909(s，3H).
以类似的方法，分别由3，5-二氯苯酚和3，5-二甲氧基苯酚制备3-甲氧基-4-(3，5-二氯苯氧基)硝基苯(33.2)和3-甲氧基-4-(3，5-二甲氧基苯氧基)硝基苯(33.3)。
       33.2  3-甲氧基-4-(3，5-二氯苯氧基)硝基苯
1H NMR(400MHz)(DMWO-d6)δ7.960(d，J＝2.6Hz，1H)；7.900(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)；7.394(t，J＝1.7Hz，1H)；7.310(d，J＝8.8Hz，1H)；7.107(t，J＝1.4Hz，2H)；3.907(s，3H).
       33.3  3-甲氧基-4-(3，5-二甲氧基苯氧基)硝基苯
1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ7.910(d，J＝2.6Hz，1H)；7.862(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)；7.064(d，J＝8.8Hz，1H)；6.353(t，J＝2.2Hz，1H)；6.207(d，J＝2.2Hz，2H)；3.927(s，3H)；3.716(s，6H).
采用实施例2的阮内镍方法将各硝基苯的衍生物(33.1、33.2和33.3)还原成相应的苯胺衍生物。然后使用市售的取代的苯磺酰氯和/或使用上述实施例所述的中间物和方法将苯胺衍生物转化成表7中的化合物。
                                     表7
                Ar                   Ra      Rb       Re       Rd       熔点(℃)
    33.4        3，5-二氯苯基        Cl      H        Cl       H        128-131
    33.5        3，5-二氟苯基        H       H        CF3     H        141-143
    33.6        3，5-二氯苯基        H       H        CF3     H        165-166
    33.7        3，5-二氟苯基        Cl      H        Cl       H        120-124
    33.8        3，5-二氟苯基        H       H        OCH3    H        129-133
    33.9        3，5-二甲氧基苯基    Cl      H        Cl       H        100-103
    33.10       3，5-二甲氧基苯基    Cl      H        CF3     H        72-79
    33.11       3，5-二甲氧基苯基    H       H        OCH3    H        92-95
                            实施例34
本实施例阐述5-(4-氯磺酰基-2-氰基苯氧基)-3-氯吡啶(34.1)的合成。
Figure C0081130700512
根据R.V.Hoffman(Org.Syn.Coll.Vol.，VII，508-511)所述的方法，将苯胺2.1(3.11g，12.69mmol)转化成相应的磺酰氯，得到770mg(18％)的白色固体34.1。ME ESI m/e：331.0(M+H)。
                            实施例35
本实施例阐述化合物35.1的合成。
Figure C0081130700521
采用实施例3所述的方法，由4-碘苯胺(136mg，0.6197mmol，Aldrich ChemicalCo.)、5-(4-氯磺酰基-2-氰基苯氧基)-3-氯吡啶(136mg，0.4131mmol，34.1)、吡啶(49mg，0.6197mmol)、催化量DMAP和3mL二氯甲烷开始制备标题化合物。获得白色固体产物(187mg，89％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.57(1H，s)；8.62(1H，d，J＝1.8Hz)；8.60(1H，d，J＝2.2Hz)；8.28(1H，d，J＝2.4Hz)；8.12(1H，d，J＝2.2Hz)；7.93(1H，dd，J1＝8.9Hz J2＝2.3Hz)；7.61(2H，dd，J1＝8.8Hz J2＝2.0Hz)；7.17(1H，d，J＝9.0)；6.93(2H，dd，J1＝8.8Hz J2＝2.0Hz).MS ESI m/e：509.9(M-H).
                            实施例36
本实施例阐述化合物36.1的合成。
采用实施例35所述的方法，由4-乙酰基苯胺(100mg，0.31mmol，AldrichChemical Co.)、5-(4-氯磺酰基-2-氰基苯氧基)-3-氯吡啶(62mg，0.46mmol)、吡啶(36mg，0.46mmol)、催化量DMAP和3mL二氯甲烷开始制备标题化合物。获得白色固体标题化合物36.1(120mg，92％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.53(1H，s)；8.58(1H，d，J＝1.9Hz)；8.53(1H，d，J＝2.4Hz)；8.15(1H，d，J＝2.5Hz)；7.99(1H，dd，J1＝4.4Hz J2＝2.2Hz)；7.86(1H，dd，J1＝8.8Hz J2＝2.5Hz)；7.59(2H，dd，J1＝8.8Hz J2＝2.0Hz)；7.13(1H，d，J＝8.7Hz)；6.93(2H，dd，J1＝8.8Hz J2＝2.0Hz)；2.61(1H，s).MS ESI m/e：425.9(M-H).
                            实施例37
本实施例阐述5-(4-氯磺酰基-2-氯苯氧基)-3-氯吡啶(37.1)的合成。
根据R.V.Hoffman(Org.Syn.Coll.Vol.，VII，508-511)的方法将苯胺15.1(2.10g，8.24mmol)转化成相应的磺酰氯37.1。获得浅黄色固体标题化合物(1.65g，59％)。ME ESI m/e：338.0(M+H)。
                            实施例38
本实施例阐述化合物38.1的合成。
采用实施例35所述的方法，由4-碘苯胺(101mg，0.46mmol)、5-(4-氯磺酰基-2-氯苯氧基)-3-氯吡啶(104mg，0.31mmol)、吡啶(35mg，0.46mmol)、催化剂DMAP和3mL二氯甲烷开始制备标题化合物。获得白色固体标题化合物38.1(150mg，94％)。
1H NMR(400MHz)(D6-DMSO)δ10.50(1H，s)；8.55(1H，d，J＝2.1Hz)；8.45(1H，d，J＝2.5Hz)；7.93(1H，d，J＝2.2Hz)；7.89(1H，dd，J1＝4.4Hz J2＝2.2Hz)；7.67(1H，dd，J1＝8.7Hz J2＝2.2Hz)；7.61(2H，dd，J1＝8.8Hz J2＝2.0Hz)；7.22(1H，d，J＝8.7Hz)；6.94(2H，dd，J1＝8.8Hz J2＝2.0Hz).MS ESI m/e：518.9(M-H).
                            实施例39
本实施例阐述化合物39.1的合成。
采用实施例38所述的方法，由4-乙酰基苯胺(55mg，0.41mmol)、5-(4-氯磺酰基-2-氯苯氧基)-3-氯吡啶(92mg，0.27mmol)、吡啶(33mg，0.41mmol)、催化剂DMAP和3mL氯化乙烯(inethylene chloride)开始制备标题化合物。合成结束后，获得白色39.1(130mg，93％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.94(1H，s)；8.54(1H，d，J＝2.0Hz)；8.44(1H，d，J＝2.2Hz)；8.01(1H，d，J＝2.1Hz)；7.90(1H，dd，J1＝4.4Hz J2＝2.2Hz)；7.86(2H，dd，J1＝8.8Hz J2＝1.6Hz)；7.75(1H，dd，J1＝8.7Hz J2＝2.2Hz)；7.23(3H，m).MSESIm/e：435.0(M-H).
                            实施例40
本实施例阐述5-(4-氨基-2，5-二溴苯氧基)-3-氯吡啶(40.1)、5-(4-氨基-2，3-二溴苯氧基)-3-氯吡啶(40.2)和5-(4-氨基-2，3，5-三溴苯氧基)-3-氯吡啶(40.3)的制备。
Figure C0081130700542
在0.1M的3-溴-4-(3-氯-5-吡啶氧基)苯胺(20.1)的乙酸溶液中加入溴(Aldrich)。搅拌所得溶液2天。使用己烷通过共沸作用去除大部分乙酸，使用4M NaOH水溶液将残留物的pH调到6。用乙酸乙酯抽提水层，用盐水(2X)洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。采用色谱法分离产物，得到5-(4-氨基-2，5-二溴苯氧基)-3-氯吡啶(40.1，32％)、5-(4-氨基-2，3-二溴苯氧基)-3-氯吡啶(40.2，15％)和5-(4-氨基-2，3，5-三溴苯氧基)-3-氯吡啶(40.3，13％)。
40.1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝1.5Hz，1H)，8.22(d，J＝2.5Hz，1H0，7.46(d，J＝1.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.8、2.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，5.6(s，2H)。MS(EI)：m/z383(18，M+H)，382(10M+H)，381(75，M+H)，380(15，M+H)，379(100，M+H)，378(7，M+H)，377(50，M+H)。
40.2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝2Hz，1H)，8.21(d，J＝2.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.4、2.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8Hz)，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，5.7(s，2H)。MS(EI)：m/z383(18，M+H)，382(10，M+H)，381(75，M+H)，380(15，M+H)，379(100，M+H)，378(7，M+H)，377(50，M+H)。
40.3：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，J＝2.2Hz，1H)，8.26(d，J-2.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.48(dd，J＝2.4、1.9Hz，1H)，5.65(s，2H)。MS(EI)：m/z463(10M+H)，462(5，M+H)，461(50，M+H)，460(12，M+H)，459(100，M+H)，458(12，M+H)，457(85，M+H)，456(5，M+H)，455(25，M+H)。
                                 实施例41
本实施例阐述5-(4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-2，5-二溴苯氧基)-3-氯吡啶(41.1)的制备。
采用实施例3的方法，从40.1和2，4-二氯苯磺酰氯制得5-(4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-2，5-二溴苯氧基)-3-氯吡啶，得率为39％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，8.47(bs，1H)，8.33(bs，1H)，7.9(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(bs，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(s，1H7.52(s，1H).MS(EI)：m/z 593(6，M+H)，592(4，M+H)，591(27，M+H)，590(10，M+H)589(50，M+H)，588(10，M+H)，587(45，M+H)，586(3，M+G)，585(17，M+H).
                              实施例42
本实施例阐述5-(4-氨基-2-氰基-3-溴苯氧基)-3-氯吡啶(42.1)的制备，
Figure C0081130700561
采用与实施例40类似的方法混合3-氰基-4-(3-氯-5-吡啶氧基)苯胺(参见实施例2)和溴的乙酸溶液，色谱法分离后得到37％的5-(4-氨基-2-氰基-3-溴苯氧基)-3-氯吡啶。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝1.8Hz，1H)，8.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.7(dd，J＝2.2，1.8Hz，1H)，7.13(1/2ABq，J＝9.1Hz，1H)，7.11(1/2ABq，J＝9.1Hz，1H)，5.83(s，2H).MS(EI)：m/z 328(30，M+H)，327(13，M+H)，326(100，M+H)，325(10，M+H)，324(75，M+H).
                              实施例43
本实施例阐述5-(4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-2-氰基-3-溴苯氧基)-3-氯吡啶(43.1)的制备。
Figure C0081130700571
采用实施例3的方法，由42.1和2，4-二氯苯磺酰氯制备5-(4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-2-氰基-3-溴苯氧基)-3-氯吡啶，得率为28％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，8.59(d，J＝1.6Hz，1H)，8.53(d，J＝2Hz，1H)，8.05(bs，1H)，7.9(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.6(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H).MS(EI)：m/z537(20，M+H)，535(73，M+H)，533(100，M+H)，531(52，M+H).
                              实施例44
本实施例阐述5-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯氧基))-3-氯吡啶(44.1)的制备。
Figure C0081130700572
在0.2M的5-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶(200mg，0.8mmol，22.1)在0℃ CH2Cl2中的溶液中加入2，4，4，6-四溴-2，5-环己二烯酮(334mg，0.82mmol，Lancaster)。环境温度下搅拌所得溶液21小时。用CH2Cl2(50mL)稀释反应混合物，用2M氢氧化钠水溶液(50mL)洗涤两次，用盐水(50mL)洗涤一次，用Na2SO4干燥，真空中浓缩。通过柱色谱法(0-2％MeOH在CH2Cl2中的溶液))纯化粗固体，得到133mg(50％)褐色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(d，J＝2.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.3，1.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.64(s，1H)，5.38(s，2H)，3.65(s，3H).MS(EI)：m/z329(80，M+H)，330(12，M+H)，331(100，M+H)，332(16，M+H)，333(28，M+H)，334(4，M+H).
                              实施例45
本实施例阐述5-(4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-5-溴-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶(45.1)的制备。
采用实施例3的方法，由44.1和2，4-二氯苯磺酰氯制备5-(4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-5-溴-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶，得率为25％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.36(d，J＝1.8Hz，1H)，8.2(d，J＝2.5Hz，1H)，7.9(d，J＝8.6Hz，1H)，7.9-7.65(m，1H)，7.68(bs，1H)，7.59(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.42(dd，J＝2.4，1.9Hz，1H)，6.99(s，1H)，3.65(s，3H).MS(EI)：m/z537(58，M+H)，538(10，M+H).539(100，M+H)，540(20，M+H)，541(70，M+H)，542(15，M+H)，543(25，M+H).
                              实施例46
本实施例阐述5-(4-氨基-5-溴-2-氯苯氧基))-3-氯吡啶(46.1)的制备。
Figure C0081130700591
采用与实施例44类似的方法，使用3-氯-4-(3-氯-5-吡啶氧基)苯胺(15.1)合成5-(4-氨基-5-溴-2-氯苯氧基))-3-氯吡啶(43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝1.9Hz，1H)，8.23(d，J＝2.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.41(dd，J＝2.4、2.2Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.62(s，2H)。MS(EI)：m/z333(55，M+H)，334(12，M+H)，335(90，M+H)，336(12，M+H)，337(40，M+H)，338(5，M+H)。
                              实施例47
本实施例阐述5-(4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-5-溴-2-氯苯氧基)-3-氯吡啶(47.1)的制备。
采用实施例3的方法，由46.1和2，4-二氯苯磺酰氯制备5-(4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-5-溴-2-氯苯氧基)-3-氯吡啶，得率为17％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，8.47(d，J＝2.2Hz，1H)，8.34(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.7(dd，J＝2.3、2.2Hz，1H)，7.6(dd，J＝8.5、2.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.47(s，1H)。MS(EI)：m/z 539(40，M-H)，540(10，M-H)，541(100，M-H)，542(20，M-H)，543(80，M-H)，544(25，M-H)，545(35，M-H)，546(5，M-H)。
                              实施例48
本实施例阐述5-(3-氯-4-氨基-2-(N-乙基酰氨基苯氧基))-3-氯吡啶(48.1)和5-(5-氯-4-氨基-2-(N-乙基酰氨基苯氧基))-3-氯吡啶(48.2)的制备。
Figure C0081130700601
将溴(194μL，3.8mmol)加到0.1M的5-(4-氨基-2-(N-乙基酰氨基苯氧基))-3-氯吡啶(1g，3.6mmol，根据U.S.S.N.09/234327所述的方法制备)在AcOH中的溶液中，搅拌所得溶液2天。使用己烷通过共沸作用去除大部分AcOH，用4M NaOH水溶液将所得溶液的pH调到6。用EtOAc(50mL)抽提水层3次，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层两次，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过色谱法纯化粗固体(50-100％EtOAc在己烷中的溶液)，从原材料和二溴化物中分离得到48.1和48.2。再通过色谱法(1-3％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化所需产物，得到478mg(36％)的白色固体48.1和198mg(15％)的白色固体48.2。
48.1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(t，J＝5.2Hz，1H)，8.3(bs，1H)，8.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38(m，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，3.1(pentet，J＝7.0Hz，2H)，0.91(t，J＝7.1Hz，3H).MS(EI)：m/z 370(80，M+H)，371(15，M+H)，372(100，M+H)， 373(18，M+H)，374(25，M+H).
48.2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(d，J＝1.75Hz，1H)，8.23(t，J＝5.4Hz，1H)，8.2(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34-7.28(m，2H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，3.08(pentet，J＝7.2Hz，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).MS(EI)：m/z 370(80，M+H)，371(15，M+H)，372(100，M+H)，373(18，M+H)，374(25，M+H).
                              实施例49
本实施例阐述5-(5-溴-4-(2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氨基)-2-(N-乙基酰氨基)苯氧基)-3-氯吡啶(49.1)的制备。
Figure C0081130700611
采用实施例3的方法，由48.1和2，4-二氯-5-乙基苯磺酰氯制备标题化合物，得率为67％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1041(s，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(t，J＝5.4Hz，1H)，8.31(d，J＝2.5Hz，1H)，7.85(bs，2H)，7.6(dd，J＝2.3、2.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.39(s，1H)，3.14(pentet，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(EI)：m/z597(8，M-H)，596(25，M-H)，595(20，M-H)，594(70，M-H)，594(70，M-H)，593(30，M-H)，592(100，M-H)，591(12，M-H)，590(50，M-H)。
                               实施例50
本实施例阐述5-(5-溴-4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-2-(N-乙基酰氨基)苯氧基)-3-氯吡啶(50.1)的制备。
采用实施例3的方法，由48.1和2，4-二氯苯磺酰氯制备标题化合物，得率为28％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.44(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(t，J＝5.6Hz，1H)，8.31(d，J ＝2.3Hz，1H)，7.9(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.4，2.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.38(s，1H)，3.14(pentet，J＝7.0Hz，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H).MS(EI)：m/z 585(8，M+H)，584(25，M+H)，583(18，M+H)，582(70，M+H)，581(25，M+H)，580(100，M-H)，579(12，M+H)，578(50，M+H).
                              实施例51
本实施例阐述5-(3-溴-4-(2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氨基)-2-(N-乙基酰氨基)苯氧基)-3-氯吡啶(51.1)的制备。
Figure C0081130700621
采用实施例3的方法，由48.2和2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得率为37％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.55(t，1H)，8.42(d，1H)，8.31(d，1H)，7.89(s，1H)，7.88(s，1H)，7.6(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.02(d，1H)，3.14(pentet，2H)，2.35(s，3H)，0.94(t，3H).MS(EI)：m/z 599(8，M+H)，598(25，M+H)，597(18，M+H)，596(70，M+H)，595(25，M+H)，594(100，M-H)，593(12，M+H)，592(50，M+H).
                              实施例52
本实施例阐述5-(5-溴-4-氯磺酰基-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶(52.1)的合成。
Figure C0081130700631
采用R.V.Hoffman(Org.Syn.Coll.Vol.，VII，508-511)的一般方法将化合物44.1(1.20g，3.66mmol)转化成标题化合物，得到1.26g(84％)的清澈油状物52.1，此油状物不需纯化即可使用。MS ESI m/e：412.0(M+H)。
                              实施例53
本实施例阐述53.1的制备。
采用实施例35的一般方法，混合4-氯苯胺(73mg，0.57mmol，Aldrich ChemicalCo.)、5-(5-溴-4-氯磺酰基-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶(236mg，0.57mmol)、吡啶(45mg，0.57mmol)、催化剂DMAP和2mL二氯甲烷。获得白色固体标题化合物(245mg，85％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.80(1H，s)，8.43(1H，d，J＝2.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.74(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝4.4Hz、2.2Hz)，7.52(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.8Hz、2.1Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.8Hz、2.1Hz)，3.83(3H，s)。MS ESI m/e：435.0(M-H)。
                              实施例54
本实施例阐述54.1的制备。
采用与实施例53类似的方法，混合并搅拌4-碘苯胺(83mg，0.38mmol)、5-(5-溴-4-氯磺酰基-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶(155mg，0.38mmol)、吡啶(30mg，0.38mmol)、催化剂DMAP和2mL二氯甲烷。制备结束后，得到白色固体标题合物(162mg，73％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.80(1H，s)；8.43(1H，d，J＝2.0Hz)；8.31(1H，d，J＝2.4Hz)；7.75(1H，s)；7.64(1H，dd，J＝4.4Hz，2.2Hz)；7.58(2H，m)；7.51(1H，s)6.95(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz)；3.84(3H，s).MS ESI m/e：592.8(M-H).
                              实施例55
本实施例阐述55.1的制备。
采用与实施例53类似的方法，混合并搅拌4-乙酰基苯胺(69mg，0.51mmol)、5-(5-溴-4-氯磺酰基-2-甲氧基苯氧基)-3-氯吡啶(210mg，0.51mmol)、吡啶(40mg，0.51mmol)、催化剂DMAP和2mL二氯甲烷。制备结束后，得到白色固体标题合物(192mg，74％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.80(1H，s)；8.43(1H，d，J＝2.0Hz)；8.31(1H，d，J＝2.4Hz)；7.75(1H，s)；7.64(1H，dd，J＝4.4Hz，2.2Hz)；7.58(2H，m)；7.51(1H，s)6.95(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz)；3.84(3H，s).MS ESI in/e：509.0(M-H).
                              实施例56
本实施例阐述3-氯-4-(2-萘氧基)硝基苯(56.1)的制备。
将3-氯-4-氟-硝基苯(Aldrich，5.0g，28mmol)、2-萘酚(Aldrich，4.5g，31mmol)、Cs2CO3(Aldrich，9.7g，30mmol)和DME(80mL)加到250mL烧瓶中。100℃加热混合物过夜。真空中去除DMF后，将混合物倒到水中，用二氯甲烷抽提。然后用盐水洗涤有机溶液，用硫酸镁干燥。过滤后，真空浓缩滤液，得到粗产物，然后以30％二氯甲烷/己烷为洗脱液进行色谱法纯化，得到标题化合物(6.8g，24mmol，86％)。
                              实施例57
本实施例阐述化合物57.1、57.2、57.3和57.4的制备。
采用实施例2的方法，将化合物56.1还原成相应的苯胺衍生物(57.1)，并使用市售的取代的苯磺酰氯和/或使用上述实施例所述的中间物和方法将56.1转化成表8中的化合物。
                               表8
                      Ra    Rb    Rc      Rd    m/e
              57.2    Cl    H     Cl      H     476
              57.3    Cl    H     I       H     534
              57.4    H     H     OCH3   H     438
                              实施例58
本实施例阐述3-氯-(2，4-二氯苯磺酰氨基)苯(58.1)的合成。
Figure C0081130700662
采用实施例3所述的方法，由800mg(6.29mmol)3-氯苯胺、1.53g(6.29mmol)2，4-二氯苯磺酰氯、497mg(6.29mmol)吡啶、催化剂DMAP和10mL二氯甲烷开始制备标题化合物。得到白色泡沫状标题化合物(928mg，44％)。MS ESI m/e：334.0)M-H)。
                              实施例59
本实施例阐述化合物59.1的合成。
Figure C0081130700671
在圆底烧瓶中装入330mg(0.99mmol)3-氯-(2，4-二氯苯磺酰氨基)苯(58.1)、397mg(2.97mmol，Aldrich Chemical Co.)无水三氯化铝和2mL无水二氯乙烷然后滴加210mg(1.19mmol，Aldrich Chemical Co.)3，5-二氟苯甲酰氯，室温搅拌该深红色溶液过夜。然后有30mL二氯甲烷稀释该反应混合物，用2N HCl和盐水连续洗涤，用MgSO4干燥，浓缩成黑色油状物。通过硅胶快速色谱法(以1∶24的乙酸乙酯∶二氯甲烷为洗脱液)进一步纯化。从乙醚/己烷中重结晶所得到的澄清的釉状物，得到273mg(58％)的白色固体。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ8.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.6Hz、2.1Hz)，7.63(1H，t，J＝8.6Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，dd，J＝7.8Hz、2.1Hz)，7.23(1H，d，J＝1.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.4Hz、2.2Hz)。MS ESI m/e：473.9(M-H)。
                              实施例60
本实施例阐述化合物60.1的合成。
Figure C0081130700681
采用实施例59的方法，由286mg(0.85mmol)3-氯-(2，4-二氯苯磺酰氨基)苯(58.1)、341mg(1.02mmol)无水三氯化铝、214mg(1.02mmol，Aldrich Chimical Co.)3，5-二氯苯甲酰氯和2mL无水二氯乙烷开始制备标题化合物。得到白色固体标题化合物(139mg，32％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ11.49(1H，s)8.15(1H，d，J＝8.6Hz)；7.97(1H，d，J＝3.8Hz)；7.91(1H，d，J＝2.1Hz)；7.69(1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz)；7.58(2H，d，J＝1.9Hz)；7.47(1H，d，1＝8.4Hz)；7.24(1H，d，J＝2.0Hz)；7.17(1H，dd，J＝8.4Hz，2.1Hz).MS ESI m/e：505.9(M-H).
                           实施例61
本实施例阐述化合物61.1的合成。
Figure C0081130700691
根据West等人〔J.Org.Chem.，38(15)：2675-2681(1973)〕所述的方法将二芳基甲酮59.1(1.3mg，0.22mmol)还原成亚甲基化合物61.1。得到白色固体标题化合物(86mg，86％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.96(1H，s)8.05(1H，d，J＝8.6Hz)；7.87(1H，d，J＝2.0Hz)；7.63(1H，dd，J＝8.5Hz，2.1Hz)；7.23(1H，d，J＝8.5Hz)；7.14(1H，d，J＝2.2Hz)；7.02(2H，m)；7.17(2H，m).MS ESI m/e：460.0(M-H).
                              实施例62
本实施例阐述2-氯-4-(3-氯-5-吡啶氧基)-硝基苯62.1的制备。
Figure C0081130700692
如实施例1所述混合5-氯-3-吡啶酚(5g，Aldrich)和2，4-二氯硝基苯(7.4g，Aldrich)。在硅胶上采用重力色谱法以10％乙酸乙酯/己烷为洗脱液将标题化合物作为次要产物分离出。
1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ8.53(s，1H)；8.4(s，1H)；8.0(d，J＝8.9Hz，1H)；7.44(t，J＝1.9Hz，1H)；7.26(d，1＝1.5Hz，1H)；7.14(d，1＝2.7Hz，1H)；6.99(dd，1＝9.0，2.6Hz，1H)1.6(杂质)。
                              实施例63
本实施例阐述2-氯-4-(3-氯-5-吡啶氧基)-苯胺63.1的制备。
Figure C0081130700701
采用实施例2的方法还原化合物62.1，得到黄色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz)(DMSO)δ8.33(d，J-2.1Hz，1H)；8.25(d，J＝2.4Hz，1H)；7.41(t，J＝2.2Hz，1H)；7.12(d，J＝2.6Hz，1H)；6.91(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.84(d，J＝8.8Hz，1H)；5.35(s，2H).
                              实施例64
Figure C0081130700702
本实施例阐述64.1的制备。
采用实施例3所述的方法将化合物63.1和2，4-二氯苯磺酰氯与吡啶和DMAP混合。在硅胶上采用开快速色谱法以二氯甲烷为洗脱液纯化粗产物。然后在乙醚/己烷中研磨所得产物，得到白色固体标题化合物。ME ESI m/e：461(M-H)。
                              实施例65
本实施例阐述65.1的制备。
采用实施例3所述的方法，将化合物63.1和3，4-二氯苯磺酰氯与吡啶和DMAP混合。在硅胶上采用开快速色谱法以5％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液纯化粗产物。然后在己烷中研磨所得产物，得到白色固体标题化合物。ME ESI m/e：461(M-H)。
                              实施例66
本实施例阐述66.1的制备。
Figure C0081130700712
采用实施例3所述的方法将化合物63.1和4-碘苯磺酰氯与吡啶和DMAP混合。在硅胶上采用开快速色谱法以二氯甲烷为洗脱液纯化粗产物。然后己烷中研磨所得产物，得到白色固体标题化合物。ME ESI m/e：519(M-H)。
                              实施例67
本实施例阐述67.1的制备。
采用实施例3所述的方法，将化合物63.1和2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯与吡啶和DMAP混合。在硅胶上采用开快速色谱法以5％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液纯化粗产物。然后在己烷中研磨所得产物，得到白色固体标题化合物。ME ESI m/e：495(M-H)。
                              实施例68
本实施例阐述2-氯-4-(3-吡啶氧基)硝基苯(68.1)的制备。
Figure C0081130700722
采用所实施例1的方法混合2，4-二氯硝基苯(10.2g，Aldrich)和3-羟基吡啶(5g，Aldrich)，得到0.82g黄色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ8.58(s，1H)；8.52(s，1H)；8.0(d，J＝9.0Hz，1H)；7.44(s，2H)；7.10(d，J＝2.6Hz，1H)6.96(dd，J＝9.0，6.65Hz).
                             实施例69
本实施例阐述2-氯-4-(3-吡啶氧基)苯胺的制备。
Figure C0081130700731
采用实施例2的方法还原化合物68.1，得到褐色油状标题化合物，此化合物不需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz)(DMSO)δ8.29-8.26(m，2H)；7.35(dd，J＝4.6，8.4Hz，1H)；7.29-7.26(m，1H)；7.049d，J＝2.0Hz，1H)；6.85-6.84(m，2H)；5.29(s，2H).
                             实施例70
本实施例阐述70.1的制备。
采用实施例3所述的方法，将化合物69.1和2，4-二氯苯磺酰氯与吡啶和DMAP混合。在硅胶上采用开快速色谱法以5％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液纯化粗产物。然后在乙醚中研磨所得产物，得到白色固体标题化合物。ME ESI m/e：429(M-H)。
                             实施例71
本实施例阐述71.1的制备。
采用实施例3所述的方法，将化合物69.1和4-碘苯磺酰氯与吡啶和DMAP混合。在硅胶上采用开快速色谱法以5-20％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液纯化粗产物。然后在乙醚中研磨所得产物，得到白色固体标题化合物。ME ESI m/e：485(M-H)。
                              实施例72
本实施例阐述72.1的制备。
Figure C0081130700742
将叔丁醇钾在THF中的溶液(1M，3.7mL)加到3，4-二氯硫代苯酚(0.87mL)和4-氟-3-氯硝基苯(1.2g)在THF中的溶液(12mL)中。加入乙醇，形成沉淀，加热混合液溶解该固体。然后将混合液冷却至环境温度，加水。过滤收集得到的固体，用水洗涤。将产物溶解在二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤、浓缩得到黄色硝基中间物(2.08g)。
将SnCl2六水合物(7g)加到85℃的中间物硝基化合物在乙酸乙酯中的溶液(40mL)中。12小时后，用420mL 0.5N NaOH溶液处理反应混合物，用EtOAc(100mL)稀释。用Celite过滤该乳状悬浮液，再用EtOAc清洗。分层后，用另外的EtOAc抽提水层。用MgSO4干燥有机部分，过滤、真空浓缩，得到苯胺衍生物72.1，此化合物不需纯化即可使用。
使用72.1和市售的取代的苯磺酰氯和/或使用上述实施例所述的中间物和方法制备表9提供的化合物。
                             表9
Figure C0081130700751
                    Ra   Rb    Rc    Rd   m/e(M-H)
            72.2    H    Cl    Cl    H      510
            72.3    Cl   H     Cl    H      510
            72.4    H    H     I     H      568
采用过硫酸氢钾制剂方法〔参见，例如Trost等人，Tetrahedron Lett.，22：1287(1981)和Webb，Tetrahedron Lett.，35：3457-3460(1994)〕，将化合物72.3转化成相应的二芳基亚砜(72.5，m/e 526)和二芳基砜(72.6，m/e 542)。类似地，通过mCPBA的氧化作用将化合物72.2转化成二芳基亚砜(72.7，m/e 526)。
                           实施例73
本实施例阐述73.4-73.9的制备。
将2，3-二氯硝基苯(19.04g)悬浮在40％Na2CS3的水溶液(66mL)和5mL的乙醇中，在130C的浴温度加热3天。冷却后，用水稀释残留物，用5N HCl酸化(注意：放出泡沫气体)。过滤收集褐色固体，用水清洗，真空中干燥，得到19.9g中间配合物(73.1)。在约5分钟内小心地将粗的73.1加到纯的磺酰氯(20mL)中。然后50℃加热混合物，固体的特性改变，但没有溶解。加入冰停止反应。搅拌冰混合物直至最初的深黑色油状物凝固。过滤收集该固体，将其溶解在乙醚中，用水洗涤。采用快色谱法。先用己烷、然后用20％二氯甲烷/己烷纯化该产物，得到3.2克低熔点固体2，7-二氯苯并噻唑(73.2)。
1H NMR(CDCl3)δ7.823(d，J＝8.4Hz)，7.417(t，J＝8.4Hz)，7.371(d，J＝8.4Hz).分析值：41.20％C，1.48％H，6.86％N；实际值：41.06％C，1.46％H，6.75％N
加热将3-氯-4-巯基硝基苯〔采用Price和Sracy，J.Amer.Chem.Soc.，68，498-500(1946)的方法制备〕(1.33g)和2，7-二氯苯并噻唑(73.2)溶解在乙醇(20mL)中。加入吡啶(1.1g，2eq)。固体形成后，再加入乙醇(20mL)，维持混合物的温度在50℃过夜。过滤收集固体，用水将其清洗。将该固体以在二氯甲烷中的溶液干燥，浓缩得到灰白色固体硝基化合物73.3(2.22g)(熔点为210-212℃)。
1H NMR(DMSO)δ8.544(d，J＝2.4Hz，1H)，8.273(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)8.081(d，J＝8.6Hz，1H)7.961(dd，J＝6.3，2.4Hz，1H)，7.60(m，2H).
采用实施例32的方法，将硝基衍生物73.3转化成相应的苯胺(73.4)。进行快速色谱法得到白色固体(熔点为165-167℃)。
1H NMR(DMSO)δ7.775(d，J＝8.4Hz，1H)，7.606(d，J＝8.0Hz，1H)，7.367(t，J＝8.0Hz，1H)，7.265(d，J＝8.0Hz，1H)，6.931(d，J＝2.0Hz，1H)，6.672(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.15(br s，2H).ESI MS 327(M+H).分析值：47.71％C，2.46％H，8.56％N；实际值：47.93％C，2.48％H，8.47％N。
根据实施例3的方法，使2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯与苯胺73.4反应，得到磺酰胺化合物73.5(参见表10)。
1H NMR(DMSO)δ11.712(br s，1H)，8.377(d，J＝8.4Hz，1H)，8.187(d，J＝2Hz，1H)，7.995(dd，J＝8.4、1.2Hz，1H)，7.880(d，J＝8.4Hz，1H)，7.822(dd，7.2、2.0Hz，1H)，7.509(t，J＝8.0Hz，1H)，7.474(dd，J＝7.6、2.0Hz，1H)，7.443(d，J＝2.4Hz，1H)7.256(dd，J＝8.8、2.4Hz，1H)。MS(M+H)569，分析值：42.15％C，1.77％H，4.92％N；实际值：42.30％C，1.76％H，4.94％N。
类似地，采用实施例3的方法，使用苯胺73.4与相应的磺酰氯制备表10中列出的其他化合物。
                               表10
Figure C0081130700771
                   Ra    Rb    Rc    Rd    m/e(M-H)
           73.5    Cl    H     CF3  H     567
           73.6    H     Cl    Cl    H     533
           73.7    Cl    H     Cl    H     533
           73.8    H     H     I     H     591
           73.9    Cl    H     Cl    Me    547
                              实施例74
采用R.V.Hoffman(Org.Syn.Coll.，VII，508-511)的方法从相应的市售的苯胺制备下述苯磺酰氯，并将其用于制备指示性例子。
74a 2-氯-4-叔丁基苯磺酰氯。得率为34％。
用于实施例76.8和79.9
1H NMR(CDCl3)δ8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，1.37(9H，s)。熔点为68.8℃。
74b 2-三氟甲基4-氯苯磺酰氯。得率为76％，为固体。
用于实施例176和347
1H NMR(CDCl3)δ8.235(d，J＝8.4Hz，1H)，7.966(br s，1H)，7.829(br d，J＝8.4Hz，1H)。熔点为37.0℃。
74c 2-氯-4-甲基苯磺酰氯。得率为47％，为油状物。
用于实施例76.9、79.8和351
1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，2.47(3H，s)。
                           实施例75
本实施例阐述化合物75的合成。
75.1R＝NO275R＝NH2
采用实施例201的方法，使2-氯苯并噁唑(5g)与2-氯4-硝基苯胺(6.1g)偶联，得到黄色固体硝基化合物75.1(2.6g)。
1H NMR(d6-丙酮)δ9.514(s，1H)，9.01(d，J＝9Hz，1H)，8.4(s，1H)，8.37(dd，J＝8.4、2.4hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)。MS(M-H)288；(2M-2H+Na)599。
采用实施例32的还原反应，得到灰色固体苯胺75(93％)。
1H NMR(d6-丙酮)δ8.45(br s，1H)，7.796(d，J＝8.4Hz，1H)，7.353(d，J＝7.6Hz，1H)，7.335(d，J＝7.6Hz，1H)，7.191(t，J＝7.6Hz，1H)，7.088(t，J＝8Hz，1H)，6.846(d，J＝2.4Hz，1H)，6.673(dd，J＝8.8、2.4Hz，1H)，4.912(br s，2H)。MS(M＝H)260.1。
                                  实施例76
Figure C0081130700782
本实施例阐述76.2和由其衍生得到的磺酰胺化合物的制备。
采用实施例73的方法将3，5-二氯-4-巯基硝基苯〔采用Price和Stacy，J.Amer.Soc.，68，498-500(1946)〕(0.65g)与2，7-二氯苯并噻唑(73.2)混合，得到黄色固体硝基衍生物(76.1，0.95g)。
1H NMR(DMSO)δ8.587(s，2H)，7.852(m，1H)，7.54(m，2H)。分析值：69.87％C，1.29％H，7.15％N；实际值：39.62％C，1.21％H，7.00％N。
采用实施例32的方法还原硝基衍生物(76.1)(0.92g)，进行快速色谱法后得到苯胺(76.2，0.76g)。
1H NMR(DMSO)δ7.822(d，J＝8Hz，1H)7.509(t，J＝8Hz，1H)，7.465(d，J＝6.8Hz，1H)6.882(s，2H)，6.529(br s，2H).MS(M+H)361.分析值：43.177％C，1.95％H，7.74％N；实际值：43.10％C，2.05％H，7.65％N.
根据实施例3的方法用各种磺酰氯苯胺76.2反应，得到表11中的磺酰胺化合物。
                              表11
                     Ra    Rb    Rc        Rd    m/e(M-H)
             76.3    Cl    H     CF3      H     601
             76.4    H     H     t-Bu      H
             76.5    Cl    H     Cl        H     567
             76.6    Cl    H     H         H     535(M+H)
             76.7    H     H     H         H
             76.8    Cl    H     t-Bu      H     589
             76.9    Cl    H     Me        H     547
实施例76.3
1H NMR(DMSO)δ11.96(br s，1H)，8.417(d，J＝8.4Hz，1H)，8.209(s，2H)，8.013(d，J＝8Hz，1H)，7.819(d，J＝6.8hz，1H)，7.514(m，2H)，7.411(s，2H)。分析值：39.75％C，1.50％H，4.64％N；实际值：39.48％C，1.73％H，4.37％N。MS(M-H)601。
实施例76.4
M+0.5H2O的分析值：48.72％C，3.56％H，4.94％N；实际值：48.80％C，3.68％H，4.78％N。
实施例76.5
1H NMR(DMSO)δ11.83(br s，1H)，8.212(d，J＝8.4Hz，1H)，7.962(d，J＝2Hz，1H)7.827(dd，J＝6.8、2Hz，1H)，7.723(dd，J＝8.5、2.1Hz，1H)，7.518(t，J＝7.9Hz，1H)，7.492(dd，J＝7.8、2.0Hz，1H)，7.385(s，2H)。MS(M-H)567。熔点为216℃。分析值：39.98％C，1.59％H，4.91％N；实际值39.81％C，1.59％H，4.85％N。
实施例76.6
1H NMR(DMSO)δ11.72(br s，1H)，8.222(d，J＝8Hz，1H)，7.822(dd，J＝7.2、2.0Hz，1H)，7.730(d，J＝4Hz，2H)，7.636(m，1H)，7.516(t，J＝8Hz，1H)，7.490(d，J＝8Hz，1H)，7.379(s，2H)。MS(M+H)535。
实施例76.7
1H NMR(DMSO)δ11.38(br s，1H)，8.906(d，J＝8Hz，2H)，7.827(dd，J＝7.2、2.0Hz，1H)，7.721(t，J＝6.8Hz，1H)，7.655(t，J＝8Hz，2H)，7.519(t，J＝8Hz，1H)，7.493(d，J＝6.8Hz，1H)，7.412(s，2H)。
实施例76.8
1H NMR(DMSO)δ11.70(1H，s)，8.13(1H，d，8.4)，7.80-7.87(1H，m)，7.63-7.71(2H，m)，7.48-7.55(2H，m)，7.39(2H，s)。MS(M-H)589。熔点为131.3℃。分析值：C46.63，H3.06，N4.73；实际值：C48.09，H3.65，N4.35。
实施例76.9
1H NMR(DMSO)δ11.70(1H，s)，8.07-8.20(1H，m)，7.80-7.93(1H，m)，7.35-7.65(6H，m)。MS(M-H)546.8。熔点为220.9℃。
                               实施例77
本实施例阐述苯胺77.7、77.8和77.9的制备。
Figure C0081130700811
采用与Weinstock等人〔J，Mel.Chem.，30：1166-1176(1987)，conc.〕相类似的方法，缓慢将浓硫酸(8.74g)加到5-氯-2-甲基苯胺(25g)在氯苯中的溶液(120mL)中，形成稠的浆状物。加入NaSCN粉末(18.6g)。110℃加热混合物1小时，然后维持在50℃过夜。用300mL己烷稀释后，过滤收集该固体，用热水洗涤，用乙醚清洗，得到16.65g中间硫脲77.1，此中间物可直接用在下一步中。
2-氨基-4-甲基-7-氯苯并噻唑(77.2)的制备
将溴(25.44g)加到维持在+10℃以下的77.1(15g)在氯仿中的悬浮液(110mL)中。加完后，使反应温热至室温，然后加热回流30分钟。冷却后，过滤收集橙色固体，将该固体悬浮在100mL丙酮中，丙酮使剩余的颜色褪去。过滤收集固体，用乙醚清洗，得到HBr盐。
1H NMR(DNSO)δ7.182(d，J＝8Hz，1H)，7.137(d，J＝8Hz，1H)，2.40(s，3H)。
将该盐悬浮在95℃的水中。用0.5N NaOH将悬浮液的pH调到9。冷却后，过滤收集固体，用水清洗，并将其溶解在乙醚/二氯甲烷中。用硫酸镁干燥有机层。浓缩后，获得白色固体2-氨基-4-甲基-7-氯苯并噻唑(77.2)(7.47g)。
MS(M+H)199；分析值：48.36％C，3.55％H，14.10％N；实际值：48.29％C，3.35％H，14.01％N。
2，7-二氯-4-甲基-苯并噻唑(77.3)的制备
将NaNO2(6.87g)的水溶液(11ml)滴加到含有2-氨基-4-甲基-7-氯苯并噻唑(77.2)(6.37g)在H3PO4(85％，213ml)中的浆状物的带有机械搅拌器、内部温度低于-10℃的500ml三颈烧瓶中。使混合液升温至0℃30分钟，然后再冷却。然后慢慢将该浆状物加到冷(～-5℃)的CuSO4·5H2O(32g)和NaCl(40g)的水溶液(128ml)中，同时剧烈地机械搅拌。泡沫消退后，将其升温至室温，过滤收集固体，用水清洗。将该固体溶解在乙醚中，去除一些不溶残留物。用水、重碳酸钠溶液洗涤该乙醚溶液。浓缩有机层后，采用快速色谱法以10％二氯甲烷在己烷中的溶液为洗脱液纯化残留物，得到2-氯-4-甲基-7-氯苯并噻唑(77.3)(4.48g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.288(d，J＝8Hz，1H)，7.231(dq，J＝8. 0.8Hz，1H)，2.651(d，J＝0.8Hz，3H).分析值：44.06％C，2.31％H，6.42％N；实际值：44.16％C，2.34％H，6.32％N.
采用实施例73的方法，使77.3(0.65g)与3，5-二氯-4-巯基-硝基苯偶联，采用快速色谱法纯化后得到黄色固体硝基衍生物77.4(0.97g)。
1H NMR(DMSO)δ8.394(2，2H)，7.237(d，J＝8Hz，1H)，7.209(d，J＝8Hz，1H)，2.61(s，3H)。MS(M+H)405。
采用实施例73的方法，使77.3(0.7g)与3-氯-4-巯基硝基苯偶联，得到黄色固体硝基衍生物77.5(1.02g)。
1H NMR(DMSO)δ8.535(br s，1H)，8.261(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，8.040(d，J＝8.4Hz，1H)，7.496(d，J＝8.4Hz，1H)，7.419(d，J＝8.4Hz，1H)，2.601(s，3H)，MS(M+H)371.分析值：45.40％C，2.18％H，7.57％N；实际值：45.25％C，2.23％H，7.49％N.
采用实施例73的方法，使77.3(1.12g)与3-氟-4-巯基硝基苯偶联，采用快速色谱法纯化后得到硝基衍生物77.6(SY1904-2)(1.8g)。1H NMR
采用实施例32的方法用二氯化锡还原77.4(0.96g)，得到可在下步反应中直接使用的苯胺(77.7)(0.84g)。
1H NMR(DMSO)δ7.352(d，J＝8Hz，1H)，7.322(d，J＝8Hz，1H)，6.884(s，2H)，6.533(br s，2H)，2.565(s，3H)。
采用实施例32的方法用二氯化锡还原77.5(1.13g)，得到可在下步反应中直接使用的苯胺(77.8)(1.04g)。
1H NMR(DMSO)δ7.543(d，J＝8.4Hz，1H)，7.329(d，J＝8Hz，1H)，7.301(d，J＝8Hz)，1H)，6.889(d，J＝2Hz，1H)，6.663(dd，J＝8.4、2.4Hz，1H)，6.231(br s，2H)，2.557(s，3H)。MS(M+H)341。M+0.25H2O的分析值：48.63％C，3.06％H，8.10％N；实际值：48.67％C，3.06％H，7.96％N。
采用实施例32的方法用二氯化锡还原77.6(1.75g)，进行色谱法纯化后得到苯胺(77.9)(1.2g)。
1H NMR：δ7.43(1H，t，8.3)，7.30-7.37(2H，m)，6.53-6.58(2H，m)，6.28(2H，s)。
                          实施例78
采用实施例3的方法用各种磺酰氯处理苯胺77.7、77.8或77.9，得到表12中的磺酰胺化合物。
                           表12
              X     Y    Ra    Rb    Rc    Rd    m/e(M-H)
    78.1      Cl    Cl   Cl    H     Cl    H    581
    78.2      Cl    Cl   Cl    H     CF3  H    615
    78.3      Cl    Cl   Cl    H     Cl    Me   595
    78.4      Cl    H    Cl    H     CF3  H    581
    78.5      Cl    H    Cl    H     Cl    H    565
    78.6      F     H    Cl    H     CF3  H    565
    78.7      F     H    Cl    H     Cl    H    531
实施例78.1
1H NMR(DMSO)δ11.813(br s，1H)，8.208(d，J＝8.8Hz，1H)，7.951(d，J＝2Hz，1H)，7.716(dd，J＝8.4、2Hz，1H)，7.396(s，2H)，7.377(d，J＝8.4Hz，1H)，7.334(d，J＝8Hz，1H)，2.516(s，3H)。MS(M-H)581。M+H2O的分析值：39-85％C，2.17％H，4.65％N；实际值：40.10％C，1.89％H，4.57％N。
实施例78.2
1H NMR(DMSO)δ11.975(br s，1H)，8.416(d，J＝8.4Hz，1H)，8.205(br s，1H)，8.012(d，J＝8Hz，1H)，7.423(s，2H)，7.376(d，J＝8Hz，1H)，7.332(d，J＝8Hz，1H)，2.512(s，3H)。MS(M-H)615。分析值：40.97％C，1.79％H，4.53％N；实际值：41.05％C，1.86％H，4.57％N。
实施例78.3
1H NMR(DMSO)δ11.478(s，1H)，8.233(s，1H)，7.880(s，1H)，7.407(s，2H)，7.370(d，J＝8Hz，1H)，7.330(d，J＝8Hz，1H)，2.408(s，3H)。MS(M-H)595。分析值：42.12％C，2.19％H，4.68％N；实际值：41.84％C，2.23％H，4.51％N。
实施例78.4
1H NMR(DMSO)δ11.73(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8.3Hz)，8.19(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，d，J＝2.3Hz)，7.23-7.40(3H，m)。MS(M-H)580.8。熔点为189.0℃。
实施例78.5
1H NMR(DMSO)δ11.57(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.6Hz)，7.92(1H，d，J＝2.1Hz)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.6、2.1Hz)，7.43(1H，d，J＝2.3Hz)，7.30-7.38(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝8.6、2.4Hz)。MS(M-H)546.9。熔点为218.1℃。
实施例78.6
1H NMR δ8.04(1H，d，8.3)，8.18(1H，s)，7.99(1H，d，8.3)，7.80(1H，t，8.3)，7.30-7.40(2H，m)，7.10-7.22(2H，m)。MS(M-H)565.0。熔点为221.2℃。分析值：C 44.45，H 2.13，N 4.94；实际值：C 44.01，H 2.18，N 4.67。
实施例78.7
1H NMR(DMSO)δ11.60(1H，s)，8.18(1H，d，8.6)，7.91(1H，d，2.0)，7.79(1H，t，8.4)，7.69(1H，dd，8.6、2.1)，7.30-7.40(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)。MS(M-H)530.9。熔点为230.4℃。分析值：C 44.99，H 2.27，N 5.25；实际值：C 44.49，H 2.26，N 5.08。
                            实施例79
本实施例阐述化合物79.1-79.7的制备。
将3，4-二氯硝基苯(1.88g)在正丙醇中的溶液(24mL)加到5-氯-2-巯基苯并噻唑(Acros)(2g)以及KOH(630mg)的100℃水溶液(8mL)的溶液中。加热回流该混合液72小时。冷却后，过滤收集该固体，用水清洗。真空中干燥该固体，得到可直接用于下一步的黄色固体硝基衍生物79.1(2.25g)。
1H NMR(DMSO)δ8.54(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，8.123(d，J＝8.6Hz1，1H)，8.08(d，J＝1.9Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.533(dd，J＝8.6，2.1).
采用实施例32的方法用二氯化锡还原79.1(2.2g)，还原结束后得到可直接用于后面反应的苯胺(79.2)(1.2g)。
1H NMR(DMSO)δ7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.891(d，J＝1.6Hz，1H)，7.537(d，J＝8.4Hz，1H)，7.371(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.877(d，J＝2.4Hz，1H)，6.651(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.203(s，2H).MS(M+H)327
采用实施例3的方法用各种磺酰氯处理苯胺79.2，得到表13中的磺酰胺化合物。
                              表13
                      Ra    Rb    Rc    Rd    m/e(M-H)
            79.3      Cl    H     Cl    Me    547
            79.4      Cl    H     Cl    H     533(M+H)
            79.5      Cl    H     CF3  H     567
            79.6      H     Cl    Cl    H     533
            79.7      Me    H     Cl    Me    527
实施例79.3
1H NMR(DMSO)δ11.52(1H，s)，8.20(1H，s)，7.84-8.00(4H，m)，7.35-7.43(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，2.41(3H，s)。MS(M-H)546.8。熔点为203.7℃。
实施例79.4
1H NMR(DMSO)δ11.57(1H，s)。8.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90-7.98(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.37-7.43(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)。MS(M+H)532.8。熔点为174.7℃。
实施例79.5
1H NMR(DMSO)δ8.38(1H，d，8.4Hz)，8.21(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.2Hz)，7.90-7.96(2H，m)，7.86(1H，d，J＝7.7Hz)，7.42(2H，s)，7.23(1H，d，J＝8.6Hz)。MS(M-H)566.9。熔点为158.8℃。
实施例79.6
1H NMR(DMSO)δ11.25(1H，s)，8.06(1H，d，J＝1.5Hz)，7.80-7.96(5H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.27-7.32(1H，m)。MS(M-H)532.8。熔点为201.2℃。
实施例79.7
1H NMR(DMSO)δ11.30(1H，s)，8.00(1H，s)，7.90-7.98(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，s)，7.35-7.44(2H，m)，7.18-7.23(1H，m)，2.57(3H，s)，2.37(3H，s)。熔点为205.1℃。
                               表14
                Ra    Rb    Rc    Rd    m/e(M-H)
      79.3      Cl    H     Cl    Me    547
      79.4      Cl    H     Cl    H     533(M+H)
      79.5      Cl    H     CF3  H     567
      79.6      H     Cl    Cl    H     533
      79.7      Me    H     Cl    Me    527
      79.8      Cl    H     Me    H     513
      79.9      Cl    H     t-Bu  H     555
实施例79.8
1H NMR(d6-DMSO)δ11.43(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90-8.00(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，s)，7.37-7.47(3H，m)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，2.38(3H，s)。MS(M-H)512.9。熔点为201.0℃。分析值：C 46.56，H 2.54，N 5.43；实际值：C 46.93，H 2.58，N 5.40。
实施例79.9
1H NMR(d6-DMSO)δ11.44(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90-7.97(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.60-7.68(2H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝8.5、2.4Hz)，1.29(9H，s)。MS(M-H)554.9。熔点为177.8C。分析值：C 49.51，H 3.43，N 5.02；实际值：C 49.67，H 3.44，N 4.97。
                            实施例80
本实施例阐述化合物80.4的合成。
将2，6-二甲基-4-硝基-苯酚(4.93g，29.5mmol)悬浮在无水CH2Cl2(30mL)中。加入Hünig碱(12.4mL，70mmol)，得到均匀的暗红色溶液。将反应混合物冷却至-15℃，慢慢加入三氟甲磺酸酯酐(10g，35mmol)。-15℃搅拌该非常暗的反应混合物15分钟，然后将其倒入3N HCl(100mL)中。分层后，用1×150mL的CH2Cl2抽提水层。用1×50mL的饱和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩成暗红色的油状物。将此油状物通过2cm的硅胶柱过滤(以3∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)，浓缩得到橙色的油状物，用10mL己烷稀释该橙色油状物，将其放在室温中直至该产物结晶。收集该晶体，真空中干燥。浓缩母液，用5mL CH2Cl2和25mL己烷稀释，再将其放置至结晶结束。过滤收集后一产物，真空中干燥。将此两种产物合并，得到7.87g的三氟甲磺酸酯酯80.1。
1H NMR(CDCl3)δ8.03(s，2H)；2.50(s，6H).
将5-甲基-2-巯基苯并噻唑(1.45g，8mmol)悬浮在无水THF(3.5mL)中。一次加入叔丁醇钾(7.35mL、1.0N在THF中的溶液)溶液。加入DMF(1mL)溶解非常稠厚的巯基苯并噻唑钾盐沉淀。将三氟甲磺酸酯酯80.1(2g，6.7mmol)溶解在DMF(1mL)中，并将其加入反应混合物中，然后将该混合物加热至50℃16小时。将反应混合物倒入100mL去离子水中，用2×50mL乙酸乙酯抽提。用饱和盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，快速色谱法(硅胶，19∶1到4∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化。浓缩含有所需产物的部分，从热的己烷∶乙酸乙酯中结晶出残留物。过滤、干燥，得到亮黄色晶体S-芳基化化合物80.2(0.90g)。
1H NMR(CD3CN)δ8.12(s，2H)，7.68(d，1H)，7.61(s，1H)，7.17(d，1H)，2.60(s，6H)，2.42(2，3H)。MS(M+H)331.1
采用实施例32的方法将80.2(0.88g)还原，得到固体苯胺80.3(0.4g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.723(m，1H)，7.598(s，1H)，7.122(d，J＝8.4Hz，1H)，6.706(s，2H)，5.304(br，2H)，2.399(s，3H)，2.338(s，6H)。
采用实施例3的方法将80.3(400mg)磺酰化，得到80.4(表15，0.36g)。
1H NMR(DMSO)δ11.284(s，1H)，8.369(d，J＝8.2Hz，1H)，8.170(s，1H)，7.969(d，J＝8.2Hz，1H)，7.676(d，J＝8.2Hz，1H)，7.591(s，1H)，7.126(d，J＝8.2Hz，1H)，7.056(s，2H)，2.372(s，3H)，2.326(s，6H).MS(M+H)543
                             实施例81
本实施例阐述化合物81.4的合成。
根据实施例80所述的方法，将2-氯-6-甲基-4-硝基-苯酚(2.5g，13.3mmol)转化成三氟甲磺酸酯81.1。三氟甲磺酸酯81.1是油状物，不能重结晶。获得4.0g三氟甲磺酸酯81.1。
1H NMR(CD3CN)δ8.24(d，1H)，8.77(d，1H)，2.56(s，3H)。
根据实施例80所述的方法，使5-甲基-2-巯基苯并噻唑(1.36g，7.5mmol)与三氟甲磺酸酯81.1(2g，6.26mmol)反应。得到亮黄色晶体S-芳基化化合物81.2(1.2g)。此产物含有少量未知其结构的污染物。此污染物对接下来的反应没有影响，在后来得到的产物中也没有发现该污染物。
1H NMR(CD3CN)δ8.28(d，1H)，7.67(s，1H)，7.56(d，1H)，7.14(d，1H)，2.68(s，3H)，2.45(s，3H)。MS(M+H)351。
采用实施例32的方法还原81.2(0.88g)，得到固体苯胺81.3(0.4g)。
1H NMR(DMSO)δ7.740(d，J＝8Hz，1H)，7.608(s，1H)，7.131(d，J＝8Hz，1H)，6.732(d，J＝2.6Hz，1H)，6.588(d，J＝2.6Hz，1H)，6.048(s，2H)，2.403(s，3H)，2.334(s，3H)。
采用实施例3的方法将81.3磺酰化，得到81.4(参见表15)。
1H NMR(DMSO)δ11.610(s，1H)，8.398(d，J＝8.4Hz，1H)，8.210(s，1H)，8.005(d，J＝8.4Hz，1H)，7.730(d，J＝8Hz 1H)，7.621(s，1H)，7.7.276(d，J＝2.8Hz，1H)，7.167(m，2H)，2.409(s，3H)，2.397(s，3H).
                            实施例82
本实施例阐述化合物82.3的合成。
根据实施例80的方法，使5-氯-2-巯基苯并噻唑(202mg，1mmol)和三氟甲磺酸酯80.1(270mg，0.9mmol)反应。得到亮黄色固体S-芳基化化合物82.1(203mg)。
1H NMR(CDCl3)δ8.09(s，2H)，7.83(d，1H)，7.56(d，1H)，7.26(dd，1H)，2.63(s，3H)。MS(M+H)351.0。
采用实施例32的方法还原82.1(0.7g)，得到苯胺82.2(0.62g)。
1H NMR(DMSO)δ7.884(d，J＝8.4Hz，1H)，7.846(d，J＝2Hz，1H)，7.329(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.495(s，2H)，5.669(s，2H)，2.283(s，3H)。MS(M+H)321。
采用实施例3的方法将82.2磺酰化，得到82.3(参见表15)。
1H NMR(DMSO)δ11.304(s，1H)，8.377(d，J＝8Hz，1H)，8.180(d，J＝1.2Hz，1H)，7.980(br d，J＝8.4，1H)，7.874(d，J＝2.4Hz，1H)，7.866(d，J＝8Hz，1H)，7.365(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7.068(br s，2H)，2.341(s，3H).MS(M-H)561
                            实施例83
本实施例阐述化合物83.3的合成。
Figure C0081130700901
根据实施例80的方法，使5-氯-2-巯基苯并噻唑(0.76g，3.75mmol)和三氟甲磺酸酯81.1(1.0g，3.44mmol)反应。得到亮黄色固体S-芳基化化合物83.1(0.83g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.17(s，1H)，7.85(s，1H)，7.61(d，1H)，7.30(d，1H)，2.71(s，3H)。MS(M+H)371
采用实施例32的方法还原83.1(0.8g)，得到苯胺83.2(0.47g)。
1H NMR(DMSO)δ7.918(d，J＝8.8Hz，1H)，7.784(d，J＝2Hz，1H)，7.356(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.745(d，J＝2.4Hz，1H)，6.600(d，J＝2Hz，1H)，6.089(br s，2H)，2.336(s，3H)。MS(M+H)341。
采用实施例3的方法将83.2磺酰化，得到83.3(参见表15)。
1H NMR(DMSO)δ11.647(s，1H)，8.407(d，J＝8.4Hz，1H)，8.213(br s，1H)，8.008(br d，J＝8.4，1H)，7.910(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.396(d，J＝8.8Hz，1H)，7.290(br s，1H)，7.188(br s，1H)，2.416(s，3H)。MS(M-H)581。
                                 表15
                        X      V      W     m/e(M-H)
       80.4             Me     Me     Me    543(M+H)
       81.4             Me     Me     Cl
       82.3             Cl     Me     Me    561
       83.3             Cl     Me     Cl    581
       84.3             Cl     H      Me    547
                            实施例84
本实施例阐述化合物84.3的合成。
Figure C0081130700912
将氢化钠(1g，60％在油中)加溶到5-氯-2-苯并噻唑(5.4g)在DMF中的溶液(50mL)中。不再放出气体后，加入2-氯-5-硝基甲苯在DMF中的溶液，60℃加入该混合物2天。冷却后，过滤该溶液。用水稀释滤液，并将其抽提到乙醚中。将有机层浓缩成褐色的油状物，用己烷处理该油状物，形成固体沉淀，过滤收集该沉淀，即84.1(0.624g)。
1H NMR(DMSO)δ8.372(d，J＝2.4Hz，1H)，8.171(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.027(d，J＝8.8Hz，1H)，8.003(d，J＝8Hz，1H)，7.988(d，J＝2Hx，1H)，7.454(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，2.553(s，3H).
采用实施例32的方法用SnCl2还原84.1(0.6g)，色谱法纯化后得到固体84.2(0.48g)。
1H NMR(DMSO)δ7.899(d，J＝8.8Hz，1H)，7.853(d，J＝2Hz，1H)，7.345(d，J＝8.4Hz，1H)，7.336(dd，J＝8.4、2Hz，1H)，6.631(d，J＝2Hz，1H)，6.531(dd，J＝8.4、2Hz，1H)，5.766(br s，2H)。MS(M+Na)329。
采用实施例3的方法将84.2(0.4g)磺酰化，得到泡沫状84.3(表15)。
1H NMR(DMSO)δ11.376(s，1H)，8.355(d，J＝8Hz，1H)，8.180(d，J＝1.2Hz，1H)，7.983(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7.893(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.656(d，J＝8.4H，1H)，7.377(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.211(d，J＝2.8Hz，1H)，7.108(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，2.334(s，3H).MS(M-H)547
                            实施例85
本实施例阐述化合物85.3的合成。
根据Albert和Barlin〔J.Chem.Soc.，2384-2396(1959)〕公开的方法的改进法制备化合物85.1。将3-氨基喹啉(15.0g，105mmol)悬浮在10N HCl(40mL)、冰(20g)和0-5℃的水(mL)的混合物中，之后慢慢加入亚硝酸钠(7.6g，110mmol)。然后，将该混合物分批加到乙基黄原酸钾(20.8g，125mmol)的45℃水溶液(60mL)的另外溶液中。加热混合物1小时，之后冷却。然后用乙醚抽提混合物。用2N NaOH溶液、水和盐水洗涤该醚性溶液，之后用硫酸镁干燥。过滤后，去除溶剂，得到褐色油状物(15g)，然后将该油状物溶解在乙醇(150mL)中，在氮气中与KOH(25g)回流过夜。然后真空中去除乙醇溶剂，在水和乙醚之间分离残留物。舍弃醚性溶液，将水性溶液酸化至pH约为4，之后用乙醚抽提。然后用盐水洗涤醚性溶液，用硫酸镁干燥，过滤，真空中浓缩，得到褐色油状物粗产物(7.5g)。以0％-5％-10％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液进行快速色谱法纯化，得到固体3-巯基喹啉(85.1)(5.35g，32％)。
1H NMR(DMSO)δ9.02(1H，J＝2.3Hz)，8.63(1H，d，J＝2.2Hz)，7.95-8.05(2H，m)，7.75-8.02(1H，m)，7.60-7.67(1H，m)。
将t-BuOK的THF溶液(7.5mL，1M)加到3-巯基喹啉(85.1)(1.18g，7.33mmol)和1，2，3-氯-5-硝基苯(1.66g，7.33mmol)在乙醇(100mL)中的混合液中。然后80℃加热该混合液过夜，之后冷却。去除乙醇溶剂后，在乙酸乙酯和水之间分配该混合物。用盐水洗涤有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤。然后浓缩滤液，得到粗产物，然后以10％己烷/二氯甲烷为洗脱液进行快速色谱法纯化该粗产物，得到黄色油状物85.2(1.80g，70％)。
1H NMR(DMSO)δ8.75(1H，d，J＝2.3)，8.51(1H，s)，8.22(1H，s).8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74-7.80(1H，m)，7.60-7.66(1H，m).
将85.2(1.80g，5.1mmol)的乙酸乙酯溶液和氯化锡(II)二水合物(6.88g，30mmol)加热回流过夜，之后冷却。然后将该溶液倒到1N NaOH溶液中(400mL)。搅拌30分钟后，分离该混合物，用水、饱和碳酸乙酯和盐水洗涤有机溶液。用硫酸镁干燥后，过滤该溶液，真空中浓缩。用二氯甲烷(10mL)混合该残留物并进行超声处理。真空过滤，得到灰白色固体苯胺85.3(1.35g，82％)。
1H NMR(DMSO)δ8.61(1H，d，J＝2.4)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.2Hz)，7.83(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67-7.72(1H，m)，7.54-7.60(1H，m).mp213.2℃.
                            实施例86
本实施例说明化合物86的合成(参见表16)。
将苯胺85.3(250mg，0.78mmol)和2-氯苯磺酰氯(339mg，1.60mmol)溶解在THF(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶剂中。在该溶液中加入吡啶(0.185mL，2.34mmol)和催化量的DMAP。50℃加热该溶液，蒸掉二氯甲烷，然后在真空中去除THF。采用快速色谱法以2.5％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液纯化残留物，得到灰白色固体磺酰胺化合物86(302mg，78％)。
1H NMR(DMSO)δ11.58(1H，s)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83-8.00(3H，m)，7.67-7.75(3H，m)，7.56-7.65(2H，m)，7.31(2H，s)。MS(M+H)494.9。熔点为219.6C。分析值：C 50.87，H 2.64，N 5.65；实际值：C 50.86，H 2.62，N5.52。
采用实施例86的方法，由化合物84.3和和相应的芳基磺酰氯制备表16中的化合物。
                              表16
                 k    Ra   Rb   Rc   Rd   m/e(M+H)
       86        0    Cl    H     H     H     495
       87.1      0    Cl    H     Cl    H     529
       87.2      0    H     H     H     H     461
       87.3      0    Cl    H     CF3  H     561(M-H)
       88.1      1    Cl    H     H     H     511
       88.2      1    Cl    H     Cl    H     543(M-H)
       88.3      1    H     H     H     H     477
                            实施例87
实施例87.1
1H NMR(DMSO)δ11.66(1H，宽)，8.63(1H，d，J＝2.3Hz)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85-8.00(4H，m)，7.70-7.75(2H，m)，7.57-7.62(1H，m)，7.32(2H，s)。MS(M+H)529.0。熔点为214.0℃。元素分析：理论值C 47.56，H 2.28，N 5.28；实际值C 47.30，H 2.36，N 5.37。
实施例87.2
1H NMR(DMSO)δ11.22(1H，s)，8.61(1H，d，J＝2.3Hz)，7.82-7.98(5H，m)，7.57-7.75(5H，m)，7.34(2H，s)。MS(M+H)461.0。熔点为246.8℃。元素分析：理论值C 54.67，H 3.06，N 6.07；实际值：C 54.71，H 3.05，N 5.94。
实施例87.3
1H NMR(DMSO)δ11.70-12.00(1H，宽)，8.60-8.67(1H，m)，8.35-8.43(1H，m)，8.20-8.25(1H，m)，7.56-8.06(6H，m)，7.32-7.38(2H，m)。MS(M-H)360.9。熔点为225.1℃。元素分析：理论值C 46.86，H 2.15，N 4.97；实际值C 47.01，H 2.26，N 4.98。
                         实施例88
              用于将硫氧化为亚砜的一般方法
将实施例86或87的萘基硫醚(0.2mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中。以20分钟的时间间隔将6批mCPBA(120mg，0.7mmol，77％的纯度)加到该溶液中。然后用5％硫代硫酸钠溶液、1％重碳酸钠溶液和盐水洗涤该溶液，然后用硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到粗产物，然后进行快速色谱法(以5-30％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液)纯化该粗产物，得到相应的亚砜。
实施例88.1
1H NMR(DMSO)δ11.75(1H，s)，8.82(1H，s)，8.68(1H，s)，8.15-8.20(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85-7.91(1H，m)，7.67-7.75(3H，m)，7.57-7.64(1H，m)，7.17(2H，s)。MS(M+H)511。熔点为239.5℃，分解。元素分析：理论值C 49.28，H 2.56，N 5.47；实际值C 49.30，H 2.63，N 5.37。
实施例88.2
1H NMR(DMSO)δ11.5-12.0(宽)，8.83(1H，s)，8.15-8.20(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85-7.92(2H，m)，7.55-7.75(2H，m)，7.17(2H，s)。MS(M-H)542.9。熔点为234.4。元素分析：理论值C 46.17，H 2.21，N 5.13；实际值C 45.97，H 2.26，N 4.92。
实施例88.3
1H NMR(DMSO)δ11.43(1H，s)，8.81(1H，s)，8.68(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.2Hz)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82-7.90(3H，m)，7.58-7.74(4H，m)，7.21(2H，s)。MS(M+H)476.9。熔点为261.8℃分解。元素分析：理论值C 52.83，H 2.96，N 5.87；实际值C 52.71，H 3.05，N 5.71。
                               实施例89
2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-萘(89)
采用与实施例1类似的方法，使用DMSO而非DMF作为溶剂，由3，4，5-三氯硝基苯(Acros)和萘-硫醇(Avocado)合成2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-萘。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.48(s，2H)，7.95-7.85(m，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85-7.8(m，1H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.25(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H).
                                   实施例90
Figure C0081130700961
3，5-二氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯胺(90)
将氯化锡(II)二水合物(Aldrich，2.49g，11.05mmol)加到0.1M的2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-萘(89)(774mg，2.2mmol)在EtOAc中的溶液中。回流所得溶液2小时。将粗反应混合物冷却至环境温度，加入过量的2M NaOH水溶液，搅拌15分钟。固体锡盐从溶液中沉淀出来，使用硅藻土过滤得到该固体，用EtOAc(200mL)洗涤。用盐水(200mL)洗涤有机层2次，用Na2SO4干燥，真空中浓缩，得到592mg(84％)的(90)，此化合物不需进一步纯化即可使用。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.88-7.82(m，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.5-7.4(m，3H)，7.13(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.21(s，2H).MS(M-H)318.
                                  实施例91
Figure C0081130700962
2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-萘(91)
采用与实施例89类似的方法，由3-氯-4-氟-硝基苯(Aldrich)和萘-2-硫醇合成2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-萘(100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.4-8.34(m，2H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09-8.0(m，3H)，7.72-7.6(m，3H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H).
                                   实施例92
3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯胺
采用与实施例90类似的方法，由2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-萘(91)合成3-氯-4-(萘-2-苯基硫烷基)-苯胺(92)(100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.88-7.8(m，2H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.5-7.42(m，3H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18 (dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.82(d，J＝2.4Hz，1H)，6.6(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，MS(M+H)286
                                   实施例93
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(93)
将吡啶(Aldrich，0.19mL，2.4mmol)加到0.4M的3，5-二氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯胺(90)(153mg，0.48mmol)在THF中的溶液中，接着加入2，4-二氯苯磺酰氯(Maybridge，129mg，0.53mmol)。搅拌所得溶液6天。加入1M HCl水溶液(20mL)，用EtOAc抽提粗反应混合物3次，每次20mL。合并有机层，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，真空中浓缩。色谱法(5-15％EtOAc在己烷中的溶液)纯化该粗产物，得到125mg(49％)的灰白色固体93。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.1(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.32(s，2H)，7.21(s，2H)，7.1(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，MS(M-H)526
                                  实施例94
6-氯-吡啶-3-磺酸[3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-酰胺94)
在0.35M的3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯胺(90)(150mg，0.53mmol)在THF中的溶液中加入吡啶(Aldrich，0.21mL，2.63mmol)，接着加入6-氯-吡啶-3-磺酰氯(Qorpark，122mg，0.58mmol)。搅拌所得混合物15小时。加入1M HCl水溶液(20mL)，用EtOAc(50mL)抽提粗反应混合物3次。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤两次，用Na2SO4干燥，真空中浓缩。色谱法(5-15％EtOAc在己烷中的溶液)纯化该粗固体，得到140mg(58％)的淡黄色固体94。
1H NMR(DMO-d6)δ10.93(s，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.90-7.84(m，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.36(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.29(d，J＝2.1Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H).MS(M-H)
                                 实施例95
2-氯-N-[3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(95)
采用实施例94的方法，由3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯胺(150mg，0.53mmol)、吡啶(Aldrich，0.21mL，2.63mmol)和2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯(Maybridge，162mg，0.58mmol)在THF的溶液制备标题化合物。得到250mg(90％)的淡黄色固体标题化合物(95)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，8.23(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.97-7.84(m，3H)，7.84-7.80(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.32(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，MS(M-H)526
                               实施例96
6-氯-吡啶-3-磺酸[3，5-二氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-酰胺(96)
采用实施例94的方法，由3，5-二氯-4-(萘-2-基硫烷基)苯胺(90)(150mg，0.47mmol)、吡啶(Aldrich，0.19mL，2.34mmol)和6-氯-吡啶-3-磺酰氯(Qorpark，109mg，0.52mmol)在THF中的溶液开始制备标题化合物。得到130mg(56％)淡黄色固体96。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.40(br s，1H)，8.88(d，J＝1.9Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.76(d，J＝9.1，1.8Hz，1H)，7.52-7.42(m，3H)，7.38(s，2H)，7.14(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，MS(M-H)493
                               实施例97
Figure C0081130700992
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(97)
采用实施例94的方法，由3，5-二氯-4-(萘-2-基硫烷基)苯胺(90)(150mg，0.47mmol)、吡啶(Aldrich，0.19mL，2.34mmol)和2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯(Maybridge，144mg，0.52mmol)在THF中的溶液开始制备标题化合物。得到137mg(52％)淡黄色固体97。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.21(d，J＝1.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.76-7.71(m，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.34(s，2H)，7.12(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H).MS(M-H)560
                               实施例98
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-酰胺(98)
采用实施例94的方法，由3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)苯胺(92)(150mg，0.53mmol)、吡啶(Aldrich，0.21mL，2.63mmol)和6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(Maybridge，149mg，0.58mmol)在THF中的溶液开始制备标题化合物。得到172mg(65％)淡黄色固体98。
1H NMR(DMSO-D6)δ11.26(s，1H)，7.98(d，J＝4.4Hz，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.88-7.84(m，2H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.5、2.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.6、2.3Hz，1H)。MS(M-H)504。
                               实施例99
2，4-二氯-N-[3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(99)
采用与实施例93类似的方法，由3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯胺(92)和2，4-二氯苯磺酰氯(Maybridge)合成2，4-二氯-N-[3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(67％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95-7.88(m，3H)，7.86-7.81(m，2H)，7.65(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.31(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.26(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，MS(M-H)492
                               实施例100
N-[3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-4-碘-苯磺酰胺(100)
采用实施例94的方法，由3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯胺(92)(150mg，0.53mmol)、吡啶(Aldrich，0.21mL，2.63mmol)和4-碘苯磺酰氯(Acros，175mg，0.58mmol)在THF中的溶液开始制备标题化合物。得到153mg(53％)淡黄色固体100。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.95-7.89(m，2H)，7.87-7.82(m，2H)，7.59-7.50(m，4H)，7.32(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，MS(M-H)550
                              实施例101
Figure C0081130701021
N-[3，5-二氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-4-碘-苯磺酰胺(101)
采用实施例94的方法，由3，5-二氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯胺(90)(150mg，0.47mmol)、吡啶(Aldrich，0.19mL，2.34mmol)和4-碘苯磺酰氯(Acros，155mg，0.52mmol)在THF中的溶液开始制备标题化合物。得到254mg(93％)淡黄色固体101。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，8.08-8.02(m，2H)，7.88-7.82(m，2H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.52-7.40(m，3H)，7.35(s，2H)，7.12(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H).MS(M-H)584
                               实施例102
Figure C0081130701022
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3，5-二氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-酰胺(103)
采用实施例94的方法，由3，5-二氯-4-(萘2-基硫烷基)-苯胺(90)(150mg，0.47mmol)、吡啶(Aldrich，0.19mL，2.34mmol)和6-氯-咪唑并[2.1-b]噻唑-5-磺酰氯(Maybridge，132mg，0.52mmol)在THF中的溶液开始制备标题化合物。得到172mg(65％)淡黄色固体102。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.71(br s，1H)，8.02(d，J＝4.4Hz，1H)，7.89-7.11(dd，J＝8.7、2.0Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.72(d，J＝4.4Hz，1H)，7.52-7.432(m，3H)，7.35(s，2H)，7.11(dd，J＝8.7、2.0Hz)。MS(M-H)504。
                               实施例103
Figure C0081130701031
6-氯-吡啶-3-磺酸[3-氯-4-(萘-2-基-亚磺酰基)-苯基]-酰胺(103)
将间氯过苯甲酸(mCPBA，Aldrich，36mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液滴加到6-氯-吡啶-3-磺酸[3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-酰胺(94，55mg，0.12mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。环境温度搅拌所得溶液1小时后用EtOAc(60mL)稀释。用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤有机层，用盐水溶液(50mL)洗涤两次，用Na2SO4干燥，真空中浓缩。色谱法(10-25％EtOAc在己烷中的溶液)纯化该粗固体，得到17mg(30％)灰白色固体103。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.82(d，J＝2.6Hz，1H)，8.43(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，8.10(m，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.53(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H).MS(M-H)475
                               实施例104
6-氯-吡啶-3-磺酸[3，5-二氯-4-(萘-2-磺酰基)-苯基]-酰胺(104)
将mCPBA溶液(Aldrich，36mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液滴加到6-氯-吡啶-3-磺酸[3，5-二氯-4-萘-2-硫烷基)-苯基]-酰胺(96，20mg，0.04mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。环境温度搅拌所得混合物过夜，然后用EtOAc(60mL)稀释。用5％Na2S2O3水溶液(20mL)洗涤2次，用1％NaHCO3水溶液(20mL)洗涤2次，然后用盐水溶液(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥。真空中去除溶剂，得到21mg(99％)灰白色固体104。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(d，J＝2.5Hz，1H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12-8.05(m，2H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.76-7.64(m，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(s，2H)，MS(M-H)525
                               实施例105
2-氯-N-[3-氯-4-(萘-2-磺酰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(105)
采用实施例104的方法，由2-氯-N-[3-氯-4-(萘-2基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(95，35mg，0.066mmol)、mCPBA(Aldrich，100mg，0.33mmol)在CH2Cl2中的溶液开始制备标题化合物。获得38mg(100％)灰白色固体105。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，8.62(d，J＝1.8Hz，1H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16-8.00(m，4H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77-7.64(m，3H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(s，1H)。MS(M-H)558。
                               实施例106
Figure C0081130701042
6-氯-吡啶-3-磺酸[3-氯-4-(萘-2-磺酰基)苯基]-酰胺(106)
采用实施例104的方法，由6-氯-吡啶-3-磺酸[3-氯-4-(萘-2-基硫烷基)-苯基]-酰胺(94，15mg，0.03mmol)、mCPBA(Aldrich，50mg，0.15mmol)在CH2Cl2中的溶液开始制备标题化合物。获得16mg(100％)灰白色固体106。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.60(br s，1H)，8.82(d，J＝2.5Hz，1H)，8.62(d，J＝1.8Hz，1H)，8.24-8.16(m，2H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76-7.64(m，4H)，7.27(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.1Hz，1H)。MS(M-H)491。
                               实施例107
Figure C0081130701051
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(萘-2-磺酰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(107)
采用实施例104的方法，由2-氯-N-[3，5-二氯-4-(萘2-基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(97，30mg，0.05mmol)、mCPBA(Aldrich，80mg，0.26mmol)在CH2Cl2中的溶液开始制备标题化合物。获得32mg(100％)灰白色固体107。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(d，J＝1.1Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.75-7.64(m，2H)，6.92(s，2H)。MS(M-H)592。
                               实施例108
本实施例阐述108.1-108.6的制备。
Figure C0081130701052
将叔丁醇钾(1M在THF中的溶液，26.5mL)加到3，4，5-三氯硝基苯(3g)和5-氯-3-羟基吡啶(1.7g)在THF(15mL)中的溶液中。50℃加热该深红色溶液过夜，然后倾入水中。过滤收集沉淀，在硅胶上采用色谱法(以10％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)纯化，得到108.1。
1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ8.58(s，2H)，8.47(d，J＝2Hz，1H)，8.41(d，J＝2.6Hz，1H)，73.72(dd，J＝2.6、2Hz，1H)。
采用实施例2的方法，将108.1转化成苯胺108.2。
1HN NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ8.35(d，J＝2Hz，1H)；8.21(d，J＝2.5Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.5，2Hz，1H)；6.73(s，2H)；5.78(brs，2H).
使用108.2和市售的取代的苯磺酰氯和/或使用上述实施例所述的中间物和方法制备表17提供的化合物。
                               表17
                    Ra     Rb    Rc    Rd    熔点(℃)
          108.3     H      Cl    Cl    H     199-200
          108.4     Cl     H     Cl    H     166-169
          108.5     H      H     I     H     211-214
          108.6     Cl     H     CF3  H     185-189
                             实施例109
本实施例阐述109.1的合成。
Figure C0081130701062
在圆底烧瓶中装入2-氯-4-硝基苯甲酰氯(3.50g，15.9mmol)、2-乙基苯并呋喃(2.11g，14.4mmol)和无水的二氯甲烷(20mL)。将此混合物置于冰水浴中冷却，然后滴加四氯化钛(5.49g，28.9mmol)，同时剧烈搅拌。加完后，0℃搅拌反应混合物20分钟，再将温度升至室温4小时。然后用80mL二氯甲烷稀释该反应混合物，用50mL 2N HCl洗涤2次，然后用50mL盐水洗涤1次。用Na2SO4干燥并浓缩成黄色油状物。在硅胶上采用快速色谱法以20％己烷在二氯甲烷中的溶液为洗脱液进一步纯化此油状物。浓缩所需的组分，得到2.9g(61％)的灰白色固体酮109.1。MS ESI m/e：330.0(M+H)。
                               实施例110
(2，6-二氯-4-硝基-苯基)-乙酸(110)
在丙二酸二乙酯(Aldrich，13.8mL，90mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入碳酸铯(Aldrich，48.9mg，150mmol)。将混合物加热至70℃，然后加入1，2，3-三氯-硝基苯(Aldrich，13.56mg，60mmol)。70℃搅拌该混合物3小时，然后冷却至室温。加入2M HCl水溶液(50mL)，用EtOAc(150mL)抽提粗反应混合物3次。合并有机层，用盐溶液(150mL)洗涤两次，用Na2SO4干燥，真空中浓缩。得到的亮黄色油状物不需进一步纯化即可使用于下一步的反应中。
将该亮黄色油状物悬浮在90mL 6N HCl水溶液中。将该混合物回流过夜(15小时)。冰浴中冷却该混合物2小时，过滤。在CH2Cl2/己烷中研磨粗固体产物，得到淡褐色固体混合物110(11.5，77％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.00(br s，1H)，8.23(s，2H)，4.16(s，2H)。
                            实施例111
(2-氯-4-硝基-苯基)-乙酸(111)
采用实施例100的方法，由丙二酸二乙酯(Aldrich，30.5mL，200mmol)、3，4-二氯硝基苯(Aldrich，19.2g，100mmol)、碳酸铯(Aldrich，81.5g，250mmol)和150mL6N HCl水溶液开始制备标题化合物。得到18.8g(87％)淡黄色固体化合物111。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(br s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.4、2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(s，2H)。
                            实施例112
盐酸2-氨基-4-氯-苯硫醇(112)
采用R.L.Danley和D.A.Zazaris〔Can.J.Chem.，43，2610-2612(1965)〕的方法，将硫(Aldrich，9.6g，300mmol)溶解在熔化的九水合(nonahydrate)硫化钠(Aldrich，24.0g，100mmol)中，制得连四硫化钠(sodium tetrasulfide)。将此热液体加到2，5-二氯硝基苯(Aldrich，38.4g，200mmol)在95％乙醇(140mL)中的溶液中。此放热反应结束后，回流混合物2小时，趁热过滤。用水(50mL)和乙醇(50mL)洗涤沉淀，得到37.7g黄色固体中间物三硫化物。
1H NMR(CDCl3)δ8.83(d，J＝2.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.6Hz、2.3Hz，1H)。
将浓盐酸(125mL)慢慢加到(过夜，15小时)充分搅拌的上述三硫化物(37.7g)悬浮液和锡(Aldrich，88g，737mmol)在95％乙醇(200mL)中的溶液中。过滤该热溶液后，将滤液室温放置过夜，沉淀得到粗产物。过滤收集沉淀，用1∶1的乙醇/浓盐酸洗涤。从1∶1的MeOH/浓盐酸中重结晶，得到白色针状晶体混合物112(13.8g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝2.3HZ，1H)，6.50(dd，J＝8.3/2.3HZ，1H)。
                               实施例113
盐酸2-氨基-4-甲基-苯硫醇(113)
采用实施例112的方法，由4-氯-3-硝基-甲苯(Aldrich，34.3g，200mmol)、硫(Aldrich，9.6g，300mmol)和九水合硫化钠(Aldrich，24.0，100mmol)在95％乙醇(150mL)中的溶液制备双-(4-甲基-2-硝基苯基)-三硫化物。得到27.7g黄色固体三硫化物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07(br s，1H)，7.58(dd，J＝8.3、1.3Hz，1H)，2.48(s，3H)。
如实施例112还原双-(4-甲基-2-硝基苯基)三硫化物，重结晶后得到化合物113(11.3g)的混合物，但该混合物可直接用于下面的反应中。
                               实施例114
5-氯-2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基)-苯并噻唑(114)
采用D.L.Boger〔J.Org.Chem.，43，2296-2297(1978)〕的方法的改进法，用盐酸2-氨基-4-氯-苯硫醇(实施例112，1.96g，10.0mmol)和(2，6-二氯-4-硝基-苯基)-乙酸(实施例110，2.50g，10.0mmol)处理P2O5/MeSO3H溶液。室温搅拌所得混合物1小时，然后90℃加热过夜(15小时)。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰中，用EtOAc(50mL)抽提所得混合物3次。合并有机层，用盐水(110mL)洗涤两次，用Na2SO4干燥，真空中浓缩。色谱法(CH2Cl2)纯化该粗固体，得到3.7g(99％)的淡黄色固体化合物114。
1H NMR(CDCl3)δ8.28(s，2H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，4.87(s，2H).MS(M+H)373
采用实施例114的方法制备表18中的化合物。
                           表18
         实施例              A              B           得率
          114                Cl             Cl          99％
          115                Cl             H           98％
          116                CF3           Cl          96％
          117                CF3           H           89％
          118                H              Cl          92％
          119                H              H           77％
          120                Me             Cl          20％
          121                Me             H           28％
                               实施例115
5-氯-2-(2-氯-4-硝基-苄基)-苯并噻唑
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝2.3Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，4.77(s，2H).MS(M+H)339
                               实施例116
2-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-5-三氟甲基-苯并噻唑
1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，2H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(br s，1H)7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.94(s，2H).MS(M+H)407
                               实施例117
2-(2-氯-4-硝基-苄基)-5-三氟甲基-苯并噻唑
1H NMR(CDCl3)δ8.33(d，J＝2.3Hz，1H)，8.27(br s，1H)，8.14(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.96(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)4.70(s，2H).MS(M+H)371
                               实施例118
2-(2，6-氯-4-硝基-苄基)-苯并噻唑
1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.38(m，2H)4.94(s，2H).MS(M-H)337
                               实施例119
2-(2-氯-4-硝基-苄基)-苯并噻唑
1H NMR(CDCl3)δ8.35(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，4.76(s，2H).MS(M+H)305
                               实施例120
2-(2，6-二氯-4-硝基-苄基)-5-甲基-苯并噻唑
1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，4.85(s，2H)，2.41(s，3H).MS(M+H)353.
                               实施例121
2-(2-氯-4-硝基-苄基)-5-甲基-苯并噻唑
1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(d，J＝2.3Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)7.74(br s，1H)，7.25(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，4.73(s，2H)，2.42(s，3H).MS(M-H)317
                                  表19
      实施例         A           B          方法      得率
      122            Cl          Cl         A         100％
      123            Cl          H          B         88％
      124            CF3        Cl         A         90％
      125            CF3        H          B         89％
      126            H           Cl         B         97％
      127            H           H          B         90％
      128            Me          Cl         B         97％
      129            Me          H          B         97％
      方法A：见实施例90               方法B：见实施例181
                               实施例122
3，5-二氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.70(s，2H)，5.79(s，2H)，4.52(s，2H).MS(M+H)343
                               实施例123
2-氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ8.05-7.95(m，2H)，7.43(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.36(s，2H).MS(M+H)309.
                               实施例124
3，5-二氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-苯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(br s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，2H)，5.81(s，2H)，4.56(s，2H).MS(M+H)377
                               实施例125
3-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-苯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(br s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.40(s，2H).MS(M+H)343
                               实施例126
4-苯并噻唑-2-基甲基-3，5-二氯-苯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(td，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.38(td，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.70(s，2H)，5.78(s，2H)，4.51(s，2H).MS(M+H)309.
                               实施例127
4-苯并噻唑-2-基甲基-3-氯-苯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(td，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.38(td，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.35(s，2H).MS(M+H)275
                               实施例128
3，5-二氯-4-(5-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(br s，1H)，7.21(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，6.69(s，2H)，5.77(s，2H)，4.48(s，2H)，2.43(s，3H).MS(M+H)323.
                               实施例129
3-氯-4-(5-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯胺
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(d，J＝2.1Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.32(s，2H)，2.43(s，3H).MS(M+H)289.
采用实施例94的方法，由表19中的化合物和相应的芳基磺酰氯制备表20中的化合物。
                              表20
Figure C0081130701131
    实施例     A         -
                                            E        得率
    130        Cl        Cl        CF3     H        83％
    131        Cl        Cl        Cl       H        63％
    132        Cl        Cl        Cl       Me       73％
    133        Cl        H         CF3     H        78％
    134        CF3      Cl        CF3     H        74％
    135        CF3      Cl        Cl       H        82％
    136        CF3      H         CF3     H        55％
    137        CF3      H         Cl       H        26％
    138        H         Cl        CF3     H        67％
    139        H         Cl        Cl       H        55％
    140        H         Cl        Cl       Me       85％
    141        H         H         CF3     H        64％
    142        Me        Cl        CF3     H        84％
    143        Me        H         CF3     H        88％
                               实施例130
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基-甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.56(br s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(d，J＝1.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.45(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.23(s，2H)，4.62(s，2H).MS(M-H)583
                               实施例131
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.40(brs，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.20(s，2H)，4.62(s，2H).MS(M-H)549
                               实施例132
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.33(br s，1H)，8.28(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.45(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.22(s，2H)，4.61(s，2H)，2.40(s，3H).MS(M-H)563
                               实施例133
2-氯-N-[3-氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.24(brs，1H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(brs，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.47(s，2H).MS(M-H)z549
                               实施例134
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.56(s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，8.26(br s，1H)，8.20(br s，1H)，7.99(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.24(s，2H)，4.67(s，2H).MS(M-H)617
                               实施例135
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO d6)δ11.41(s，1H)，8.29(br s，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.21(s，2H)，4.67(s，2H).MS(M-H)
                               实施例136
2-氯-N-[3-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基〕-4-三氟甲基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.25(br s，1H)，8.32-8.22(m，3H)，8.16(br s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，4.52(s，2H).MS(M-H)583
                               实施例137
2，4-二氯-N-[3-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.10(br s，1H)，8.28(br s，1H)8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，4.52(s，2H).MS(M-H)549
                               实施例138
N-(4-苯并噻唑-2-基甲基-3，5-二氯-苯基)-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(br s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(td，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.40(td，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.23(s，2H)，4.61(s，2H).MS(M-H)549
                               实施例139
N-(4-苯并噻唑-2-基甲基-3，5-二氯-苯基)-2，4-二氯-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.40(m，1H)，7.20(s，2H)，4.60(s，2H).MS(M-H)515
                               实施例140
N-(4-苯并噻唑-2-基甲基-3，5-二氯-苯基)-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，8.17(s，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.46(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.16(s，2H)，4.60(s，2H)，2.40(s，3H).MS(M-H)531
                              实施例141
N-(4-苯并噻唑-2-基甲基-3-氯-苯基)-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.23(br s，1H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(brs，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(td，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.46(s，2H)，MS(M-H)517
                               实施例142
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]4-三氟甲基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(br s，1H)，8.00(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.26-7.18(m，3H)，4.58(s，2H)，2.40(s，3H).MS(M-H)563
                               实施例143
2-氯-N-[3-氯4-(5-甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-苯基]-4三氟甲基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ11.22(br s，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(brs，1H)，7.45(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.05(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，4.43(s，2H)，2.41(s，3H).MS(M-H)529
                               实施例144
本实施例阐述144.1的合成。
根据先前在实施例30所述的方法，用SnCl2·2H2O(6.54g，29.0mmol)在EtOAc(40mL)中的溶液还原硝基化合物109.1(1.91g，5.8mmol)，得到相应的苯胺。获得692mg(40％)白色粉末化合物144.1。
MS ESI m/e：300.0(M+H)。
                               实施例145
本实施例阐述145.1的合成。
在圆底烧瓶中装入苯胺144.1(110mg，0.37mmol)、2，4-二氯苯磺酰氯(108mg，0.44mmol)、2，6-二甲基吡啶(47玫瑰，0.44mmol)、催化剂DMAP和二氯甲烷(2.0mL)。搅拌该反应混合物过夜。用20ml二氯甲烷稀释，用10ml、1N HCl和10ml盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机部分，并浓缩成黄色油状物。用硅胶进行快速色谱法进一步纯化该油状物。合并所需部分，浓缩得到60mg(32％)的白色泡沫状化合物145.1。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ11.36(1H，s)；8.12(1H，d，J＝8.6Hz)；7.94(1H，d，J＝2.1Hz)；7.68(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)；8.63(1H，d，J＝8.4Hz)；7.47(1H，d，J＝8.4Hz)；7.36-7.32(1H，m)；7.27-7.19(4H，m)；2.54(2H，q，J＝7.6Hz)；1.08(3H，t，J＝7.6Hz).MS ESI m/e：506.0(M-H).
                               实施例146
本实施例阐述146.1的合成。
Figure C0081130701181
根据实施例77所述的方法，将苯胺144.1(111mg，0.37mmol)、对碘苯磺酰氯(135mg，0.45mmol)、2，6-二甲基吡啶(48mg，0.45mmol)和催化剂DMAP混合在二氯甲烷(2.0mL)中。得到140mg(67％)白色泡沫状化合物146.1。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.97(1H，s)；8.01(2H，d，J＝8.4Hz)；7.63(1H，d，J＝8.4Hz)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz)；7.46(1H，d，J＝8.4Hz)；7.34(1H，m)；7.46-7.20(4H，m)；2.54(2H，q，J＝7.5Hz)；1.09(3H，t，J＝7.5Hz).MS ESI m/e：563.9(M-H).
                               实施例147
本实施例阐述147.1的合成。
根据实施例77所述的方法，将苯胺144.1(108mg，0.36mmol)、3，4-二氯苯磺酰氯(106mg，0.43mmol)、2，6-二甲基吡啶(46mg，0.43mmol)和催化剂DMAP混合在二氯甲烷(20.mL)中。得到113mg(62％)白色泡沫状化合物147.1。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.96(1H，d，J＝2.2Hz)；7.66(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)；7.57(1H，d，J＝8.4Hz)；7.46(1H，d，J＝8.3Hz)；7.34(1H，d，J＝8.3Hz)；7.31-7.26(3H，m)；7.20-7.15(2H，m)；2.79(2H，q，J＝7.6Hz)；1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，MS ESI m/e：506.0(M-H).
                               实施例148
本实施例阐述(2-氟-4-硝基-苯基)乙酸148的合成。
在圆底烧瓶中加入丙二酸二乙酯(8.6g，54mmol)、碳酸铯(29.3g，90mmol)和无水DMF(36mL)。将混合物升温至70℃，然后滴加2，4-二氟硝基苯(5.75g，36mmol)，同时剧烈搅拌。反应介质立即变成暗紫色。滴加完后，70℃搅拌反应混合物30分钟。冷却至室温后，用4mL乙酸中止反应，然后将反应混合物倒入300mL 0.3N HCl(aq)中。加入该酸后，紫色完全消失。然后加入固体NaHCO3中和混合物，直至不再放出气体。用150mL 1∶1的乙酸乙酯∶己烷抽提混合物2次。合并有机层，用100mL DI水洗涤2次，用50mL饱和盐水洗涤1次。用MgSO4干燥有机层，并浓缩成黄色油状物。将此油状物悬浮在40mL 6N的HCl(aq)中，并将其加热回流16小时。冷却后，分离出晶体，过滤收集。真空中干燥晶体，得到灰白色晶体2-氟-4-硝基-苯乙酸(148)(5.42g)。
1H NMR(400MHz)(d6-MeOH)δ8.04(1H，d)，7.60(1H，t)，3.81(2H，s)。
                               实施例149
本实施例阐述7-氯-2-(2-氟-4-硝基-苄基)-苯并噁唑149的合成。
根据Terashima和Ishi(Synthesis，1982，484-5)的方法形成苯并噁唑149。将苯乙酸148(387mg，1.95mmol)、2-氨基-6-氯-苯酚(233mg，1.67mmol，如J.Med.Chem.，1996，39，3435-3450中所述)和硼酸(120mg，1.95mmol)混合在二甲苯(24mL)中，并将其加入带有迪安-斯达克分水器的烧瓶中，加热回流。8小时后，过滤反应混合物，浓缩，快速色谱法(硅胶，3∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化。将含有苯并噁唑149的部分浓缩成黄色固体(419mg)。
1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，1H)；8.00(dd，1H)；7.61(d，1H)；7.57(d，1H)；7.33(d，1H)；7.27(d，1H)4.38(s，2H).MS(M+H)307.0
                               实施例150
本实施例阐述化合物150的合成。
在圆底烧瓶中加入2-巯基-5-甲基苯并咪唑(4.84g，29.5mmol)、氢氧化钾(1.66g，29.5mmol)和水(18mL)。加热此悬浮液至120℃3小时。然后在120℃搅拌反应混合物的同时滴加溶解在53mL正丁醇中的3，4，5-三氯硝基苯(6.68g，29.5mmol)。所有白色固体溶入溶液中，该溶液变成深红色。搅拌反应混合物5天，可看到黄色沉淀的形成。然后将反应混合物冷却至室温，过滤得到沉淀，用蒸馏水洗涤，得到8.10g(78％)淡黄色晶体化合物150，该化合物是50/50的两种可能互变异构体的混合物。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ12.64(1H，s)，8.48(2H，d，J＝2.2Hz)，7.34和7.27(1H，2个互变异构双峰，J＝8.3Hz)，7.26和7.19(1H，2个互变异构单峰)，6.99和6.95(1H，2个互变异构双峰，J＝8.1Hz)，2.38和2.35(3H，2个互变异构单峰)。
                                  实施例151
本实施例阐述化合物151的合成。
Figure C0081130701202
在圆底烧瓶中加入8.1g(22.8mmol)化合物150、20.6g(91.4mmol)二氯化锡二水合物和150mLEtOAc。将此混合物加热至75℃3小时。反应混合物冷却至室温后，用300mL EtOAc稀释，然后用250mL 2N KOH水溶液洗涤，接着用200mL盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，浓缩得到7.4g(94％)的淡黄色固体151，此固体不需进一步纯化即可使用。MS ESI m/e：(M+H)324。
                               实施例152
本实施例阐述化合物152的合成。
在圆底烧瓶中加入化合物151(749mg，2.31mmol)、4-乙酰基苯磺酰氯(1.01g，4.62mmol)、2，6-二甲基吡啶(496mg，4.62mmol)、丙酮(4.0mL)和催化量DMAP。室温搅拌此混合物12小时，之后看到白色沉淀盐酯2，6-二甲基吡啶。用40mL EtOAc稀释反应混合物，用30mL 1N HCl水溶液洗涤，接着用30mL盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，浓缩得到澄清的油状物，将此油状物溶解在30mL THF中。加入30mL 0.5N KOH水溶液。室温搅拌12小时，反应混合物的颜色从亮黄色变成深橙色。接着，用1.0N HCl将pH调到7.0，真空中去除THF。用100mL Et2O抽提剩下的水相。用硫酸钠干燥有机层，将其浓缩得到黄色油状物，在硅胶上采用快速色谱法(3∶2的己烷∶EtOAc)进一步纯化此油状物。合并所需的部分，浓缩得到油状物，在热EtOAc/己烷中重结晶此油状物，得到312mg(27％)的灰白色152。MS(M-H)504。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.36(1H，宽s)；11.39(1H，宽s)，8.18(2H，t)，8.03(2H，t)，8.32(2H，s)，7.32-7.04(2H，m)，6.96(1H，m)，2.62(3H，s)，2.35(3H，s)。
                               实施例153
本实施例阐述化合物153的合成。
Figure C0081130701211
根据实施例152制备化合物153。在此例中，使用353mg(1.1mmol)化合物151，得到76g(14％)的白色晶体153。
根据实施例152的方法制备表21中的其他化合物。
                                  表21
Figure C0081130701221
           V        A        B      C          D          m/e(M-H)
152        Cl       H        H      -C(＝O)MeH            504
153        Cl       2-氯-5-吡啶基                         497
154        Cl       Me       H      Cl         Me         524
155        Cl       Cl       H      Cl         H          530
156        Cl       Cl       H      CF3       H          564
157        Cl       Cl       H      Cl         Me         544
158        H        Cl       H      Cl         H          496
159        H        H        Cl     Cl         H          496
160        H        Cl       H      CF3       H          530
161        H        Cl       H      Cl         Me         510
162        H        H        H      I          H          554
163        H        2-氯-5-吡啶基                         463
164        H        Me       H      Cl         Me         490
                              实施例154
1H NMR(d6-DMSO)δ12.29(1H，宽s)；11.37(1H，宽s)；8.01(1H，s)；7.57(1H，s)；7.19-7.33(4H，m)；6.91(1H，s)；2.57(3H，s)；2.38(3H，s)；1.24(3H，s).MS(M-H)524.
                               实施例155
MS(M-H)529.8.1H NMR(d6-DMSO)δ12.31(1H，宽s)；11.64(1H，宽s)；8.18(1H，d)；7.94(1H，d)；7.71(1H，dd)；7.34-7.09(4H，m)；6.93(1H，d)；2.33(3H，s).
                               实施例156
MS(M-H)564。1H NMR(d6-DMSO)δ12.28(1H，宽s)，11.80(1H，宽s)，8.38(1H，d)，8.19(1H，s)，7.29(2H，s)，7.24(1H，宽s)，7.15(1H，宽s)，6.91(1H，d)，2.34(3H，s)。
                               实施例157
MS(M-H)544。1H NMR(d6-DMSO)δ12.29(1H，宽s)，11.58(1H，s)，8.22(1H，s)，7.89(1H，s)，7.29(2H，s)，7.24(1H，宽s)，7.16(1H，宽s)，6.91(1H，d)，2.41(3H，s)，2.34(3H，s)。
采用与实施例150-152类似的方法制备表22中的化合物。
                        表22
Figure C0081130701231
           A       B        C        D        m/e(M-H)
165        Cl      H        Cl       Me       496
166        Cl      H        Cl       H        482
167        H       H        I        H        540
168        H       Cl       Cl       H        482
169        Cl      H        CF3     H        516
170        Me      H        Cl       Me       476
采用与实施例150-152类似的方法制备表23中的化合物。
                         表23
Figure C0081130701241
         A       B      C       D         m/e(M-H)
171      Cl      H      Cl      H         584
172      Cl      H      CF3    H         618
173      Me      H      Cl      Me        578
                               实施例174
将3克3-羟基喹啉(根据Naumann等人，Synthesis，1990，279-281的方法制备)和4.7克1，2，3-三氯-5-硝基苯溶解在DMF(80mL)中，并在60℃与碳酸铯(7.4g)加热2小时。将反应混合物倒入500ml冰水中。过滤收集所得灰白色沉淀，用己烷清洗，得到适合于用在下一步反应中的固体化合物174(6.9g)。
1H NMR(CDCl3)8.863(d，J＝2.2Hz，1H)，8.360(s，2H)，8.106(d。，J＝8.6Hz，1H)，7.646(m2H)，7.529(d，J＝8.6Hz，1H)，7.160(d，J＝2.2Hz，1H)。
                               实施例175
将氯化铵(3.3g)和铁粉(3.4g)加到化合物180(6.9g)在乙醇/THF/水(40∶20∶10)中的溶液中。加热回流此混合物5小时。然后用Celite过滤并浓缩混合物。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，接着用水，然后用盐水。用硫酸镁干燥溶液，得到灰白色固体化合物175(5.6g)。
1H NMR(DMSO)δ8.846(d，J＝2.9Hz，1H)，8.010(m，1H)7.915(m，1H)，7.645(m，1H)，7.560(m，1H)，7.401(d，J＝2.9Hz，1H)，6.778(s，2H)，5.762(s，2H).
采用常规方法用不同的磺酰氯处理苯胺175，得到表24中的磺酰胺化合物。
                               表24
实施例     X         Y          V         A         B        C         D
176        H         H          Cl        CF3      H        Cl        H
177        H         H          Cl        Cl        H        CF3      H
178        H         H          Cl        Cl        H        Cl        H
180        H         H          H         Cl        H        Cl        H
181        -CO2Me   H          Cl        Cl        H        Cl        H
182        H         -CO2Me    Cl        Cl        H        Cl        H
183        -CO2H    H          Cl        Cl        H        Cl        H
184        H         -CO2H     Cl        Cl        H        Cl        H
185        Me        H          Cl        Cl        H        Cl        Me
186        H         H          F         Cl        H        Cl        Me
                               实施例176
1H NMR(DMSO)δ11.4-11.6(1H，broad)，8.87(1H，d，J＝2.9Hz)，8.15-8.22(2H，m)，8.00-8.08(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55-7.68(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.9Hz)，7.35(2H，s).MS(M-H)545.mp98.8℃.
                               实施例177
1H NMR(DMSO)δ11.58(1H，s)，8.86(1H，d，J＝2.9Hz)，8.38(1H，d，J＝8.4Hz)，8.23(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53-7.68(2H，m)，7.46(1H，d，J＝2.9Hz)，7.34(2H，s).MS(M-H)545.0
                               实施例178
1H NMR(d6-丙酮)9.9(1H，br s)，8.794(1H，d，J＝2.9Hz)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.035(1H，br d，J＝8.4Hz)，7.793(1H，d，J＝1.5Hz)，7.78(1H，m)，7.62-7.70(2H，m)7.57(1H，td，J＝6.8，1.2Hz)，7.476(2H，s)，7.364(1H，d，J＝2.6Hz).MS(M-H)511.0.
                               实施例179
1H NMR(300MHz/CDCl3)δ2.43(3H，s)，7.10(1H，d，J＝3Hz)，7.26(2H，s)，7.48-7.64(4H，m)，7.96(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.7Hz)，8.78(1H，d，J＝3Hz).MS(M+H)527.mp 233-35°
                               实施例180
1H NMR(300MHz/CDCl3)δ7.14(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝8.9Hz)，7.26(1H，d，J＝8.9Hz)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.56-7.58(2H，m)，766-7.69(2H，m)，7.87(1H，m)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz)，8.00(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，8.80(1H，d，J＝2.9Hz)，11.06(1H，br s，MS(M+H))479.mp 12：℃
                               实施例181
3-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-6-羧酸甲酯(181)
室温搅拌3-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-喹啉-6-羧酸甲酯(312)(0.93mmol)和2，4-二氯苯磺酰氯(250mg，1.02mmol)在吡啶(0.13ml，1.53mmol)中的溶液12小时。将饱和NaHCO3加到反应混合物中，然后用AcOEt抽提2次。用盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩。采用柱色谱法(己烷/AcOEt＝2/1，80g硅胶)纯化粗残留物，得到化合物181(237mg，41％，在3个步骤中)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.90(3H，s)7.31(2H，s)7.72(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝3.0Hz)，7.96(1H，d，J＝1.8Hz)，8.11(2H，s)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，s)，8.99(1H，d，J＝3.0Hz)，11.42(1H，br s).MS(M+H)571
                               实施例182
3-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-8-羧酸甲酯(182)
将2，4二氯苯磺酰氯(381mg，1.55mmol)加到3-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-喹啉-8-羧酸甲酯(315)(1.26mmol)在吡啶(0.15ml，1.80mmol)中的溶液和CH2Cl2(5ml)溶液中。室温搅拌该混合物12小时。将饱和NaHCO3加到该反应混合物中，然后用AcOEt洗涤2次。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩。采用柱色谱法(己烷/AcOEt＝2/1，80g硅胶)纯化粗残留物，得到白色固体化合物182(506mg，70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，7.31(2H，s)，7.57-7.65(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.96(2H，d，J＝2.1Hz)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，8.94(1H，d，J＝2.1Hz)，11.4(1H，br s)，MS(M+H)571
                               实施例183
3-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-6-羧酸(183)
将4N NaOH(0.1ml，0.4mmol)加到3-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-6-羧酸甲酯(200mg，0.35mmol)在THF/MeOH(2ml/2ml)中的溶液中。回流此混合物2.5小时。将该混合物冷却至室温，用2N HCl中和，然后浓缩。用AcOEt抽提残留物2次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到固体。通过己烷/AcOEt重结晶粗产物，得到化合物183(153mg，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.16(2H，s)，7.62(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.9Hz)，7.82(1H，s)，8.08-8.11(3H，m)，8.60(1H，s)，8.95(1H，d，J＝2.9Hz)，13.2(1H，br s)，MS(M+H)557.mp 228-2
                               实施例184
3-[2，6-二氯-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-8-羧酸(184)
将4N NaOH(0.2ml，0.77mmol)加到3-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯氧基]-喹啉-6-羧酸甲酯(183)(402mg，0.7mmol)在THF/MeOH(0.1ml/0.3ml)中的溶液中。回流此混合物12小时。冷却至室温后，过滤该混合物，去除不溶物质。浓缩滤出液，将残留物溶解在NH4Cl水溶液中，并用AcOEt抽提2次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体化合物184(197mg，50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.32(2H，s)，7.70-7.81(2H，m)，7.90(1H，d，J＝2.2Hz)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，8.17-8.19(1H，m)，8.22-8.24(1H，m)，8.38-8.39(1H，m)，9.11(1H，d，J＝2.2Hz)，11.4(1H，br s)，15.4(1H，br s).MS(M+H)557.mp 263-266℃。
                               实施例185
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(6-甲基-喹啉-3-基氧基)-苯基]-5-甲基-苯磺酰胺(185)
将2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯(325mg，1.25mmol)加到3，5-二氯-4-(6-甲基-喹啉-3-基氧基)-苯胺(339)(400mg，1.25mmol)在吡啶(0.12ml，1.48mmol)-CH2Cl2(4ml)中
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.41(3H，s)，2.44(3H，s)，7.31(3H，s)，7.49(1H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，s)，7.88-7.91(2H，m)，8.19(1H，s)，8.74(1H，d，J＝3.0Hz)，11.3(1H，br s)，MS(M+H)541 mp 228-230℃.的溶液中。室温搅拌此混合物12小时。浓缩反应混合物，通过柱色谱法(己烷/AcOEt＝2/1，80g硅胶)纯化残留物，得到白色固体化合物(185)(453mg，66％)。
                               实施例186
                               第1部分
3-氯-5-氟-(喹啉-3-基氧基)硝基苯(186.1)的制备
在3，4-二氟硝基苯(1.00g)在浓H2SO4(20ml)中的溶液中分批加入Cl2O在CCl4〔25ml，根据G.H.Cady等人在Inorg.Syhtn.，第5卷，p156(1957)中所述的方法制备〕中的溶液中。室温搅拌此混合物过夜。将此混合物倒入冰屑中，用Et2O(30ml×3)抽提。用10％Na2SO4和盐水洗涤合并的醚层，用Na2SO4干燥。溶剂被浓缩成约10ml(此溶液含有3-氯-4，5-二氟硝基苯)。用丙酮(60ml)稀释此溶液，然后加入3-羟基喹啉(0.75g)和K2CO3(2.2g)。加热回流此混合物1.5小时。反应混合物冷却后，用一短的硅藻土柱过滤。浓缩滤出物，得到油状物，然后通过柱色谱法(硅胶，AcOEt∶己烷＝1∶5)纯化该油状物，得到黄色油状中间物化合物186.1(0.980g)。
                             第2部分
3-氯-5-氟-4-(喹啉-3-基氧基)苯胺(186.2)的制备
将铁粉(1.92g)加到3-氯-5-氟-4-(喹啉-3-基氧基)硝基苯(186.1)(0.980g)和NH4Cl在EtOH(50ml)-H2O(5ml)中的的溶液中。回流混合物1小时。反应混合物冷却后，用短的硅藻土柱过滤。浓缩滤液，用饱和NaHCO3稀释，用AcOEt(30ml×3)抽提。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。浓缩溶剂得到粗产物，通过柱色谱法(硅胶，AcOEt∶己烷＝1∶3)纯化该粗产物，得到无色固体苯胺186.2(0.420g)。
                            第3部分
N-[3-氯-5-氟4-(喹啉-3-基氧基)苯基]-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺(186)的制备
将2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯(0.360g)加到3-氯-5-氟-4-(喹啉-3-基氧基)苯胺(186.2)在吡啶(2.2ml)中的的溶液中。室温搅拌此混合物1小时。直接进行柱色谱法(硅胶，AcOEt∶己烷＝1∶3)纯化该反应混合物。在己烷中研磨该产物，得到固体标题化合物(0.522g，73％)。
NMR(300MHz/CDCl3)δ2.43(3H，s)，7.05(1H，d，J＝2.6Hz)，7.09-7.11(1H，m)，7.21(1H，d，J＝2.6Hz)，7.36(1H，br s)，7.49-7.66(4H，m)，7.96(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.2Hz)，8.80(1H，br s).MS(M+H)511.mp 187℃.
                               实施例187
本实施例阐述7-氯-2-(2-氟-4-氨基-苄基)-苯并噁唑187的合成。
将SnCl2·2H2O(1.2g，5.5mmol)加到硝基化合物149(419mg，1.4mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中。加热回流反应混合物30分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入13mL 2N饱和的KOH水溶液中。分层后，用30mL乙酸乙酯抽提水层1次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。浓缩后，采用径向色谱法(2mm硅胶层Chromatatron板，3∶2的己烷∶乙酸乙酯)纯化所得黄色油状物。浓缩含有所需产物的洗脱液，得到194mg苯胺187。
1H NMR(d6-丙酮)δ7.58(dd，1H)；739-7.31(m，2H)；7.11(t，1H)；6.50-6.43(m，2H)；4.94(bs，2H)；4.21(s，2H)，MS(M+H)277.1.
                               实施例188
本实施例阐述磺酰胺化合物188的合成。
Figure C0081130701291
                              实施例188    A＝C＝Cl
                              实施例189    A＝H；C＝COMe
将2，6-二甲基吡啶(60μL，0.51mmol)和2，4-二氯苯磺酰氯(93mg，0.38mmol，Maybridge Chemical Co.)加到苯胺187(95mg，0.34mmol)的丙酮(1ml)溶液中。16小时后，用1cm硅胶短柱过滤反应混合物。浓缩后，径向色谱法(1mm硅胶层Chromatatron板，3∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化黄色油状物。浓缩含有该产物的洗脱液，从己烷/乙酸乙酯中重结晶残留物。过滤，真空中干燥，得到亮黄色晶体磺酰胺化合物118(65mg)。
1H NMR(d6-丙酮)δ9.70(bs，1H)；8.16(d，1H)；7.71(d，1H)；7.60-7.56(m，2H)；7.42-7.32(m，3H)；7.11-7.09(m，2H)；4.32(s，2H).MS(M-H)482.9.
                               实施例189
本实施例阐述磺酰胺化合物189的合成。
采用实施例188的方法，使用苯胺187和4-乙酰基-苯磺酰氯进行合成，获得亮黄色晶体化合物189。
1H NMR(d6-丙酮) 9.50(bs，1H)；8.11(d，2H)；8.11(d，2H)；7.98(d，2H)；7.57(d，1H)；7.42-7.32(m，3H)；7.12-7.06(m，2H)；4.33(s，2H)；2.61(s，3H).MS(M-H)；482.9.
                               实施例190
本实施例阐述化合物190的合成。
将2-氯-4-硝基-苯酚(2g，11.5mmol)溶解在DMF(5mL)中，用Cs2CO3(3.7g，11.5mmol)处理。将反应混合物加热至50℃，直到停止放出气体。加入2-氯苯并噁唑(2.65g，17.3mmol)，然后将反应混合物温度升高至75℃。5小时后，移开热源，将反应混合物倒入150mL去离子水中，同时剧烈搅拌。过滤收集沉淀，用蒸馏水清洗几次。在空气流中干燥产物15分钟，然后真空中过夜，得到灰白色固体化合物190(3.4g)，通过TLC检测其均质性(Rf＝0.55，3∶1的己烷∶乙酸乙酯)。MSESI m/e：291.0。
                               实施例191
本实施例阐述化合物191的合成。参见上例。
在圆底烧瓶中加入2.01g(6.93mmol)化合物190、50mL异丙醇和20mL THF。然后加入0.5mL的阮内镍在水中的50/50悬浮液。室温下在氢气球下搅拌反应混合物24小时。用硅藻土过滤去除阮内镍，真空中浓缩所得溶液。在乙醇和己烷中重结晶，得到1.01g(60％)的灰白色针状晶体苯胺191。MS(M+H)261.0。
                               实施例192
本实施例阐述化合物192的合成。(参见下表)
在圆底烧瓶中加入苯胺191(144mg，0.55mmol)、2，4-二氯苯磺酰氯(221mg，0.55mmol)、2，6-二甲基吡啶(97mg，0.55mmol)、催化剂DMAP和丙酮(3.0mL)。搅拌反应混合物过夜。然后用20mL二氯甲烷稀释反应混合物，用10mL 1N HCl和10mL盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，并浓缩成澄清的油状物使用硅胶进行快速色谱法进一步纯化此油状物。合并所需的部分，将其浓缩成粘稠的泡沫状物。从二氯甲烷和己烷中重结晶该产物，得到165mg(65％)的白色晶体化合物192。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.21(1H，s)；8.12(1H，d，J＝8.6Hz)；7.92(1H，d，J＝2.1Hz)；7.69-7.63(3H，m)；7.48(1H，dd，J＝7.3，4.3Hz)；7.31-7.29(3H，m)；7.18(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz).MS(M-H)467.0
采用实施例192的方法，由苯胺191和相应的磺酰氯制备表25中的其他化合物。
                             表25
实施例#      A         B        C         D         (M-H)
192          Cl        H        Cl        H         467
193          Cl        H        Cl        Me        481
194        Me         H        Cl         Me
195        Cl         H        CF3       H         501
196        H          H        -COMe      H         441
197        [2-氯-5-吡啶基]                          434
                               实施例193
1H NMR(d6-DMSO)δ11.14(1H，s)，8.14(1H，s)，7.87(1H，s)，7.65-7.61(2H，m)，7.50-7.48(1H，m)，7.32-7.28(3H，m)，7.19(1H，dd，J＝8.9、2.7Hz)，2.40(3H，s)。MS(M-H)481。
                               实施例194
1H NMR(d6-DMSO)δ10.92(1H，s)；7.94(1H，s)；7.65-7.60(2H，m)；7.54(1H，s)；7.49(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)；7.31-7.27(3H，m)；7.16(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)；2.56(3H，s)；2.36(3H，s).
                               实施例195
1H NMR(d6-DMSO)δ11.36(1H，s)；8.32(1H，d)；8.18(1H，s)；7.97(1H，dd)；7.64(2H，dd)；7.47(1H，d)；7.31(3H，m)；7.20(1H，dd).MS(M-H)501.
                               实施例196
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ10.96(1H，s)；8.15(2H，dd)；7.97(2H，d)；7.62(2H，d)；7.49(1H，t)；7.31(3H，m)；7.22(1H，t)；2.62(3H，s).MS(M-H)441.0
                               实施例197
1H NMR(d6-DMSO)δ11.04(1H，s)；8.89(1H，s)；8.34(1H，dd)；8.05(1H，d)；7.87(1H，d)；7.67(1H，dd)；7.52(1H，t)；7.38(1H，d)；7.25(1H，t)；7.19(1H，t)；2.62(3H，s)，MS(M-H)434.0
                               实施例198
3-氯-4-(喹啉-3-基氧基)硝基苯(198)的制备
将K2CO3(2.86g)加到3-羟基喹啉(1.00g)和3-氯-4-氟硝基苯(1.21g)在丙酮(20ml)中的溶液中。回流混合物1小时。冷却后，用一短的硅藻土柱过滤反应混合物。浓缩滤出物，得到褐色油状物化合物198(2.07mg，quant.)。
1H NMR(300MHz/CDCl3)δ7.02(1H，d，J＝9.1Hz)，7.61(1H，m)，7.72-7.80(3H，m)，8.10-8.18(2H，m)，8.45(1H，d，J＝2.7Hz)，8.82(1H，d，J＝2.8Hz).
                               实施例199
3-氯-4-(喹啉-3-基氧基)苯胺(199)的制备
将铁粉(1.92g)加到硝基苯(198)(2.07g)和NH4Cl(1.84g)在EtOH(40ml-H2O(10ml)中的溶液中。将此混合物加入回流1小时。冷却后，用一短的硅藻土柱过滤反应混合物。浓缩滤出物，用饱和的NaHCO3(30ml)稀释，用AcOEt(30ml)抽提。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到黄色固体苯胺199(1.77g，95％)。
1H NMR(300MHz/CDCl3)δ3.77(2H，brs)，6.63(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝8.6Hz)，6.83(1H，d，J＝2.7Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，7.24(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，m)，7.56-7.64(2H，m)，8.08(1H，m)，8.86(1H，J＝2.8Hz)
化合物200-208的结构列在表26中。
                                表26
实施例     V         W        X        Y        Z         MS(M-H)
200        Cl        H        Cl       H        H         372
201        H         H        H        H        H         304
203        H         Cl       H        H        Me        352
204        Cl        Cl       H        Cl       H         406
205        Cl        H        H        H        Me        354(M+H)
206        Cl        H        Me       H        H         354(M+H)
207        Cl        Cl       H        H        H         372
208        Cl        H        SO2Me   H        H         416
                               实施例200
本实施例阐述化合物200的合成。
将2-氨基-6-氯-苯并噻唑(3.68g，20mmol)和1，2，3-三氯-5-硝基苯(4.53g，20mmol)溶解在无水DMSO(10mL)中。加入固体K2CO3(3.04g，22mmol)，将混合物加热至150℃4小时。使其冷却，然后将其倒入200mL去离子水中。细微的黄色固体沉淀，试图将该沉淀溶解在乙酸乙酯中但失败后过滤将其收集。将该黄色固体悬浮在100mL乙酸乙酯中，加热回流。冷却至室温后过滤，用乙酸乙酯清洗，接着用己烷清洗，真空中干燥，得到黄色粉末化合物200(1.06g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.37(s，2H)，7.76(bs，1H)，7.30(dd，1H)，7.23(bs，1H)。MS(M-H)372。
                               实施例201
本实施例阐述化合物201的合成。
将2-氯苯并噻唑(2.75g)在THF(6mL)中的溶液加到2-氯-4-硝基苯胺(2g)和叔丁醇钾(12mmol)在THF(18mL)中的溶液中。将此混合物加热回流过夜，然后倒入水中中止反应。用二氯甲烷抽提产物，快速色谱法纯化，得到黄色固体化合物201(300mg)。
1H NMR(d6-丙酮)δ9.74(br s，1H)，9.214(br d，1H)，8.346(m，2H)，7.891(d，J＝8Hz，1H)，7.794(d，J＝8Hz，1H)，7.466(t，J＝7.2Hz，1H)，7.321(t，J＝7.2Hz，1H).MS(M-H)304.
                               实施例202
本实施例阐述化合物202的合成。
采用Abuzar等人〔Ind.J.Chem.20B，230-233(1981)〕的方法，在回流的丙酮中，使异硫氰酸2-氯-4-硝基苯酯(Lancaster，0.95g)与2-氨基-4-氯甲苯(0.69g)偶联，形成混合的硫脲202(1.5g)。
1H NMR(DMSO)δ10.021(s，1H)，9.789(s，1H)，8.373(m，1H)，8.197(m，2H)，7.441(d，J＝1.6Hz，1H)，7.315(d，J＝8.4Hz，1H)，7.268(dd，J＝8.4，2.Hz，1H)，2.237(s，3H).MS(M+H) 356.分析值：：47.20％C，3.11％H，11.80％N；实际值：47.24％C，3.15％N，11.69％N.
                               实施例203
本实施例阐述化合物203的合成。
在硫脲202在氯仿(6mL)中的冷溶液中慢慢加入溴(0.6g)。然后将此混合物加热回流2小时。冷却，过滤收集固体，然后在丙酮中研磨，得到苯并噻唑203的HBR盐(0.5g)。
1H NMR(DMSO)δ8.989(br d，J＝8.4Hz，1H)，8.365(d，J＝2.4Hz，1H)，8.291(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.259(m，2H)，5.4(br s)，2.557(s，3H).MS(M-H)352.M+0.8HBr的分析值：39.38％C，2.34％H，9.84％N；实际值：39.44％C，2.35％H，9.66％N.
                               实施例204
本实施例化合物204的合成。
采用实施例202和203的方法，使3，5-二氯苯胺与异硫氰酸2，6-二氯-4-硝基苯酯〔GB1131780(1966)〕偶联，形成相应的混合的硫脲，用溴将此硫脲环化，得到适合于用在下一步反应的苯并噻唑204。MS(M-H)406。
                               实施例205
采用实施例200的方法制得黄色固体苯并噻唑205，得率为78％。MS(M+H)354。
                               实施例206
采用实施例200的方法制得黄色固体苯并噻唑206，得率为30％。MS(M+H)354。
                               实施例207
本实施例阐述化合物207的制备。
将2，7-二氯苯并噻唑(化合物73.2)(0.85g，4.2mmol)和2，6-二氯-4-硝基苯胺(2.1g，10.4mmol)溶解在无水DMSO(10mL)中。加入固体Cs2CO3(4.1g，12.5mmol)，将反应混合物加热至80℃16小时。冷却，然后将混合物倒入200mL DI水中。用乙酸中和过量的碳酸铯。用100mL乙酸乙酯抽提水层2次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩成黄褐固体。此化合物的不溶性阻止了纯化，所以此粗物质可直接用在下一步的反应中。
1H NMR(400MHz)(d6-丙酮)δ10.35(bs，1H)；8.36(s，2H)；7.37(t，1H)；7.30(dd，1H)；7.21(dd，1H).MS(M-H)371.9.
                               实施例208
采用实施例202和203的方法，使异硫氰酸2，6-二氯-4-硝基苯酯〔GB1131780(1966)〕与甲基-(4-氨基苯基)-砜偶联，形成相应的混合的硫脲，用溴将该硫脲环化，得到适合用在下一步反应的苯并噻唑208。
1H NMR(DMSO)δ8.44(s，2H)，8.28(br s，2H)，7.82(br d，1H)，7.41(br d，1H)，3.19(s，3H)。MS(M-H)416。
                               实施例209-216
采用实施例32或175的方法还原表26中的硝基衍生物，得到表27中的相应的苯胺。
化合物209-216的结构列在表27中。
                               表27
Figure C0081130701361
实施例      V        W        X       Y        Z         MS(M+H)
209         Cl       H        Cl      H        H         344
210         H        H        H       H        H         276
211         H        Cl       H       H        Me        324
212         Cl       Cl       H       Cl       H         378
213         Cl       H        H       H        Me        324
214        Cl       H       Me          H        H        324
215        Cl       Cl      H           H        H        344
216        Cl       H       -SO2Me     H        H        388
                               实施例209
1H NMR(f6-丙酮)δ8.78(s，1H)，7.29(d，1H)，7.41(d，1H)，7.27(d，1H)，6.86(s，2H)，5.42(s，1H)。MS(M+H)344。
                               实施例212
1H NMR(DMSO)δ10.09(s，1H)，7.48(br s，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，6.72(s，2H)，5.91(br s，2H)。MS(M+H)378。
                               实施例215
根据实施例32的方法，用SnCl2·2H2O还原粗的207，从热乙酸乙酯/己烷中重结晶后得到绿色/灰色固体化合物215(1.14g)。
1H NMRR(d6-丙酮)δ8.87(bs，1H)，7.40(dd，1H)，7.30(t，1H)，7.11(d，1H)，6.87(s，2H)，5.44(bs，2H。MS(M+H)344.0
                               实施例216
1H NMR(DMSO)δ10.08(s，1H)，8.31(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(s，2H)，5.90(s，2H)，3.17(s，3H)。MS(M-H)388
                               实施例217-238
采用实施例3或192的方法将表27中的苯胺磺酰化，得到表28中的化合物。
                               表28
Figure C0081130701381
实施例#    A         B        C         D        V         W        X         Y        Z        MS(M-H)
217        Cl        H        Cl        Me       Cl        H        Cl        H        H        564
218        Cl        H        Cl        H        Cl        H        Cl        H        H        550
219        Cl        H        CF3      H        Cl        H        Cl        H        H        584
220        Cl        H        Cl        H        H         H        H         H        H        482
221        Cl        H        CF3      H        H         H        H         H        H        516
222        Cl        H        Cl        Me       H         H        H         H        H        496
223        Cl        H        Cl        H        Cl        H        Cl        H        Me       530
224        Cl        H        CF3      H        Cl        H        Cl        H        Me       564
225        Cl        H        Cl        H        Cl        Cl       H         Cl       H        584
226        Cl        H        CF3      H        Cl        Cl       H         Cl       H        618
227        Cl        H        Cl        Me       Cl        Cl       H         Cl       H        598
228        Cl        H        Cl        H        Cl        H        H         H        Me       530
229        Cl        H        CF3      H        Cl        H        H         H        Me       561
230        Cl        H        Cl        Me       Cl        H        H         H        Me       544
231        H         H        -COMe     H        Cl        H        H         H        Me       -
232        Cl        H        Cl        H        Cl        H        Me        H        H        530
233        Cl        H        CF3      H        Cl        H        Me        H        H        564
234        Cl        H        Cl        Me       Cl        H        Me        H        H        544
235        Cl        H        Cl        H        Cl        Cl       H         H        H        550
236        Cl        H        CF3      H        Cl        Cl       H         H        H        584
237        Cl        H        Cl        H        Cl        H        -SO4Me   H        H        594
238        Cl        H        CF3       H        Cl      H      -SO4Me     H        H       628
                               实施例219
1H NMR(d6-丙酮)δ9.19(bs，1H)，8.51(s，1H)，7.74(d，1H)，7.72(s，1H)，7.43(s，2H)，7.37(d，1H)，7.28(dd，1H)，2.46(s，3H)。MS(M-H)563.9
                               实施例218
1H NMR(d6-丙酮)δ9.19(bs，1H)，8.22(d，1H)，7.78(d，1H)，7.74(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.43(s，2H)，7.37(d，1H)，7.28(dd，1H)。MS(M-H)549.8
                               实施例219
1H NMR(d6-丙酮)δ10.05(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.45(d，1H)，8.06(s，1H)，7.98(d，1H)，7.73(m，1H)，7.45(s，2H)，7.36(d，1H)，7.28(dt，1H)。MS(M-H)583.8
                               实施例223
1H NMR(DMSO)δ10.96(1H，s)，10.11(1H，s)，8.12-8.22(1H，宽)，8.06(1H，d，8.6)，7.90(1H，d)，J＝2.1Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.6、2.1Hz)，7.23(1H，d，J＝3.5Hz)，7.10-7.20(3H，m)，2.44(3H，s)。MS(M-H)529.8
                               实施例223
1H NMR(DMSO)δ11.11(1H，s)，10.11(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.0Hz)，8.16(2H，s)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.26(4H，m)，2.43(3H，s)。MS(M-H)563.9，熔点192.6℃
                               实施例225
1H NMR(DMSO)δ11.49(s，1H)，10.44(s，1H)，8.164(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4、4.2Hz，1H)，7.50(brs，1H)，7.35(d，J＝1.6Hz，1H)，7.25(s，2H)。MS(M-H)584
                               实施例226
1H NMR(DMSO)δ11.59(s，1H)，8.368(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(br s，1H)，8.00(brd，J＝8.4Hz，1H)，7.48(br s，1H)，7.344(t，J＝1.6Hz，1H)，7.274(d，J＝1.6Hz，2H)。MS(M-H)618。
                               实施例227
1H NMR(DMSO)δ11.37(s，1H)，10.40(s，1H)，8.19(br s，1H)，7.90(m，1H)，7.53(br s，1H)，7.25(br s，2H)，2.415(s，3H)。MS(M-H)598
                               实施例228
1H NMR(d6-DMSO)δ11.44(1H，宽s)，9.96(1H，宽s)，8.33(1H，d)，8.19(1H，s)，7.99(1H，dd)，7.43(1H，宽s)，7.26(2H，s)，7.07(1H，d)，6.97(1H，t)，2.35(3H，s)。MS(M-H)529.9
                               实施例229
1H NMR(d6-DMSO)δ11.26(1H，宽s)，9.96(1H，宽s)，8.12(1H，d)，7.93(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.43(1H，宽s)，7.23(2H，s)，7.08(1H，s)，6.97(1H，t)，2.36(3H，s)。MS(M-H)564
                               实施例230
1H NMR(d6-DMSO)δ11.23(1H，宽s)，9.96(1H，宽s)，8.14(1H，s)，7.88(1H，s)，7.73(1H，宽s)，7.24(2H，s)，7.08(1H，d)，6.97(1H，t)，2.40(3H，s)，2.36(3H，s)。MS(M-H)543.9
                               实施例231
1H NMR(d6-DMSO)δ11.02(1H，宽s)，9.96(1H，宽s)，8.16(2H，d)，7.97(2H，d)，7.43(1H，宽s)，7.26(1H，s)，7.07(1H，d)，6.97(1H，t)，2.62(3H，s)，2.36(3H，s)。
                               实施例232
1H NMR(d6-DMSO)δ11.28(1H，宽s)，9.79(1H，宽s)，8.13(1H，d)，7.93(2H，d)，7.70(1H，d)，7.44(1H，宽s)，7.21(3H，s)，7.05(1H，d)，2.30(3H，s)。MS(M-H)529.9
                               实施例233
1H NMR(d6-DMSO)δ11.43(1H，宽s)，9.79(1H，宽s)，8.34(1H，s)，8.19(1H，s)，7.99(1H，d)，7.44(1H，宽s)，7.24(3H，s)，7.04(1H，d)，2.30(3H，s)。MS(M-H)564
                               实施例234
1H NMR(d6-DMSO)δ11.22(1H，宽s)，9.79(1H，宽s)，8.15(1H，s)，7.89(1H，s)，7.44(1H，宽s)，7.23(3H，s)，7.04(1H，d)，2.41(3H，s)，2.31(3H，s)。MS(M-H)543.9
                               实施例235
1H NMR(d6-丙酮)δ9.92(bs，1H)，9.35(bs，1H)，8.23(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.45(s，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.16(dd，1H)。MS(M-H)549.8
                               实施例236
1H NMR(d6-丙酮)δ8.45(d，1H)，8.06(s，1H)，7.97(d，1H)，7.46(s，2H)，7.33-7.29(m，2H)，7.16(dd，1H)。MS(M-H)583.8
                               实施例237
1H NMR(DMSO)δ11.43(br s，1H)，10.40(br s，1H)，8.33(br s，1H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)，7.753(dd，J＝8.2、2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4、2Hz，1H)，7.55(br s，1H)，7.265(s，2H)，3.22(s，3H)。MS(M-H)594
                               实施例238
1H NMR(DMSO)δ11.55(br s，1H)，10.40(br s，1H)，8.38(m，2H)，8.22(br s，1H)，8.02(br d，1H)，7.77(d，J＝8.4、2Hz，1H)，7.55(br s，1H)，7.295(s，2H)，3.19(s，3H)。MS(M-H)628
                             表29
Figure C0081130701411
    实施例     #       A       X         Y        得率
    239                SH      H         CF3     92％
    240                SH      H         CO2H    66％
    241                SH      CN        H        97％
    243                SH      H         CN       49％
    245                SH      H         Me       53％
    250                Cl      H         Cl       96％
                              实施例239
2-巯基-5-三氟甲基-苯并噻唑(239)
采用与Chaudhuri(N.Synth.Commun.，1996，26，20，3783)类似的方法，将O-乙基黄原酸钾盐(Lancaster，7.5g，46.9mmol)加到2-溴-5-三氟甲基苯胺(Aldrich，5.0g，20.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，30mL)中的溶液中。加热回流此混合物4小时。冷却至室温后，将此混合物倒到冰水中，用2N HCl酸化。过滤收集固体产物。从CHCl3/己烷中重结晶，得到白色固体239(4.5g，92％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.48(d，J＝1.0Hz，1H).MS(M-H)234.
                               实施例240
2-巯基-苯并噻唑-5-羧酸(240)
根据Chaudhuri(N.Synth.Commun.，1996，26，20，3783)的方法，由4-氯-3-硝基-苯甲酸(Fluka)和二硫代碳酸钾O-乙酯(Lancaster)制备2-巯基-苯并噻唑-5-羧酸(240)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.0(s，1H)，13.3(bs，1H)，7.85-7.79(m，3H)。
                               实施例241
2-巯基-苯并噻唑-6-甲腈(241)
采用实施例239的方法，由4-氨基-3-氯-腈(Lancaster，5.0g，32.7mmol)、O-乙基黄原酸钾盐(Lancaster，11.8g，73.7mmol)在DMF(40mL)中的溶液制备标题化合物。获得淡褐色固体巯基苯并噻唑(241)(6.1g，97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.10(s，1H)，8.22(d，J＝1.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.4、1.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)。MS(M+H)191。
                               实施例242
3-氨基-4-氯-苄腈(242)
采用实施例32的方法，由4-氯-3-硝基-苄腈(Fluka，11.0g，60mmol)、二氯化锡二水合物(Aldrich，67.8g，300mmol)制备标题化合物。获得9.0g(98％)淡黄色固体粗化合物242。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.2、2.0Hz，1H)，5.88(s，2H)。MS(M-H)151。
                               实施例243
2-巯基-苯并噻唑-5-甲腈(243)
采用实施例239的方法，由3-氨基-4-氯-苄腈(242)(9.Og，59.0mmol)、O-乙基黄原酸钾(Lancaster，21.23g，132.7mmol)在DMF(90mL)中的溶液制备标题化合物。获得5.6g(49％)淡褐色固体化合物243。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.10(br s，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.60(br s，1H)。MS(M+H)191。
                               实施例244
2-溴-5-甲基-苯胺(244)
采用实施例32的方法，由1-溴-4-甲基-2-硝基-苯(Lancaster，10.1g，46.7mmol)、二氯化锡二水合物(Aldrich，52.8g，233mmol)制备标题化合物。获得8.2g(94％)的淡褐色油状粗化合物244。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.118(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(d，J＝2.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.1，1H)，5.34(s，2H)，2.26(s，3H)。MS(M+H)186。
                               实施例245
2-巯基-5-甲基苯并噻唑(245)
采用实施例239的方法，由2-溴5-甲基-苯胺(244)(4.48g，24.0mmol)、O-乙基黄原酸钾盐(Lancaster，8.70g，54mmol)在DMF(35mL)中的溶液制备标题化合物。获得淡褐色的巯基苯并噻唑245(2.31g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.70(br s，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15-7.10(m，2H)，2.38(s，3H)。MS(M+H)180。
                               实施例246&247
2，3-二氯-5-硝基苯甲酸(246)
将2，3-二氯苯甲酸(Aldrich，40g，0.21mole)分批加到-20℃的浓硫酸(Acros，233mL)中，在该浓硫酸溶液上方有一机械搅拌器。在加入过程中，将含有浓硫酸(50mL)的另一个烧瓶冷却至0℃，并在其中慢慢加入发烟硝酸(Acros，16.1mL)。然后以保持反应混合物的温度为或稍微低于-15℃的速率将此溶液滴加到2，3-二氯苯甲酸溶液中。滴加完后，在3个小时内使所得溶液升温至10℃。用多孔过滤漏斗过滤得到粗的固体物质，用冷水(200mL)洗涤该固体，在空气流中干燥，接着在高真空中干燥，得到21.7g(44％)产物(246)，1H NMR分析得知该产物含有4％不要的区域异构体(2.3-二氯-6-硝基苯甲酸247)。将滤液慢慢倒入冰中，有另外的固体沉淀出来。1H NMR分析得知此固体是3∶1的2，3-二氯-6-硝基苯甲酸(247)和2，3-二氯-5-硝基苯甲酸(246)的混合物。
2，3-二氯-5-硝基苯甲酸(246)：1H NMR(DMSO-d6)δ8.63(d，J＝2.7Hz，1H)，8.47(d，J＝2.7Hz，1H)。2，3-二氯-6-硝基苯甲酸(247)：1H NMR(DMSO-d6)δ8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)。
                               实施例248
1-(2，3-二氯-5-硝基苯基)-乙酮(248)
将2，3-二氯-5-硝基苯甲酸(246)(21.7g，91.9mmol)慢慢加到0℃的亚硫酰氯(Aldrich，125mL)中。移开冰浴，加热回流所得溶液17小时(注意：加热后酸完全溶解)。冷却至环境温度后，真空中去除过量的亚硫酰氯，将所得的酰基氯高真空中放置15小时，并且该酰基氯不需进一步纯化即可使用于下一步中。将丙二酸二乙酯(Aldrich，14.65mL，96.5mmol)滴加到1M的NaH(60％分散在油内，Aldrich，11.39g，285mmol)在0℃ DMF中的溶液中，搅拌所得溶液30分钟。将上述酰基氯溶解在DMF(184mL)中，然后通过套管将其慢慢加到反应混合物中。然后在环境温度搅拌反应溶液16小时，接着再冷却至0℃，然后慢慢加入过量的2M HCl水溶液(200mL)中止反应。在粗反应混合物中加入500mL水和500mL EtOAc。用EtOAc(500mL)抽提水层3次，合并有机层，用饱和盐水(500mL)洗涤3次，用硫酸钠干燥，真空中浓缩，得到油状物，该油状物不需进一步纯化即可在下一步中使用。将所得产物溶解在111mL的7.7/5./1的AcOH/H2O/浓H2SO4溶液中，加热回流22小时。真空中去除AcOH，接着加入EtOAc(200mL)。然后用2M NaOH水溶液中和该溶液，用EtOAc(200mL)抽提3次，用硫酸钠干燥，减压下浓缩。柱色谱法(30％CH2Cl2在己烷中的溶液)纯化粗物质，得到亮褐色固体酮248。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(d，J＝2.6Hz，1H)，8.48(d，J＝2.6Hz，1H)，2.65(s，3H)。
                               实施例249
2-甲氧基-4-硝基苯硫醇(249)
根据Price和Stacy〔J.Amer.Chem.Soc.，68，498-500(1946)〕的方法由1-氯-2-甲氧基-4-硝基-苯(Aldrich)制备2-甲氧基-4-硝基苯硫醇(249)，得率为67％。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.8(bd，J＝8.4Hz，1H)，7.73(bs，1H)，7.62(bd，J＝8.4Hz，1H)，5.8(bs，1H)，3.95(s，3H).MS(M-H)184.
                               实施例259
2，5-二氯-苯噻唑(250)
将5-氯-苯噻唑-2-硫醇(Aldrich，2g，9.9mmol)慢慢加到磺酰氯(Aldrich，20mL)中，搅拌1小时，接着加热至50℃15分钟。冷却混合物，将其慢慢倒到水中，搅拌30分钟。从溶液中沉淀出黄色固体产物，真空过滤将其收集，空气流中干燥，接着高真空中干燥，得到1.92g(96％)的化合物250。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.1(d，J＝2.0，1H)，7.59(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H).
                        表30
表30阐述化合物251-264的结构。
#        X           V         W           得率
251      5-Cl        Cl        -COMe        52％
252      5-CF3      Cl        H            92％
253        5-CO2H        Cl        H            66％
254        5-CO2Me       Cl        H            100％
255        5-CO2H        Cl        Cl           100％
256        5-CO2Me       Cl        Cl           100％
257        5-Cl           H         -Ome         75％
258        5-CF3         Cl        Cl           99％
259        5-CF3         Cl        -COMe        75％
260        6-CN           Cl        Cl           99％
261        6-CN           Cl        H            93％
262        5-CN           Cl        Cl           99％
263        5-CN           Cl        H            92％
264        5-Me           Cl        -COMe        98％
                               实施例251
1-[3-氯-2-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-5-硝基-苯基]-乙酮(ethanone)(251)
环境温度下在0.55M的5-氯-2-巯基苯并噻唑(Aldrich，5.55g，27.5mmol)在DMF中的溶液中分批加入NaH(60％分散在油中，Aldrich，1.2g，30.0mmol)接着加入1-(2，3-二氯-5-硝基-苯基)-乙酮(248)(5.83g，25mmol)。加入乙酰苯并加热1小时后，反应溶液由亮橙色变成深红色。冷却混合物几分钟，慢慢加入水(250mL)，产物从溶液中沉淀出来。搅拌1小时后，使用buAnal.calcd：er漏斗真空过滤收集该产物，空气流中干燥3小时，在1∶1的MeOH/CH2Cl2溶液(200mL)研磨，得到5.2g(52％)的橙色固体251。柱色谱法(干装，100％CH2Cl2)纯化母液可分离得到另外的3.77g(39％)产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(d，J＝2.5Hz，1H)，8.6(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05(d，＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，2.65(s，3H).
                                   实施例252
2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并噻唑(252)
采用与实施例251所述的类似方法，由2-氯-1-氟-4-硝基苯(Aldrich)和5-三氟甲基-苯并噻唑-2-硫醇(239)制备2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并噻唑(252)(92％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38-8.32(m，2H)，8.05(d，＝8.6Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.8(bd，J＝9.9Hz，1H).
                               实施例253
2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸(253)
采用与实施例251所述的类似方法，由2-巯基-苯并噻唑-5-羧酸(240)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(Aldrich)制备2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸(253)(66％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，8.42(bs，1H)，8.27(dd，＝8.7，2.4Hz，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.0(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H).MS(M-H)365.
                               实施例254
2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(254)
在0.25M的2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸(253)(1.38g，3.8mmol)在10％MeOH在THF中的溶液中加入2M的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在甲烷中的溶液(Aldrich，2.1mL，4.18mmol)，搅拌所得溶液18小时。真空中浓缩粗反应混合物，得到1.4g(100％)的酯254，该酯不需进一步纯化即可使用。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.6(d，J＝2.5Hz，1H)，8.45(d，J＝1.4Hz，1H)，8.28(dd，＝8.7，2.5Hz，1H)，8.24(d，J＝8.5Hz，1H)，8.1(d，J＝8.7Hz，1H)，8.0(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，3.9(s，3H).
                               实施例255
2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸(255)
采用与实施例251类似的方法，由2-巯基-苯并噻唑-5-羧酸(240)和1，2，3-三氯-5-硝基苯(Aldrich)制备2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸(255)(100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.2(bs，1H)，8.6(s，2H)，8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.5、1.4Hz，1H)。MS(M+H)399。
                               实施例256
2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(256)
采用与实施例254类似的方法，由2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-噻唑255制备2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(256)(100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.6(s，2H)，8.33(d，J＝1.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4、1.6Hz，1H)，3.9(s，3H)。
                               实施例257
5-氯-2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑(257)
采用与实施例251类似的方法，由2-甲氧基-4-硝基苯硫醇(249)和2，5-二氯-苯并噻唑(250)制备5-氯-2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑(257)(75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(bd，J＝8.6Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0，1H)，7.99-7.94(m，3H)，7.48(dd，J＝8.6、2.1Hz，1H)，3.95(s，3H)。
                               实施例258
2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并噻唑(258)
在2-巯基-5-三氟甲基-苯并噻唑(239)(470mg，2.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(Aldrich，60％分散在己烷中，80g，2.0mmol)。环境温度搅拌所得混合物20分钟后，加入1，2，3-三氯-5-硝基苯(Acros，452mg，2.0mmol)。然后60℃加热该混合物4小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，搅拌1小时。真空过滤收集固体产物，得到浅黄色固体258(840mg，99％)，此固体不需进一步纯化即可使用在下一步反应中。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(br s，1H)，7.74(dd，J＝8.4、1.5Hz，1H)。MS(M+H)524。
                               实施例259
1-[3-氯-5-硝基-2-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-乙酮(259)采用实施例258的方法，由5-三氟甲基-苯并噻唑-2-硫醇(239)470mg，2.0mmol)、1-(2，3-二氯-5-硝基-苯基)-乙酮(248)(466mg，2.0mmol)和NaH(Aldrich，60％悬浮体系，80mg，2.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液制备标题化合物。得到黄色固体化合物259(750mg，87％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(d，J＝2.6Hz，1H)，8.62(d，J＝2.5Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(br s，1H)，7.74(dd，J＝8.5Hz，1H)，2.65(s，3H)。MS(M+H)433。
                               实施例260
2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)苯并噻唑-6-甲腈(260)
采用实施例258的方法，由2-巯基-苯并噻唑-6-腈(241)(960mg，5.0mmol)、1，2，3-三氯-5-硝基苯(Acros，1.13g，5.0mmol)和NaH(Aldrich，60％的悬浮体系，200mg，5.0mmol)在DMF(25mL)中的溶液制备标题化合物。得到黄色固体化合物260(1.9g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，2H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.5、1.8Hz，1H)。
                               实施例261
2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-6-甲腈(261)
采用实施例258的方法，由2-巯基-苯并噻唑-6-甲腈(241)(960mg，5.0mmol)、2-氯-1-氟-4-硝基苯(Aldrich，878mg，5.0mmol)和NaH(Aldrich，60％悬浮体系，200mg，5.0mmol)在DMF(25mL)中的溶液制备标题化合物。得到黄色固体化合物261(1.62g，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(d，J＝1.5Hz，1H)，8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H).MS(M+H)348.
                               实施例262
2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-甲腈(262)
采用实施例258的方法，由2-巯基-苯并噻唑-5-甲腈(243)(960mg，5.0mmol)、1，2，3-三氯-5-硝基苯(Acros，1.13g，5.0mmol)和NaH(Aldrich，60％的悬浮体系，200mg，5.0mmol)在DMF(25mL)中的溶液制备标题化合物。得到黄色固体化合物262(1.9g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(s，2H)，8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H).
                               实施例263
2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-甲腈(263)
采用实施例258的方法，由2-巯基-苯并噻唑-5-甲腈(243)(960mg，5.0mmol)、2-氯-1-氟-4-硝基苯(Aldrich，878mg，5.0mmol)和NaH(Aldrich，60％的悬浮体系，200mg，5.0mmol)在DMF(25mL)中的溶液制备标题化合物。得到黄色固体化合物263(1.60g，92％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49(d，J＝1.2Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H).MS(M+H)348.
                               实施例264
1-[3-氯-2-(5-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-5-硝基-苯基]-乙酮(264)
采用实施例258的方法，由5-甲基-苯并噻唑-2-硫醇(245)(1.90g，10.5mmol)、1-(2，3-二氯-5-硝基-苯基)乙酮(248)(2.45g，10.5mmol)和NaH(Aldrich，60％的悬浮体系，420mg，10.5mmol)在DMF(20mL)中的溶液制备标题化合物。得到黄色固体化合物264(3.87g，98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(d，J＝2.3Hz，1H)，8.58(d，J＝2.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(br s，1H)，7.24(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.41(s，3H).MS(M+H)379.
化合物265-276：还原表30中的化合物，得到表31中的化合物。
                                   表31
表31阐述了化合物265-276的结构。
#          X        Y         V         W           得率
265        H        Cl        Cl        COMe        83％
266        H        CF3      Cl        H           97％
267        H        CO2Me    Cl        H           96％
268        H        CO2Me    Cl        Cl          93％
269        H        Cl        H         OMe         100％
270        H        CF3      Cl        Cl          96％
271        H        CF3      Cl        COMe        100％
272        CN       H         Cl        Cl          98％
273        CN       H         Cl        H           93％
274        H        CN        Cl        Cl          80％
275        H        CN        Cl        H           93％
276        H        Me        Cl        COMe        68％
                            实施例265
1-[5-氨基-3-氯-2-(5-氯-苯并噻唑-2-基-硫烷基)-苯基]-乙酮(265)
在0.14M的1-[3-氯-2-(5-氯-苯并噻唑-2-基-硫烷基)-5-硝基-苯基]-乙酮(251)(4.08g，10.26mmol)在2∶2∶1的EtOH(得自Gold Shield)∶THF(Aldrich)∶H2O中的溶液中加入NH4 +Cl-(Aldrich，2.74g，51.29mmol)，接着加入铁(O)粉(Aldrich，2.86g，51.29mmol)。加热回流所得溶液2.5小时，同时剧烈搅拌。TLC和质谱分析显示反应混合物中含有原材料和羟胺中间物，因此接着再加入5Eq.的NH4 +Cl-和铁粉，继续回流反应混合物1.75小时。立即用短的硅藻土柱过滤该热的溶液，用大量的EtOAc洗涤该硅藻土柱。真空中浓缩有机层，将其再悬浮在EtOAc(100mL)和NaHCO3(100mL)中，然后用EtOAc(100mL)抽提3次。用饱和盐水溶液(100mL)洗涤有机层2次，用硫酸钠干燥，真空中浓缩，柱色谱法(10-50％EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到黄色固体化合物265(3.14g，83％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(s，2H)，2.45(s，3H).MS(M+H)369.
                               实施例266
3-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-硫烷基)-苯胺(266)
采用与实施例90类似的方法，由2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并噻唑(252)制备3-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-硫烷基)-苯胺(266)(97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.2-8.12(m，2H)，7.65(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.9(d，J＝2.4Hz，1H)，6.7(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.25(bs，2H).).MS(M-H)359.
                               实施例267
2-(4-氨基-2-氯-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(267)
采用与实施例90类似的方法，由2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(252)制备2-(4-氨基-2-氯-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(267)(96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.3(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(dd，＝8.4，1.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，3.9(s，3H).MS(M-H)349.
                               实施例268
2-(4-氨基-2，6-二氯-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(268)
采用与实施例90类似的方法，由2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(256)制备2-(4-氨基-2，6-二氯-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(268)(93％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(d，J＝1.2Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.9(s，2H)，6.5(s，2H)，3.9(s，3H).MS(M-H)383.
                               实施例269
4-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-3-甲氧基-苯胺(269)
采用实施例265的方法，由5-氯-2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑(257)制备4-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-3-甲氧基-苯胺(269)(100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.9(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0，1H)，7.34(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.3(d，J＝8.3Hz，1H)，6.39(d，J＝2.0Hz，1H)，6.29(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，5.93(s，2H)，3.7(s，3H).MS(M+H)323.
                               实施例270
3，5-二氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯胺(270)
在2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯并噻唑(258)(840mg，1.98mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中加入二氯化锡3二水合物(Aldrich，2.15g，9.52mmol)，加热回流所得溶液3小时。冷却至室温后，在混合物中加入过量的4NNaOH水溶液，搅拌所得溶液20分钟。用Celite片过滤所得混合物，用EtOAc洗涤。分离有机层，用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，真空中浓缩，得到浅黄色固体化合物270(755mg，96％)，此固体不促需进一步纯化即可在下一步反应中使用。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.15(m2H)，7.66(dd，J＝8.4、1.7Hz，1H)，6.88(s，2H)，6.50(s，2H)。MS(M+H)395。
                               实施例271
1-[5-氨基-3-氯-2-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-乙酮(271)
采用实施例270的方法，由1-[3-氯-5-硝基-2-(5-三氟甲基-苯并噻唑2-基硫烷基)-苯基]-乙酮(259)(750mg，1.67mmol)和二氯化锡二水合物(Aldrich，1.89g，8.37mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体化合物271(755mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.13(m，2H)，7.66(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.43(s，2H)，2.48(s，3H)。MS(M+H)403。
                               实施例272
2-(4-氨基-2，6-二氯-苯基硫烷基)-苯并噻唑-6-甲腈(272)
采用实施例270的方法，由2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-6-甲腈(260)(1.9g，4.97mmol)和二氯化锡二水合物(Aldrich，5.62g，24.9mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体化合物272(1.72g，98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.5、1.7Hz，1H)，6.88(s，2H)，6.53(s，2H)。MS(M+H)352。
                               实施例273
2-(4-氨基-2-氯-苯基硫烷基)-苯并噻唑-6-甲腈(273)
采用实施例270的方法，由2-(2-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-6-甲腈(261)(1.6g，4.6mmol)和二氯化锡二水合物(Aldrich，5.21g，23.1mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体化合物273(1.36mg，93％)。
MS(M+H)318
                               实施例274
2-(4-氨基-2，6-二氯-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-甲腈(274)
采用实施例270的方法，由2-(2，6-二氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-甲腈(262)(1.9g，4.97mmol)和二氯化锡二水合物(Aldrich，5.62g，24.9mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体化合物274(1.40g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(d，J＝1.4Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5HZ，1H)，7.73(dd，J＝8.4、1.5Hz，1H)，6.88(s，2H)，6.50(s，2H)。MS(M+H)352。
                               实施例275
2-(4-氨基-2-氯-苯基硫烷基)苯并噻唑-5-甲腈(275)
采用实施例270的方法，由2-(-氯-4-硝基-苯基硫烷基)-苯并噻唑-5-甲腈(263)(1.59g，4.58mmol)和二氯化锡二水合物(Aldrich，5.18g，22.9mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体化合物275(1.35g，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(d，J＝1.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.3、1.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.4、2.4Hz，1H)。MS(M+H)318。
                              实施例276
1-[5-氨基-3-氯-2-(5-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-乙酮(276)
在1-[3-氯-5-硝基-2-(5-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-乙酮(264)(3.87g，10.2mmol)在2∶2∶1的EtOAc/THF/H2O中的溶液中加入氯化铵(Aldrich，2.74g，51.2mmol)和铁粉(Aldrich，2.87g，51.2mmol)。回流该混合物3小时。趁热用Celite片过滤该混合物，用EtOAc洗涤该Celite片。用NaHCO3水溶液稀释滤出物，用EtOAc(150mL)抽提3次。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤2次，用硫酸钠干燥，真空中浓缩。色谱法(0-15％EtOAc在CH2Cl2中的溶液)纯化该粗固体，得到2.42g(68％)浅黄色固体化合物276。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝1.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，6.38(s，2H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H).MS(M+H)349.
化合物277-307：除非另有说明，采用实施例277的方法将表31中的苯胺磺酰化制得表32中的化合物。
                                                  表32
实施例#    C         D        V         W         X          Y          MS(M-H)      产率
277        CF3      H        COMe      Cl        H          Cl         609          72％
278        Cl        H        COMe      Cl        H          Cl         575          39％
279        Cl        Me       COMe      Cl        H          Cl         589          73％
280        Cl        H        H         Cl        H          CF3       567          68％
281        CF3      H        H         Cl        H          CF3       601          70％
282        Cl        H        H         Cl        H          CO2Me     557          68％
283        Cl        H        Cl        Cl        H          CO2Me     557          68％
284        CF3      H        H         Cl        CONH2     H          576          14％
285        CF3      H        Cl        Cl        CONH2     H          610          55％
286        CF3      H        H         Cl        CN4H      H          601          67％
287        CF3      H        Cl        Cl        CN4H      H          635          65％
288        CF3      H       H         OMe       H         Cl          563        72％
289        Cl        H       Cl        Cl        H         CF3        601        61％
290        CF3      H       Cl        Cl        H         CF3        635        76％
291        Cl        H       COMe      Cl        H         CF3        609        32％
292        CF3      H       COMe      Cl        H         CF3        643        29％
293        Cl        H       Cl        Cl        CN        H           558        71％
294        CF3      H       Cl        Cl        CN        H           592        83％
295        Cl        H       H         Cl        CN        H           524        88％
296        CF3      H       H         Cl        CN        H           558        64％
297        Cl        H       Cl        Cl        H         CN          558        66％
298        CF3      H       Cl        Cl        H         CN          592        72％
299        Cl        H       H         Cl        H         CN          524        58％
300        CF3      H       H         Cl        H         CN          558        58％
301        Cl        H       Cl        Cl        H         CN4H       601        77％
302        CF3      H       Cl        Cl        H         CN4H       635        82％
303        Cl        H       Cl        Cl        H         CONH2      601        77％
304        Cl        H       H         Cl        H         CN4H       567        78％
305        CF3      H       H         Cl        H         CN4H       601        83％
306        CF3      H       COMe      Cl        H         Me          589        73％
307        Cl        Me      COMe      Cl        H         Me          569        74％
                               实施例277
N-[3-乙酰基-5-氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-硫烷基)-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(277)
在1M的1-[5-氨基-3-氯-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-乙酮(265)(4.12g，11.19mmol)在吡啶中的溶液(Aldrich)中加入2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氯(3.75g，13.43mmol)，并将混合物加热至90℃1.5小时。真空中浓缩粗的反应混合物，使其在2M HCl水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)中分配，用EtOAc(100mL)抽提3次。用饱和的盐水溶液(100mL)洗涤有机层2次，用硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱法(0-5％Et20在CH2Cl2中)纯化，在加了0.5ml MeOH的CH2Cl2/己烷混合物中研磨，得到灰白色固体化合物277(4.9g，72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.9(s，1H)，8.43(d，J＝8.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.01(bd，J＝7.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.9(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6、2.1Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，2.45(s，3H)。MS(EI)：m/z 609(38，M-H)，610(10，M-H)，611(50，M-H)，612(12，M-H)，613(20，M-H)，614(5，M-H)，615(3，M-H)。
                               实施例278
N-[3-乙酰基-5-氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺(278)。采用实施例93的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，8.1-7.95(m，2H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.6、2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6、2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，2.45(s，3H)。MS(M-H)575。
                               实施例279
N-[3-乙酰基-5-氯-4-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺(279)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，8.3(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93-7.9(m，2H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6、2.1Hz，1H)，7.3(d，J＝2.4Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.4(s，3H)。MS(M-H)589。
                               实施例280
2，4-二氯-N-[3-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(280)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，8.23-8.16(m，3H)，7.96(bs，1H)，7.88(bd，J＝8.6Hz，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.4(ns，1H)，7.23(bd，J＝10.7Hz，1H)。MS(M-H)567。
                               实施例281
2-氯-N-[3-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(281)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，8.4(d，J＝8.3Hz，1H)，8.23(bs，1H)，7.98-7.94(m，2H)，8.03(bd，J＝8.4Hz，1H)，7.9(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(bd，J＝10.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H).MS(M-H)601.
                               实施例282
2-[2-氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯基硫烷基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(282)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.5(s，1H)，8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，8.08(d，＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.1，1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.4(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，3.9(s，3H)，MS(M-H)557.
                               实施例283
2-[2，6-二氯-4-(2，4二氯-苯磺酰氨基)-苯基硫烷基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(283)，采用实施例93的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.9(s，1H)，8.32(d，J＝0.9Hz，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(d，＝8.4Hz，1H)，8.0(d，J＝1.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.4(s，2H)，3.9(s，3H).MS(M-H)591.
                               实施例284
2-[-2-氯-4-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯基硫烷基]-苯并噻唑-6-羧酸酰胺(284)
采用实施例303的方法，由2-氯-N-[3-氯-4-(6-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(296)制备2-[-2-氯-4-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯基硫烷基]-苯并噻唑-6-羧酸酰胺(284)，得率为14％。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，8.42(d，J＝1.3Hz，1H)，8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21(bs，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.94(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.45(s，1H) 7.42(d，J＝1.9Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H).MS(M-H)576.
                               实施例285
2-[2，6-二氯-4-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯基硫烷基]-苯并噻唑-6-羧酸酰胺(285)
采用实施例303的方法，由2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]4-三氟甲基-苯磺酰胺(294)制备2-[2，6-二氯-4-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯基硫烷基]-苯并噻唑-6-羧酸酰胺(285)，得率为55％。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.0(bs，1H)，8.48-8.4(m，2H)，8.23(bs，1H)，8.05-8.0(m，2H)，7.95(dd，J＝8.5、1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.4(s，2H)。MS(M-H)610。
                               实施例286
2-氯-N-{3-氯-4-[6-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基硫烷基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺
采用实施例301的方法，由2-氯-N-[5-氯-4-(6-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]4-三氟甲基-苯磺酰胺(296)制备2-氯-N-{3-氯4-[6-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基硫烷基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(286)，得率为67％。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(bs，1H)，8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，8.19(bs，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04-7.95(m，2H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.2(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H).MS(M-H)601.
                               实施例287
2-氯-N-{3，5-二氯-4-[6-1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基硫烷基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(287)
采用实施例301的方法，由2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(294)制备2-氯-N-{3，5-二氯-4-[6-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基硫烷基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(287)，得率为65％。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(bs，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(bs，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06-7.98(m，2H)，7.4(bs，2H).MS(M-H)635.
                               实施例288
2-氯-N-[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-3-甲氧基-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(289)，采用实施例93的方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.5(s，1H)，8.4(d，J＝8.3Hz，1H)，8.2(bs，1H)，8.01(d，J＝8.3，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.8(s，3H).MS(M-H)563.
                               实施例289
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(289)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，8.25-8.15(m，3H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.38(s，2H).MS(M-H)601
                               实施例290
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(290)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26-8.15(m，3H)，8.03(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.40(s，2H).MS(M-H)635.
                               实施例291
N-[3-乙酰基-5-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺(291)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.80(br s，1H)，8.25(d，J＝8.6Hz，1H)，8.22-8.15(m，2H)，7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.6、2.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6、1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，2.47(s，3H)。MS(M-H)609。
                               实施例292
N-[3-乙酰基-5-氯-4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(292)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23-8.17(m，3H)，8.01(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)， 7.65(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，2.48(s，3H).MS(M-H)643.
                               实施例293
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(6-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(293)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，8.49d，J＝1.1Hz，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.38(s，2H).MS(M-H)558.
                               实施例294
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(294)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，8.49(d，J＝1.5Hz，1H)，8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(br s，1H)，8.03(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.40(s，2H).MS(M-H)592.
                              实施例295
2，4-二氯-N-[3-氯-4-(6-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]苯磺酰胺(293)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.60(br s，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00-7.94(m，2H)，7.90-7.84(m，2H)，7.72(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H).MS(M-H)524.
                                实施例296
2-氯-N-[3-氯-4-(6-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(296)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.78(br s，1H)，8.48(br s，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(br s，1H)，8.02(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.5、1.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.5、2.4Hz，1H)。MS(M-H)558。
                               实施例297
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(5-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]苯磺酰胺(297)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，8.36(d，J＝1.1Hz，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.38(s，2H).MS(M-H)558.
                               实施例298
2-氯-N-[3，5-二氯-4-(5-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(298)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s，1H)，8.43(d，J＝8.3Hz，1H)，8.35(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(br s，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.40(s，2H).MS(M-H)592.
                               实施例299
2，4-二氯-N-[3-氯-4-(5-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(299)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.60(br s，1H)，8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H).MS(M-H)524.
                               实施例300
2-氯-N-[3-氯-4-(5-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(300)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.70(br s，1H)，8.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.35(d，J＝1.4Hz，1H)8.21(br s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H).MS(M-H)558.
                               实施例301
2，4-二氯-N-{3，5-二氯-4-[5-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基硫烷基]-苯基}-苯磺酰胺(301)
在2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(5-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]苯磺酰胺(297)(250mg，0.45mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(Aldrich，0.12mL，0.90mmol)和氧化二丁基锡(Aldrich，11mg，0.045mmol)。90℃加热所得混合物过夜(15小时)。加入1M的HCl(50mL)和冰的溶液，用EtOAc(50mL)抽提粗的反应混合物3次。合并有机层，用盐水溶液(100mL)洗涤2次，用硫酸钠干燥，真空中浓缩。色谱法(先以20％EtOAc在CH2Cl2中的溶液为洗脱液，然后用10％MeOH在CH2Cl2中的溶液为洗脱液)纯化，得到209mg(77％)的白色固体产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(d，J＝1.7Hz，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.38(s，2H).MS(M-H)601.
                               实施例302
2-氯-N-{3，5-二氯-4-[5-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基硫烷基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(302)
采用实施例301的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(d，J＝1.5Hz，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(d，J＝1.3Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.40(s，2H).MS(M-H)635.
                               实施例303
2-[2，6-二氯-4-(2，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯基硫烷基]-苯并噻唑-5-羧酸酰胺(303)
在2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(5-氰基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-苯磺酰胺(297)(250mg，0.45mmol)在叔丁醇(10mL)中的溶液中加入KOH(EM ScienceProduct，126mg，2.25mmol)。回流所得混合物1小时。冷却至室温后，加入1M HCl水溶液(50mL)，用EtOAc(50mL)抽提该粗反应混合物3次。合并有机层，用盐水溶液(100mL)洗涤2次，用硫酸钠干燥，真空中浓缩。色谱法(先用20％EtOAc在CH2Cl2中的溶液洗脱，再用10％MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱)，得到207mg(80％)的白色固体化合物303。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，8.33(br s，1H)，8.22(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，8.08(br s，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.85(m，1H)，7.74(m，1H)，7.47(br s，1H)，7.38(s，2H).MS(M-H)578.
                               实施例304
2，4-二氯-N-{3-氯-4-[5-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基硫烷基]-苯基}-苯磺酰胺(304)。采用实施例301的方法制备此标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(d，J＝1.5Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H).MS(M-H)567.
                               实施例305
2-氯-N-{-3-氯-4-[5-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基硫烷基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(305)
1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(d，J＝1.5Hz，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝1.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H).MS(M-H)601.
                               实施例306
N-[3-乙酰基-5-氯-4-(5-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺(306)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(d，J＝1.2Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H).MS(M-H)589.
                               实施例307
N-[3-乙酰基-5-氯-4-(5-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-2，4-二氯-5-三氟甲基-苯磺酰胺(307)
1H NMR(DMSO-d6)δ11.70(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，2.48-2.38(m，9H).MS(M-H)569.
                               实施例308
3-羟基-6-甲基喹啉(308)
在冰浴中冷却3-氨基-6-甲基喹啉〔1.21g，7.65mmol，根据J.Chem.Soc.，2024-2027(1948)，J.S.Morley；J.C.E.Simpson的方法制备〕在6N H2SO4(25mL)中的溶液。将NaNO2(560mg，8.10mmol)水溶液加到该溶液中，在0℃搅拌3小时。另外回流5％H2SO4，将上述重氮反应混合物加到此回流溶液中。30分钟后，将反应混合物冷却至室温，加入6N NaOH中和。过滤收集不溶的物质。由CHCl3/AcOEt重结晶，得到化合物308(348mg，29％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.34(1H，dd，J＝1.9，8.6Hz)，7.42(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，8.50(1H，d，J＝2.8Hz).
                               实施例309
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-6-甲基-喹啉(309)
室温下在3-羟基-6-甲基喹啉(308)(348mg，2.19mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液中一次加入NaH(60％悬浮在油中，90mg，2.25mmol)。5分钟后，加入3，4，5-三氯硝基苯(509mg，2.25mmol)在DMF(2mL)中的溶液，50℃加热反应混合物2小时，同时搅拌。冷却至室温后，将冰/水加到反应混合物中，然后用2N HCl酸化该混合物，用AcOEt抽提2次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。柱色谱法(己烷/AcOEt＝4/1，80g硅胶)纯化粗残留物，得到化合物309(510mg，67％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.57(2H，m)，7.61(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，8.63(2H，s)，8.86(1H，d，J＝2.9Hz).
                               实施例310
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-6-羧酸(310)
100℃加热3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-6-甲基-喹啉(309)(510mg，1.46mmol)和氧化铬(VI)(292mg，2.92mmol)在浓H2SO4/H2O(2.4ml/4.7ml)中的溶液，同时以8小时的时间间隔加入2份每份292mg的铬酐。32小时后，停止加热，放置过夜。过滤收集不溶的物质，用水洗涤此固体二次，得到化合物310(443mg，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(1H，d，J＝3.0Hz)，8.14(2H，s)，8.56(1H，s)，8.65(2H，s)，9.09(1H，d，J＝3.0Hz′)。
                               实施例311
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-6-羧酸甲酯(311)
在3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-6-羧酸(310)(443mg，0.93mmol)在无水(20ml)中的溶液中加入CH2N2在Et2O中的溶液(由亚硝基甲基脲(1.65g)和50％KOH(5ml)制备)。室温搅拌该混合物1小时，将AcOH(1ml)加到该反应混合物中，然后浓缩该混合物。将饱和NaHCO3加到残留物中，然后用AcOEt抽提。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到化合物311(415mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，5.75(2H，br s)，6.76(2H，s)，7.73(1H，d，J＝2.9Hz)，8.09(2H，s)，8.67(1H，s)，8.94(1H，d，J＝2.9Hz)。
                               实施例312
3-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-喹啉-6-羧酸甲酯(312)
在3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-6-羧酸甲酯(311)(0.93mmol)和NH4Cl(283mg，5.3mmol)在EtOH/THF/水(8ml/16ml/1ml)中的溶液中加入铁粉(296mg，5.3mmol)。回流反应混合物4小时。通过Celite片除去不溶的物质，用THF、丙酮、EtOH洗涤该物质。浓缩滤液。加入饱和NaHCO3，用AcOEt抽提2次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到化合物312(372mg，超重)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，5.75(2H，s)，6.76(2H，s)，7.73(1H，d，J＝2.9Hz)，8.09(2H，s)，8.67(1H，s)，8.94(1H，d，J＝2.9Hz).
                               实施例313
3-羟基-8-喹啉羧酸甲酯(313)
室温下在8-喹啉羧酸(500mg，2.89mmol)在THF(80ml)中的溶液中加入CH2N2在Et2O中的溶液〔由亚硝基甲基脲(1.65g)和50％KOH(5ml)制备〕中。搅拌此反应混合物12小时，然后浓缩得到中间物酯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.92(3H，s)，7.60-7.70(2H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.14-8.17(1H，m)，8.44-8.48(1H，m)，8.97-8.99(1H，m)
将30％H2O2(0.6ml)加到中间物8-喹啉羧酸甲酯(2.89mmol)在AcOH(4ml)中的溶液中。85℃加热该反应混合物7.5小时。用饱和NaHCO3处理反应混合物，用CHCl3抽提6次。用无水硫酸镁干燥有机层，浓缩。用CHCl3/甲苯研磨粗残留物，得到化合物313(256mg，44％，2步)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，7.52(1H，d，J＝6.9Hz)，7.57(1H，d，J＝1.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.5，6.9Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，8.63(1H，d，J＝2.7Hz)，10.5(1H，br s).
                               实施例314
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-8-羧酸甲酯(314)
将K2CO3(870mg，6.30mmol)加到3-羟基-8-喹啉羧酸甲酯313(256mg，1.26mmol)和3，4，5-三氯硝基苯(294mg，1.30mmol)在丙酮(40ml)中的溶液。回流此混合物3.5小时。将反应混合物冷却至室温，Celite过滤去除不溶物质。浓缩滤出液，柱色谱法(己烷/AcOEt＝4/1，80g硅胶)纯化残留物，得到化合物314。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.92(3H，s)，7.67(1H，dd，J＝7.3Hz)，7.79(1H，d，J＝2.9Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，7.3Hz)，9.05(1H，d，J＝2.9Hz).
                               实施例315
3-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-喹啉-8-羧酸甲酯(315)
将铁粉(386mg，6.91mmol)加到3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉-8-羧酸甲酯(314)(1.26mmol)和NH4Cl(370mg，6.91mmol)在EtOH/THF/H2O(8ml/4ml/2ml)中的溶液中。回流反应混合物3.5小时。冷却至室温后，Celite过滤去除不溶物质。浓缩滤出液，将NaHCO3加到残留物中，接着用AcOEt抽提。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。柱色谱法(己烷/AcOEt＝2/1，80g硅胶)纯化粗的残留物，得到化合物315(543mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，5.77(2H，br s)，6.78(2H，s)，7.50(1H，d，J＝3.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.1hz)，7.81(1H，dd，J＝1.4、6.4Hz)，8.08(1H，dd)，J＝1.4Hz、6.4Hz)，8.93(1H，d，J＝3.0Hz)。
                               表33
实施例#      V         X        Y         Z
316          H         Cl       H         Cl
317          H         F        F         H
318          H         F        H         F
319          Cl        Me       Me        H
                               实施例316
3-氯-4-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-苯胺(316)
用注射器将叔丁醇钾(1M在THF中的溶液)(13ml)加到3，5-二氯苯硫酚(2.37g)和3-氯-4-氟-硝基苯(2.3g)在THF(20ml)中的溶液中。搅拌此放热反应直至其冷却至室温。将混合物倒到水中。过滤收集所得的固体，迅速用乙醚清洗，得到硝基化合物中间物(3.5g)。将此固体溶解在回流的乙酸乙酯中。分批加入固体氯化锡(II)二水合物(2.3g)，继续回流2小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用KOH(0.5N，500mL)中止反应，用乙酸乙酯抽提3次。用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩得到可用于下面反应的淡棕色固体苯胺316(2.9g)。熔点为157-160℃。
1H NMR(DMSO)δ7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.341(t，J-2Hz，1H)，6.91(m，2H)，6.831(d，J＝2.4Hz，1H)，6.602(dd，J＝8.4、2.8Hz，1H)，6.01(br s，2H)。
                               实施例317-318
采用D.K.Kim等人〔J.Med.Chem.，40，2363-2373(1997)〕的方法制备3，4-二氟苯硫酚和3，5-二氟苯硫酚，并采用实施例316的方法将它们转化成相应的苯胺。
                               实施例317
3-氯-4-(3，5-二氟-苯基硫烷基)-苯胺(317)
1H NMR(DMSO)δ7.361(d，J＝8.4Hz，1H)，6.983(m，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(m，3H)，6.02(s，2H)。
                               实施例318
3-氯-4-(3，4-二氟-苯基硫烷基)-苯胺(318)
1H NMR(丙酮)δ7.377(d，J＝8.4Hz，1H)，7.258(dt，J＝10.4、8.4Hz，1H)，6.97(m，2H)，6.714(dd，J＝8.4、2.5Hz，1H)，5.42(s，2H)。
                               实施例319
3，5-二氯-4-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯胺(319)
回流3，4-二甲基苯硫酚(1.38g，10mmol)、3，4，5-三氯硝基苯(2.49g，11mmol)以及K2CO3(4.15g，30mmol)在丙酮(15ml)中的溶液的混合液2小时。浓缩反应混合物后，柱色谱法(H/A＝9/1，180g硅胶)纯化粗产物，得到黄色油状物。将未纯化的粗3，5-二氯4-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-硝基苯溶解在CH2Cl2/AcOEt(5ml/20ml)中。将SnCl2/2H2O(9.03g，40mmol)加到该溶液中，室温搅拌此混合物12小时。将30％NaOH加到此反应混合物中，然后用AcOEt抽提。用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩得到2.86g(96％，2步)的白色固体化合物319。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.14(6H，s)，6.11(2H，br s)，6.66(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，6.77(2H，s)，6.82(1H，d，J＝1.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz).
                               实施例320-337
采用实施例3的方法将表33中的苯胺磺酰化，然后采用实施例103的方法将它们氧化成相应的亚砜，或者采用实施例104的方法将它们氧化成相应的砜，得到表34中的化合物320-337。
                                表34
实施例#    k        A         B        C          D       V      X       Y       Z         MS(M-H)
320        0        Cl        H        Cl         H       H      Cl      H       Cl        509.9
321        1        Cl        H        Cl         H       H      Cl      H       Cl        525.8
322        2        Cl        H        Cl         H       H      Cl      H       Cl        541.8
323        0        Cl        H        Cl         H       H      F       H       F         478
324        1        Cl        H        Cl         H       H      F       H       F
325        2        Cl        H        Cl         H       H      F       H       F         509.9
326        0        Cl        H        CF3       H       H      F       H       F         512
327        1        Cl        H        CF3       H       H      F       H       F         461
328        2        Cl        H        CF3       H       H      F       H       F         544
329        0        Cl        H        Cl         Me      H      F       H       F         491.9
330        1        Cl        H        Cl         Me      H      F       H       F
331        2        Cl        H        Cl         Me      H      F       H       F         523.8
332        0        Cl        H        Cl         H       H      F       F       H
333        1        Cl        H        Cl         H       H      F       F       H         493.9
334        2        Cl        H        Cl         H       H      F       F       H         509.9
335        0        Cl        H        CF3       H       H      F       F       H         512
336        1        Cl        H        CF3       H       H      F       F       H         493.9
337        2        Cl        H        CF3       H       H      F       F       H         544
338        0        Cl        H        CF3       H       Cl     Me      Me      H         540
                               实施例324
1H NMR(DMSO)δ11.5(br s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝2Hz，1H)，7.748(d，J＝8Hz，1H)，7.661(dd，J＝8.8，2Hz，1H)，7.476(m，1H)，7.42(m，2H)，7.28(dd，J＝8.4，2Hz，1H)7.17(br s，1H).
                               实施例330
1H NMR(丙酮)δ10.1(br s，1H)，8.147(s，1H)，7.80(d，1H)，7.648(s，1H)，7.49(m，1H)，7.40(m，2H)，7.15(d，1H)，2.433(s，3H).
                               实施例332
1H NMR(丙酮)δ9.80(br s，1H)，8.162(d，J＝8.4Hz，1H)，7.735(d，J＝2Hz，1H)，7.615(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.436(d，J＝2.2Hz，1H)，7.358(dt，J＝10.5，8.4Hz，1H)，7.292(ddd，1H)，7.224(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.176(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(m，1H).
                               实施例338
2-氯-[3，5-二氯-4-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(338)
室温搅拌苯胺319(860mg，2.68mmol)和3-氯-4-三氟甲基苯-磺酰氯(658mg，2.68mmol)在吡啶(10ml)中的溶液2小时。将水加到该反应混合物中，然后用2N HCl将其酸化。用AcOEt抽提反应混合物2次。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。柱色谱法(H/A＝4/1，80g硅胶)纯化粗的残留物，得到白色固体化合物317(591mg，41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.11(3H，s)，2.13(3H，s)，6.78(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，6.81(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，s)，7.98(2H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，8.18(1H，s)，8.35(1H，d，J＝8.3Hz)，11.6(1H，br s).mp 156-158℃.MS(M+H)540.
                               实施例339
3，5-二氯-4-(6-甲基-喹啉-3-基氧基)-苯胺(339)
将铁粉(1.04g，18.55mmol)加到3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-甲基-喹啉(309)(1.30g，3.71mmol)和NH4Cl(992mg，18.55mmol)在EtOH/THF/H2O(12ml/12ml/3ml)中的溶液中。回流混合物4小时。Celite过滤去除不溶的物质。浓缩滤出液，将饱和的NaHCO3加到残留物中，然后用AcOEt抽提2次，用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩得到化合物339(1.18g，98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(3H，s)，5.75(2H，br s)，6.77(2H，s)，7.27(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，8.74(1H，d，J＝2.8Hz).
                               实施例340
2-巯基-4-甲基-苯并噻唑(340)
采用实施例239的方法，由2-溴-4-甲基-苯胺(Acros，27.9g)、O-乙基黄原酸钾盐(Lancaster，54g)在DMF(250mL)中的溶液制备标题化合物。获得浅褐色固体巯基苯并噻唑340(27g)。从CHCl3中重结晶得到粉红色的白色晶体(20g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.499(br s，1H)，7.223(d，J＝8Hz，1H)，7.198(d，J＝8Hz，1H)，2.342(s，3H)。
                               实施例341
采用实施例84.1的方法，以NaH为碱将硫醇340(9.3g)与DMF中的1，2，3-三氯-5-硝基苯(11.3g)偶联，制得化合物341。用乙醚研磨得到黄色固体341(12.4g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.577(s，2H)，7.795(br s，1H)，7.736(d，J＝8.4Hz，1H)，7.303(d，J＝8.4Hz，1H)，2.405(s，3H).
                               实施例342
采用实施例32的方法，用SnCl2还原化合物341(12.4g)，用二氯甲烷研磨后得到固体苯胺342(9g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.577(s，2H)，7.795(br s，1H)，7.736(d，J＝8.4Hz，1H)，7.303(d，J＝8.4Hz，1H)，2.405(s，3H).
                               实施例334
采用实施例84.1的方法，以NaH为碱使硫醇245(2.01g)与DMF中的1，2，3-三氯-5-硝基苯(2.51g)偶联。用乙醚/己烷重结晶，得到黄色固体化合物344(3.2g。熔点为116-118℃。
                               实施例345
采用实施例32的方法用SnCl2还原化合物344(3.01g)，得到固体苯胺345(2.8g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.772(d，J＝8.0Hz，1H)，7.630(br s，1H)，7.155(br d，J＝8Hz，1H)，6.855(s，2H)，6.442(s，2H)，2.409(s，3H).MS(M+H)341.
分析值：49.27％C，2.95％H，8.21％N.实际值：49.39％C，3.16％H，7.98％N
Figure C0081130701731
实施例342：X＝Me，Y＝H
实施例345：X＝H，Y＝Me
                               实施例346-351
采用实施例3的方法将苯胺342或345磺酰化，得到表35中的磺酰胺化合物。
                                   表35
Figure C0081130701732
实施例#      A        B        C        D        X        Y        MS(M-H)
346          Cl       H        CF3     H        Me       H        581
347          CF3      H        Cl       H        Me       H        581
348          Cl       H        Cl       Me       Me       H        561
349        Cl        H        CF3      H        H        Me        581
350        Cl        H        Cl        Me       H        Me        561
351        Cl        H        Me        H        H        Me        527
                               实施例346
1H NMR(DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，8.416(d，J＝8.0Hz，1H)，8.228(br s，1H)，8.024(br d，J＝8Hz，1H)，7.690(m，2H)，7.383(s，2H)，7.265(br d，J＝8Hz，1H)，2.379(s，3H)。MS(M-H)580.8。
                               实施例347
1H NMR(d6-DMSO)δ11.70-12.00(1H，宽)，8.22(1H，d，J＝8.6Hz)，8.17(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68-7.75(2H，m)，7.39(2H，s)，7.28(1H，d，J＝8.2Hz)，2.39(3H，s)。MS(M-H)580.8。熔点为227.0℃。分析值：C 43.20，H 2.07，N 4.80；实际值：C 43.23，H 1.97，N 4.91。
                               实施例348
1H NMR(DMSO-d6)δ11.71(br s，1H)，8.237(br s，1H)，7.915(s，1H)，7.708(s，1H)，7.698(d，J＝8Hz，1H)，7.365(s，2H)，7.266(dd，J＝8、1.6Hz，1H)，2.414(s，3H)，2.380(s，3H)。MS(M-H)560.8。
                               实施例349
1H NMR(DMSO-d6)δ11.94(br s，1H)，8.416(d，J＝8.4Hz，1H)，8.231(d，J＝1.6Hz，1H)，8.024(dd，J＝8.4、1.6Hz，1H)，7.767(d，J＝8Hz，1H)，7.628(s，1H)，7.382(s，2H)，7.185(dd，J＝8.4、1.6Hz，2.398(s，3H)。MS(M-H)580.8。
                               实施例350
1H NMR(DMSO-d6)δ11.725(br s，1H)，8.236(br s，1H)，7.918(s，1H)，7.785(d，J＝8Hz，1H)，7.637(s，2H)，7.363(s，2H)，7.183(d，J＝8Hz，1H)，2.408(s，6H)。MS(M-H)560.9。
                               实施例351
1H NMR(d6-DMSO)δ11.67(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.58-7.68(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35(2H，s)，7.20(1H，d，J＝8.2Hz)，2.40(6H，s)。MS：(M-H)526.8。熔点为112.8℃。分析值：47.60％C，2.85％H，5.29％N；实际值：47.28％C，2.98％H，5.28％H。
                               实施例352
采用实施例34的方法转化苯胺342，得到相应的白色固体磺酰氯352。
1H NMR(CDCl3)δ8.131(s，2H)，7.786(d，J＝8.4Hz，1H)，7.567(br s，1H)，7.28(br d，J＝8Hz，1H)，2.482(s，3H).
Figure C0081130701751
                               实施例353
采用实施例3的方法用3，4-二氯苯胺(42mg)偶联化合物352(85mg)，得到白色固体磺酰胺化合物353(76mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.01(1H，s)，8.04(1H，s)，7.76(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，s)，7.29(1H，d，J＝7.6Hz)，7.13-7.23(1H，m)，2.40(3H，s).MS(M-H)546.8.mp 181.0℃.分析值：calc.43.65％C，2.20％H，5.09％N.实际值：43.10％C，2.21％H，4.81％N.
                               实施例354
采用实施例3的方法用2，4-二氯苯胺(42mg)偶联化合物352(85mg)，用甲醇/水中重结晶后得到白色固体磺酰胺化合物354(38mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.72(1H，s)，7.96(2H，s)，7.79(1H，s)，7.72-7.77(2H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，d，J＝8.6Hz)，2.41(3H，s).MS(M+H)548.9.mp 160.7℃.分析值：calc.43.65％C，2.20％H，5.09％N.实际值：43.83％C，2.19％H，5.10％N
下述实施例阐述化合物355-358的合成。
       355 X＝NO2            357 X＝NO2
       356 X＝NH2            358 X＝NH2
                               实施例355
将2，3-二氯硝基苯(6.15g，32mmol)、盐酸甲胺(2.38g，35mmol)三乙胺(9.8ml，71mmol)和DMF(16mL)混合在圆底烧瓶中，加热至90℃过夜。然后将反应混合物冷却至室温，倒入600mL冰水中。过滤收集所得的橙色固体，在泵中干燥。从热己烷中重结晶，得到3.2g(53％)亮橙色晶体化合物355。
1H NMR((d6-DMSO)δ7.75(1H，dd)；7.62(1H，dd)；6.76(1H，t)；6.63(1H，broad s)；2.75(3H，t).
                               实施例356
在圆底烧瓶中加入3.8g(20mmol)化合物355、22.9g(102mmol)二氯化锡二水合物和125mL EtOAc。将此混合物加热至75℃3小时。将反应混合物冷却至室温，用300mL EtOAc稀释，然后用250mL 2N KOH水溶液洗涤，接着用200mL盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，将其浓缩成白色的无定形固体355(2.9g，90％)，此固体不需进一步纯化即可使用(在空气中变成褐色)。
1H NMR(d6-DMSO)δ6.68(1H，t)，6.56(2H，m)，4.98(2H，宽s)，3.76(1H，宽s)，2.59(3H，t)。
                               实施例357
在圆底烧瓶中加入356(1.0g，6.4mmol)、4-硝基-2-氟苯乙酸(148，1.4g，7.0mmol)和4N的HCl水溶液(13mL)。回流此混合物过夜。然后冷却反应混合物，加入饱和重碳酸钠将此混合物碱化。用二氯甲烷抽提有机层，用硫酸钠干燥，浓缩成粉红色的固体。从二氯甲烷和己烷中重结晶此固体，得到蓬松晶体化合物357(1.4g，75％)。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ8.16(1H，dd)；8.08(1H，dd)；7.62(1H，t)；7.49(1H，dd)；7.23(1H，dd)；7.13(1H，t)；4.48(2H，s)；4.08(3H，s).
                               实施例358
采用实施例356的方法，将硝基化合物357(1.3g，4.0mmol)还原，得到灰白色晶体苯胺358(1.0g，86％)。
MS(M+H)290.1
                               实施例359-361
采用实施例192的方法，用磺酰氯偶联苯胺358，得到表36中的磺酰胺化合物。
                                表36
实施例#    A         B        C         D         产率        MS(M-H)
359        Cl        H        Cl        H         36％        496
360        H         H        -COMe     H         50％        470
361        Me        H        Cl        Me        60％
362        Cl        H        Cl        Me
                               实施例360
1H NMR(d6-DMSO)δ11.01(1H，s)；8.07(1H，d)；7.87(1H，d)；7.63(1H，dd)；7.49(1H，d)；7.22(1H，d)；7.15(2H，m)；6.89(2H，m)；4.21(2H，s)；3.99(3H，s).MS(M-H)496.0.
                               实施例360
1H NMR(d6-DMSO)δ10.78(1H，s)；8.12(2H，d)；7.94(2H，d)；7.51(1H，d)；7.26(1H，d)；7.17(2H，t)；6.97(2H，m)；4.24(2H，s)；4.01(3H，s).MS(M-H)470.1.
                               实施例361
1H NMR(d6-DMSO)δ10.75(1H，s)；7.91(1H，s)；7.51(2H，m)；7.26(1H，d)；7.16(2H，dd)；6.88(2H，t)；4.24(2H，s)；4.01(3H，s)；2.54(3H，s)；2.34(3H，s).
                               实施例362
1H NMR(d6-DMSO)δ10.97(1H，s)；8.10(1H，s)；7.83(1H，s)；7.52(1H，d)；7.27(1H，d)；7.17(2H，t)；6.94(2H，m)；4.24(2H，s)；4.01(3H，s)；2.38(3H，s).
                               实施例363
本实施例阐述2，6-二氯-苯并噻唑(363)的制备。
将2-氨基-6-氯苯并噻唑(15.7g，85mmol)在H3PO4(85％)(470ml)中的溶液加热至100℃，使其溶解。然后冷却此澄清的溶液，并用机械搅拌器剧烈地搅拌。慢慢加入NaNO2(17.6g，255mmol)的水(30ml)溶液，并保持其温度低于0℃。另将CuSO4/5H2O(85g)、NaCl(107g)的水(350ml)溶液冷却至-5℃，并用机械搅拌器搅拌。碘化钾淀粉试纸的颜色消失后，保持该重氮溶液低温的情况下慢慢将其加到氯化铜溶液中，同时剧烈搅拌。将反应混合物温度升高至室温。1小时后，加入1L水和1L乙醚，抽提2次。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。在硅胶上色谱法(H/A＝4/1，180g硅胶)纯化粗残留物，得到标题化合物363(7.46g，48％)。
                               实施例364
本实施例阐述3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯胺的制备。
将K2CO3(11g，80mmol，3.0eq)加到4-氨基-2，6-二氯苯酚(6g，26.5mmol)和2，6-二氯苯并噻唑(363)(6g，29.4mmol，1.1eq)在DMSO(25ml)中的溶液中。搅拌此混合物并加热至160℃。5.5小时后，加入20ml水，然后用2N HCl中和，用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。柱色谱法(CHCl3/丙酮＝9/1，180g硅胶)纯化粗的残留物，得到黑色固体3，5-二氯4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯胺364(4.52g，49％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.86(2H，br s)，6.74(2H，s)，7.48(1H，dd，J＝2.1，5.7Hz)，7.70(1H，d，8.7Hz)，8.10(1H，d，2.1Hz).
                               实施例365
本实施例阐述2-氯-N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(365)
室温搅拌3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯胺(364)(2.0g，5.79mmol)和3-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯(1.7g，6.08mmol)在吡啶(10ml)中的溶液。3小时后，在反应混合物中加入水，然后用2N HCl酸化。用AcOEt抽提反应混合物2次。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。柱色谱法(H/A＝4/1，80g硅胶)纯化粗的残留物，得到白色固体标题化合物365(2.11g，65％)，熔点为82-84℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(2H，s)，7.46(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，d，8.0Hz)，8.14(1H，d，J＝2.2Hz)，8.20(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8.3Hz)，11.6(1H，br s).MS(M+H)586.
                               实施例366
本实施例阐述2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯基]苯磺酰胺(366)的制备。
室温搅拌3，5-二氯-4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧基)-苯胺(364)(2.0g，5.79mmol)和2，4-二氯苯磺酰氯(1.5g，6.08mmol)在吡啶(10ml)中的溶液12小时。之后在反应混合物中加入水，然后用2N HCl酸化。用AcOEt抽提反应混合物2次。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。柱色谱法(H/A＝4/1，80g硅胶)纯化粗残留物，得到白色固体标题化合物366(1.49g，46％)，熔点为73-75℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.29(2H，s)，7.46(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，8.14(1H，d，J＝2.2Hz)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)，11.5(1H，br s).MS(M+H)553.
                               实施例367
本实施例阐述3，5-二氯4-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基氧基)苯胺(367)的制备。
将3.12克K2CO3加到2-氯-6-甲氧基苯并噻唑〔采用Weinstock等人，J.Med.Chem.，30：p1166(1987)所述的方法制备〕和4-氨基-2，6-二氯苯酚(1.3g，得自Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)在DMSO(9ml)中的溶液中。150℃加热此混合物3小时。柱色谱法(硅胶，AcOEt∶己烷＝1∶2)纯化反应混合物，得到苯胺367，熔点为158-160℃。
NMR(300MHz/CDCl3)δ3.84(3H，s)，3.85(2H，br s)，6.69(2H，s)6.97(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝8.9Hz)，7.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.61(1H，d，J＝8.9Hz).
Figure C0081130701801
                               实施例368
本实施例阐述2-氯N-[3，5-二氯-4-(6-甲氧基苯并唑-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(368)的制备。将1.15克2-氯4-三氟甲基苯磺酰胺加到3，5-二氯-4-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基氧基)苯胺(367)(1.40g)在吡啶(5ml)中的溶液中。室温搅拌此混合物2小时。柱色谱法(硅胶，AcOEt∶己烷＝1∶3)直接纯化此反应混合物。己烷中研磨所得产物，得到无色粉末化合物368(1.97g，82％)，熔点为164-165℃。
                           实施例369-370
根据实施例3的方法，由苯胺75和相应的磺酰氯制备表37中的化合物。在硅胶上采用色谱法纯化这些化合物。
                         表37
实施例#    A         B        C         D        MS(M-H)
369        Cl        H        Cl        H        466
370        H         Cl       Cl        H        466
371        Me        H        Cl        Me       460
372        Cl        H        Cl        Me       480
                              实施例369
1H NMR(d6-丙酮)δ9.54(br s，1H)，8.82(br s，1H)，8.446(d，J＝8.8Hz，1H)，8.129(d，J＝8.4Hz，1H)，7.763(d，J＝2Hz，1H)，7.602(dd，J＝8.4、2Hz，1H)，7.428(m，2H)，7.327(dd，J＝9.2、2.4Hz，1H)，7.252(td，J＝7.6、1.2Hz，1H)，7.17(td，J＝8、1.2Hz，1H)。MS(M-H)466.0
                              实施例370
1H NMR(d6-DNSO)δ10.643(br s，1H)，9.954(br s，1H)，7.983(d，J＝2Hz，1H)，7.934(br d，J＝8Hz，1H)，7.885(d，J＝8.4Hz，1H)，7.717(dd，J＝8.4、2.4Hz，1H)，7.454(d，J＝8Hz，1H)，7.360(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.226(d，J＝2Hz，1H)，7.194(t，J＝8Hz，1H)，7.142(dd，J＝8.8、2Hz，1H)，7.106(t，J＝8Hz，1H)。MS(M-H)466.0
                               实施例371
1H NMR(d6-丙酮)δ9.31(br s，1H)，8.80(br s，1H)，8.403(d，J＝8Hz，1H)，7.928(s，1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.3-7.2(m，2H)，7.164(br t，J＝8Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.387(s，3H)。MS(M-H)460.0
                               实施例372
1H NMR(d6-丙酮)δ9.48(br s，1H)，8.82(br s，1H)，8.064(s，1H)，7.707(s，1H)，7.45-7.40(m，4H)，7.335(dd，J＝8.8、2Hz，1H)，7.252(td，J＝7.6、1.2Hz，1H)，7.19(td，J＝8、1.2hz，1H)，2.425(s，3H)。MS(M-H)479.9
                               实施例373
采用与Lehmann等人，ibid.的方法类似的方法，选择在使用[3H]-BRL49653为放射性配体的PPARγ配体结合实验中具有下述IC50值的化合物。IC50值定义为减少[3H]-BRL 49653的50％特异性结合所需的试验化合物的浓度，以(+)＜30μM、(++)＜10μM、(+++)＜1μM表示。
                表38
化合物                 IC50(μM)
4.1                    +++
16.1                   +++
27.3                   ++
27.5                   ++
49.1                   +++
50.1                   +++
72.2                   ++
72.3                   +++
72.4                   ++
73.4                   +++
73.5                   +++
73.6                   +++
73.7                   +++
73.8                   +++
73.9                   +++
79.5                   +++
86                     +++
87.3                   +++
95                     +++
97                     +++
108.4                  +++
158                    +++
160                    +++
178                    +++
179                    +++
219                    +++
233                    +++
290                    +++
292                    +++
349                    +++
364                    ++
365                    ++
368                    +++
                               实施例374
将占食物混合物0.018％(30mg/kg)的粉末状所选择的化合物给予KK-Ay小鼠，根据T.Shibata、K.Nagao、H.Shinkai、F.Yonemori和K.Wakitani，1999，European Journal of Pharmacology，364：211-219所述的方法评估这些化合物的抗糖尿病效力。与未处理的对照动物相比，处理的动物的血清葡萄糖水平列在表39中。
                表39
实施例#                 KKAy葡萄糖
87.3                    ++
178                     ++
179                     ++
219                     +
233                     -
364                     +
365                     ++
本说明书中引用的所有出版物和专利申请都被纳入作为参考，正如(as if)各出版物和专利申请被专门和单独指出被纳入作为参考那样。虽然为了清楚理解起见，前面的发明已通过阐述和实施例作了相当详细的描述，但显而易见的是，本领域普通技术人员通过本发明可理解，可在不偏离下面的权利要求的实质和范围的情况下对本发明作某些改变和修改。

Claims (49)

1.具有下式的化合物：
其中，
Ar1选自2-苯并噻唑基和3-喹啉基，可被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、-CN、CF3、CO2H、CO2CH3、-C(O)NH2和四唑基；
X选自-S(O)k-、-O-、-NH-或-CH2-，其中k为0-2的整数；
Y是-NH-SO2-；
R1选自卤素、-C(O)(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基；
R2是未取代的苯基，或者是被一个或多个独立选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CF3、(C1-C8)烷基、-OCF3、-CN和-C(O)(C1-C8)烷基；
R3选自卤素和(C1-C8)烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物由选自以下的式子表示：
Figure C008113070003C1
Figure C008113070003C2
和
Figure C008113070003C3
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述式子是式Ia、Ib或Ii。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物由选自下面的式子表示：
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，
Ar1是2-苯并噻唑基，可被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、-CN、CF3、CO2CH3、-C(O)NH2和四唑基；
X是选自-CH2-、-O-、-NH-和-S-；
R1选自卤素、(C1-C8)烷基和-C(O)(C1-C8)烷基；
R2是被一个或多个选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CF3、(C1-C8)烷基和-C(O)(C1-C8)烷基；
R3选自卤素和(C1-C8)烷氧基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述R2具有1-3个取代基。
7.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，
Ar1是2-苯并噻唑基，具有0-2个独立选自以下的取代基：卤素、(C1-C8)烷基、-CN、-CF3、-CO2CH3、-C(O)NH2和四唑基；
X是-S-；和
R2是被一个或多个选自卤素和-CF3取代的苯基。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述R1是卤素或(C1-C8)烷基，R3是H。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式：
10.一种组合物，其特征在于，该组合物含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1-9中任一项所述的化合物。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述组合物为单位剂型。
12.权利要求1-9中任一项所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备预防和治疗哺乳动物中由PPARγ介导的病症的药剂。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述哺乳动物选自人、狗、猴、小鼠、大鼠、马和猫。
14.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述药剂是口服给予的。
15.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述药剂为单位剂型。
16.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述药剂用于预防PPARγ-介导的病症的发病。
17.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述病症选自NIDDM、肥胖症、高胆固醇血症、高脂血症、高脂蛋白血症和炎症。
18.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述病症是代谢紊乱或者炎症。
19.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述哺乳动物是人。
20.有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗宿主中的类风湿性关节炎的药剂。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述宿主是选自人、狗、猴、小鼠、大鼠、马和猫的哺乳动物。
22.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，
Ar1是未取代的3-喹啉基，或被0-3个独立选自以下的基团取代的3-喹啉基：(C1-C8)烷基、-CO2H和-CO2CH3；
X是选自-O-和-S(O)k-，其中k为0-2的正数；
Y为-NH-S(O)2-；
R1选自卤素；
R2是被一个或多个选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CF3和(C1-C8)烷基；
R3选自卤素。
23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，所述Ar1是具有0-2个取代基的3-喹啉基，X是-O-、-S-或-S(O)-。
24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，所述3-喹啉基是未取代的，X是-S-或-S(O)-，R2是未取代的苯基或被一个或多个选自卤素和-CF3的取代基取代的苯基。
25.如权利要求24所述的化合物，其特征在于，所述R1是氯，所述R3是氯。
26.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，所述X是-O-。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，所述R2是具有0-3个取代基的苯基。
28.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，所述Ar1是未取代的喹啉基。
29.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，所述R1是氯，所述R3是氯。
30.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式：
式中，
A是H、Cl或CF3；
B是H；
E是H、Cl或CF3；
D是H或CH3；
R1是F或Cl；
U是H、CH3或CO2CH3；和
W是H、Cl、CO2H或CO2CH3。
31.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，A是Cl或CF3，E是Cl或CF3，D是H或CH3，U和W是H。
32.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，A是Cl和CF3，E是Cl，D是H，R1是Cl，U和W是H。
33.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，R1是Cl。
34.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，A是Cl，E是Cl，D是CH3，R1是F，U和W是H。
35.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，A是Cl，E是CF3，D是H，R1是C1，U和W是H。
36.如权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有下式：
Figure C008113070007C1
37.一种组合物，其特征在于，它含有权利要求36所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
38.如权利要求37所述的组合物，其特征在于，所述组合物为单位剂型。
39.一种组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的赋形剂和权利要求23-35中任一项所述的化合物。
40.如权利要求39所述的组合物，其特征在于，所述组合物为单位剂型。
41.有效量的权利要求21-36中任一项所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备用于预防或治疗宿主中由PPARγ介导的病症的药剂。
42.如权利要求41所述的用途，其特征在于，所述宿主是选自人、狗、猴子、小鼠、大鼠、马和猫的哺乳动物。
43.如权利要求41所述的用途，其特征在于，所述药剂为口服给予。
44.如权利要求41所述的用途，其特征在于，所述药剂为单位剂型。
45.如权利要求41所述的用途，其特征在于，所述药剂用于预防由PPARγ-介导的疾病的发作。
46.如权利要求41所述的用途，其特征在于，所述病症选自NIDDM、肥胖症、高胆固醇血症、高脂血症、高脂蛋白血症和炎症。
47.如权利要求41所述的用途，其特征在于，所述病症是代谢紊乱或者炎症。
48.有效量的权利要求21-36中任一项所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗宿主的类风湿性关节炎和动脉粥样硬化用的药剂。
49.如权利要求48所述的用途，其特征在于，所述宿主是选自人、狗、猴子、小鼠、大鼠、马和猫的哺乳动物。
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