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CN113677683B - 磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制剂的结晶形式 - Google Patents

磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制剂的结晶形式 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2‑(3‑(8‑氨基‑6‑(三氟甲基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基)‑4‑甲基苯基)‑3,3,3‑三氟‑2‑羟基丙酰胺的盐和结晶形式、8‑氨基‑N‑(2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑3‑(2‑甲基‑5‑(1,1,1‑三氟‑2‑羟基丙‑2‑基)苯基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑6‑甲酰胺的结晶形式以及8‑氨基‑N‑(2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑3‑(2‑(甲基‑d3)‑5‑(1,1,1‑三氟‑2‑羟基丙‑2‑基)苯基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑6‑甲酰胺的结晶形式，它们是可用于治疗癌症和其他疾病的PI3K抑制剂。

Description

磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂的结晶形式
技术领域
本发明涉及2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺、8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺和8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺的盐和结晶形式，它们是可用于治疗癌症和其他疾病的PI3K抑制剂。
背景技术
化合物具有式A的2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺、具有式B的8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺和具有式C的8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺：
是可用于治疗各种疾病(包括癌症)的磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。对于药物开发来说，通常适宜采用就其制备、提纯、可再现性、稳定性、生物利用率和其他特征来说具有理想性质的药物形式。因此，本文提供的式A、式B和式C化合物的盐和结晶形式解决了对开发用于治疗严重疾病的PI3K抑制剂的持续需要。
发明概述
本发明提供了式A化合物的盐和结晶形式、式B化合物的结晶形式以及式C化合物的结晶形式：
本发明还提供了包含本文提供的式A化合物的盐和结晶形式以及至少一种药学上可接受的载体的组合物。本发明还提供了包含式B化合物的结晶形式和至少一种药学上可接受的载体的组合物。本发明还提供了包含式C化合物的结晶形式和至少一种药学上可接受的载体的组合物。
本发明还提供了制备本发明的盐和结晶形式的方法。
本发明还提供了治疗患者的与PI3K激酶的异常表现或活性相关的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的盐或结晶形式。
附图说明
图1示出了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IA的XRPD图案。
图2示出了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IA的DSC实验结果。
图3示出了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IA的TGA实验结果。
图4示出了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IIA的XRPD图案。
图5示出了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IIA的DSC实验结果。
图6示出了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IIA的TGA实验结果。
图7示出了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IIIA的XRPD图案。
图8示出了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IIIA的DSC实验结果。
图9示出了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IIIA的TGA实验结果。
图10示出了8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺结晶形式IB的XRPD图案。
图11示出了8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺结晶形式IB的DSC实验结果。
图12示出了8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺结晶形式IIB的XRPD图案。
图13示出了8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺结晶形式IIB的DSC实验结果。
图14示出了8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺结晶形式IC的XRPD图案。
图15示出了8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺结晶形式IC的DSC实验结果。
图16A示出了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸盐甲醇溶剂合物形式的不对称结晶单元，其中热椭球体是以30％概率水平绘制。
图16B示出了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸盐的结晶单元，其中热椭球体是以30％概率水平绘制。
具体实施方式
本发明尤其涉及具有式A的PI3K抑制剂2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺的盐和结晶形式：
它们可用于例如制备以上化合物的固体剂型以供用于治疗各种疾病，包括癌症。
本发明还尤其涉及具有式B的PI3K抑制剂8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺的结晶形式：
本发明还尤其涉及具有式C的PI3K抑制剂8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺的结晶形式：
通常，关于例如吸湿性、溶解度、稳定性等等，相同物质的不同结晶形式具有不同的整体性质。具有高熔点的形式通常具有良好热力学稳定性，这有利于延长含有所述固体形式的药物制剂的贮存寿命。具有较低熔点的形式通常在热力学上不太稳定，但有利之处在于它们具有增高的水溶解度，从而转化为增高的药物生物利用率。弱吸湿性形式因其热稳定性和湿稳定性而较为理想，并且在长期存储期间抵抗降解。无水形式通常由于它们可始终如一地制造而不必担心由于溶剂或水含量变化导致重量或组成变化而较为理想。另一方面，水合形式或溶剂化形式可能因为它们不太可能吸湿且可能在存储条件下显示出改善的湿度稳定性而为有利的。
如本文所使用，“结晶形式”意在指结晶物质的某一晶格构象。相同物质的不同结晶形式通常具有不同的晶格(例如单位晶胞)，这归因于每一种结晶形式所特有的不同的物理性质。在一些情况下，不同的晶格构象具有不同的水或溶剂含量。可以通过固态表征方法，如通过X射线粉末衍射(XRPD)来鉴定不同的结晶晶格。其他表征方法，如差示扫描热量法(DSC)、热解重量分析(TGA)、动态气相吸附(DVS)、固态NMR等等，还有助于鉴定结晶形式以及有助于测定稳定性和溶剂/水含量。
物质的结晶形式包括溶剂化(例如水合)形式和非溶剂化(例如无水)形式。水合形式是结晶晶格中包括水的结晶形式。水合形式可以是化学计量水合物，其中水是以一定的水/分子比存在于晶格中，如半水合物、单水合物、二水合物等。水合形式还可以是非化学计量的，其中水含量可变且取决于外部条件，如湿度。
结晶形式最通常以XRPD为特征。反射(峰)的XRPD图案通常被视为特定结晶形式的指纹。众所周知，XRPD峰的相对强度可以尤其取决于样品制备技术、晶体大小分布、滤光器、样品固定程序和所采用的特定仪器而广泛变化。在一些情况下，可能观测到新的峰或现有的峰可能消失，取决于仪器类型或设定(例如，是否使用Ni滤光器)。如本文所使用，术语“峰”是指具有占最大峰高度/强度的至少约4％的相对高度/强度的反射。此外，仪器变化和其他因素可能影响2θ值。因此，峰指定，如本文报告的那些，可能变化加或减约0.2°(2θ)，且如本文在XRPD的上下文中所使用的术语“基本上”意在涵盖以上提到的变化。
同样，与DSC、TGA或其他热实验相关的温度读数可以变化约±4℃，取决于仪器、特定设定、样品制备等而定。举例来说，在DSC的情况下，已知观测温度将取决于温度变化率以及样品制备技术和所采用的特定仪器。因此，如以上所指出，本文关于DSC热分析图报告的值可能变化±4℃。因此，本文所报告的具有“基本上”如任何附图所示的DSC热分析图的结晶形式都应当理解为包括此类变化。
式A化合物的结晶形式
式A化合物可以呈多种结晶形式分离，包括例如无水和/或非溶剂化或溶剂化结晶形式。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式是溶剂化的。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式是无水的。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式是非溶剂化的。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式是无水且非溶剂化的。“无水”意指式A化合物的结晶形式在晶体晶格结构中基本上不含结合水，即，所述化合物不形成结晶水合物。
在一些实施方案中，本申请提供了制备化合物2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺的结晶形式的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺溶解在溶剂中以形成混合物，以及使所述化合物从所述混合物中结晶。
在一些实施方案中，所述溶剂包含乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述溶剂还包含庚烷。
在一些实施方案中，所述溶剂包含甲醇。
在一些实施方案中，所述方法还包括将所述混合物加热到约70℃至约90℃的温度。
在一些实施方案中，所述方法还包括将所述混合物加热到约50℃至约70℃的温度。
在一些实施方案中，所述方法还包括将所述混合物冷却到室温。
本申请还提供了化合物2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺的结晶形式，它是根据本文提供的方法制备。在一些实施方案中，所述结晶形式是如本文所描述的形式IA。在一些实施方案中，所述结晶形式是如本文所描述的形式IIA。在一些实施方案中，所述结晶形式是如本文所描述的形式IIIA。
在一些实施方案中，本申请提供了制备化合物2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺的氢溴酸盐的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将式A化合物溶解在溶剂中以形成混合物，以及向所述混合物中加入氢溴酸。
在制备氢溴酸盐的方法的一些实施方案中，所述溶剂包含甲醇。
在制备氢溴酸盐的方法的一些实施方案中，氢溴酸是作为氢溴酸水溶液加入混合物。
在制备氢溴酸盐的方法的一些实施方案中，基于1当量2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺向混合物加入过量氢溴酸。
在制备氢溴酸盐的方法的一些实施方案中，基于1当量2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺向混合物加入约1.1至约1.5当量氢溴酸。
在制备氢溴酸盐的方法的一些实施方案中，所述方法还包括基本上分离2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸盐。
在制备氢溴酸盐的方法的一些实施方案中，所述2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸盐被分离为结晶形式。
在制备氢溴酸盐的方法的一些实施方案中，所述2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸盐被分离为甲醇溶剂合物结晶形式。
在一些实施方案中，本申请还提供了2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺的氢溴酸盐，它是根据本文提供的方法来制备。在一些实施方案中，所述氢溴酸盐是结晶的。在一些实施方案中，所述氢溴酸盐是溶剂化结晶形式。在一些实施方案中，所述氢溴酸盐是甲醇溶剂合物结晶形式。
在一些实施方案中，本发明的结晶形式是基本上分离的。“基本上分离”意指至少部分地分离式A化合物的特定结晶形式与杂质。举例来说，在一些实施方案中，本发明的结晶形式包含少于约50％、少于约40％、少于约30％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约2.5％、少于约1％或少于约0.5％杂质。杂质一般包括除基本上分离的结晶形式以外的任何物质，包括例如其他结晶形式和其他物质。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式基本上不含其他结晶形式。短语“基本上不含其他结晶形式”意指式A化合物的特定结晶形式以重量计占所述特定结晶形式的超过约80％、超过约90％、超过约95％、超过约98％、超过约99％或超过约99.5％。
式A化合物的结晶形式IA
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式是形式IA。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA是无水且非溶剂化的。实施例1中描述了式A化合物的形式IA化合物的制备。一般可以如实施例2所描述来制备式A化合物的结晶形式IA。
式A化合物的结晶形式IA可以通过例如X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描热量法(DSC)和热解重量分析(TGA)相关的独特标志来鉴定。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA以基本上如图1所示的XRPD图案为特征。表1中列出了XRPD图案的峰。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA以包含以2θ表示在8.6°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA以包含以2θ表示在9.5°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA以包含以2θ表示在10.3°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA以包含以2θ表示在14.9°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：8.6°±0.2°；9.5°±0.2°；10.3°±0.2°；13.0°±0.2°；13.6°±0.2°；14.2°±0.2°；和14.9°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：8.6°±0.2°；9.5°±0.2°；10.3°±0.2°；14.9°±0.2°；17.3°±0.2°；17.8°±0.2°；19.0°±0.2°；19.2°±0.2°；20.1°±0.2°；20.6°±0.2°；21.2°±0.2°；22.2°±0.2°；24.0°±0.2°；26.8°±0.2°；和28.7°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：10.3°±0.2°；14.9°±0.2°；17.3°±0.2°；19.2°±0.2°；和24.0°±0.2°。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：8.6°±0.2°；9.5°±0.2°；10.3°±0.2°；13.0°±0.2°；13.6°±0.2°；14.2°±0.2°；14.9°±0.2°；17.3°±0.2°；19.2°±0.2°；20.6°±0.2°；24.0°±0.2°；和28.7°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：8.6°±0.2°；9.5°±0.2°；10.3°±0.2°；14.9°±0.2°；17.3°±0.2°；17.8°±0.2°；19.0°±0.2°；19.2°±0.2°；20.1°±0.2°；20.6°±0.2°；21.2°±0.2°；22.2°±0.2°；24.0°±0.2°；26.8°±0.2°；和28.7°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：9.5°±0.2°；10.3°±0.2°；14.9°±0.2°；17.3°±0.2°；19.2°±0.2°；20.6°±0.2°；24.0°±0.2°；和28.7°±0.2°。
在一些实施方案中，式A化合物的形式IA以包含在约193℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA具有基本上如图2所示的DSC热分析图。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IA具有基本上如图3所示的TGA迹线。
式A化合物的结晶形式IIA
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式是形式IIA。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA是无水且非溶剂化的。一般可以如实施例3所描述来制备这种结晶形式。
式A化合物的结晶形式IIA可以通过例如X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描热量法(DSC)和热解重量分析(TGA)相关的独特标志来鉴定。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA以基本上如图4所示的XRPD图案为特征。表2中列出了XRPD图案的峰。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA以包含以2θ表示在9.1±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA以包含以2θ表示在11.1°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA以包含以2θ表示在21.9°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA以包含以2θ表示在12.6°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA以包含以2θ表示在13.6°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA以包含以2θ表示在18.0°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA以包含以2θ表示在19.0°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：9.1°±0.2°；11.1°±0.2°；12.6°±0.2°；和13.5°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：9.1°±0.2°；11.1°±0.2°；12.6°±0.2°；13.5°±0.2°；16.1°±0.2°；16.9°±0.2°；18.0°±0.2°；18.4°±0.2°；19.0°±0.2°；19.7°±0.2°；20.1°±0.2°；20.5°±0.2°；21.9°±0.2°；23.7°±0.2°；23.8°±0.2°；25.1°±0.2°；25.3°±0.2°；25.8°±0.2°；和27.3°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：12.6°±0.2°；18.0°±0.2°；19.0°±0.2°；和21.9°±0.2°。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：9.1°±0.2°；11.1°±0.2°；12.6°±0.2°；13.5°±0.2°；18.0°±0.2°；19.0°±0.2°；20.5°±0.2°；和21.9°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：9.1°±0.2°；11.1°±0.2°；12.6°±0.2°；13.5°±0.2°；16.1°±0.2°；16.9°±0.2°；18.0°±0.2°；18.4°±0.2°；19.0°±0.2°；19.7°±0.2°；20.1°±0.2°；20.5°±0.2°；21.9°±0.2°；23.7°±0.2°；23.8°±0.2°；25.1°±0.2°；25.3°±0.2°；25.8°±0.2°；和27.3°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：12.6°±0.2°；18.0°±0.2°；19.0°±0.2°；20.5°±0.2°；和21.9°±0.2°。
在一些实施方案中，式A化合物的形式IIA以包含在约180℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA具有基本上如图5所示的DSC热分析图。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIA具有基本上如图6所示的TGA迹线。
式A化合物的结晶形式IIIA
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式是形式IIIA。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA是无水且非溶剂化的。一般可如实施例4所描述来制备这种结晶形式。
式A化合物的结晶形式IIIA可以通过例如X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描热量法(DSC)和热解重量分析(TGA)相关的独特标志来鉴定。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA以基本上如图7所示的XRPD图案为特征。表3列出了XRPD图案的峰。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA以包含以2θ表示在8.1°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA以包含以2θ表示在10.6°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA以包含以2θ表示在13.5°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA以包含以2θ表示在14.2°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA以包含以2θ表示在20.3°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：8.1°±0.2°；10.6°±0.2°；13.5°±0.2°；和14.2°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：10.6°±0.2°；13.5°±0.2°；14.2°±0.2°；16.4°±0.2°；17.1°±0.2°；17.9°±0.2°；20.3°±0.2°；20.8°±0.2°；24.1°±0.2°；24.6°±0.2°；24.8°±0.2°；和27.5°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：10.6°±0.2°；13.5°±0.2°；14.2°±0.2°；和20.3°±0.2°。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：8.1°±0.2°；10.6°±0.2°；13.5°±0.2°；14.2°±0.2°；16.4°±0.2°；17.1°±0.2°；17.9°±0.2°；20.3°±0.2°；和24.1°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：10.6°±0.2°；13.5°±0.2°；14.2°±0.2°；16.4°±0.2°；17.1°±0.2°；17.9°±0.2°；20.3°±0.2°；20.8°±0.2°；24.1°±0.2°；24.6°±0.2°；24.8°±0.2°；和27.5°±0.2°。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：10.6°±0.2°；13.5°±0.2°；14.2°±0.2°；16.4°±0.2°；17.1°±0.2°；17.9°±0.2°；20.3°±0.2°；和24.1°±0.2°。
在一些实施方案中，式A化合物的形式IIIA以包含在约143℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图为特征。在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA具有基本上如图8所示的DSC热分析图。
在一些实施方案中，式A化合物的结晶形式IIIA具有基本上如图9所示的TGA迹线。
式A的氢溴酸盐
在一些实施方案中，本申请提供了式A化合物的氢溴酸盐。在一些实施方案中，式A化合物的氢溴酸盐具有2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺与氢溴酸的1:1化学计量比。一般可以如实施例11所描述来制备氢溴酸盐形式。
在一些实施方案中，式A化合物的氢溴酸盐是结晶的。在一些实施方案中，式A化合物的氢溴酸盐是溶剂化结晶形式。在一些实施方案中，式A化合物的氢溴酸盐是甲醇溶剂合物结晶形式。
式B化合物的结晶形式
式B化合物可以呈多种结晶形式分离，包括例如无水和/或非溶剂化的结晶形式。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式是无水的。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式是非溶剂化的。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式是无水且非溶剂化的。“无水”意指式B化合物的结晶形式在晶体晶格结构中基本上不含结合水，即，所述化合物不形成结晶水合物。
在一些实施方案中，本文提供的结晶形式可以例如通过包括将8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺溶解在溶剂中以形成混合物并且使所述化合物从所述混合物中结晶的方法来制备。
在一些实施方案中，所述方法还包括将所述混合物加热到约70℃至约90℃的温度。在一些实施方案中，所述方法还包括将所述混合物冷却到室温。
在一些实施方案中，所述溶剂包含乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述溶剂还包含庚烷。
在一些实施方案中，本申请提供了化合物8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺的结晶形式，它是根据本文提供的方法来制备。在一些实施方案中，所述结晶形式是如本文所描述的形式IB。在一些实施方案中，所述结晶形式是如本文所描述的形式IIB。
在一些实施方案中，本发明的结晶形式是基本上分离的。“基本上分离”意指至少部分地分离式B化合物的特定结晶形式与杂质。举例来说，在一些实施方案中，本发明的结晶形式包含少于约50％、少于约40％、少于约30％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约2.5％、少于约1％或少于约0.5％杂质。杂质一般包括除了基本上分离的结晶形式以外的任何物质，包括例如其他结晶形式和其他物质。
在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式基本上不含其他结晶形式。短语“基本上不含其他结晶形式”意指式B化合物的特定结晶形式以重量计占所述特定结晶形式的超过约80％、超过约90％、超过约95％、超过约98％、超过约99％或超过约99.5％。
式B化合物的结晶形式IB
在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式是形式IB。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB是无水且非溶剂化的。实施例5和实施例6中描述了式B化合物的制备。一般可以如实施例7所描述来制备结晶形式IB。
式B化合物的结晶形式IB可以通过例如X射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描热量法(DSC)相关的独特标志来鉴定。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB以基本上如图10所示的XRPD图案为特征。表4列出了XRPD图案的峰。
在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB以包含以2θ表示在6.2°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB以包含以2θ表示在15.6°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB以包含以2θ表示在20.7°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：6.2°±0.2°；15.6°±0.2°；16.7°±0.2°；20.7°±0.2°；和23.2°±0.2°。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：6.2°±0.2°；10.4°±0.2°；11.4°±0.2°；11.6°±0.2°；12.0°±0.2°；13.9°±0.2°；14.4°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；20.7°±0.2°；和23.2°±0.2°。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：6.2°±0.2°；12.0°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；19.3°±0.2°；20.7°±0.2°；23.2°±0.2°；和27.1°±0.2°。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：6.2°±0.2°；10.4°±0.2°；11.4°±0.2°；11.6°±0.2°；12.0°±0.2°；13.9°±0.2°；和14.4°±0.2°。
在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：2θ：6.2°±0.2°；10.4°±0.2°；11.4°±0.2°；11.6°±0.2°；12.0°±0.2°；13.9°±0.2°；14.4°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；20.7°±0.2°；和23.2°±0.2°。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：6.2°±0.2°；12.0°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；19.3°±0.2°；20.7°±0.2°；23.2°±0.2°；和27.1°±0.2°。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：6.2°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；20.7°±0.2°；和23.2°±0.2°。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：6.2°±0.2°；10.4°±0.2°；11.4°±0.2°；11.6°±0.2°；12.0°±0.2°；13.9°±0.2°；和14.4°±0.2°。
在一些实施方案中，式B化合物的形式IB以包含在约174℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图为特征。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IB具有基本上如图11所示的DSC热分析图。
式B化合物的结晶形式IIB
在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式是形式IIB。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB是无水且非溶剂化的。一般可以如实施例8所描述来制备这种结晶形式。
式B化合物的结晶形式IIB可以通过例如X射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描热量法(DSC)相关的独特标志来鉴定。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB以基本上如图12所示的XRPD图案为特征。表5列出了XRPD图案的峰。
在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB以包含以2θ表示在4.2°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB以包含以2θ表示在7.4°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB以包含以2θ表示在13.3°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB以包含以2θ表示在20.1°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB以包含以2θ表示在17.0°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB以包含以2θ表示在18.8°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。
在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：4.3°±0.2°；7.4°±0.2°；13.3°±0.2°；和15.3°±0.2°。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：4.3°±0.2°；7.4°±0.2°；15.3°±0.2°；17.0°±0.2°；18.8°±0.2°；和20.1°±0.2°。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：4.3°±0.2°；7.4°±0.2°；13.3°±0.2°；15.3°±0.2°；15.5°±0.2°；17.0°±0.2°；17.2°±0.2°；18.1°±0.2°；18.8°±0.2°；19.6°±0.2°；20.1°±0.2°；21.4°±0.2°；23.5°±0.2°；25.8°±0.2°；26.2°±0.2°；和27.3°±0.2°。
在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：4.3°±0.2°；7.4°±0.2°；13.3°±0.2°；15.3°±0.2°；15.5°±0.2°；17.0°±0.2°；17.2°±0.2°；18.1°±0.2°；18.8°±0.2°；19.6°±0.2°；20.1°±0.2°；21.4°±0.2°；23.5°±0.2°；25.8°±0.2°；26.2°±0.2°；和27.3°±0.2°。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：4.3°±0.2°；7.4°±0.2°；13.3°±0.2°；15.3°±0.2°；15.5°±0.2°；17.0°±0.2°；17.2°±0.2°；18.8°±0.2°；和20.1°±0.2°。
在一些实施方案中，式B化合物的形式IIB以包含在约165℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图为特征。在一些实施方案中，式B化合物的结晶形式IIB具有基本上如图13所示的DSC热分析图。
式C化合物的结晶形式
式C化合物可以呈多种结晶形式分离，包括例如无水和/或非溶剂化的结晶形式。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式是无水的。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式是非溶剂化的。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式是无水且非溶剂化的。“无水”意指式C化合物的结晶形式在晶体晶格结构中基本上不含结合水，即，所述化合物不形成结晶水合物。
在一些实施方案中，本申请提供了制备化合物8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺的结晶形式的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺溶解在溶剂中以形成混合物并且使所述化合物从所述混合物中结晶。
在一些实施方案中，所述方法还包括将所述混合物加热到约70℃至约90℃的温度。在一些实施方案中，所述方法还包括将所述混合物冷却到室温。
在一些实施方案中，所述溶剂包含乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述溶剂还包含庚烷。
本申请还提供了化合物8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺的结晶形式，它是根据本文提供的方法来制备。在一些实施方案中，所述结晶形式是如本文所描述的形式IC。
在一些实施方案中，本发明的结晶形式是基本上分离的。“基本上分离”意指至少部分地分离式C化合物的特定结晶形式与杂质。举例来说，在一些实施方案中，本发明的结晶形式包含少于约50％、少于约40％、少于约30％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约2.5％、少于约1％或少于约0.5％杂质。杂质一般包括除了基本上分离的结晶形式以外的任何物质，包括例如其他结晶形式和其他物质。
在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式基本上不含其他结晶形式。短语“基本上不含其他结晶形式”意指式C化合物的特定结晶形式以重量计占所述特定结晶形式的超过约80％、超过约90％、超过约95％、超过约98％、超过约99％或超过约99.5％。
式C化合物的结晶形式IC
在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式是结晶形式IC。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC是无水且非溶剂化的。实施例9描述了式C化合物式C化合物的制备。一般可以如实施例10所描述来制备式C化合物的结晶形式IC。
式C化合物的结晶形式IC可以通过例如X射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描热量法(DSC)相关的独特标志来鉴定。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC以基本上如图14所示的XRPD图案为特征。表6列出了XRPD图案的峰。
在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC以包含以2θ表示在6.2°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC以包含以2θ表示在11.9°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC以包含以2θ表示在16.7°±0.2°处的峰的XRPD图案为特征。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：6.2°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；18.8°±0.2°；19.9°±0.2°；20.7°±0.2°；21.2°±0.2°；22.3°±0.2°；23.2°±0.2°；和27.0°±0.2°。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：6.2°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；和21.2°±0.2°。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC具有包含以2θ表示的以下峰的XRPD图案：6.2°±0.2°；10.4°±0.2°；11.3°±0.2°；11.9°±0.2°；和12.5°±0.2°。
在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：6.2°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；18.8°±0.2°；19.9°±0.2°；20.7°±0.2°；21.2°±0.2°；22.3°±0.2°；23.2°±0.2°；和27.0°±0.2°。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：6.2°±0.2°；10.4°±0.2°；11.3°±0.2°；11.9°±0.2°；12.5°±0.2°；13.8°±0.2°；14.4°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；20.7°±0.2°；和21.2°±0.2°。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC具有包含以2θ表示的以下峰中的2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个的XRPD图案：6.2°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；20.7°±0.2°；和21.2°±0.2°。
在一些实施方案中，式C化合物的形式IC以包含在约179℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图为特征。在一些实施方案中，式C化合物的结晶形式IC具有基本上如图15所示的DSC热分析图。
使用方法
本文描述的本发明化合物(例如盐和结晶形式)抑制PI3Kγ激酶的活性。因此，本文描述的本发明的盐和结晶形式可用于通过接触PI3Kγ激酶来抑制所述激酶的方法。在一些实施方案中，本发明的盐和结晶形式可用于通过施用有效量的本文描述的盐或结晶形式来抑制需要抑制的个体/患者的PI3Kγ活性的方法。在一些实施方案中，调节是抑制。在一些实施方案中，接触在体内发生。在一些实施方案中，接触离体发生。有利地，如本文描述的结晶形式在动物研究中显示较佳功效以及有利的安全性和毒性轮廓。
在一些实施方案中，PI3Kγ包括突变。突变可以是一个氨基酸置换为另一个氨基酸，或者缺失一个或多个氨基酸。在此类实施方案中，突变可以存在于PI3Kγ的激酶结构域中。
在一些实施方案中，所述盐或结晶形式还抑制PI3Kδ。
本文描述的盐和结晶形式可以是选择性的。“选择性”意指盐或结晶形式分别以与至少一种其他激酶相比更大的亲和力或功效结合或抑制PI3Kγ。在一些实施方案中，本发明的盐和结晶形式是对PI3Kγ的选择性超过对PI3Kδ、PI3Kα和PI3Kβ的选择性的选择性抑制剂。在一些实施方案中，本发明的盐和结晶形式是对PI3Kγ的选择性超过对PI3Kα和PI3Kβ的选择性的选择性抑制剂。在一些实施方案中，选择性可以是PI3Kδ的至少约2倍、3倍、5倍、10倍或20倍，如通过本文描述的测定所测量。在一些实施方案中，可以在2μM ATP浓度下测试各酶的选择性。在一些实施方案中，可以通过与特定PI3K激酶活性相关的细胞测定来测定本发明的盐和结晶形式的选择性。
本发明的另一个方面涉及通过向需要治疗的个体(例如患者)施用治疗有效量或剂量的一种或多种本发明的盐或结晶形式或其药物组合物来治疗所述个体的激酶PI3Kγ相关疾病或病症的方法。PI3Kγ相关疾病或病症可以包括与PI3Kγ的表现或活性直接或间接相关的任何疾病、病症或疾患，包括过度表现和/或异常活性水平。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是自身免疫疾病或病症、癌症、心血管疾病或神经退化性疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是肺癌(例如非小细胞肺癌)、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、子宫内膜癌、膀胱癌、皮肤癌、子宫癌、肾癌、胃癌或肉瘤。在一些实施方案中，所述肉瘤是阿斯金氏肿瘤(Askin's tumor)、葡萄样肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性血管内皮细胞瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、肺泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、叶状囊性肉瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、上皮样肉瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纤维肉瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、血管外皮细胞瘤、血管内皮细胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化多形肉瘤。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是间皮瘤或腺癌。在一些实施方案中，所述疾病或病症是间皮瘤。在一些实施方案中，所述疾病或病症是腺癌。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是急性骨髓性白血病(例如急性单核细胞性白血病)、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、皮肤T细胞淋巴瘤、大颗粒淋巴细胞性白血病、成熟(外周)t细胞赘瘤(PTCL)、退行性大细胞性淋巴瘤(ALCL)或成淋巴细胞性淋巴瘤。在一些实施方案中，所述成熟(外周)t细胞赘瘤(PTCL)是T细胞前淋巴细胞性白血病、T细胞颗粒淋巴细胞性白血病、侵袭性NK细胞性白血病、蕈样真菌病/塞扎里综合征(Sezarysyndrome)、退行性大细胞性淋巴瘤(T细胞型)、肠病型T细胞性淋巴瘤、成人T细胞性白血病/淋巴瘤或血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，退行性大细胞性淋巴瘤(ALCL)是全身性ALCL或原发性皮肤ALCL。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、急性成髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、毛细胞性白血病、套细胞性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结节外边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、前淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓纤维化、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、血管内大B细胞性淋巴瘤、浆细胞性白血病、髓外浆细胞瘤、潜伏性骨髓瘤(又名无症状性骨髓瘤)、意义不明性单克隆丙球蛋白病(MGUS)或弥漫性大B细胞性淋巴瘤。
MDSC(骨髓源性抑制细胞)是来自于于骨髓谱系(来源于骨髓干细胞的细胞家族)的异源免疫细胞群。由于造血作用改变之故，MDSC在如慢性感染和癌症等病理学情形下强烈扩增。MDSC与其他骨髓细胞类型的区别在于它们具有强免疫抑制活性而非免疫刺激性质。与其他骨髓细胞相似，MDSC与其他免疫细胞类型，包括T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和自然杀手细胞相互作用，以调控其功能。在一些实施方案中，本文描述的化合物等可用于与具有MDSC高度浸润的癌组织(例如肿瘤)，包括具有高基础水平的巨噬细胞和/或MDSC浸润的实体肿瘤相关的方法中。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是伯基特氏淋巴瘤、急性成髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞性白血病、套细胞性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结节外边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、前淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓纤维化、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、血管内大B细胞性淋巴瘤、浆细胞性白血病、髓外浆细胞瘤、潜伏性骨髓瘤(又名无症状性骨髓瘤)、意义不明性单克隆丙球蛋白病(MGUS)或弥漫性大B细胞性淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)是复发性NHL、难治性NHL、复发性滤泡性NHL、无痛性NHL(iNHL)或侵袭性NHL(aNHL)。
在一些实施方案中，所述弥漫性大B细胞性淋巴瘤是激活的B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞性淋巴瘤或生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞性淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述伯基特氏淋巴瘤是地方性伯基特氏淋巴瘤、偶发性伯基特氏淋巴瘤或类伯基特氏淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、气喘、过敏反应(例如过敏性鼻炎)、胰腺炎、牛皮癣、过敏症、肾小球性肾炎、发炎性肠病(例如克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)、血栓形成、脑膜炎、脑炎、糖尿病性视网膜病变、良性前列腺肥大、重症肌无力、修格伦氏综合征(syndrome)、骨关节炎、再狭窄或动脉粥样硬化。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是心脏肥大、心肌细胞功能障碍、急性冠状动脉综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、血压升高、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收缩、贫血(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血或纯红细胞性贫血)、细菌感染、病毒感染、移植物排斥反应、肾病、过敏性休克性纤维化、骨胳肌萎缩、骨胳肌肥大、血管生成、败血症、移植物对抗宿主病、同种异体或异种移植、肾小球硬化症、渐进性肾纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、特发性肺纤维化、自身免疫性溶血性贫血、血管炎、狼疮性肾炎、天疱疮或膜性肾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是心脏肥大、心肌细胞功能障碍、慢性阻塞性肺病(COPD)、血压升高、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收缩、贫血(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血或单纯红细胞性贫血)、细菌感染、病毒感染、移植物排斥反应、肾病、过敏性休克纤维化、骨胳肌萎缩、骨胳肌肥大、血管生成、败血症、移植物排斥反应、肾小球硬化症、渐进性肾纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性贫血、血管炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、天疱疮或膜性肾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、中枢神经系统创伤或中风。
在一些实施方案中，所述特发性血小板减少性紫癜(ITP)是复发性ITP或难治性ITP。
在一些实施方案中，所述血管炎是白塞氏病(disease)、科根氏综合征(Cogan's syndrome)、巨细胞性动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、高安氏动脉炎(Takayasu'sarteritis)、伯格氏病(Buerger's disease)(血栓闭塞性脉管炎)、中枢神经系统血管炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、结节性多动脉炎、查格-施特劳斯二氏综合征(Churg-Strauss syndrome)、混合型冷球蛋白血症性血管炎(原发性或丙型肝炎病毒(HCV)诱导型)、亨诺-许兰二氏紫癜(Henoch-purpura)(HSP)、过敏性血管炎、显微镜下多血管炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)或抗嗜中性粒细胞细胞质抗体相关性(ANCA)全身性血管炎(AASV)。
本发明还提供了本文描述的盐或结晶形式，以供用于本文描述的任何方法中。
本发明还提供了本文描述的结晶形式或其药学上可接受的盐的用途，以供用于制备供本文描述的任何方法使用的药物。
如本文所使用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中使所指示的部分在一起。举例来说，使PI3K与本发明的盐或结晶形式“接触”包括向具有PI3K的个体或患者(如人)施用本发明的结晶形式，以及例如将本发明的盐或结晶形式引入含有含PI3K的细胞或提纯制剂的样品中。
相信本文提供的盐和结晶形式或其实施方案中的任一个都可以具有令人满意的药理学轮廓和有前景的生物药物性质，如毒理学轮廓、代谢和药代动力学性质、溶解度和渗透性。应当理解，适当生物药物性质的测定在本领域技术人员的知识范围内，例如测定在细胞中的细胞毒性或者对某些靶标或通道的抑制以测定潜在毒性。
如本文所使用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选为人。
如本文所使用，短语“治疗有效量”是指引发研究人员、兽医、医学医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人中正寻求的生物学或医学反应的活性盐、结晶形式或药剂的量。
如本文所使用，术语“治疗(treating或treatment)”可能是指以下一项或多项：(1)抑制疾病，例如，在正经历或显示疾病、疾患或病症的病理学或症状学的个体中抑制疾病、疾患或病症(即，阻遏病理学和/或症状学的进一步发展)；以及(2)改善疾病，例如在正经历或显示疾病、疾患或病症的病理学或症状学的个体中改善疾病、疾患或病症(即，逆转病理学和/或症状学)，如降低疾病的严重程度。
在一些实施方案中，本发明的盐和结晶形式可用于预防或降低罹患本文提到的任何疾病的风险；例如，在可能易患疾病、疾患或病症但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的个体中预防或降低发展所述疾病、疾患或病症的风险。
组合疗法
I.免疫检查点疗法
在一些实施方案中，本文提供的PI3Kγ抑制剂可以与一种或多种免疫检查点抑制剂组合用于治疗如本文描述的癌症。在一个实施方案中，与一种或多种如本文描述的免疫检查点抑制剂组合可用于治疗黑色素瘤。本发明的盐和结晶形式可以与一种或多种免疫检查点抑制剂组合使用。示例性免疫检查点抑制剂包括针对如CD20、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、HPK1、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、TIGIT、PD-1、PD-L1和PD-L2的免疫检查点分子的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点分子选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR和CD137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，免疫检查点分子选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT和VISTA的抑制性检查点分子。在一些实施方案中，本文提供的本发明的盐和结晶形式可以与一种或多种选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的剂组合使用。
在一些实施方案中，本文提供的PI3Kγ抑制剂可以与免疫检查点分子，例如OX40、CD27、OX40、GITR和CD137(也称为4-1BB)的一种或多种激动剂组合使用。
在一些实施方案中，免疫检查点分子抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，免疫检查点分子抑制剂是PD-1抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是尼鲁单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475)、度伐鲁单抗(durvalumab)、皮地珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122或AMP-224。在一些实施方案中，所述抗PD-1单克隆抗体是尼鲁单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，所述抗PD-1单克隆抗体是MGA012。在一些实施方案中，抗PD1抗体是SHR-1210。其他抗癌剂包括抗体治疗剂，如4-1BB(例如乌瑞鲁单抗(urelumab)、乌托米鲁单抗(utomilumab))。
在一些实施方案中，免疫检查点分子抑制剂是PD-L1抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)或MSB0010718C。在一些实施方案中，所述抗PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A或MEDI4736。
在一些实施方案中，免疫检查点分子抑制剂是PD-1和PD-L1的抑制剂，例如抗PD-1/PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1/PD-L1是MCLA-136。
在一些实施方案中，所述抑制剂是MCLA-145。
在一些实施方案中，免疫检查点分子抑制剂是CTLA-4抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)、曲美目单抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些实施方案中，免疫检查点分子抑制剂是LAG3抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，抗LAG3抗体是BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些实施方案中，免疫检查点分子抑制剂是TIM3抑制剂，例如抗TIM3抗体。在一些实施方案中，抗TIM3抗体是INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些实施方案中，免疫检查点分子抑制剂是GITR抑制剂，例如抗GITR抗体。在一些实施方案中，所述抗GITR抗体是TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些实施方案中，免疫检查点分子抑制剂是OX40激动剂，例如OX40促效抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗OX40抗体是MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白是MEDI6383。
在一些实施方案中，免疫检查点分子抑制剂是CD20抑制剂，例如抗CD20抗体。在一些实施方案中，抗CD20抗体是奥妥珠单抗(obinutuzumab)或利妥昔单抗(rituximab)。
本发明的盐和结晶形式可以与双特异性抗体组合使用。在一些实施方案中，双特异性抗体的结构域之一靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受体。
在一些实施方案中，本文提供的PI3Kγ抑制剂可以与一种或多种代谢酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，代谢酶抑制剂是IDO1、TDO或精氨酸酶的抑制剂。IDO1抑制剂的实例包括依帕卡多斯他(epacadostat)、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099和LY338196。
如全文所提供，其他化合物、抑制剂、剂等可以与本发明化合物组合在单个或连续剂型中，或者它们可以作为单独剂型同时或依次施用。
II.癌症疗法
可以通过多个信号传导途径来影响癌细胞生长和存活。因此，组合对活性受它们调节的靶标展现不同偏好的不同酶/蛋白质/受体抑制剂可用于治疗此类疾患。靶向超过一个信号传导途径(或超过一个参与指定信号传导途径的生物分子)可以降低在细胞群体中产生抗药性的可能性和/或降低治疗的毒性。
本发明的盐和结晶形式可以与一种或多种其他酶/蛋白质/受体抑制剂或者一种或多种疗法组合用于治疗诸多疾病，如癌症。可用组合疗法治疗的疾病和适应症的实例包括如本文描述的那些。癌症的实例包括实体肿瘤和液体肿瘤，如血液癌。
一种或多种其他药剂，如化疗剂、抗发炎剂、类固醇、免疫抑制剂、免疫肿瘤剂、代谢酶抑制剂、趋化因子受体抑制剂和磷酸酶抑制剂，以及靶向性疗法，如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF和FAK激酶抑制剂，如WO 2006/056399描述的那些。其他剂如治疗性抗体可以与本发明的盐和结晶形式组合使用，以用于治疗PI3K相关疾病、病症或疾患。所述一种或多种其他药剂可以同时或依次施用至患者。
举例来说，如本文公开的盐和结晶形式可以与以下激酶的一种或多种抑制剂组合用于治疗本文描述的癌症和其他疾病或病症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。可以与本发明的盐和结晶形式组合用于治疗本文描述的癌症以及其他疾病和病症的抑制剂的非限制性实例包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如INCB54828、INCB62079和INCB63904)、JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2，例如鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制剂(例如依帕卡多斯他、NLG919或BMS-986205)、LSD1抑制剂(例如INCB59872和INCB60003)、TDO抑制剂、PI3Kδ抑制剂(例如INCB50797和INCB50465)、Pim抑制剂、CSF1R抑制剂、TAM受体酪氨酸激酶(Tyro-3、Axl和Mer)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)如HDAC8抑制剂、血管生成抑制剂、介白素受体抑制剂、溴和额外末端家族成员抑制剂(例如溴结构域抑制剂或BET抑制剂，如INCB54329和INCB57643)以及腺苷受体拮抗剂或其组合。
在一些实施方案中，本文描述的盐和结晶形式与PI3Kδ抑制剂一起施用。在一些实施方案中，本文描述的盐和结晶形式与JAK抑制剂一起施用。在一些实施方案中，本文描述的盐和结晶形式与JAK1或JAK2抑制剂(例如巴瑞替尼或鲁索替尼)一起施用。在一些实施方案中，本文描述的盐和结晶形式与JAK1抑制剂一起施用。在一些实施方案中，本文描述的盐和结晶形式与对JAK1的选择性超过对JAK2的选择性的JAK1抑制剂一起施用。
用于组合疗法中的抗体的实例包括但不限于曲妥珠单抗(Trastuzumab)(例如抗HER2)、雷尼珠单抗(Ranibizumab)(例如抗VEGF-A)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)(商品名阿伐斯汀(Avastin)，例如抗VEGF)、帕尼单抗(Panitumumab)(例如抗EGFR)、西妥昔单抗(Cetuximab)(例如抗EGFR)、利妥昔单抗(Rituxan)(抗CD20)和针对c-MET的抗体。
以下诸剂中的一种或多种可以与本发明的盐和结晶形式组合使用且以非限制性清单的形式呈现：细胞生长抑制剂、顺铂(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、泰索帝(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、开普拓(camptostar)、拓扑替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素(epothilones)、他莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤(methoxtrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSATM(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVATM(埃罗替尼(erlotinib))、针对EGFR的抗体、内含子、ara-C、阿德力霉素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他滨(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥、氮芥、依弗酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、氮芥苯丁酸、哌泊溴烷(pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、氟脲苷(floxuridine)、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲酰四氢叶酸(leucovirin)、ELOXATINTM(奥沙利铂)、喷司他丁(pentostatine)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星、表阿霉素(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、光神霉素(mithramycin)、去氧助间型霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷(teniposide)17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪固酮(testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟羟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪内酯(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、雌氮芥(estramustine)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡铂(carboplatin)、羟基脲(hydroxyurea)、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、诺维本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、雷洛西芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲基三聚氰胺、阿伐斯汀、HERCEPTINTM(曲妥珠单抗)、BEXXARTM(托西莫单抗(tositumomab))、VELCADETM(硼替佐米(bortezomib))、ZEVALINTM(替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOXTM(三氧化二砷)、XELODATM(卡培他滨)、长春瑞滨(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、ERBITUXTM(西妥昔单抗)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法仑、曲妥珠单抗、来曲唑、氟维司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、依弗酰胺、利妥昔单抗、C225(西妥昔单抗)、Campath(阿仑单抗(alemtuzumab))、克罗拉滨(clofarabine)、克拉屈滨(cladribine)、阿非迪龙(aphidicolon)、美罗华(rituxan)、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、替扎他滨(tezacitabine)、Sml1、氟达拉滨、喷司他丁、曲安呯(triapine)、迪多斯(didox)、曲米多斯(trimidox)、阿米多斯(amidox)、3-AP和MDL-101,731。
本发明的盐和结晶形式还可以与其他治疗癌症的方法(例如通过化学疗法、照射疗法、肿瘤靶向性疗法、辅助疗法、免疫疗法或手术)组合使用。免疫疗法的实例包括细胞因子治疗(例如干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫疗法、癌症疫苗、单克隆抗体、过继性T细胞转移、Toll样受体激动剂、STING激动剂、溶瘤病毒疗法和免疫调节小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制剂等等。所述盐和结晶形式可以与一种或多种抗癌药物，如化疗剂组合施用。化疗剂的实例包括以下任一种：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿仑单抗、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐珠单抗、蓓萨罗丁(bexarotene)、巴瑞替尼、博来霉素、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米、静脉用白消安、口服白消安、二甲睪酮(calusterone)、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克罗拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达替肝素钠(dalteparin sodium)、道诺霉素、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-2(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛、多柔比星、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依库珠单抗(eculizumab)、表阿霉素、埃罗替尼、雌氮芥、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟脲苷、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、乙酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗、伊达比星、依弗酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α-2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibditosylate)、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙(nandrolonephenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非莫单抗(nofetumomab)、奥拉帕尼(olaparib)奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronate)、帕尼单抗、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼、奎吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗、鲁梭替尼、鲁卡帕尼(rucaparib)、链脲霉素(streptozocin)、他莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪内酯、沙立度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、拓朴替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维A酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他(vorinostat)、尼拉帕尼(niraparib)、维利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)和唑来膦酸(zoledronate)。
化疗剂的其他实例包括蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、沙利度胺、瑞复美(revlimid)和DNA损伤剂，如美法仑、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、卡莫司汀等等。
类固醇的实例包括皮质类固醇，如地塞米松(dexamethasone)或泼尼松。
Bcr-Abl抑制剂的实例包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVACTM)、尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼、博舒替尼(bosutinib)和普纳替尼(ponatinib)以及药学上可接受的盐。合适的Bcr-Abl抑制剂的其他实例包括美国专利第5,521,184号、WO 04/005281和美国序列号60/578,491中公开的属类和种类的化合物及其药学上可接受的盐。
合适Flt-3抑制剂的实例包括米哚妥林(midostaurin)、来他替尼(lestaurtinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼、舒尼替尼、马来酸盐、索拉非尼(sorafenib)、奎扎替尼(quizartinib)、克莱拉尼(crenolanib)、帕瑞替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397和ASP2215及其药学上可接受的盐。合适的Flt-3抑制剂的其他实例包括如WO 03/037347、WO 03/099771和WO 04/046120中所公开的化合物及其药学上可接受的盐。
合适的RAF抑制剂的实例包括达拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼和维罗非尼(vemurafenib)及其药学上可接受的盐。合适的RAF抑制剂的其他实例包括如WO 00/09495和WO 05/028444中所公开的化合物及其药学上可接受的盐。
合适的FAK抑制剂的实例包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520和GSK2256098及其药学上可接受的盐。合适的FAK抑制剂的其他实例包括如WO 04/080980、WO04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595和WO 01/014402中所公开的化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的盐和结晶形式可以与一种或多种其他激酶抑制剂(包括伊马替尼)组合使用，尤其用于治疗对伊马替尼或其他激酶抑制剂具有抗性的患者。
在一些实施方案中，本发明的盐和结晶形式可以与化疗剂组合用于治疗癌症，且与对单独化疗剂的反应相比，可以改良治疗反应而不加剧其毒性效果。在一些实施方案中，本发明的盐和结晶形式可以与本文提供的化疗剂组合使用。举例来说，用于治疗多发性骨髓瘤的其他药剂可包括但不限于美法仑、美法仑加泼尼松[MP]、多柔比星、地塞米松和万珂(Velcade)(硼替佐米)。用于治疗多发性骨髓瘤的其他额外的剂包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述剂是烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的实例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)和苯达莫司汀(bendamustine)。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺(LEN)或泊马度胺(pomalidomide)(POM)。加和或协同作用是组合本发明的PI3K抑制剂与额外的剂的理想结果。
在一些实施方案中，本发明的盐和结晶形式可以与JAK或PI3Kδ抑制剂组合使用。
所述剂可以与本发明化合物组合在单个或连续剂型中，或所述剂可作为单独的剂型同时或依次施用。
本发明的盐和结晶形式可以与一种或多种其他抑制剂或者一种或多种疗法组合用于治疗感染。感染的实例包括病毒感染、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。
在一些实施方案中，向患者施用如地塞米松等皮质类固醇与本发明化合物的组合，其中与连续施用相反，间歇性地施用地塞米松。
如本文描述的本发明的盐和结晶形式可以与另一种免疫原性剂，如癌细胞、提纯的肿瘤抗原(包括重组蛋白质、肽和碳水合合物分子)、细胞和用编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞组合。可以使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑色素瘤抗原的肽，如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI和/或酪氨酸酶的肽，或经过转染以表现细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。
如本文描述的本发明的盐和结晶形式可以与疫苗接种方案组合用于治疗癌症。在一些实施方案中，肿瘤细胞经过转导以表现GM-CSF。在一些实施方案中，肿瘤疫苗包括来自于与人类癌症相关的病毒，如人乳头状瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)的蛋白质。在一些实施方案中，本发明的盐和结晶形式可以与肿瘤特异性抗原，如从肿瘤组织本身分离的热休克蛋白组合使用。在一些实施方案中，所述盐和结晶形式可以与树突状细胞免疫组合以激活有效抗肿瘤反应。
本发明的盐和结晶形式可以与使表现Feα或Feγ受体的效果细胞靶向肿瘤细胞的双特异性大环肽组合使用。本发明的盐和结晶形式还可以与激活宿主免疫反应性的大环肽组合。
在一些其他实施方案中，本发明的盐和结晶形式与其他治疗剂的组合可以在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后施用给患者。本发明的盐和结晶形式可以与骨髓移植组合用于治疗多种造血源性肿瘤。
所述盐和结晶形式可以与疫苗组合用于刺激对病原体、毒素和自体抗原的免疫反应。这种治疗方法可能尤其适用的病原体的实例包括目前无有效疫苗的病原体或传统疫苗不完全有效的病原体。这些包括但不限于HIV、肝炎病毒(甲型、乙型和丙型)、流感病毒、疱疹病毒、鞭毛虫、疟疾、利什曼虫(Leishmania)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、绿脓杆菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起可通过本发明方法治疗的感染的病毒包括但不限于人乳头状瘤病毒、流感病毒、甲型、乙型、丙型或丁型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、人类巨细胞病毒、严重急性呼吸道综合征病毒、埃博拉病毒(ebola virus)、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV、EB病毒(Epstein Barr virus))、黄病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒(dengue virus)、乳头状瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒。
引起可通过本发明方法治疗的感染的病原性细菌包括但不限于披衣菌属(chlamydia)、立克次氏体细菌(rickettsial bacteria)、分枝杆菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肺炎双球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌(meningococci)和淋球菌(conococci)、克雷白氏杆菌(klebsiella)、变形杆菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假单胞菌(pseudomonas)、军团杆菌(legionella)、白喉杆菌(diphtheria)、沙门氏杆菌(salmonella)、芽孢杆菌(bacilli)、霍乱、破伤风、肉毒症、炭疽、瘟疫、钩端螺旋体病和莱姆氏病(Lyme's disease)细菌。
引起可通过本发明方法治疗的感染的致病性真菌包括但不限于念珠菌属(Candida)(白色念珠菌(Candida albicans)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、热带念珠菌(Candida tropicalis)等)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、曲菌属(Aspergillus)(熏烟色曲菌(Aspergillusfumigatus)、黑曲菌(Aspergillus niger)等)、毛霉菌目(Genus Mucorales)(毛霉属(mucor)、犁头霉属(absidia)、根霉属(rhizophus))、申克氏胞丝菌(Sporothrixschenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)。引起可通过本发明方法治疗的感染的病原性寄生虫包括但不限于溶组织内阿米巴虫(Entamoeba histolytica)、大肠纤毛虫(Balantidium coli)、福氏变形纤毛虫(Naegleria fowleri)、棘状变形虫属(Acanthamoeba sp.)、蓝氏鞭毛虫(Giardia lambia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊虫(Pneumocystiscarinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、小鼠焦虫(Babesia microti)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、黑热病利什曼虫(Leishmaniadonovani)、弓形虫(Toxoplasma gondi)和巴西鼠钩虫(Nippostrongylus brasiliensis)。
安全且有效地施用这些化疗剂中的大部分的方法对本领域技术人员是已知的。另外，它们的施用描述于标准文献中。举例来说，许多化疗剂的施用描述于“Physicians'DeskReference”(PDR,例如1996版,Medical Economics Company,Montvale,NJ)中，它的公开内容以引用的方式如同阐述一般整体并入本文。
药物制剂和剂型
当用作药剂时，本发明的化合物(例如盐和结晶形式)可以呈药物组合物的形式施用。这些组合物可以用药物技术中众所周知的方式制备，且可以通过多种途径施用，取决于需要局部治疗还是全身治疗以及要治疗的区域而定。施用可以是局部(包括经皮、表皮、经眼和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、经肺(例如通过吸入或吹入粉剂或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或注射或输注；或颅内(例如鞘内)或心室内施用。肠胃外施用可以呈单次药团剂量形式，或可以例如通过连续灌注泵浦。供局部施用的药物组合物和制剂可以包括经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体和粉剂。传统药物载体、水溶液、粉剂或油性基质、增稠剂等等可能是必需的或理想的。
本发明还包括药物组合物，它们含有作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合。在一些实施方案中，所述组合物适合用于局部施用。在制造本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或包封在例如呈胶囊、香囊、纸或其他容器形式的载体内。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，充当活性成分的媒介、载体或介质。因此，所述组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、菱形片剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(呈固体形式或在液体介质中)、含有例如至多10重量％活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂形式。
在制备制剂时，可以研磨活性化合物以提供适当的粒度，然后与其他成分合并。如果活性化合物基本上不可溶，就可以将它研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上可溶于水，就可以通过研磨以便在制剂中提供基本上均匀的分布来调节粒度，例如约40目。
本发明的化合物可以使用已知的研磨程序，如湿磨进行研磨，以获得适于片剂形成且适于其他制剂类型的粒度。本发明化合物的细粉状(纳米微粒)制剂可以通过本领域中已知的方法来制备，例如参见国际申请号WO 2002/000196。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂可以另外包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。可配制本发明的组合物以便在通过使用本领域中已知的程序施用给患者之后快速、持续或延迟释放活性成分。
所述组合物可经过配制而呈单位剂量形式，各个剂量含有约5mg至约1000mg(1g)，更通常含有约100mg至约500mg活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各个单元含有经过计算能产生所需治疗效果且与合适的药物赋形剂缔合的预定量的活性物质。
在一些实施方案中，本发明的组合物含有约5mg至约50mg活性成分。普通本领域技术人员应当了解，这包括含有约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg或约45mg至约50mg活性成分的组合物。
在一些实施方案中，本发明的组合物含有约50至约500mg活性成分。本领域技术人员应当了解，这包括含有约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg或约450mg至约500mg活性成分的组合物。
在一些实施方案中，本发明的组合物含有约500mg至约1000mg活性成分。普通本领域技术人员应当了解，这包括含有约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg或约950mg至约1000mg活性成分的组合物。
类似剂量可用于本文描述的化合物本发明的方法和用途中。
活性化合物可以在较宽剂量范围内有效且一般以治疗有效量施用。然而，应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情形，包括要治疗的疾患、所选施用途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等等)来确定。
为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物是均质的时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中，使得所述组合物可以容易地再分成同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂再分成含有例如约0.1mg至约1000mg本发明活性成分的上述类型单位剂量形式。
本发明的片剂或丸剂可以经过包覆或以其他方式混配以提供能获得延长作用时间优点的剂型。举例来说，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者呈在前者上的封套形式。所述两种组分可以由肠衣层隔开，所述肠衣层用于在胃中抵抗崩解且允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于此类肠衣层或包衣，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
可以并入本发明的化合物和组合物以供口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油悬浮液和含如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油等可食用油的调味乳液，以及酏剂和类似的药物媒介。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上文所描述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物通过口服或经鼻呼吸途径施用以达成局部或全身效果。组合物可以利用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可以从雾化装置直接呼吸，或者雾化装置可以连接至面罩、帐篷或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉剂组合物可以从以适当方式递送制剂的装置口服或经鼻施用。
局部制剂可以含有一种或多种传统载体。在一些实施方案中，软膏可以含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等等的疏水性载体。乳膏的载体组合物可以基于水与甘油和一种或多种其他组分(例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡基硬脂醇)的组合。凝胶可以使用异丙醇和水与其他组分(如甘油、羟乙基纤维素等等)的合适组合进行配制。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1wt％、至少约0.25wt％、至少约0.5wt％、至少约1wt％、至少约2wt％或至少约5wt％本发明化合物。局部制剂可以适当地包装在例如100g的管内，所述管任选地关联有治疗所选适应症(例如牛皮癣或其他皮肤疾患)的说明书。
施用给患者的化合物或组合物的将取决于施用何物、施用目的(如预防或治疗)、患者状态、施用方式等等而变化。在治疗性应用中，可以施用给已罹患疾病的患者的组合物的量足以治愈或至少部分阻遏所述疾病及其并发症的症状。有效剂量将取决于所治疗的疾病疾患以及由护理医师取决于如疾病严重程度、患者年龄、体重和一般状况等等因素而作出的判断。
施用给患者的组合物可以呈以上所描述的药物组合物形式。这些组合物可以通过传统灭菌技术进行灭菌，或可进行无菌过滤。水溶液可经过包装以供原样使用，或者经冻干，冻干制剂可以在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH值通常将介于3与11之间，更优选5至9且最优选7至8。应当理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康状况和疾患以及处方医师的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可以取决于许多因素而变化，包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径。举例来说，本发明化合物可以呈含有约0.1w/v％至约10w/v％化合物的水性生理学缓冲溶液形式提供以供肠胃外施用。一些典型剂量范围是每日约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围是每日约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量有可能取决于如疾病或病症的类型和发展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物学功效、赋形剂的配方及其施用途径等变量。有效剂量可以从得自于体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推。
本发明的组合物还可以包括一种或多种额外药剂，如化疗剂、类固醇、抗发炎化合物或免疫抑制剂，本文中列出了它们的实例。
标记的化合物和测定方法
本发明的另一个方面涉及经过标记(放射性标记、荧光标记等)的本发明化合物(例如盐和结晶形式)，它们不仅可用于成像技术而且可用于体外和体内测定，以用于对组织样品(包括人)中的PI3K进行定位和定量，以及用于通过抑制标记化合物的结合来鉴定PI3K配位体。取代本发明化合物的一个或多个原子还可以用于产生差异性ADME(吸收、分布、代谢和排泄)。因此，本发明包括含有此类标记或取代的化合物的PI3K测定。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射标记”的化合物是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现(即，天然存在)的原子质量或质量数的原子置换或取代的本发明化合物。可以并入本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于2H(氘，也写作D)、3H(氚，也写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。举例来说，本发明化合物中的一个或多个氢原子可以置换为氘原子(例如，式(I)的C1-6烷基的一个或多个氢原子可能任选地被氘原子取代，如-CD3取代-CH3)。在一些实施方案中，所公开的式和/或形式的烷基可能全氘化。
本文提供的化合物的一个或多个组成原子可能被呈天然或非天然丰度的原子同位素置换或取代。在一些实施方案中，所述化合物包括至少一个氘原子。举例来说，本文提供的化合物中的一个或多个氢原子可以置换或取代为氘(例如，C1-6烷基的一个或多个氢原子可以置换为氘原子，如-CD3取代-CH3)。在一些实施方案中，所述化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，所述化合物包括1、1-2、1-3、1-4、1-5或1-6个氘原子。在一些实施方案中，化合物中的所有氢原子都可以置换或取代为氘原子。
在一些实施方案中，连接至任何式A取代基的碳原子的1、2、3、4、5、6、7或8个氢原子各自任选地被氘原子置换。
用于将同位素包括到有机化合物中的合成方法在本领域中是已知的(DeuteriumLabeling in Organic Chemistry,Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971；The Renaissance of H/D Exchange,Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey；以及Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765；TheOrganic Chemistry of Isotopic Labelling,James R.Hanson,Royal Society ofChemistry,2011)。同位素标记的化合物可以用于各种研究，如NMR光谱、代谢实验和/或测定。
用较重同位素(如氘)进行取代由于具有更大的代谢稳定性而可以提供某些治疗优点，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求，且因此在一些情况下可能是优选的。(参见例如A.Kerekes等,J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等,J.LabelCompd.Radiopharm.2015,58,308-312)。具体来说，一个或多个代谢位点处的取代可以提供一种或多种治疗优点。
并入本发明的放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于所述放射性标记的化合物的具体应用。举例来说，对于体外PI3K标记和竞争测定，并入3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物可能有用。对于放射成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br可能有用。
应当理解，“放射性标记”或“标记的化合物”是并入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素是选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的群组。
本发明还可以包括用于将放射性同位素并入本发明化合物中的合成方法。用于将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法在本领域中是众所周知的，且本领域技术人员将容易地识别适用于本发明化合物的方法。
标记的本发明化合物可以用于筛检测定中以鉴定/评估化合物。举例来说，可以通过追踪标记以监控标记的新合成或鉴定的化合物(即，测试化合物)在与PI3K接触时的浓度变化来评估其结合PI3K的能力。举例来说，可以评估测试化合物(经过标记)减少已知结合PI3K的另一种化合物(即，标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合PI3K的能力与其结合亲合力直接相关。相反，在一些其他筛检测定中，标准化合物被标记且测试化合物未被标记。因此，监控标记的标准化合物的浓度以评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，且因此确定测试化合物的相对结合亲和力。
药盒
本发明还包括可用于例如治疗或预防PI3K相关疾病或病症(如癌症)的药物药盒，所述药盒包括一个或多个容器，所述一个或多个容器含有包含治疗有效量的本发明的盐和结晶形式的药物组合物。如本领域技术人员将显而易见，所述药盒在需要时还可以包括多种传统药物药盒组件中的一种或多种，举例来说，如含一种或多种药学上可接受的载体的容器、其他容器等。药盒中还可以包括呈插页形式或呈标签形式的说明书，指明要施用的组分的量、关于施用的指导和/或关于混合组分的指导。
将通过具体实施例更详细地描述本发明。以下实施例是出于说明的目的而提供，且不希望以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地识别可以改变或修改以产生基本上相同的结果的多个非重要参数。根据至少一种本文描述的测定法，已经发现实施例的盐和结晶形式是PI3Kγ抑制剂。
实施例
在Waters质量指导分级系统上对所制备的一些化合物进行制备型LC-MS提纯。文献中已经详细描述了用于操作这些系统的基本设备设置、方案和控制软件(参见例如“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；“Optimizing Preparative LC-MS Configurations andMethods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；以及“Preparative LC-MSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004))。通常在以下条件下对所分离的化合物进行分析型液相色谱质谱(LCMS)以进行纯度分析：仪器：Agilent 1100系列，LC/MSD；柱：Waters SunfireTM C18 5μm，2.1x 50mm；缓冲液：流动相A：0.025％TFA水溶液和流动相B：乙腈；梯度2％至80％B，3分钟，流速2.0mL/min。
还如实施例中所指示，通过利用MS检测器的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或快速色谱法(硅胶)以制备规模分离一些所制备的化合物。典型制备型反相高效液相色谱法(RP-HPLC)柱条件如下：
pH＝2提纯：Waters SunfireTM C18 5μm，30x 100mm或Waters XBridgeTM C18 5μm，30x 100mm柱，用流动相A：0.1％TFA(三氟乙酸)水溶液和流动相B：乙腈进行洗脱；流速是60mL/min，使用如文献所描述的化合物特异性方法优化方案对各化合物的分离梯度进行优化(参见例如“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。
pH＝10提纯：Waters XBridgeTM C18 5μm，30x 100mm柱，用流动相A：0.1％NH4OH水溶液和流动相B：乙腈进行洗脱；流速是60mL/min，使用如文献所描述的化合物特异性方法优化方案对各化合物的分离梯度进行优化(参见例如“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。
在以下实施例中，在Bruker D8 Advance ECO X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器上用以下参数进行X射线粉末衍射分析：辐射源是Cu，以及LYNXEYETM检测器和X射线功率40KV，25mA。使样品粉末分散在零背景样品架上。一般测量条件是：起始角度–3°；终止角度–30°；取样–0.015°；以及扫描速度–2°/min。
在具有自动取样器的TA仪器差示扫描热量法Discovery DSC2500上进行差示扫描热量法(DSC)。一般实验条件是：20-300℃，10℃/min，氮气流速50mL/min，使用铝样品盘。
在具有自动取样器的TA仪器热解重量分析仪TGA5500上，在以下条件下进行热解重量分析(TGA)：以10℃/min从25℃升至600℃；氮气以25mL/min平衡吹扫流量；和铂样品盘。
实施例1. 2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺
步骤1. 1-(3-溴-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇
将3-溴-4-甲基苯甲醛(6.51g，32.7mmol)[Aldrich，565334]在四氢呋喃(65.4mL)中的溶液冷却到0℃，且用三甲基(三氟甲基)硅烷(6.28mL，42.5mmol)处理。在0℃下用1.0M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵(0.654mL，0.654mmol)处理黄色混合物且在0℃下搅拌数分钟。去除冰浴并且将所得反应混合物搅拌1.5小时。使反应混合物冷却回到0℃并且用水(6.48mL，360mmol)和1.0M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵(6.54mL，6.54mmol)处理。去除冰浴且在环境温度下将反应混合物搅拌30分钟。用盐水(150mL)稀释黄色反应混合物并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。用饱和氯化铵(100mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物。通过快速柱色谱法，使用在己烷中的甲基叔丁基醚(MTBE)(0％至50％)进行提纯，得到呈黄色油状的所需产物(8.42g，95.7％)。LCMS C9H7BrF3(M-OH)+:m/z＝251.0,253.0；实验值：250.9,252.8。
步骤2. 1-(3-溴-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
在0℃下用戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷(19.9g，46.9mmol)处理1-(3-溴-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(8.41g，31.3mmol)在二氯甲烷(125mL)中的混合物并且在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩(通过旋转蒸发，其中水浴设定为30℃)成油状固体，用乙醚(200mL)稀释，这使得更多固体沉淀。经过滤该混合物并且用额外的乙醚(200mL)冲洗。用饱和碳酸氢钠溶液(3x 200mL)和盐水洗涤滤液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状固体。使油状固体分配在乙醚(150mL)与水(100mL)之间。分离有机层并且用饱和碳酸氢钠溶液(2x 75mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈油状的所需产物(7.93g，95.0％)，没有进一步提纯便使用。LCMS C9H7BrF3O(M+H)+:m/z＝267.0,269.0；实验值：267.1,268.9。
步骤3. 2-(3-溴-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙腈
用氰化三甲基硅烷(8.70mL，65.2mmol)、氰化钾(0.290g，4.45mmol)和18-冠-6(0.290g，1.10mmol)处理1-(3-溴-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(7.92g，29.7mmol)在二氯甲烷(29.7mL)中的溶液并且搅拌1小时。在加入18-冠-6之后，由于放热之故，用冰浴冷却反应物。浓缩(通过旋转蒸发，其中水浴设定为28℃)反应混合物，得到铁锈色固体。将固体溶解在THF(29.6mL)中，冷却到0℃，用1.8M HCl(10.9mL，19.6mmol)处理，并且在室温(rt)下搅拌1.5小时。用水(75mL)稀释反应混合物且用乙醚(3x 75mL)萃取。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。从己烷中再浓缩，得到呈橙色固体状的所需产物(8.70g，99.8％)，没有进一步提纯便使用。LCMS C9H7BrF3O(M-CN)+:m/z＝267.0,269.0；实验值：266.9,269.0。
步骤4. 2-(3-溴-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(第二洗脱镜像异构体)
在0℃下用已在冰浴中预冷却的浓HCl(9.00mL，108mmol)处理2-(3-溴-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙腈(8.70g，29.6mmol)在1,4-二恶烷(59.2mL)中的溶液。当在0℃下搅拌时，用HCl气体对反应混合物鼓泡45分钟。去除冷却浴且在室温下将反应混合物搅拌61小时。用氮对反应混合物鼓泡10分钟以去除一些HCl，冷却到0℃，并且用盐水(200mL)、水(50mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释。分离有机层且用水(100mL)稀释水层以溶解其余固体。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物。通过快速柱色谱法，使用在己烷中的MTBE(0％至60％)进行提纯，得到呈黄色油性固体状的外消旋产物。经由制备型手性HPLC(Phenomenex Lux Amylose-1[21.2x250mm，5μm]，用95％在己烷中的乙醇以18mL/min的流速洗脱，在2mL乙醇中负载约100mg)分离外消旋混合物，得到呈粘性黄色油状的所需第二洗脱镜像异构体(4.50g，48.8％)。所洗脱的第一镜像异构体的停留时间是4.0分钟。所洗脱的第二镜像异构体的停留时间是5.3分钟。
第二洗脱镜像异构体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(s,1H),7.63–7.53(m,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),2.35(s,3H)。LCMSC10H10BrF3NO2(M+H)+:m/z＝312.0,314.0；实验值：312.0,314.0。
步骤5. 3,3,3-三氟-2-羟基-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙酰胺
用双(频哪醇根基)二硼(3.49g，13.7mmol)和乙酸钾(3.71g，37.8mmol)处理2-(3-溴-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(3.57g，11.5mmol)(实施例1，步骤4，第二洗脱镜像异构体)在1,4-二恶烷(57.2mL)中的溶液并且用氮气脱气5分钟。用双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.482g，0.687mmol)处理反应混合物，脱气5分钟，并且在100℃下搅拌2.5小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，经过滤并且用额外的乙酸乙酯(100mL)冲洗。用盐水洗涤滤液，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成棕色泡沫状物。通过快速柱色谱法，使用在己烷中的MTBE(0％至100％)进行提纯，得到呈稠黄色泡沫状的所需产物(3.35g，81.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.54(s,1H),7.51–7.40(m,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),2.46(s,3H),1.30(s,12H)。LCMSC16H22BF3NO4(M+H)+:m/z＝360.2；实验值：360.1。
步骤6. 2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺
用1.0M碳酸钾水溶液(53.4mL，53.4mmol)处理3-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(7.50g，26.7mmol)和3,3,3-三氟-2-羟基-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙酰胺(10.5g，29.4mmol)(实施例1，步骤5)在1,4-二恶烷(133mL)中的溶液，用氮气脱气5分钟，用二氯[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(3.27g，4.00mmol)处理，再用氮气脱气5分钟，并且在100℃下搅拌19小时。用乙酸乙酯(200mL)和盐水(50mL)处理反应混合物，经Celite过滤并且用额外的乙酸乙酯冲洗Celite。从滤液分离水层并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。使所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩成棕色泡沫状物。通过快速柱色谱法，使用在二氯甲烷中的MeOH(0％至10％)进行提纯，得到呈红色/棕色泡沫状的所需产物，它不是完全纯的。通过快速柱色谱法，使用在二氯甲烷中的MeOH(0％至15％)再提纯该物质，得到呈橙色/棕色泡沫状的所需产物，它仍然不是完全纯的。通过快速柱色谱法，使用在己烷中的乙酸乙酯(含5％MeOH)(0％至100％)再提纯该物质，得到呈白色泡沫状的所需产物，它仍然含有杂质。通过快速柱色谱法，使用在二氯甲烷中的乙腈(含5％MeOH)(0％至100％)再提纯该物质，得到呈白色泡沫状的所需产物(4.67g，40.4％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.76-7.71(m,2H),7.71-7.64(m,4H),7.61(d,J＝3.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),2.23(s,3H)。LCMSC17H14F6N5O2(M+H)+:m/z＝434.1；实验值：434.1。
实施例2：2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IA(游离碱)的制备和表征
将小瓶装入2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(0.050g，0.115mmol)并且在80℃下搅拌，同时逐滴加入乙酸异丙酯(0.676mL)/庚烷(1.34mL)的1:2预混合溶液。加入2mL之后，固体不完全溶解且一些留在小瓶底部。在几乎所有固体都溶解了之后，小瓶壁上形成新的固体。在80℃下搅拌2小时之后形成更多固体。冷却到环境温度之后，过滤固体并且用庚烷洗涤。收集固体并且在减压下干燥30分钟，得到呈白色固体状的2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(形式IA)(33.2mg，66.4％)。
根据XRPD分析证实形式IA是结晶固体。图1中示出了形式IA的XRPD图案且以下表1中提供了峰数据。
表1.形式IA的XRPD峰数据.
形式IA的DSC分析示出了一个吸热峰，起始温度是191.9℃且最大值在193.2℃处。图2中提供了DSC热分析图。
形式IA的TGA分析示出了在200℃以上由于样品分解而存在显著重量损失。图3中提供了TGA热分析图。
证实了形式IA是无水非溶剂化结晶形式。
实施例3：2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IIA(游离碱)的制备和表征
将大约100mg 2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺游离碱溶解在4mL透明玻璃小瓶中的1mL乙酸异丙酯中。伴随在环境温度下搅拌向溶液中加入2mL庚烷。在80℃下伴随搅拌将混合物加热2小时。使混合物冷却到环境温度并且搅拌1小时。通过过滤收集固体并且空气干燥，得到2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(形式IIA)。
根据XRPD分析证实形式IIA是结晶固体。图4中示出了形式IIA的XRPD图案且以下表2中提供了峰数据。
表2.形式IIA的XRPD峰数据.
形式IIA的DSC分析示出了一个吸热峰，起始温度是177.2℃且最大值在179.7℃处。图5中提供了DSC热分析图。
形式IIA的TGA分析示出了在200℃以上由于样品分解而存在显著重量损失。图6中提供了TGA热分析图。
证实了形式IIA是无水非溶剂化结晶形式。
实施例4：2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺结晶形式IIIA(游离碱)的制备和表征
将大约72mg 2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺游离碱溶解在4mL透明玻璃小瓶中的1mL MeOH中。在环境温度下将溶液蒸发至干燥。在60℃下在真空下将所得固体(MeOH溶剂合物)干燥过夜，得到2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(形式IIIA)。
根据XRPD分析证实了形式IIIA是结晶固体。图7中示出了形式IIIA的XRPD图案且以下表3中提供了峰数据。
表3.形式IIIA的XRPD峰数据.
形式IIIA的DSC分析示出了一个吸热峰，起始温度是134.3℃且最大值在143.0℃处。图8中提供了DSC热分析图。
形式IIIA的TGA分析示出了在200℃以上由于样品分解而存在显著重量损失。图9中提供了TGA热分析图。
证实了形式IIIA是无水非溶剂化结晶形式。
实施例5至实施例6.8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(镜像异构体1和镜像异构体2)
步骤1. 6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪
向6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.50g，1.8mmol)[Combi-Blocks，OR-7964]在DMF(12mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(0.45g，2.0mmol)。然后在60℃下将反应混合物加热15.5小时。在真空中浓缩反应混合物。将所得固体溶解在二氯甲烷(DCM)中。用水和饱和Na2S2O3(水溶液)依次洗涤有机层。然后使有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.64g，88％)。LCMS C6H3Br2IN3(M+H)+：计算值m/z＝401.8,403.8,405.8；实验值401.8,403.7,405.6。
步骤2. 6-溴-3-碘-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
在微波中在110℃下将6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.67g，3.57mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.24mL，7.13mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(0.512mL，3.92mmol)在iPrOH(11.9mL)中的溶液加热1小时。冷却到室温之后，用异丙醇(75mL)和水(19mL)稀释固化反应混合物并且搅拌10分钟。通过过滤收集固体，得到所需产物(1.41g，86.1％)，没有进一步提纯便使用。LCMS C14H13BrIN4O(M+H)+：计算值m/z＝458.9,460.9；实验值459.0,461.0。
步骤3. 6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸盐
在55℃下将6-溴-3-碘-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(2.72g，5.92mmol)在三氟乙酸(TFA，14.8mL)中的溶液搅拌5.5小时。浓缩反应混合物，并且在用乙腈(2x)稀释之后再浓缩。用乙酸乙酯(12mL)稀释固体并且在室温下搅拌1小时。用己烷(12mL)逐滴稀释浆液且在室温下搅拌75分钟。通过过滤收集固体，得到所需产物(2.03g，75.7％)，没有进一步提纯便使用。LCMS C6H5BrIN4(M+H)+：计算值m/z＝338.9,340.9；实验值338.8,340.8。
步骤4. 2-(3-溴-4-甲基苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
在0℃下用三甲基(三氟甲基)硅烷(1.00mL，6.76mmol)[Aldrich，488712]处理1-(3-溴-4-甲基苯基)乙-1-酮(1.20g，5.63mmol)[Aldrich，579734]在四氢呋喃(22.5mL)中的溶液并且在0℃下搅拌5分钟。在0℃下用1.0M在四氢呋喃中的四正丁基氟化铵(0.282mL，0.282mmol)处理反应混合物，并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃，用额外的1.0M在四氢呋喃中的四正丁基氟化铵(6.76mL，6.76mmol)处理，并且在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并且用盐水(2x 75mL)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。通过快速柱色谱法，使用在己烷中的乙酸乙酯(0％-30％)进行提纯，得到呈黄色油状的所需产物(1.54g，96.7％)。LCMS C10H9BrF3(M-OH)+:m/z＝265.0,267.0；实验值：264.9,267.0。
步骤5. 1,1,1-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙-2-醇
用氮气将2-(3-溴-4-甲基苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(0.252g，0.890mmol)、双(频哪醇根基)二硼(0.294g，1.16mmol)和乙酸钾(0.288g，2.94mmol)在四氢呋喃(4.95mL)中的混合物脱气5分钟。用三苯基膦氯化钯(0.025g，0.036mmol)处理反应混合物，再用氮气脱气5分钟，并且在微波中在135℃下加热20分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且藉助0.5μm滤筒(用乙酸乙酯冲洗)进行过滤。用水和盐水洗涤滤液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。通过快速柱色谱法，使用在己烷中的醚(0％-50％)进行提纯，得到呈无色油状的所需产物(272mg，92.5％)。LCMS C16H23BF3O3(M+H)+:m/z＝331.2；实验值：331.2。
步骤6. 2-(3-(8-氨基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
用2.0M碳酸钠水溶液(1.89ml，3.77mmol)处理6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸盐(步骤3，0.855g，1.89mmol)、1,1,1-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙-2-醇(步骤5；0.623g，1.89mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.131g，0.113mmol)在乙醇(12.6ml)中的混合物，用氮气脱气5分钟，并且在微波反应器中在130℃下加热2小时。部分浓缩反应混合物以去除乙醇并且用乙酸乙酯和水稀释。利用过滤去除固体，且分离滤液的水层并且用乙酸乙酯(2x)萃取。用盐水洗涤所合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。通过快速柱色谱法，使用在二氯甲烷中的甲醇(0％-2％)进行提纯，得到呈白色泡沫状的所需产物(610mg，77.8％)。LCMS C16H15BrF3N4O(M+H)+:m/z＝415.0,417.0；实验值：415.0,417.0。
步骤7. 8-氨基-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
用三乙胺(0.336ml，2.41mmol)处理2-(3-(8-氨基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(步骤6；0.250g，0.602mmol)在甲醇(16.1ml)中的溶液并且用氮气脱气5分钟。用Pd(dppf)2CH2Cl2(0.049g，0.060mmol)处理反应混合物，再用氮气脱气5分钟，通过使CO鼓泡通过反应物表面下3分钟使所述气体饱和，并且在60℃下加热过夜。浓缩反应混合物，并且用乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠稀释所得红色油状物。分离水层且用乙酸乙酯(2x)再萃取。用盐水洗涤所合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物。通过快速柱色谱法，使用在二氯甲烷中的甲醇(0％-4％)进行提纯，得到呈琥珀色油性固体状的所需产物(158mg，66.5％)。LCMS C18H18F3N4O3(M+H)+:m/z＝395.1；实验值：395.1。
步骤8. 8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
用1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.181g，2.03mmol)，继而用三甲基铝(0.507mL，1.01mmol)(2M，在甲苯中)处理8-氨基-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(步骤7，0.080g，0.203mmol)在THF(3.38mL)中的溶液并且在80℃下搅拌过夜。用额外的三甲基铝(0.70ml，1.40mmol)(2M，在甲苯中)处理反应混合物并且在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，用甲醇稀释，并且经垫过滤。用MeOH(2x)冲洗之后，将滤液浓缩成琥珀色油状物。经由硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)进行提纯，得到呈油性固体状的标题化合物(26mg，28％)，它是镜像异构体混合物。经由制备型手性HPLC(Phenomenex Lux Amylose-1[21.2x 250mm，5μm]，用12％在己烷中的乙醇以18mL/min的流速洗脱，在800μL乙醇中负载约8mg)分离外消旋混合物。所洗脱的第一峰的停留时间是11.9分钟(实施例1；镜像异构体1)。所洗脱的第二峰的停留时间是16.1分钟(实施例2，镜像异构体2)。
实施例5(镜像异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(t,J＝6.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(s,2H),6.65(s,1H),4.65(s,1H),3.22(d,J＝6.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.70(s,3H),1.09(s,6H)。LCMS C21H25F3N5O3(M+H)+:m/z＝452.2；实验值：452.1。
实施例6(镜像异构体2)：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.08(t,J＝6.0Hz,1H),7.70(d,J＝3.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(s,2H),6.65(s,1H),4.65(s,1H),3.22(d,J＝6.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.70(s,3H),1.09(s,6H)。LCMS C21H25F3N5O3(M+H)+:m/z＝452.2；实验值：452.2。
实施例7：8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺结晶形式IB(游离碱)的制备和表征
将圆底烧瓶装入8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(来自于实施例6步骤8的镜像异构体2；184g，408mmol)和乙酸异丙酯(950mL)。在80℃下将混合物搅拌1小时，冷却到室温(RT)，并且在室温下搅拌过夜。收集固体，得到8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(形式IB，152g，82.8％)。
根据XRPD分析证实了形式IB是结晶固体。图10中示出了形式IB的XRPD图案且以下表4中提供了峰数据。
表4.形式IB的XRPD峰数据.
形式IB的DSC分析示出了一个吸热峰，起始温度是172.2℃且最大值在174.2℃处。图11中提供了DSC热分析图。证实了形式IB是无水非溶剂化结晶形式。
实施例8：8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺结晶形式IIB(游离碱)的制备和表征
将小瓶装入8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(来自于实施例6步骤8的镜像异构体2；252mg，0.559mmol)和乙酸异丙酯(1.25mL)并且使固体缓慢溶解。用庚烷(0.35mL)处理混合物直至固体不再变化。在80℃下将混合物加热30分钟并且在室温下搅拌过夜。收集固体，得到8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(形式IIB，116mg，46.0％)。
根据XRPD分析证实了形式IIB是结晶固体。图12中示出了形式IIB的XRPD图案且以下表5中提供了峰数据。
表5.形式IIB的XRPD峰数据.
形式IIB的DSC分析示出了一个吸热峰，起始温度是161.7℃且最大值在165.4℃处。图8中提供了DSC热分析图。证实了形式IIB是无水非溶剂化结晶形式。
实施例9. 8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
步骤1. 1-(4-(甲基-d3)苯基)乙-1-酮
用氮气将(4-乙酰基苯基)硼酸(1.00g，6.10mmol)[Aldrich，470821]、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.108g，0.152mmol)和氟化铯(3.24g，21.4mmol)在DMF(10.2mL)和水(2.03mL)中的溶液脱气10分钟，用碘甲烷-d3(1.44mL，23.2mmol)处理，并且在45℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却到室温并且用水和乙酸乙酯稀释。分离水层且用乙酸乙酯(2x)萃取。用水和盐水洗涤所合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩(60-70托(Torr)，25℃浴液)，得到呈黄色油状的所需产物(546mg，65.3％)，没有进一步提纯便使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),2.58(s,3H)。LCMS C9H8D3O(M+H)+:m/z＝138.1；实验值：138.1。
步骤2. 1-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)乙-1-酮
在5分钟内经由注射器用1-(4-(甲基-d3)苯基)乙-1-酮(6.35g，46.3mmol)逐滴处理氯化铝(13.6g，102mmol)在二氯甲烷(24mL)中的悬浮液。用二氯甲烷(7.0mL)冲洗注射器中的残余物质并逐滴加入到反应混合物中。在初始放热之后，允许反应混合物冷却到室温后保持3分钟，在35℃下搅拌5分钟，并且在5分钟内用溴(2.38mL，46.3mmol)逐滴处理。将反应混合物搅拌25分钟，然后缓慢加入到二氯甲烷(50mL)、1N HCl(100mL)和冰的混合物中。用额外的二氯甲烷将残余反应混合物冲洗到二氯甲烷/HCl/冰混合物中。将混合物升温至室温(rt)并且分离诸层。用二氯甲烷(2x 75mL)萃取水层。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤所合并的有机层。碳酸氢钠和盐水洗涤液含有产物并且将这些洗涤液合并，用1M HCl酸化，并且用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。合并所有有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。通过快速柱色谱法，使用在己烷中的乙酸乙酯(0％-15％)进行提纯，得到呈淡黄色固体状的所需产物(9.08g，90.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),2.57(s,3H)。LCMS C9H7D3BrO(M+H)+:m/z＝216.0,218.0；实验值：216.0,218.0。
步骤3. 2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
在0℃下用三甲基(三氟甲基)硅烷(8.07mL，58.8mmol)[Aldrich，488712]处理1-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)乙-1-酮(9.08g，42.0mmol)在四氢呋喃(168mL)中的溶液并且在0℃下搅拌5分钟。在0℃下用1.0M在四氢呋喃中的四正丁基氟化铵(2.10mL，2.10mmol)处理反应混合物，并且在室温下搅拌1小时。用1.0M在四氢呋喃中的四正丁基氟化铵(12.6mL，12.6mmol)和水(9.8mL)处理反应混合物，并且在室温下搅拌30分钟。用水(100mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用盐水洗涤所合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。通过快速柱色谱法，使用在己烷中的乙酸乙酯(0％-20％)进行提纯，得到呈黄色油状的所需产物(13.3g，111％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.72(m,1H),7.48–7.35(m,1H),7.24(s,1H),2.41(br s,1H),1.76(s,3H)。
步骤4. 1,1,1-三氟-2-(4-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙-2-醇
用2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(13.3g，41.8mmol)处理双(频哪醇根基)二硼(12.8g，50.2mmol)和乙酸钾(8.63ml，138mmol)在二恶烷(24mL)中的悬浮液。用二恶烷(106mL)冲洗残余2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇并加入到反应混合物中，用氮气脱气10分钟。用双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.16g，1.67mmol)处理反应混合物，再用氮气脱气10分钟，并且在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，用氮气脱气5分钟，用额外的双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.16g，1.67mmol)处理，再用氮气脱气5分钟，并且在100℃下搅拌4小时。使反应混合物经过滤并且用THF和乙酸乙酯冲洗。用1:1水/盐水(300mL)洗涤滤液。用乙酸乙酯再萃取水层。使所合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩成棕色油状物。通过快速柱色谱法，使用在己烷中的MTBE(0％-20％)进行提纯，得到呈浅黄色油状的所需产物(14.4g，84.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.55–7.45(m,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),2.43(br s,1H),1.77(s,3H),1.34(s,12H)。LCMS C16H20D3BF3O3(M+H)+:m/z＝334.2；实验值：334.3。
步骤5. 2-(3-(8-氨基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(外消旋混合物)
用6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(12.1g，35.6mmol)处理1,1,1-三氟-2-(4-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙-2-醇(14.5g，35.6mmol)在二恶烷(178mL)中的溶液，用氮气脱气5分钟，用二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(5.81g，7.11mmol)处理，并且再用氮气脱气5分钟。用1.0M碳酸钾水溶液(107ml，107mmol)处理反应混合物，用氮气脱气5分钟，并且在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温并且经过滤。用乙酸乙酯和水冲洗。用水(150mL)稀释滤液且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。使所合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩成深色油状物。通过快速柱色谱法，使用在二氯甲烷中的甲醇(0％-5％)进行提纯，并通过快速柱色谱法使用在己烷中的乙酸乙酯(0％-100％)再提纯，得到所需产物(13.8g，92.8％)。LCMS C16H12D3BrF3N4O(M+H)+:m/z＝418.1,420.1；实验值：418.0,420.0。
步骤6. 2-(3-(8-氨基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇的第二洗脱镜像异构体
经由制备型手性HPLC(Phenomenex Lux Amylose-1[21.2x250mm，5μm]，用20％在己烷中的乙醇以20mL/min的流速洗脱，在4mL乙醇中负载约200mg)分离2-(3-(8-氨基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇的外消旋混合物。所洗脱的第一峰的停留时间是9.6分钟。所洗脱的第二峰的停留时间是14.6分钟。
峰2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66–7.59(m,2H),7.59–7.53(m,3H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(s,1H),6.66(s,1H),1.71(s,3H)。LCMS C16H12D3BrF3N4O(M+H)+:m/z＝418.1,420.1；实验值：418.0,420.0。
步骤7. 8-氨基-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(所制备的单一镜像异构体)
用三乙胺(6.81mL，48.9mmol)处理2-(3-(8-氨基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(来自于步骤6的峰2，4.95g，48.9mmol)在甲醇(163mL)和DMF(40.7mL)中的溶液并且用氮气脱气5分钟。用Pd(dppf)2CH2Cl2(0.998g，1.22mmol)处理反应混合物，再用氮气脱气5分钟，通过使CO鼓泡通过反应物表面下3分钟使所述气体饱和，并且在60℃下加热过夜。浓缩反应混合物并且用乙酸乙酯和水稀释所得油状物。分离水层且用乙酸乙酯(3x)再萃取。用水、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤所合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩成棕色油状物。通过快速柱色谱法，使用在二氯甲烷中的甲醇(0％-5％)进行提纯，得到呈橙色固体状的所需产物(4.49g，92.4％)。LCMS C18H15D3F3N4O3(M+H)+:m/z＝398.1；实验值：398.3。
步骤8. 8-氨基-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(所制备的单一镜像异构体)
用1.0M氢氧化钠(56.5mL，56.5mmol)处理8-氨基-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(4.49g，11.3mmol)(来自于步骤7的单一镜像异构体)在甲醇(113mL)中的溶液并在室温下搅拌。浓缩反应混合物以去除甲醇，用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL，然后20mL)萃取。用额外的1.0M氢氧化钠(3x20mL)萃取所合并的乙酸乙酯层。用柠檬酸(7.6g)将所合并的碱性水层调节至pH约5。用二氯甲烷(2x 150mL)萃取水层。用盐水稀释水层且用乙酸乙酯(150mL)萃取。浓缩所合并的有机层，得到呈褐色固体状的所需产物(4.06g，93.8％)，没有进一步提纯便使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.71(s,1H),7.65(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(br s,2H),6.66(s,1H),1.71(s,3H)。LCMSC17H13D3F3N4O3(M+H)+:m/z＝384.1；实验值：384.2。
步骤9. 8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
用1-氨基-2-甲基丙-2-醇(1.44g，16.2mmol)[Ark Pharm，AK-37803]和HATU(6.16g，16.2mmol)处理8-氨基-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(4.06g，10.6mmol)(来自于步骤8的单一镜像异构体)在DMF(106mL)中的溶液，搅拌15分钟，用三乙胺(4.43mL，31.8mmol)处理并且在室温下搅拌3.5小时。用水(500mL)和盐水(100mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。用饱和氯化铵(150mL)、11％碳酸钠(150mL)和盐水(100mL)洗涤所合并的有机物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩成琥珀色油状物。通过快速柱色谱法，使用在二氯甲烷中的甲醇(0％-5％)进行提纯，得到呈泡沫状的所需产物(4.28g，89.0％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.14–8.05(m,1H),7.74–7.69(m,2H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.62–7.54(m,1H),7.50(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.38(s,2H),6.67(s,1H),4.67(s,1H),3.23(d,J＝5.6Hz,2H),1.71(s,3H),1.10(s,6H)。LCMS C21H22D3F3N5O3(M+H)+:m/z＝455.2；实验值：455.2。
实施例10：8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺结晶形式IC(游离碱)的制备和表征
将圆底装入8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(4.60g，10.1mmol)和乙酸异丙酯(25.5mL)，在80℃下加热。在80℃下搅拌混合物且在5分钟内开始形成固体。在80℃下将混合物搅拌1小时。中断加热并且将混合物搅拌1小时，同时冷却到室温。在35分钟内用庚烷(25.5mL)从加料漏斗逐滴处理混合物，并且在室温下搅拌40分钟。收集固体，用1:1乙酸异丙酯/庚烷(10mL)洗涤并且在60℃下在减压下干燥24小时，得到8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(形式I)(4.16g，90.4％)。
根据XRPD分析证实了形式IC是结晶固体。图14中示出了形式IC的XRPD图案且以下表6中提供了峰数据。
表6.形式IC的XRPD峰数据.
形式IC的DSC分析示出了一个吸热峰，起始温度是173.4℃且最大值在179.0℃处。图15中提供了DSC热分析图。证实了形式IC是无水非溶剂化结晶形式。
实施例11. 2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸(HBr)盐
将2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺游离碱(98.81mg)溶解在4mL透明玻璃小瓶中的2.5mL甲醇中。向所述溶液中加入42.4μL 6M HBr水溶液(1.2当量)并充分混合。在室温下蒸发溶液以获得HBr盐晶体。
实施例12.单晶2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸(HBr)盐的表征
晶体数据：C35 H32 Br2 F12 N10 O5，从甲醇中，无色，不规则片状，约0.450x0.210x 0.060mm，单斜，C2， β＝94.953(7)，Z＝4，T＝-40℃，式量＝1060.52，密度＝1.631g/cm3，μ(Mo)＝1.98mm-1。
数据收集：如下进行数据收集：使用Bruker SMART APEX-II CCD系统，MoKα辐射，标准聚焦管，阳极功率＝50kV x 30mA，晶体到板的距离＝5.0cm，512x 512像素/框，光束中心＝(259.19,253.13)，总框数＝2635，振荡/框＝0.50°，曝光/框＝40.1秒/框，SAINT整合，hkl min/max＝(-26,26,-12,13,-27,27)，输入shelx的数据＝38968，独特数据＝9756，2θ范围＝4.51°至55.43°，2θ55.43完整度＝99.60％，R(int-xl)＝0.0672，应用SADABS修正。
解析和精化：使用XS(Shelxtl)解析晶体结构并使用shelxtl软件包进行精化。精化是通过F2的全矩阵最小平方、来自于Int.Tab.Vol C表4.2.6.8和表6.1.1.4的散射因子、数据数目＝9756、约束数目＝1、参数数目＝584，数据/参数比＝16.71、F2拟合良度＝1.14、R指数[I>4sigma(I)]R1＝0.0648、wR2＝0.1560、R指数(所有数据)R1＝0.1004、wR2＝0.1719、最大差异峰和孔＝1.795和、精化flack参数＝0.038(6)。使用骑式模型对所有氢原子进行理想化。表7示出了原子座标(x104)和等效各向同性位移参数。U(eq)定义为正交化Uij张量的迹线的三分之一。表8示出了键长度和键角度[°]。表9示出了各向异性位移参数。
结果：该分析证实2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸盐的结构。不对称单元含有两个2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺分子、两个溴(旨在平衡电荷)和一个甲醇溶剂分子，如图16A至图16B所示。镜像异构体设定基于精化至0.038(6)的Flack参数。该研究确定了手性中心C15＝S-和C35＝S-处的绝对构象。
表7.
表8.
表9.
实施例A.THP-1RPS6 ELISA测定
为了测量细胞溶解物中的磷酸化核糖体蛋白S6(RPS6)，从ATCC(Manassas，VA)购得THP-1细胞(人急性单核细胞性白血病)且维持在含10％FBS的RPMI(Gibco/LifeTechnologies，Carlsbad，CA)中。为了进行测定，使THP-1细胞在RPMI中血清饥饿过夜，然后在存在或不存在一定浓度范围的测试化合物的情况下、在RPMI(2x105个细胞/孔，90μL)中接种至96孔平底组织培养处理板(Corning，Corning，NY)中。在37℃、5％CO2下将覆盖过的板孵育2小时，然后在37℃、5％CO2下、在有或无10nM MCP-1(MYBioSource，San Diego，CA)的情况下处理15分钟。在1600RPM下对平板进行离心且去除上清液。在湿冰上将细胞溶解在含蛋白酶抑制剂(Calbiochem/EMD，Germany)、PMSF(Sigma，St Louis MO)、HALTS(ThermoFisher，Rockford，IL)的溶解缓冲液(Cell Signaling，Danvers，MA)中，持续30分钟。细胞溶解物在测试前在-80℃下冷冻。在人/小鼠/大鼠Phospho-RPS6 ELISA(R&D Systems,Inc.，Minn，MN)中测试溶解物。使用设定到450nm的微板读数器(SpectraMax M5–MolecularDevices，LLC Sunnyvale，CA)对平板进行测量，波长修正540。通过使用GraphPad Prism5.0软件拟合抑制剂抑制百分比对比抑制剂浓度对数的曲线来进行IC50确定。
实施例B.PI3K-γ闪烁迫近测定
材料
从Perkin-Elmer(Waltham，MA)购得[γ-33P]ATP(10mCi/mL)和小麦胚芽凝集素(WGA)YSi SPA闪烁珠粒。从Echelon Biosciences(Salt Lake City，UT)购得脂质激酶受质4,5-双磷酸D-myo-磷脂酰肌醇(3-O-磷酸连接的PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-二-O-辛酰基甘油基(PIP2)，CAS 204858-53-7)。从Life technology(Grand Island，NY)购得PI3Kγ(p110γ)重组人蛋白。从SigmaAldrich(St.Louis，MO)购得ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS和CHAPS。
在来自于Thermo Fisher Scientific的聚苯乙烯384孔Greiner Bio-one白板中以25μL的最终体积进行激酶反应。首先将抑制剂在DMSO中连续稀释并且加入到平板的孔中，然后加入其他反应组分。在所述测定中，DMSO的最终浓度是2％。在室温下在20mM MOPSpH 6.7、10mM MgCl2、5mM DTT和CHAPS 0.03％中进行PI3Kγ测定。通过加入ATP引发反应，最终反应混合物由20μM PIP2、2μM ATP、0.5μCi[γ-33P]ATP、13nM PI3Kγ组成。将反应物孵育120分钟且通过加入40μL悬浮在如下淬灭缓冲液中的SPA珠粒使反应终止：163mM磷酸钾pH 7.8、20％甘油、25mM EDTA。SPA珠粒的最终浓度是1.0mg/mL。将平板密封之后，在室温下将平板振荡过夜且在1500rpm下离心10分钟，通过在Topcount(Perkin-Elmer)上进行闪烁计数来测定产物的放射性。通过使用GraphPad Prism 6.0软件拟合溶剂对照活性百分比对比抑制剂浓度对数的曲线来进行IC50确定。
实施例C.PI3Kδ闪烁迫近测定
材料
从Perkin-Elmer(Waltham，MA)购得[γ-33P]ATP(10mCi/mL)和小麦胚芽凝集素(WGA)YSi SPA闪烁珠粒。从Echelon Biosciences(Salt Lake City，UT)购得脂质激酶受质4,5-双磷酸D-myo-磷脂酰肌醇(3-O-磷酸连接的PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-二-O-辛酰基甘油基(PIP2)，CAS 204858-53-7)。从Eurofins(St Charles，MO)购得PI3Kδ(p110δ/p85α)重组人类蛋白质。从SigmaAldrich(St.Louis，MO)购得ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS和CHAPS。
在来自于Thermo Fisher Scientific的聚苯乙烯384孔Greiner Bio-one白板中以25μL的最终体积进行激酶反应。首先将抑制剂在DMSO中连续稀释且加入到平板的孔中，然后加入其他反应组分。在所述测定中，DMSO的最终浓度是2％。在室温下在20mM MOPSpH6.7、10mM MgCl2、5mM DTT和CHAPS 0.03％中进行PI3Kδ测定。通过加入ATP引发反应，最终反应混合物由20μM PIP2、2μM ATP、0.5μCi[γ-33P]ATP、3.4nM PI3Kδ组成。将反应物孵育120分钟且通过加入40μL悬浮在如下淬灭缓冲液中的SPA珠粒使反应终止：163mM磷酸钾pH7.8、20％甘油、25mM EDTA。SPA珠粒的最终浓度是1.0mg/mL。将平板密封之后，在室温下将平板振荡过夜且在1500rpm下离心10分钟，通过在Topcount(PerkinElmer)上进行闪烁计数来测定产物的放射性。通过使用GraphPad Prism 6.0软件拟合溶剂对照活性百分比对比抑制剂浓度对数的曲线来进行IC50确定。
在实施例A、实施例B和实施例C所描述的测定中测试了实施例1、实施例5、实施例6和实施例9的化合物，且发现它具有下表A中所示的IC50值。
表A.IC50值
+是指IC50≤100nM；++是指IC50≤500nM；+++是指IC50<2000nM；++++是指IC50≥2000nM。
#是指IC50≤100nM；##是指IC50≤500nM；###是指IC50<1000nM；####是指IC50≥1000nM。
根据先前描述，除了本文描述的那些修改以外对本发进行明的各种修改对于本领域技术人员也将显而易见。此类修改也希望属于所附权利要求书的范围内。本申请中引用的各个参考文献，包括所有专利、专利申请和公开，都以引用的方式整体并入本文。

Claims (71)

1.一种化合物2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺的结晶形式，其中所述结晶形式选自：
形式IA，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：10.3°±0.2°；14.9°±0.2°；17.3°±0.2°；19.2°±0.2°；和24.0°±0.2°；
形式IIA，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：12.6°±0.2°；16.9°±0.2°；19.0°±0.2°；20.1°±0.2°；20.5°±0.2°；和21.9°±0.2°；和
形式IIIA，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：10.6°±0.2°；13.5°±0.2°；14.2°±0.2°；17.9°±0.2°；和20.3°±0.2°。
2.如权利要求1所述的结晶形式，所述结晶形式是无水且非溶剂化的。
3.如权利要求1或2所述的结晶形式，所述结晶形式是形式IA。
4.如权利要求3所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图案。
5.如权利要求3所述的结晶形式，所述结晶形式具有包含在约193℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图。
6.如权利要求3所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图2所示的差示扫描热量法热分析图(DSC)。
7.如权利要求3所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图3所示的热解重量分析(TGA)。
8.如权利要求1或2所述的结晶形式，所述结晶形式是形式IIA。
9.如权利要求8所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图案。
10.如权利要求8所述的结晶形式，所述结晶形式具有包含在约180℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图。
11.如权利要求8所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图5所示的差示扫描热量法热分析图(DSC)。
12.如权利要求8所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图6所示的热解重量分析(TGA)。
13.如权利要求1或2所述的结晶形式，所述结晶形式是形式IIIA。
14.如权利要求13所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图案。
15.如权利要求13所述的结晶形式，所述结晶形式具有包含在约143℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图。
16.如权利要求13所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图8所示的差示扫描热量法热分析图(DSC)。
17.如权利要求13所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图9所示的热解重量分析(TGA)。
18.一种化合物8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺的结晶形式，其中所述结晶形式选自：
形式IB，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：6.2°±0.2°；15.6°±0.2°；16.7°±0.2°；20.7°±0.2°；和23.2°±0.2°；和
形式IIB，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：4.3°±0.2°；7.4°±0.2°；15.3°±0.2°；17.0°±0.2°；18.8°±0.2°；和20.1°±0.2°。
19.如权利要求18所述的结晶形式，所述结晶形式是无水且非溶剂化的。
20.如权利要求18或19所述的结晶形式，所述结晶形式是形式IB。
21.如权利要求20所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图案。
22.如权利要求20所述的结晶形式，所述结晶形式具有包含在约174℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图。
23.如权利要求20所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图11所示的差示扫描热量法热分析图(DSC)。
24.如权利要求18或19所述的结晶形式，所述结晶形式是形式IIB。
25.如权利要求24所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图12所示的X射线粉末衍射图案。
26.如权利要求24所述的结晶形式，所述结晶形式具有包含在约165℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图。
27.如权利要求24所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图13所示的差示扫描热量法热分析图(DSC)。
28.一种化合物8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺的结晶形式，其中所述结晶形式是形式IC，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：6.2°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；20.7°±0.2°；21.2°±0.2°和24.8°±0.2°。
29.如权利要求28所述的结晶形式，所述结晶形式是无水且非溶剂化的。
30.如权利要求28或29所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图14所示的X射线粉末衍射图案。
31.如权利要求28或29所述的结晶形式，所述结晶形式具有包含在约179℃处具有最大值的吸热峰的DSC热分析图。
32.如权利要求28或29所述的结晶形式，所述结晶形式具有基本上如图15所示的差示扫描热量法热分析图(DSC)。
33.一种盐，所述盐是2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸盐。
34.如权利要求33所述的盐，所述盐具有2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺与氢溴酸的1:1化学计量比。
35.如权利要求33或34所述的盐，所述盐是基本上分离的。
36.如权利要求33或34所述的盐，所述盐是结晶形式。
37.如权利要求36所述的盐，所述结晶形式是溶剂化结晶形式。
38.如权利要求37所述的盐，所述结晶形式是甲醇溶剂合物结晶形式。
39.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1、18或28中任一项所述的结晶形式或如权利要求33所述的盐。
40.如权利要求39所述的组合物，其中所述组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。
41.如权利要求1、18或28中任一项所述的结晶形式或如权利要求33所述的盐在制备用于抑制PI3Kγ激酶的活性的药物中的用途。
42.如权利要求41所述的用途，其中所述结晶形式是对PI3Kγ的选择性超过对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ中的一或多者的选择性的抑制剂。
43.如权利要求1、18或28中任一项所述的结晶形式或如权利要求33所述的盐在制备用于治疗患者的疾病或病症的的药物中的用途，其中所述疾病或病症与PI3Kγ激酶的异常表现或活性相关。
44.如权利要求43所述的用途，其中所述疾病或病症是自身免疫疾病或病症、癌症、心血管疾病或神经退化性疾病。
45.如权利要求43所述的用途，其中所述疾病或病症是肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、子宫内膜癌、膀胱癌、皮肤癌、子宫癌、肾癌、胃癌、精原细胞瘤、畸胎癌、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或肉瘤。
46.如权利要求45所述的用途，其中所述肉瘤是阿斯金氏肿瘤、葡萄样肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性血管内皮细胞瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、肺泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、叶状囊性肉瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、上皮样肉瘤、纤维肉瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、血管外皮细胞瘤、血管内皮细胞瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化多形肉瘤。
47.如权利要求46所述的用途，其中所述骨肉瘤是骨外软骨肉瘤或骨外骨肉瘤。
48.如权利要求43所述的用途，其中所述疾病或病症是急性骨髓性白血病、急性单核细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、皮肤T细胞淋巴瘤、大颗粒淋巴细胞性白血病、成熟外周t细胞赘瘤(PTCL)、退行性大细胞性淋巴瘤(ALCL)或成淋巴细胞性淋巴瘤。
49.如权利要求48所述的用途，其中所述成熟外周t细胞赘瘤(PTCL)是T细胞前淋巴细胞性白血病、T细胞颗粒淋巴细胞性白血病、侵袭性NK细胞性白血病、蕈样真菌病/塞扎里综合征、T细胞型退行性大细胞性淋巴瘤、肠病型T细胞性淋巴瘤、成人T细胞性白血病/淋巴瘤或血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
50.如权利要求49所述的用途，其中所述T细胞型退行性大细胞性淋巴瘤(ALCL)是全身性ALCL或原发性皮肤ALCL。
51.如权利要求43所述的用途，其中所述疾病或病症是伯基特氏淋巴瘤、急性成髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞性白血病、套细胞性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结节外边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、前淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓纤维化、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、纵隔大B细胞性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、血管内大B细胞性淋巴瘤、浆细胞性白血病、髓外浆细胞瘤、潜伏性骨髓瘤、意义不明性单克隆丙球蛋白病(MGUS)或弥漫性大B细胞性淋巴瘤。
52.如权利要求51所述的用途，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)是复发性NHL、难治性NHL、复发性滤泡性NHL、无痛性NHL(iNHL)或侵袭性NHL(aNHL)。
53.如权利要求51所述的用途，其中所述弥漫性大B细胞性淋巴瘤是活性B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞性淋巴瘤或生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞性淋巴瘤。
54.如权利要求51所述的用途，其中所述伯基特氏淋巴瘤是地方性伯基特氏淋巴瘤、偶发性伯基特氏淋巴瘤或类伯基特氏淋巴瘤。
55.如权利要求43所述的用途，其中所述疾病或病症是类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、气喘、过敏反应、胰腺炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、发炎性肠病、血栓形成、脑膜炎、脑炎、糖尿病性视网膜病变、良性前列腺肥大、重症肌无力、修格伦氏综合征、骨关节炎、再狭窄或动脉粥样硬化。
56.如权利要求55所述的用途，其中所述过敏反应是过敏性鼻炎或过敏症。
57.如权利要求43所述的用途，其中所述疾病或病症是心脏肥大、心肌细胞功能障碍、急性冠状动脉综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、血压升高、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收缩、贫血、细菌感染、病毒感染、移植物排斥反应、肾病、过敏性休克纤维化、骨胳肌萎缩、骨胳肌肥大、血管生成、败血症、移植物对抗宿主病、同种异体或异种移植、肾小球硬化症、渐进性肾纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性贫血、血管炎、全身性红斑狼疮或天疱疮。
58.如权利要求57所述的用途，其中所述肾病是狼疮性肾炎或膜性肾病。
59.如权利要求57所述的用途，其中所述特发性血小板减少性紫癜(ITP)是复发性ITP或难治性ITP。
60.如权利要求57所述的用途，其中所述血管炎是白塞氏病、科根氏综合征、巨细胞性动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、高安氏动脉炎、伯格氏病、中枢神经系统血管炎、川崎氏病、结节性多动脉炎、查格-施特劳斯二氏综合征、原发性或丙型肝炎病毒(HCV)诱导型混合型冷球蛋白血症性血管炎、亨诺-许兰二氏紫癜(HSP)、过敏性血管炎、显微镜下多血管炎、韦格纳氏肉芽肿病或抗嗜中性粒细胞细胞质抗体相关性(ANCA)全身性血管炎(AASV)。
61.如权利要求43所述的用途，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默氏病、中枢神经系统创伤或中风。
62.一种制备化合物2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺的结晶形式的方法，其中所述结晶形式是形式IA，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：10.3°±0.2°；14.9°±0.2°；17.3°±0.2°；19.2°±0.2°；和24.0°±0.2°，其中所述方法包括：
将小瓶装入呈固体的所述化合物并且在80℃下搅拌，同时逐滴加入乙酸异丙酯:庚烷的1:2溶液；
使得所述固体化合物溶解，同时在所述小瓶的壁上形成第二固体，伴随在80℃下搅拌约2小时；
将所述小瓶冷却到环境温度；
过滤所述第二固体并且用庚烷洗涤；以及
收集所述第二固体并且在减压下干燥约30分钟，得到呈白色固体状的所述化合物的形式IA。
63.一种制备化合物2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺的结晶形式的方法，其中所述结晶形式是形式IIA，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：12.6°±0.2°；16.9°±0.2°；19.0°±0.2°；20.1°±0.2°；20.5°±0.2°；和21.9°±0.2°，其中所述方法包括：
将所述化合物的游离碱溶解在小瓶中的乙酸异丙酯中，形成溶液；
伴随在环境温度下搅拌，向所述溶液中加入庚烷，其中乙酸异丙酯:庚烷的比率为1:2；
在80℃下伴随搅拌将所述溶液加热约2小时；
使混合物冷却到环境温度并且搅拌约1小时，由此形成固体；以及
通过过滤收集所述固体并且空气干燥所述固体，由此得到所述化合物的形式IIA。
64.一种制备化合物2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺的结晶形式的方法，其中所述结晶形式是形式IIIA，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：10.6°±0.2°；13.5°±0.2°；14.2°±0.2°；17.9°±0.2°；和20.3°±0.2°，其中所述方法包括将所述化合物溶解在溶剂中以形成混合物，以及使所述化合物从所述混合物中结晶，所述溶剂包含甲醇，其中所述方法还包括：
将所述混合物加热到50℃至70℃的温度；以及
使所述混合物冷却到室温。
65.一种制备化合物8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺的结晶形式的方法，其中所述结晶形式是形式IB，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：6.2°±0.2°；15.6°±0.2°；16.7°±0.2°；20.7°±0.2°；和23.2°±0.2°，所述方法包括将所述化合物溶解在溶剂中以形成混合物，以及使所述化合物从所述混合物中结晶，所述溶剂包含乙酸异丙酯，其中所述方法还包括：
将所述混合物加热到70℃至90℃的温度，以及
使所述混合物冷却到室温。
66.一种制备化合物8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺的结晶形式的方法，其中所述结晶形式是形式IIB，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：4.3°±0.2°；7.4°±0.2°；15.3°±0.2°；17.0°±0.2°；18.8°±0.2°；和20.1°±0.2°，所述方法包括将所述化合物溶解在溶剂中以形成混合物，以及使所述化合物从所述混合物中结晶，所述溶剂包含乙酸异丙酯和庚烷，其中所述方法还包括：
将所述混合物加热到70℃至90℃的温度，以及
使所述混合物冷却到室温。
67.一种制备化合物8-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺的结晶形式的方法，其中所述结晶形式是形式IC，其具有包含以2θ表示的以下峰的X射线粉末衍射图案：6.2°±0.2°；15.6°±0.2°；16.0°±0.2°；16.7°±0.2°；20.7°±0.2°；21.2°±0.2°和24.8°±0.2°，所述方法包括将所述化合物溶解在溶剂中以形成混合物，以及使所述化合物从所述混合物中结晶，所述溶剂包含乙酸异丙酯和庚烷，其中所述方法还包括：
将所述混合物加热到70℃至90℃的温度，以及
使所述混合物冷却到室温。
68.一种制备化合物2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺的氢溴酸盐的方法，所述方法包括将所述化合物溶解在溶剂中以形成混合物，以及向所述混合物中加入氢溴酸，所述溶剂包含甲醇，其中：
所述氢溴酸是呈氢溴酸水溶液形式加入到所述混合物中，以及
基于1当量所述2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺向所述混合物中加入1.1当量至1.5当量的氢溴酸。
69.如权利要求68所述的方法，所述方法还包括基本上分离所述2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸盐。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸盐被分离为结晶形式。
71.如权利要求69所述的方法，其中所述2-(3-(8-氨基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺氢溴酸盐被分离为甲醇溶剂合物结晶形式。
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