CN113227119A - 用于与含Fc的蛋白质进行位点特异性缀合的光交联肽 - Google Patents
用于与含Fc的蛋白质进行位点特异性缀合的光交联肽 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113227119A CN113227119A CN201980082129.2A CN201980082129A CN113227119A CN 113227119 A CN113227119 A CN 113227119A CN 201980082129 A CN201980082129 A CN 201980082129A CN 113227119 A CN113227119 A CN 113227119A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- peptide
- bpa
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 179
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 71
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims description 49
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 88
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 title description 48
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 claims abstract description 345
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 claims abstract description 344
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 252
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 100
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 92
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 88
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 85
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 83
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 83
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 67
- -1 camptothecins Natural products 0.000 claims description 61
- 102100032249 Dystonin Human genes 0.000 claims description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 54
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 47
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 44
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 41
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 102100026711 Metalloreductase STEAP2 Human genes 0.000 claims description 31
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 31
- 101000628535 Homo sapiens Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 claims description 28
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 28
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 26
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 26
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 23
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 23
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 22
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 20
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 19
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 claims description 18
- 102100033423 GDNF family receptor alpha-1 Human genes 0.000 claims description 17
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 claims description 17
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 17
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 17
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 17
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 17
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 17
- 108010023729 Complement 3d Receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 claims description 16
- 101000835745 Homo sapiens Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Proteins 0.000 claims description 16
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 16
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 claims description 16
- 102100026404 Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Human genes 0.000 claims description 16
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 15
- 102100027203 B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Human genes 0.000 claims description 14
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims description 14
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 claims description 14
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 14
- 102000011412 Complement 3d Receptors Human genes 0.000 claims description 13
- 101000914491 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Proteins 0.000 claims description 13
- 101000654679 Homo sapiens Semaphorin-5B Proteins 0.000 claims description 13
- 102100032780 Semaphorin-5B Human genes 0.000 claims description 13
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 13
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 13
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100024220 CD180 antigen Human genes 0.000 claims description 12
- 102100031511 Fc receptor-like protein 2 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 claims description 12
- 101000980829 Homo sapiens CD180 antigen Proteins 0.000 claims description 12
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 claims description 12
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 claims description 12
- 102100032131 Lymphocyte antigen 6E Human genes 0.000 claims description 12
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 12
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 12
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 claims description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 11
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 11
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 11
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 11
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 10
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 10
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010044540 auristatin Chemical class 0.000 claims description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 10
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 10
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 9
- 102000052922 Large Neutral Amino Acid-Transporter 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 claims description 9
- 108091006232 SLC7A5 Proteins 0.000 claims description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 claims description 9
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 8
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026094 C-type lectin domain family 12 member A Human genes 0.000 claims description 8
- 102100031517 Fc receptor-like protein 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101710120224 Fc receptor-like protein 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000934359 Homo sapiens B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000846911 Homo sapiens Fc receptor-like protein 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000997961 Homo sapiens GDNF family receptor alpha-1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001063456 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000958332 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6 complex locus protein G6d Proteins 0.000 claims description 8
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000829779 Homo sapiens Probable G-protein coupled receptor 19 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000825475 Homo sapiens Protein shisa-2 homolog Proteins 0.000 claims description 8
- 101000853730 Homo sapiens RING finger and transmembrane domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000713169 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100034845 KiSS-1 receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 102100031036 Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100038210 Lymphocyte antigen 6 complex locus protein G6d Human genes 0.000 claims description 8
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037603 P2X purinoceptor 5 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100023417 Probable G-protein coupled receptor 19 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100022938 Protein shisa-2 homolog Human genes 0.000 claims description 8
- 102100035928 RING finger and transmembrane domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100036862 Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026159 Tomoregulin-1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101710178300 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 claims description 8
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims description 8
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 8
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 claims description 8
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 claims description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 8
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 claims description 7
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000834948 Homo sapiens Tomoregulin-2 Proteins 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 claims description 7
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 claims description 7
- 102100026160 Tomoregulin-2 Human genes 0.000 claims description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 7
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100032312 Brevican core protein Human genes 0.000 claims description 6
- 101710188619 C-type lectin domain family 12 member A Proteins 0.000 claims description 6
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 claims description 6
- 229930195731 calicheamicin Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 claims description 5
- YNJSNEKCXVFDKW-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- OMRPLUKQNWNZAV-CONSDPRKSA-N (6as)-3-[3-[[(6as)-2-methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-11-oxo-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-8-(4-aminophenyl)-2-methoxy-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN2C(=O)C3=CC(OC)=C(OCCCOC=4C(=CC=5C(=O)N6C=C(C[C@H]6C=NC=5C=4)C=4C=CC(N)=CC=4)OC)C=C3N=C[C@@H]2C1 OMRPLUKQNWNZAV-CONSDPRKSA-N 0.000 claims description 5
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C(O)=O HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- INPQIVHQSQUEAJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluorotryptophan Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 INPQIVHQSQUEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KVNPSKDDJARYKK-JTQLQIEISA-N 5-methoxytryptophan Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 KVNPSKDDJARYKK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 108010046304 B-Cell Activation Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 101000914326 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000844504 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 Proteins 0.000 claims description 5
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DZTHIGRZJZPRDV-GFCCVEGCSA-N N-acetyl-D-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 5
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N Nalpha-Acetyltryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 5
- 102100031228 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 claims description 5
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 5
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940116191 n-acetyltryptophan Drugs 0.000 claims description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims description 5
- BSPMWFRGZQDRIU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical class NC1=NC(CO)=CN1 BSPMWFRGZQDRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SLURUCSFDHKXFR-WWMWMSKMSA-N (7s,9s)-7-[[(1s,3r,4as,9s,9ar,10as)-9-methoxy-1-methyl-3,4,4a,6,7,9,9a,10a-octahydro-1h-pyrano[1,2][1,3]oxazolo[3,4-b][1,4]oxazin-3-yl]oxy]-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(OC)=C2C(=O)C(C(O)=C23)=C1C(O)=C3C[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]2N3CCO[C@H](OC)[C@H]3O[C@@H]2[C@H](C)O1 SLURUCSFDHKXFR-WWMWMSKMSA-N 0.000 claims description 4
- UFCRQKWENZPCAD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1N UFCRQKWENZPCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanamide Chemical compound NCCCC(N)=O WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 claims description 4
- 101710129514 B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 claims description 4
- 101100049798 Blastobotrys adeninivorans AXOR gene Proteins 0.000 claims description 4
- 108010085074 Brevican Proteins 0.000 claims description 4
- 108010061298 CXCR5 Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102100035294 Chemokine XC receptor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030886 Complement receptor type 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 4
- 101710105157 GDNF family receptor alpha-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000722 Glial cell line-derived neurotrophic factor receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102100031546 HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Human genes 0.000 claims description 4
- 101000914489 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 claims description 4
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000804783 Homo sapiens Chemokine XC receptor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000727061 Homo sapiens Complement receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101100119857 Homo sapiens FCRL2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101000866281 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Proteins 0.000 claims description 4
- 101001091205 Homo sapiens KiSS-1 receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101001065568 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6E Proteins 0.000 claims description 4
- 101001065550 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6K Proteins 0.000 claims description 4
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 claims description 4
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000883798 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX53 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000834937 Homo sapiens Tomoregulin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000606090 Homo sapiens Tyrosinase Proteins 0.000 claims description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 108010076800 Kisspeptin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 claims description 4
- 101710157879 Lymphocyte antigen 6E Proteins 0.000 claims description 4
- 102100032129 Lymphocyte antigen 6K Human genes 0.000 claims description 4
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025096 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 4
- 101100182721 Mus musculus Ly6e gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101000623899 Mus musculus Mucin-13 Proteins 0.000 claims description 4
- 101100365741 Mus musculus Shisa2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 108010092528 Phosphate Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000016462 Phosphate Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038236 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX53 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 108091058557 SILV Proteins 0.000 claims description 4
- 108091006207 SLC-Transporter Proteins 0.000 claims description 4
- 102000037054 SLC-Transporter Human genes 0.000 claims description 4
- 102000009203 Sema domains Human genes 0.000 claims description 4
- 108050000099 Sema domains Proteins 0.000 claims description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 claims description 4
- 101710175559 Tomoregulin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000006035 Tryptophane Substances 0.000 claims description 4
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 4
- 101100365738 Xenopus laevis shisa1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical class C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 4
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 4
- KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N indol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=CC=C12 KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 108010037277 thymic shared antigen-1 Proteins 0.000 claims description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 claims description 4
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 claims description 3
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 claims description 3
- 101710147242 Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 3
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVKXFVCXBFGBCD-QKDMMWSPSA-N silvestrol Chemical compound CO[C@@H]1OC[C@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1OC(C=C1OC)=CC2=C1[C@]1(O)[C@H](O)[C@H](C(=O)OC)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)[C@]1(C=1C=CC(OC)=CC=1)O2 GVKXFVCXBFGBCD-QKDMMWSPSA-N 0.000 claims description 3
- GVKXFVCXBFGBCD-UHFFFAOYSA-N silvestrol Natural products COC1OCC(C(O)CO)OC1OC(C=C1OC)=CC2=C1C1(O)C(O)C(C(=O)OC)C(C=3C=CC=CC=3)C1(C=1C=CC(OC)=CC=1)O2 GVKXFVCXBFGBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 claims description 3
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 claims 2
- 101710123689 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 Proteins 0.000 claims 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 abstract description 41
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 124
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 91
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 73
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 62
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 42
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 41
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 41
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 41
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 40
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 24
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 24
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 23
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 22
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 22
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 22
- 230000006870 function Effects 0.000 description 21
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 20
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 19
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 19
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 19
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 19
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 17
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 17
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 16
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 13
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 13
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 13
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 11
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 11
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 11
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 11
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 10
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 10
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 10
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 9
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 9
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 9
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 9
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 8
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 8
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 8
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000012552 review Methods 0.000 description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 7
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical group [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 7
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 7
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 7
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 7
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 7
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 7
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 6
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008676 import Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 6
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 5
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 5
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 5
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 5
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 5
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 5
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-dithiol Chemical group SCC(N)CS DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 4
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 4
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 4
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 4
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 3
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000013128 Endothelin B Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010090557 Endothelin B Receptor Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- 102000004216 Glial cell line-derived neurotrophic factor receptors Human genes 0.000 description 3
- 101000869050 Homo sapiens Caveolae-associated protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101001064462 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 3
- 108010037150 Transient Receptor Potential Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000011753 Transient Receptor Potential Channels Human genes 0.000 description 3
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- NLMBVBUNULOTNS-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2s)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2s)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-o Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]2CCCN2C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCC=2C=CC(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN3C(C=CC3=O)=O)C(C)C)=CC=2)C(C)C)OC)=CC=CC=C1 NLMBVBUNULOTNS-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 3
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 3
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 3
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 3
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 101100381920 Arabidopsis thaliana BPA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 2
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 2
- 102000002086 C-type lectin-like Human genes 0.000 description 2
- 108050009406 C-type lectin-like Proteins 0.000 description 2
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 2
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical class O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 101100327295 Mus musculus Cd22 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091005461 Nucleic proteins Chemical group 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100038437 Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Human genes 0.000 description 2
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 2
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 2
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 2
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 2
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 2
- 229950000321 benralizumab Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 2
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 2
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N hematein Chemical compound C12=CC=C(O)C(O)=C2OCC2(O)C1=C1C=C(O)C(=O)C=C1C2 HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 2
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 229940031734 peptide cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 2
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILLKMACMBHTSHP-UHFFFAOYSA-N tetradecaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ILLKMACMBHTSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PSVXZQVXSXSQRO-UHFFFAOYSA-N undecaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO PSVXZQVXSXSQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 2
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-(propan-2-ylamino)-1-propanone Chemical compound C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical group C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCTFAOUOYLVUFG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-amino-1-imino-2-methylpropan-2-yl)azo-2-methylpropanimidamide Chemical compound NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N CCTFAOUOYLVUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWTQQPNDSWCHOV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OWTQQPNDSWCHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHORSBRLGKJPFC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DHORSBRLGKJPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIELXDCPHZJHGM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NIELXDCPHZJHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSKAZFMTGADIV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCCOCCO KXSKAZFMTGADIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710111653 2-methylisocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-1-propan-2-yl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC=C(OC(N)=N2)C2=C1 GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQDJDVDXAAXSB-UHFFFAOYSA-N 5-sulfanylidenepyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCC(=S)N1 WJQDJDVDXAAXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOJKKJKETHYEAC-UHFFFAOYSA-N 6-Maleimidocaproic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O WOJKKJKETHYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTALADUQKJJKU-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 RKTALADUQKJJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N AZD-8055 Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3[C@H](COCC3)C)N3[C@H](COCC3)C)C2=N1 KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241001504639 Alcedo atthis Species 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100455868 Arabidopsis thaliana MKK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024704 B cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 101710166261 B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Proteins 0.000 description 1
- 101710187595 B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- BMMXYEBLEBULND-UHFFFAOYSA-N BGT226 free base Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)N2C)C3=C1 BMMXYEBLEBULND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001893 Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040422 Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101710140080 Brevican core protein Proteins 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 101100228210 Caenorhabditis elegans gly-7 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 1
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 101100004180 Chironomus tentans BR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 1
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 1
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100025698 Cytosolic carboxypeptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102100026245 E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Human genes 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- RWEOVLGSYUHZRJ-UHFFFAOYSA-N FC(C(C1)(C2=CC=CC=C2)N1N1CC1)(F)F Chemical group FC(C(C1)(C2=CC=CC=C2)N1N1CC1)(F)F RWEOVLGSYUHZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 1
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000000849 HMGB Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010001860 HMGB Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100028999 High mobility group protein HMGI-C Human genes 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000731086 Homo sapiens Brevican core protein Proteins 0.000 description 1
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000912622 Homo sapiens C-type lectin domain family 12 member A Proteins 0.000 description 1
- 101100496086 Homo sapiens CLEC12A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000932590 Homo sapiens Cytosolic carboxypeptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000932213 Homo sapiens Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000692702 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000986379 Homo sapiens High mobility group protein HMGI-C Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001044893 Homo sapiens Interleukin-20 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000936922 Homo sapiens Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000604039 Homo sapiens Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Proteins 0.000 description 1
- 101100425948 Homo sapiens TNFRSF13C gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022706 Interleukin-20 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- JLSKPBDKNIXMBS-VIFPVBQESA-N L-tryptophanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(N)=O)=CNC2=C1 JLSKPBDKNIXMBS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 102000002576 MAP Kinase Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010068342 MAP Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 101001033003 Mus musculus Granzyme F Proteins 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYZJHUMTCUMFF-RVYSEXHFSA-N N[C@@H](CCCCCN)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O Chemical compound N[C@@H](CCCCCN)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O VDYZJHUMTCUMFF-RVYSEXHFSA-N 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- DDQLDJIEHQFHKT-UHFFFAOYSA-N P.P.S Chemical compound P.P.S DDQLDJIEHQFHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012823 PI3K/mTOR inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 239000012648 POLY-ICLC Substances 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 1
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091006576 SLC34A2 Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100027732 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940119182 Selectin agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003618 TRPM4 Human genes 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N Val-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N [2-[(1-azaniumyl-1-imino-2-methylpropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanimidoyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 101150115889 al gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical group C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004539 alirocumab Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008086 bezlotoxumab Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229950002817 burosumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- JROFGZPOBKIAEW-HAQNSBGRSA-N chembl3120215 Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=C1C(N)=NC=NN11)N=C1[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 JROFGZPOBKIAEW-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N ctk5a5089 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N cyclooctyne Chemical group C1CCCC#CCC1 ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009300 dissolved air flotation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- WRZXKWFJEFFURH-UHFFFAOYSA-N dodecaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO WRZXKWFJEFFURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007280 estrogen-receptor negative breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002027 evolocumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229950000456 galunisertib Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229950008209 gedatolisib Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- XPJRQAIZZQMSCM-UHFFFAOYSA-N heptaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO XPJRQAIZZQMSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical group NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- 229950005555 metelimumab Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- YZUUTMGDONTGTN-UHFFFAOYSA-N nonaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YZUUTMGDONTGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003419 obiltoxaximab Drugs 0.000 description 1
- GLZWNFNQMJAZGY-UHFFFAOYSA-N octaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO GLZWNFNQMJAZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- TVIDEEHSOPHZBR-AWEZNQCLSA-N para-(benzoyl)-phenylalanine Chemical group C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 TVIDEEHSOPHZBR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002120 photoresistant polymer Polymers 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025221 plasma protein Z Proteins 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 description 1
- 229940115270 poly iclc Drugs 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000007282 progesterone-receptor negative breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007283 progesterone-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004910 raxibacumab Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010968 romosozumab Drugs 0.000 description 1
- DPCQJLQPDJPRCM-UHFFFAOYSA-N s-acetyl ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC(C)=O DPCQJLQPDJPRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229950009216 sapanisertib Drugs 0.000 description 1
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229950006094 sirukumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000013385 tryptic peptide mapping Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文提供了具有用于抗体‑药物缀合物的合成的光交联部分的肽,以及制备和使用此类缀合物的方法。
Description
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求2018年12月10日提交的美国专利临时申请号62/777,375的权益,其通过引用以其全文并入本文并用于实现所有目的。
序列表
本非临时专利申请通过引用并入,序列表以标题为P34297-WO_SL.txt的文本文件与该申请一起提交,序列表于2019年11月22日创建,大小为14,784千字节。
技术领域
本发明涉及制备用于治疗性应用的抗体-药物缀合物的方法。
背景技术
抗体-药物缀合物是一类新兴的靶向前药治疗剂,具有针对过度增生性疾病(包括癌症)和其他适应症的体内和临床活性。(Lambert,J.M.;Berkenblit,A.,Antibody-DrugConjugates for Cancer Treatment.Annual review of medicine 2018,69,191-207:Lehar,S.M.等人,Novel antibody–antibiotic conjugate eliminates intracellularS.aureus.Nature 2015,527,323-328:artin,C.;Kizlik-Masson,C.;Pèlegrin,A.;Watier,H.;Viaud-Massuard,M.-C.;Joubert,N.,Antibody-drug conjugates:Design anddevelopment for therapy and imaging in and beyond cancer,LabEx MAbImproveindustrial workshop,July 27-28,2017,Tours,France.mAbs 2018,0(0),1-12)。随着本妥昔单抗(brentuximab vedotin,Seattle Genetics)和ado-恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine,Genentech)的获批,抗体药物缀合物(ADC)提供将药用活性药物或毒素分子靶向递送至特定作用部位的治疗潜力已被证实,并且进一步研究和开发已产生结果。ADC通常由抗体、药用活性小分子药物或毒素(通常称为“药物部分”或“有效载荷”)以及连接两者的任选的连接基组成。因此,该蛋白质构建体将小分子、高效药物与大分子抗体连接,该大分子抗体经选择或改造以靶向特定细胞类型(通常是癌细胞)上的抗原。因此,ADC利用单克隆抗体的强靶向能力将高效、缀合的小分子治疗剂特异性递送至癌细胞(Polakis P.(2005)Current Opinion in Pharmacology 5:382-387)。
对于既定靶抗原,成功的抗体-药物缀合物开发需要优化抗体选择、连接基稳定性、细胞毒性药物效能以及连接基-药物与抗体缀合的附接位点和模式。(Beck,A.;Goetsch,L.;Dumontet,C.;Corvaia,N.,Strategies and challenges for the nextgeneration of antibody–drug conjugates.Nature reviews.Drug discovery 2017,16(5),315-337)。更特别地,选择性抗体-药物缀合物的特征在于以下至少一者或多者:(i)抗体-药物缀合物的形成方法,其中抗体对靶抗原保持充分特异性,并且其中维持药物疗效;(ii)抗体-药物缀合物稳定性足以限制药物在血液中释放以及对非靶向细胞的伴随损害;(iii)充分的细胞膜转运效率(内吞作用)以达到治疗性细胞内抗体-药物缀合物浓度;(iv)从抗体-药物缀合物中充分释放细胞内药物,足以达到治疗性药物浓度;以及(v)纳摩尔或亚纳摩尔量的药物细胞毒性。
在抗体上的特定氨基酸处用药物部分(“有效载荷”)修饰抗体是设计有效ADC的一个目标。有效载荷通常使用非特异性地靶向这些残基的化学物质(例如,NHS或其他活化的酯类、马来酰亚胺等),与野生型(非突变)抗体中存在的各种内源性氨基酸(例如,赖氨酸或半胱氨酸)缀合。此类缀合产生产物的异质混合物,这反过来使评价和监测ADC的纯度、稳定性、药代动力学和整体体内性能所需的分析方法变得复杂。相比之下,能够使有效载荷与抗体上的特定残基位点特异性附接的缀合策略能够生成更同质的产物,除了更易于分析之外,相对于异质ADC,其还显示出更高的安全性、稳定性和药代动力学(Junutula,J.R.(2008)Nature Biotechnology,26(8):925-932)。
与抗体的位点特异性缀合要求在抗体中,除其他所有氨基酸外,存在还可以与有效载荷上的化学功能性发生独特反应的氨基酸残基。为了使这种ADC具有显著的体内疗效,该连接必须:(1)不干扰抗原结合,(2)在循环中稳定,以及(3)当ADC被内化并在靶细胞或组织中降解时,能够释放有效载荷。抗体的位置特异性衍生化方法已有报道,但是大多数方法需要对抗体序列进行重组改造以引入一个或多个残基,这些残基可以用药物有效载荷独特功能化,以生成同质ADC(Agarwal,P.;Bertozzi,C.R.,Site-specific antibody-drugconjugates:the nexus of bioorthogonal chemistry,protein engineering,and drugdevelopment.Bioconjug Chem 2015,26(2),176-92.)。在一些报道的不需要重组改造进行位点特异性修饰的情况下,需要化学修饰或酶促修饰内源性聚糖或破坏抗体链间二硫键(例如:Lee,M.T.W.;Maruani,A.;Richards,D.A.;Baker,J.R.;Caddick,S.;Chudasama,V.,Enabling the controlled assembly of antibody conjugates with a loading of twomodules without antibody engineering.Chem Sci 2017,8(3),2056-2060;van Geel,R.;Wijdeven,M.A.;Heesbeen,R.;Verkade,J.M.;Wasiel,A.A.;van Berkel,S.S.;vanDelft,F.L.,Chemoenzymatic Conjugation of Toxic Payloads to the GloballyConserved N-Glycan of Native mAbs Provides Homogeneous and Highly EfficaciousAntibody-Drug Conjugates.Bioconjug Chem 2015,26(11),2233-42.)。这些方法在缀合过程中引入一个或多个步骤,从而使缀合过程复杂化,并且还可能对最终ADC的生物活性产生不利影响。
需要从野生型抗体制备抗体-药物缀合物的直接方法,该方法不需要对抗体进行改造或修饰。
发明内容
本文提供了本领域中这些和其他问题的解决方案。
在一个实施例中,是一种BPA肽组合物,该BPA肽组合物包含肽,该肽包括SEQ IDNO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11。
在另一个实施例中,是一种PhL肽组合物,该PhL肽组合物包含肽,该肽包括SEQ IDNO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ IDNO:17、SEQ ID NO:18或SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20。
在另一个实施例中,是一种Tdf肽组合物,该Tdf肽组合物包含肽,该肽包括SEQ IDNO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ IDNO:27、SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:29。
在又一实施例中是一种抗体-药物缀合物,该抗体-药物缀合物包含本文所述的抗体和共价附接于该抗体的Fc部分中的本文所述的BPA肽。
在另一个实施例中,是通过向此类患者施用有效量的本文所述的抗体-药物缀合物以治疗肺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、黑素瘤或乳腺癌的方法。
在另一个实施例中,是一种治疗乳腺癌的方法,该方法包括向患有此类乳腺癌的患者施用有效量的本文所述的抗体-药物缀合物。
在另一个实施例中,是一种治疗肺癌的方法,该方法包括向患有此类肺癌的患者施用有效量的本文所述的抗体-药物缀合物。
在另一个实施例中,是一种治疗膀胱癌的方法,该方法包括向患有此类膀胱癌的患者施用有效量的本文所述的抗体-药物缀合物。
在另一个实施例中,是一种治疗肾癌的方法,该方法包括向患有此类肾癌的患者施用有效量的本文所述的抗体-药物缀合物。
在又一实施例中是一种对患者进行肿瘤成像的方法,通过向患者施用包括本文所述的ADC的组合物,并检测附接至所述ADC的标记的数量和位置。
在本文提供的另一个实施例中,是一种药物组合物,该药物组合物包含本文所述的抗体-药物缀合物组合物和药用赋形剂。
在一个实施例中是一种制备本文所述的抗体-药物缀合物组合物的方法,该方法通过:(i)在光交联条件下,使抗体与本文所述的BPA肽反应;(ii)任选地去除BPA肽末端上的保护基团以及(iii)使抗体缀合物与本文所述的药物(D)反应,该药物(D)进一步包括连接基以形成具有式(I)的抗体-药物缀合物组合物,其中该连接基包括本文所述的式(IV)。
在另一个实施例中,是通过在光交联条件下,将本文所述的抗体与本文所述的BPA肽反应以制备本文所述的抗体-药物缀合物组合物的方法,其中该BPA肽通过包括本文所述的式(IV)的连接基共价附接至本文所述的药物部分(D),从而形成ADC。
附图说明
图1:显示了先前报道的与人Fc结构域结合的Fc-III肽的晶体结构(PDB:1DN2)。
图2A和图2B显示了本文所述的BPA7与TMab的光缀合。用IdeS处理缀合的抗体样品以产生Fc/2片段(图2A)和Fab’2片段(图2B)。在整个优化过程中监测DAR和Fab’2半高峰宽(归一化为未照射的TMab的峰宽)。顶行显示未照射的TMab的Fc/2和Fab’2。A-E行显示了在不同条件下BPA7与48μM(7.2mg/mL)TMab光缀合后的这些片段,如下所示:A行显示在室温用267μM BPA7、PBS处理4小时;B行显示在冰上用267μM BPA7、PBS处理4小时;C行显示在冰上用267μM BPA7、组氨酸-乙酸盐(pH 5.5)处理4小时;D行显示在冰上用267μM BPA7、PBS、267μM 5-羟基吲哚处理4小时;E行显示在冰上用480μM BPA7、组氨酸-乙酸盐(pH 5.5)、267μM5-羟基吲哚处理6小时。
图3显示了Bpa肽与TMab结合和缀合的表面等离子体共振分析。图3A显示了Fc-III结合的完整SPR传感图。图3B显示了BPA7结合的完整SPR传感图。原始数据以黑色显示,曲线拟合为单位点结合模型。图3C显示了针对所有肽BPA1-BPA10的传感图的曲线拟合的微观速率常数,包括缔合(ka)和解离(kd)速率、平衡结合解离常数(KD)和DAR。
图4显示了图4A,其显示了与人IgG1的Fc区缀合的BPA7在分辨率下的晶体结构(PDB ID:6N9T)。Polder Fo-Fc omit图(灰色网格)的轮廓为4.0σr.m.s.,在Met-252和A链上的非天然Bpa残基的范围内。图4B显示了Fc结合的Fc-III肽(绿色,1DN2)和BPA7(青色,6N9T)的先前报道的结构的叠加图,以棒状图显示。尽管有Val-10→Bpa取代(RMSD<),但肽的结合姿态仍保持良好。图4C显示了BPA7/Fc和Fc-III/Fc复合物的叠加图,突出显示了Fc中Met-428的运动对于容纳Bpa残基的末端芳族环是必需的(箭头)。
图5显示了使用光交联肽产生位点特异性ADC。图5A显示了用于生成与具有被乙酰化保护的巯基的SATA-BPA7(上图)和SATA-PEG-BPA7(下图)交联剂缀合的Tmab的合成方案。图5B显示了起始TMab抗体、中间体I、中间体II和最终TMab-SATA-PEG-7a-MMAE ADC的Fc/2片段(由IdeS产生)的质谱。插图表明从中间体I有效去除S-乙酰基(-42Da),得到中间体II。图5C显示了具有指示的单体百分比的Tmab/SATA-PEG-7a/MMAE缀合物的尺寸排阻色谱图。
图6显示了TMab/SATA-PEG-BPA7/MMAE光缀合物(红色)和标准THIOMABTM抗体-药物缀合物对两种细胞系的细胞毒性,图6A显示了Sk-BR-3,图6B显示了KPL-4,其表达高水平的Her2。对于光缀合物和TDC,Sk-BR-3细胞中的IC50值分别为1.7和2.0ng/mL。对于光缀合物和TDC,KPL-4细胞中的IC50值分别为2.0和2.3ng/mL。
图7显示了通过亲和捕获LC-MS监测的TMab/SATA-PEG-BPA7/MMAE缀合物在指示的不同物种的血浆中的稳定性。
图8显示了FcRn与Tmab的结合被增加量的Fc-III存在所抑制。将不同浓度的肽与1μM FcRn在pH 6.0的缓冲液中混合,并将捕获的Tmab进样到传感器芯片上。对于每个实验,系统在6分钟内达到稳态,然后测量应答(以共振单位(RU)计)。通过非线性拟合测量剂量-应答曲线,以计算IC50为75±7nM(虚线是外推至0M Fc-III浓度)。
图9显示了来自人(hu)、兔(oc)、小鼠(mu)和大鼠(rn)的IgG的基于结构的序列比对。严格保守残基被染成红色,而半保守残基被染成黄色。氨基酸编号和二级结构元素源自huIgG1,而Met252标有红色星号。使用Chimera(v.1.12)进行序列比对。
图10显示了鉴别为肽1a-9a和10的本文所述的Bpa肽(BPA1-BPA10)、鉴别为肽1b-9b的本文所述的光-Leu肽(PhL1-PhL9)和鉴别为肽1c-9c的本文所述的Tdf肽(Tdf1-Tdf9)使用以下光交联条件与曲妥珠单抗的光交联效率比较:在冰上UV处理4小时,组氨酸-乙酸盐缓冲液中pH=5.5,以48:480μM曲妥珠单抗:肽终浓度。缀合效率报告为DAR。
图11显示了HPLC纯化的SATA-PEG-BPA7的LC-MS数据。图11A显示了色谱图,其显示了总离子色谱图(上图)和在280nm处的UV信号(下图)。图11B显示了对应于主峰的质谱,表示对应于期望产物的单电荷(M+1)和双电荷(M+2)离子。
图12显示了以不同浓度的BPA7(BPA7的范围为120至960μM(2.5倍至20倍摩尔过量))下的UV暴露量与曲妥珠单抗(48μM)的函数绘制的DAR。反应在存在267uM 5-羟基吲哚的情况下于20mM组氨酸-乙酸盐(pH 5.5)中进行。
图13显示了图13A,其显示了对于每个Bpa取代的肽(其中1a-9a和10分别对应于BPA1-BPA9和BPA10),通过SPR测量的解离常数(Kd)相对于溶剂可接近表面积(SASA)的图。使用Pymol(1.8.6.2)计算每个残基的SASA,使用PDB ID:1DN2。图13B显示了Bpa系列中的每个肽加双环肽10的Kd相对于DAR的图。
图14显示了包含对照(未缀合)Tmab和与BPA7缀合的Tmab的Met-252(DTLMISR)和Met-428(WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK,SEQ ID NO:30)的胰蛋白酶解肽的提取离子色谱图。相对于Met-428肽的峰强度,Met-252肽的峰强度显著降低。
图15显示了图15A,其显示了在指示的时间点于37℃在不存在或存在游离蛋氨酸的情况下,抗体单独或与5%AAPH(w/v)一起孵育后,BPA7与曲妥珠单抗的光缀合。括号中的值表示通过LC/MS-MS分析确定的以氧化态存在的含有Met-252的胰蛋白酶解肽的%。
图16显示了光缀合的曲妥珠单抗的SEC分析。图16A显示了曲妥珠单抗对照;图16B显示了与肽BPA7缀合的曲妥珠单抗;图16C显示了与SATA-BPA7缀合的曲妥珠单抗;图16D显示了与SATA-PEG-BPA7缀合的曲妥珠单抗。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的某些实施例,其实例在随附的结构和公式中示出。尽管本发明将与列举的实施例结合描述,但是应当理解,它们并不旨在将本发明限制于那些实施例。相反,本发明旨在涵盖可包括在如由权利要求书限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同形式。
本领域技术人员将认识到可以在本发明的实践中使用的许多与本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料。本发明决不限于所述的方法和材料。
除非另外定义,否则本文所用的科学技术术语的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同,并且与以下一致:Singleton等人(1994)Dictionary ofMicrobiology and Molecular Biology,第二版,J.Wiley&Sons,New York,NY;和Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immunobiology,第五版,Garland出版,NewYork。
本文中的术语“抗体”以最广义使用,并且特别涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如,双特异性抗体)和抗体片段,只要它们表现出期望的生物学活性(Miller等人(2003)Jour.of Immunology 170:4854-4861)。抗体可以是鼠抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或衍生自其他物种的抗体。抗体是由免疫系统产生的能够识别并结合特定抗原的蛋白质。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。靶抗原通常具有被多个抗体上的CDR识别的许多结合位点,也称为表位。与不同表位特异性结合的每种抗体具有不同的结构。因此,一种抗原可以具有多于一种的相应抗体。抗体包括全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分,即包含免疫特异性结合目标靶标的抗原或其一部分的抗原结合位点的分子,此类靶标包括但不限于癌细胞或产生与自身免疫性疾病相关的自身免疫性抗体的细胞。本文公开的免疫球蛋白可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如,IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如,IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。免疫球蛋白可以来源于任何物种。然而,一方面,免疫球蛋白是人、鼠或兔来源的。
“分离的”抗体是已从其自然环境的组分中分离的抗体。
如本文所用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体,即,除了可能的变体抗体(例如,含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产过程中产生,此类变体通常以少量形式存在)之外,包括该群体的单个抗体具有同一性和/或结合相同表位。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反,单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。
“裸抗体”是指未与异源部分(例如,细胞毒性部分)或放射性标记缀合的抗体。裸抗体可以存在于药物制剂中。
“天然抗体”是指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如,天然IgG抗体是约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白,由经二硫键合的两条相同轻链和两条相同重链组成。从N末端到C末端,每条重链具有可变区(VH)(也称为可变重链结构域或重链可变结构域),后接三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3)。类似地,自N末端至C末端,各轻链具有可变区(VL),也称为可变轻链结构域或轻链可变结构域,继之以恒定轻链(CL)结构域。抗体的轻链基于其恒定结构域的氨基酸序列,可以归属于两种类型中的一种,这两种类型称为卡帕(κ)和兰姆达(λ)。
“抗体片段”是指除了完整抗体以外的分子,其包含完整抗体的一部分且结合完整抗体结合的抗原。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab′、Fab′-SH、F(ab′)2;双体;线性抗体;单链抗体分子(例如,scFv);由抗体片段和其他片段形成的多特异性抗体(Hudson等人Nat.Med.9:129-134(2003;Pluckthün,in The Pharmacology of MonoclonalAntibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994);WO 93/16185;US 5571894;US 5587458;US 5869046。抗体片段可以通过各种技术制备,包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及由重组宿主细胞(例如,大肠杆菌或噬菌体)产生,如本文所述。
术语“可变区”或“可变结构域”是指抗体重链或轻链的参与抗体与抗原结合的结构域。天然抗体的重链和轻链的可变结构域(分别为VH和VL)通常具有相似的结构,其中每个结构域包含四个保守框架区(FR)和三个高变区(HVR)。参见例如,Kindt等人KubyImmunology,6th ed.,W.H.Freeman and Co.,page 91(2007)。
如本文所用的术语“高变区”或“HVR”是指在序列上高变和/或形成结构上定义的环(“高变环”)的抗体可变结构域的每个区域。通常,天然四链抗体包含六个HVR:三个在VH中(H1、H2、H3),三个在VL中(L1、L2、L3)。HVR通常包括来自高变环和/或来自“互补决定区”(CDR)的氨基酸残基,后者具有最高序列变异性和/或参与抗原识别(Chothia和Lesk,(1987)J.Mol.Biol.196:901-917;Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)。除VH中的CDR1外,CDR通常包含形成高变环的氨基酸残基。
术语“嵌合”抗体是指其中重链和/或轻链的一部分来源于特定来源或物种,而重链和/或轻链的其余部分来源于不同的来源或物种的抗体。
“效应子功能”是指可归因于抗体的Fc区的那些生物活性,其随抗体同种型的变化而变化。抗体效应子功能的示例包括:C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC);Fc受体结合;抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC);吞噬作用;细胞表面受体(例如,B细胞受体)的下调;以及B细胞活化。
本文的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区域,该C-末端区域含有恒定区的至少一部分。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。除非本文另外规定,否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号根据EU编号系统,也称为EU索引,如在Kabat等人,Sequencesof Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.,1991中所述。
“框架”或“FR”是指除高变区(HVR)残基以外的恒定结构域残基。恒定结构域的FR通常由以下四个FR结构域组成:FR1、FR2、FR3和FR4。因此,HVR和FR序列通常在VH(或VL)中以如下序列出现:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语“全长抗体”、“完整抗体”及“全抗体”在本文中可互换地用于指代具有基本上类似于天然抗体结构的结构或具有含有如本文所定义的Fc区的重链的抗体。
“人抗体”是这样的抗体,该抗体具有的氨基酸序列对应于由人或人细胞产生的抗体的氨基酸序列,或来源于利用人抗体库或其他人抗体编码序列的非人源的抗体的氨基酸序列。人抗体的该定义特别地排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术来产生人抗体。人抗体通常在van Dijk和van de Winkel,(2001)Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74;Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)中描述。
“人共有框架”是表示在人免疫球蛋白VL或VH框架序列的选择中最常存在的氨基酸残基的抗体的框架区。一般而言,人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自于可变结构域序列的亚组。
“人源化”抗体是指这样的嵌合抗体,其包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基。在某些实施例中,人源化抗体将基本上包括所有的至少一个,通常两个可变结构域,其中所有或基本上所有的HVR(例如,CDR)对应于非人抗体的HVR,并且所有或基本上所有的FR对应于人抗体的FR。人源化抗体任选地可以包含来源于人抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体的“人源化形式”(例如,非人抗体)是指已经人源化的抗体(Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008);Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988);Queen等人,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989);US 5821337;US7527791;US 6982321;US 7087409;Kashmiri等人(2005)Methods 36:25-34;Padlan,(1991)Mol.Immunol.28:489-498;Dall'Acqua等人(2005)Methods 36:43-60;Osbourn等人,(2005)Methods 36:61-68;Klimka等人(2000)Br.J.Cancer 83:252-260)。
“嵌合”抗体包括非人可变区(例如,来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类(诸如猴)的可变区)和人恒定区(US 4816567;Morrison等人(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855)。在某些实施例中,嵌合抗体是人源化抗体。通常,将非人抗体人源化以降低对人的免疫原性,同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常,人源化抗体包括一个或多个可变结构域,其中HVR(例如(CDR(或其部分))来源于非人抗体,而FR(或其部分)来源于人抗体序列。人源化抗体任选地还将包括人恒定区的至少一部分。在一些实施例中,人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如,HVR残基所来源于的抗体)的相应残基取代,例如,以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
可用于人源化的人框架区包括但不限于:使用“最佳拟合”方法选择的框架区(Sims等人J.Immunol.151:2296(1993));来源于轻链或重链可变区特定亚组的人抗体共有序列的框架区(Carter等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285;Presta等人(1993)J.Immunol.,151:2623);人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(Almagro和Fransson,(2008)Front.Biosci.13:1619-1633);以及来源于筛选FR文库的框架区(Baca等人(1997)J.Biol.Chem.272:10678-10684;Rosok等人(1996)J.Biol.Chem.271:22611-22618)。
在某些实施例中,设想了本文提供的抗体的氨基酸序列变体。例如,可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体可以通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当的修饰或通过肽合成进行制备。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失、和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以实现最终构建体,前提条件是最终构建体具有期望特征,例如,抗原结合。取代突变的目标位点包括HVR和FR。
一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如,人源化抗体或人抗体)的一个或多个高可变区残基。通常,为进一步研究而选择的一种或多种所得变体相对于亲本抗体将在某些生物特性(例如,提高的亲和力、降低的免疫原性)上具有修饰(例如,改善)和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物特性。示例性取代变体是亲和力成熟抗体,其可例如使用诸如本文所述的那些基于噬菌体展示的亲和力成熟技术方便地生成。简而言之,将一个或多个HVR残基突变并且将变体抗体展示在噬菌体上并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。
抗体包括融合蛋白,该融合蛋白包括抗体和蛋白质、药物部分、标记或某些其他基团。融合蛋白可以通过重组技术、缀合或肽合成进行制备,以优化特性(诸如药代动力学)。本发明的人抗体或人源化抗体还可以是包括白蛋白结合肽(ABP)序列的融合蛋白(Dennis等人(2002)J Biol.Chem.277:35035-35043;WO 01/45746)。
在某些方面,改变本文提供的抗体以增加或降低抗体糖基化的程度。抗体添加或缺失糖基化位点可以通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点来方便地实现。
在抗体包括Fc区的情况下,与其附接的糖类可以被改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包括具有支链的双触角寡糖,该双触角寡糖通常通过N-连接与Fc区的CH2结构域的Asn297附接(Wright等人(1997)TIBTECH 15:26-32)。寡糖可包括各种碳水化合物,例如,甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸,以及附接至双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施例中,可对本发明的抗体中的寡糖进行修饰,以产生具有某些改善的特性的抗体变体。
在一个实施例中,提供了抗体变体,其具有缺乏与Fc区附接(直接或间接)的岩藻糖的糖类结构。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能(US 2003/0157108;US2004/0093621;Okazaki等人J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);Yamane-Ohnuki等人(2004)Biotech.Bioeng.87:614)。
在某些实施例中,可以将一个或多个氨基酸修饰引入本文提供的抗体的Fc区中,从而生成Fc区变体。Fc区变体可以包括人Fc区序列(例如,人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区),其在一个或多个氨基酸位置处包括氨基酸修饰(例如,取代)。
在某些实施例中,本发明设想了具有一些但不是所有效应子功能的抗体变体,这使其成为应用的理想候选物,其中抗体在体内的半衰期很重要,但是某些效应子功能(诸如补体和ADCC)是不必要的或有害的。效应子功能降低的抗体包括那些具有一个或多个Fc区残基取代的抗体(US 6737056)。Fc突变体包括在两个或多个氨基酸位置处的取代(US7332581)。描述了具有改善的或减少的与FcR的结合的抗体变体。(US 6737056;WO 2004/056312;Shields等人(2001)J.Biol.Chem.9(2):6591-6604)。抗体变体可以包括具有改善ADCC的一个或多个氨基酸取代的Fc区(US 6194551,WO 99/51642;Idusogie等人(2000)J.Immunol.164:4178-4184;US2005/0014934)。
“半胱氨酸改造的抗体”(THIOMABTM)是其中一个或多个抗体的残基被半胱氨酸残基取代的抗体。取代的残基可以出现在抗体的可接近位点。通过用半胱氨酸取代那些残基,从而使反应性巯基基团定位于抗体的可接近位点,并且可用于使抗体与其他部分(诸如药物部分或连接基-药物部分)缀合,以产生抗体-药物缀合物(ADC),也称为免疫缀合物。THIOMABTM的实例包括半胱氨酸改造的抗体,其中以下残基中的任何一个或多个可以被半胱氨酸取代:轻链的V205(Kabat编号);重链的A118(EU编号);和重链Fc区的5400(EU编号),以及轻链的S121和K149。制备半胱氨酸改造的抗体的示例性方法包括但不限于,例如,在US7521541中描述的方法,其通过引用以其全文并出于所有目的并入本文。
因此,本发明的组合物和方法可以应用于包括半胱氨酸改造的抗体的抗体-药物缀合物,其中野生型或亲本抗体的一种或多种氨基酸被半胱氨酸氨基酸(THIOMABTM)替换。任何形式的抗体均可经如此改造,即被突变。例如,亲本Fab抗体片段可经改造以形成半胱氨酸改造的Fab。类似地,亲本单克隆抗体可经改造以形成THIOMABTM。应注意的是,由于IgG抗体的二聚体性质,单个位点突变在Fab抗体片段中产生单个改造的半胱氨酸残基,而单个位点突变在全长THIOMABTM中产生两个改造的半胱氨酸残基。对具有替换的(“改造的”)半胱氨酸(Cys)残基的突变体的新引入的、改造的半胱氨酸巯基基团的反应性进行评价。巯基反应性值是相对数值项,范围为0至1.0,并且可以用于任何半胱氨酸改造的抗体测量。本发明的半胱氨酸改造的抗体的巯基反应性值的范围为0.6至1.0;0.7至1.0;或0.8至1.0。
半胱氨酸氨基酸可以在抗体的重链(HC)或轻链(LC)的反应位点进行改造,并且其不形成链内或分子间二硫键连接(Junutula等人,2008b Nature Biotech.,26(8):925-932;Dornan等人(2009)Blood 114(13):2721-2729;US 7521541;US 7723485;WO2009/052249,Shen等人(2012)Nature Biotech.,30(2):184-191;Junutula等人(2008)Jour ofImmun.Methods 332:41-52)。改造的半胱氨酸巯基可以与具有巯基反应性、亲电吡啶基二硫基团的本发明的连接基试剂或连接基-药物中间体反应,以形成ADC THIOMABTM和药物(D)部分。因此,药物部分的位置可以被设计、控制和已知。由于改造的半胱氨酸巯基基团通常以高产率与巯基反应性连接基试剂或连接基-药物中间体反应,因此可以控制药物负载。通过在重链或轻链上单个位点处的取代来改造抗体以引入半胱氨酸氨基酸,使对称抗体上产生两个新的半胱氨酸。可以实现接近2的载药量,并且缀合产物ADC接近具有同质性。
半胱氨酸改造的抗体优选保持其野生型亲本抗体对应物的抗原结合能力。因此,半胱氨酸改造的抗体能够结合,优选地特异性结合抗原。此类抗原包括,例如,肿瘤相关抗原(TAA)、细胞表面受体蛋白和其他细胞表面分子、跨膜蛋白、信号传导蛋白、细胞存活调节因子、细胞增殖调节因子、组织发育或分化相关分子(例如,已知或疑似在功能上有助于组织发育或分化的分子)、淋巴因子、细胞因子、参与细胞周期调控的分子、参与血管生成的分子以及血管生成相关分子(例如,已知或疑似在功能上有助于血管生成的分子)。肿瘤相关抗原可以是簇分化因子(即,CD蛋白)。半胱氨酸改造的抗体能够结合的抗原可以是上述类别中的一个类别的子集的成员,其中所述类别的其他子集包括具有不同特征(关于目的抗原)的其他分子/抗原。
通过还原和再氧化链内二硫基制备用于与连接基-药物中间体缀合的半胱氨酸改造的抗体。
可以形成用于本公开的方法的抗体-药物缀合物的半胱氨酸改造的抗体包括可用于治疗癌症的半胱氨酸改造的抗体,包括但不限于抗细胞表面受体和肿瘤相关抗原(TAA)的抗体。
“肿瘤相关抗原”(TAA)是本领域已知的,并且可以使用本领域熟知的方法和信息制备用于产生抗体。为了发现用于癌症诊断和治疗的有效细胞靶标,研究人员尝试识别与一种或多种正常非癌细胞相比在一种或多种特定类型的癌细胞表面上特异性表达的跨膜或另外的肿瘤相关多肽。通常,与在非癌细胞表面上相比,此类肿瘤相关多肽在癌细胞表面上的表达量更多。此类肿瘤相关细胞表面抗原多肽的识别提高了特异性靶向癌细胞以通过基于抗体的疗法进行破坏的能力。
肿瘤相关抗原(TAA)的实例包括但不限于本领域已知的抗原,并且包括名称、首字母缩写词、替代名称、Genbank登录号和主要参考文献,遵循国家生物技术信息中心(NCBI)的核酸和蛋白质序列识别惯例。对应于以下示例性TAA(1)-(53)的核酸和蛋白质序列可在公共数据库(诸如GenBank)中获得。抗体靶向的肿瘤相关抗原包括相对于引用的参考文献中识别的序列具有至少约70%、80%、85%、90%或95%序列同一性的所有氨基酸序列变体和同工型,或其显示出与具有在引用的参考文献中发现的序列的TAA基本上相同的生物特性或特征。例如,具有变体序列的TAA通常能够特异性结合与TAA特异性结合的抗体。
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体IB型,Genbank登录号NM_001203)ten Dijke,P.,等人Science 264(5155):101-104(1994),Oncogene 14(11):1377-1382(1997));WO2004063362(权利要求2);WO2003042661(权利要求12);US2003134790-A1(第38-39页);WO2002102235(权利要求13;第296页);WO2003055443(第91-92页);WO200299122(实例2;第528-530页);WO2003029421(权利要求6);WO2003024392(权利要求2;图112);WO200298358(权利要求1;第183页);WO200254940(第100-101页);WO200259377(第349-350页);WO200230268(权利要求27;第376页);WO200148204(实例;图4)NP_001194骨形态发生蛋白受体,IB型/pid=NP_001194.1-交叉引用:MIM:603248;NP_001194.1;AY065994。
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbank登录号NM_003486)Biochem.Biophys.Res.Commun.255(2),283-288(1999),Nature 395(6699):288-291(1998),Gaugitsch,H.W.,等人(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267-11273);WO2004048938(实例2);WO2004032842(实例IV);WO2003042661(权利要求12);WO2003016475(权利要求1);WO200278524(实例2);WO200299074(权利要求19;第127-129页);WO200286443(权利要求27;第222、393页);WO2003003906(权利要求10;第293页);WO200264798(权利要求33;第93-95页);WO200014228(权利要求5;第133-136页);US2003224454(图3);WO2003025138(权利要求12;第150页);NP_003477溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运蛋白,y+系统),成员5/pid=NP_003477.3-智人交叉引用:MIM:600182;NP_003477.3;NM_015923;NM_003486_1。
(3)STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原;Genbank登录号NM_012449)Cancer Res.61(15),5857-5860(2001),Hubert,R.S.,等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(25):14523-14528);WO2004065577(权利要求6);WO2004027049(图1L);EP1394274(实例11);WO2004016225(权利要求2);WO2003042661(权利要求12);US2003157089(实例5);US2003185830(实例5);US2003064397(图2);WO200289747(实例5;第618-619页);WO2003022995(实例9;图13A,实例53;第173页;实例2;图2A);NP_036581前列腺六跨膜上皮抗原交叉引用:MIM:604415;NP_036581.1;NM_012449_1。
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbank登录号AF361486)J.Biol.Chem.276(29):27371-27375(2001);WO2004045553(权利要求14);WO200292836(权利要求6;图12);WO200283866(权利要求15;第116-121页);US2003124140(实例16);US 798959。交叉引用:GI:34501467;AAK74120.3;AF361486_1。
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞增强因子、间皮素,Genbank登录号NM_005823)Yamaguchi,N.,等人Biol.Chem.269(2),805-808(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(20):11531-11536(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93(1):136-140(1996),J.Biol.Chem.270(37):21984-21990(1995);WO2003101283(权利要求14);WO2002102235(权利要求13;第287-288页);WO2002101075(权利要求4;第308-309页);WO200271928(第320-321页);WO9410312(第52-57页);交叉引用:MIM:601051;NP_005814.2;NM_005823_1。
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质载体家族34(磷酸钠)成员2、II型钠依赖性磷酸盐转运蛋白3b,Genbank登录号NM_006424)J.Biol.Chem.277(22):19665-19672(2002),Genomics 62(2):281-284(1999),Field,J.A.,等人(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3):578-582);WO2004022778(权利要求2);EP1394274(实例11);WO2002102235(权利要求13;第326页);EP875569(权利要求1;第17-19页);WO200157188(权利要求20;第329页);WO2004032842(实例IV);WO200175177(权利要求24;第139-140页);交叉引用:MIM:604217;NP_006415.1;NM_006424_1。
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、臂板蛋白5b Hlog、sema结构域、七血小板反应蛋白重复(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短细胞质结构域、(臂板蛋白)5B,Genbank登录号AB040878)Nagase T.,等人(2000)DNA Res.7(2):143-150);WO2004000997(权利要求1);WO2003003984(权利要求1);WO200206339(权利要求1:第50页);WO200188133(权利要求1;第41-43、48-58页);WO2003054152(权利要求20);WO2003101400(权利要求11);登录:Q9P283;EMBL;AB040878;BAA95969.1.Genew;HGNC:10737。
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKENcDNA 2700050C12基因,Genbank登录号AY358628);Ross等人(2002)Cancer Res.62:2546-2553;US2003129192(权利要求2);US2004044180(权利要求12);US2004044179(权利要求11);US2003096961(权利要求11);US2003232056(实例5);WO2003105758(权利要求12);US2003206918(实例5);EP1347046(权利要求1);WO2003025148(权利要求20);交叉引用:GI:37182378;AAQ88991.1;AY358628_1。
(9)ETBR(内皮素B型受体,Genbank登录号AY275463);Nakamuta M.,等人Biochem.Biophys.Res.Commun.177,34-39,1991;Ogawa Y.,等人Biochem.Biophys.Res.Commun.178,248-255,1991;Arai H.,等人Jpn.Circ.J.56,1303-1307,1992;Arai H.,等人J.Biol.Chem.268,3463-3470,1993;Sakamoto A.,YanagisawaM.,等人Biochem.Biophys.Res.Commun.178,656-663,1991;Elshourbagy N.A.,等人J.Biol.Chem.268,3873-3879,1993;Haendler B.,等人J.Cardiovasc.Pharmacol.20,s1-S4,1992;Tsutsumi M.,等人Gene 228,43-49,1999;Strausberg R.L.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899-16903,2002;Bourgeois C.,等人J.Clin.Endocrinol.Metab.82,3116-3123,1997;Okamoto Y.,等人Biol.Chem.272,21589-21596,1997;Verheij J.B.,等人Am.J.Med.Genet.108,223-225,2002;Hofstra R.M.W.,等人Eur.J.Hum.Genet.5,180-185,1997;Puffenberger E.G.,等人Cell 79,1257-1266,1994;Attie T.,等人,Hum.Mol.Genet.4,2407-2409,1995;Auricchio A.,等人Hum.Mol.Genet.5:351-354,1996;Amiel J.,等人Hum.Mol.Genet.5,355-357,1996;Hofstra R.M.W.,等人Nat.Genet.12,445-447,1996;Svensson P.J.,等人Hum.Genet.103,145-148,1998;Fuchs S.,等人Mol.Med.7,115-124,2001;Pingault V.,等人(2002)Hum.Genet.111,198-206;WO2004045516(权利要求1);WO2004048938(实例2);WO2004040000(权利要求151);WO2003087768(权利要求1);WO2003016475(权利要求1);WO2003016475(权利要求1);WO200261087(图1);WO2003016494(图6);WO2003025138(权利要求12;第144页);WO200198351(权利要求1;第124-125页);EP522868(权利要求8;图2);WO200177172(权利要求1;第297-299页);US2003109676;US6518404(图3);US5773223(权利要求1a;Col 31-34);WO2004001004。
(10)MSG783(RNF124、假想蛋白质FLJ20315,Genbank登录号NM_017763);WO2003104275(权利要求1);WO2004046342(实例2);WO2003042661(权利要求12);WO2003083074(权利要求14;第61页);WO2003018621(权利要求1);WO2003024392(权利要求2;图93);WO200166689(实例6);交叉引用:LocusID:54894;NP_060233.2;NM_017763_1。
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、前列腺六跨膜上皮抗原2、六跨膜前列腺蛋白,Genbank登录号AF455138)Lab.Invest.82(11):1573-1582(2002));WO2003087306;US2003064397(权利要求1;图1);WO200272596(权利要求13;第54-55页);WO200172962(权利要求1;图4B);WO2003104270(权利要求11);WO2003104270(权利要求16);US2004005598(权利要求22);WO2003042661(权利要求12);US2003060612(权利要求12;图10);WO200226822(权利要求23;图2);WO200216429(权利要求12;图10);交叉引用:GI:22655488;AAN04080.1;AF455138_1。
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电位阳离子通道、亚家族M成员4,Genbank登录号NM_017636)Xu,X.Z.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692-10697(2001),Cell 109(3):397-407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813-30820(2003));US2003143557(权利要求4);WO200040614(权利要求14;第100-103页);WO200210382(权利要求1;图9A);WO2003042661(权利要求12);WO200230268(权利要求27;第391页);US2003219806(权利要求4);WO200162794(权利要求14;图1A-D);交叉引用:MIM:606936;NP_060106.2;NM_017636_1。
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎瘤衍化生长因子,Genbank登录号NP_003203或NM_003212)Ciccodicola,A.,et al.EMBO J.8(7):1987-1991(1989),Am.J.Hum.Genet.49(3):555-565(1991);US2003224411(Claim 1);WO2003083041(实例1);WO2003034984(权利要求12);WO200288170(权利要求2;第52-53页);WO2003024392(权利要求2;图58);WO200216413(权利要求1;第94-95、105页);WO200222808(权利要求2;图1);US5854399(实例2;Col 17-18);US5792616(图2);交叉引用:MIM:187395;NP_003203.1;NM_003212_1。
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/Epstein Barr病毒受体)或Hs.73792Genbank登录号M26004)Fujisaku等人(1989)J.Biol.Chem.264(4):2118-2125);Weis J.J.,等人J.Exp.Med.167,1047-1066,1988;Moore M.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84,9194-9198,1987;Barel M.,等人Mol.Immunol.35,1025-1031,1998;Weis J.J.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83,5639-5643,1986;SinhaS.K.,等人(1993)J.Immunol.150,5311-5320;WO2004045520(实例4);US2004005538(实例1);WO2003062401(权利要求9);WO2004045520(实例4);WO9102536(图9.1-9.9);WO2004020595(权利要求1);登录:P20023;Q13866;Q14212;EMBL;M26004;AAA35786.1。
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫球蛋白相关β)、B29,Genbank登录号NM_000626或11038674)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126-4131,Blood(2002)100(9):3068-3076,Muller等人(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621-1625);WO2004016225(权利要求2,图140);WO2003087768,US2004101874(权利要求1,第102页);WO2003062401(权利要求9);WO200278524(实例2);US2002150573(权利要求5,第15页);US5644033;WO2003048202(权利要求1,第306和309页);WO 99/558658,US6534482(权利要求13,图17A/B);WO200055351(权利要求11,第1145-1146页);交叉引用:MIM:147245;NP_000617.1;NM_000626_1。
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含SH2结构域的磷酸酶锚定蛋白1a)、SPAP1B、SPAP1C,Genbank登录号NM_030764,AY358130)Genome Res.13(10):2265-2270(2003),Immunogenetics 54(2):87-95(2002),Blood 99(8):2662-2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(17):9772-9777(2001),Xu,M.J.,等人(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768-775;WO2004016225(权利要求2);WO2003077836;WO200138490(权利要求5;图18D-1-18D-2);WO2003097803(权利要求12);WO2003089624(权利要求25);交叉引用:MIM:606509;NP_110391.2;NM_030764_1。
(17)HER2(ErbB2,Genbank登录号M11730)Coussens L.,等人Science(1985)230(4730):1132-1139);Yamamoto T.,等人Nature 319,230-234,1986;Semba K.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497-6501,1985;Swiercz J.M.,等人J.Cell Biol.165,869-880,2004;Kuhns J.J.,等人J.Biol.Chem.274,36422-36427,1999;Cho H.-S.,等人Nature 421,756-760,2003;Ehsani A.,等人(1993)Genomics 15,426-429;WO2004048938(实例2);WO2004027049(图1I);WO2004009622;WO2003081210;WO2003089904(权利要求9);WO2003016475(权利要求1);US2003118592;WO2003008537(权利要求1);WO2003055439(权利要求29;图1A-B);WO2003025228(权利要求37;图5C);WO200222636(实例13;第95-107页);WO200212341(权利要求68;图7);WO200213847(第71-74页);WO200214503(第114-117页);WO200153463(权利要求2;第41-46页);WO200141787(第15页);WO200044899(权利要求52;图7);WO200020579(权利要求3;图2);US5869445(权利要求3;Col 31-38);WO9630514(权利要求2;第56-61页);EP1439393(权利要求7);WO2004043361(权利要求7);WO2004022709;WO200100244(实例3;图4);登录:P04626;EMBL;M11767;AAA35808.1.EMBL;M11761;AAA35808.1。
(18)NCA(CEACAM6,Genbank登录号M18728);Barnett T.,等人Genomics 3,59-66,1988;Tawaragi Y.,等人Biochem.Biophys.Res.Commun.150,89-96,1988;StrausbergR.L.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899-16903,2002;WO2004063709;EP1439393(权利要求7);WO2004044178(实例4);WO2004031238;WO2003042661(权利要求12);WO200278524(实例2);WO200286443(权利要求27;第427页);WO200260317(权利要求2);登录:P40199;Q14920;EMBL;M29541;AAA59915.1.EMBL;M18728。
(19)MDP(DPEP1,Genbank登录号BC017023)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899-16903(2002));WO2003016475(权利要求1);WO200264798(权利要求33;第85-87页);JP05003790(图6-8);WO9946284(图9);交叉引用:MIM:179780;AAH17023.1;BC017023_1。
(20)IL20Rα(IL20Ra、ZCYTOR7、Genbank登录号AF184971);Clark H.F.,等人Genome Res.13,2265-2270,2003;Mungall A.J.,等人Nature 425,805-811,2003;Blumberg H.,等人Cell 104,9-19,2001;Dumoutier L.,等人J.Immunol.167,3545-3549,2001;Parrish-Novak J.,等人J.Biol.Chem.277,47517-47523,2002;Pletnev S.,等人(2003)Biochemistry 42:12617-12624;Sheikh F.,等人(2004)J.Immunol.172,2006-2010;EP1394274(实例11);US2004005320(实例5);WO2003029262(第74-75页);WO2003002717(权利要求2;第63页);WO200222153(第45-47页);US2002042366(第20-21页);WO200146261(第57-59页);WO200146232(第63-65页);WO9837193(权利要求1;第55-59页);登录:Q9UHF4;Q6UWA9;Q96SH8;EMBL;AF184971;AAF01320.1。
(21)Brevican(BCAN、BEHAB,Genbank登录号AF229053)Gary S.C.,等人Gene 256,139-147,2000;Clark H.F.,等人Genome Res.13,2265-2270,2003;Strausberg R.L.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899-16903,2002;US2003186372(权利要求11);US2003186373(权利要求11);US2003119131(权利要求1;图52);US2003119122(权利要求1;图52);US2003119126(权利要求1);US2003119121(权利要求1;图52);US2003119129(权利要求1);US2003119130(权利要求1);US2003119128(权利要求1;图52);US2003119125(权利要求1);WO2003016475(权利要求1);WO200202634(权利要求1)。
(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5、Genbank登录号NM_004442)Chan,J.和Watt,V.M.,Oncogene 6(6),1057-1061(1991)Oncogene 10(5):897-905(1995),Annu.Rev.Neurosci.21:309-345(1998),Int.Rev.Cytol.196:177-244(2000));WO2003042661(权利要求12);WO200053216(权利要求1;第41页);WO2004065576(权利要求1);WO2004020583(权利要求9);WO2003004529(第128-132页);WO200053216(权利要求1;第42页);交叉引用:MIM:600997;NP_004433.2;NM_004442_1。
(23)ASLG659(B7h,Genbank登录号AX092328)US20040101899(权利要求2);WO2003104399(权利要求11);WO2004000221(图3);US2003165504(权利要求1);US2003124140(实例2);US2003065143(图60);WO2002102235(权利要求13;第299页);US2003091580(实例2);WO200210187(权利要求6;图10);WO200194641(权利要求12;图7b);WO200202624(权利要求13;图1A-1B);US2002034749(权利要求54;第45-46页);WO200206317(实例2;第320-321页,权利要求34;第321-322页);WO200271928(第468-469页);WO200202587(实例1;图1);WO200140269(实例3;第190-192页);WO200036107(实例2;第205-207页);WO2004053079(权利要求12);WO2003004989(权利要求1);WO200271928(第233-234、452-453页);WO 0116318。
(24)PSCA(前列腺干细胞抗原前体,Genbank登录号AJ297436)Reiter R.E.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735-1740,1998;Gu Z.,等人Oncogene 19,1288-1296,2000;Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783-788;WO2004022709;EP1394274(实例11);US2004018553(权利要求17);WO2003008537(权利要求1);WO200281646(权利要求1;第164页);WO 2003003906(权利要求10;第288页);WO 200140309(实例1;图17);US2001055751(实例1;图1b);WO 200032752(权利要求18;图1);WO 1998/51805(权利要求17;第97页);WO 1998/51824(权利要求10;第94页);WO 1998/40403(权利要求2;图1B);登录:O43653;EMBL;AF043498;AAC39607.1.
(25)GEDA(Genbank登录号AY260763);AAP14954脂肪瘤HMGIC融合伴侣样蛋白/pid=AAP14954.1-智人物种:智人(人)WO2003054152(权利要求20);WO2003000842(权利要求1);WO2003023013(实例3,权利要求20);US2003194704(权利要求45);交叉引用:GI:30102449;AAP14954.1;AY260763_1。
(26)BAFF-R(B细胞活化因子受体、BLyS受体3、BR3,Genbank登录号AF116456);BAFF受体/pid=NP_443177.1-智人Thompson,J.S.,等人Science 293(5537),2108-2111(2001);WO2004058309;WO2004011611;WO2003045422(实例;第32-33页);WO2003014294(权利要求35;图6B);WO2003035846(权利要求70;第615-616页);WO200294852(Col 136-137);WO200238766(权利要求3;第133页);WO200224909(实例3;图3);交叉引用:MIM:606269;NP_443177.1;NM_052945_1;AF132600。
(27)CD22(B细胞受体CD22-B同工型、BL-CAM、Lyb-8、Lyb8、SIGLEC-2、FLJ22814,Genbank登录号AK026467);Wilson等人(1991)J.Exp.Med.173:137-146;WO2003072036(权利要求1;图1);交叉引用:MIM:107266;NP_001762.1;NM_001771_1。
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫球蛋白相关α,与Igβ(CD79B)共价相互作用并与IgM分子在表面形成复合物的B细胞特异性蛋白质,转导参与B细胞分化的信号),pI:4.84,MW:25028TM:2[P]基因染色体:19q13.2,Genbank登录号NP_001774.10)WO2003088808,US20030228319;WO2003062401(权利要求9);US2002150573(权利要求4,第13-14页);WO9958658(权利要求13,图16);WO9207574(图1);US5644033;Ha等人(1992)J.Immunol.148(5):1526-1531;Mueller等人(1992)Eur.J.Biochem.22:1621-1625;Hashimoto等人(1994)Immunogenetics 40(4):287-295;Preud’homme等人(1992)Clin.Exp.Immunol.90(1):141-146;Yu等人(1992)J.Immunol.148(2)633-637;Sakaguchi等人(1988)EMBO J.7(11):3457-3464。
(29)CXCR5(Burkitt淋巴瘤受体1,一种由CXCL13趋化因子活化的G蛋白偶联受体,在淋巴细胞迁移和体液防御中起作用,在HIV-2感染以及AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的可能发展中起作用);372aa,pI:8.54MW:41959TM:7[P]基因染色体:11q23.3,Genbank登录号NP_001707.1)WO 2004040000;WO2004/015426;US2003105292(实例2);US6555339(实例2);WO 2002/61087(图1);WO200157188(权利要求20,第269页);WO200172830(第12-13页);WO 2000/22129(实例1,第152-153页,实例2,第254-256页);WO 199928468(权利要求1,第38页);US 5440021(实例2,col 49-52);WO9428931(第56-58页);WO 1992/17497(权利要求7,图5);Dobner等人(1992)Eur.J.Immunol.22:2795-2799;Barella等人(1995)Biochem.J.309:773-779。
(30)HLA-DOB(MHC II类分子的β亚基(Ia抗原),该亚基结合肽并将其呈递至CD4+T淋巴细胞);273aa,pI:6.56MW:30820TM:1[P]基因染色体:6p21.3,Genbank登录号NP_002111.1)Tonnelle等人(1985)EMBO J.4(11):2839-2847;Jonsson等人(1989)Immunogenetics 29(6):411-413;Beck等人(1992)J.Mol.Biol.228:433-441;Strausberg等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899-16903;Servenius等人(1987)J.Biol.Chem.262:8759-8766;Beck等人(1996)J.Mol.Biol.255:1-13;Naruse等人(2002)Tissue Antigens 59:512-519;WO9958658(权利要求13,图15);US6153408(Col 35-38);US5976551(col 168-170);US6011146(col 145-146);Kasahara等人(1989)Immunogenetics 30(1):66-68;Larhammar等人(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111-14119。
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体门控性离子通道5,一种细胞外ATP门控性离子通道,可能参与突触传递和神经发生,其缺乏可能导致特发性逼尿肌不稳定的病理生理学);422aa),pI:7.63,MW:47206TM:1[P]基因染色体:17p13.3,Genbank登录号NP_002552.2)Leet al.(1997)FEBS Lett.418(1-2):195-199;WO2004047749;WO2003072035(权利要求10);Touchman等人(2000)Genome Res.10:165-173;WO200222660(权利要求20);WO2003093444(权利要求1);WO2003087768(权利要求1);WO2003029277(第82页)。
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72、Lyb-2),pI:8.66,MW:40225 TM:1[P]基因染色体:9p13.3,Genbank登录号NP_001773.1)WO2004042346(权利要求65);WO 2003/026493(第51-52、57-58页);WO 2000/75655(第105-106页);Von Hoegen等人(1990)J.Immunol.144(12):4870-4877;Strausberg等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899-16903。
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105),富含亮氨酸重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白,调节B细胞活化和细胞凋亡,其功能缺失与系统性红斑狼疮患者的疾病活动性增加相关);661aa,pI:6.20,MW:74147TM:1[P]基因染色体:5q12,Genbank登录号NP_005573.1)US2002193567;WO9707198(权利要求11,第39-42页);Miura等人(1996)Genomics 38(3):299-304;Miura等人(1998)Blood 92:2815-2822;WO2003083047;WO9744452(权利要求8,第57-61页);WO200012130(第24-26页)。
(34)FcRH1(Fc受体样蛋白1,包含C2型Ig样和ITAM结构域的免疫球蛋白Fc结构域的假定受体,其可能在B淋巴细胞分化中起作用);429aa,pI:5.28,MW:46925TM:1[P]基因染色体:1q21-1q22,Genbank登录号NP_443170.1)WO2003077836;WO200138490(权利要求6,图18E-1-18-E-2);Davis等人(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA 98(17):9772-9777;WO2003089624(权利要求8);EP1347046(权利要求1);WO2003089624(权利要求7)。
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2,在B细胞发育和淋巴瘤发生中可能起作用的假定免疫受体;在一些B细胞恶性肿瘤中通过易位导致基因失调);977aa,pI:6.88MW:106468TM:1[P]基因染色体:1q21,Genbank登录号人:AF343662、AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085;小鼠:AK089756、AY158090、AY506558;NP_112571.1.WO2003024392(权利要求2,图97);Nakayama等人(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1):124-127;WO2003077836;WO200138490(权利要求3,图18B-1-18B-2)。
(36)TENB2(TMEFF2、tomoregulin、TPEF、HPP1、TR、假定跨膜蛋白聚糖,其与生长因子的EGF/调蛋白家族和卵泡抑素有关);374aa,NCBI登录:AAD55776,AAF91397,AAG49451,NCBI RefSeq:NP_057276;NCBI基因:23671;OMIM:605734;SwissProt Q9UIK5;Genbank登录号AF179274;AY358907,CAF85723,CQ782436WO 2004074320;JP 2004113151;WO2003042661;WO2003009814;EP1295944(第69-70页);WO 200230268(第329页);WO200190304;US2004249130;US 2004022727;WO 2004063355;US 2004197325;US2003232350;US2004005563;US 2003124579;Horie等人(2000)Genomics 67:146-152;Uchida等人(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.266:593-602;Liang等人(2000)CancerRes.60:4907-12;Glynne-Jones等人(2001)Int J Cancer.Oct 15;94(2):178-84。
(37)PMEL17(银同源物;SILV;D12S53E;PMEL17;SI;SIL);ME20;gp100)BC001414;BT007202;M32295;M77348;NM_006928;McGlinchey,R.P.等人(2009)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.106(33),13731-13736;Kummer,M.P.等人(2009)J.Biol.Chem.284(4),2296-2306。
(38)TMEFF1(具有EGF样和两个卵泡抑素样结构域1的跨膜蛋白;Tomoregulin-1);H7365;C9orf2;C9ORF2;U19878;X83961;NM_080655;NM_003692;Harms,P.W.(2003)GenesDev.17(21),2624-2629;Gery,S.等人(2003)Oncogene 22(18):2723-2727。
(39)GDNF-Ra1(GDNF家族受体α1;GFRA1;GDNFR;GDNFRA;RETL1;TRNR1;RET1L;GDNFR-α1;GFR-ALPHA-1);U95847;BC014962;NM_145793NM_005264;Kim,M.H.等人(2009)Mol.Cell.Biol.29(8),2264-2277;Treanor,J.J.等人(1996)Nature 382(6586):80-83。
(40)Ly6E(淋巴细胞抗原6复合物基因座E;Ly67,RIG-E,SCA-2,TSA-1);NP_002337.1;NM_002346.2;de Nooij-van Dalen,A.G.等人(2003)Int.J.Cancer 103(6),768-774;Zammit,D.J.等人(2002)Mol.Cell.Biol.22(3):946-952。
(41)TMEM46(shisa同源物2(非洲爪蟾);SHISA2);NP_001007539.1;NM_001007538.1;Furushima,K.等人(2007)Dev.Biol.306(2),480-492;Clark,H.F.等人(2003)Genome Res.13(10):2265-2270。
(42)Ly6G6D(淋巴细胞抗原6复合物基因座G6D;Ly6-D、MEGT1);NP_067079.2;NM_021246.2;Mallya,M.等人(2002)Genomics 80(1):113-123;Ribas,G.等人(1999)J.Immunol.163(1):278-287。
(43)LGR5(含有富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5;GPR49、GPR67);NP_003658.1;NM_003667.2;Salanti,G.等人(2009)Am.J.Epidemiol.170(5):537-545;Yamamoto,Y.等人(2003)Hepatology 37(3):528-533。
(44)RET(ret原癌基因;MEN2A;HSCR1;MEN2B;MTC1;PTC;CDHF12;Hs.168114;RET51;RET-ELE1);NP_066124.1;NM_020975.4;Tsukamoto,H.等人(2009)Cancer Sci.100(10):1895-1901;Narita,N.等人(2009)Oncogene 28(34):3058-3068。
(45)LY6K(淋巴细胞抗原6复合物基因座K;LY6K;HSJ001348;FLJ35226);NP_059997.3;NM_017527.3;Ishikawa,N.等人(2007)Cancer Res.67(24):11601-11611;deNooij-van Dalen,A.G.等人(2003)Int.J.Cancer 103(6):768-774。
(46)GPR19(G蛋白偶联受体19;Mm.4787);NP_006134.1;NM_006143.2;Montpetit,A.and Sinnett,D.(1999)Hum.Genet.105(1-2):162-164;O'Dowd,B.F.等人(1996)FEBSLett.394(3):325-329。
(47)GPR54(KISS1受体;KISS1R;GPR54;HOT7T175;AXOR12);NP_115940.2;NM_032551.4;Navenot,J.M.等人(2009)Mol.Pharmacol.75(6):1300-1306;Hata,K.等人(2009)Anticancer Res.29(2):617-623。
(48)ASPHD1(含天冬氨酸β-羟化酶结构域1;LOC253982);NP_859069.2;NM_181718.3;Gerhard,D.S.等人(2004)Genome Res.14(10B):2121-2127。
(49)酪氨酸酶(TYR:OCAIA;OCA1A;酪氨酸酶;SHEP3);NP_000363.1;NM_000372.4;Bishop,D.T.等人(2009)Nat.Genet.41(8):920-925;Nan,H.等人(2009)Int.J.Cancer 125(4):909-917。
(50)TMEM118(环指蛋白,跨膜2;RNFT2;FLJ14627);NP_001103373.1;NM_001109903.1;Clark,H.F.等人(2003)Genome Res.13(10):2265-2270;Scherer,S.E.等人(2006)Nature 440(7082):346-351。
(51)GPR172A(G蛋白偶联受体172A;GPCR41;FLJ11856;D15Ertd747e);NP_078807.1;NM_024531.3;Ericsson,T.A.等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.100(11):6759-6764;Takeda,S.等人(2002)FEBS Lett.520(1-3):97-101。
(52)CD33,唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素家族的成员,是一种67kDa的糖基化跨膜蛋白。除了定型的骨髓单核细胞和红系祖细胞外,CD33还可以在大多数髓样和单核细胞白血病细胞上表达。在最早的多能干细胞、成熟的粒细胞、淋巴样细胞或非造血细胞上未发现它(Sabbath等人,(1985)J.Clin.Invest.75:756-56;Andrews等人,(1986)Blood 68:1030-5)。CD33在其胞质尾区上包含两个酪氨酸残基,每个残基后接疏水残基,类似于在许多抑制受体中发现的基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。
(53)CLL-1(CLEC12A、MICL和DCAL2)编码C型凝集素/C型凝集素样结构域(CTL/CTLD)超家族的成员。该家族的成员共享共同的蛋白质折叠并具有多种功能,诸如细胞粘附、细胞间信号传导、糖蛋白周转以及在炎症和免疫应答中的作用。该基因编码的蛋白质是粒细胞和单核细胞功能的负调节子。已经描述了该基因的几个选择性剪接的转录变体,但是其中一些变体的全长性质尚未确定。该基因与染色体12p13上自然杀伤基因复合体区中的其他CTL/CTLD超家族成员紧密连接(Drickamer K(1999)Curr.Opin.Struct.Biol.9(5):585–90;van Rhenen A,等人,(2007)Blood 110(7):2659–66;Chen CH,等人(2006)Blood107(4):1459–67;Marshall AS,等人(2006)Eur.J.Immunol.36(8):2159–69;Bakker AB,等人(2005)Cancer Res.64(22):8443–50;Marshall AS,等人(2004)J.Biol.Chem.279(15):14792–802)。已经显示CLL-1是II型跨膜受体,其包括单个C型凝集素样结构域(预期其未结合钙或糖)、茎区、跨膜结构域和包含ITIM基序的短胞质尾区。
“抗体-药物缀合物”(ADC)是一种靶向抗癌治疗剂,相对于常规的小分子和抗体癌症化疗,其旨在降低非特异性毒性并提高疗效。它们利用单克隆抗体的靶向能力将有效的、缀合的小分子治疗剂递送至癌细胞。抗体-药物缀合物在结构上包括通过连接基共价附接至一个或多个药物部分的抗体。ADC进行裂解以释放细胞杀伤剂。ADC的抗体部分可以是与一种或多种肿瘤相关抗原(TAA)或选自本文所述的(1)-(53)的细胞表面受体结合的抗体。
术语“BPA”是指具有以下结构的对苯甲酰基-L-苯基丙氨酸部分:
术语“PhL”、“光-Leu”、“L-光-亮氨酸”和“PhoLeu”在本文可互换使用,并且是指具有以下结构的双吖丙啶基亮氨酸部分:
术语“Tdf”是指具有以下结构的3-三氟甲基-3-苯基双吖丙啶部分:
术语“PhM”和“光-蛋氨酸”在本文中可互换使用,并且是指具有以下结构的双吖丙啶基蛋氨酸部分:
术语“可光活化的氨基酸残基”是指肽内非天然存在的、UV活化的交联氨基酸。含有BPA可光活化的氨基酸残基的肽在本文中称为“BPA肽”。含有PhL可光活化的氨基酸残基的肽在本文中称为“PhL肽”。含有Tdf可光活化的氨基酸残基的肽在本文中称为“Tdf肽”。含有PhM可光活化的氨基酸残基的肽在本文中称为“PhM肽”。包括一种或多种BPA肽的组合物在本文中称为BPA肽组合物。包括一种或多种PhL肽的组合物在本文中称为PhL肽组合物。包括一种或多种Tdf肽的组合物在本文中称为Tdf肽组合物。
术语“光交联”和“光缀合物”是指在两个大分子(诸如蛋白质或肽)之间,或在一个大分子的两个不同部分之间光诱导形成共价键。“光交联条件”是指诸如本文所述的那些参数,其促进或增强光交联(例如,光波长、抗氧化剂、缓冲剂、温度)。
“亲和力”是指分子(例如,抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如,抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明,否则如本文所用,“结合亲和力”是指内在结合亲和力,其反映了结合对的成员(例如,抗体和抗原)之间的1:1相互作用。在一个实施例中,如本文所述缀合BPA肽,相互作用可以是2:2相互作用,其中对称Fc结构域的每侧有一个肽。分子X对其配偶体Y的亲和力一般可由解离常数(Kd)表示。亲和力可以通过本领域已知的常规方法测量,包括本文所述的那些方法。用于测量结合亲和力的具体说明性和示例性实施例是本领域已知的,其中任何一种均可用于本发明的目的。Kd或Kd值可通过使用表面等离子体共振测定来测定,使用诸如BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000仪器(BIAcore,Inc.,Piscataway,N.J.)的系统。
需要从野生型抗体制备抗体-药物缀合物的直接方法,该方法不需要对抗体进行改造或修饰。此类方法可以,例如,使得仅用一个化学步骤就可以生成同质ADC,从而极大简化了本文所述的缀合过程。此外,链间二硫键和聚糖可以通过此类方法保持完整,从而最大化依赖于这些特征的生物活性。当与化学正交缀合方法(例如,如本文所述涉及抗体序列的突变)组合时,用于修饰野生型抗体的方法可以能够构建具有两个或更多个不同有效载荷的ADC,每个有效载荷具有确定的化学计量。
本文提供了BPA肽和包括BPA肽BPA1-BPA-10的组合物,如表1所示。在一个实施例中,BPA肽组合物包括BPA3或BPA4。在一个实施例中,BPA肽包括BPA7(即SEQ ID NO:8)。在一个实施例中,BPA肽组合物包括BPA10。
本文进一步提供了PhL肽和包括PhL肽PhL1-PhL9的组合物,如表2所示。本文还进一步提供了选自由表3中所示的Tdf1-Tdf9组成的组的Tdf肽组合物。
本文所述的BPA肽可以使用固相肽合成方法(SPPS)(包括本领域已知的那些)合成。在一个实施例中,使用SPPS合成的BPA肽具有小于约5%、3%、1%、0.5%、0.3%、0.1%、0.05%或0.01%的杂质。在一个实施例中,本文所述的BPA肽可以根据本文所述的实例合成。本文所述的允许以效载荷进行后续修饰的BPA肽通过SPPS制备,然后用本文所述的延伸部分进行切割后化学修饰。在本文的ADC和方法中有用的延伸部分包括,例如,具有一个或多个巯基、叠氮化物、四嗪、环炔烃的基团,或在光缀合后允许点击化学的其他基团。在一个实施例中,延伸部分是:
表1.Fc-III肽和BPA肽序列(N-Ac,C-酰胺)
肽 | 序列 | SEQ ID |
Fc-III | Ac-DCAWHLGELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:1 |
BPA1 | Ac-<u>B</u>CAWHLGELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:2 |
BPA2 | Ac-DC<u>B</u>WHLGELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:3 |
BPA3 | Ac-DCAW<u>B</u>LGELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:4 |
BPA4 | Ac-DCAWH<u>B</u>GELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:5 |
BPA5 | Ac-DCAWHLG<u>B</u>LVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:6 |
BPA6 | Ac-DCAWHLGE<u>B</u>VWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:7 |
BPA7 | Ac-DCAWHLGEL<u>B</u>WCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:8 |
BPA8 | Ac-DCAWHLGELV<u>B</u>CT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:9 |
BPA9 | Ac-DCAWHLGELVWC<u>B</u>-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:10 |
BPA10 | Ac-CDCAWHLGEL<u>B</u>WCTC-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:11 |
B=BPA
表2:PhL肽序列(N-Ac,C-酰胺)
肽 | 序列 | SEQ ID |
PhL1 | Ac-<u>X</u>CAWHLGELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:12 |
PhL2 | Ac-DC<u>X</u>WHLGELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:13 |
PhL3 | Ac-DCAW<u>X</u>LGELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:14 |
PhL4 | Ac-DCAWH<u>X</u>GELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:15 |
PhL5 | Ac-DCAWHLG<u>X</u>LVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:16 |
PhL6 | Ac-DCAWHLGE<u>X</u>VWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:17 |
PhL7 | Ac-DCAWHLGEL<u>X</u>WCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:18 |
PhL8 | Ac-DCAWHLGELV<u>X</u>CT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:19 |
PhL9 | Ac-DCAWHLGELVWC<u>X</u>-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:20 |
X=PhL
表3:Tdf肽序列(N-Ac,C-酰胺)
肽 | 序列 | SEQ ID |
Tdf1 | Ac-<u>Z</u>CAWHLGELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:21 |
Tdf2 | Ac-DC<u>Z</u>WHLGELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:22 |
Tdf3 | Ac-DCAW<u>Z</u>LGELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:23 |
Tdf4 | Ac-DCAWH<u>Z</u>GELVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:24 |
Tdf5 | Ac-DCAWHLG<u>Z</u>LVWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:25 |
Tdf6 | Ac-DCAWHLGE<u>Z</u>VWCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:26 |
Tdf7 | Ac-DCAWHLGEL<u>Z</u>WCT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:27 |
Tdf8 | Ac-DCAWHLGELV<u>Z</u>CT-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:28 |
Tdf9 | Ac-DCAWHLGELVWC<u>Z</u>-NH<sub>2</sub> | SEQ ID NO:29 |
Z=Tdf
Fc-III肽(SEQ ID NO:1,表1)以纳摩尔亲和力在CH2和CH3结构域的共有位点结合人免疫球蛋白G(IgG)的Fc片段(DeLano,W.L.等人(2000)Science 287:1279-1283)。
在一个实施例中,本文所述的BPA肽进一步包括附接至C末端酰胺的延伸部分。在一个实施例中,延伸部分包括具有以下结构的S-乙酰基硫代乙酸酯(SATA):
在一个实施例中,延伸部分包括叠氮化物、环辛炔或以下结构的四嗪基部分:
在一个实施例中,BPA肽是生物素化的。在一个实施例中,BPA肽附接至荧光团。
在一个实施例中,本文所述的BPA肽进一步包含延伸部分,该延伸部分包括一个或多个重复PEG单元:
其中t=2-40。
在一个实施例中,延伸部分包括2-40、2-30、2-25、2-20、2-15、2-12或2-10个PEG单元。在一个实施例中,延伸部分包括PEG2、PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19或PEG20。在一个实施例中,本文所述的BPA肽包括延伸部分,该延伸部分包括SATA-PEG(2-12)。在一个实施例中,本文所述的BPA肽包括延伸部分,该延伸部分包括SATA-PEG12。
本文所述的BPA肽对IgG的Fc片段的亲和力(即Kd)可以使用本领域理解的技术诸如,例如,表面等离子体共振(SPR)进行测量。在一个实施例中,本文所述的BPA肽的Kd为约0.01μM至约100μM、约0.01μM至约70μM、约0.01μM至约50μM、约0.01μM至约25μM、约0.01μM至约10μM、约0.01μM至约5μM、约0.01μM至约1μM、或约0.01μM至约0.5μM。在另一个实施例中,本文所述的BPA肽的Kd为约0.5μM至约70μM、约0.5μM至约50μM、或约0.5μM至约10μM。在另一个实施例中,本文所述的BPA肽的Kd为约10μM至约75μM、约15μM至约75μM、约25μM至约75μM、或约50μM至约75μM。在又一实施例中,本文所述的BPA肽的Kd为约50μM至约100μM。在一个实施例中,本文所述的BPA肽的Kd为约0.5μM、1μM、5μM、10μM、15μM、25μM、30μM、50μM、70μM或约80μM。
还可以将本文所述的BPA肽的亲和力与Fc-III肽的亲和力进行比较。在一个实施例中,当与Fc-III肽相比时,本文所述的BPA肽的Kd降低。在一个实施例中,与Fc-III肽相比,本文所述的BPA肽的Kd降低25-4200倍。在一个实施例中,与Fc-III肽相比,本文所述的BPA肽的Kd降低大于约4000倍。在一个实施例中,与Fc-III肽相比,本文所述的BPA肽的Kd降低大于约4000倍。
在一个实施例中,BPA肽包括如本文所述的BPA7(SEQ ID NO:8),并且具有约70μM的Kd。在一个实施例中,BPA肽包括如本文所述的BPA7,并且具有与Fc-III肽相比降低大于约4000倍的Kd。
在一个实施例中,BPA肽包括如本文所述的BPA10(SEQ ID NO:11),并且具有约11μM的Kd。在一个实施例中,BPA肽包括如本文所述的BPA10,并且具有与Fc-III肽相比降低大于约600倍的Kd。
在一个实施例中,BPA肽包括如本文所述的BPA4(SEQ ID NO:11),并且具有约30μM的Kd。在一个实施例中,BPA肽包括如本文所述的BPA4,并且具有与Fc-III肽相比降低大于约1700倍的Kd。
本文所述的BPA肽可以附接至在相应的252位(如本文所述的Met-252)具有蛋氨酸的抗体。在一个实施例中,该抗体是包括Met-252的人IgG抗体。在一个实施例中,BPA肽可以附接至治疗性抗体。例如,在一个实施例中,该治疗性抗体包括选自由以下项组成的组的治疗性抗体:莫加莫珠单抗(mogamulizumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、利妥昔单抗(rituximab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、依托珠单抗(inotuzumab)、本妥昔单抗vedotin(brentuximab vedotin)、吉妥单抗奥加米星(gemtuzumab ozogamicin)、达雷木单抗(daratumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(minotuzumab)、达妥昔单抗(dinutuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、ado-恩美曲妥珠单抗、纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、奥拉单抗(olaratumab)、地诺单抗(denosumab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)或雷莫芦单抗(ramucirumab)。
在一个优选的实施例中,该治疗性抗体包括选自由以下项组成的组的治疗性抗体:利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、ado-恩美曲妥珠单抗或贝伐珠单抗。在一个实施例中,治疗剂是曲妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗在一个实施例中,治疗剂是曲妥珠单抗
在一个实施例中,治疗性抗体包括吉妥单抗奥加米星。在一个实施例中,治疗性抗体包括伊匹单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括达雷木单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括西妥昔单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括纳武利尤单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括帕博利珠单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括阿维鲁单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括度伐利尤单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括利妥昔单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括奥滨尤妥珠单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括曲妥珠单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括帕妥珠单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括ado-恩美曲妥珠单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括贝伐珠单抗。
在另一个实施例中,该治疗性抗体包括选自由以下项组成的组的治疗性抗体:那他珠单抗(natalizumab)、维得利珠单抗(vedolizumab)、贝利尤单抗(belimumab)、伊立珠单抗(itolizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、卡那奴单抗(canakinumab)、达利珠单抗(daclizumab)、度普利尤单抗(dupilumab)、瑞替珠单抗(reslizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、贝那利珠单抗(benralizumab)、西鲁库单抗(sirukumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、沙利姆单抗(sarilumab)、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)、司库奇尤单抗(secukinumab)、布罗利尤单抗(brodalumab)、古塞奇尤单抗(guselkumab)、替曲吉珠单抗(tildrakizumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、培塞利珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)。
在一个优选的实施例中,治疗性抗体包括奥瑞珠单抗、奥马珠单抗或托珠单抗。英夫利昔单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括那他珠单抗。在一个实施例中,治疗性抗体包括阿达木单抗。
在另一个实施例中,该治疗性抗体包括选自由以下项组成的组的治疗性抗体:依库珠单抗(eculizumab)、依达赛珠单抗(idarucizumab)、艾美赛珠单抗(emicizumab)、阿昔单抗(abciximab)、阿利西尤单抗(alirocumab)、依洛尤单抗(evolocumab)、卡普赛珠单抗(caplacizumab)。在一个实施例中,治疗性抗体包括艾美赛珠单抗。
在又一实施例中,治疗性抗体包括选自由以下项组成的组的治疗性抗体:瑞西巴库单抗(raxibacumab)、奥必托昔单抗(obiltoxaximab)、伊巴珠单抗(ibalizumab)、bezlotoxumab或帕利珠单抗(palivizumab)。
在又一实施例中,治疗性抗体包括选自由雷珠单抗组成的组的治疗性抗体。在另一个实施例中,该治疗性抗体包括选自由以下项组成的组的治疗性抗体:莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3)、洛莫索珠单抗(romosozumab)、厄瑞努单抗(erenumab)、布罗索尤单抗(burosumab)。
在另一个实施例中,本文所述的BPA肽附接至含有Met-252残基的非人抗体。
在一个实施例中,本文所述的BPA肽附接至用于治疗或管理HER2相关的癌症的HER2特异性抗体。在一个实施例中,本文所述的BPA肽附接至用于治疗或管理PD-1或PD-L1相关的癌症的PD-1或PD-L1特异性抗体。
本文进一步提供了附接至本文所述抗体(Ab)的Fc部分的本文所述BPA肽的抗体-药物缀合物(ADC)。ADC进一步包括附接至本文所述的药物部分(D)的本文所述的连接基部分(L)。
在一个实施例中,抗体-药物缀合物是包括本文所述的BPA肽、本文所述的抗体、本文所述的L和D的组合物。在一个实施例中,ADC包括式(I):
其中:
Ab是如本文所述的抗体;
B是如本文所述的BPA肽(例如,BPA1-BPA10),其共价附接至抗体的Fc区和连接基(L);
E是如本文提供的任选的延伸部分;
L是如本文提供的任选的连接基;
D是药物部分,所述药物部分包括放射性标记、抗体或抗癌剂,所述抗癌剂诸如微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、DNA交联细胞毒性剂、烷化剂、紫杉烷或蒽环类药物;并且
p是1或2。
应当理解,p是指药物与抗体比或“DAR”。在一个实施例中,p是1(即DAR是1)。在一个实施例中,p是2(即DAR是2)。应当理解,p(和DAR)是指组合物的比(药物与抗体)。因此,在一些实施例中,计算的DAR可以是约2的非整数值(例如1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.1或2.2,包括其中的值)。同样,在一些实施例中,计算的DAR可以是约1的非整数值(例如0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.1或1.2,包括其中的值)。
在一个实施例中,D是美登素生物碱类、多拉司他汀(dolastatin)、澳瑞他汀(auristatin)、卡奇霉素(calicheamicin)、吡咯并苯并二氮杂二聚体(PBD二聚体)、蒽环类药物、倍癌霉素(duocarmycin)、合成的倍癌霉素类似物、1,2,9,9a-四氢环丙烷[c]苯并[e]吲哚-4-酮(CBI)二聚体、长春花生物碱类、紫杉烷(例如紫杉醇或多西紫杉醇)、单端孢霉烯、喜树碱、silvestrol或依利奈法德(elinafide)。
在一个实施例中,倍癌霉素是mycarosylprotylonolide(CC1065)。在一个实施例中,合成的倍癌霉素类似物是阿多来新(adozelesin)、比折来新(bizelesin)或卡折来新(carzelesin)。
在一个实施例中,D是多拉司他汀(诸如WO 2015/090050;(US 5635483;US5780588;US 5767237;和US 6124431中提供的那些部分,其各自通过引用以其全文并出于所有目的并入本文)。
在一个实施例中,D是PBD二聚体(诸如WO 2017/064675;WO 2015/095124;WO2017/059289;WO 2014/159981;和EP2528625中提供的那些PBD二聚体部分,其各自通过引用以其全文并出于所有目的并入本文)。
在一个实施例中,D是具有以下结构的PBD二聚体:
其中n是0或1,并且抗体通过如本文所述的连接基在波浪线的位置处附接。
在一个实施例中,本文所述的ADC包括连接基药物,该连接基药物包括式(II):
其中X是吡啶基离去基团,并且R1和R2独立地是H或C1-C6烷基(例如,甲基、乙基或丙基)。
在一个实施例中,D是CBI二聚体(诸如WO 2015/023355;WO 2015/095227中提供的那些CBI二聚体部分,其各自通过引用以其全文并出于所有目的并入本文)。
在一个实施例中,D是澳瑞他汀(诸如US 7498298;US 7659241;和WO 2002/088172中提供的那些部分,其各自通过引用以其全文并出于所有目的并入本文)。
在一个实施例中,其中D是澳瑞他汀,该澳瑞他汀是具有以下结构的MMAE;
其中波浪线表示共价附接至L,如本文所述。
在一个实施例中,其中D是澳瑞他汀,该澳瑞他汀是MMAF。
其中波浪线表示共价附接至L,如本文所述。
在一个实施例中,D是美登素生物碱类(诸如US 5208020和US 5416064;以及US2005/0276812中提供的那些部分,其各自通过引用以其全文并出于所有目的并入本文)。
在一个实施例中,D是蒽环类药物,其包括PNU-159682、多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)或戊柔比星(valrubicin)。在一个实施例中,蒽环类药物是PNU-159682。
在一个实施例中,长春花生物碱类是长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
在一个实施例中,D是具有式(III)的卡奇霉素化合物:
其中X是Br或I;L是如本文提供的连接基;R是氢、C1-6烷基、或-C(=O)C1-6烷基;并且Ra是氢或C1-6烷基。卡奇霉素化合物上的许多位置可用作连接位置。例如,可以使用常规的偶联技术通过与羟基基团反应形成酯键。
在一个实施例中,D是放射性标记诸如,例如,11C、13N、15O、18F、32P、51Cr、57Co、64Cu、67Ga、75Se、81mKr、82Rb、99mTc、123I、125I、131I、111In和201Ti。
在一个实施例中,D是荧光团或标记物诸如,例如,荧光素、羟基曲他胺(hydroxyltratamine)、罗丹明、香豆素、alexa fluor、bodipy、丹磺酰基、GFP、YFP、异羟基洋地黄毒苷、二硝基酚或生物素,包括其类似物和衍生物。
E是如本文所述的延伸部分。在一个实施例中,延伸部分包括(SATA)。在一个实施例中,本文所述的BPA肽进一步包含延伸部分,该延伸部分包括一个或多个重复PEG单元:
其中t=2-40。
在一个实施例中,本文所述的BPA肽包括延伸部分,该延伸部分包括SATA-PEG(2-12)。在一个实施例中,本文所述的BPA肽包括延伸部分,该延伸部分包括SATA-PEG12。
L可以是用于将一个或多个药物部分(D)与本文所述的BPA肽连接以形成本文所述的ADC的双官能或多官能部分。在一个实施例中,L是包括二硫键部分、肽部分或拟肽部分中的至少一个的自消除连接基。
在一个实施例中,L具有式(IV):
-Str-(Pep)m-(Y)n-
(IV)
其中,
Str是共价附接至所述BPA肽的延伸单元或S;
Pep是两个至十二个氨基酸残基的任选的肽单元;
Y是共价附接至D的任选的间隔单元;并且
m和n独立地选自0和1。
在一个实施例中,Str包括马来酰亚胺基、溴乙酰胺基、碘乙酰胺基部分。在一个实施例中,Str包括反应性二硫基,诸如在美国专利申请号2017-0112891中所述的那些,其通过引用以其全文并出于所有目的并入本文。
在一个实施例中,L包括式(IV),其中Str具有式(V):
其中,
R6包括C1-C12亚烷基、C1-C12亚烷基-C(=O)、C1-C12亚烷基-NH、(CH2CH2O)r、(CH2CH2O)r-C(=O)、(CH2CH2O)r-CH2或C1-C12亚烷基-NHC(=O)CH2CH(噻吩-3-基);
r是1至12范围内的整数;并且
R6附接至Pep或Y。
在一个实施例中,R6是(CH2)5。
在一个实施例中,R6包括PEG(例如,PEG10或PEG12)。
Pep可以包括天然氨基酸或非蛋白原性氨基酸。
在一些实施例中,L包括式(IV),其中Str如本文中所定义,并且Pep是通过酶促裂解例如通过蛋白酶裂解的自消除肽部分,从而当暴露于细胞内蛋白酶(例如溶酶体酶)时促进药物从免疫缀合物中释放(Doronina等人(2003)Nat.Biotechnol.21:778-784)。示例性肽单元包括但不限于二肽、三肽、四肽和五肽。示例性二肽包括但不限于缬氨酸-瓜氨酸(vc或val-cit)、缬氨酸-丙氨酸(va或val-ala)、丙氨酸-苯基丙氨酸(af或ala-phe);苯基丙氨酸-赖氨酸(fk或phe-lys);苯基丙氨酸-高赖氨酸(phe-homolys);以及N-甲基-缬氨酸-瓜氨酸(Me-val-cit)。示例性三肽包括但不限于甘氨酸-缬氨酸-瓜氨酸(gly-val-cit)和甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(gly-gly-gly)。肽单元可以包括天然存在的氨基酸残基和/或次要氨基酸和/或非天然存在的氨基酸类似物,诸如瓜氨酸。肽单元可经过设计和优化,以通过特定的酶(例如,肿瘤相关的蛋白酶、组织蛋白酶B、C和D或纤溶酶蛋白酶)进行酶促裂解。
在一些实施例中,L包括式(IV),其中Str如本文所定义,并且Pep是自消除拟肽部分。示例性拟肽单元包括但不限于三唑、环丁烷-1-1-二甲醛、环丁烷-1-1-二甲醛-瓜氨酸、烯烃、卤代烯烃和异噁唑。
在一个实施例中,Pep是包括一个或多个部分的自消除拟肽部分:
其中拟肽部分左侧的波浪线是与Str的连接点,拟肽部分右侧的波浪线是与D的连接点。
在一个优选的实施例中,拟肽部分包括:
在一个实施例中,Pep包括两个至十二个氨基酸残基,其独立地选自由甘氨酸、丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、缬氨酸和瓜氨酸组成的组。
在一个实施例中,Pep包括缬氨酸-瓜氨酸、丙氨酸-苯基丙氨酸或苯基丙氨酸-赖氨酸。
在一个实施例中,Pep包括如本文所述的sq-cit或nsq-cit。
在式(IV)的一个实施例中,Str是S,Pep如本文所定义,并且Y包括对氨基苄基或对氨基苄氧基羰基。
在一个优选的实施例中,L包括式(IV),其中R6是(CH2)5,Pep是val-cit、sq-cit或nsq-cit,并且Y是PAB。在另一个优选的实施例中,L包括式(IV),其中R6是PEG(例如,PEG12),Pep是val-cit、sq-cit或nsq-cit,并且Y是PAB。在以上的一个实施例中,Pep是val-cit。在以上的一个实施例中,Pep是sq-cit或nsq-cit。
在一些实施例中,L包括自消除二硫化物。
在一个实施例中,L具有式(VI):
其中,
B和D如本文所定义;和
Y是对氨基苄基、对氨基苄基氧基羰基(PAB)、2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物、邻或对氨基苄基缩醛、4-氨基丁酸酰胺、双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环系或2-氨基苯基丙酸酰胺;并且
Ra和Rb独立地选自H和C1-3烷基,其中Ra和Rb中仅有一个可以是H,或Ra和Rb与它们所结合的碳原子一起形成任选地包含氧杂原子的四元至六元环。
在一个实施例中,Ra和Rb独立地选自H、-CH3和-CH2CH3,其中Ra和Rb中仅一个可以为H,或Ra和Rb与它们所结合的碳原子一起形成选自环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃和四氢吡喃的环。
在一个实施例中,Y是对氨基苄基或对氨基苄基氧基羰基。
在一个优选的实施例中,Y包括对氨基苄基氧基羰基(PAB)。在一些这样的实施例中,Y可以通过酰胺键附接至氨基酸单元,并且在苄醇和药物之间形成氨基甲酸酯、甲基氨基甲酸酯或碳酸酯连接(Hamann等人(2005)Expert Opin.Ther.Patents(2005)15:1087-1103)。
在一个实施例中,Y包括2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(诸如美国专利号7,375,078;Hay等人(1999)Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237,其各自通过引用以其全文并出于所有目的并入本文)。
在一个实施例中,Y在酰胺键水解时经历环化。在这样的实施例中,Y可以是取代的和未取代的4-氨基丁酸酰胺(诸如Rodrigues等人(1995)Chemistry Biology 2:223所述的那些,其通过引用以其全文并出于所有目的并入本文)、取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环系(诸如Storm等人(1972)J.Amer.Chem.Soc.94:5815所述的那些,其通过引用以其全文并出于所有目的并入本文)或2-氨基苯基丙酸酰胺(诸如Amsberry,等人(1990)J.Org.Chem.55:5867所述的那些,其通过引用以其全文并出于所有目的并入本文)。
在一个实施例中,本文所述的抗体结合选自由以下编号(1)-(53)的那些肿瘤相关抗原或细胞表面受体组成的组的肿瘤相关抗原或细胞表面受体:
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白IB型受体);
(2)E16(LAT1、SLC7A5);
(3)STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原);
(4)MUC16(0772P、CA125);
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞增强因子、间皮素);
(6)Napi2b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质载体家族34(磷酸钠)成员2、II型钠依赖性磷酸盐转运蛋白3b);
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、臂板蛋白5b Hlog、sema结构域、七血小板反应蛋白重复(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短细胞质结构域、(臂板蛋白)5B);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKENcDNA 2700050C12基因);
(9)ETBR(内皮素B型受体);
(10)MSG783(RNF124、假想蛋白质FLJ20315);
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、前列腺六跨膜上皮抗原2、六跨膜前列腺蛋白);
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电位阳离子通道、亚家族M成员4);
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎瘤衍化生长因子);
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/Epstein Barr病毒受体)或Hs 73792);
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫球蛋白相关β)、B29);
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含SH2结构域的磷酸酶锚定蛋白1a)、SPAP1B、SPAP1C);
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20Rα;
(21)短蛋白聚糖(Brevican);
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF-R(B细胞活化因子受体、BLyS受体3、BR3);
(27)CD22(B细胞受体CD22-B同工型);
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫球蛋白相关α);
(29)CXCR5(Burkitt淋巴瘤受体1);
(30)HLA-DOB(MHC II类分子的β亚基(Ia抗原));
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体门控性离子通道5);
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72、Lyb-2);
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)、富含亮氨酸重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白);
(34)FcRH1(Fc受体样蛋白1);
(35)FcRH5(IRTA2、免疫球蛋白超家族受体易位相关2);
(36)TENB2(假定跨膜蛋白聚糖);
(37)PMEL17(银同源物;SILV;D12S53E;PMEL17;SI;SIL);
(38)TMEFF1(具有EGF样和两个卵泡抑素样结构域1的跨膜蛋白;Tomoregulin-1);
(39)GDNF-Ra1(GDNF家族受体α1;GFRA1;GDNFR;GDNFRA;RETL1;TRNR1;RET1L;GDNFR-α1;GFR-ALPHA-1);
(40)Ly6E(淋巴细胞抗原6复合物基因座E;Ly67、RIG-E、SCA-2、TSA-1);
(41)TMEM46(shisa同源物2(非洲爪蟾);SHISA2);
(42)Ly6G6D(淋巴细胞抗原6复合物基因座G6D;Ly6-D、MEGT1);
(43)LGR5(含有富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5;GPR49、GPR67);
(44)RET(ret原癌基因;MEN2A;HSCR1;MEN2B;MTC1;PTC;CDHF12;Hs.168114;RET51;RET-ELE1);
(45)LY6K(淋巴细胞抗原6复合物基因座K;LY6K;HSJ001348;FLJ35226);
(46)GPR19(G蛋白偶联受体19;Mm.4787);
(47)GPR54(KISS1受体;KISS1R;GPR54;HOT7T175;AXOR12);
(48)ASPHD1(含天冬氨酸β-羟化酶结构域1;LOC253982);
(49)酪氨酸酶(TYR;OCAIA;OCA1A;酪氨酸酶;SHEP3);
(50)TMEM118(环指蛋白,跨膜2;RNFT2;FLJ14627);
(51)GPR172A(G蛋白偶联受体172A;GPCR41;FLJ11856;D15Ertd747e);
(52)CD33;和
(53)CLL-1。
在一个实施例中,抗体是包括在对应于252位处的蛋氨酸(Met)的IgG抗体(人IgG或兔IgG)。在一个实施例中,当抗体是包括Met252的IgG抗体时,Met252不处于氧化状态。在一个实施例中,抗体是不包括Met252、Ser254和T256的突变的IgG抗体。
在一个实施例中,ADC的Ab不是改造的抗体(例如,缺少残基突变为Cys的抗体)。
在一个实施例中,与本文所述的BPA肽缀合后,ADC的Ab保留其天然糖基化。
在一个实施例中,ADC的Ab是曲妥珠单抗。
在一个实施例中,ADC的Ab是恩美曲妥珠单抗。
在一个实施例中,ADC的抗体是THIOMABTM抗体。在特定实施例中,取代的残基存在于抗体的可接近位点。通过用半胱氨酸取代那些残基,反应性巯基基团由此定位于抗体的可接近位点,并且可用于使抗体与药物部分缀合,以产生如本文所述的ADC。在某些实施例中,可用半胱氨酸取代下列残基中的任何一个或多个:轻链的V205(Kabat编号);重链的K149(Kabat编号);重链的A118(EU编号);以及重链Fc区的S400(EU编号)。可如例如美国专利号7,521,541中所述形成半胱氨酸改造的抗体。
在一些实施例中,THIOMABTM抗体包括下表4中列出的重链或轻链半胱氨酸取代中的一种。
表4.
在其他实施例中,THIOMABTM抗体包括表5中列出的重链半胱氨酸取代中的一种。
表5.
在一些其他实施例中,THIOMABTM抗体包括表6中列出的轻链半胱氨酸取代中的一种。
表6.
在一些其他实施例中,THIOMABTM抗体包括表7中列出的重链或轻链半胱氨酸取代中的一种。
表7.
在本文所述的ADC中可用于治疗癌症的半胱氨酸改造的抗体包括但不限于抗细胞表面受体和肿瘤相关抗原(TAA)抗体。肿瘤相关抗原是本领域已知的,并且可以使用本领域熟知的方法和信息制备用于产生抗体。为了发现用于癌症诊断和治疗的有效细胞靶标,研究人员尝试识别与一种或多种正常非癌细胞相比在一种或多种特定类型的癌细胞表面上特异性表达的跨膜或另外的肿瘤相关多肽。通常,与在非癌细胞表面上相比,此类肿瘤相关多肽在癌细胞表面上的表达量更多。此类肿瘤相关细胞表面抗原多肽的识别提高了特异性靶向癌细胞以通过基于抗体的疗法进行破坏的能力。
在某些实施例中,本文提供的抗体可以被进一步修饰以包含本领域已知的并且容易获得的另外的非蛋白质部分。适合于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)和葡聚糖或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如,甘油)、聚乙烯醇以及它们的混合物。由于其在水中的稳定性,聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。聚合物可具有任何分子量,并且可以具有支链或不具有支链。附接于抗体的聚合物的数目可变化,并且如果附接了多于一个聚合物,那么它们可以是相同或不同的分子。通常,可基于以下考虑因素测定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型,包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。
在某些实施例中,本文提供的抗体的解离常数(Kd)为≤1μM、≤100nM、≤50nM、≤10nM、≤5nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM,并且任选地为≥10-13M(例如10-8M或更低,例如10-8M至10-13M,例如10-9M至10-13M)。
在一个实施例中,通过用Fab形式的目标抗体及其抗原进行放射性标记的抗原结合测定(RIA)来测量Kd,如以下测定所述。Fab对抗原的溶液结合亲和力是通过在一系列未标记的抗原滴定存在下用最小浓度的(125I)标记的抗原平衡Fab,然后用抗Fab抗体包被的板捕获结合的抗原来测量的(参见,例如,Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了确定用于测定的条件,在用含5μg/ml捕获抗Fab抗体(Cappel Labs)的50mM碳酸钠(pH9.6)包被多孔板(Thermo Scientific)过夜,且随后在室温(约23℃)下在含2%(w/v)牛血清白蛋白的PBS封闭二至五小时。在非吸附板(Nunc#269620)中,将100pM或26pM[125I]-抗原与目标Fab的系列稀释液混合(例如,与Presta等人,Cancer Res.57:4593-4599(1997)中抗VEGF抗体Fab-12的评估相一致)。接着将目标Fab孵育过夜;然而,孵育可持续更长时间(例如,约65小时)以确保达到平衡。此后,将混合物转移至捕获板以在室温孵育(例如,一小时)。随后移除溶液并且用含0.1%聚山梨酯20的PBS洗涤该板八次。当板已干燥时,添加150μl/孔的闪烁体(MICROSCINT-20TM;Packard),并且在TOPCOUNTTMγ计数器(Packard)上对板计数十分钟。选择给出小于或等于20%最大结合的各Fab的浓度以用于竞争性结合测定中。
根据另一个实施例,使用表面等离子体共振测定在25℃使用或(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)在固定的抗原CM5芯片上以约10个应答单位测量Kd(RU)。简而言之,根据供应商说明书,用N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)及N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)激活羧甲基化的葡聚糖生物感测器芯片(CM5,BIACORE,Inc.)。将抗原用10mM醋酸钠pH 4.8稀释至5μg/ml(约0.2μM),之后以5μl/分钟的流量进行注射以获得大约10个应答单位(RU)的偶联蛋白。注射抗原之后,注射1M乙醇胺以阻断未反应的基团。关于动力学测量,在25℃,以约25μl/min的流量,注射在含有0.05%聚山梨酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂(PBST)的PBS中的Fab的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)。通过同时拟合缔合和解离传感图,使用简单的一对一朗缪尔结合模型(评估软件3.2版)计算缔合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(Kd)计算为比率koff/kon。参见,例如,Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。若通过上述表面等离子体共振测定得出缔合速率超过106M-1s-1,则可通过使用荧光淬灭技术测定缔合速率,即如在分光计诸如配备止流装置的分光光度计(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic)中用搅拌比色杯所测得的,在浓度渐增的抗原存在下,测量在25℃ PBS pH 7.2中的20nM抗抗原抗体(Fab形式)的荧光发射强度(激发=295nm;发射=340nm,16nm带通)的增加或减少。
抗体片段。在某些实施例中,本文提供的抗体是抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv和scFv片段,以及以下描述的其他片段。关于某些抗体片段的综述,参见Hudson等人Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述,参见,例如,Pluckthün,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg andMoore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994);另见WO 93/16185;以及美国专利号5,571,894和5,587,458。关于对包含补救受体结合表位残基并具有增加的体内半衰期的Fab片段和F(ab')2片段的讨论,参见美国专利5,869,046。
双体抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段,其可以是二价或双特异性的。参见,例如,EP 404,097;WO 1993/01161;Hudson等人Nat.Med.9:129-134(2003);和Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三体抗体和四体抗体也在Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)中进行了描述。
单结构域抗体是包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些实施例中,单结构域抗体是人单结构域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,MA;参见,例如,美国专利号6,248,516B1)。
抗体片段可以通过各种技术制备,包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及由重组宿主细胞(例如,大肠杆菌或噬菌体)产生,如本文所述。
嵌合和人源化抗体。在某些实施例中,本文提供的抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于,例如,美国专利号4,816,567;和Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)。在一个实例中,嵌合抗体包括非人可变区(例如,来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人恒定区。在另一个实例中,嵌合抗体为其中类别或亚类已经与亲本抗体的类别或亚类改变的“类别转换”抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些实施例中,嵌合抗体是人源化抗体。通常,将非人抗体人源化以降低对人的免疫原性,同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常,人源化抗体包括一个或多个可变结构域,其中HVR(例如(CDR(或其部分))来源于非人抗体,而FR(或其部分)来源于人抗体序列。人源化抗体任选地还将包括人恒定区的至少一部分。在一些实施例中,人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如,HVR残基所来源于的抗体)的相应残基取代,例如,以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法在例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中综述,并且进一步描述于例如Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988);Queen等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989);美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409;Kashmiri等人,Methods 36:25-34(2005)(描述了SDR(a-CDR)移植);Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述了“表面再塑”);Dall’Acqua等人,Methods 36:43-60(2005)(描述了“FR改组”);以及Osbourn等人,Methods 36:61-68(2005)和Klimka等人,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述了用于FR改组的“指导选择”方法)中。
可用于人源化的人框架区包括但不限于:使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见,例如,Sims等人J.Immunol.151:2296(1993));来源于轻链或重链可变区特定亚组的人抗体共有序列的框架区(参见,例如,Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);和Presta等人J.Immunol.,151:2623(1993));人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见,例如,Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008));以及来源于筛选FR文库的框架区(参见,例如,Baca等人J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
人抗体。在某些实施例中,本文提供的抗体是人抗体。可以使用本领域已知的各种技术来产生人抗体。人抗体通常如van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)和Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)所述。
可以通过以下方式来制备人抗体:将免疫原施用于转基因动物,所述转基因动物已被修饰以应答抗原激发而产生具有人可变区的完整人抗体或完整抗体。此类动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座,所述全部或部分人免疫球蛋白基因座替代内源性免疫球蛋白基因座,或者在动物的染色体外存在或随机整合至动物的染色体中。在此类转基因小鼠中,内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。关于从转基因动物获得人抗体的方法的综述,参见Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。另见,例如,描述XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584;描述技术的美国专利号5,770,429;描述K-M技术的美国专利号7,041,870,以及描述技术的美国专利申请公开号US 2007/0061900)。可以进一步修饰来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区,例如,通过与不同的人恒定区组合。
人抗体也可以通过基于杂交瘤的方法制备。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞系。(参见,例如,Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques andApplications,pp.51-63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);以及Boerner等人,J.Immunol.,147:86(1991)。)经由人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也描述于Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)中。另外的方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系产生单克隆人IgM抗体)和Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)中描述的那些方法。人类杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于Vollmers和Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)和Vollmers和Brandlein,Methods and Findings in Experimental and ClinicalPharmacology,27(3):185-91(2005)中。
人抗体也可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列来产生。然后可以将此类可变结构域序列与期望的人恒定结构域组合。下面描述了从抗体文库中选择人抗体的技术。
文库来源的抗体。可以通过筛选组合文库中具有一种或多种期望活性的抗体来分离可用于本发明的抗体。例如,本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库并筛选此类文库以获得具有所需结合特征的抗体。此类方法综述于,例如,Hoogenboom等人in Methodsin Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等人编辑,Human Press,Totowa,NJ,2001)并进一步描述于,例如,McCafferty等人,Nature 348:552-554;Clackson等人,Nature 352:624-628(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Marks and Bradbury,inMethods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);以及Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)。
在某些噬菌体展示方法中,将VH和VL基因的所有组成成分通过聚合酶链式反应(PCR)单独克隆,并在噬菌体文库中随机重组,然后可以从所述噬菌体文库中筛选抗原结合噬菌体,如在Winter等人,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中所述。噬菌体通常将抗体片段展示为单链Fv(scFv)片段或Fab片段。来自经免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体,而无需构建杂交瘤。替代性地,可以克隆所有天然组成成分(例如,来自人的所有天然组成成分)以提供针对广泛的非自身抗原和自身抗原的抗体的单一来源,而无需任何免疫,如Griffiths等人,EMBO J,12:725-734(1993)所述。最后,还可通过以下方式来合成制得初始文库:克隆来自干细胞的未重排的V基因区段;以及使用含有随机序列的PCR引物来编码高度可变的CDR3区域并完成体外重排,如Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括,例如:美国专利号5,750,373,以及美国专利公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。在本文中从人抗体文库分离出的抗体或抗体片段被认为是人抗体或人抗体片段。
多特异性抗体。在某些实施例中,本文提供的抗体是多特异性抗体,例如,双特异性抗体。多特异性抗体是对至少两个不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。在某些实施例中,双特异性抗体可以与相同靶标的两个不同表位结合。双特异性抗体也可用于将细胞毒剂定位于表达靶标的细胞。可以将双特异性抗体制成全长抗体或抗体片段。
制备多特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参见Milstein和Cuello,Nature 305:537(1983)),WO 93/08829,和Traunecker等人,EMBO J.10:3655(1991)),和“杵臼”改造(参见,例如,美国专利号5,731,168)。如本文所用,术语“杵臼(knob-into-hole)”或“KnH”技术是指通过在其相互作用的界面将突起(杵)引入一个多肽并将腔(臼)引入其他多肽,从而引导在体内或体外将两个多肽配对在一起的技术。例如,已在抗体的Fc:Fc结合界面、CL:CH1界面或VH/VL界面中引入KnH(参见,例如,US 2011/0287009,US2007/0178552,WO 96/027011,WO 98/050431,Zhu等人,1997,Protein Science 6:781-788,以及WO2012/106587)。在一些实施例中,在多特异性抗体的制造过程中,KnH驱动两个不同的重链配对在一起。例如,在其Fc区中具有KnH的多特异性抗体可以进一步包含与各自Fc区连接的单个可变结构域,或进一步包含与相似或不同的轻链可变结构域配对的不同的重链可变结构域。KnH技术还可以用于将两个不同的受体胞外结构域或包括不同靶标识别序列的任何其他多肽序列配对在一起(例如,包括亲和体、肽体和其他Fc融合体)。
如本文所用,术语“杵突变”是指在多肽与另一多肽相互作用的界面将突起(杵)引入多肽的突变。在一些实施例中,其他多肽具有臼突变。
如本文所用,术语“臼突变”是指在多肽与另一多肽相互作用的界面将腔(臼)引入多肽的突变。在一些实施例中,其他多肽具有杵突变。
“突起”是指至少一条氨基酸侧链,其从第一多肽的界面突出,因此可定位在相邻界面(即第二多肽的界面)的补偿腔中,以稳定异源多聚体,从而例如比同多聚体形成更倾向于异多聚体形成。突起可以存在于原始界面中,或者可以合成引入(例如,通过改变编码界面的核酸)。在一些实施例中,编码第一多肽的界面的核酸被改变以编码突起。为此,用编码至少一个“输入”氨基酸残基(其具有比原始氨基酸残基更大的侧链体积)的核酸替换在第一多肽的界面中编码至少一个“原始”氨基酸残基的核酸。应当理解,可以有多于一个的原始和相应的输入残基。各种氨基残基的侧链体积显示在,例如,US2011/0287009的表1中。引入“突起”的突变可以称为“杵突变”。
在一些实施例中,用于形成突起的输入残基是选自精氨酸(R)、苯基丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)的天然存在的氨基酸残基。在一些实施例中,输入残基是色氨酸或酪氨酸。在一些实施例中,用于形成突起的原始残基具有小的侧链体积,诸如丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸或缬氨酸。
“腔”是指从第二多肽的界面凹入的至少一个氨基酸侧链,因此在第一多肽的相邻界面上容纳相应的突起。腔可以存在于原始界面中,或者可以合成引入(例如,通过改变编码界面的核酸)。在一些实施例中,编码第二多肽的界面的核酸被改变以编码腔。为此,用编码至少一个“输入”氨基酸残基(其具有比原始氨基酸残基更小的侧链体积)的DNA替换在第二多肽的界面中编码至少一个“原始”氨基酸残基的核酸。应当理解,可以有多于一个的原始和相应的输入残基。在一些实施例中,用于形成腔的输入残基是选自丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和缬氨酸(V)的天然存在的氨基酸残基。在一些实施例中,输入残基是丝氨酸、丙氨酸或苏氨酸。在一些实施例中,用于形成腔的原始残基具有大的侧链体积,诸如酪氨酸、精氨酸、苯基丙氨酸或色氨酸。引入“腔”的突变可以称为“臼突变”。
突起在腔中是“可定位的”,这表示突起和腔分别在第一多肽和第二多肽的界面上的空间位置以及突起和腔的大小使得突起可以位于腔中而不显著干扰界面上第一多肽和第二多肽的正常缔合。由于突起(诸如Tyr、Phe和Trp)通常未从界面的轴垂直延伸,而是具有优选的构象,因此在一些实例中,突起与相应腔的对齐可能取决于基于以下内容对突起/腔对进行建模的方法:三维结构,诸如通过X射线晶体学或核磁共振(NMR)获得的三维结构。这可以使用本领域广泛接受的技术来实现。
在一些实施例中,IgG1恒定区中的杵突变是T366W(EU编号)。在一些实施例中,IgG1恒定区中的臼突变包括一种或多种选自T366S、L368A和Y407V(EU编号)的突变。在一些实施例中,IgG1恒定区中的臼突变包括T366S、L368A和Y407V(EU编号)。
在一些实施例中,IgG4恒定区中的杵突变是T366W(EU编号)。在一些实施例中,IgG4恒定区中的臼突变包括一种或多种选自T366S、L368A和Y407V(EU编号)的突变。在一些实施例中,IgG4恒定区中的臼突变包括T366S、L368A和Y407V(EU编号)。
还可以通过改造静电操纵效应来制备多特异性抗体,以制备抗体Fc-异二聚体分子(WO 2009/089004A1);交联两种或多种抗体或片段(参见,例如,美国专利号4,676,980,和Brennan等人,Science,229:81(1985));使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体(参见,例如,Kostelny等人,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992));使用“双抗体”技术制备双特异性抗体片段(参见,例如,Hollinger等人.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993));并使用单链Fv(sFv)二聚体(参见,例如Gruber等人,J.Immunol.,152:5368(1994));以及制备三特异性抗体,如例如,Tutt等人J.Immunol.147:60(1991)所述。
本文还包括具有三个或更多个功能性抗原结合位点的改造的抗体,包括“章鱼抗体”(参见,例如US 2006/0025576A1)。
本文的抗体或片段还包括“双重作用FAb”或“DAF”,其包括与靶标以及其他不同抗原结合的抗原结合位点(参见,例如,US 2008/0069820)。
抗体变体。在某些实施例中,设想了本文提供的抗体的氨基酸序列变体。例如,可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体可以通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当的修饰或通过肽合成进行制备。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失、和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以实现最终构建体,前提条件是最终构建体具有期望特征,例如,抗原结合。
取代、插入和缺失变体。在某些实施例中,提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗体变体。取代突变的目标位点包括HVR和FR。保守取代显示在表8的“优选取代”标题下。保守性取代在表8中表头“示例性取代”下提供,并在下文中参考氨基酸侧链类别分类进一步描述。可以将氨基酸取代引入目标抗体中,并对产物进行期望活性(例如,保持/改善的抗原结合、降低的免疫原性,或改善的ADCC或CDC)筛选。
表8
可根据共同的侧链特性将氨基酸分组:
(1)疏水性;正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性亲水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)碱性:His、Lys、Arg;
(5)影响链取向的残基:Gly,Pro;
(6)芳族:Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代将需要用这些类别中的一个的成员交换另一类别。一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如,人源化抗体或人抗体)的一个或多个高可变区残基。通常,为进一步研究而选择的一种或多种所得变体相对于亲本抗体将在某些生物特性(例如,提高的亲和力、降低的免疫原性)上具有修饰(例如,改善)和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物特性。示例性取代变体是亲和力成熟抗体,其可例如使用诸如本文所述的那些基于噬菌体展示的亲和力成熟技术方便地生成。简而言之,将一个或多个HVR残基突变并且将变体抗体展示在噬菌体上并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。
可以在HVR中进行改变(例如,取代),例如,以改善抗体亲和力。可在HVR“热点”(即,由在体细胞成熟过程期间经历高频突变的密码子编码的残基(参见,例如,Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008)))和/或SDR(a-CDR)中作出此类改变,其中对所得变体VH或VL进行结合亲和力测试。通过构建并自二级文库重新选择而实现的亲和力成熟已被例如Hoogenboom等人在Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人编,Human Press,Totowa,NJ,(2001))中进行描述。在亲和力成熟的一些实施例中,通过多种方法(例如,易错PCR、链改组或寡核苷酸定向突变)中的任一者将多样性引入出于成熟目的而挑选的可变基因中。接着创建二级文库。随后对该文库进行筛选以鉴别具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR定向方法,其中将若干HVR残基(例如,每次4-6个残基)随机化。参与抗原结合的HVR残基可例如使用丙氨酸扫描突变或建模来特异性地鉴别。具体而言,常常靶向CDR-H3和CDR-L3。
在某些实施例中,取代、插入或缺失可出现在一或多个HVR内,只要此类改变基本上不降低抗体结合抗原的能力。例如,可在HVR中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如,如本文提供的保守性取代)。此类改变可在HVR“热点”或SDR之外。在以上提供的变体VH及VL序列的某些实施例中,各HVR未改变,或含有不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
可用于鉴别可被靶向诱变的抗体残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”,如Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所述。在此方法中,鉴别残基或一组靶残基(例如,带电残基,诸如arg、asp、his、lys和glu)并用中性或带负电的氨基酸(例如,丙氨酸或多丙氨酸)替换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。替代性地或另外地,抗原-抗体复合物的晶体结构用于鉴别抗体和抗原之间的接触点。可靶向或消除作为取代的候选的此类接触残基和相邻残基。可筛选变体以确定它们是否具备期望的特性。
氨基酸序列插入包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合,以及一个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括抗体的N末端或C末端与增加抗体的血清半衰期的酶(例如对于ADEPT)或多肽融合。
糖基化变体。在某些方面,改变本文提供的抗体以增加或降低抗体糖基化的程度。抗体添加或缺失糖基化位点可以通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点来方便地实现。
在抗体包括Fc区的情况下,与其附接的糖类可以被改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含具有支链的双触角寡糖,所述双触角寡糖通常通过N-连接附接于Fc区的CH2结构域的Asn297。参见,例如,Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物,例如,甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸,以及附接至双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施例中,可对本发明的抗体中的寡糖进行修饰,以产生具有某些改善的特性的抗体变体。
在一个实施例中,提供了抗体变体,其具有缺乏与Fc区附接(直接或间接)的岩藻糖的糖类结构。例如,此类抗体中的岩藻糖的量可以为1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。岩藻糖的量是通过计算Asn297处的糖链中岩藻糖的相对于通过MALDI-TOF质谱法测得的附接至Asn 297的所有糖结构(例如,复合物、杂合和高甘露糖结构)的总和的平均量来确定的,例如,如WO 2008/077546中所述。Asn297是指位于Fc区中约297位的天冬酰胺残基(Fc区残基的Eu编号);然而,由于抗体中的微小序列变化,Asn297也可位于297位上游或下游约±3个氨基酸,即在294位和300位之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能。参见,例如,美国专利公开号US 2003/0157108(Presta,L.);US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺陷型”抗体变体有关的出版物的实例包括:US 2003/0157108;WO 2000/61739;WO 2001/29246;US 2003/0115614;US2002/0164328;US 2004/0093621;US 2004/0132140;US 2004/0110704;US 2004/0110282;US 2004/0109865;WO 2003/085119;WO 2003/084570;WO 2005/035586;WO 2005/035778;WO2005/053742;WO2002/031140;Okazaki等人,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括蛋白岩藻糖基化缺陷的Lec13 CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986);美国专利申请号US 2003/0157108 A1,Presta,L;和WO 2004/056312 A1,Adams等人,特别是实例11),和敲除细胞系,诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因,FUT8,敲除CHO细胞(参见,例如,Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004);Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006);和WO2003/085107)。
进一步提供了具有两分型寡糖的抗体变体,例如,其中附接至抗体的Fc区的双触角寡糖被GlcNAc两分。此类抗体变体可以具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于,例如,WO 2003/011878(Jean-Mairet等人);美国专利号6,602,684(Umana等人);和US 2005/0123546(Umana等人)。还提供了在附接至Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。此类抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体描述于,例如,WO 1997/30087(Patel等人);WO 1998/58964(Raju,S.);和WO 1999/22764(Raju,S.)。
Fc区变体。在某些实施例中,可以将一个或多个氨基酸修饰引入本文提供的抗体的Fc区中,从而生成Fc区变体。Fc区变体可以包括人Fc区序列(例如,人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区),其在一个或多个氨基酸位置处包括氨基酸修饰(例如,取代)。
在某些实施例中,本发明设想了具有一些但不是所有效应子功能的抗体变体,这使其成为应用的理想候选物,其中抗体在体内的半衰期很重要,但是某些效应子功能(诸如补体和ADCC)是不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定,以确定CDC和/或ADCC活性的降低/消耗。例如,可以进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性),但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达Fc(RIII,而单核细胞表达Fc(RI、Fc(RII和Fc(RIII。造血细胞上的FcR表达总结在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464页的表3中。用于评估目标分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362(参见,例如Hellstrom,I.等人Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA 82:1499-1502(1985);5,821,337(参见Bruggemann,M.等人,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。替代性地,可以使用非放射性测定方法(参见,例如,用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA);以及CytoTox非放射性细胞毒性测定(Promega,Madison,WI))。用于此类测定的有用效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。替代性地,或另外地,可例如在诸如在Clynes等人Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)中公开的动物模型中体内评估目标分子的ADCC活性。还可以进行C1q结合测定以确认抗体无法结合C1q,因此缺乏CDC活性。参见,例如,WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评估补体活化,可以进行CDC测定(参见,例如,Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods 202:163(1996);Cragg,M.S.等人,Blood 101:1045-1052(2003);以及Cragg,M.S.和M.J.Glennie,Blood 103:2738-2743(2004))。FcRn结合和体内清除/半衰期测定也可以使用本领域已知的方法进行(参见,例如,Petkova,S.B.等人,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
在一些实施例中,可将一种或多种氨基酸修饰引入本文提供的抗体的Fc部分中,以增加IgG与新生儿Fc受体的结合。在某些实施例中,根据EU编号,抗体不包括以下三个突变:M252Y、S254T和T256E(“YTE突变”)(美国专利号8,697,650;另见Dall’Acqua等人,Journal of Biological Chemistry 281(33):23514-23524(2006)。
在某些实施例中,YTE突变体提供了调节抗体的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性的手段。在某些实施例中,YTEO突变体提供了调节针对人抗原的人源化IgG抗体的ADCC活性的手段。参见,例如,美国专利号8,697,650;另见Dall’Acqua等人,Journal ofBiological Chemistry 281(33):23514-23524(2006)。
在某些实施例中,YTE突变体允许同时调节血清半衰期、组织分布和抗体活性(例如,IgG抗体的ADCC活性)。参见,例如,美国专利号8,697,650;另见Dall’Acqua等人,Journal of Biological Chemistry 281(33):23514-23524(2006)。
具有降低的效应子功能的抗体包括具有一个或多个Fc区残基238、265、269、270、297、327和329的取代的那些(美国专利号6,737,056)。此类Fc突变体包括在第265、269、270、297和327位氨基酸的两个或多个处具有取代的Fc突变体,包括所谓的“DANA”Fc突变体,其残基265和297被取代为丙氨酸(美国专利号7,332,581)。
在某些实施例中,野生型人Fc区的329位(EU编号)(P329)处的脯氨酸被甘氨酸或精氨酸或氨基酸残基大到足以破坏Fc/Fcγ受体界面内的脯氨酸夹心(其在Fc的P329与FcgRIII的色氨酸残基W87和W110之间形成)的氨基酸残基所取代(Sondermann等人:Nature406,267-273(20July 2000))。在进一步的实施例中,Fc变体中的至少一个进一步的氨基酸取代是S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S,并且在另一个实施例中,所述至少一个进一步的氨基酸取代是人IgG1 Fc区的L234A和L235A或人IgG4 Fc区的S228P和L235E,所有均根据EU编号(美国专利号8,969,526,其通过引用一起全文并入)。
在某些实施例中,多肽包含野生型人IgG Fc区的Fc变体,其中该多肽具有被甘氨酸取代的人IgG Fc区的P329,并且其中该Fc变体在人IgG1 Fc区的L234A和L235A处或人IgG4 Fc区的S228P和L235E处包括至少两个进一步的氨基酸取代,并且其中残基根据EU编号(美国专利号8,969,526,其通过引用以其全文并入)。在某些实施例中,包括P329G、L234A和L235A(EU编号)取代的多肽表现出对人FcγRIIIA和FcγRIIA的亲和力降低,用于将ADCC下调至由包括野生型人IgG Fc区的多肽诱导的ADCC的至少20%,和/或用于ADCP的下调(美国专利号8,969,526,其通过引用以其全文并入)。
在特定的实施例中,包括野生型人Fc多肽的Fc变体的多肽包括三重突变:在Pro329位的氨基酸取代,根据EU编号的L234A和L235A突变(P329/LALA)(美国专利号8,969,526,其通过引用以其全文并入)。在特定的实施例中,该多肽包括以下氨基酸取代:根据EU编号的P329G、L234A和L235A。
描述了具有改善的或降低的与FcR的结合的某些抗体变体。(参见,例如,美国专利号6,737,056;WO 2004/056312,和Shields等人,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。
在某些实施例中,抗体变体包括具有改善的ADCC的一个或多个氨基酸取代的Fc区,例如,在Fc区的298、333和/或334位的取代(残基的EU编号)。
在一些实施例中,在Fc区中进行改变,导致改变的(即,改善的或减少的)C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC),例如,如美国专利号6,194,551,WO 99/51642,和Idusogie等人J.Immunol.164:4178-4184(2000)所述。
具有延长的半衰期和改善的与新生儿Fc受体(FcRn)结合、负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976)和Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含这样的Fc区,所述Fc区中具有改善Fc区与FcRn的结合的一个或多个取代。此类Fc变体包括在以下Fc区残基中的一处或多处具有取代的Fc变体:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434,例如,对Fc区残基434的取代(美国专利号7,371,826)。
关于Fc区变体的其他实例,另见Duncan&Winter,Nature 322:738-40(1988);美国专利号5,648,260;美国专利号5,624,821;和WO 94/29351。
在某些实施例中,本文提供的抗体可以被进一步修饰以包含本领域已知的并且容易获得的另外的非蛋白质部分。适合于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)和葡聚糖或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如,甘油)、聚乙烯醇以及它们的混合物。由于其在水中的稳定性,聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。聚合物可具有任何分子量,并且可以具有支链或不具有支链。附接于抗体的聚合物的数目可变化,并且如果附接了多于一个聚合物,那么它们可以是相同或不同的分子。通常,可基于以下考虑因素测定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型,包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。
在另一个实施例中,提供了抗体和可通过暴露于辐射而选择性地加热的非蛋白质部分的缀合物。在一个实施例中,非蛋白质部分是碳纳米管(Kam等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长,并且包括但不限于对普通细胞没有伤害,但是将非蛋白质部分加热至抗体-非蛋白质部分附近的细胞被杀死的温度的波长。
在一个实施例中,ADC包括BPA肽(例如,BPA7或BPA10)和本文所述的抗体。在一个实施例中,ADC包括BPA肽(例如,BPA7或BPA10)、包括SATA-PEG(2-12)的延伸部分和本文所述的抗体。在一个实施例中,ADC包括BPA7或BPA10、本文所述的抗体、和经由具有式(IV)的L共价附接至BPA肽的D。在一个优选的实施例中,ADC包括BPA7或BPA10、包括SATA-PEG(2-12)的延伸部分、本文所述的抗体、以及经由本文所述的具有式(IV)的L共价附接至BPA肽延伸部分的本文所述的D。
在一个实施例中,ADC包括BPA肽(例如,BPA7或BPA10)和曲妥珠单抗。在一个实施例中,ADC包括BPA肽(例如,BPA7或BPA10)、包括SATA-PEG(2-12)的延伸部分和曲妥珠单抗。在一个实施例中,ADC包括BPA7和曲妥珠单抗。在一个实施例中,ADC包括BPA7、包括SATA-PEG(2-12)的延伸部分和曲妥珠单抗。在一个实施例中,ADC包括BPA7或BPA10、曲妥珠单抗、和经由具有式(IV)的L共价附接至BPA肽的D。在一个优选的实施例中,ADC包括BPA7或BPA10、包括SATA-PEG(2-12)的延伸部分、曲妥珠单抗、以及经由本文所述的具有式(IV)的L共价附接至BPA肽延伸部分的本文所述的D。
本文进一步提供了包括两个或多个不同药物部分的ADC。在一个实施例中,本文提供的ADC包括共价附接至抗体的另一个残基(例如,THIOMABTM的半胱氨酸)的第二药物(D2)。因此,本文还提供了ADC组合物和合成ADC组合物的方法,该方法包括将不同的药物部分与相同的抗体缀合。例如,本文所述的ADC可以包括与第二药物部分(诸如emtansine)缀合的抗体(诸如曲妥珠单抗),从而形成ADC(例如,KADCYLA),其中该ADC进一步与BPA肽和本文所述的第二药物(D)缀合。
重组方法和组合物。可以使用重组方法和组合物来产生抗体,例如,如在美国专利号4,816,567中所述。在一个实施例中,提供了编码本文所述的抗体的分离的核酸。此类核酸可以编码包括抗体的VL的氨基酸序列和/或包括抗体的VH的氨基酸序列(例如,抗体的轻链和/或重链)。在进一步的实施例中,提供了包括此类核酸的一种或多种载体(例如,表达载体)。在进一步的实施例中,提供了包括此类核酸的宿主细胞。在一个此类实施例,宿主细胞包括以下项(例如,已被用以下转化):(1)载体,其包括编码包括抗体的VL的氨基酸序列和包括抗体的VH的氨基酸序列的核酸;或(2)第一载体,其包括编码包括抗体的VL的氨基酸序列的核酸,以及第二载体,其包括编码包括抗体的VH的氨基酸序列的核酸。在一个实施例中,宿主细胞是真核细胞,例如,中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴样细胞(例如,Y0、NS0、Sp20细胞)。在一个实施例中,提供了一种制备抗体的方法,其中所述方法包括在适于表达抗体的条件下培养包括如上提供的编码所述抗体的核酸的宿主细胞,以及任选地从宿主细胞(或宿主细胞培养基)中回收所述抗体。
对于抗体重组生产,将编码抗体的核酸(例如,如上所述)分离并插入至一个或多个载体中以用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。可以使用常规程序来容易地对此类核酸进行分离和测序(例如,通过使用能够与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。
用于克隆或表达编码抗体的载体的合适宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。例如,可以在细菌中产生抗体,特别是当不需要糖基化和Fc效应子功能时。关于在细菌中表达抗体片段和多肽,参见,例如,美国专利号5,648,237、5,789,199和5,840,523。(另见Charlton,Methods in Molecular Biology,Vol.248(B.K.C.Lo,ed.,Humana Press,Totowa,NJ,2003),pp.245-254,其描述抗体片段在大肠杆菌中的表达。)抗体可在表达后在可溶性级分中从细菌细胞糊中分离,并且可以进一步纯化。
除了原核生物外,诸如丝状真菌或酵母等真核微生物也是用于编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主,所述真核微生物包括这样的真菌和酵母菌株,其糖基化途径已经“人源化”,从而导致产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体。参见Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004),以及Li等人,Nat.Biotech.24:210-215(2006)。
用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的示例包括植物细胞和昆虫细胞。已经鉴定出了许多可以与昆虫细胞一起使用的杆状病毒株,特别是用于转染草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。
植物细胞培养物也可用作宿主。参见,例如,美国专利号5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(描述了用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。例如,适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他实例为由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7);人胚肾系(293或293细胞,如例如在Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977)中所述);幼仓鼠肾细胞(BHK);小鼠塞尔托利氏细胞(TM4细胞,如例如在Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)中所述);猴肾细胞(CV1);非洲绿猴肾细胞(VERO-76);人宫颈癌细胞(HELA);犬肾细胞(MDCK);布法罗大鼠肝细胞(BRL 3A);人肺细胞(W138);人肝细胞(Hep G2);小鼠乳腺肿瘤细胞(MMT 060562);TRI细胞(如例如在Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982);MRC 5细胞;以及FS4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞,其包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));以及骨髓瘤细胞系,诸如Y0、NS0和Sp2/0。关于适用于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述,参见,例如,Yazaki和Wu,Methods in Molecular Biology,Vol.248(B.K.C.Lo,ed.,Humana Press,Totowa,NJ),pp.255-268(2003)。
本发明的治疗性抗体-药物缀合物(ADC)的药物制剂通常被制备用于肠胃外施用,即与药用肠胃外溶媒一起推注、静脉内、肿瘤内注射,并且以单位剂量注射形式。具有期望纯度的抗体-药物缀合物(ADC)任选地与一种或多种药用赋形剂或稳定剂以冻干制剂或水溶液的形式混合(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition,Osol,A.Ed.)。此类赋形剂包括药用盐、缓冲剂和本领域已知的其他稳定剂。
本发明的抗体-药物缀合物(ADC)可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。ADC通常以胃肠外施用,即输注、皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外施用。
在本发明的另一个实施例中,提供了含有用于治疗上述病症的材料的制品或“试剂盒”。该制品包括容器和在所述容器上或与所述容器相关的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包装等。该容器可由诸如玻璃或塑料等多种材料形成。容器装有可有效治疗该病症的抗体-药物缀合物(ADC)组合物,并且可以具有无菌进入口(例如,容器可以是静脉内溶液袋或带有可通过皮下注射针头刺入的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是ADC。标签或包装说明书表明化合物用于治疗所选择的病症,诸如癌症。替代性地或另外地,制品还可包括第二(或第三)容器,该第二(或第三)容器包括药用缓冲液,诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。制品还可以包括从商业和用户角度所需的其他物质,包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
本文提供了合成本文所述的ADC的方法。在一个实施例中,是一种制备本文所述的抗体-药物缀合物的方法,其中该方法包括:
(i)在光交联条件下,使抗体与BPA肽反应,所述BPA肽包括SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11,从而形成抗体缀合物;
(ii)任选地去除所述BPA肽的末端上的保护基团;并且
(iii)使抗体缀合物与药物(D)反应以形成具有式(I)的抗体-药物缀合物组合物。
本文进一步提供了制备本文所述的抗体-药物缀合物组合物的方法,其中该方法包括在光交联条件下,使抗体与BPA肽反应,所述BPA肽包括SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ IDNO:10或SEQ ID NO:11,其中所述BPA肽共价附接至本文所述的药物部分(D)以形成抗体缀合物。
在上述方法的一个实施例中,BPA肽包括本文所述的延伸部分。在上述方法的一个实施例中,其中BPA肽包括延伸部分,该延伸部分包括本文所述的SATA-PEG(2-12)。在上述方法的一个实施例中,D进一步包括连接基,其中该连接基如本文所述。在上述方法的一个实施例中,该连接基包括式(IV):
-Str-(Pep)m-(Y)n-
其中
Str是共价附接至所述BPA肽的延伸单元或S;
Pep是两个至十二个氨基酸残基的任选的肽单元;
Y是共价附接至D的任选的间隔单元;并且
m和n独立地选自0和1。
在上述方法的一个优选实施例中,BPA肽是如本文所述的BPA7。在上述方法的一个实施例中,BPA肽是BPA1或BPA2。在上述方法的一个实施例中,BPA肽是BPA4。在另一个优选的实施例中,BPA肽是BPA10。
在一个实施例中,抗体是本文所述的单克隆IgG抗体。在一个实施例中,抗体是如本文所述的半胱氨酸改造的抗体(例如,THIOMABTM)。在一个优选的实施例中,抗体是HER2特异性抗体(例如,曲妥珠单抗)。在一个优选的实施例中,抗体是本文所述的治疗性抗体。
在上述方法的一个实施例中,D是如本文所述的抗癌部分。
在上述方法的一个实施例中,光交联条件包括在紫外(UV)光下照射。在上述方法的一个实施例中,光交联条件包括在多孔板中在紫外(UV)光下照射抗体和BPA肽。在上述方法的一个实施例中,抗体和BPA肽经365nm UV光照射。在上述方法的一个实施例中,光交联条件进一步包含抗氧化剂。在上述方法的一个实施例中,抗氧化剂选自由以下项组成的组:5-羟基吲哚(5-HI)、蛋氨酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、铂、色氨酸、5-甲氧基-色氨酸、5-氨基-色氨酸、5-氟-色氨酸、N-乙酰基色氨酸、色胺、色氨酸酰胺、血清素、褪黑素、犬尿氨酸、吲哚衍生物(吲哚、吲哚-3-乙酸、4-羟基吲哚、5-羟基吲哚、5-羟基吲哚3-乙酸、7-羟基吲哚、7-羟基吲哚2-羧酸)、水杨酸、5-羟基水杨酸、邻氨基苯甲酸和5-羟基邻氨基苯甲酸。在一个实施例中,抗氧化剂是5-羟基吲哚。
在一个实施例中,BPA肽BPA7可以如本文所述与本文所述的抗体光交联。在一个实例中,BPA肽BPA7可以在不同的光交联条件下与IgG抗体诸如,例如,曲妥珠单抗或利妥昔单抗光交联。持续时间、温度、与UV光源的接近程度、缓冲液组合物和pH值以及抗氧化剂(诸如5-HI)的添加或浓度可以改变。可以在透明96孔板中进行反应,最终体积为150微升(μL)。可以通过本领域已知的技术来测量本文所述的BPA肽与本文所述的抗体的光交联。例如,光交联可以通过在产物消化(例如用IdeS)以产生Fab’2和Fc/2切割产物后的片段的质谱定量来测量。例如,在用IdeS消化产物以生成Fab’2和Fc/2裂解产物后,通过质谱定量分析片段,测定BPA7肽与曲妥珠单抗的光交联。共价附接至抗体片段的BPA肽的存在和不存在被检测为与BPA肽的质量相对应的分子量变化。
在其他实施例中,BPA肽(例如BPA7)可以与本文所述的半胱氨酸改造的抗体光交联。图7显示了环二硫化物BPA肽与半胱氨酸改造的抗体(Genentech,Inc.)的Fc区的光交联,其中半胱氨酸巯基由附接于抗体的轻链中的星形表示。在光交联条件之后剩余的游离半胱氨酸巯基基团可以与半胱氨酸反应性部分反应(通过与1-乙基-1H-吡咯-2,5-二酮(EMCA)反应来证明)。如本文所述,在光交联之前和之后,通过质谱法测量光交联的肽与抗体比(PAR)。
本文还提供了包括本文所述的BPA肽(例如,BPA7)和IgG抗体的IgG4或IgG1亚类的缀合物。在一个实施例中,IgG抗体的不同亚类可以与BPA肽BPA7或其变体光交联。在一个实施例中,BPA肽包括其中Fc-III的缬氨酸残基被BPA残基替换的突变。
如本文所用,“连接基药物试剂”是指包括如本文所述的D和如本文所述的L的试剂。
在一个实施例中,本文所述的光缀合方法允许产生同质抗体缀合物。在一个实施例中,本文所述的光缀合方法和抗体增加了ADC半衰期。在一个实施例中,本文所述的光缀合方法和抗体增加了ADC半衰期。
在一个实施例中,本文所述的抗体和制备抗体缀合物的方法可用于基于放射性的免疫疗法或成像。在一个实施例中,本文所述的抗体与放射性标记缀合(例如,11C、13N、15O、18F、32P、51Cr、57Co、64Cu、67Ga、75Se、81mKr、82Rb、99mTc、123I、125I、131I、111In和201Ti),制备其ADC。在一个实施例中,此类抗体缀合物增强图像对比度或降低辐射诱导的毒性。
在另一个实施例中,所描述的抗体和方法可用作眼抗体缀合物治疗剂。在一个实施例中,本文所述的抗体和方法将抗体缀合治疗剂介导或引导至眼睛中的特定位置(例如,视网膜)和/或与眼睛中的生物活性分子(例如,VEGF)结合。
在一个实施例中,本文所述的方法用于从杂交瘤产生同质标记的抗体缀合物的文库,条件是宿主物种产生在Fc结构域中包括Met-252残基的抗体。在此类方法的一个实施例中,该方法使用多孔板(例如,96孔板)。在此类方法的一个实施例中,抗体量为约0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg或0.7mg,包括其中的值。
在另一个实施例中,本文所述的ADC可用于治疗癌症。本文中待治疗的癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌(例如,上皮鳞状细胞癌);肺癌,包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌;腹膜癌;肝细胞癌;胃癌,包括胃肠道癌;胰腺癌;胶质母细胞瘤;宫颈癌;卵巢癌;肝癌(liver cancer);膀胱癌;肝癌(hepatoma);乳腺癌;结肠癌;直肠癌;结肠直肠癌;子宫内膜或子宫癌;涎腺癌;肾癌;前列腺癌;外阴癌;甲状腺癌;肝癌(hepaticcarcinoma);肛门癌;阴茎癌;和头颈癌。
本文提供了通过向患者施用有效量的本文所述的ADC和紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)来治疗或延缓患有癌症的患者的癌症进展的方法。在一些实施例中,治疗导致个体在接受本文所述的ADC治疗后产生应答。在一些实施例中,该应答是完全应答(CR)。在一个实施例中,该应答是部分应答(PR)。在一些实施例中,治疗导致个体在停止治疗后产生持续应答。因此,本文所述的方法进一步包括治疗需要增强免疫原性的病症,诸如增加用于治疗癌症的肿瘤免疫原性。在一些实施例中,该方法进一步包括施用基于铂的化疗剂。在一些实施例中,基于铂的化疗剂是卡铂。
在一些实施例中,癌症是如本文所述的乳腺癌,如本文所述的膀胱癌(例如,UBC、MIBC和NMIBC)、结肠直肠癌、直肠癌、如本文所述的肺癌(例如,可以是鳞状或非鳞状的非小细胞肺癌)、胶质母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、肾细胞癌(例如,RCC)、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、软组织肉瘤、卡波济肉瘤、类癌、头颈癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、卵巢癌、间皮瘤和血红素恶性肿瘤(例如,MDS和多发性骨髓瘤)。
在一些实施例中,癌症选自:小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌、结肠直肠癌(CRC)或肝细胞癌。在特定实施例中,癌症选自肺癌(例如,可以是鳞状或非鳞状的非小细胞肺癌)、膀胱癌(例如,UBC)、乳腺癌(例如,TNBC)、RCC、黑素瘤或乳腺癌。在另一个实施例中,癌症是血红素恶性肿瘤(例如,MDS和多发性骨髓瘤)。
在一些实施例中,肺癌是可以是鳞状或非鳞状的非小细胞肺癌。在一些实施例中,膀胱癌是UBC。在一些实施例中,乳腺癌是TNBC。在一些实施例中,血红素恶性肿瘤是MDS或多发性骨髓瘤。
在某些实例中,癌症可以是肺癌。例如,肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC),包括但不限于局部晚期或转移性(例如,IIIB期、IV期或复发)NSCLC。在一些实例中,肺癌(例如,NSCLC)是不可切除的/不能手术的肺癌(例如,NSCLC)。本文所述的方法可以用于治疗患有本文所述的肺癌的患者,该患者可以从包括本文所述的ADC的治疗中获益。
在某些实例中,癌症可以是膀胱癌。例如,膀胱癌可以是尿路上皮膀胱癌,包括但不限于非肌肉浸润性尿路上皮膀胱癌、肌肉浸润性尿路上皮膀胱癌、或转移性尿路上皮膀胱癌。在一些实例中,尿路上皮膀胱癌是转移性尿路上皮膀胱癌。本文所述的方法可以用于治疗患有膀胱癌(例如,UBC)的患者,该患者可以从包括本文描述的ADC的治疗中获益。
在某些实例中,癌症可以是肾癌。在一些实例中,肾癌可以是肾细胞癌(RCC),包括I期RCC、II期RCC、III期RCC,IV期RCC或复发性RCC。本文所述的方法可以用于治疗患有肾癌(例如,RCC)的患者,该患者可以从包括本文描述的ADC的治疗中获益。
在某些实例中,癌症可以是乳腺癌。例如,乳腺癌可以是TNBC、雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌、HER2阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌或孕酮受体阴性乳腺癌。本文所述的方法可以用于治疗患有本文所述的乳腺癌的患者,该患者可以从包括本文所述的ADC的治疗中获益。
在一些实施例中,在与本文所述的ADC联合治疗之前,患者已接受癌症治疗。在一些实施例中,患者患有对一种或多种癌症疗法具有抗性的癌症。在一些实施例中,对癌症疗法的抗性包括癌症或难治性癌症的复发。复发可能是指治疗后在原始部位或新部位再次出现癌症。在一些实施例中,对癌症疗法的抗性包括在接受抗癌疗法治疗期间癌症进展。在一些实施例中,对癌症治疗的抗性包括对治疗无应答的癌症。癌症可以在治疗开始时产生抗性,或者在治疗期间变得有抗性。在一些实施例中,癌症处于早期或晚期。
在一些实施例中,本文所述的ADC可以与提供其联合疗法的其他抗癌疗法联合。本文所述的ADC和第二抗癌疗法可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。在一些实施例中,本文所述的ADC通过静脉内、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内,心室内或鼻内施用。在一些实施例中,紫杉烷通过静脉内、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内,心室内或鼻内施用。可以基于待治疗的疾病的类型、本文所述的ADC的类型和第二抗癌疗法、疾病的严重程度和病程、患者的临床状况、患者的临床病史和对治疗的应答、以及主治医生的决定来确定本文所述的ADC的合适剂量。
作为一般性提议,通过一次或多次施用,向本文提供的患者施用治疗有效量的本文所述的ADC的范围将为约0.01至约50mg/kg患者体重。在一些实施例中,例如,使用的抗体为每天施用约0.01至约45mg/kg、约0.01至约40mg/kg、约0.01至约35mg/kg、约0.01至约30mg/kg、约0.01至约25mg/kg、约0.01至约20mg/kg、约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.01至约5mg/kg、或约0.01至约1mg/kg。在一些实施例中,抗体以15mg/kg施用。然而,其他剂量方案可能有用。在一个实施例中,本文所述的ADC在21天周期的第1天以约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、或约1500mg的剂量向人施用。在一些实施例中,ADC以上述量联合抗PD-L1抗体(例如,阿替利珠单抗)向本文所述的患者施用。阿替利珠单抗可以按照包装说明书施用,或者可以每三周(q3w)以1200mg IV施用。该剂量可以以单次剂量或以多次剂量(例如,2或3次剂量)施用,诸如输注。与单一治疗相比,可以减少联合治疗中ADC的剂量。疗法的进展可以通过常规技术容易地监测。在一个实施例中,本文所述的ADC以辅助或新辅助治疗的形式施用。
在一些实施例中,本文提供的方法可以进一步包括另外的疗法。另外的疗法可以是放疗、手术(例如,乳房肿瘤切除术和乳房切除术)、化疗、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法或前述疗法的组合。附加疗法可以是辅助疗法或新辅助疗法的形式。在一些实施例中,另外的疗法为施用小分子酶抑制剂或抗转移剂。在一些实施例中,另外的疗法为施用副作用限制剂(例如,旨在减轻治疗副作用的发生和/或减轻其严重程度的药物,诸如止吐剂等)。在一些实施例中,附加疗法为放疗。在一些实施例中,附加疗法为手术。在一些实施例中,附加疗法为放疗与手术的组合。在一些实施例中,附加疗法为伽玛辐照。另外的疗法可以为本文所述的化疗剂中的一种或多种。
在一个实施例中,是一种治疗乳腺癌的方法,其中该方法包括向患有乳腺癌的患者施用有效量的本文所述的ADC。乳腺癌可以是早期乳腺癌或非转移性乳腺癌。乳腺癌可以是晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。在一个实施例中,是通过施用有效量的本文所述的ADC治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌(也称为雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌或雌激素受体阳性和/或孕酮受体阳性(PR+)乳腺癌)的方法。在另一个实施例中,乳腺癌是早期或局部晚期的激素受体阳性(HR+)乳腺癌,也称为早期或局部晚期ER+乳腺癌。在又一实施例中,乳腺癌是晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌或转移性激素受体阳性(HR+)乳腺癌,也称为晚期ER+乳腺癌或转移性ER+乳腺癌。
乳腺癌的护理标准由疾病特征(肿瘤、阶段、疾病进展程度等)和患者特征(年龄、生物标记物表达和固有表型)两者决定。治疗选择的一般指南描述于NCCN指南(例如,NCCNClinical Practice Guidelines in Oncology,Breast Cancer,版本2.2016,NationalComprehensive Cancer Network,2016,pp.1-202)和ESMO指南(例如,Senkus,E.,等人Primary Breast Cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Annals of Oncology 2015;26(Suppl.5):v8-v30;以及Cardoso F.,等人Locally recurrent or metastatic breast cancer:ESMO ClinicalPractice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Annals of Oncology2012;23(Suppl.7):vii11-vii19.)。
本文所述的ADC可以单独使用或与乳腺癌的标准护理治疗方案联合使用,该标准方案通常包括外科手术、系统性化疗(术前或术后)和/或放疗。依据肿瘤特征和患者特征,系统性化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)疗法施用。
在一个实施例中,是一种通过与一种或多种本文提供的治疗性抗体联合施用本文所述的ADC来治疗本文所述的癌症(例如,乳腺癌)的方法。
在一些实施例中,本文所述的ADC与针对活化性共刺激分子的激动剂联合施用。在一些实施例中,活化性共刺激分子可以包括CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127。在一些实施例中,针对活化性共刺激分子的激动剂是与CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127结合的激动剂抗体。在一些实施例中,本文所述的ADC与针对抑制性共刺激分子的拮抗剂联合施用。在一些实施例中,抑制性共刺激分子包括CTLA-4(也称为CD152)PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精氨酸酶。在一些实施例中,针对抑制性共刺激分子的拮抗剂是与CTLA-4、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精氨酸酶结合的拮抗剂抗体。
在一些实施例中,本文所述的ADC与针对CTLA-4(也称为CD152)的拮抗剂,例如,阻断抗体联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与伊匹单抗(也称为MDX-010、MDX-101或)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与曲美木单抗(tremelimumab,也称为ticilimumab或CP-675,206)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与针对B7-H3(也称为CD276)的拮抗剂,例如,阻断抗体联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与MGA271联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与针对TGFβ的拮抗剂联合施用,该拮抗剂例如美替木单抗(metelimumab,也称为CAT-192)、非苏木单抗(fresolimumab,也称为GC1008)或LY2157299。
在一些实施例中,本文所述的ADC与包括表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如,细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移的治疗联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与包括过继转移包括显性阴性TGFβ受体,例如,显性阴性TGFβII型受体的T细胞的治疗联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与包括HERCREEM方案的治疗联合施用(参见,例如,ClinicalTrials.gov标识符NCT00889954)。
在一些实施例中,本文所述的ADC与针对CD137(也称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)的激动剂例如活化性抗体联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与乌瑞芦单抗(urelumab,也称为BMS-663513)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与针对CD40的激动剂(例如,活化性抗体)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与CP-870893联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与针对OX40的激动剂(也称为CD134),例如,活化性抗体联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与抗OX40抗体(例如,AgonOX)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与针对CD27的激动剂(例如,活化性抗体)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与CDX-1127联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与针对吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的拮抗剂联合施用。在一些实施例中,IDO拮抗剂是1-甲基-D-色氨酸(也称为1-D-MT)。
在一些实施例中,本文所述的ADC与抗体-药物缀合物联合施用。在一些实施例中,抗体-药物缀合物包含mertansine或单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施例中,本文所述的ADC与抗NaPi2b抗体-MMAE缀合物(也称为DNIB0600A或RG7599)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与恩美曲妥珠单抗(也称为T-DM1、ado-恩美曲妥珠单抗或Genentech)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与DMUC5754A联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与靶向内皮素B受体(EDNBR)的抗体-药物缀合物(例如,针对与MMAE缀合的EDNBR的抗体)联合施用。
在一些实施例中,本文所述的ADC与血管生成抑制剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与针对VEGF(例如,VEGF-A)的抗体联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与贝伐珠单抗(也称为Genentech)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与针对血管生成素2(也称为Ang2)的抗体联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与MEDI3617联合施用。
在一些实施例中,本文所述的ADC与抗肿瘤剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与靶向CSF-1R(也称为M-CSFR或CD115)的试剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与抗CSF-1R(也称为IMC-CS4)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与干扰素(例如干扰素α或干扰素γ)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与Roferon-A(也称为重组干扰素α-2a)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与GM-CSF(也称为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,rhu GM-CSF,沙格司亭或)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与IL-2(也称为阿地白介素或)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与IL-12联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与靶向CD20的抗体联合施用。在一些实施例中,靶向CD20的抗体是奥滨尤妥珠单抗(也称为GA101或)或利妥昔单抗。在一些实施例中,本文所述的ADC与靶向GITR的抗体联合施用。在一些实施例中,靶向GITR的抗体是TRX518。
在一些实施例中,本文所述的ADC与癌症疫苗联合施用。在一些实施例中,癌症疫苗是肽癌症疫苗,在一些实施例中,其是个性化肽疫苗。在一些实施例中,肽癌疫苗是多价长肽、多肽、肽混合物、杂合肽或肽脉冲树突细胞疫苗(参见,例如,Yamada等人,CancerSci,104:14-21,2013)。在一些实施例中,本文所述的ADC与佐剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与包括TLR激动剂(例如,聚-ICLC(也称为)、LPS、MPL或CpG ODN)的治疗联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与肿瘤坏死因子(TNF)α联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与IL-1联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与HMGB1联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与IL-10拮抗剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与IL-4拮抗剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与IL-13拮抗剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与HVEM拮抗剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与ICOS激动剂联合施用,例如,通过施用ICOS-L或针对ICOS的激动性抗体。在一些实施例中,本文所述的ADC与靶向CX3CL1的治疗联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与靶向CXCL9的治疗联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与靶向CXCL10的治疗联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与靶向CCL5的治疗联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与LFA-1或ICAM1激动剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与选择素激动剂联合施用。
在一些实施例中,本文所述的ADC与靶向疗法联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与B-Raf的抑制剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与维莫非尼(vemurafenib,也称为)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与达拉非尼(dabrafenib,也称为)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与厄洛替尼(erlotinib,也称为)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与MEK的抑制剂(诸如MEK1(也称为MAP2K1)或MEK2(也称为MAP2K2))联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与克比替尼(cobimetinib,也称为GDC-0973或XL-518)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与曲美替尼(trametinib,也称为)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与K-Ras的抑制剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与c-Met的抑制剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与阿那妥珠单抗(onartuzumab,也称为MetMAb)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与Alk抑制剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与AF802(也称为CH5424802或阿来替尼(alectinib))联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与BKM120联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与艾代拉利司(idelalisib)(也称为GS-1101或CAL-101)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与哌立福辛(perifosine,也称为KRX-0401)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与Akt的抑制剂(例如,GDC-0068,也称为ipatasertib)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与MK2206联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与GSK690693联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与GDC-0941联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与mTOR的抑制剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与西罗莫司(sirolimus,也称为雷帕霉素(rapamycin))联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与替西罗莫司(temsirolimus,也称为CCI-779或)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与依维莫司(everolimus,也称为RAD001)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与地磷莫司(ridaforolimus,也称为AP-23573\MK-8669或地福莫司(deforolimus))联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与OSI-027联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与AZD8055联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与INK128联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与双重PI3K/mTOR抑制剂联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与XL765联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与GDC-0980联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与BEZ235(也称为NVP-BEZ235)联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与BGT226联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与GSK2126458联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与PF-04691502联合施用。在一些实施例中,本文所述的ADC与PF-05212384(也称为PKI-587)联合施用。
在一些方面,本文所述的ADC用于与一种或多种其他治疗剂联合用于治疗乳腺癌的联合疗法中。因此,本文的一些实施例中是通过与一种或多种其他治疗剂联合施用本文所述的ADC来治疗患有乳腺癌的患者中的乳腺癌的方法。在一个实施例中,本文所述的ADC用于治疗早期乳腺癌或局部晚期乳腺癌的联合疗法中。在一个实施例中,本文所述的ADC用于治疗晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的联合疗法中。
在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的多柔比星和环磷酰胺(AC化疗)来治疗患有这种乳腺癌的患者的本文所述的乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星和环磷酰胺(TAC化疗)来治疗患有这种乳腺癌的患者的本文所述的乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(CMF化疗)来治疗患有这种乳腺癌的患者的本文所述的乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的表柔比星和环磷酰胺(EC化疗)来治疗患有这种乳腺癌的患者的本文所述的乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC化疗)来治疗患有这种乳腺癌的患者的本文所述的乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的5-氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺(FAC化疗)来治疗患有这种乳腺癌的患者的本文所述的乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的紫杉烷,特别是多西紫杉醇或紫杉醇(包括与白蛋白结合的紫杉醇ABRAXANE)来治疗患有这种乳腺癌的患者的本文所述的乳腺癌的方法。
在一个实施例中,当本文所述的ADC用于本文所述的转移性乳腺癌的治疗方法中时,该治疗方法包括向此类患者施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的至少一种另外的治疗剂,诸如多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、卡铂、顺铂、多西紫杉醇、紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、长春瑞滨、艾立布林(eribulin)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、甲氨蝶呤或5-氟尿嘧啶(5-FU)。在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的多西紫杉醇和卡培他滨来治疗患有这种乳腺癌的患者的本文所述的乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的吉西他滨和紫杉醇来治疗患有这种乳腺癌的患者的本文所述的乳腺癌的方法。
在另一个实施例中,是一种通过与化疗和/或放疗联合施用有效量的本文所述的ADC来治疗患有这种乳腺癌的患者的本文所述的乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种治疗ER+乳腺癌的方法,该方法包括向患有ER+乳腺癌的患者施用有效量的本文所述的ADC联合有效量的氟维司群(fulvestrant)、帕博西尼(palbociclib)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)或依西美坦(exemestane)。在一个实施例中,是一种治疗Her2+乳腺癌的方法,该方法包括向患有ER+乳腺癌的患者施用有效量的本文所述的ADC联合有效量的(1)帕妥珠单抗;(2)曲妥珠单抗和帕妥珠单抗;或(3)曲妥珠单抗和一种或多种化疗剂,该化疗剂包括卡培他滨、吉西他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西紫杉醇、紫杉醇、多柔比星、表柔比星、艾立布林、5-氟尿嘧啶、伊沙匹隆、多柔比星脂质体、甲氨蝶呤、白蛋白结合的紫杉醇或长春瑞滨。
在一些实施例中,是一种通过向患有这种乳腺癌的患者施用有效量的本文所述的ADC来治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过向患有乳腺癌的患者施用有效量的本文所述的ADC来治疗早期或局部晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌,也称为早期或局部晚期ER+乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过向患有这种乳腺癌的患者施用有效量的本文所述的ADC来治疗晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌或转移性激素受体阳性(HR+)乳腺癌,也称为晚期ER+乳腺癌或转移性ER+乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过向患有乳腺癌的患者施用有效量的本文所述的ADC来治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的方法。
特别地,本文所述的ADC可以单独使用或与激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的标准护理治疗方案联合使用,该标准方案通常包括外科手术、系统性化疗(术前或术后)和/或放疗。依据肿瘤特征和患者特征,系统性化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)疗法施用。在一个实施例中,是一种通过向患有这种乳腺癌的患者施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的他莫昔芬(tamoxifen)来治疗受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过向患有这种乳腺癌的患者施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的芳香化酶抑制剂(诸如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)来治疗受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过向患有这种乳腺癌的患者施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的至少一种另外的治疗剂(诸如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和依维莫司、帕博西尼和来曲唑、帕博西尼和来曲唑、氟维司群、他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)、醋酸孕甾酮(megestrol acetate)、氟西甲酯和/或乙炔雌二醇)来治疗受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的方法。
在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、卡铂、顺铂、多西紫杉醇、紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾立布林、伊沙匹隆、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)来治疗患有转移性乳腺癌的患者的转移性乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的多西紫杉醇和卡培他滨来治疗患有转移性乳腺癌的患者的转移性乳腺癌的方法。在一个实施例中,是一种通过施用有效量的本文所述的ADC并施用有效量的吉西他滨和紫杉醇来治疗患有转移性乳腺癌的患者的转移性乳腺癌的方法。
在一个实施例中,是一种联合疗法,该联合疗法包括本文所述的ADC和多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、卡铂、顺铂、多西紫杉醇、紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾立布林、伊沙匹隆、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU),以用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中,是一种联合疗法,该联合疗法包括本文所述的ADC和多西紫杉醇和卡培他滨,以用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中,是一种联合疗法,该联合疗法包括本文所述的ADC和吉西他滨和紫杉醇,以用于治疗转移性乳腺癌。
在另一个实施例中,是通过向这样的患者施用有效量的本文所述的ADC和有效量的多西紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗(TCH化疗)来治疗本文所述的乳腺癌的方法。在另一个实施例中,是通过向这样的患者施用有效量的本文所述的ADC和有效量的多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗来治疗本文所述的乳腺癌的方法。在另一个实施例中,是通过向这样的患者施用有效量的本文所述的ADC和有效量的5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC化疗)以及帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西紫杉醇或紫杉醇来治疗本文所述的乳腺癌的方法。在另一个实施例中,是通过向这样的患者施用有效量的本文所述的ADC和有效量的紫杉醇和曲妥珠单抗来治疗本文所述的乳腺癌的方法。在另一个实施例中,是通过向这样的患者施用有效量的本文所述的ADC和有效量的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及紫杉醇或多西紫杉醇来治疗本文所述的乳腺癌的方法。
在又一实施例中,本文所述的方法和联合疗法包括施用有效量的本文所述的ADC和施用有效量的紫杉烷和VEGF抑制剂(例如,抗VEGF抗体)。例如,在一个实施例中,本文所述的方法和联合疗法包括施用有效量的本文所述的ADC和施用有效量的紫杉醇和贝伐珠单抗。
应当理解,在本文所述的方法中有用的ADC包括可以选自本文提供的治疗性抗体的抗体。
实施例
可理解的是,还包括基本上不影响本文所述的各种实施例的活性的修改。提供以下实施例旨在说明本发明,但不旨在限制本发明。
实施例1.一种BPA肽组合物,所述BPA肽组合物包含肽,所述肽包括SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11。
实施例2.实施例1的BPA肽组合物,其中所述BPA肽是BPA7(SEQ ID NO:8)。
实施例3.实施例1的BPA肽组合物,其中所述BPA肽是BPA10(SEQ ID NO:11)。
实施例4.实施例1的BPA肽组合物,其中所述BPA肽是BPA 3(SEQ ID NO:4)或BPA4(SEQ ID NO:5)
实施例5.一种PhL肽组合物,所述PhL肽组合物包含肽,所述肽包括SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18或SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20。
实施例6.一种Tdf肽组合物,所述Tdf肽组合物包含肽,所述肽包括SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:29。
实施例7.一种抗体-药物缀合物,所述抗体-药物缀合物包含
(i)抗体;以及
(ⅱ)实施例1的BPA肽,所述BPA肽共价附接于所述抗体的Fc部分中。
实施例8.实施例3的抗体-药物缀合物组合物,其具有式(I):
其中:
Ab是抗体;
B是BPA肽,所述BPA肽包括SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11,并且共价附接至所述抗体的Fc区且共价附接至L;
E是如本文提供的任选的延伸部分;
L是连接基部分;
D是药物部分,所述药物部分包括放射性标记、抗体或抗癌剂,所述抗癌剂诸如微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、DNA交联细胞毒性剂、烷化剂、紫杉烷或蒽环类药物;并且
p是1或2。
实施例9.实施例7的抗体-药物缀合物组合物,其包括抗体-药物缀合物的均匀混合物,其中p是2。
实施例10.实施例7-9中任一项的抗体-药物缀合物组合物,其中所述抗体是单克隆IgG抗体。
实施例11.实施例7-10中任一项的抗体-药物缀合物组合物,其中所述抗体是半胱氨酸改造的抗体。
实施例12.实施例7-10中任一项的抗体-药物缀合物,其中Ab是曲妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗。
实施例13.实施例7-12中任一项的抗体-药物缀合物,其中D是美登素生物碱类、多拉司他汀、澳瑞他汀、卡奇霉素、吡咯并苯并二氮杂二聚体(PBD二聚体)、蒽环类药物、倍癌霉素、合成的倍癌霉素类似物、1,2,9,9a-四氢环丙烷[c]苯并[e]吲哚-4-酮(CBI)二聚体、长春花生物碱类、紫杉烷(例如紫杉醇或多西紫杉醇)、单端孢霉烯、喜树碱、silvestrol或依利奈法德。
实施例14.实施例7-13中任一项的抗体-药物缀合物,其中D是倍癌霉素,所述倍癌霉素包括mycarosylprotylonolide。
实施例15.实施例7-13中任一项的抗体-药物缀合物,其中D是PBD二聚体。
实施例16.实施例7-13中任一项的抗体-药物缀合物,其中D是CBI二聚体。
实施例17.实施例7-13中任一项的抗体-药物缀合物,其中D是澳瑞他汀,其包括MMAE或MMAF。
实施例18.实施例7-13中任一项的抗体-药物缀合物,其中D是蒽环类药物,所述蒽环类药物包括PNU-159682、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。
实施例19.实施例7-13中任一项的抗体-药物缀合物,其中D与放射性标记缀合。
实施例20.实施例7-12中任一项的抗体-药物缀合物,其中所述放射性标记是11C、13N、15O、18F、32P、51Cr、57Co、64Cu、67Ga、75Se、81mKr、82Rb、99mTc、123I、125I、131I、111In或201Ti。
实施例21.实施例7-20中任一项的抗体-药物缀合物,其中L包括式(IV):
-Str-(Pep)m-(Y)n-
(IV)
其中,
Str是共价附接至所述BPA肽的延伸单元或S;
Pep是两个至十二个氨基酸残基的任选的肽单元;
Y是共价附接至D的任选的间隔单元;并且
m和n独立地选自0和1。
实施例22.实施例21的抗体缀合物,其中Str包括马来酰亚胺基、溴乙酰胺基或碘乙酰胺基部分。
实施例23.实施例21或22所述的抗体缀合物,其中Str具有式(V):
其中,
R6包括C1-C12亚烷基、C1-C12亚烷基-C(=O)、C1-C12亚烷基-NH、(CH2CH2O)r、(CH2CH2O)r-C(=O)、(CH2CH2O)r-CH2或C1-C12亚烷基-NHC(=O)CH2CH(噻吩-3-基);
r是1至12范围内的整数;并且
R6附接至Pep或Y。
实施例24.实施例21-23中任一项的抗体-药物缀合物,其中pep包括拟肽部分,所述拟肽部分包括:
实施例25.实施例7-24中任一项的抗体-药物缀合物,其中,L包括式(IV),其中R6是(CH2)5,Pep是val-cit、sq-cit或nsq-cit,并且Y是对氨基苄基氧基羰基(PAB)。
实施例26。实施例7-20中任一项的抗体-药物缀合物,其中L包括式(VI):
其中,
B是BPA肽,所述BPA肽包括SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11,并且共价附接至所述抗体的Fc区且共价附接至L;
Y是对氨基苄基、对氨基苄基氧基羰基(PAB)、2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物、邻或对氨基苄基缩醛、4-氨基丁酸酰胺、双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环系或2-氨基苯基丙酸酰胺;并且
Ra和Rb独立地选自H和C1-3烷基,其中Ra和Rb中仅有一个可以是H,或Ra和Rb与它们所结合的碳原子一起形成任选地包含氧杂原子的四元至六元环。
实施例27.实施例26的抗体-药物缀合物,其中Y是对氨基苄基或对氨基苄基氧基羰基。
实施例28.实施例7-20中任一项的抗体-药物缀合物,其中,
B是BPA7(SEQ ID NO:8);
Ab是曲妥珠单抗;
D是MMAE或MMAF;并且
L包括式(IV)化合物:
-Str-(Pep)m-(Y)n-
(IV)
其中Str是式(V)化合物:
其中,R6是(CH2)5,
Pep是val-cit、sq-cit或nsq-cit;并且
Y是对氨基苄基氧基羰基(PAB)。
实施例29.实施例7-28中任一项的抗体-药物缀合物,其中所述抗体与肿瘤相关抗原或细胞表面受体结合。
实施例30.实施例29的抗体-药物缀合物,其中所述肿瘤相关抗原或细胞表面受体选自由(1)-(53)组成的组:
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白IB型受体);
(2)E16(LAT1、SLC7A5);
(3)STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原);
(4)MUC16(0772P、CA125);
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞增强因子、间皮素);
(6)Napi2b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质载体家族34(磷酸钠)成员2、II型钠依赖性磷酸盐转运蛋白3b);
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、臂板蛋白5b Hlog、sema结构域、七血小板反应蛋白重复(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短细胞质结构域、(臂板蛋白)5B);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKENcDNA 2700050C12基因);
(9)ETBR(内皮素B型受体);
(10)MSG783(RNF124、假想蛋白质FLJ20315);
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、前列腺六跨膜上皮抗原2、六跨膜前列腺蛋白);
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电位阳离子通道、亚家族M成员4);
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎瘤衍化生长因子);
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/Epstein Barr病毒受体)或Hs 73792);
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫球蛋白相关β)、B29);
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含SH2结构域的磷酸酶锚定蛋白1a)、SPAP1B、SPAP1C);
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20Rα;
(21)短蛋白聚糖(Brevican);
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF-R(B细胞活化因子受体、BLyS受体3、BR3);
(27)CD22(B细胞受体CD22-B同工型);
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫球蛋白相关α);
(29)CXCR5(Burkitt淋巴瘤受体1);
(30)HLA-DOB(MHC II类分子的β亚基(Ia抗原));
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体门控性离子通道5);
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72、Lyb-2);
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)、富含亮氨酸重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白);
(34)FcRH1(Fc受体样蛋白1);
(35)FcRH5(IRTA2、免疫球蛋白超家族受体易位相关2);
(36)TENB2(假定跨膜蛋白聚糖);
(37)PMEL17(银同源物;SILV;D12S53E;PMEL17;SI;SIL);
(38)TMEFF1(具有EGF样和两个卵泡抑素样结构域1的跨膜蛋白;Tomoregulin-1);
(39)GDNF-Ra1(GDNF家族受体α1;GFRA1;GDNFR;GDNFRA;RETL1;TRNR1;RET1L;GDNFR-α1;GFR-ALPHA-1);
(40)Ly6E(淋巴细胞抗原6复合物基因座E;Ly67、RIG-E、SCA-2、TSA-1);
(41)TMEM46(shisa同源物2(非洲爪蟾);SHISA2);
(42)Ly6G6D(淋巴细胞抗原6复合物基因座G6D;Ly6-D、MEGT1);
(43)LGR5(含有富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5;GPR49、GPR67);
(44)RET(ret原癌基因;MEN2A;HSCR1;MEN2B;MTC1;PTC;CDHF12;Hs.168114;RET51;RET-ELE1);
(45)LY6K(淋巴细胞抗原6复合物基因座K;LY6K;HSJ001348;FLJ35226);
(46)GPR19(G蛋白偶联受体19;Mm.4787);
(47)GPR54(KISS1受体;KISS1R;GPR54;HOT7T175;AXOR12);
(48)ASPHD1(含天冬氨酸β-羟化酶结构域1;LOC253982);
(49)酪氨酸酶(TYR;OCAIA;OCA1A;酪氨酸酶;SHEP3);
(50)TMEM118(环指蛋白,跨膜2;RNFT2;FLJ14627);
(51)GPR172A(G蛋白偶联受体172A;GPCR41;FLJ11856;D15Ertd747e);
(52)CD33;和
(53)CLL-1。
实施例31.一种药物组合物,所述药物组合物包含实施例7-30中任一项所述的抗体-药物缀合物组合物和药用赋形剂。
实施例32.一种治疗肺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、黑素瘤或乳腺癌的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的实施例7-30中任一项的抗体-药物缀合物。
实施例33.一种治疗乳腺癌的方法,所述方法包括向患有所述乳腺癌的患者施用有效量的实施例7-30中任一项的抗体-药物缀合物。
实施例34.一种治疗肺癌的方法,所述方法包括向患有所述肺癌的患者施用有效量的实施例7-30中任一项的抗体-药物缀合物。
实施例35.实施例34的方法,其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
实施例36.一种治疗膀胱癌的方法,所述方法包括向患有所述膀胱癌的患者施用有效量的实施例7-30中任一项的抗体-药物缀合物。
实施例37.一种治疗肾癌的方法,所述方法包括向患有所述肾癌的患者施用有效量的实施例7-30中任一项的抗体-药物缀合物。
实施例38.实施例32-38中任一项的方法,其中所述抗体-药物缀合物与另一抗癌剂联合施用。
实施例39.实施例38的方法,其中所述抗癌剂包括一种或多种治疗性抗体。
实施例40.实施例38的方法,其中所述抗癌剂是放疗或化疗。
实施例41.一种对患者进行肿瘤成像的方法,所述方法包括:向所述患者施用包括根据权利要求7-30中任一项所述的ADC的组合物;以及检测标记的数量和位置。
实施例42.实施例41的方法,其中所述标记包括11C、13N、15O、18F、32P、51Cr、57Co、64Cu、67Ga、75Se、81mKr、82Rb、99mTc、123I、125I、131I、111In或201Ti。
实施例43.一种制备实施例7-30中任一项的抗体-药物缀合物组合物的方法,所述方法包括:
(i)在光交联条件下,使抗体与BPA肽反应,所述BPA肽包括SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11,从而形成抗体缀合物;
(ii)任选地去除所述BPA肽的末端上的保护基团;
(ⅲ)使所述抗体缀合物与药物(D)反应,所述药物(D)进一步包括连接基,以形成具有式I的抗体-药物缀合物组合物,其中所述连接基包括式(IV):
-Str-(Pep)m-(Y)n-
(IV)
其中,
Str是共价附接至所述BPA肽的延伸单元或S;
Pep是两个至十二个氨基酸残基的任选的肽单元;
Y是共价附接至D的任选的间隔单元;并且
m和n独立地选自0和1。
实施例44.实施例43的方法,其中所述抗体是单克隆IgG抗体。
实施例45.实施例43或44的方法,其中所述抗体是半胱氨酸改造的抗体。
实施例46.实施例43-45中任一项的方法,其中所述抗体与肿瘤相关抗原或细胞表面受体结合。
实施例47.实施例43-46中任一项的方法,其中所述BPA肽是BPA7(SEQ ID NO:8)。
实施例48.实施例43-47中任一项的方法,其中所述BPA肽进一步包括延伸部分,所述延伸部分包括PEG。
实施例49.实施例48的方法,其中所述延伸部分是PEG12-SATA或SATA。
实施例50.实施例43-49中任一项的方法,其中光交联条件包括在紫外(UV)光下照射。
实施例51.实施例43-50中任一项的方法,其中所述抗体和所述BPA肽用365nm UV光照射。
实施例52.实施例43-51中任一项的方法,其中所述光交联条件包括在多孔板中照射所述抗体和所述BPA肽。
实施例53.实施例43-52中任一项的方法,其中所述光交联条件进一步包括抗氧化剂。
实施例54.实施例53的方法,其中所述抗氧化剂选自由以下项组成的组:5-羟基吲哚(5-HI)、蛋氨酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、铂、色氨酸、5-甲氧基-色氨酸、5-氨基-色氨酸、5-氟-色氨酸、N-乙酰基色氨酸、色胺、色氨酸酰胺、血清素、褪黑素、犬尿氨酸、吲哚基衍生物、水杨酸、5-羟基水杨酸、邻氨基苯甲酸和5-羟基邻氨基苯甲酸。
实施例55.一种制备实施例7-30中任一项所述的抗体-药物缀合物组合物的方法,所述方法包括在光交联条件下,使抗体与BPA肽反应,所述BPA肽包括SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11,其中所述BPA肽通过包括式(IV)的连接基共价附接至药物部分(D):
-Str-(Pep)m-(Y)n-
(IV)
其中,
Str是共价附接至所述BPA肽的延伸单元或S;
Pep是两个至十二个氨基酸残基的任选的肽单元;
Y是共价附接至D的任选的间隔单元;并且
m和n独立地选自0和1,
从而形成抗体缀合物。
实施例56.实施例55的方法,其中所述抗体是单克隆IgG抗体。
实施例57.实施例55或56的方法,其中所述抗体是半胱氨酸改造的抗体。
实施例58.实施例55-57中任一项的方法,其中所述抗体与肿瘤相关抗原或细胞表面受体结合。
实施例59.实施例55-58中任一项的方法,其中所述BPA肽是BPA7(SEQ ID NO:8)。
实施例60.实施例55-59中任一项的方法,其中所述BPA肽进一步包括延伸部分,所述延伸部分包括PEG。
实施例61.实施例60的方法,其中所述延伸部分是PEG12-SATA或SATA。
实施例62.实施例55-61中任一项的方法,其中光交联条件包括在紫外(UV)光下照射。
实施例63.实施例55-62中任一项的方法,其中所述抗体和所述BPA肽用365nm UV光照射。
实施例64.实施例55-63中任一项的方法,其中所述光交联条件包括在多孔板中照射所述抗体和所述BPA肽。
实施例65.实施例55-64中任一项的方法,其中所述光交联条件进一步包括抗氧化剂。
实施例66.实施例65的方法,其中所述抗氧化剂选自由以下项组成的组:5-羟基吲哚(5-HI)、蛋氨酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、铂、色氨酸、5-甲氧基-色氨酸、5-氨基-色氨酸、5-氟-色氨酸、N-乙酰基色氨酸、色胺、色氨酸酰胺、血清素、褪黑素、犬尿氨酸、吲哚基衍生物、水杨酸、5-羟基水杨酸、邻氨基苯甲酸和5-羟基邻氨基苯甲酸。
以下实例仅以说明而非限制的方式提供。使用本文提供的方案和程序合成本文所述的化合物。除非另有说明,否则化学品和试剂均为高等级。
施例
实例1:肽合成。通过标准Fmoc固相肽合成方法合成肽,通过反相HPLC纯化至>90%,并冻干,然后再用于缀合反应(Elim Biopharmaceuticals)。
为了合成SATA-BPA7,约10mg的脱乙酰基BPA7(600μL;在DMSO中10mM)与N-琥珀酰亚胺基S-乙酰基硫代乙酸酯(SATA,ThermoFisher)(600μL;在DMSO中10mM)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(300μL;在DMSO中20mM)在室温反应2小时。通过制备型反相HPLC,使用C18柱,在缓冲液A(在水中0.1%TFA)中,用缓冲液B(在乙腈中0.1%TFA)梯度对所得的SATA-BPA7肽进行纯化。合并馏分,并通过LC-MS评估产物的存在和纯度。将合并的馏分冻干以获得约1.8mg的终产物。由10mg的脱乙酰基BPA7和S-乙酰基-dPEG12-NHS酯(Quanta Biodesign)制备SATA-PEG-BPA7以类似的方式进行(图11)。
实例2:抗体缀合。光交联肽的缀合反应在V底、透明的聚苯乙烯96孔板(ThermoFisher,产品#2605)中进行,未封板,最终反应体积为50μL。未使用的孔中装满150μL去离子水。优化的反应在20mM组氨酸乙酸盐缓冲液(pH=5.5)中进行,终浓度为48μM抗体,480μM光交联肽,480μM 5-羟基吲哚(5-HT,Sigma-Aldrich),以及11%(v/v)DMSO。在UVP-交联剂室(AnalytikJena,CL-1000L)中于365nm下进行UV照射4小时,然后在4℃冷藏的凝胶冰袋上进行光交联。DAR通过分别用曲妥珠单抗的IdeS或DTT处理产生的Fc/2或重链片段的LC-MS分析进行评估。
为了制备MMAE连接的ADC,曲妥珠单抗使用上述优化的光交联反应条件与SATA-BPA7和SATA-PEG-BPA7缀合。所得缀合物在室温用50mM羟胺处理30min,以去除乙酰基并释放缀合肽上的游离巯基,如LC-MS所示。脱保护的曲妥珠单抗/SATA-BPA7或曲妥珠单抗/SATA-PEG-BPA7缀合物经强阳离子交换离心柱(Pierce)纯化。阳离子交换柱用20mM组氨酸乙酸盐(pH 5.5)平衡。将首先稀释到平衡缓冲液(组氨酸-乙酸盐,pH 5.5)中的缀合抗体样品与色谱柱结合,用平衡缓冲液洗涤并用20mM组氨酸乙酸盐,pH 5.5,300mM NaCl洗脱。
mc-vc-PAB-MMAE(马来酰亚胺-val-cit-PAB-MMAE)与巯基脱保护的曲妥珠单抗/SATA-PEG-BPA7的缀合使用4摩尔当量(相对于抗体)的mc-vc-PAB-MMAE(50mM Tris,pH 7.5缓冲液中,含10%(v/v)DMF)在室温过夜进行。通过S maxi阳离子交换柱纯化所得的MMAE缀合物,并使用TSKgel G3000SWxl柱(TOSOH)通过LC-MS和SEC进行表征,以确定DAR、聚集度和最终ADC浓度。
实例2:SPR结合实验。使用先前建立的方法,在Biacore 3000仪器(GEHealthcare)上通过表面等离子体共振(SPR)测量与曲妥珠单抗结合的肽的动力学。(Gong,Y.;等人,Development of the Double Cyclic Peptide Ligand for AntibodyPurification and Protein Detection.Bioconjugate chemistry 2016)。使用胺偶联试剂盒(GE Healthcare)将曲妥珠单抗固定在CM5传感器芯片(GE Healthcare)的表面上。所有进样均采用实时参考通道减法和缓冲液空白进样进行双参考。使用BiaEvaluation软件(4.1版,GE Healthcare)分析数据。
为了确定Fc-III肽对FcRn与人IgG1结合的抑制,使用BIAcoreTM 8K仪器进行表面等离子体共振(SPR)测量。简而言之,将纯化的重组人IgG1捕获在系列S蛋白质A传感器芯片上。在测定缓冲液(10mM MES pH 6.0,150mM NaCl,0.05%Tween-20)中用1μM FcRn连续稀释Fc-III肽的稀释液,以30μL/分钟的流速进样到传感器芯片,持续6分钟,这使系统在所有浓度下都处于稳态。然后使用Mac OS X的GraphPad Prism 7.0c版(GraphPad Software,LaJolla California USA,www.graphpad.com)测量SPR应答,以肽浓度作图,并进行IC50非线性拟合,将曲线顶部限制为仅FcRn应答。
实例3:X射线晶体学。用于结晶研究的人Fc通过将曲妥珠单抗进行赖氨酸C(Wako)限制性消化为Fab和Fc结构域来制备,后者通过Akta纯化系统(GE Healthcare)上的阳离子交换色谱纯化。使用10k Amicon离心浓缩器(EMD Millipore)将纯化的Fc结构域浓缩至20mg/mL。使用标准反应条件(参见上文)将IgG1-Fc样品与BPA7缀合,并通过尺寸排阻色谱(SEC)纯化缀合物。合并单体BPA7/Fc缀合物,并使用10k Amicon离心浓缩器浓缩至6mg/mL终浓度。通过SDS-PAGE、SEC和LC-MS评估最终缀合物的质量,以确保高纯度和DAR(DAR=1.9,96.6%单体)。
通过将2μL的100mM乙酸钠(pH=5.6)、12%(w/v)PEG 1000与1μL的6mg/mL BPA7/Fc缀合物通过使用1mL储液器悬滴气相扩散在18℃混合,使光缀合物的晶体生长。1周后晶体生长成薄板,并在30%(v/v)乙二醇中冷冻稳定,并在液氮中快速冷冻。在ALS 5.0.2采集数据至Bragg衍射限为并以空间组P21和晶胞a=66.11 b=60.85 c=68.17 90.00,103.13,90.00用XDS处理。(absch,W.,Integration,scaling,space-group assignmentand post-refinement.Acta crystallographica.Section D,Biologicalcrystallography 2010,66(Pt 2),133-144)。用与人Fc结构域结合的Fc-III先前结构(PDB代码:1DN2)作为搜索模型进行分子置换,并使用CCP4套件中的Phaser。(McCoy,A.J.;Grosse-Kunstleve,R.W.;Adams,P.D.;Winn,M.D.;Storoni,L.C.;Read,R.J.,Phasercrystallographic software.Journal of applied crystallography 2007,40(Pt 4),658-674)。使用Phenix进行优化,并使用Coot进行几轮手动拟合。(dams,P.D.;Afonine,P.V.;Bunkóczi,G.;Chen,V.B.;Davis,I.W.;Echols,N.;Headd,J.J.;Hung,L.-W.;Kapral,G.J.;Grosse-Kunstleve,R.W.;McCoy,A.J.;Moriarty,N.W.;Oeffner,R.;Read,R.J.;Richardson,D.C.;Richardson,J.S.;Terwilliger,T.C.;Zwart,P.H.,PHENIX:acomprehensive Python-based system for macromolecular structure solution.Actacrystallographica.Section D,Biological crystallography 2010,66(Pt 2),213-221:sley,P.;Lohkamp,B.;Scott,W.G.;Cowtan,K.,Features and development of Coot.Actacrystallographica.Section D,Biological crystallography 2010,66(Pt 4),486-501)。最终细化模型的分辨率为Rcryst和Rfree分别为0.226和0.261(表9)。
表9.衍射数据和结构细化统计
实例4:测量Met-252的氧化及其对光结合的影响。用5%(w/v)的2,2'-偶氮双(2-甲基丙脒)(AAPH,Sigma-Aldrich)在37℃在有盖的反应容器中处理在储存缓冲液中的曲妥珠单抗(5mM L-组氨酸,60mM海藻糖,0.01%聚山梨酯,pH=6)。(olzer,E.;Diepold,K.;Bomans,K.;Finkler,C.;Schmidt,R.;Bulau,P.;Huwyler,J.;Mahler,H.C.;Koulov,A.V.,Selective Oxidation of Methionine and Tryptophan Residues in a TherapeuticIgG1 Molecule.J Pharm Sci 2015,104(9),2824-31)。加入AAPH增加溶液的pH值,因此加入1M的乙酸钠(pH=5)至终浓度为100mM,以使AAPH氧化和未氧化的对照样品的pH均达到在每个时间点(0、1、4.5、24、123小时)提取等分试样,并使用S maxi阳离子交换柱(Thermofisher)交换缓冲液以去除过量的AAPH,并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗脱。然后使用标准反应条件使样品与肽BPA7进行光交联。
通过LC-MS/MS对消化的蛋白质测定AAPH在0至24小时的蛋氨酸氧化。用50mM碳酸氢铵pH 8(Burdick and Jackson,Muskegon,MI)稀释20ug的20mg/mL曲妥珠单抗AAPH时间点样品,然后以1:50的酶:底物用修饰的胰蛋白酶(Promega,Madison,WI)在37℃消化3小时。用4ul 2%三氟乙酸淬灭消化,然后进行c18级尖端清理。经由自动进样器,使用NanoAcquity UPLC(Waters Corp)以1μL/min的流速将样品进样至75μm×100mm色谱柱(BEH,1.7micron,Waters Corp)中。在40min内施加从98%溶剂A(水+0.1%甲酸)到80%溶剂B(乙腈+0.08%甲酸)的梯度。样品通过纳米喷雾电离到Q-Exactive HF Orbitrap质谱仪(Thermo Fisher Scientific,San Jose,CA).中在线分析。以依赖数据的模式采集数据,选择前15个丰度最高的离子进行破碎,以产生HCD光谱。使用ByonicTM(Protein Metrics Inc,San Carlos,CA)软件分析串联质谱数据,并使用ByologicTM(Protein Metrics Inc.,SanCarlos,CA)进行询问。通过比较氧化和未氧化胰蛋白酶解肽DTLMISR的曲线下面积(AUC),确定252位的氧化蛋氨酸百分比。
实例5:血浆稳定性分析。为了评估稳定性,将光缀合物掺入血浆或缓冲液(1X PBS[pH7.4],0.5%BSA,15PPM Proclin)中至终浓度为100ug/mL。混合后,将100μL等分试样在培养箱中于37℃振荡(~700rpm)孵育不同的时间点(0、48和96小时)。48和96小时后,将样品储存在-80℃的冰箱中,直到按照前面所述进行AC LC-MS。(Xu,K.;Liu,L.;Saad,O.M.;Baudys,J.;Williams,L.;Leipold,D.;Shen,B.;Raab,H.;Junutula,J.R.;Kim,A.;Kaur,S.,Characterization of intact antibody-drug conjugates from plasma/serum invivo by affinity capture capillary liquid chromatography-massspectrometry.Analytical biochemistry 2011,412(1),56-66)。简单地说,将经洗涤的链霉亲和素包被的(SA)磁珠(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)与生物素化的靶标胞外结构域(例如,人erb2)或抗独特型抗体混合,以使用KingFisher Flex(Thermo FisherScientific,Waltham,MA)并在室温轻轻搅拌孵育2小时。用HBS-EP缓冲液(GE Healthcare,Sunnyvale,CA)洗涤两次后,将磁珠加入稀释16倍的稳定样品中,并在室温轻轻摇动孵育2小时。在捕获ADC亲和力后,将磁珠用HBS-EP缓冲液洗涤两次,并用PNGase F(New EnglandBioLabs,Ipswich,MA)去糖基化过夜。用HBS-EP缓冲液再洗涤两次后,用水洗涤两次,最后用10%乙腈洗涤,然后在室温轻轻摇动,用30%乙腈/0.1%甲酸从磁珠上洗脱ADC 30min。然后使用PepSwift反相整体柱(500μm×5cm)(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)通过LC-MS(Synapt-G2S,Waters,Milford,Ma),保持在65℃,使用Waters Acquity UPLC,流速为20μL/min,采用以下梯度分析洗脱的样品:0-2min时20%B(95100%乙腈+0.1%甲酸);2.5min时35%B;5min时65%B;5.5min时95%B;6min时5%B。色谱柱直接与Waters SynaptG2-S Q-ToF质谱联用于在线检测,该质谱以正ESI模式运行,采集范围从m/z 500至5000。使用Waters BiopharmaLynx 1.3.3软件和定制的Vortex脚本(Dotmatics,BishopsStortford,United Kingdom)进行稳定性分析。通过将特定ADC种类的强度除以来自总ADC种类的强度和如前所述计算的%DAR,可以计算出具有不同DAR的ADC的相对比率。(Xu,K.;Liu,L.;Saad,O.M.;Baudys,J.;Williams,L.;Leipold,D.;Shen,B.;Raab,H.;Junutula,J.R.;Kim,A.;Kaur,S.,Characterization of intact antibody-drug conjugates fromplasma/serum in vivo by affinity capture capillary liquid chromatography-massspectrometry.Analytical biochemistry 2011,412(1),56-66)。
实例6:光缀合方法的发展。制备先前通过噬菌体展示发现的以纳摩尔亲和力结合人Fc结构域的13-残基环状肽Fc-III的突变体(图1),其具有BPA的单个氨基酸突变(参见表1)。(DeLano,W.L.;Ultsch,M.H.;Wells,J.A.,Convergent solutions to binding at aprotein-protein interface.Science 2000)。不受任何特定理论的束缚,将Bpa残基定位在Fc-III中,该Bpa残基在络合时将在Fc结构域上合适的反应性残基附近,将使得能够在UV照射下有效且位点特异性的肽/抗体缀合。已估计二苯甲酮的反应半径为>10埃。(Wittelsberger,A.;Mierke,D.F.;Rosenblatt,M.,Mapping ligand-receptorinterfaces:approaching the resolution limit of benzophenone-basedphotoaffinity scanning.Chemical biology&;drug design 2008,71(4),380-383)。除了Trp-4和Gly-7以外,WT Fc-III序列中的残基均突变为Bpa。这些残基从进一步的组成部分突出。形成分子内二硫键的两个半胱氨酸被证明对于紧密结合至进一步的半胱氨酸是至关重要的,也未突变。(Kang,H.J.;Choe,W.;Min,J.-K.;Lee,Y.-m.;Kim,B.M.;Chung,S.J.,Cyclic peptide ligand with high binding capacity for affinitypurification of immunoglobulin G.Journal of chromatography.A 2016,1466,105-112)。如本文所述通过标准固相肽合成法合成所有肽,并在结合评估之前通过反相HPLC纯化。
缀合最初是通过将这组Fc-III肽BPA1-BPA9与含人单克隆抗体曲妥珠单抗(TMab)的PBS在微型离心管中,在手持365nm灯下在冰上反应1小时来进行的。通过LCMS监测时,在与肽BPA7的反应中观察到对应于期望产物的峰,得到药物与抗体比(DAR)为(数据未显示)。
在365nm灯下,在室温将96孔板中的BPA肽直接与TMab反应,板和灯之间的空间最小。新的光交联条件导致4.5小时的辐射后,肽BPA7的DAR为~1.7。还观察到了肽BPA3和BPA4的缀合(分别地,DAR=0.2和1.2)。这些结果表明,暴露于UV源的持续时间和/或程度对缀合效率有很大影响。随后的实验是在专用UV光反应室内的96孔板上进行的,以确保将缀合反应混合物均匀暴露在光下。
使用照射室,导致BPA7与TMab的Fc结构域光缀合(DAR=1.8;图2A,A行)。与未反应的抗体相比,抗体的Fab’2区的峰扩大了~5.4倍(图2B,A行)。已知用UV光照射抗体将引起色氨酸和蛋氨酸残基的自由基介导的氧化。(Sreedhara,A.;Yin,J.;Joyce,M.;Lau,K.;Wecksler,A.T.;Deperalta,G.;Yi,L.;Wang,Y.J.;Kabakoff,B.;Kishore,R.S.K.,Effectof ambient light on IgG1 monoclonal antibodies during drug product processingand development.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2016,100(C),38-46)。这种作用可导致产物异质性并导致体外或体内性能降低(例如,由于与抗原的结合降低)。
通过进一步优化反应的各种参数,可以使BPA7的光结合作用最小化。例如,在照射期间将96孔反应板冷却至~4℃,将相对Fab’2峰宽减小至1.4,同时将DAR保持在1.5(图2B,B行)。将缓冲液从pH 7.4的PBS换为pH 5.5的组氨酸-乙酸盐,进一步将Fab’2峰宽比降低到1.2,同时将DAR增加到1.8(图2B,C行)。在反应混合物中加入5-羟基吲哚(一种已知可以保护抗体免受UV诱导的伤害的试剂),可将Fab’2异质性降低至DAR=1.4时接近完成。(图2B,D行)。(Grewal,P.;Mallaney,M.;Lau,K.;Sreedhara,A.,Screening Methods to IdentifyIndole Derivatives That Protect against Reactive Oxygen Species InducedTryptophan Oxidation in Proteins.Molecular pharmaceutics 2014,11(4),1259-1272)。在这样的条件下增加了DAR,从而提高了反应中肽BPA7的浓度并延长了反应时间。肽的浓度比抗体高10倍,并经过6小时的UV照射,足以以最小的Fab修饰实现DAR为1.9(峰宽比=1.1,图2B,E行;图12)。
检查掺入带有双吖丙啶光交联基团而非BPA的残基的Fc-III肽。如基于二苯甲酮的光亲和性配体一样,带有双吖丙啶的配体可以在UV照射下与结合受体上的氨基酸侧链反应。但是,双吖丙啶形成的是碳烯而不是二价自由基,并且相对于二苯甲酮光交联剂,在氨基酸侧链上显示出不同的反应趋势。(Sigrist,H.;Mühlemann,M.;Dolder,M.,Philicityof amino acid side-chains for photogenerated carbenes.Journal ofPhotochemistry and…1990:Das,J.,Aliphatic Diazirines as Photoaffinity Probesfor Proteins:Recent Developments.Chemical reviews 2011,111(8),4405-4417)。PhL肽PhL1-PhL9和Tdf肽Tdf1-Tdf9的合成已完成,分别将光-Leu或Tdf置于不同位置(表1)。
双吖丙啶肽显示出可检测的缀合。该反应不如用BPA 7进行的反应完全。(图10)。尽管掺入光-Leu的肽比掺入Tdf的肽更有效地与TMab缀合。两种系列均未获得高于0.4的DAR。
实例7:Bpa肽结合和缀合的生物物理和结构表征。通过表面等离子体共振(SPR)来测量BPA肽BPA1-BPA9和亲本肽Fc-III对TMab的亲和力(图3)。Fc-III肽的检测的解离常数(Kd)为17±0.2nM(图3A),与先前报道的该肽的值一致。(DeLano,W.L.;Ultsch,M.H.;Wells,J.A.,Convergent solutions to binding at a protein-proteininterface.Science 2000:Kang,H.J.;Choe,W.;Min,J.-K.;Lee,Y.-m.;Kim,B.M.;Chung,S.J.,Cyclic peptide ligand with high binding capacity for affinitypurification of immunoglobulin G.Journal of chromatography.A 2016,1466,105-112)。在所有情况下,将Fc-III中的氨基酸替换为更大的BPA残基以产生肽BPA1-BPA9导致结合亲和力降低~27倍到降低>4000倍(图3B和图3C)。从公开的结构测量,Fc-III肽中取代的氨基酸的溶剂可接近表面积是结合的BPA突变体的结合亲和力损失的合理的强预测因子(图13A)。(DeLano,W.L.;Ultsch,M.H.;Wells,J.A.,Convergent solutions to bindingat a protein-protein interface.Science 2000)。
肽BPA1-BPA9的非共价结合亲和力与缀合效率之间似乎没有相关性(图13B)。例如,BPA7结合TMab的紧密度比BPA9低~150倍(分别为Kd=70uM相对于0.47uM),但BPA7有效地与抗体光缀合(DAR=1.9),而肽BPA9未缀合(DAR=0.0;图3C)。
先前报道,含有额外的二硫键的Fc-III肽变体与人IgG的结合亲和力显著提高(在同一出版物中,Kd=2.5nM,相对于Fc-III本身为70nM)。(Gong,Y.;Zhang,L.;Li,J.;Feng,S.;Deng,H.,Development of the Double Cyclic Peptide Ligand for AntibodyPurification and Protein Detection.Bioconjugate chemistry 2016)。合成了类似的双环化形式的BPA7(BPA10,表1),并测量其亲和力。进一步评估了BPA10与TMab的缀合。如预期,BPA10与肽BPA7相比显示出改善的结合亲和力(Kd=11.4相比于70μM),但是相对于BPA7,光结合效率降低了(DAR=1.2相对于1.9;图3C)。这些结果表明,Fc-III BPA变体与TMab之间的光缀合反应不是由肽/抗体复合物本身的非共价亲和力驱动的,而是由BPA部分的精确定位驱动的,这表明与抗体中残基的高度特异性反应。
使用串联质谱通过共价复合物的胰蛋白酶解肽作图来表征TMab上BPA7的缀合位点。考虑到已知二苯甲酮基比其他氨基酸优先与蛋氨酸反应,Fc-III肽结合口袋中的Met-252或Met-428可能与BPA7的BPA残基反应。检测到包含Met-252的胰蛋白酶解肽的峰强度降低了90%以上,表明与该肽发生了反应。相比之下,含有Met-428的肽的峰强度受到的影响要小得多(图14)。(Dormán,G.;Nakamura,H.;Pulsipher,A.;Prestwich,G.D.,The Life ofPi Star:Exploring the Exciting and Forbidden Worlds of the BenzophenonePhotophore.Chemical reviews 2016,116(24),15284-15398:Wittelsberger,A.;Thomas,B.E.;Mierke,D.F.;Rosenblatt,M.,Methionine acts as a“magnet”in photoaffinitycrosslinking experiments.FEBS letters 2006,580(7),1872-1876)。
获得了在下与源自TMab的人Fc结构域共价缀合的BPA7的晶体结构(图4A)。包含BPA7的Bpa残基的电子密度省略图表明,BPA侧链的两个苯环之间的碳为四面体,具有(S)立体化学构型,并与Fc结构域上的Met-252侧链的ε碳共价连接。BPA7和Fc结构域之间的复合物的特定几何形状似乎在两者之间引发了高度特异性的区域和立体选择性反应。
与Fc结构域结合的原始Fc-III肽在BPA7/Fc结构域结构上的覆盖图表明,该肽的原始结合姿态在光缀合物中被大量保留(两种肽的RMSD均小于图4B)。(DeLano,W.L.;Ultsch,M.H.;de Vos,A.M.;Wells,J.A.,Convergent solutions to binding at aprotein-protein interface.Science 2000,287(5456),1279-83)。在Fc结构域上,Met-428的侧链必须移动超过 以容纳取代肽上的Val-10引入的BPA氨基酸的末端苯环(图4C)。在人Fc结构域的任何已报道结构中均未观察到Met-428的这种构象,即使与结合与Fc-III相同的通用区域结合的蛋白质(例如蛋白质A)复合时也未观察到。这些结果表明,在BPA7/Fc复合物中采用的Met-428侧链的构象可能本质上是不利的,但是采用该构象的能量损失被BPA7和Met-252之间形成的共价键所抵消。BPA苯基和Met-428侧链之间的疏水堆积或有利的pi-硫醚相互作用也可能有助于稳定Met-428构象。(Valley,C.C.;Cembran,A.;Perlmutter,J.D.;Lewis,A.K.;Labello,N.P.;Gao,J.;Sachs,J.N.,The methionine-aromatic motif plays a unique role in stabilizing protein structure.TheJournal of biological chemistry 2012,287(42),34979-34991)。
实例8:Met-252氧化或突变对光交联的影响。人IgG的Fc结构域中的蛋氨酸252在所有人IgG抗体亚类(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)和其他物种的几种抗体(例如,兔IgG、鼠IgG2和大鼠IgG2C)中均是保守的,尽管在IgG中保守不是普遍的(图9)。Met-252的修饰可影响体内循环抗体的半衰期:由于FcRn结合减少,对亚砜氧化会缩短半衰期,而由于FcRn结合增加,Met-252和其他残基的突变可导致半衰期延长(例如,所谓的“YTE”突变体,其包括三个突变体Met-252→Tyr、Ser-254→Thr和Thr-256→Glu)。(Dall'Acqua,W.F.;Kiener,P.A.;Wu,H.,Properties of human IgG1s engineered for enhanced binding to theneonatal Fc receptor(FcRn).J Biol Chem 2006,281(33),23514-24:Gao,X.;Ji,J.A.;Veeravalli,K.;Wang,Y.J.;Zhang,T.;Mcgreevy,W.;Zheng,K.;Kelley,R.F.;Laird,M.W.;Liu,J.;Cromwell,M.,Effect of individual Fc methionine oxidation on FcRnbinding:Met252 oxidation impairs FcRn binding more profoundly than Met428oxidation.Journal of pharmaceutical sciences 2015,104(2),368-377)。评估了代表性的人类和非人类单克隆抗体的Fc中Met-252的突变或氧化变化对与BPA7进行光交联的效率的影响。
BPA7与另一种人IgG1抗体,利妥昔单抗和人IgG4抗体的缀合均有效(两种情况下DAR=2.0)。BPA7的缀合导致未检测到与人IgG4“YTE”突变体的缀合物(DAR=0.0;表2)。观察到与兔IgG的交联(DAR=1.2;表2中的抗体“C”),但是未观察到与小鼠IgG1抗体的缀合(DAR=0;抗体“D”)。这些结果与以下结论是一致的,因为缺少Met-252的抗体被缀合,所以Met-252是肽BPA7与Fc的有效光缀合所必需的。兔IgG在相应252位处具有蛋氨酸,其周围的残基与人IgG1中的残基相同。与兔IgG的缀合不能像对人抗体的缀合那样有效地进行。人和兔mAb之间可能存在细微的构象差异,这说明了与肽BPA7的不同结合和/或光缀合。
表10.人、兔和小鼠IgG同种型的序列比对,显示Met-252周围的区域(人IgG1编号)和与BPA7光缀合后达到的相关DAR。
评估了TMab中Met-252的氧化对与肽BPA7缀合的影响。Met-252和Met-428在某些应力条件下(例如高温、化学氧化剂、暴露于UV光)易受氧化,从而将这些残基的硫醚侧链转化为亚砜。(Chumsae,C.;Gaza-Bulseco,G.;Sun,J.;Liu,H.,Comparison of methionineoxidation in thermal stability and chemically stressed samples of a fullyhuman monoclonal antibody.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2007,850(1-2),285-94:Ji,J.A.;Zhang,B.;Cheng,W.;Wang,Y.J.,Methionine,tryptophan,andhistidine oxidation in a model protein,PTH:mechanisms and stabilization.JPharm Sci 2009,98(12),4485-500:Lam,X.M.;Yang,J.Y.;Cleland,J.L.,Antioxidantsfor prevention of methionine oxidation in recombinant monoclonal antibodyHER2.J Pharm Sci 1997,86(11),1250-5)。为了在Fc中诱导蛋氨酸氧化,在37℃用氧化剂2,2-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐(AAPH)处理样品长达123小时。(Ji,J.A.;Zhang,B.;Cheng,W.;Wang,Y.J.,Methionine,tryptophan,and histidine oxidation in a modelprotein,PTH:mechanisms and stabilization.J Pharm Sci 2009,98(12),4485-500)。通过质谱分析覆盖该残基的胰蛋白酶解肽对Met-252的氧化随时间的变化,该抗体样品由AAPH反应纯化,然后与BPA7进行光交联反应。
观察到TMab上的Met-252氧化程度和与BPA7的交联程度之间负相关(图15A)。由于AAPH是Met和Trp的非特异性氧化剂,不受任何特定理论的束缚,因此BPA7与AAPH处理的曲妥珠单抗缀合的缺乏可能不是由于单独的Met-252氧化引起的。先前已经表明,过量添加游离蛋氨酸可以选择性地防止AAPH诱导的抗体中Met-252和其他蛋氨酸的氧化。(Ji,J.A.;Zhang,B.;Cheng,W.;Wang,Y.J.,Methionine,tryptophan,and histidine oxidation ina model protein,PTH:mechanisms and stabilization.J Pharm Sci 2009,98(12),4485-500:Xu,K.;Liu,L.;Saad,O.M.;Baudys,J.;Williams,L.;Leipold,D.;Shen,B.;Raab,H.;Junutula,J.R.;Kim,A.;Kaur,S.,Characterization of intact antibody-drugconjugates from plasma/serum in vivo by affinity capture capillary liquidchromatography-mass spectrometry.Analytical biochemistry 2011,412(1),56-66)。在过量的游离蛋氨酸的存在下,用5%AAPH处理24小时的TMab表现出较少的氧化和较大的缀合(图15B)。Fc结构域中Met-252的氧化似乎可以消除BPA7的光缀合。
BPA7对于与带有该残基的抗体的Fc结构域中Met-252侧链的末端ε碳缀合具有高度选择性。Met-252的较小修饰(氧化)和较大的修饰(例如,突变为Tyr)都可以防止与BPA7的光缀合。这些数据与基于二苯甲酮的光亲和探针优先与靶标上的蛋氨酸残基反应的发现一致。(Wittelsberger,A.;Thomas,B.E.;Mierke,D.F.;Rosenblatt,M.,Methionine actsas a“magnet”in photoaffinity crosslinking experiments.FEBS letters 2006,580(7),1872-1876)。
实例9:光缀合在位点特异性ADC的构建中的应用。为了探索光缀合反应对产生抗体药物缀合物(ADC)的适用性,合成带有受保护的巯基的BPA7的变体。在光缀合和脱保护后,这种变体使得能够附接巯基反应性有效载荷。合成N-琥珀酰亚胺基S-乙酰基硫代乙酸酯(SATA)和含PEG的SATA变体(SATA-PEG),该基团带有受保护的巯基(附接至N末端),分别得到SATA-BPA7和SATA-PEG-BPA7(图5A)。将这两种肽均与TMab光缀合,纯化缀合物,用羟胺除去SATA乙酰基,并将缀合物以游离巯基的形式储存以与有效载荷缀合。
如LCMS所示,SATA-BPA7和SATA-PEG-BPA7抗体缀合物均被形成并被有效地脱保护(图5B)。SATA-BPA7/TMab缀合物在4℃长时间保存后聚集,如尺寸排阻色谱法所示(图16)。这些结果与先前的报道一致,突出了PEG基团对ADC的溶解度增强作用。(King,H.D.;Dubowchik,G.M.;Mastalerz,H.;Willner,D.;Hofstead,S.J.;Firestone,R.A.;Lasch,S.J.;Trail,P.A.,Monoclonal antibody conjugates of doxorubicin prepared withbranched peptide linkers:inhibition of aggregation bymethoxytriethyleneglycol chains.Journal of medicinal chemistry 2002,45(19),4336-4343:Miller,M.L.;Roller,E.E.;Zhao,R.Y.;Leece,B.A.;Ab,O.;Baloglu,E.;Goldmacher,V.S.;Chari,R.V.J.,Synthesis of taxoids with improved cytotoxicityand solubility for use in tumor-specific delivery.Journal of medicinalchemistry 2004,47(20),4802-4805:Moon,S.-J.;Govindan,S.V.;Cardillo,T.M.;D’Souza,C.A.;Hansen,H.J.;Goldenberg,D.M.,Antibody conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin(SN-38)for targeted cancer chemotherapy.Journal ofmedicinal chemistry 2008,51(21),6916-6926)。虽然将任何一缀合物在-80摄氏度下冷冻都可以防止聚集,但使用SATA-PEG-BPA7缀合物进行了进一步的研究。使TMab/SATA-PEG-BPA7的游离巯基与ε-马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基-单甲基澳瑞他汀E(mc-vc-PAB-MMAE)反应,并纯化缀合物。所得ADC的最终DAR为1.9,对应于附接至抗体的MMAE部分的最终数目,并且SEC测得的单体为94.7%(图5D)。
在表达Her2的细胞系KPL-4和SK-BR3中测量了具有相同有效载荷(DAR=1.9)的TMab/SATA-PEG-BPA7/MMAE缀合物和THIOMABTM抗体药物缀合物(TDC)的细胞毒性(图6)。以光缀合物的IC50值测量的效能与TDC的效能相同(例如,在Sk-BR-3细胞中为1.7相对于2.0ng/mL),表明相比于更传统的TDC形式,细胞毒性MMAE有效载荷的结合、内化和释放可能不受光缀合形式的影响。
在来自大鼠、食蟹猴和人的血浆中测量了TMab/SATA-PEG-BPA7/MMAE缀合物的稳定性(图7)。在孵育96小时后,观察到有效载荷从光缀合物中的降解或解缀合程度降至最低。光缀合物的稳定性与采用LC K149C缀合位点的THIOMABTM抗体/MMAE缀合物的稳定性相当,我们之前已经证明了该缀合物在体内可产生高度稳定的硫代琥珀酰亚胺连接的TDC。(Ohri,R.;Bhakta,S.;Fourie-O’Donohue,A.;dela Cruz-Chuh,J.;Tsai,S.P.;Cook,R.;Wei,B.;Ng,C.;Wong,A.W.;Bos,A.B.;Farahi,F.;Bhakta,J.;Pillow,T.H.;Raab,H.;Vandlen,R.;Polakis,P.;Liu,Y.;Erickson,H.;Junutula,J.R.;Kozak,K.R.,High-Throughput Cysteine Scanning To Identify Stable Antibody Conjugation Sitesfor Maleimide-and Disulfide-Based Linkers.Bioconjugate chemistry 2018,29(2),473-485)。
与FcRn的结合可用于维持抗体在体内的高循环半衰期,这是抗体的治疗或成像应用中通常但并非总是需要的特征。(Roopenian,D.C.;Akilesh,S.,FcRn:the neonatal Fcreceptor comes of age.Nature reviews.Immunology 2007,7(9),715-725)。使用竞争结合SPR测定法,当增加Fc-III的浓度时观察到FcRn与TMab的结合减少(IC50~75nM;图8)。BPA7占据与Fc-III相同的位点,使得FcRn结合可能在光缀合物中被破坏。
相对于使用来自蛋白质A或蛋白质G的结构域的光缀合方法,本文的抗体和方法具有显著的优势。例如,本文所述的BPA肽的长度仅为13个残基,因此可以容易地通过固相肽合成来制备和修饰。原则上,使用我们的方法可以将缀合柄合并到Fc-III中以附接任何有效载荷或标签。相比之下,即使是可以有效地与抗体光缀合的,来自蛋白A或蛋白G的结构域衍生的含BPA的肽,其长度也约为60个残基,并且难以人工合成或修饰。(Hui,J.Z.;AlZaki,A.;Cheng,Z.;Popik,V.;Zhang,H.;Luning Prak,E.T.;Tsourkas,A.,Facile methodfor the site-specific,covalent attachment of full-length IgG ontonanoparticles.Small(Weinheim an der Bergstrasse,Germany)2014,10(16),3354-3363:Hui,J.Z.;Tsourkas,A.,Optimization of Photoactive Protein Z for Fast andEfficient Site-Specific Conjugation of Native IgG.Bioconjugate chemistry2014,25(9),1709-1719)。相对于基于来自蛋白质A或蛋白质G的结构域的试剂,本文所述的Fc-III衍生的光缀合肽的较短长度也可能降低了体内免疫原性,两者都是细菌来源的。近期的一份报告强调了使用含有Bpa残基的Fc-III肽产生免疫毒素并重排的方法,尽管分辨率较低,我们发现用Bpa取代Fc-III序列中的缬氨酸导致与Fc结构域中的Met-252有效交联。(Park,J.;Lee,Y.;Ko,B.J.;Yoo,T.H.,Peptide-Directed Photo-Cross-Linking forSite-Specific Conjugation of IgG.Bioconjugate chemistry 2018)。但是,如采用基于蛋白质A和G的光亲和试剂的研究,该研究也采用了重组表达的掺有非天然Bpa残基的Fc-III融合蛋白。因此,本领域已知的其他光亲和配体与本文的BPA肽相比是不利的,因为BPA肽可通过化学合成更好地获得,并且具有减小的尺寸-已知的光亲和配体不具备这些功能。
本文所述的光缀合方法允许容易地产生用于各种生物学应用的同质抗体缀合物。作为此类研究的前序工作,我们证明了通过光结合方法产生的细胞毒性ADC的细胞具有功能活性,并表明在血浆中光缀合物至少在5天内是完全稳定的,这一发现预示着体内稳定性的良好表现。
本文所述的抗体和方法的应用包括基于放射性的免疫疗法或成像,在这两种情况下,长循环半衰期可以增加辐射诱导的毒性,而在后一种情况下,可以降低图像对比度。(Jaggi,J.S.;Carrasquillo,J.A.;Seshan,S.V.;Zanzonico,P.;Henke,E.;Nagel,A.;Schwartz,J.;Beattie,B.;Kappel,B.J.;Chattopadhyay,D.;Xiao,J.;Sgouros,G.;Larson,S.M.;Scheinberg,D.A.,Improved tumor imaging and therapy via i.v.IgG-mediated time-sequential modulation of neonatal Fc receptor.Journal ofClinical Investigation 2007,117(9),2422-2430)。对于抗体治疗剂的眼部应用,FcRn结合可能会有害,因为它驱使从眼部清除,这提供了可以使用本文的光缀合方法的另一个潜在区域。(Kim,H.;Robinson,S.B.;Csaky,K.G.,FcRn receptor-mediatedpharmacokinetics of therapeutic IgG in the eye.Molecular vision 2009,15,2803-2812)。最后,本文所述的光缀合方法可用于多种体外应用,这些应用将从与野生型抗体的位点特异性缀合中获益。例如,本文开发的光缀合反应使用抗体量相对较小(~0.4mg)的96孔板,如果宿主物种产生具有Met-252的抗体(例如,兔),则有可能从杂交瘤中生成同质标记的抗体缀合物的文库。此功能可用于使抗体克隆更牢固地比较以进行结合、内在化或效能研究,否则该过程将涉及单独表达和纯化抗体突变体以进行缀合。(Ohri,R.;Bhakta,S.;Fourie-O’Donohue,A.;dela Cruz-Chuh,J.;Tsai,S.P.;Cook,R.;Wei,B.;Ng,C.;Wong,A.W.;Bos,A.B.;Farahi,F.;Bhakta,J.;Pillow,T.H.;Raab,H.;Vandlen,R.;Polakis,P.;Liu,Y.;Erickson,H.;Junutula,J.R.;Kozak,K.R.,High-Throughput Cysteine ScanningTo Identify Stable Antibody Conjugation Sites for Maleimide-and Disulfide-Based Linkers.Bioconjugate chemistry 2018,29(2),473-485:Catcott,K.C.;McShea,M.A.;Bialucha,C.U.;Miller,K.L.;Hicks,S.W.;Saxena,P.;Gesner,T.G.;Woldegiorgis,M.;Lewis,M.E.;Bai,C.;Fleming,M.S.;Ettenberg,S.A.;Erickson,H.K.;Yoder,N.C.,Microscale screening of antibody libraries as maytansinoid antibody-drugconjugates.mAbs 2016,8(3),513-523:Puthenveetil,S.;Musto,S.;Loganzo,F.;Tumey,L.N.;O&apos;Donnell,C.J.;Graziani,E.I.,Development of solid-phase site-specific conjugation and its application towards generation of dual labeledantibody and Fab drug conjugates.Bioconjugate chemistry 2016,acs.bioconjchem.6b00054:Nath,N.;Godat,B.;Benink,H.;Urh,M.,On-bead antibody-small molecule conjugation using high-capacity magnetic beads.Journal ofimmunological methods 2015)。
尽管为了清楚理解的目的先前已经通过说明和实例相当详细地描述了发明,但是所述说明和实例不应解释为限制本发明的范围。因此,可以认为所有合适的修改和等同方案都落入由所附权利要求限定的本发明的范围内。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容的全部内容以引用方式明确地并入。
序列表
<110> 基因泰克公司
<120> 用于与含Fc的蛋白质进行位点特异性缀合的光交联肽
<130> P34297-WO
<140>
<141>
<150> 62/777,375
<151> 2018-12-10
<160> 35
<170> PatentIn 版本 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213>人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 1
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 对苯甲酰基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 2
Xaa Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 对苯甲酰基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 3
Asp Cys Xaa Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 对苯甲酰基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 4
Asp Cys Ala Trp Xaa Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 对苯甲酰基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 5
Asp Cys Ala Trp His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 6
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 对苯甲酰基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 6
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Xaa Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 7
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 对苯甲酰基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 7
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Xaa Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 对苯甲酰基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 8
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Xaa Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 9
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 对苯甲酰基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 9
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Xaa Cys Thr
1 5 10
<210> 10
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 对苯甲酰基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 10
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Xaa
1 5 10
<210> 11
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 对苯甲酰基-L-苯基丙氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 11
Cys Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Xaa Trp Cys Thr Cys
1 5 10 15
<210> 12
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 双吖丙啶基亮氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 12
Xaa Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 13
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 双吖丙啶基亮氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 13
Asp Cys Xaa Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 14
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 双吖丙啶基亮氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 14
Asp Cys Ala Trp Xaa Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 15
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 双吖丙啶基亮氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 15
Asp Cys Ala Trp His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 16
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 双吖丙啶基亮氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 16
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Xaa Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 17
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 双吖丙啶基亮氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 17
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Xaa Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 双吖丙啶基亮氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 18
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Xaa Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 19
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 双吖丙啶基亮氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 19
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Xaa Cys Thr
1 5 10
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 双吖丙啶基亮氨酸
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 20
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Xaa
1 5 10
<210> 21
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 3-三氟甲基-3-苯基双吖丙啶
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 21
Xaa Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-三氟甲基-3-苯基双吖丙啶
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 22
Asp Cys Xaa Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 23
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 3-三氟甲基-3-苯基双吖丙啶
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 23
Asp Cys Ala Trp Xaa Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 24
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 3-三氟甲基-3-苯基双吖丙啶
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 24
Asp Cys Ala Trp His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 3-三氟甲基-3-苯基双吖丙啶
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 25
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Xaa Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 3-三氟甲基-3-苯基双吖丙啶
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 26
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Xaa Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 27
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-三氟甲基-3-苯基双吖丙啶
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 27
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Xaa Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 28
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 3-三氟甲基-3-苯基双吖丙啶
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 28
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Xaa Cys Thr
1 5 10
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 源
<223> /注="人工序列的描述:合成肽"
<220>
<221> 源
<223> /注="N 末端 Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 3-三氟甲基-3-苯基双吖丙啶
<220>
<221> 源
<223> /注="C 末端 NH2"
<400> 29
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Xaa
1 5 10
<210> 30
<211> 23
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 源
<223> /注="未知的描述:胰蛋白酶解肽"
<400> 30
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
1 5 10 15
His Asn His Tyr Thr Gln Lys
20
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 源
<223> /注="未知的描述:胰蛋白酶解肽"
<400> 31
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
1 5
<210> 32
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 32
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
1 5 10 15
<210> 33
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 33
Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
1 5 10 15
<210> 34
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 34
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
1 5 10 15
<210> 35
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 35
Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val
1 5 10 15
Claims (66)
1.一种BPA肽组合物,所述BPA肽组合物包含肽,所述肽包括SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQID NO:10或SEQ ID NO:11。
2.根据权利要求1所述的BPA肽组合物,其中所述BPA肽是BPA7(SEQ ID NO:8)。
3.根据权利要求1所述的BPA肽组合物,其中所述BPA肽是BPA10(SEQ ID NO:11)。
4.根据权利要求1所述的BPA肽组合物,其中所述BPA肽是BPA 3(SEQ ID NO:4)或BPA4(SEQ ID NO:5)。
5.一种PhL肽组合物,所述PhL肽组合物包含肽,所述肽包括SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ IDNO:18或SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20。
6.一种Tdf肽组合物,所述Tdf肽组合物包含肽,所述肽包括SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ IDNO:28或SEQ ID NO:29。
7.一种抗体-药物缀合物,所述抗体-药物缀合物包含
(i)抗体;以及
(ii)根据权利要求1所述的BPA肽,所述BPA肽共价附接于所述抗体的Fc部分中。
8.根据权利要求3所述的抗体-药物缀合物组合物,其具有式(I):
其中:
Ab是抗体;
B是BPA肽,所述BPA肽包括SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11,并且共价附接至所述抗体的Fc区且共价附接至L;
E是如说明书提供的任选的延伸部分;
L是连接基部分;
D是药物部分,所述药物部分包括放射性标记、抗体或抗癌剂,所述抗癌剂诸如微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、DNA交联细胞毒性剂、烷化剂、紫杉烷或蒽环类药物;并且
p是1或2。
9.根据权利要求7所述的抗体-药物缀合物组合物,其包括抗体-药物缀合物的均匀混合物,其中p是2。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的抗体-药物缀合物组合物,其中所述抗体是单克隆IgG抗体。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的抗体-药物缀合物组合物,其中所述抗体是半胱氨酸改造的抗体。
12.根据权利要求7-10中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中Ab是曲妥珠单抗或恩美(emtansine)曲妥珠单抗。
14.根据权利要求7-13中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中D是倍癌霉素,所述倍癌霉素包括mycarosylprotylonolide。
15.根据权利要求7-13中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中D是PBD二聚体。
16.根据权利要求7-13中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中D是CBI二聚体。
17.根据权利要求7-13中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中D是澳瑞他汀,所述澳瑞他汀包括MMAE或MMAF。
18.根据权利要求7-13中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中D是蒽环类药物,所述蒽环类药物包括PNU-159682、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星。
19.根据权利要求7-13中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中D与放射性标记缀合。
20.根据权利要求7-12中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中所述放射性标记是11C、13N、15O、18F、32P、51Cr、57Co、64Cu、67Ga、75Se、81mKr、82Rb、99mTc、123I、125I、131I、111In或201Ti。
21.根据权利要求7-20中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中L包括式(IV):
-Str-(Pep)m-(Y)n-
(IV)
其中,
Str是共价附接至所述BPA肽的延伸单元或S;
Pep是两个至十二个氨基酸残基的任选的肽单元;
Y是共价附接至D的任选的间隔单元;并且
m和n独立地选自0和1。
22.根据权利要求21所述的抗体缀合,其中Str包括马来酰亚胺基、溴乙酰胺基或碘乙酰胺基部分。
25.根据权利要求7-24中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中,L包括式(IV),其中R6是(CH2)5,Pep是val-cit、sq-cit或nsq-cit,并且Y是对氨基苄基氧基羰基(PAB)。
26.根据权利要求7-20中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中L包括式(VI):
其中,
B是BPA肽,所述BPA肽包括SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11,并且共价附接至所述抗体的Fc区且共价附接至L;
Y是对氨基苄基、对氨基苄基氧基羰基(PAB)、2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物、邻或对氨基苄基缩醛、4-氨基丁酸酰胺、双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环系或2-氨基苯基丙酸酰胺;并且
Ra和Rb独立地选自H和C1-3烷基,其中Ra和Rb中仅有一个可以是H,或Ra和Rb与它们所结合的碳原子一起形成任选地包含氧杂原子的四元至六元环。
27.根据权利要求26所述的抗体-药物缀合物,其中Y是对氨基苄基或对氨基苄基氧基羰基。
29.根据权利要求7-28中任一项所述的抗体-药物缀合物,其中所述抗体与肿瘤相关抗原或细胞表面受体结合。
30.根据权利要求29所述的抗体-药物缀合物,其中所述肿瘤相关抗原或细胞表面受体选自由(1)-(53)组成的组:
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白IB型受体);
(2)E16(LAT1、SLC7A5);
(3)STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原);
(4)MUC16(0772P、CA125);
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞增强因子、间皮素);(6)Napi2b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质载体家族34(磷酸钠)成员2、II型钠依赖性磷酸盐转运蛋白3b);
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、臂板蛋白5b Hlog、sema结构域、七血小板反应蛋白重复(1型和1型样)、跨膜结构域(TM)和短细胞质结构域、(臂板蛋白)5B);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA2700050C12基因);
(9)ETBR(内皮素B型受体);
(10)MSG783(RNF124、假想蛋白质FLJ20315);
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1、前列腺六跨膜上皮抗原2、六跨膜前列腺蛋白);
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员4);
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎瘤衍化生长因子);
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/Epstein Barr病毒受体)或Hs 73792);
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫球蛋白相关β)、B29);
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含SH2结构域的磷酸酶锚定蛋白1a)、SPAP1B、SPAP1C);
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20Rα;
(21)短蛋白聚糖(Brevican);
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF-R(B细胞活化因子受体、BLyS受体3、BR3);
(27)CD22(B细胞受体CD22-B同工型);
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫球蛋白相关α);
(29)CXCR5(Burkitt淋巴瘤受体1);
(30)HLA-DOB(MHC II类分子的β亚基(Ia抗原));
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体门控性离子通道5);
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72、Lyb-2);
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)、富含亮氨酸重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白);
(34)FcRH1(Fc受体样蛋白1);
(35)FcRH5(IRTA2、免疫球蛋白超家族受体易位相关2);
(36)TENB2(假定跨膜蛋白聚糖);
(37)PMEL17(银同源物;SILV;D12S53E;PMEL17;SI;SIL);
(38)TMEFF1(具有EGF样和两个卵泡抑素样结构域1的跨膜蛋白;Tomoregulin-1);
(39)GDNF-Ra1(GDNF家族受体α1;GFRA1;GDNFR;GDNFRA;RETL1;TRNR1;RET1L;GDNFR-α1;GFR-ALPHA-1);
(40)Ly6E(淋巴细胞抗原6复合物基因座E;Ly67、RIG-E、SCA-2、TSA-1);
(41)TMEM46(shisa同源物2(非洲爪蟾);SHISA2);
(42)Ly6G6D(淋巴细胞抗原6复合物基因座G6D;Ly6-D、MEGT1);
(43)LGR5(含有富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5;GPR49、GPR67);
(44)RET(ret原癌基因;MEN2A;HSCR1;MEN2B;MTC1;PTC;CDHF12;Hs.168114;RET51;RET-ELE1);
(45)LY6K(淋巴细胞抗原6复合物基因座K;LY6K;HSJ001348;FLJ35226);
(46)GPR19(G蛋白偶联受体19;Mm.4787);
(47)GPR54(KISS1受体;KISS1R;GPR54;HOT7T175;AXOR12);
(48)ASPHD1(含天冬氨酸β-羟化酶结构域1;LOC253982);
(49)酪氨酸酶(TYR;OCAIA;OCA1A;酪氨酸酶;SHEP3);
(50)TMEM118(环指蛋白,跨膜2;RNFT2;FLJ14627);
(51)GPR172A(G蛋白偶联受体172A;GPCR41;FLJ11856;D15Ertd747e);
(52)CD33;和
(53)CLL-1。
31.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求7-30中任一项所述的抗体-药物缀合物组合物和药用赋形剂。
32.一种治疗肺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、黑素瘤或乳腺癌的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求7-30中任一项所述的抗体-药物缀合物。
33.一种治疗乳腺癌的方法,所述方法包括向患有所述乳腺癌的患者施用有效量的根据权利要求7-30中任一项所述的抗体-药物缀合物。
34.一种治疗肺癌的方法,所述方法包括向患有所述肺癌的患者施用有效量的根据权利要求7-30中任一项所述的抗体-药物缀合物。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述肺癌为非小细胞肺癌。
36.一种治疗膀胱癌的方法,所述方法包括向患有所述膀胱癌的患者施用有效量的根据权利要求7-30中任一项所述的抗体-药物缀合物。
37.一种治疗肾癌的方法,所述方法包括向患有所述肾癌的患者施用有效量的根据权利要求7-30中任一项所述的抗体-药物缀合物。
38.根据权利要求32-38中任一项所述的方法,其中所述抗体-药物缀合物与另一抗癌剂联合施用。
39.根据权利要求38所述的方法,其中所述抗癌剂包括一种或多种治疗性抗体。
40.根据权利要求38所述的方法,其中所述抗癌剂是放疗或化疗。
41.一种对患者进行肿瘤成像的方法,所述方法包括:向所述患者施用包括根据权利要求7-30中任一项所述的ADC的组合物;以及检测标记的数量和位置。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述标记包括11C、13N、15O、18F、32P、51Cr、57Co、64Cu、67Ga、75Se、81mKr、82Rb、99mTc、123I、125I、131I、111In或201Ti。
43.一种制备根据权利要求7-30中任一项所述的抗体-药物缀合物组合物的方法,所述方法包括:
(i)在光交联条件下,使抗体与BPA肽反应,所述BPA肽包括SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQID NO:10或SEQ ID NO:11,从而形成抗体缀合物;
(ii)任选地去除所述BPA肽的末端上的保护基团;
(iii)使所述抗体缀合物与药物(D)反应,所述药物(D)进一步包括连接基,以形成具有式(I)的抗体-药物缀合物组合物,其中所述连接基包括式(IV):
-Str-(Pep)m-(Y)n-
(IV)
其中,
Str是共价附接至所述BPA肽的延伸单元或S;
Pep是两个至十二个氨基酸残基的任选的肽单元;
Y是共价附接至D的任选的间隔单元;并且
m和n独立地选自0和1。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述抗体是单克隆IgG抗体。
45.根据权利要求43或44所述的方法,其中所述抗体是半胱氨酸改造的抗体。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的方法,其中所述抗体与肿瘤相关抗原或细胞表面受体结合。
47.根据权利要求43-46中任一项所述的方法,其中所述BPA肽是BPA7(SEQ ID NO:8)。
48.根据权利要求43-47中任一项所述的方法,其中所述BPA肽进一步包括延伸部分,所述延伸部分包括PEG。
49.根据权利要求48所述的方法,其中所述延伸部分是PEG12-SATA或SATA。
50.根据权利要求43-49中任一项所述的方法,其中光交联条件包括在紫外(UV)光下照射。
51.根据权利要求43-50中任一项所述的方法,其中所述抗体和所述BPA肽用365nm UV光照射。
52.根据权利要求43-51中任一项所述的方法,其中所述光交联条件包括在多孔板中照射所述抗体和所述BPA肽。
53.根据权利要求43-52中任一项所述的方法,其中所述光交联条件进一步包括抗氧化剂。
54.根据权利要求53所述的方法,其中所述抗氧化剂选自由以下项组成的组:5-羟基吲哚(5-HI)、蛋氨酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、铂、色氨酸、5-甲氧基-色氨酸、5-氨基-色氨酸、5-氟-色氨酸、N-乙酰基色氨酸、色胺、色氨酸酰胺、血清素、褪黑素、犬尿氨酸、吲哚基衍生物、水杨酸、5-羟基水杨酸、邻氨基苯甲酸和5-羟基邻氨基苯甲酸。
55.一种制备根据权利要求7-30中任一项所述的抗体-药物缀合物组合物的方法,所述方法包括在光交联条件下,使抗体与BPA肽反应,所述BPA肽包括SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQID NO:10或SEQ ID NO:11,其中所述BPA肽通过包括式(IV)的连接基共价附接至药物部分(D):
-Str-(Pep)m-(Y)n-
(IV)
其中,
Str是共价附接至所述BPA肽的延伸单元或S;
Pep是两个至十二个氨基酸残基的任选的肽单元;
Y是共价附接至D的任选的间隔单元;并且
m和n独立地选自0和1,
从而形成抗体缀合物。
56.根据权利要求55所述的方法,其中所述抗体是单克隆IgG抗体。
57.根据权利要求55或56所述的方法,其中所述抗体是半胱氨酸改造的抗体。
58.根据权利要求55-57中任一项所述的方法,其中所述抗体与肿瘤相关抗原或细胞表面受体结合。
59.根据权利要求55-58中任一项所述的方法,其中所述BPA肽是BPA7(SEQ ID NO:8)。
60.根据权利要求55-59中任一项所述的方法,其中所述BPA肽进一步包括延伸部分,所述延伸部分包括PEG。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述延伸部分是PEG12-SATA或SATA。
62.根据权利要求55-61中任一项所述的方法,其中光交联条件包括在紫外(UV)光下照射。
63.根据权利要求55-62中任一项所述的方法,其中所述抗体和所述BPA肽用365nm UV光照射。
64.根据权利要求55-63中任一项所述的方法,其中所述光交联条件包括在多孔板中照射所述抗体和所述BPA肽。
65.根据权利要求55-64中任一项所述的方法,其中所述光交联条件进一步包括抗氧化剂。
66.根据权利要求65所述的方法,其中所述抗氧化剂选自由以下项组成的组:5-羟基吲哚(5-HI)、蛋氨酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、铂、色氨酸、5-甲氧基-色氨酸、5-氨基-色氨酸、5-氟-色氨酸、N-乙酰基色氨酸、色胺、色氨酸酰胺、血清素、褪黑素、犬尿氨酸、吲哚基衍生物、水杨酸、5-羟基水杨酸、邻氨基苯甲酸和5-羟基邻氨基苯甲酸。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862777375P | 2018-12-10 | 2018-12-10 | |
US62/777,375 | 2018-12-10 | ||
PCT/US2019/064858 WO2020123275A1 (en) | 2018-12-10 | 2019-12-06 | Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113227119A true CN113227119A (zh) | 2021-08-06 |
Family
ID=69137990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980082129.2A Pending CN113227119A (zh) | 2018-12-10 | 2019-12-06 | 用于与含Fc的蛋白质进行位点特异性缀合的光交联肽 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220047711A1 (zh) |
EP (1) | EP3894427A1 (zh) |
JP (1) | JP2022513198A (zh) |
CN (1) | CN113227119A (zh) |
WO (1) | WO2020123275A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114561376A (zh) * | 2022-03-04 | 2022-05-31 | 天津科技大学 | 一种通过光交联短肽定向固定化酶的方法 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021263221A1 (en) * | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Novather, Inc. | Binding modulator |
CN112755021A (zh) * | 2021-02-26 | 2021-05-07 | 上海市第十人民医院 | 褪黑素抑制早期肺癌合并多发结节非消融区结节恶变的新用途 |
BR112023023525A2 (pt) * | 2021-05-19 | 2024-01-30 | Biohaven Therapeutics Ltd | Conjugados de anticorpo-fármaco usando tecnologia mates para distribuir agentes citotóxicos |
Family Cites Families (328)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US798959A (en) | 1904-12-19 | 1905-09-05 | George W Goss | Corn-husker. |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6098584A (ja) | 1983-11-02 | 1985-06-01 | Canon Inc | カメラ―体形vtr |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
KR0184860B1 (ko) | 1988-11-11 | 1999-04-01 | 메디칼 리써어치 카운실 | 단일영역 리간드와 이를 포함하는 수용체 및 이들의 제조방법과 이용(법) |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
CA2023779A1 (en) | 1989-08-23 | 1991-02-24 | Margaret D. Moore | Compositions and methods for detection and treatment of epstein-barr virus infection and immune disorders |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5256643A (en) | 1990-05-29 | 1993-10-26 | The Government Of The United States | Human cripto protein |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
AU9016591A (en) | 1990-10-25 | 1992-05-26 | Tanox Biosystems, Inc. | Glycoproteins associated with membrane-bound immunoglobulins as antibody targets on B cells |
WO1992009690A2 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with altered binding properties |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
US5440021A (en) | 1991-03-29 | 1995-08-08 | Chuntharapai; Anan | Antibodies to human IL-8 type B receptor |
US5543503A (en) | 1991-03-29 | 1996-08-06 | Genentech Inc. | Antibodies to human IL-8 type A receptor |
WO1992017497A1 (en) | 1991-03-29 | 1992-10-15 | Genentech, Inc. | Human pf4a receptors and their use |
CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
JP3050424B2 (ja) | 1991-07-12 | 2000-06-12 | 塩野義製薬株式会社 | ヒトエンドセリンリセプター |
US5264557A (en) | 1991-08-23 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polypeptide of a human cripto-related gene, CR-3 |
JP3951062B2 (ja) | 1991-09-19 | 2007-08-01 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 少なくとも遊離のチオールとして存在するシステインを有する抗体フラグメントの大腸菌での発現、2官能性F(ab’)2抗体の産生のための使用 |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US6153408A (en) | 1991-11-15 | 2000-11-28 | Institut Pasteur And Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant |
US5976551A (en) | 1991-11-15 | 1999-11-02 | Institut Pasteur And Institut Nationale De La Sante Et De La Recherche Medicale | Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and method of using the determinant |
AU675929B2 (en) | 1992-02-06 | 1997-02-27 | Curis, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
IL107366A (en) | 1992-10-23 | 2003-03-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Genes coding for megakaryocyte potentiator |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5644033A (en) | 1992-12-22 | 1997-07-01 | Health Research, Inc. | Monoclonal antibodies that define a unique antigen of human B cell antigen receptor complex and methods of using same for diagnosis and treatment |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
US5801005A (en) | 1993-03-17 | 1998-09-01 | University Of Washington | Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated |
US5869445A (en) | 1993-03-17 | 1999-02-09 | University Of Washington | Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein |
WO1994029351A2 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Celltech Limited | Antibodies |
US5773223A (en) | 1993-09-02 | 1998-06-30 | Chiron Corporation | Endothelin B1, (ETB1) receptor polypeptide and its encoding nucleic acid methods, and uses thereof |
DE69434136T2 (de) | 1993-10-01 | 2005-12-01 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Dolastatin-derivate |
US5750370A (en) | 1995-06-06 | 1998-05-12 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acid encoding human endothlein-bombesin receptor and method of producing the receptor |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5707829A (en) | 1995-08-11 | 1998-01-13 | Genetics Institute, Inc. | DNA sequences and secreted proteins encoded thereby |
US20020193567A1 (en) | 1995-08-11 | 2002-12-19 | Genetics Institute, Inc. | Secreted proteins and polynucleotides encoding them |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
JP3646191B2 (ja) | 1996-03-19 | 2005-05-11 | 大塚製薬株式会社 | ヒト遺伝子 |
SK157498A3 (en) | 1996-05-17 | 1999-10-08 | Schering Corp | Isolated and recombinant nucleic acid, bas-1 protein or peptide thereof, and agent, antibody, expression vector, host cell and method of their use |
US5945511A (en) | 1997-02-20 | 1999-08-31 | Zymogenetics, Inc. | Class II cytokine receptor |
US7033827B2 (en) | 1997-02-25 | 2006-04-25 | Corixa Corporation | Prostate-specific polynucleotide compositions |
US20030185830A1 (en) | 1997-02-25 | 2003-10-02 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
US6261791B1 (en) | 1997-03-10 | 2001-07-17 | The Regents Of The University Of California | Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies |
EP0981541B1 (en) | 1997-03-10 | 2004-06-02 | The Regents Of The University Of California | Psca: prostate stem cell antigen |
US6541212B2 (en) | 1997-03-10 | 2003-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting prostate stem cell antigen protein |
US6555339B1 (en) | 1997-04-14 | 2003-04-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human protein-coupled receptors |
US6319688B1 (en) | 1997-04-28 | 2001-11-20 | Smithkline Beecham Corporation | Polynucleotide encoding human sodium dependent phosphate transporter (IPT-1) |
DE69830901T2 (de) | 1997-05-02 | 2006-05-24 | Genentech Inc., San Francisco | ein verfahren zur herstellung multispezifischer antikörper die heteromultimere und gemeinsame komponenten besitzen |
WO1998051805A1 (en) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Abbott Laboratories | Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate |
WO1998051824A1 (en) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Abbott Laboratories | Reagents and methods useful for detecting disease of the urinary tract |
WO1998058964A1 (en) | 1997-06-24 | 1998-12-30 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
US20030060612A1 (en) | 1997-10-28 | 2003-03-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
AU759779B2 (en) | 1997-10-31 | 2003-05-01 | Genentech Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US20020034749A1 (en) | 1997-11-18 | 2002-03-21 | Billing-Medel Patricia A. | Reagents and methods useful for detecting diseases of the breast |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
US6110695A (en) | 1997-12-02 | 2000-08-29 | The Regents Of The University Of California | Modulating the interaction of the chemokine, B Lymphocyte Hemoattractant, and its Receptor, BLR1 |
WO1999029888A1 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | The Scripps Research Institute | Humanization of murine antibody |
CA2323071C (en) | 1998-03-13 | 2011-06-21 | The Burnham Institute | Molecules that home to various selected organs or tissues |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
DE69937291T2 (de) | 1998-04-02 | 2008-07-10 | Genentech, Inc., South San Francisco | Antikörpervarianten und fragmente davon |
ES2434961T5 (es) | 1998-04-20 | 2018-01-18 | Roche Glycart Ag | Ingeniería de glicosilación de anticuerpos para mejorar la citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo |
CA2685270C (en) | 1998-05-13 | 2014-07-29 | Pharmexa Inc. | Expression vectors for stimulating an immune response and methods of using the same |
US20030064397A1 (en) | 1998-05-22 | 2003-04-03 | Incyte Genomics, Inc. | Transmembrane protein differentially expressed in prostate and lung tumors |
US20020187472A1 (en) | 2001-03-09 | 2002-12-12 | Preeti Lal | Steap-related protein |
WO2000012130A1 (en) | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Smithkline Beecham Corporation | Rp105 agonists and antagonists |
JP4689781B2 (ja) | 1998-09-03 | 2011-05-25 | 独立行政法人科学技術振興機構 | アミノ酸輸送蛋白及びその遺伝子 |
AU5963699A (en) | 1998-10-02 | 2000-04-26 | Mcmaster University | Spliced form of (erb)b-2/neu oncogene |
WO2001057188A2 (en) | 2000-02-03 | 2001-08-09 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
US6962980B2 (en) | 1999-09-24 | 2005-11-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US6858710B2 (en) | 1998-12-17 | 2005-02-22 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20030091580A1 (en) | 2001-06-18 | 2003-05-15 | Mitcham Jennifer L. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US6468546B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-10-22 | Corixa Corporation | Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20020119158A1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-29 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20030009013A1 (en) | 1998-12-30 | 2003-01-09 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
DE69939553D1 (de) | 1998-12-30 | 2008-10-23 | Beth Israel Hospital | Charakterisierung der proteinfamilie von soc/crac kalziumkanälen |
EP1141024B1 (en) | 1999-01-15 | 2018-08-08 | Genentech, Inc. | POLYPEPTIDE COMPRISING A VARIANT HUMAN IgG1 Fc REGION |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
CZ20012587A3 (cs) | 1999-01-29 | 2002-05-15 | Corixa Corporation | Izolovaný protein, nukleová kyselina, virový vektor, farmaceutický prostředek, izolovaná populace T buněk, způsob posílení imunitní odpovědi, způsob odstranění nádorových buněk, způsob stimulace a/nebo namnoľení T buněk a způsob přípravy fúzního proteinu |
GB9905124D0 (en) | 1999-03-05 | 1999-04-28 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
AU3395900A (en) | 1999-03-12 | 2000-10-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides |
PT1914244E (pt) | 1999-04-09 | 2013-07-26 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Processo para regular a actividade de moléculas funcionais sob o ponto de vista imunológico |
US7304126B2 (en) | 1999-05-11 | 2007-12-04 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
AU4952600A (en) | 1999-06-03 | 2000-12-28 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Screening method with the use of cd100 |
KR20020012292A (ko) | 1999-06-25 | 2002-02-15 | 제넨테크, 인크. | 항-ErbB 항체-메이탄시노이드 결합체를 사용한 치료방법 |
US7589172B2 (en) | 1999-07-20 | 2009-09-15 | Genentech, Inc. | PRO256 polypeptides |
US7297770B2 (en) | 1999-08-10 | 2007-11-20 | Genentech, Inc. | PRO6496 polypeptides |
US7294696B2 (en) | 1999-08-17 | 2007-11-13 | Genentech Inc. | PRO7168 polypeptides |
AU7573000A (en) | 1999-09-01 | 2001-03-26 | Genentech Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20030232056A1 (en) | 1999-09-10 | 2003-12-18 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20030206918A1 (en) | 1999-09-10 | 2003-11-06 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20030129192A1 (en) | 1999-09-10 | 2003-07-10 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
ES2248127T3 (es) | 1999-10-04 | 2006-03-16 | Medicago Inc. | Metodo para regular la transcripcion de genes foraneos en presencia de nigtrogeno. |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
WO2001029246A1 (fr) | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de production d'un polypeptide |
DE60039448D1 (de) | 1999-10-29 | 2008-08-21 | Genentech Inc | Gegen das prostata-stammzellantigen (psca) gerichtete antikörper und deren verwendung |
EP2363403B1 (en) | 1999-11-29 | 2016-04-20 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Isolation of five novel genes coding for new fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma |
WO2001040269A2 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Corixa Corporation | Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer |
EP1568373A3 (en) | 1999-12-10 | 2005-12-21 | Epimmune Inc. | Inducing cellular immune responses to HER2/neu using peptide and nucleic acid compositions |
US20030180714A1 (en) | 1999-12-15 | 2003-09-25 | Genentech, Inc. | Shotgun scanning |
NZ502058A (en) | 1999-12-23 | 2003-11-28 | Ovita Ltd | Isolated mutated nucleic acid molecule for regulation of ovulation rate |
EP1616575B1 (en) | 1999-12-23 | 2012-06-06 | ZymoGenetics, Inc. | Method for treating inflammation |
AU783473B2 (en) | 1999-12-23 | 2005-10-27 | Zymogenetics Inc. | Soluble interleukin-20 receptor |
US6610286B2 (en) | 1999-12-23 | 2003-08-26 | Zymogenetics, Inc. | Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20 |
DE60041564D1 (de) | 1999-12-24 | 2009-03-26 | Genentech Inc | Verfahren und Zusammensetzungen zur Verlängerung der Entsorgungshalbwertszeit von biowirksamen Verbindungen |
US7294695B2 (en) | 2000-01-20 | 2007-11-13 | Genentech, Inc. | PRO10268 polypeptides |
US20030224379A1 (en) | 2000-01-21 | 2003-12-04 | Tang Y. Tom | Novel nucleic acids and polypeptides |
CA2398102A1 (en) | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Corixa Corporation | Compounds and methods for prevention and treatment of her-2/neu associated malignancies |
WO2001062794A2 (en) | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 18607, a human calcium channel |
US20030219806A1 (en) | 2000-02-22 | 2003-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel 18607, 15603, 69318, 12303, 48000, 52920, 5433, 38554, 57301, 58324, 55063, 52991, 59914, 59921 and 33751 molecules and uses therefor |
US20040002068A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-01 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
US20040005561A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
CA2402293A1 (en) | 2000-03-07 | 2001-09-13 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
CA2403637A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Fahri Saatcioglu | Novel prostate-specific or testis-specific nucleic acid molecules, polypeptides, and diagnostic and therapeutic methods |
US20030186889A1 (en) | 2000-03-31 | 2003-10-02 | Wolf-Georg Forssmann | Diagnostic and medicament for analysing the cell surface proteome of tumour and inflammatory cells and for treating tumorous and inflammatory diseases, preferably using a specific chemokine receptor analysis and the chemokine receptor-ligand interaction |
US7279294B2 (en) | 2000-04-03 | 2007-10-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services, Nih | Tumor markers in ovarian cancer |
CA2402392A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated known g protein-coupled receptors |
CN101289511A (zh) | 2000-04-11 | 2008-10-22 | 杰南技术公司 | 多价抗体及其应用 |
US20030119115A1 (en) | 2000-05-17 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
WO2001088133A2 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Lexicon Genetics Incorporated | Human semaphorin homologs and polynucleotides encoding the same |
WO2001090304A2 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
AU2001275437A1 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of ovarian carcinomas |
CA2409776A1 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Incyte Genomics, Inc. | G-protein coupled receptors |
AU2001273194A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Amgen Inc. | B7-Like Molecules and Uses Thereof |
AU2001273151A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Incyte Genomics, Inc. | Human extracellular matrix and cell adhesion polypeptides |
WO2002002587A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Human Genome Sciences, Inc. | B7-like polynucleotides, polypeptides, and antibodies |
WO2002006339A2 (en) | 2000-07-03 | 2002-01-24 | Curagen Corporation | Proteins and nucleic acids encoding same |
US20040044179A1 (en) | 2000-07-25 | 2004-03-04 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
WO2002010187A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h3 and b7-h4, novel immunoregulatory molecules |
AU2001287639A1 (en) | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Ulrich Wissenbach | Trp8, trp9 and trp10, markers for cancer |
US7229623B1 (en) | 2000-08-03 | 2007-06-12 | Corixa Corporation | Her-2/neu fusion proteins |
WO2002013847A2 (en) | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Corixa Corporation | Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies |
EP1366153A2 (en) | 2000-08-14 | 2003-12-03 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of her-2/neu-associated malignancies |
JP2004520806A (ja) | 2000-08-24 | 2004-07-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法 |
GB0020953D0 (en) | 2000-08-24 | 2000-10-11 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
WO2002022660A2 (en) | 2000-09-11 | 2002-03-21 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
US20060073551A1 (en) | 2000-09-15 | 2006-04-06 | Genentech, Inc. | Pro4487 polypeptides |
US6613567B1 (en) | 2000-09-15 | 2003-09-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of Her-2 expression |
WO2002022153A2 (en) | 2000-09-15 | 2002-03-21 | Zymogenetics, Inc. | Use of a polypeptide comprising the extracellular domains of il-20rb for the treatment of inflammation |
EP1320604A2 (en) | 2000-09-18 | 2003-06-25 | Biogen, Inc. | Cripto mutant and uses thereof |
UA83458C2 (uk) | 2000-09-18 | 2008-07-25 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf) |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
EP3690043A1 (en) | 2000-10-06 | 2020-08-05 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Antibody composition-producing cell |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
WO2002030268A2 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of prostate cancer, compositions and methods of screening for modulators of prostate cancer |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
DK1407017T3 (en) | 2000-11-07 | 2009-09-21 | Zymogenetics Inc | Human receptor for tumor nekrose faktor |
US20020150573A1 (en) | 2000-11-10 | 2002-10-17 | The Rockefeller University | Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy |
EP1916303B1 (en) | 2000-11-30 | 2013-02-27 | Medarex, Inc. | Nucleic acids encoding rearranged human immunoglobulin sequences from transgenic transchromosomal mice |
WO2002061087A2 (en) | 2000-12-19 | 2002-08-08 | Lifespan Biosciences, Inc. | Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides |
AU2002243495A1 (en) | 2001-01-12 | 2002-07-24 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Bone morphogenetic protein-2 in the treatment and diagnosis of cancer |
US20030119126A1 (en) | 2001-01-16 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20030119119A1 (en) | 2001-01-16 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
MXPA03006617A (es) | 2001-01-24 | 2004-12-02 | Protein Design Labs Inc | Metodos de diagnostico de cancer de pecho, composiciones y metodos de rastreo de moduladores de cancer de pecho. |
AU2002251841A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-12 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer |
US20040170994A1 (en) | 2001-02-12 | 2004-09-02 | Callen David Frederick | DNA sequences for human tumour suppressor genes |
WO2002071928A2 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer |
AU2002311787A1 (en) | 2001-03-28 | 2002-10-15 | Zycos Inc. | Translational profiling |
WO2003008537A2 (en) | 2001-04-06 | 2003-01-30 | Mannkind Corporation | Epitope sequences |
US6820011B2 (en) | 2001-04-11 | 2004-11-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof |
MXPA03009510A (es) | 2001-04-17 | 2005-04-29 | Univ Arkansas | Secuencias de repeticion del gen ca125 y su uso para intervenciones de diagnosticos y terapeuticas. |
AU2002309583A1 (en) | 2001-04-18 | 2002-11-05 | Protein Desing Labs, Inc. | Methods of diagnosis of lung cancer, compositions and methods of screening for modulators of lung cancer |
CN100352501C (zh) | 2001-04-26 | 2007-12-05 | 比奥根艾迪克Ma公司 | Cripto阻断抗体及其用途 |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
JP2005504513A (ja) | 2001-05-09 | 2005-02-17 | コリクサ コーポレイション | 前立腺癌の治療及び診断のための組成物及び方法 |
US20030078399A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-04-24 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, CA125, and uses thereof |
RS52228B (en) | 2001-05-24 | 2012-10-31 | Zymogenetics, Inc. | TACI-IMUNOGLOBULINSKI PROTEIN FUNCTIONS |
WO2002098358A2 (en) | 2001-06-04 | 2002-12-12 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis and treatment of androgen-dependent prostate cancer, prostate cancer undergoing androgen-withdrawal, and androgen-independent prostate cancer |
JP2005518185A (ja) | 2001-06-04 | 2005-06-23 | キュラジェン コーポレイション | 新規タンパク質およびそれをコード化する核酸 |
WO2002099044A2 (en) | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Exelixis, Inc. | B3galts as modifiers of the p53 pathway and methods of use |
CA2449136A1 (en) | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Exelixis Inc. | Igs as modifiers of the p53 pathway and methods of use |
US7235358B2 (en) | 2001-06-08 | 2007-06-26 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection |
US7125663B2 (en) | 2001-06-13 | 2006-10-24 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Genes, compositions, kits and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cervical cancer |
EP1517998A2 (en) | 2001-06-18 | 2005-03-30 | EOS Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer |
US7189507B2 (en) | 2001-06-18 | 2007-03-13 | Pdl Biopharma, Inc. | Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer |
US7705120B2 (en) | 2001-06-21 | 2010-04-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer |
WO2003002717A2 (en) | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Schering Corporation | Biological activity of ak155 |
US20030120040A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and Transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
AU2002314433A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-21 | Licentia Ltd. | Ephrin-tie receptor materials and methods |
US20040076955A1 (en) | 2001-07-03 | 2004-04-22 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of bladder cancer, compositions and methods of screening for modulators of bladder cancer |
WO2003003984A2 (en) | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Curagen Corporation | Novel proteins and nucleic acids encoding same |
WO2003055439A2 (en) | 2001-07-18 | 2003-07-10 | The Regents Of The University Of California | Her2/neu target antigen and use of same to stimulate an immune response |
WO2003009814A2 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of prostate cancer |
RU2321630C2 (ru) | 2001-08-03 | 2008-04-10 | Гликарт Биотекнолоджи АГ | Гликозилированные антитела (варианты), обладающие повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью |
IL160127A0 (en) | 2001-08-03 | 2004-06-20 | Genentech Inc | Tacis and br3 polypeptides and uses thereof |
US20070015145A1 (en) | 2001-08-14 | 2007-01-18 | Clifford Woolf | Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain |
US20030092013A1 (en) | 2001-08-16 | 2003-05-15 | Vitivity, Inc. | Diagnosis and treatment of vascular disease |
AU2002313559A1 (en) | 2001-08-23 | 2003-03-10 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Genes |
US6902930B2 (en) | 2001-08-29 | 2005-06-07 | Vanderbilt University | Human Mob-5 (IL-24) receptors and uses thereof |
US20030124579A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-07-03 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer |
WO2003022995A2 (en) | 2001-09-06 | 2003-03-20 | Agensys, Inc. | Nucleic acid and corresponding protein entitled steap-1 useful in treatment and detection of cancer |
CA2459219A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of diagnosis of cancer compositions and methods of screening for modulators of cancer |
KR101008758B1 (ko) | 2001-09-18 | 2011-01-14 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물 |
US20050004017A1 (en) | 2001-09-18 | 2005-01-06 | Yuval Reiss | Methods and compositions for treating hcap associated diseases |
CA2460621A1 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Nuvelo, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
AU2002327792A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-07 | Bing Yang | Diagnosis and treatment of diseases caused by mutations in cd72 |
WO2003029277A2 (en) | 2001-10-03 | 2003-04-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of lymphocyte activation and migration |
US20040249144A1 (en) | 2001-10-03 | 2004-12-09 | Zairen Sun | Regulated breast cancer genes |
US20050123925A1 (en) | 2002-11-15 | 2005-06-09 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050089957A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-04-28 | Audrey Goddard | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disorders |
CA2465268A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | National Jewish Medical And Research Center | Three-dimensional structures of tall-1 and its cognate receptors and modified proteins and methods related thereto |
DE60232265D1 (de) | 2001-10-25 | 2009-06-18 | Genentech Inc | Glycoprotein-zusammensetzungen |
US20050118585A1 (en) | 2001-10-31 | 2005-06-02 | Clark Abbot F. | Bone morphogenic proteins (bmp),bmp receptors and bmp binding proteins and their use in the diagnosis and treatment of glaucoma |
US20030232350A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-12-18 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer |
WO2003042661A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer |
WO2003045422A1 (en) | 2001-11-29 | 2003-06-05 | Genset S.A. | Agonists and antagonists of prolixin for the treatment of metabolic disorders |
AU2002349784A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-17 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Nf-kappab activating genes |
AU2002366951A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-07-09 | Nuvelo,Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US20030134790A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-07-17 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Bone Morphogenetic Protein-2 And Bone Morphogenetic Protein-4 In The Treatment And Diagnosis Of Cancer |
US7452675B2 (en) | 2002-01-25 | 2008-11-18 | The Queen's Medical Center | Methods of screening for TRPM4b modulators |
AU2003224624B2 (en) | 2002-02-21 | 2008-08-28 | Duke University | Reagents and treatment methods for autoimmune diseases |
EP1575480A4 (en) | 2002-02-22 | 2008-08-06 | Genentech Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASES RELATED TO THE IMMUNE SYSTEM |
AU2003223207A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Exelixis, Inc. | SCDs AS MODIFIERS OF THE p53 PATHWAY AND METHODS OF USE |
US20050220798A1 (en) | 2002-06-04 | 2005-10-06 | Reinhard Ebner | Cancer-linked gene as target for chemotherapy |
US20050287147A1 (en) | 2002-05-15 | 2005-12-29 | Reinhard Ebner | Cancer-linked gene as target for chemotherapy |
WO2003104399A2 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Avalon Pharmaceuticals, Inc | Cancer-linked gene as target for chemotherapy |
EP2258712A3 (en) | 2002-03-15 | 2011-05-04 | Multicell Immunotherapeutics, Inc. | Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs |
WO2004000997A2 (en) | 2002-03-19 | 2003-12-31 | Curagen Corporation | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
JP2005534286A (ja) | 2002-03-21 | 2005-11-17 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターの同定 |
EP1494693B1 (en) | 2002-03-22 | 2010-12-08 | Biogen Idec MA Inc. | Cripto-specific antibodies |
US7193069B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-03-20 | Research Association For Biotechnology | Full-length cDNA |
EP1490085A2 (en) | 2002-03-25 | 2004-12-29 | Uab Research Foundation | Fc receptor homolog, reagents, and uses thereof |
AU2003222103A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of colon carcinomas |
US20030194704A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-16 | Penn Sharron Gaynor | Human genome-derived single exon nucleic acid probes useful for gene expression analysis two |
MXPA04009728A (es) | 2002-04-05 | 2005-06-08 | Agenysys Inc | Acido nucleico y proteina correspondiente titulada 98p4b6 en el tratamiento y deteccion del cancer. |
ES2362419T3 (es) | 2002-04-09 | 2011-07-05 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Células con depresión o deleción de la actividad de la proteína que participa en el transporte de gdp-fucosa. |
KR20050000380A (ko) | 2002-04-09 | 2005-01-03 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 게놈이 개변된 세포 |
CA2481920A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antibody composition-containing medicament |
CA2481837A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Production process for antibody composition |
WO2003084570A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicament contenant une composition d'anticorps appropriee au patient souffrant de polymorphisme fc$g(g)riiia |
AU2003236018A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa |
AU2003223520A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-27 | Mitokor | Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome |
MXPA04010092A (es) | 2002-04-16 | 2004-12-13 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores. |
US20030224467A1 (en) | 2002-04-17 | 2003-12-04 | Osborne C. Kent | AIB1 as a prognostic marker and predictor of resistance to endocrine therapy |
AU2003228869A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Incyte Corporation | Transporters and ion channels |
US20030224454A1 (en) | 2002-05-30 | 2003-12-04 | Ryseck Rolf Peter | Human solute carrier family 7, member 11 (hSLC7A11) |
CA2488441C (en) | 2002-06-03 | 2015-01-27 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
WO2003101283A2 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Incyte Corporation | Diagnostics markers for lung cancer |
WO2003104270A2 (en) | 2002-06-06 | 2003-12-18 | Ingenium Pharmaceuticals Ag | Dudulin 2 genes, expression products, non-human animal model: uses in human hematological disease |
SG145559A1 (en) | 2002-06-06 | 2008-09-29 | Oncotherapy Science Inc | Genes and polypeptides relating to human colon cancers |
AU2003245441A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Avalon Pharmaceuticals, Inc. | Cancer-linked gene as target for chemotherapy |
US20040249130A1 (en) | 2002-06-18 | 2004-12-09 | Martin Stanton | Aptamer-toxin molecules and methods for using same |
WO2003106659A2 (en) | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Archemix Corp. | Aptamer-toxin molecules and methods for using same |
WO2004000221A2 (en) | 2002-06-20 | 2003-12-31 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating lymphocyte activity |
EP1534331B1 (en) | 2002-06-21 | 2014-10-29 | Johns Hopkins University School of Medicine | Membrane associated tumor endothelium markers |
WO2004009622A2 (en) | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Cellzome Ag | Protein complexes of cellular networks underlying the development of cancer and other diseases |
NZ537781A (en) | 2002-07-25 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Taci antibodies and uses thereof |
EP1545613B9 (en) | 2002-07-31 | 2012-01-25 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
JP2004121218A (ja) | 2002-08-06 | 2004-04-22 | Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk | 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法 |
WO2004015426A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-19 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human cxc chemokine receptor 5(cxcr5) |
KR20050048615A (ko) | 2002-08-19 | 2005-05-24 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
EP1572957A4 (en) | 2002-08-27 | 2007-10-10 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | IDENTIFICATION OF POLYNUCLEOTIDES FOR PREDICTING THE ACTIVITY OF COMPOUNDS INTERACTING WITH AND / OR MODULATING TYROSINE KINASE PROTEINS AND / OR TYROSINE KINASE PROTEIN PATHWAYS IN MAMMARY CELLS |
WO2004020595A2 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Novel human polypeptides encoded by polynucleotides |
AU2002951346A0 (en) | 2002-09-05 | 2002-09-26 | Garvan Institute Of Medical Research | Diagnosis of ovarian cancer |
US20040180354A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-09-16 | Simard John J.L. | Epitope sequences |
US20060134109A1 (en) | 2002-09-09 | 2006-06-22 | Nura Inc. | G protein coupled receptors and uses thereof |
JP2004113151A (ja) | 2002-09-27 | 2004-04-15 | Sankyo Co Ltd | 癌遺伝子及びその用途 |
EP1554309A2 (en) | 2002-10-03 | 2005-07-20 | McGILL UNIVERSITY | Antibodies and cyclic peptides which bind cea (carcinoembryonic antigen) and their use as cancer therapeutics |
US20060183120A1 (en) | 2002-10-04 | 2006-08-17 | Teh Bin T | Molecular sub-classification of kidney tumors and the discovery of new diagnostic markers |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
CA2503748A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases |
CA2503621A1 (en) | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for diagnosing dysplasia |
JP2006516189A (ja) | 2002-11-15 | 2006-06-29 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ アーカンソー | Ca125遺伝子、および診断および治療のためのその使用 |
CN100594037C (zh) | 2002-11-15 | 2010-03-17 | Musc研究发展基金会 | 通过补体受体2定向的补体调节剂 |
WO2004046342A2 (en) | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Biogen Idec Inc. | Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of carcinomas |
EP2410332A1 (en) | 2002-11-21 | 2012-01-25 | The University Of Utah | Method for identifying purinergic modulators of the olfactory system |
AU2003298786A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators |
WO2004053079A2 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Diadexus, Inc. | Compositions, splice variants and methods relating to ovarian specific genes and proteins |
JP2004198419A (ja) | 2002-12-13 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Llc | Timp1を用いた検出方法 |
HU227217B1 (en) | 2002-12-16 | 2010-11-29 | Genentech Inc | Immunoglobulin variants and uses thereof |
US7276372B2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-02 | Pdl Biopharma, Inc. | Antibodies against GPR64 and uses thereof |
AU2003299819A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof |
WO2004063709A2 (en) | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
US20050227301A1 (en) | 2003-01-10 | 2005-10-13 | Polgen | Cell cycle progression proteins |
WO2004063355A2 (en) | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Protein Design Labs, Inc. | Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of matastatic cancer |
US20040171823A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-09-02 | Nadler Steven G. | Polynucleotides and polypeptides associated with the NF-kappaB pathway |
WO2004065576A2 (en) | 2003-01-15 | 2004-08-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of urological disorder using differential expressed polypeptides |
US20050079574A1 (en) | 2003-01-16 | 2005-04-14 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
AU2004213432A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Sagres Discovery, Inc. | Novel therapeutic targets in cancer |
US20030224411A1 (en) | 2003-03-13 | 2003-12-04 | Stanton Lawrence W. | Genes that are up- or down-regulated during differentiation of human embryonic stem cells |
WO2005035586A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 融合蛋白質組成物 |
US20070134759A1 (en) | 2003-10-09 | 2007-06-14 | Harue Nishiya | Process for producing antibody composition by using rna inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
SI1692182T1 (sl) | 2003-11-05 | 2010-06-30 | Roche Glycart Ag | Cd protitelesa s povečano vezavno afiniteto zafc receptor in efektorsko funkcijo |
ES2534185T3 (es) | 2003-11-06 | 2015-04-20 | Seattle Genetics, Inc. | Compuestos de monometilvalina conjugados con anticuerpos |
WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
EP1718667B1 (en) | 2004-02-23 | 2013-01-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
US7527791B2 (en) | 2004-03-31 | 2009-05-05 | Genentech, Inc. | Humanized anti-TGF-beta antibodies |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
EP2357201B1 (en) | 2004-04-13 | 2017-08-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-P-selectin antibodies |
CA2567520A1 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Maytansinoid-antibody conjugates |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
ES2579805T3 (es) | 2004-09-23 | 2016-08-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína |
WO2007056441A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
EP1973951A2 (en) | 2005-12-02 | 2008-10-01 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
AU2007249408A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
US10118970B2 (en) | 2006-08-30 | 2018-11-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
TW200902554A (en) | 2007-05-08 | 2009-01-16 | Genentech Inc | Cysteine engineered anti-MUC16 antibodies and antibody drug conjugates |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
RU2505544C2 (ru) | 2007-10-19 | 2014-01-27 | Дженентек, Инк. | Антитела против tenb2, сконструированные с цистеином, и конъюгаты антитело - лекарственное средство |
EP3061770B8 (en) | 2008-01-07 | 2020-02-12 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
EP2536756B1 (en) | 2010-02-16 | 2018-04-25 | MedImmune, LLC | Hsa-related compositions and methods of use |
SI2528625T1 (sl) | 2010-04-15 | 2013-11-29 | Spirogen Sarl | Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati |
WO2011133886A2 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Genentech, Inc. | Production of heteromultimeric proteins |
KR101913448B1 (ko) | 2011-02-04 | 2018-10-30 | 제넨테크, 인크. | Fc 변이체 및 그의 생산 방법 |
JP5926791B2 (ja) | 2011-03-29 | 2016-05-25 | ロシュ グリクアート アーゲー | 抗体Fc変種 |
SG11201507214SA (en) | 2013-03-13 | 2015-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN105636612B (zh) | 2013-08-12 | 2020-01-14 | 基因泰克公司 | 抗体-药物缀合物及使用和治疗方法 |
CR20160271A (es) | 2013-12-16 | 2016-12-02 | Genentech Inc | Compuestos peptidométicos y sus conjugados de anticuerpo-fármaco |
CN105848685B (zh) | 2013-12-16 | 2020-09-22 | 健泰科生物技术公司 | 拟肽化合物及其抗体药物偶联物 |
CN104734647B (zh) | 2013-12-18 | 2018-07-17 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种放大器系统及通信设备 |
GB201419108D0 (en) * | 2014-10-27 | 2014-12-10 | Glythera Ltd | Materials and methods relating to linkers for use in antibody drug conjugates |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
-
2019
- 2019-12-06 CN CN201980082129.2A patent/CN113227119A/zh active Pending
- 2019-12-06 EP EP19832490.7A patent/EP3894427A1/en not_active Withdrawn
- 2019-12-06 JP JP2021533196A patent/JP2022513198A/ja active Pending
- 2019-12-06 WO PCT/US2019/064858 patent/WO2020123275A1/en unknown
-
2021
- 2021-06-08 US US17/341,606 patent/US20220047711A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JISOO PARK等: "Peptide-Directed Photo-Cross-Linking for Site-Specific Conjugation of IgG", BIOCONJUGATE CHEM, vol. 29, pages 1 - 2 * |
NICHOLAS VANCE 等: "Development, Optimization, and Structural Characterization of an Efficient Peptide-Based Photoaffinity Cross-Linking Reaction for Generation of Homogeneous Conjugates from Wild-Type Antibodies", BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. 30, no. 1, pages 154 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114561376A (zh) * | 2022-03-04 | 2022-05-31 | 天津科技大学 | 一种通过光交联短肽定向固定化酶的方法 |
CN114561376B (zh) * | 2022-03-04 | 2024-09-27 | 天津科技大学 | 一种通过光交联短肽定向固定化酶的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020123275A1 (en) | 2020-06-18 |
EP3894427A1 (en) | 2021-10-20 |
JP2022513198A (ja) | 2022-02-07 |
US20220047711A1 (en) | 2022-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108391422B (zh) | 吡咯并苯并二氮杂䓬抗体-药物缀合物和使用方法 | |
US20240110909A1 (en) | Bioanalytical analysis of site-specific antibody drug conjugates | |
US20220047711A1 (en) | Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins | |
EP3362100B1 (en) | Hindered disulfide drug conjugates | |
EP3082876B1 (en) | 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment | |
CN118436801A (zh) | Protac抗体缀合物及其使用方法 | |
US12090211B2 (en) | Methods for preparing antibody drug conjugates | |
US10730900B2 (en) | Calicheamicin-antibody-drug conjugates and methods of use | |
JP2018507168A (ja) | 四級アミン化合物及びその抗体−薬物コンジュゲート | |
US20190144443A1 (en) | Asymmetric conjugate compounds | |
EP3464280B1 (en) | Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40058423 Country of ref document: HK |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210806 |