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CN118359640A - Prmt5-mta抑制剂 - Google Patents

Prmt5-mta抑制剂 Download PDF

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CN118359640A
CN118359640A CN202410041133.7A CN202410041133A CN118359640A CN 118359640 A CN118359640 A CN 118359640A CN 202410041133 A CN202410041133 A CN 202410041133A CN 118359640 A CN118359640 A CN 118359640A
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CN
China
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alkyl
haloalkyl
cycloalkyl
cell
carcinoma
Prior art date
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Pending
Application number
CN202410041133.7A
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刘彬
高峰
郭永起
吴勇勇
景连栋
李治中
吴卓
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Suzhou Puhe Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Suzhou Puhe Pharmaceutical Technology Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明提供了一类吡唑并吡啶化合物作为PRMT5‑MTA抑制剂，其为式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，及其在治疗癌症中的用途。

Description

PRMT5-MTA抑制剂
本申请要求以下优先权：提交于2023年1月17日的中国申请2023100603417；提交于2023年3月15日的中国申请2023102497253；提交于2023年4月14日的中国申请2023103978392；提交于2023年5月31日的中国申请2023106349602；提交于2023年9月1日的中国申请2023111235616；将它们以其整体引入本文作为参考。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及PRMT5-MTA抑制剂。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基转移酶(Protein arginine methyltransferase，PRMT)能够对组蛋白和非组蛋白进行甲基化从而参与调控生物学过程例如基因转录、信号转导、蛋白质稳定性、细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤的形成等(Nat Rev Mol Cell Biol.2019Oct；20(10):642-657)(Nat Rev Drug Discov.2021Jul；20(7):509-530)。当前发现了11种PRMT家族成员，根据催化精氨酸甲基化方式的不同，可分为I、II、III型，其中PRMT5属于II型，其催化的形式为对称双甲基化。
作为一种表观遗传酶，PRMT5参与多种生物学过程，包括转录调控、RNA代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。PRMT5蛋白在多种癌症类型中过表达，包括B和T细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等，越来越多的证据表明其在肿瘤发生和发展中具有重要作用(Cell Stress.2020Aug；4(8):199–215)(Cancer GeneTher.2022Mar；29(3-4):264-276.)。在此基础上，PRMT5抑制剂已经成为肿瘤治疗药物的研发热点。
早期的PRMT5抑制剂可以分为两类，一类为底物竞争型抑制剂，代表药物为GSK3326595；另一类为SAM竞争型抑制剂，代表药物为JNJ64619178。这两类药物均对PRMT5具有强抑制活性，显示了强抗肿瘤活性，但由于对正常细胞和肿瘤细胞的PRMT5均具有强抑制活性，因此观测到了很强的血液毒性，限制了其临床应用，从而影响了其临床治疗效果(Bioorg Med Chem Lett.2019Jun 1；29(11):1264-1269)(Expert Opin TherPat.2019Feb；29(2):97-114.)(Annals of Oncology(2020)31(suppl_4):S462-S504.10.1016/annonc/annonc271)(Annals of Oncology(2019)30(suppl_5):v159-v193.10.1093/annonc/mdz244)。
2016年，发表在Science上的论文揭示了MTAP缺失与PRMT5具有合成致死作用(Science.2016Mar11；351(6278):1214-8.)。MTAP在多种实体肿瘤中具有高缺失率，包括胰腺癌、神经胶质瘤等。MTAP是胞内的MTA降解酶，由于MTAP缺失可以导致MTA的细胞内积聚，而MTA可与PRMT5的功能底物甲基化供体SAM竞争与PRMT5的结合，从而抑制PRMT5的功能。由于MTA在MTAP缺失肿瘤细胞内特异性积聚，通过加强MTA与PRMT5的结合抑制，可以实现在肿瘤细胞内特异性抑制PRMT5活性，而对正常细胞的PRMT5活性抑制作用弱，从而提供治疗安全窗，在保证抗肿瘤药效的同时降低毒性(Nat Rev Drug Discov.2020Jan；19(1):23-38)(Cell Rep.2016Apr 19；15(3):574-587)。当前，MTA协同性PRMT5抑制剂已经获得了临床前验证数据(J Med Chem.2022Feb 10；65(3):1749-1766)。MTA协同性PRMT5抑制剂的研发在MTAP缺失的肿瘤治疗中具有极大的潜力。
目前尽管在PRMT5研究方面取得了进展，但是仍然缺乏有效的和选择性的PRMT5-MTA抑制剂。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
表示芳香环；
X1、X2各自独立地选自CH、O、S、N或NH；
Y选自O、S或CH2；
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自H、C1-6烷基或卤素；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；R3可任选地被1个或2个Rx取代，Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或5-10元杂芳基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R5选自苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Ry取代；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n选自0、1或2。
在另一个方面，本发明提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
Y选自O、S或CH2；
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；R3可任选地被1个或2个Rx取代，Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或5-10元杂芳基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R5选自苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Ry取代；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n选自0、1或2。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防PRMT5甲基转移酶介导的疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防PRMT5甲基转移酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防PRMT5甲基转移酶介导的疾病。
在具体实施方案中，本发明治疗的疾病包括选自以下的癌症：声神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管瘤)、阑尾癌、良性单克隆伽玛病、胆管癌、膀胱癌、脑癌(例如脑膜瘤、神经胶质瘤，例如星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒(毛)膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、大肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血肉瘤)、子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(如食管腺癌、巴雷特氏腺癌)、尤因氏肉瘤、眼癌(如眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(如胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(如口腔鳞状细胞癌、喉癌(如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)))、造血系统癌症(例如白血病，如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾脏边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞非霍奇金淋巴瘤、如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(如皮肤T细胞淋巴瘤(如真菌病、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；上述一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；多发性骨髓瘤(MM))、重链疾病(如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞性淀粉样变性、肾癌(如肾母细胞瘤、肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌、恶性肝细胞癌)、肺癌(如支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(如全身肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(如1型或2型神经纤维瘤病、神经鞘瘤病)、神经内分泌癌(如胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、阴茎癌。
由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C1-4烷基和C1-2烷基是优选的。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“C1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-4烯基是优选的。C2-6烯基的例子包括：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等等。术语“C2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-4炔基是优选的。C2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)，戊炔基(C5)、己炔基(C6)，等等。术语“C2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C1-6亚烷基”是指除去C1-6烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C1-4亚烷基、C2-4亚烷基和C1-3亚烷基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等等。
“C2-6亚烯基”是指除去C2-6烯基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C2-4亚烯基是特别优选的。示例性的未取代的所述亚烯基包括但不限于：亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(例如，-CH＝CHCH2-、-CH2-CH＝CH-)。示例性的取代的所述亚烯基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烯基，包括但不限于：取代的亚乙基(-C(CH3)＝CH-、-CH＝C(CH3)-)、取代的亚丙烯基(-C(CH3)＝CHCH2-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH(CH3)-、-CH＝CHC(CH3)2-、-CH(CH3)-CH＝CH-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH2-C(CH3)＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-)，等等。
“C2-6亚炔基”是指除去C2-6炔基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C2-4亚炔基是特别优选的。示例性的所述亚炔基包括但不限于：亚乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亚丙炔基(-C≡CCH2-)，等等。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“C1-6卤代烷基”是指上述“C1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C1-6烷氧基”是指-OR基团，其中R为上文定义的C1-6烷基。C1-4烷氧基是优选的。
“C1-6卤代烷氧基”是指“C1-6烷氧基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷氧烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷氧烷基。
“C3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C4-10环烷基、C5-10环烷基、C4-7环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5环烷基和C3-4环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“3-12元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至12元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选3-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选4-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的4至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选5-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选5-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至8元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至7元非芳香环系；优选3-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系；优选4-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系；更优选3-5元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至5元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢苯并吡喃基、四氢吡喃并吡啶基，等等。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“5-14元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的6-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在一些实施方案中，5-9元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-9元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚芳基”或“亚杂芳基”为上述定义的“环烷基”、“杂环基”、“芳基”或“杂芳基”除去另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。例如，“C5-7亚环烷基”是指去除C5-7环烷基的另一个氢而形成的二价基团，“5-8元亚杂环基”是指去除5-8元杂环基的另一个氢而形成的二价基团，“C6-10亚芳基”是指去除C6-10芳基的另一个氢而形成的二价基团，“5-6元亚杂芳基”是指去除5-6元杂芳基的另一个氢而形成的二价基团。
本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
其它定义
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方式
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)化合物(包括子通式，例如式(II)、(III)、(IV)、(III-1)或(IV-1)等)、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或同位素变体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
表示芳香环；
X1、X2各自独立地选自CH、O、S、N或NH；
Y选自O、S或CH2；
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自H、C1-6烷基或卤素；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；R3可任选地被1个或2个Rx取代，Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或5-10元杂芳基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R5选自苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Ry取代；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n选自0、1或2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
Y选自O、S或CH2；
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；R3可任选地被1个或2个Rx取代，Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或5-10元杂芳基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R5选自苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Ry取代；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n选自0、1或2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(III)或式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；R3可任选地被1个或2个Rx取代，Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或5-10元杂芳基；
R5选自苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Ry取代；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中：
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在另一个更具体实施方案中，式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
Z选自CH或N；
R1选自H、甲基、氘代甲基、三氟甲基、乙基或环丙基；
R3选自H、甲基、氘代甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷、吡唑基或吡啶基；
Ry选自F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、SF5、CN、OH、OMe、环丙基、吡唑基或吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IV-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中：
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物选自：
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本发明化合物还可能以互变异构体存在。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式(A)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(A)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
药物组合物和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
给药
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
实施例
本发明所采用的试剂为直接购买的商业化试剂或经本领域熟知的常用方法合成。
常用缩略词注释：PE＝石油醚；EA＝乙酸乙酯；MeOH＝甲醇；DCM＝二氯甲烷；DCE＝二氯乙烷；CH3CN＝乙腈；1,4-dioxane＝1,4-二氧六环；DMSO＝二甲基亚砜；HFIP＝六氟异丙醇；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；Hex＝正己烷；IPA＝异丙醇；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；NMO＝N-甲基吗啉-N-氧化物；TEA＝三乙胺；DIEA＝二异丙基乙基胺；CuI＝碘化亚铜；CuCN＝氰化亚铜；triphosgene＝三光气；p-TsOH＝对甲苯磺酸；T3P＝1-丙基磷酸环酐；TsN3＝对甲苯磺酰基叠氮；PPA＝多聚磷酸；DEA＝二乙醇胺。
如下示例的具体反应路线或步骤为本发明所用，具体如下：
实施例1
关键中间体a1-a32的制备
中间体a1,a7-a8,a27的合成
第一步：将原料4-溴-1-吡唑并[3,4-c]吡啶a1-1(1.1g,5.2mmol)溶于20mL二氯甲烷中，缓慢加入氧化剂间氯过氧苯甲酸m-CPBA(1.3g,7.8mmol)，室温下反应3小时，停止反应。过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，干燥，得到白色固体a1-2(1.0g)，收率：84％。
第二步：冰浴，将上步中间体a1-2(1.0g,4.4mmol)溶于10mL乙腈中，缓慢滴加POCl3(1.0mL)，混合液于冰浴下反应1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，向体系中加入50mL冰水，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,4/5)，得到白色固体a1-3(900mg)，收率：83％。LCMSESI-MS m/z:246[M+H]+。
第三步：氮气保护下，将上步中间体a1-3(900mg,3.65mmol)、二苯甲酮亚胺(2.6g,14.6mmol)和碳酸铯(4.8g,14.6mmol)溶于27mL无水甲苯中，加入催化剂Pd(OAc)2(164mg,0.73mmol)和配体BINAP(900mg,1.46mmol)，混合液升温至140℃下反应7小时，停止反应。过滤，减压蒸除溶剂，粗品直接经flash柱层析分离(乙腈/水,4/5)，得到白色固体a1-4(400mg)，收率：22％。LCMS ESI-MS m/z:492[M+H]+。
第四步：将上步中间体a1-4(400mg,0.81mmol)溶于2mL四氢呋喃中，滴加8mL稀盐酸(浓度:2M)，室温下反应3小时，停止反应。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水，1/3)，得到目标中间体a1(100mg)，收率：75％。LCMS ESI-MS m/z:164[M+H]+。
参照化合物a1的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标中间体。
中间体a2-a5,a9-a26，a28-a32的合成：
第一步：将中间体e1(200mg,0.71mmol)和三乙胺(143mg,1.42mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入草酰氯单甲酯(134mg,1.1mmol)，室温下反应1小时，减压蒸除溶剂。得到粗品化合物a2-1，直接进行下一步反应。
第二步：将粗品化合物a2-1(30mg,0.05mmol)溶于6mL四氢呋喃和水的混合溶液中(v/v,1/1)，加入LiOH(65mg,1.62mmol)，室温反应4小时。向体系缓慢滴加稀盐酸(浓度：4M)调节pH至6左右，减压蒸除溶剂，粗品经flash柱层析反向色谱分离(乙腈/水)，得到化合物a2(110mg)，两步总收率：43％。LCMS ESI-MS m/z:355[M+H]+。
参照化合物a2的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标中间体。
中间体a6合成：
第一步：冰浴，氮气保护下，将原料a6-1(800mg,3.75mmol)和甲醇(183mg,5.63mmol)溶于16mL无水四氢呋喃中，加入偶氮二甲酸二异丙酯DIAD(134mg,1.1mmol)和PPh3(1.18g,4.50mmol)，室温下反应1小时，析出固体，抽滤。滤液减压浓缩，得到白色固体a6-2(290mg)，收率：34％。LCMS ESI-MS m/z:227[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体a6-2(290mg,1.27mmol)、二苯甲酮亚胺(347mg,1.91mmol)和碳酸铯(1.7g,5.2mmol)溶于9mL无水甲苯中，加入催化剂Pd(OAc)2(29mg,0.12mmol)和配体BINAP(159mg,0.25mmol)，混合液升温至140℃下反应48小时，停止反应。过滤，减压蒸除溶剂，得到粗品a6-3。LCMS ESI-MS m/z:328[M+H]+。
第三步：将上步粗品a6-3(230mg,0.70mmol)溶于5mL四氢呋喃中，滴加3mL稀盐酸(浓度:2M)，室温下反应2小时，停止反应。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水，3/5)，得到目标中间体a6(70mg)，收率：61％。LCMS ESI-MS m/z:164[M+H]+。
关键中间体b1-b5的制备
中间体b1-b2,b4-b9的合成
第一步：-78℃，氮气保护下，将原料b1-1(8.8g,41.3mmol)溶于88mL无水四氢呋喃中，缓慢滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(10.4g,61.9mmol,61.9mL)，滴毕，在-78℃下搅拌1.5小时。向反应液中加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(20.1g,51.6mmol)，升温至室温反应2小时，停止反应。向反应液中加入50mL冰水，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈)，得到红色油状物b1-2(10.1g)，收率：71％。LCMS ESI-MSm/z:346[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步油状物b1-2(2.1g,6.08mmol)、5-硼酸频哪醇酯-1,3-苯并噻唑b1-3(1.1g,7.62mmol)和碳酸钠(1.9g,18.2mmol)溶于40mL1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,3/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(220mg,0.30mmol)，混合液升温至80℃下反应2小时，停止反应。过滤，向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体b1-3(2.7g)，收率：96％。LCMS ESI-MS m/z:331[M+H]+。
第三步：将上步白色固体b1-3(2.7g,8.17mmol)溶于15mL三氟乙酸中，室温下反应1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物b1-4(1.8g)，收率：96％。LCMS ESI-MSm/z:231[M+H]+。
第四步：冰浴，将上步油状物b1-4(1.0g,4.34mmol)溶于20mL甲醇中，加入还原剂NaBH4(250mg,6.51mmol)，冰浴下反应1小时，停止反应。向反应液中加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水，3/5)，得到黄色油状物b1(370mg)，收率：37％。LCMS ESI-MS m/z:233[M+H]+。
参照化合物b1的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标中间体。
中间体b3，b10-b13的合成
第一步：氮气保护下，将原料2-甲基-5-溴-1,3-苯并噻唑b3-1(1.2g,5.26mmol)溶于6mL乙二醇中，缓慢滴加NaOH水溶液(40％,6mL)，滴毕，升温至140℃下反应4小时，冷却至室温。向反应液中加入50mL冰水，稀盐酸调节pH至6左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体b3-2(900mg)，收率：42％。LCMS ESI-MS m/z:405[M+H]+。
第二步：将1-甲基-4-哌啶甲酸b3-3(630mg,4.44mmol)溶于14mL PPA中，升温至160℃下搅拌30分钟，加入上步中间体b3-2(900mg,2.22mmol)，混合液升温,180℃下反应3小时，停止反应。将反应液中倒入100mL冰水，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(乙腈/水,3/5)，得到黄色固体b3-4(250mg)，收率：36％。LCMS ESI-MS m/z:311[M+H]+。
第三步：氮气保护下，将上步黄色固体b3-4(3.0g,9.64mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.9g,11.6mmol)和KOAc(2.8g,28.9mmol)溶于30mL1,4-二氧六环中，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(390mg,0.48mmol)，混合液升温至90℃下反应2小时，停止反应。过滤，向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕色固体b3(2.7g)，收率：78％。LCMSESI-MS m/z:359[M+H]+。
参照化合物b3的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标中间体。
关键中间体c1-c4的制备
中间体c1-c4的合成
第一步：氮气保护下，将原料5-三氟甲基-吡啶-2-甲醛c1-1(558mg,3.53mmol)和原料c1-2(508mg,1.34mmol)溶于5.0mL二氯甲烷中，加入4A分子筛(1.0g)，室温下反应12小时，停止反应。过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物c1-3(600mg)。收率：84％。LCMS ESI-MSm/z:537[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将2,6-二甲基吡啶(48mg,0.45mmol)和催化剂Cu(OTf)2(162mg,0.45mmol)溶于3mL六氟异丙醇中，室温下反应7小时。向反应液中逐滴加入中间体c1-3(600mg,1.12mmol)，滴毕，继续反应10小时，停止反应。向反应液加入6mL氨水，搅拌1小时后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,1/1)，得到中间体顺式构型c1(140mg)，收率：51％。LCMS ESI-MS m/z:247[M+H]+。
参照化合物c1的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
关键中间体d1-d12的制备
中间体d1-d3,d5-d8,d11的合成
第一步：氮气保护下，将原料2-羟基-4-三氟甲基苯甲醛d1-1(1.0g,5.26mmol)和甲胺的四氢呋喃溶液(5.3mL,2M)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入硫酸镁(2.5g,21.0mmol)，室温下反应12小时，停止反应。过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体d1-2(470mg)，收率：44％。LCMS ESI-MS m/z:204[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将三甲基碘化亚砜(1.27g,5.78mmol)和叔丁醇钾(649mg,5.78mmol)溶于13mL无水四氢呋喃中，搅拌30分钟。向反应液中加入中间体d1-2(470mg,2.31mmol)，升温至50℃反应4小时，冷却至室温。向反应液中补加叔丁醇钾(260mg,2.31mmol)，室温下继续反应12小时，停止反应，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,1/1)，得到白色d1(40mg)，收率：8％。LCMS ESI-MS m/z:218[M+H]+。
参照中间体d1的合成路线，合成如下中间体。
中间体d4，d9-d14的合成：
第一步：氮气保护下，将原料d4-1(12.2g,81.0mmol)和原料d4-2(13.6g,81.0mmol)溶于20mL醋酸中，加入醋酸铵(12.5g,162mmol)，升温至120℃反应1小时，冷却至室温。向反应液中加入100mL冰水，甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,20/1)，得到白色固体d4-3(10.5g)，收率：51％。LCMSESI-MS m/z:254[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体d4-3(10.5g,41.4mmol)和2-羟基乙酸甲酯(7.5g,82.8mmol)溶于105mL DMF中，加入NaH(3.3g,82.8mmol,60％)，室温下反应2小时。向反应液中加入300mL冰水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物d4-4(5.0g)，收率：44％。LCMS ESI-MS m/z:276[M+H]+。
第三步：将上步中间体d4-4(5.0g,18.2mmol)溶于50mL乙醇中，加入浓盐酸(100mL,12M)，升温至100℃反应1小时，冷却至室温。向反应液中逐滴加入300mL氨水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,10/1)，得到黄色固体d4-5(366mg)，收率：9％。LCMS ESI-MS m/z:218[M+H]+。
第四步：氮气保护下，将上步中间体d4-5(110mg,0.51mmol)和甲胺的四氢呋喃溶液(1.3mL,2M)溶于1mL三氟乙醇中，室温下搅拌16小时。向反应液中加入NaBH4(96mg,2.5mmol)和0.25mL甲醇，室温下继续反应1小时，停止反应。过滤，滤液减压浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,7/10)，得到白色固体d4(60mg)，收率：51％。LCMS ESI-MSm/z:233[M+H]+。
参照中间体d4的合成路线，合成如下中间体。
中间体d12-d14的合成：
步骤1：氮气保护下，将中间体d3(1.0g,4.4mmol)、碳酸钾(1.2g,8.77mmol)和原料5-氯-吡啶-3-硼酸e6-2(1.0g,4.4mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,4/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(321mg,0.44mmol)，升温至100℃下反应1小时，过滤，减压蒸除溶剂。向混合物中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(乙腈/水,6/10)，得到黄色油状物d12(960mg)，收率：84％。LC-MS:[M+H]+＝261。
参照中间体d12的合成路线，合成如下中间体。
关键中间体e1-e9的制备
中间体e1-e4的合成
步骤：氮气保护下，将原料e1-1(558mg,3.53mmol)和原料e1-2(618mg,3.53mmol)溶于13mL二氯甲烷中，加入NaBH(OAc)3(2.25g,10.6mmol)，室温下反应1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，将混合物溶于2mL甲醇中，向体系加入氨水调节pH至8左右，减压蒸除溶剂。该混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到绿色油状物e1(320mg)。收率：29％。LC-MS:[M+H]+＝283。
参照化合物c1的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
中间体e5的合成
第一步：氮气保护下，将原料1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲醛e5-1(3.1g,27.9mmol)和原料(R)构型叔丁基亚磺酰胺(3.4g,27.9mmol)溶于62mL无水甲苯中，加入KHSO4(3.8g,27.9mmol)，升温至50℃反应12小时，冷却至室温，过滤。滤液减压蒸除溶剂，得到油状物e5-2(4.9g)，收率：91％。LCMS ESI-MS m/z:215[M+H]+。
第二步：-78℃，氮气保护下，将上步油状物e5-2(4.9g,22.87mmol)溶于98mL无水四氢呋喃中，加入格氏试剂甲基溴镁(45.8mL,45.73mmol)的己烷溶液，滴毕，继续在该温度下反应45分钟。缓慢升温至室温，向体系加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压蒸除有机溶剂，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到油状物e5-3(1.1g)，收率：21％。LCMS ESI-MS m/z:231[M+H]+。
第三步：氮气保护下，将上步中间体e5-3(2.1g,9.12mmol)溶于42mL甲醇中，加入氯化氢的二氧六环溶液(3.7mL,14.6mmol)，室温下反应1小时，停止反应。向体系加入30mL水，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物e5(1.8g)，收率：95％。LCMSESI-MS m/z:127[M+H]+。
中间体e6-e9的合成
步骤1：氮气保护下，将原料5-溴-2-吡啶c6-1(2.9g,15.7mmol)、碳酸钾(4.4g,31.5mmol)和原料5-氯-吡啶-3-硼酸e6-2(22.5g,15.7mmol)溶于58mL 1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,2/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(929mg,1.57mmol)，升温至100℃下反应1小时，过滤，减压蒸除溶剂。向混合物中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析色谱分离(PE/EA,5/1)，得到黄色固体e6-3(2.5g)，收率：73％。LC-MS:[M+H]+＝219。
步骤2：冰浴，氮气保护下，将上步中间体e6-3(1.0g,4.5mmol)、三乙胺(0.9g,9.15mmol)和原料e1-1(700mg,5.03mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入还原剂NaBH3(1.1g,5.48mmol)和醋酸(0.3g,5.03mmol)，冰浴下反应2小时，停止反应。向混合物中加入氨水调节pH至8左右，减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析色谱分离(乙腈/水,3/5)，得到黄色油状物e6(612mg)，收率：41％。LC-MS:[M+H]+＝326。
参照化合物e6的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子中间体。
关键中间体f1-f20的手性拆分
中间体f1-f2的合成
拆分条件：色谱柱：CHIRALPAKAS3；流动相:Hex(0.1％TFA):EtOH＝90:10；流速:1.0mL/min；)；
f1(保留时间：2.767min；105mg,收率:35％)；
f2(保留时间：3.853min；110mg,收率:37％)。
中间体f3-f4的合成
拆分条件：色谱柱：CHIRALPAK IF,2*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.5％2M NH3-MeOH),流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速:20mL/min；
f3(保留时间：1.203min；150mg)；
f4(保留时间：1.593min；150mg)。
中间体f5-f6的合成
拆分条件：色谱柱：CHIRAL ART Cellulose-SB 5*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.5％2M NH3-MeOH),流动相B:MeOH:DCM＝1:1；流速:1mL/min；
f5(保留时间：12.455min；110mg)；
f6(保留时间：13.892min；110mg)。
中间体f7-f8的合成
拆分条件：色谱柱CHIRALPAK IF,2*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.1％ TFA),流动相B:EtOH，流速:20.0mL/min；
f7(保留时间：12.417min；130mg)；
f8(保留时间：17.931min；115mg)。
中间体f9-f10的合成
拆分条件：色谱柱：CHIRALPAK AS-H,2*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.4％ TFA),流动相B:EtOH，流速:20.0mL/min；
f9(保留时间：9.022min；65mg)；
f10(保留时间：12.626min；60mg)。
中间体f11-f12的合成
拆分条件：色谱柱：CHIRALPAK AS-H,5*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.4％ TFA),流动相B:MeOH；EtOH＝1:1,流速:20.0mL/min；
f11(保留时间：12.527min；83mg)；
f12(保留时间：17.993min；82mg)。
中间体f13-f14的合成
拆分条件：色谱柱：CHIRAL ART Cellulose-SB,2*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.4％DEA),流动相B:异丙醇,流速:20.0mL/min；
f13(保留时间：11.775min；140mg)；
f14(保留时间：12.988min；140mg)。
中间体f15-f16的合成
拆分条件：色谱柱：Lux 5um Cellulose-4,2.12*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.4％DEA),流动相B:异丙醇,流速:20.0mL/min；
f13(保留时间：8.451min；170mg)；
f14(保留时间：10.379min；170mg)。
中间体f17-f18的合成
拆分条件：色谱柱：CHIRALPAKAS3；流动相A:Hex(0.1％TFA)/(MeOH:EtOH＝1:1)＝85/15；流速:1.0mL/min；
f17(保留时间：4.784min；82mg)；
f18(保留时间：6.610min；80mg)。
中间体f19-f20的合成
拆分条件：色谱柱：CHIRALPAK IF；流动相A:Hex(0.1％DEA)；流动相B：乙醇；流速:20mL/min；
f19(保留时间：6.390min；1.2g)；
f20(保留时间：8.508min；1.2g)。
实施例2：目标分子P1-P25的合成
步骤：氮气保护下，将中间体a1(100mg,0.61mmol)、4-二甲氨基吡啶DMAP(225mg,1.84mmol)和DIEA(396mg,3.1mmol)溶于3mL二氯甲烷中，滴加中间体b1(217mg,0.61mmol,0.5mL)的二氯甲烷溶液，加入缩合试剂T3P(780mg,2.5mmol)，混合液于室温下反应12小时。减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析色谱分离(乙腈/水，4/5)，得到目标化合物P1(34mg)，收率：11％。LCMS ESI-MS m/z:500[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.64(d,J＝45.5Hz,1H),8.89–8.68(m,3H),8.20–8.06(m,1H),7.82(d,J＝32.6Hz,1H),7.70–7.42(m,2H),7.37(dt,J＝8.8,4.9Hz,1H),6.22(d,J＝19.1Hz,2H),5.73(dq,J＝41.0,7.0Hz,1H),5.29–4.63(m,2H),4.23(d,J＝15.5Hz,3H),1.59(dd,J＝30.7,7.0Hz,3H).
参照化合物P1的合成路线，采用类似的原料或中间体(比如a29-a30，f17-f18等)，合成如下目标分子。
*表示手性中心，未进行拆分。
实施例3
第一步：氮气保护下，将中间体a1(98mg,0.60mmol)、4-二甲氨基吡啶DMAP(244mg,2.0mmol)和DIEA(388mg,3.0mmol)溶于5mL二氯甲烷中，滴加中间体f19(150mg,0.5mmol,0.5mL)的二氯甲烷溶液，加入缩合试剂T3P(1908mg,3.0mmol)，混合液于室温下反应1小时。减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析色谱分离(C18,乙腈/水，7/10)，得到黄色固体H3-1(60mg)，收率：27％。LCMS ESI-MS m/z:445[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步化合物H3-1(60mg,0.14mmol)、5-氟-吡啶-3硼酸H3-2(29mg,0.21mmol)和碳酸钾(37mg,0.21mmol)溶于2mL1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,3/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(9.9mg,0.014mmol)，混合液升温至100℃下反应1小时，停止反应。过滤，向反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱:XSelect Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:60mL/min；保留时间:8.58min)，得到白色固体H3(18mg)，收率：36％。LCMS ESI-MS m/z:462[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(d,J＝61.9Hz,1H),8.82(q,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.16–7.76(m,3H),7.70–7.29(m,3H),6.26(s,3H),4.95–4.53(m,2H),4.28(s,3H),2.70(d,J＝51.2Hz,3H).
参照化合物H3的合成路线，采用类似的原料或中间体(代替原料H3-2)，合成如下目标分子。
*表示手性中心，未进行拆分。
实施例4
MTAP缺失型的细胞，由于MTA的蓄积，其增殖对于PRMT5-MTA抑制剂敏感；而MTAP野生型(MTAP正常)的细胞，无MTA蓄积效应，不依赖与PRMT5，通过测试两者的活性，显示本发明分子在细胞层面的对于PRMT5的抑制和选择性。
将HCT116野生型和MTAP缺失型细胞培养于包含10％FBS和1％青链霉素的MCCOYS5A培养基中，置于37℃，5％CO2恒温培养箱培养，在384孔微板中每孔加入40μL细胞悬液。使用Echo在每孔中加入40nL不同浓度的化合物，置于37℃，5％CO2恒温培养箱培养7-10天。在每孔中加入40μL的CTG溶液(Promega，Cat No.G7573)，置于37℃，5％CO2恒温培养箱避光温孵30分钟。用Envision多功能酶标仪(Perkin Elmer，目录号Envision 2104)读取发光值，光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数。
IC50值计算：
Y＝下平台信号+(上平台信号-下平台信号)/(1+10^((LogIC50-X)×希尔斜率))
X:化合物浓度log值
Y:抑制率(％)
表1：化合物对于HTC116-MTAP del和野生型wild type的结直肠癌HCT-116细胞系的2D抗增殖效果。
N.D.＝未测试
以上实验结果表明，本发明的优异化合物通过抑制PRMT5，对于MTAP缺失的肿瘤细胞具有明显抗增殖的效果，而对于野生型抑制较弱，而有望带来更高的安全性。部分分子活性和选择性均优于对照分子AM9747、TNG908和GSK3326595。
本发明分子比AM9747活性相当或更优，但选择性远高于AM9747，活性和选择性远高于TNG908。
实施例5：
化合物的肝微粒体稳定性实验。具体如下：
对本发明化合物进行肝微粒体稳定性试验研究，将待测化合物在加入或不加入NADPH情况下与不同种属的肝微粒体进行共孵育，试验体系中待测化合物终浓度为1μM，NADPH终浓度为1mM，肝微粒体终浓度为0.5mg/mL。检测60分钟内不同时间点孵育上清中的化合物浓度并计算药代动力学参数(例如清除率Clint)。
该结果表明本发明分子具有较好的代谢稳定性(尤其在人体中，具有较好的代谢稳定性)。部分分子在人的肝微粒代谢中，相比AMG9747具有更低的清除速率，从而人体代谢更慢。
N.D.＝未测试
实施例6：
透膜性评价实验：MDCK-MDR1 assays评价本发明分子的膜通透性。
具体如下：1.提前孵育MDCK-MDR1细胞，密度：1.56*106cells/mL，接种于96孔板中，37℃下培养7天；2.将MDCKII-MDR1板从培养箱中取出，用预热的HBSS(10mM HEPES,pH7.4)洗涤两次，然后在37℃下孵育30分钟；3.将待测化合物的原液用DMSO稀释得到0.2mM溶液，再用HBSS(10mM HEPES,pH 7.4)稀释得到1μM工作溶液。空白对照组用DMSO稀释得到0.2mM溶液，再用HBSS(10mM HEPES,pH 7.4)稀释得到1μM工作溶液。培养体系中DMSO的终浓度为0.5％；4.测定药物在顶部向基底外侧方向的转运速率。在Transwell插入物(顶室)中加入125μL浓度1μM待测化合物溶液，并立即将50μL样品(D0样品)从顶室转移到新的96孔板上。用235μL HBSS(10mM HEPES,pH 7.4)填充接收板孔(基底外侧室)，37℃孵育2小时；5.孵育结束时，将供体侧和受体侧的50μL样品转移到新的96孔板的孔中，然后加入4体积含有适当内标(IS)的冷乙腈。在LC-MS/MS分析前，取上清液100μL与适当体积的超纯水混合。
Papp＝(VA×[drug]acceptor)/(Area×Time×[drug]initial,donor)
其中VA为受体孔的体积(单位：mL)，Area为膜的表面积(对于Transwell-96井渗透性支架为0.143cm2)，Time为总运输时间(单位为秒)。
Efflux Ratio＝Papp(B-A)/Papp(A-B)
本发明分子的MDCK-MDR1透膜数据结果如下所示：
以上结果表明本发明多数分子具有良好的膜渗透性，有望在体内给药时，具有良好的体内吸收。

Claims (11)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
表示芳香环；
X1、X2各自独立地选自CH、O、S、N或NH；
Y选自O、S或CH2；
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自H、C1-6烷基或卤素；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；R3可任选地被1个或2个Rx取代，Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或5-10元杂芳基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R5选自苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Ry取代；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n选自0、1或2。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其具有通式(II)的结构：
其中，
Y选自O、S或CH2；
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；R3可任选地被1个或2个Rx取代，Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或5-10元杂芳基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R5选自苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Ry取代；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n选自0、1或2。
3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其具有以下结构：
其中，
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；R3可任选地被1个或2个Rx取代，Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或5-10元杂芳基；
R5选自苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Ry取代；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
4.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其具有以下结构：
其中：
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中：
Z选自CH或N；
R1选自H、甲基、氘代甲基、三氟甲基、乙基或环丙基；
R3选自H、甲基、氘代甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷、吡唑基或吡啶基；
Ry选自F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、SF5、CN、OH、OMe、环丙基、吡唑基或吡啶基。
6.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其具有以下结构：
其中：
Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-10元杂环基；
Ry选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SF5、CN、ORa、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-12元杂环基；Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
7.化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物选自：
8.药物组合物，其含有权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体在制备用于治疗和/或预防PRMT5甲基转移酶介导的疾病的药物中的用途。
10.一种在受试者中治疗和/或预防PRMT5甲基转移酶介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体或权利要求8的药物组合物。
11.权利要求9的用途或权利要求10的方法或权利要求7的化合物或组合物的用途，其中所述PRMT5甲基转移酶介导的疾病为癌症，所述癌症选自：声神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管瘤)、阑尾癌、良性单克隆伽玛病、胆管癌、膀胱癌、脑癌(例如脑膜瘤、神经胶质瘤，例如星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒(毛)膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、大肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血肉瘤)、子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(如食管腺癌、巴雷特氏腺癌)、尤因氏肉瘤、眼癌(如眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(如胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(如口腔鳞状细胞癌、喉癌(如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)))、造血系统癌症(例如白血病，如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾脏边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞非霍奇金淋巴瘤、如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(如皮肤T细胞淋巴瘤(如真菌病、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；上述一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；多发性骨髓瘤(MM))、重链疾病(如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞性淀粉样变性、肾癌(如肾母细胞瘤、肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌、恶性肝细胞癌)、肺癌(如支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(如全身肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(如1型或2型神经纤维瘤病、神经鞘瘤病)、神经内分泌癌(如胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、阴茎癌。
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