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CN118271323A - Wrn抑制剂 - Google Patents

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CN118271323A
CN118271323A CN202311806008.2A CN202311806008A CN118271323A CN 118271323 A CN118271323 A CN 118271323A CN 202311806008 A CN202311806008 A CN 202311806008A CN 118271323 A CN118271323 A CN 118271323A
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CN
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alkyl
haloalkyl
cycloalkyl
halogen
ring
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Application number
CN202311806008.2A
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刘彬
高峰
郭永起
吴勇勇
景连栋
李治中
吴卓
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Suzhou Puhe Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Suzhou Puhe Pharmaceutical Technology Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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Abstract

本发明提供了一种式(I)化合物作为WRN抑制剂，化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，及其在治疗癌症中的用途。

Description

WRN抑制剂
本申请要求以下优先权：
提交于2022年12月30日的中国申请202211693494.7；
提交于2023年04月25日的中国申请202310452664.0；
提交于2023年05月29日的中国申请202310613550.X；
提交于2023年06月20日的中国申请202310734540.1；
提交于2023年08月02日的中国申请202310965757.3；
提交于2023年08月25日的中国申请202311081481.9；
提交于2023年12月08日的中国申请202311684693.6，
将它们以其整体引入本文作为参考。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及WRN抑制剂。
背景技术
DNA错配修复(MMR)异常会导致DNA核苷酸重复区的高度突变(缺失或插入)，这种突变被称为微卫星(MSI)。高度的微卫星不稳定(MSI-H)会诱导肿瘤的发生，包括结直肠癌、胃癌，子宫内膜癌以及卵巢癌等(Nature,2019,568,551-556)，其中结直肠癌(15％)和胃癌(22％)的突变比例最高。尽管免疫疗法PD-1/PD-L1目前在多个肿瘤中产生了非常好的治疗效果，如pembrolizumab(帕博丽珠单抗)在MSI-H的晚期结直肠癌患者中相比化疗大大提高了中位无进展生存期(PFS)，并被FDA获批一线疗法(N.Engl.J.Med.2020,383,2207-2218)，但目前仍有很多MSI-H肿瘤患者并不能从中获益。此外，2022年ASCO会议报道，临床2期CheckMate 142(NCT02060188)试验中：采用双免疫疗法PD-1+CTLA-4(nivolumab+ipilimumab)治疗转移性直结肠癌患者，不论患者处于一线治疗还是经过二线治疗，4年的随访时间后，仍超过一半的肿瘤患者会复发，因此迫切开发需要新的治疗手段。
合成致死是指在肿瘤细胞中，两个基因中任一单一基因的失活对肿瘤细胞的存活没有明显影响，但两个基因的同时失活可以导致肿瘤细胞的死亡(Nat.Rev.DrugDiscov.2020,19(1):23-38,Cancer Discov.2021,11(7):1626-1635)。合成致死靶向药物一般可以产生良好的治疗安全窗，同时也增加了某些高突变率但很难成药的靶点的开发可及性。当前，合成致死最成功的案例是PARP1/2抑制剂例如Olaparib、Rucaparib、Niraparib等，这些药物在BRCA1/2突变卵巢癌、乳腺癌等的治疗中获得了优异的疗效并已经相继获批上市(Nat.Rev.Drug Discov.2020,19(10):711-736；Nat.Rev.Clin.Oncol.2020,17(3):136-137)。在2019年，Adam J.Bass连续在Nature发文证明Werner解旋酶(WRN)是MSI-H肿瘤的合成致死靶标(Nature,2019,568,551-556；Nature,2019,586,292-298)。将WRN整体敲除或将WRN的螺旋酶进行K557M突变(螺旋酶功能丢失)均诱导MSI-H的肿瘤细胞发生周期阻滞、凋亡。不仅如此，Mathew J.Garnett等人也发现，即使MSI-H患者的肿瘤细胞经过化疗、免疫疗法后耐药，仍能通过抑制WRN来进一步抑制肿瘤生长(Cancer Discov.2021,11,1923-1937)。
尽管在WRN研究方面取得了进展，目前仍未有进入临床的WRN抑制剂来治疗MSI-H相关的癌症。本发明提供的结构新颖的WRN抑制剂有望解决临床所需。
发明内容
在一个方面，本发明提供了如下式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物：
其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
环A不存在，或选自C3-10环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C6-10芳基；
R1选自5-12元杂芳基或5-12元杂环基，所述R1任选地被1个、2个、3个、4个或5个Rx取代，前提是R1不为吡啶基或
Rx选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)NH-Ra、-NHC(O)-Ra、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(O)Ra、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra，其中，Ra选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基，p选自0、1、2、3或4；或者，同一个原子上的两个Rx一起形成氧代或硫代；
R2选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R4选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、SF5、SCF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；
R5选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2、3、4或5；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R1-R5可任选地被氘代，直至完全氘代。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防WRN介导的疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防WRN介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防WRN介导的疾病。
在具体实施方案中，本发明治疗的疾病包括选自以下的癌症：声神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管瘤)、阑尾癌、良性单克隆伽玛病、胆管癌、膀胱癌、脑癌(例如脑膜瘤、神经胶质瘤，例如星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒(毛)膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、大肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血肉瘤)、子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(如食管腺癌、巴雷特氏腺癌)、尤因氏肉瘤、眼癌(如眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(如胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(如口腔鳞状细胞癌、喉癌(如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)))、造血系统癌症(例如白血病，如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾脏边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞非霍奇金淋巴瘤、如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(如皮肤T细胞淋巴瘤(如真菌病、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；上述一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；多发性骨髓瘤(MM))、重链疾病(如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞性淀粉样变性、肾癌(如肾母细胞瘤、肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌、恶性肝细胞癌)、肺癌(如支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(如全身肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(如1型或2型神经纤维瘤病、神经鞘瘤病)、神经内分泌癌(如胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、阴茎癌。
由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C1-4烷基和C1-2烷基是优选的。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“C1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-4烯基是优选的。C2-6烯基的例子包括：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等等。术语“C2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-4炔基是优选的。C2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)，戊炔基(C5)、己炔基(C6)，等等。术语“C2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C1-6亚烷基”是指除去C1-6烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C1-4亚烷基、C2-4亚烷基和C1-3亚烷基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等等。
“C2-6亚烯基”是指除去C2-6烯基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C2-4亚烯基是特别优选的。示例性的未取代的所述亚烯基包括但不限于：亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(例如，-CH＝CHCH2-、-CH2-CH＝CH-)。示例性的取代的所述亚烯基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烯基，包括但不限于：取代的亚乙基(-C(CH3)＝CH-、-CH＝C(CH3)-)、取代的亚丙烯基(-C(CH3)＝CHCH2-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH(CH3)-、-CH＝CHC(CH3)2-、-CH(CH3)-CH＝CH-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH2-C(CH3)＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-)，等等。
“C2-6亚炔基”是指除去C2-6炔基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C2-4亚炔基是特别优选的。示例性的所述亚炔基包括但不限于：亚乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亚丙炔基(-C≡CCH2-)，等等。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“C1-6卤代烷基”是指上述“C1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C1-6烷氧基”是指-OR基团，其中R为上文定义的C1-6烷基。C1-4烷氧基是优选的。
“C1-6卤代烷氧基”是指“C1-6烷氧基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷氧烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷氧烷基。
“C3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C4-10环烷基、C5-10环烷基、C4-7环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5环烷基和C3-4环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“3-12元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至12元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选3-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选4-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的4至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选5-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选5-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至8元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至7元非芳香环系；优选3-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系；优选4-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系；更优选3-5元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至5元非芳香环系。杂环基还包括双环杂环基，双环杂环基指上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢苯并吡喃基、四氢吡喃并吡啶基，等等。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“5-14元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括双环杂芳基，双环杂芳基指上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-12元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-12元单环或双环的4n+2芳族环体系。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的6-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在一些实施方案中，5-9元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-9元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚芳基”或“亚杂芳基”为上述定义的“环烷基”、“杂环基”、“芳基”或“杂芳基”除去另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。例如，“C5-7亚环烷基”是指去除C5-7环烷基的另一个氢而形成的二价基团，“5-8元亚杂环基”是指去除5-8元杂环基的另一个氢而形成的二价基团，“C6-10亚芳基”是指去除C6-10芳基的另一个氢而形成的二价基团，“5-6元亚杂芳基”是指去除5-6元杂芳基的另一个氢而形成的二价基团。
本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
其它定义
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方案
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)化合物(包括子通式，例如式(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(IV-2)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)、(IV-5)、(IV-6)、(IV-7)、(IV-8)、(IV-9)、(IV-10)、(IV-3A)、(IV-6A)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)等)、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物：
其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
环A不存在，或选自C3-10环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C6-10芳基；
R1选自5-12元杂芳基或5-12元杂环基，所述R1任选地被1个、2个、3个、4个或5个Rx取代，前提是R1不为吡啶基或
Rx选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)NH-Ra、-NHC(O)-Ra、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(O)Ra、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra，其中，Ra选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基，p选自0、1、2、3或4；或者，同一个原子上的两个Rx一起形成氧代或硫代；
R2选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R4选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、SF5、SCF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；
R5选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2、3、4或5；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R1-R5可任选地被氘代，直至完全氘代。
X和Y
在一个实施方案中，X为CH；在另一个实施方案中，X为N。
在一个实施方案中，Y为CH；在另一个实施方案中，Y为N。
在一个实施方案中，X和Y中至少一个为N原子。
环A
在一个实施方案中，环A不存在；在另一个实施方案中，环A为C3-10环烷基；在另一个实施方案中，环A为5-10元杂芳基，例如5-8元杂芳基；在另一个实施方案中，环A为5-10元杂环基，例如5-7元杂环基；在另一个实施方案中，环A为C6-10芳基。
在一个具体的实施方案中，环A为5-6元杂芳基；在另一个实施方案中，环A与其连接的苯环共同形成在另一个实施方案中，环A与其连接的苯环共同形成在另一个实施方案中，环A与其连接的苯环共同形成
环B
在一个实施方案中，环B不存在；在另一个实施方案中，环B为C3-10环烷基；在另一个实施方案中，环B为5-10元杂芳基，例如5-8元杂芳基；在另一个实施方案中，环B为5-10元杂环基，例如5-7元杂环基；在另一个实施方案中，环B为C6-10芳基。
在一个实施方案中，所述环B任选地被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基取代。
R1
在一个实施方案中，R1为5-12元杂芳基，例如5-10元杂芳基；在另一个实施方案中，R1为5-12元杂环基。前提是R1不为吡啶基或
在一个实施方案中，R1为5-12元双环杂芳基，例如5-10元双环杂芳基；在另一个实施方案中，R1为5-12元双环杂环基，例如5-10元双环杂环基。
在一个实施方案中，R1任选地被1个、2个、3个、4个或5个Rx取代。
在一个具体的实施方案中，R1为在另一个具体的实施方案中，R1为在另一个具体的实施方案中，R1为在另一个具体的实施方案中，R1为在另一个具体的实施方案中，R1为在另一个具体的实施方案中，R1为在另一个具体的实施方案中，R1为在另一个具体的实施方案中，R1为在另一个具体的实施方案中，R1为在另一个具体的实施方案中，R1为在另一个具体的实施方案中，R1为在另一个具体的实施方案中，R1为
在一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为在另一个优选的实施方案中，R1为
在一个实施方案中，R1可任选地被氘代，直至完全氘代。
R2
在一个实施方案中，R2为H；在另一个实施方案中，R2为D；在另一个实施方案中，R2为卤素；在另一个实施方案中，R2为C1-6烷基，例如C1-4烷基；在另一个实施方案中，R2为C1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R2为C1-6烷氧基；在另一个实施方案中，R2为C1-6烷硫基；在另一个实施方案中，R2为C3-6环烷基。
在一个具体的实施方案中，R2为H；在另一个具体的实施方案中，R2为CH3；在另一个具体的实施方案中，R2为CH2CH3；在另一个具体的实施方案中，R2为三氟乙基；在另一个具体的实施方案中，R2为甲氧基；在另一个具体的实施方案中，R2为环丙基。
在一个实施方案中，R2可任选地被氘代，直至完全氘代。
R3
在一个实施方案中，R3为H；在另一个实施方案中，R3为D；在另一个实施方案中，R3为卤素；在另一个实施方案中，R3为NH2；在另一个实施方案中，R3为CN；在另一个实施方案中，R3为OH；在另一个实施方案中，R3为C1-6烷基；在另一个实施方案中，R3为C1-4烷基；在另一个实施方案中，R3为C1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R3为C1-6烷氧基；在另一个实施方案中，R3为C3-6环烷基；在另一个实施方案中，两个R3连接其所在碳原子形成3-6元螺环或桥环；在另一个实施方案中，两个不同碳原子上的R3连接形成桥环；在另一个实施方案中，同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-10环烷基，例如C3-7环烷基，又如C3-5环烷基；在另一个实施方案中，同一个碳原子上的两个R3连接形成5-10元杂芳基；在另一个实施方案中，同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-10环烷基，例如环丙基、环丁基；在另一个实施方案中，同一个碳原子上的两个R3连接形成3-10元杂环基。
在一个具体的实施方案中，R3为H；在另一个具体的实施方案中，R3为D；在另一个实施方案中，R3为卤素，例如F、Cl或Br；在另一个实施方案中，R3为CN；在另一个实施方案中，R3为甲基；在另一个实施方案中，R3为乙基；在另一个实施方案中，R3为三氟甲基；在另一个实施方案中，R3为环丙基；在另一个实施方案中，同一个碳原子上的两个R3连接形成环丙基或环丁基。
在一个实施方案中，R3可任选地被氘代，直至完全氘代。
R4
在一个实施方案中，R4为H；在另一个实施方案中，R4为D；在另一个实施方案中，R4为卤素，例如F、Cl或Br；在另一个实施方案中，R4为NH2；在另一个实施方案中，R4为CN；在另一个实施方案中，R4为OH；在另一个实施方案中，R4为SF5；在另一个实施方案中，R4为SCF3；在另一个实施方案中，R4为C1-6烷基；在另一个实施方案中，R4为C1-6卤代烷基，例如甲基和乙基；在另一个实施方案中，R4为C1-4烷基；在另一个实施方案中，R4为C1-6卤代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基；在另一个实施方案中，R4为C1-6烷氧基；在另一个实施方案中，R4为C1-6卤代烷氧基，例如OCF3；在另一个实施方案中，R4为C1-6烷硫基，例如甲硫基和乙硫基；在另一个实施方案中，R4为C3-10环烷基，例如环丙基；在另一个实施方案中，R4为C3-6环烷基；在另一个实施方案中，R4为3-10元杂环基；在另一个实施方案中，R4为4-10元杂环基；在另一个实施方案中，R4为5-10元杂芳基，例如吡啶；在另一个实施方案中，R4为C6-10芳基。
在一个实施方案中，R4可任选地被氘代，直至完全氘代。
R4a、R4b和R4d
在一个实施方案中，R4a为H；在另一个实施方案中，R4a为卤素，例如F；在另一个实施方案中，R4a为CN；在另一个实施方案中，R4a为C1-6烷基；在另一个实施方案中，R4a为C1-6烷氧基；在另一个实施方案中，R4a为C1-6卤代烷基。
在一个实施方案中，R4b为卤素，例如Cl、Br；在另一个实施方案中，R4b为CN；在另一个实施方案中，R4b为C1-6烷基，优选为C1-4烷基，例如CH2CH3；在另一个实施方案中，R4b为C1-6烷氧基；在另一个实施方案中，R4b为C1-6卤代烷基，优选为C1-4卤代烷基，例如CF3。
在一个实施方案中，R4d为H；在另一个实施方案中，R4d为CN；在另一个实施方案中，R4d为卤素，例如F、Cl；在另一个实施方案中，R4d为C1-6烷基；在另一个实施方案中，R4d为C1-4烷基，优选C1-2烷基，例如CH3；在另一个实施方案中，R4d为C1-6烷氧基；在另一个实施方案中，R4d为C1-6卤代烷基。
R5
在一个实施方案中，R5为H；在另一个实施方案中，R5为D；在另一个实施方案中，R5为卤素；在另一个实施方案中，R5为NH2；在另一个实施方案中，R5为CN；在另一个实施方案中，R5为OH；在另一个实施方案中，R5为C1-6烷基，优选为C1-4烷基，例如甲基、乙基；在另一个实施方案中，R5为C1-6氘代烷基，例如CD3；在另一个实施方案中，R5为C1-6卤代烷基，例如三氟甲基；在另一个实施方案中，R5为C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基；在另一个实施方案中，R5为C1-6烷硫基，例如甲硫基；在另一个实施方案中，R5为C3-6环烷基，例如环丙基。
在一个实施方案中，R5可任选地被氘代，直至完全氘代。
在一个实施方案中，表示单键；在另一个实施方案中，表示双键；在另一个实施方案中，Q为N且环B存在，表示单键。
Rx
在一个实施方案中，Rx为H；在另一个实施方案中，Rx为D；在另一个实施方案中，Rx为卤素；在另一个实施方案中，Rx为NH2；在另一个实施方案中，Rx为CN；在另一个实施方案中，Rx为OH；在另一个实施方案中，Rx为C1-6烷基；在另一个实施方案中，Rx为C1-4烷基，例如；在另一个实施方案中，Rx为C1-6烷氧基；在另一个实施方案中，Rx为C1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，Rx为-C(O)Ra；在另一个实施方案中，Rx为-C(O)ORa；在另一个实施方案中，Rx为-OC(O)Ra；在另一个实施方案中，Rx为-C(O)NH-Ra；在另一个实施方案中，Rx为-NHC(O)-Ra；在另一个实施方案中，Rx为-(CH2)p-ORa；在另一个实施方案中，Rx为-(CH2)p-C(O)Ra；在另一个实施方案中，Rx为-P(O)-(Ra)2；在另一个实施方案中，Rx为-S(O)2-Ra；在另一个实施方案中，同一个原子上的两个Rx一起形成氧代；在另一个实施方案中，同一个原子上的两个Rx一起形成硫代。
在一个具体的实施方案中，Rx为H；在另一个具体的实施方案中，Rx为NH2；在另一个具体的实施方案中，Rx为CH2OH；在另一个具体的实施方案中，Rx为CH2OCH3；在另一个具体的实施方案中，Rx为C(O)CH3；在另一个具体的实施方案中，Rx为-S(O)2-CH3；在另一个具体的实施方案中，同一个碳原子上的两个Rx一起形成氧代。
Ry
在一个实施方案中，Ry为H；在另一个实施方案中，Ry为D；在另一个实施方案中，Ry为卤素；在另一个实施方案中，Ry为C1-6烷基；在另一个实施方案中，Ry为C1-6卤代烷基。
Q和Q’
在一个实施方案中，Q为CH；在另一个实施方案中，Q为N。
在一个实施方案中，Q’为CH；在另一个实施方案中，Q’为N。
在一个实施方案中，Q和Q’中最多一个为N。
Ra
在一个实施方案中，Ra为H；在另一个实施方案中，Ra为C1-6烷基，例如CH3；在另一个实施方案中，Ra为C1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，Ra为C3-6环烷基。
m、n、k和p
在一个实施方案中，m选自0、1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在一个实施方案中，k选自0、1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，p选自0、1、2、3或4。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，环A的任一技术方案或其任意组合，可以与环B、X、Y、L、R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4d、R5、Rx、Ry、Q、Q’、Ra、m、n、k和p等的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
环A不存在，或者选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基与其连接的苯环共同形成如下杂芳基，所述环A优选不存在；
R1为5-10元杂芳基，所述R1任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx优选为H、NH2、CH3、CH2OH、CH2OCH3或C(O)CH3或-S(O)2-CH3，或者，同一个碳原子上的两个Rx一起形成氧代；
优选地，R1选自
环B不存在，或者选自C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述环B任选地被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基取代；
Q和Q’独立地选自CH或N，且Q和Q’中最多一个为N；
Ry选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自C1-4烷基，例如CH3或CH2CH3；
R3选自H、D或C1-4烷基，例如H、D或CH3，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-5环烷基，例如环丙基；
R4选自H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、SCF3、OCF3、CF3或吡啶；
R5选自H、CH3或CD3，优选为H或CH3；
Ra选自C1-6烷基；
m选自0、1、2或3；
k选自0、1、2、3、4或5。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，R1选自：
其中，
表示单键或双键，当Q为N且环B存在时，表示单键；
Q和Q’独立地选自CH或N，且Q和Q’中最多一个为N；
环B不存在，或者选自C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述环B任选地被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基取代；
Rx选自H、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)NH-Ra、-NHC(O)-Ra、-(CH2)p-ORa或-(CH2)p-C(O)Ra，其中，Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，p选自1、2或3；
Ry选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra选自C1-6烷基；
m选自0、1、2、3、4或5；
k选自0、1、2、3、4或5；
优选地，
表示单键或双键，当Q为N且环B存在时，表示单键；
Q和Q’独立地选自CH或N，且Q和Q’中最多一个为N；
环B不存在，或者选自5-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述环B任选地被1个、2个或3个选自卤素或C1-4烷基的取代基取代；
Rx选自H、NH2、C1-4烷基、-C(O)Ra或-(CH2)p-ORa，其中，Ra选自H或C1-4烷基，p选自1或2；Rx优选为H、NH2、CH3、CH2OH、CH2OCH3或C(O)CH3；
Ry选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra选自CH3；
m选自0、1、2或3；
k选自0、1、2或3；
更优选地，
R1选自：
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其选自以下结构：
其中，
各变量如本文所定义。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(IV-6)或(IV-7)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物：
其中，
环A不存在，或选自C3-10环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C6-10芳基；
X选自CH或N；
Rx选自H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R2选自H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R4选自H、D、卤素、CN、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；
R5选自H、D、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3、4或5；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV-6)或(IV-7)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，
环A不存在，或选自5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C6-10芳基；
X选自CH或N；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R2选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R4选自H、卤素、CN、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3、4或5；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV-6)或(IV-7)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，
环A不存在；
X选自CH或N；
Rx选自H或C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基；
R3选自H、D或C1-6烷基，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-7环烷基；
R4选自H、卤素、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R5选自H或C1-6烷基；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV-6)或(IV-7)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，
环A选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基与其连接的与苯环共同形成如下杂芳基： X选自CH或N；
Rx选自H或C1-4烷基，优选为H；
R2选自C1-4烷基，例如CH3或CH2CH3；
R3选自H、D或C1-4烷基，例如H、D或CH3，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-5环烷基，例如环丙基；
R4选自H、卤素、SCF3、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，例如H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、SCF3、OCF3或OCH3；
R5选自H或C1-4烷基，例如，H或CH3；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(IV-8)或(IV-9)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物：
其中，
X选自N或CH；
R4选自H、CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R4a选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R4b选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R4d选自H、CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，优选为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3、4或5。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV-8)或(IV-9)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，
X选自N或CH；
R4选自H、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4a选自H或卤素；
R4b选自卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4d选自H、卤素或C1-4烷基；
R5选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，优选为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
Rx选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
m选自0、1、2、3或4；
优选地，
X选自N或CH；
R4选自H、卤素、C1-2烷基或C1-2卤代烷基，例如H、Cl、Br、CH3、CH2CH3或CF3；
R4a选自H或卤素，优选为H或F；
R4b选自卤素、C1-2烷基或C1-2卤代烷基，优选为Cl、Br、CF3或CH2CH3；
R4d选自H、卤素或C1-2烷基，优选为H、F、Cl或CH3；
R5选自H或C1-2烷基，优选为CH3；
Rx选自H或C1-2烷基，优选为H；
m选自0、1、2或3。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(IV-10)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及它们的混合物：
其中，
R4b选自卤素或C1-6卤代烷基；
R4d选自卤素或C1-6烷基；
R5选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rx选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m为0或1；
优选地，
R4b选自卤素或C1-4卤代烷基；
R4d选自卤素或C1-4烷基；
R5选自C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
Rx选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
m为0或1；
更优选地，
R4b选自卤素或C1-2卤代烷基，优选为Cl、Br或CF3；
R4d选自卤素或C1-2烷基，优选为F、Cl或CH3；
R5为C1-2烷基，优选为CH3；
Rx为H或C1-2烷基，优选为H；
m为0或1。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(II)或(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及它们的混合物：
其中，
表示单键或双键，当Q为N且环B存在时，表示单键；
Q和Q’独立地选自CH或N，且Q和Q’中最多一个为N；
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y至少含有一个N原子；
环A不存在，或者选自C3-10环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C6-10芳基，环A优选不存在；
环B不存在，或者选自C3-10环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C6-10芳基，所述环B任选地被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基取代；
Rx选自H、NH2、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NH-Ra、-NHC(O)Ra或-(CH2)p-ORa，其中，Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，p选自0、1、2、3或4；
R2选自H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基；
R4选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R5选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)或(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及它们的混合物，其中，
表示单键或双键，当Q为N且环B存在时，表示单键；
Q和Q’独立地选自CH或N，且Q和Q’中最多一个为N；
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y至少含有一个N原子；
环A不存在，或者选自5-10元杂芳基或C6-10芳基，环A优选不存在；
环B不存在，或者选自5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C6-10芳基，所述环B任选地被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基取代；
Rx选自H、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa或-(CH2)p-ORa，其中，Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，p选自0、1、2、3或4；
R2选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)或(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及它们的混合物，其中，
表示单键或双键，当Q为N且环B存在时，表示单键；
Q和Q’独立地选自CH或N，且Q和Q’中最多一个为N；
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y至少含有一个N原子；
环A不存在，或者选自5-8元杂芳基，环A优选不存在；
环B不存在，或者选自5-8元杂芳基或5-8元杂环基，所述环B任选地被1个、2个或3个选自C1-6烷基的取代基取代；
Rx选自H、NH2、C1-6烷基、-C(O)Ra或-(CH2)p-ORa，其中，Ra选自H或C1-6烷基，p选自0、1、2或3；
R2选自C1-6烷基；
R3选自H或C1-6烷基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5选自H或C1-6烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)或(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及它们的混合物，其中，
表示单键或双键，当Q为N且环B存在时，表示单键；
Q和Q’独立地选自CH或N，且Q和Q’中最多一个为N；
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y至少含有一个N原子；
环A不存在，或者选自5-6元杂芳基，例如环A优选不存在；
环B不存在，或者选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述环B任选地被1个或2个选自C1-4烷基的取代基取代；优选地，环B不存在，或者选自
Rx选自H、NH2、C1-4烷基、-C(O)Ra或-(CH2)p-ORa，其中，Ra选自H或C1-4烷基，p选自1或2；
Rx优选为H、NH2、CH3、CH2OH、CH2OCH3或C(O)CH3；
R2选自C1-4烷基，例如CH3或CH2CH3；
R3选自H或C1-4烷基，优选为H；
R4选自H、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，例如H、F、Cl、CH3或CF3；
R5选自H或C1-4烷基，例如H或CH3；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(II-2)或(II-3)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及它们的混合物：
其中，
X选自CH或N；
Q选自CH或N；
环B不存在，或者选自5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述5-10元杂芳基或C6-10芳基任选地被1个、2个、3个、4个或5个选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基取代；
Rx选自H、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra或-(CH2)p-ORa，其中，Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，p选自0、1、2、3或4；
R5选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3或4；
优选地，
X选自CH或N；
Q选自CH或N；
环B不存在，或者选自5-8元杂芳基，所述5-8元杂芳基任选地被1个、2个或3个选自C1-6烷基的取代基取代；
Rx选自H、NH2、C1-6烷基、-C(O)Ra或-(CH2)p-ORa，其中，Ra选自H或C1-6烷基，p选自0、1、2或3；
R5选自H或C1-6烷基；
m选自0、1、2或3；
更优选地，
X选自CH或N；
Q选自CH或N；
环B不存在，或者选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个选自C1-4烷基的取代基取代；优选地，环B不存在，或者选自
Rx选自H、NH2、C1-4烷基、-C(O)Ra或-(CH2)p-ORa，其中，Ra选自H或C1-4烷基，p选自1或2；
Rx优选为H、NH2、CH3、CH2OH、CH2OCH3或C(O)CH3；
R5选自H或C1-4烷基，例如H或CH3；
m选自0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(VI-1)或(VI-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及它们的混合物：
X选自CH或N；
Rx选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R4选自H、CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
优选地，
X选自CH或N；
Rx选自H或C1-6烷基；
R2选自H或C1-6烷基；
R3选自H或C1-6烷基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5选自H或C1-6烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
更优选地，
X选自CH或N；
Rx选自H或C1-4烷基，优选为H；
R2选自H或C1-4烷基，优选为CH2CH3；
R3选自H或C1-4烷基，优选为H；
R4选自H、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，例如H、F、Cl、CH3或CF3；
R5选自H或C1-4烷基，优选为CH3；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(VI-3)或(VI-4)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及它们的混合物，其中，所述化合物具有(VI-3)或(VI-4)的结构：
其中，
Rx选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m选自0、1、2或3；
优选地，
Rx选自H或C1-4烷基，优选为H；
R2选自H或C1-4烷基，优选为CH2CH3；
R5选自H或C1-4烷基，优选为CH3；
m选自0、1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供了如下式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
R1选自5-12元杂芳基或5-12元杂环基；所述R1可以被1个、2个或3个Rx取代；
条件是，当R1选自5-12元单环杂环基时，R1为 表示单键或双键；
条件是，当R1选自5-12元杂芳基时，R1不为吡啶基；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成3-6元螺环或桥环；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
环A存在或不存在，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
在一个实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
环B存在或不存在，环B选自5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
X1和X2各自独立地选择CH或N，表示单键或双键；
Q选自CH或N；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、甲基、乙基、三氟甲基或环丙基；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
环A存在或不存在，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基；
R5选自H、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或环丙基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H或C1-6烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IV-1)、式(IV-2)、式(IV-3)、式(IV-4)、式(IV-5)、式(IV-6)、式(VI-1)或式(VI-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其为具有如下通式结构：
其中，
X选自CH或N；
表示单键或双键；
Q选自CH或N；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成3-6元螺环或桥环；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
环A存在或不存在，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)、式(III)或式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
环B存在或不存在，环B选自5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
Z选自O或NH，表示单键或双键；
X1和X2各自独立地选择CH或N，表示单键或双键；
Q选自CH或N；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成3-6元螺环或桥环；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
环A存在或不存在，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及式(II)、式(III)或式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
环B存在或不存在，环B选自5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
Z选自O或NH，表示单键或双键；
X1和X2各自独立地选择CH或N，表示单键或双键；
Q选自CH或N；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、甲基、乙基、三氟甲基、或环丙基；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
环A存在或不存在，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基；
R5选自H、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或环丙基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H或C1-6烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV-1)、式(IV-2)、式(IV-3)、式(IV-4)、式(IV-5)、式(IV-6)或式(V-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
X选自CH或N；
Z选自O或NH，表示单键或双键；
Q选自CH或N；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成3-6元螺环或桥环；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
环A存在或不存在，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(IV-1)、式(IV-2)、式(IV-3)、式(IV-4)、式(IV-5)、式(IV-6)或式(V-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、或立体异构体：
其中，
X选自CH或N；
Z选自O或NH，表示单键或双键；
Q选自CH或N；
R2选自H、甲基、乙基、三氟乙基、甲氧基或环丙基；
R3独立地选自H、F、CN、甲基、乙基、三氟甲基或环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成环烷基或环丁基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、CN、SF5、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲硫基、乙硫基或环丙基；
环A存在或不存在，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基；
R5选自H、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基或环丙基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及式(IV-3A)或式(IV-6A)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、或立体异构体：
其中，
X选自CH或N；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成3-6元螺环或桥环；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(IV-3A)或式(IV-6A)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及它们的混合物：
其中，
X选自CH或N；
R2选自H、甲基、乙基、三氟乙基、甲氧基或环丙基；
R3独立地选自H、F、CN、甲基、乙基、三氟甲基或环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成环烷基或环丁基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、CN、SF5、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲硫基、乙硫基或环丙基；
R5选自H、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基或环丙基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式(VI-1)或式(VI-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、或立体异构体：
X选自CH或N；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成3-6元螺环或桥环；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
在另一个实施方案中，本发明涉及如下化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体，其中所述化合物选自：
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本发明化合物还可能以互变异构体存在。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式(A)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(A)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
药物组合物和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
给药
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
实施例
本发明所采用的试剂为直接购买的商业化试剂或经本领域熟知的常用方法合成。
常用缩略词注释：
PE＝石油醚；EA＝乙酸乙酯；MeOH＝甲醇；DCM＝二氯甲烷；DCE＝二氯乙烷；CH3CN＝乙腈；1,4-dioxane＝1,4-二氧六环；DMSO＝二甲基亚砜；HFIP＝六氟异丙醇；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DME＝乙二醇二甲醚；Hex＝正己烷；IPA＝异丙醇；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；NMO＝N-甲基吗啉-N-氧化物；TEA＝三乙胺；DIEA＝二异丙基乙基胺；CuI＝碘化亚铜；CuCN＝氰化亚铜；triphosgene＝三光气；p-TsOH＝对甲苯磺酸；T3P＝1-丙基磷酸环酐；TsN3＝对甲苯磺酰基叠氮；PPA＝多聚磷酸；SEM-Cl＝2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯；DMC＝碳酸二乙酯；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；TBS-Cl＝叔丁基二甲基氯硅烷；LDA＝二异丙基氨基锂；HMPA＝六甲基磷酰三胺；HATU＝2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。
MSI-H＝微卫星高度不稳定；MSI-L＝微卫星低度不稳定；MSS＝微卫星稳定。
实施例1：
关键中间体的制备
中间体a1的制备
步骤：将原料乙酰乙酸乙酯a1-1(9.0g,69.2mmol)和5-溴-1-H-3-氨基1,2,4-三氮唑a1-2(11.3g,69.2mmol)溶于90mL乙醇中，缓慢加入多聚磷酸PPA(8.0g,69.2mmol)，滴毕，升温至80℃下反应12小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂。将反应液中倒入100mL冰水中，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体a1(7.5g)，收率：45％。LCMS ESI-MS m/z:243[M+H]+。
中间体a5,a7-a13的制备
第一步：将原料a5-1(24.0g,134mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25.0g,134mmol)溶于240mL乙腈中，缓慢加入TEA(40.8g,403mmol)，滴毕，升温至60℃下反应16小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂。将反应液中倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离(PE/EA,9/1)，得到黄色油状物a5-2(24g)，收率：54％。LCMS ESI-MS m/z:329[M+H]+。
第二步：将上步中间体a5-2(22.2g,67.6mmol)和5-溴-1-H-3-氨基1,2,4-三氮唑a1-2(11.0g,67.6mmol)溶于200mL乙醇中，缓慢加入多聚磷酸PPA(7.8g,67.6mmol)，滴毕，升温至80℃下反应12小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂。将反应液中倒入100mL冰水中，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离(PE/EA,3/1)，得到黄色固体a5(4.4g)，收率：15％。LCMS ESI-MS m/z:427[M+H]+。
参照中间体a1或a5的合成路线，采用类似的原料/类似物，合成如下目标中间体。
中间体a2，a6，a14-a32的制备
步骤：将中间体a1(7.5g,30.9mmol)和原料a2-1(10.1g,37.0mmol)溶于75mLNMP中，缓慢加入DIEA(12.0g,92.6mmol)，滴毕，升温至50℃下反应16小时，冷却至室温，停止反应。将反应液中倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱:XSelect Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:90mL/min；保留时间:3min)，得到黄色固体a2(5.2g)，收率:35％)。LCMS ESI-MS m/z:478[M+H]+。
步骤：将中间体a5(1.1g,2.57mmol)和原料a2-1(1.1g,3。86mmol)溶于11mL NMP中，缓慢加入DIEA(1.0g,7.72mmol)，滴毕，升温至70℃下反应12小时，冷却至室温，停止反应。将反应液中倒入50mL冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱：C18；CH3CN/H2O＝5/1)，得到黄色固体a6(996mg)，收率:58％。LCMSESI-MS m/z:662[M+H]+。
参照中间体a2或a6的合成路线，采用类似的原料/类似物，合成如下目标中间体。
[以类似的杂芳基NH2为原料，与氯乙酰氯反应，合成a2-1类似物]
中间体a3的制备
步骤：氮气保护下，将中间体a2(5.0g,10.4mmol)、原料a3-1(2.9g,13.6mmol)和碳酸钠(3.3g,31.3mmol)溶于50mL 1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,4/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(900mg,1.0mmol)，混合液升温至100℃下反应2小时，停止反应，过滤。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱:WelFlash C18-I,20-40μm,330g；流动相A水:(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:80mL/min；保留时间:12min)，得到黄色固体a3(2.6g)，收率：52％。LCMS ESI-MS m/z:482[M+H]+。
中间体a4的制备
步骤：将中间体a3(2.4g,5.0mmol)溶于25mL DMF中，加入NBS(1.8g,10.0mmol)，混合液室温下反应2小时，停止反应，过滤。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱:WelFlash C18-I,20-40μm,330g；流动相A水:(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:90mL/min；保留时间:11min)，得到白色固体a4(1.6g)，收率：57％。LCMS ESI-MS m/z:560[M+H]+。
中间体b1的制备
第一步：氮气保护下，将原料4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶b1-1(20.0g,111mmol)、原料甲基硼酸(7.0g,117mmol)和磷酸钾(59.2g,279mmol)溶于120mL DME中，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(4.6g,5.6mmol)，混合液升温至85℃下反应12小时，停止反应，过滤。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,10/1)，得到白色固体b1-2(6.0g)，收率：34％。LCMS ESI-MS m/z:159[M+H]+。
第二步：一氧化碳氛围下，将上步中间体b1-2(6.0g,37.0mmol)和TEA(7.66g,75.0mmol)溶于90mL甲醇中，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(1.85g,2.3mmol)，混合液在CO(20atm)下，升温至100℃下反应12小时，停止反应，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱：WelFlash C18-I,20-40um,120g；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)流动相B:乙腈；流速:60mL/min)，得到白色固体b1-3(5.0g)，收率：73％。LCMS ESI-MS m/z:183[M+H]+。
第三步：将上步中间体b1-3(3.0g,16.5mmol)溶于15mL HBr水溶液中(40％)，升温至40℃下反应10小时，停止反应。向反应液中加入HI(15mL)，继续在40℃下反应6小时，减压蒸除溶剂。将粗品用NaOH水溶液(1N)调节pH至8左右，随后再用浓盐酸调节pH至3左右，减压蒸除溶剂。粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,1/1)，得到黄色固体b1(1.5g)，收率：59％。LCMS ESI-MS m/z:155[M+H]+。
中间体b2的制备
第一步：冰浴，氮气保护下，将原料b2-1(500mg,3.81mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入NBS(679mg,3.81mmol)，混合液在室温下反应0.5小时，停止反应，过滤。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,10/1)，得到黄色油状物b2-2(540mg)，收率：63％。LCMS ESI-MS m/z:224[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体b2-2(510mg,2.28mmol)溶于3mL碳酸二乙酯DMC中，加入CH3ONa(185mg,3.42mmol)，混合液升温至125℃下反应0.5小时，冷却至室温。向反应液中加入20mL冰水，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,1/1)，得到黄色油状物b2-3(300mg)，收率：64％。LCMS ESI-MS m/z:205[M+H]+。
第三步：-78℃，氮气保护下，将上步中间体b2-3(300mg,1.46mmol)溶于6mL无水四氢呋喃中，滴加nBuLi(2.5M,1.47mL)，滴毕，继续搅拌1小时。向反应液中加入异丙醇频哪醇硼酸酯(327mg,1.75mmol)，继续在-78℃下反应1小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物b2(300mg)，收率：81％。LCMSESI-MS m/z:253[M+H]+。
中间体b3的制备
第一步：一氧化碳氛围下(30atm)，将原料4-氯-5甲氧基嘧啶b3-1(5.0g,34.6mmol)和TEA(7.0g,69.2mmol)溶于100mL甲醇中，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(1.5g,2.07mmol)，混合液在持续在一氧化碳保护下，升温至100℃下反应12小时，停止反应，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,1/1)，得到黄色油状物b3-2(4.0g)，收率：69％。LCMS ESI-MS m/z:275[M+H]+。
第二步：将上步中间体b3-2(1.0g,5.94mmol)溶于20mL水溶液中，加入NaOH(0.5g,11.9mmol)，升温至40℃下反应10小时，停止反应。向反应液中加入稀盐酸调节pH至5左右，减压蒸除溶剂。粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,1/10)，得到白色固体b3(400mg)，收率：44％。LCMS ESI-MS m/z:155[M+H]+。
中间体b4的制备
第一步：冰浴，氮气保护下，将原料4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶b1-1(11.0g,61.5mmol)溶于220mL无水四氢呋喃中，加入逐滴CD3MgI(1M,62mL)的乙醚溶液，滴毕，室温下反应12小时，停止反应。向反应液中加入100mL水，减压蒸除有机溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,1/1)，得到黄色油状物b4-1(4.0g)，收率：40％。LCMS ESI-MS m/z:161[M+H]+。
第二步：一氧化碳氛围下，将上步中间体b4-1(5.0g,30.9mmol)和TEA(9.3g,92.8mmol)溶于50mL氘代甲醇CD3OD中，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(0.7g,0.93mmol)，混合液在CO(30atm)下，升温至100℃下反应12小时，停止反应，过滤。向反应液中加入300mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,1/1)，得到黄色油状物b4-2(2.0g)，收率：35％。LCMS ESI-MS m/z:186[M+H]+。
第三步：将上步中间体b4-2(1.0g,5.4mmol)溶于20mL重水D2O中，向反应液中加入NAOH(0.4g,10.8mmol)，室温下反应6小时，减压蒸除溶剂。将粗品稀盐酸(2M)调节pH至5左右，减压蒸除溶剂。粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,1/20)，得到白色固体b4(920mg)，收率：99％。LCMS ESI-MS m/z:172[M+H]+。
中间体c1-c4的制备
第一步：氮气保护下，将中间体a4(210mg,0.3mmol)和TEA(114mg,1.1mmol)溶于2mL DMSO中，加入原料c1-1(371mg,1.9mmol)，混合液升温至85℃下反应12小时，停止反应。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC色谱分离(色谱柱:WelFlash C18-I,20-40μm,180g；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:70mL/min；保留时间：12min)，得到白色固体c1-2(120mg)，收率：47％。LCMS ESI-MS m/z:678[M+H]+。
第二步：将上步中间体c1-1(120mg,0.2mmol)和三氟乙酸(0.5mL)溶于2mL二氯甲烷中，室温下反应2小时，停止反应。减压蒸除溶剂，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱：WelFlash C18-I,20-40um,40g；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)流动相B:乙腈；流速:50mL/min；保留时间：9min)，得到白色固体c1(80mg)，收率：78％。LCMS ESI-MS m/z:578[M+H]+。
参照中间体c1的合成路线，采用类似的原料/类似物，合成如下目标中间体。
中间体c5-c6,c12-c17的制备
第一步：将中间体a6(996mg,1.5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，滴加0.5mL三氟乙酸，混合液室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体c5-2(694mg)，收率：82％。LCMS ESI-MS m/z:562[M+H]+。
第二步：将上步中间体c5-2(494mg,0.88mmol)和DIEA(567mg,4.4mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入原料3-羟基-2-吡啶甲酰氯c5-1(277mg,1.76mmol)，室温下反应2小时，停止反应。减压蒸除溶剂，粗品经flash柱层析色谱分离(色谱柱：WelFlash C18-I,20-40um,130g；流动相A:水，流动相B:乙腈；流速:60mL/min；保留时间：14min)，得到黄色固体c5(360mg)，收率：60％。LCMS ESI-MS m/z:683[M+H]+。
步骤：冰浴，氮气保护下，将中间体b1(49mg,0.32mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基丙基-1-烯基-1-胺(43mg,0.32mmol)溶于2mL二氯甲烷中，冰浴下搅拌1小时。向反应液加入DIEA(138mg,1.06mmol)和中间体c5-2(120mg,0.21mmol)，室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入15mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,4/5)，得到淡黄色固体c6(45mg)，收率：30％。LCMS ESI-MS m/z:698[M+H]+。
参照中间体c5或c6的合成路线，采用类似的原料/类似物，合成如下目标中间体。
中间体c7-c11的制备
第一步：氮气保护下，将中间体a5(2.5g,5.85mmol)、原料a3-1(1.2g,5.85mmol)和碳酸钠(1.9g,17.5mmol)溶于50mL 1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,1/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(400mg,0.59mmol)，混合液升温至100℃下反应12小时，停止反应，过滤。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱:WelFlash C18-I,20-40μm,330g；流动相A水:(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:40mL/min；保留时间:16min)，得到黄色油状物c7-1(1.5g)，收率：58％。LCMS ESI-MSm/z:431[M+H]+。
第二步：将上步中间体c7-1(1.5g,3.48mmol)和原料溴乙酸乙酯c7-2(0.8g,4.88mmol)溶于25mL1,4-二氧六环中，缓慢加入DIEA(1.4g,10.5mmol)，滴毕，升温至80℃下反应4小时，冷却至室温，停止反应。将反应液中倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱:XSelect Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:40mL/min；保留时间:16min)，得到黄色固体c7-3(1.4g)，收率:78％。LCMS ESI-MS m/z:517[M+H]+。
第三步：将上步中间体c7-3(1.2g,2.32mmol)溶于18mL四氢呋喃和水的混合溶液中(v/v,2/1)，缓慢加入NAOH水溶液(3.5mL,1M)，滴毕，室温下反应1小时，停止反应。将反应液用稀盐酸调节pH至4左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱:XSelect Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水,流动相B:乙腈；流速:40mL/min；保留时间:16min)，得到黄色固体c7(900mg)，收率:92％。LCMS ESI-MS m/z:489[M+H]+。
参照中间体c7的合成路线，采用类似的原料/类似物，合成如下目标中间体。
中间体c18的制备
第一步：氮气保护下，将中间体a1(1.42g,5.85mmol)、原料b2(1.47g,5.85mmol)和碳酸钠(1.9g,17.5mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,1/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(400mg,0.59mmol)，混合液升温至100℃下反应2小时，停止反应，过滤。向反应液中加入80mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,1/1)，得到黄色固体c18-1(1.0g)，收率：60％。LCMS ESI-MS m/z:289[M+H]+。
第二步：将上步中间体c18-1(1.0g,3.47mmol)和原料溴乙酸乙酯c7-2(0.8g,4.88mmol)溶于25mL1,4-二氧六环中，缓慢加入DIEA(1.4g,10.5mmol)，滴毕，升温至80℃下反应4小时，冷却至室温，停止反应。将反应液中倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,3/1)，得到淡黄色固体c18-2(1.1g)，收率:85％。LCMS ESI-MS m/z:375[M+H]+。
第三步：将上步中间体c18-2(1.1g,2.94mmol)溶于30mL四氢呋喃和水的混合溶液中(v/v,2/1)，缓慢加入NAOH水溶液(5.0mL,1M)，滴毕，室温下反应1小时，停止反应。将反应液用稀盐酸调节pH至4左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱:XSelect Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水,流动相B:乙腈；流速:60mL/min)，得到黄色固体c18(730mg)，收率:72％。LCMS ESI-MS m/z:347[M+H]+。
中间体d1-d7的制备
第一步：氮气保护下，将原料d1-1(2.0g,7.40mmol)、甲基肼硫酸盐(1.1g,7.40mmol)溶于40mL乙醇中，加入醋酸(100mg,0.14mmol)，混合液升温至80℃下反应2小时，停止反应，减压蒸除溶剂。向混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物d1-2(2.5g)，收率：89％。LCMS ESI-MS m/z:297[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体d1-2(2.5g,8.38mmol)和磷酸钾(1.78g,8.39mmol)溶于38mL DMSO中，加入催化剂CuI(160mg,0.83mmol)，混合液升温至100℃下反应3小时，停止反应，过滤。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱:WelFlash C18-I,20-40μm,330g；流动相A水:(0.1％TFA),流动相B:乙腈；流速:40mL/min；保留时间:12min)，得到白色固体d1-3(130mg)，收率：7％。LCMS ESI-MS m/z:217[M+H]+。
第三步：-78℃，氮气保护下，将上步中间体d1-3(130mg,0.59mmol)溶于2.5mL无水四氢呋喃中，缓慢加入n-BuLi(0.28mL,2.5M)，滴毕，在-78℃下搅拌1小时。向反应液中加入2-异丙氧基硼酸频哪醇酯(134mg,1.23mmol)，继续搅拌30分钟，停止反应。将向反应液加入饱和氯化铵水溶液10mL，乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物d1(110mg)，收率:70％。LCMS ESI-MS m/z:265[M+H]+。
参照中间体d1的合成路线，采用类似的原料/类似物，合成如下目标中间体。
中间体d8,d15的制备
第一步：氮气保护下，将原料1-溴-2氟-4-碘苯d8-1(1.95g,6.5mmol)和原料d8-2(2.32g,7.8mmol)溶于40mL乙腈中，加入叔丁醇钾(2.2g,19.4mmol)，混合液升温至50℃下反应6小时，停止反应，过滤。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,20/1)，得到黄色油状物d8-3(2.22g)，收率：79％。
第二步：将上步中间体d8-3(2.22g,5.15mmol)溶于133mL氯苯中，加入多聚磷酸PPA(2.37g,20.6mmol)，混合液升温至130℃下反应5小时，停止反应，冷却至室温。将反应液中加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,9/10)，得到黄色油状物d8-4(1.05g)，收率：60％。
第三步：氮气保护下，将上步中间体d8-4(1.05g,3.1mmol)和原料d8-5(1.95g,9.3mmol)溶于21mLDMF中，加入催化剂CuI(290mg,1.55mmol)和HMPA(2.39g,13.3mmol)，混合液升温至100℃下反应2小时，停止反应，过滤。向反应液中加入60mL水，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,100/1)，得到黄色固体d8-6(0.8g)，收率：92％。
第四步：氮气保护下，将上步中间体d8-6(0.8g,2.85mmol)和原料二苯基甲酮亚胺(1.03g,5.69mmol)溶于16mL甲苯中，加入催化剂Pd(OAc)2(60mg,0.28mmol)、配体BINAP(0.35g,0.57mmol)和碳酸铯(1.85g,5.69mmol)，混合液升温至110℃下反应2小时，停止反应，过滤。向反应液中加入60mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品混合物。将混合物溶于4mL四氢呋喃中，加入2M浓度的氯化氢的四氢呋喃溶液(16mL)，室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,10/7)，得到黄色固体d8(0.5g)，收率：81％。LCMS ESI-MS m/z:218[M+H]+。
参照中间体d8的合成路线，采用类似的原料/类似物，合成如下目标中间体。
中间体d9的制备
第一步：氮气保护下，将原料d9-1(3.5g,27.3mmol)和原料d9-2(4.1g,32.8mmol)溶于70mL二氯甲烷中，加入DIEA(10.6g,81.9mmol)，混合液室温下反应3小时，停止反应。向反应液中加入100mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物d9-3(3.3g)。
第二步：将上步中间体d9-3(1.7g,7.86mmol)溶于17mL乙腈中，加入InCl3(0.35g,1.57mmol)，混合液升温至80℃下反应5小时，停止反应，冷却至室温。将反应液中加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物d9-4(1.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,J＝4.9Hz,1H),6.87(d,J＝5.0Hz,1H),4.73(s,2H),3.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.66(d,J＝11.3Hz,2H).
第三步：氮气保护下，将上步中间体d9-4(1.5g,7.56mmol)溶于30mL甲苯中，加入NBS(1.3g,7.56mmol)，混合液室温下反应12小时，停止反应，过滤。向反应液中加入60mL水，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,100/1)，得到黄色油状物d9-5(500mg)，收率：17％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.99(s,1H),4.62(s,2H),3.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.61(tt,J＝5.7,1.9Hz,2H).
第四步：-78℃，氮气保护下，将上步中间体d9-5(0.5g,2.28mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，逐滴加入n-BuLi(1.4mL,2M)的己烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。向混合液加入异丙氧基硼酸频哪醇酯iPrOBpin(0.51g,2.74mmol)，混合液在室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入60mL饱和NH4Cl水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体d9(550mg)，收率：91％。LCMS ESI-MS m/z:267[M+H]+。
中间体d10-d11的制备
步骤：氮气保护下，将原料d10-1(50mg,0.23mmol)和联硼酸频哪醇酯B2Pin2(89mg,0.35mmol)溶于1mL 1,4-二氧六环中，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(17mg,0.02mmol)和KOAc(57mg,0.58mmol)，混合液升温至80℃下反应2小时，停止反应，过滤。向反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到，得到黄色固体d10(20mg)，收率：33％。LCMSESI-MS m/z:263[M+H]+。
参照中间体d10的合成路线，采用类似的原料/类似物，合成如下目标中间体。
中间体d12的制备
第一步：氮气保护下，将原料d12-1(2.5g,12.88mmol)和咪唑(1.8g,25.77mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入TBS-Cl(2.1g,14.2mmol)，混合液室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入100mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,10/1)，得到黄色油状物d12-2(3.0g)，收率：76％。LCMS ESI-MS m/z:308[M+H]+。
第二步：-78℃，氮气保护下，将上步中间体d12-2(1.0g,3.24mmol)溶于23mL无水四氢呋喃中，逐滴加入n-BuLi(1.3mL,2.5M)的己烷溶液，混合液搅拌30分钟。向反应液加入提前配置好的ZnCl2(10.7mL,1M)四氢呋喃溶液，继续反应1小时，停止反应。直接用于下一步反应。
中间体d13的制备
第一步：-78℃，氮气保护下，将原料d13-1(1.1g,4.24mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，逐滴加入LDA(4.24mL,2M)的己烷溶液，滴毕，加入提前配置的I2(1.62g,6.36mmol,1mL)四氢呋喃溶液，混合液-78℃下反应1小时，停止反应。向反应液中加入50mL饱和硫代硫酸钠Na2S2O3水溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,7/10)，得到黄色固体d13-2(310mg)，收率：18％。LCMS ESI-MSm/z:386[M+H]+。
第二步：将上步中间体d13-2(386mg,1.0mmol)溶于4mL甲醇中，加入NaOH(3.9mL,2.5N)水溶液，混合液室温下反应1小时。向反应液加入30mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体d13-3(200mg)，收率：81％。LCMS ESI-MS m/z:246[M+H]+。
第三步：冰浴，将上步中间体d13-3(0.2g,0.81mmol)溶于4mL DMF中，缓慢加入NaH(30mg,1.22mmol,60％)，搅拌1小时后，向反应液加入SEM-Cl(0.2g,1.22mmol)，混合液升温至室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入50mL冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,1/1)，得到黄色固体d13-4(200mg)，收率：65％。LCMS ESI-MS m/z:376[M+H]+。
第四步：-78℃，氮气保护下，将上步中间体d13-4(170mg,0.45mmol)溶于4mL无水四氢呋喃中，逐滴加入n-BuLi(0.22mL,2.5M)的己烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。向混合液加入异丙氧基硼酸频哪醇酯iPrOBpin(101mg,0.54mmol)，混合液在室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入60mL饱和NH4Cl水溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体d13(80mg)，收率：48％。LCMS ESI-MS m/z:376[M+H]+。
中间体d14的制备
第一步：将原料d14-1(2.4g,9.1mmol)和TEA(2.75g,27.2mmol)溶于24mL无水二氯甲烷中，逐滴加入对甲苯磺酰氯TsCl(3.1g,54.3mmol)，滴毕，室温下反应12小时，停止反应。向反应液中加入50mL冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析色谱分离(PE/EA,3/1)，得到淡粉色固体d14-2(3.1g)，收率：81％。LCMS ESI-MS m/z:420[M+H]+。
第二步：冰浴，氮气保护下，将上步中间体d14-2(3.1g,7.39mmol)溶于31mL乙醇中，加入NaBH4(0.28g,7.39mmol)，混合液室温下反应1小时。向反应液加入30mL冰水，用三氟乙酸调节pH至6左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体d14-3(1.3g)，收率：41％。LCMS ESI-MS m/z:422[M+H]+。
第三步：将上步中间体d14-3(1.3g,3.09mmol)溶于12mL无水四氢呋喃中，缓慢加入NaH(123mg,3.09mmol,60％)，混合液在室温下反应12小时，停止反应。向反应液中加入40mL冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析色谱分离(PE/EA,50/1)，得到黄色固体d14-4(440mg)，收率：57％。LCMS ESI-MS m/z:250[M+H]+。
第四步：-78℃，氮气保护下，将上步中间体d14-4(170mg,0.68mmol)溶于2mL无水四氢呋喃中，逐滴加入n-BuLi(0.27mL,2.5M)的己烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。向混合液加入异丙氧基硼酸频哪醇酯iPrOBpin(152mg,0.82mmol)，混合液在室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入10mL饱和NH4Cl水溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体d14(120mg)，收率：71％。LCMS ESI-MS m/z:376[M+H]+。
中间体d16-d17的制备
步骤：氮气保护下，将TMSCF3(490mg,3.44mmol)和KF(200mg,3.44mmol)溶于12mLDMF和NMP的混合溶液中(v/v,1/1)，加入催化剂CuI(657mg,3.44mmol)，室温下搅拌3小时。向反应液加入原料d16-1(600mg,2.29mmol)，混合液升温至70℃下反应12小时，停止反应，过滤。向反应液中加入60mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,1/1)，得到棕色油状物d16(150mg)，收率：32％。LCMSESI-MS m/z:204[M+H]+。
参照中间体d16的合成路线，采用类似的原料/类似物，合成如下目标中间体。
中间体d18-d19的制备
第一步：氮气保护下，将原料2-溴-5-三氟甲基苯酚d18-1(5.0g,20.75mmol)和碳酸钾(8.6g,62.2mmol)溶于100mL DMF中，逐滴加入原料d18-2(12.3g,62.2mmol)，混合液升温至80℃下反应12小时，停止反应，过滤。向反应液中加入250mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,20/1)，得到黄色油状物d18-3(6.0g)，收率：81％。
第二步：将上步中间体d18-3(6.0g,16.8mmol)和多聚磷酸(30g,261mmol)溶于72mL甲苯中，混合液升温至120℃下反应5小时，停止反应。向反应液中加入100mL水，氨水调节pH至8左右，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析色谱分离(PE/EA,20/1)，得到黄色油状物d18-4(1.0g)，收率：23％。
第三步：氮气保护下，将上步中间体d18-4(1.0g,3.77mmol)和原料二苯基甲酮亚胺(1.4g,7.55mmol)溶于20mL甲苯中，加入催化剂Pd(OAc)2(80mg,0.38mmol)、配体BINAP(0.5g,0.8mmol)和碳酸铯(2.5g,7.55mmol)，混合液升温至110℃下反应2小时，停止反应，过滤。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品混合物。将混合物溶于5mL四氢呋喃中，加入2M浓度的氯化氢的四氢呋喃溶液(20mL)，室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,1/1)，得到黄色固体d18(150mg)，收率：20％。LCMS ESI-MS m/z:202[M+H]+。
参照中间体d18的合成路线，采用类似的原料/类似物，合成如下目标中间体。
中间体d20的制备
步骤：-78℃，氮气保护下，将原料7-氨基苯并呋喃d20-1(600mg,4.13mmol)溶于14mL无水二氯甲烷中，加入提前配置的液Br2溶液(0.7g,4.13mmol,DCM 11mL)，混合液于-78℃下反应1小时，停止反应。向反应液中加入20mL饱和硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,1/1)，得到黄色油状物d20(200mg)，收率：23％。LCMS ESI-MS m/z:212[M+H]+。
中间体d21的制备
步骤：氮气保护下，将2-氯-4-溴苯胺P23-1(1.1g,5.32mmol)和原料吡啶-3-硼酸d21-1(1.0g,7.99mmol)溶于20mL DMF和水的混合溶液中(v/v,4/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(400mg,0.53mmol)和碳酸钾(1.5g,10.65mmol)，混合液升温至110℃下反应1小时，停止反应，过滤。向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品混合物。粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,1/1)，得到黄色固体d21(900mg)，收率：83％。LCMS ESI-MS m/z:205[M+H]+。
中间体d22的制备
第一步：冰浴，氮气保护下，将原料4-碘-2,3-二甲基-苯胺d22-1(5.1g,20.6mmol)和TEA(4.1g,40.5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入乙酰氯(1.9g,24.7mmol)，混合液在冰浴下反应2小时，停止反应。向反应液中加入50mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,10/7)，得到白色固体d22-2(5.5g)，收率：92％。LCMS ESI-MS m/z:290[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体d22-2(1.5g,5.18mmol)和原料2,2-二氟-2-氟磺酰乙酸甲酯d8-5(4.9g,25.9mmol)溶于15mL DMF中，加入催化剂CuI(1.4g,7.78mmol)和HMPA(4.6g,25.9mmol)，混合液升温至80℃下反应12小时，停止反应，过滤。向反应液中加入60mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,10/7)，得到黄色固体d22-3(950mg)，收率：79％。LCMS ESI-MS m/z:232[M+H]+。
第三步：将上步中间体d22-3(950mg,4.10mmol)溶于15mL乙醇中，加入稀盐酸(7.6mL,6M)，混合液升温至80℃下反应2小时，停止反应。减压蒸除溶剂，得到黄色固体d22(750mg)，收率：96％。LCMS ESI-MS m/z:190[M+H]+。
中间体d23的制备
第一步：-78℃，氮气保护下，将原料4-溴-2-氟-三氟甲基苯d23-1(2.1g,8.64mmol)溶于21mL无水四氢呋喃中，逐滴加入LDA(6.5mL,2M)的己烷溶液，混合液在该温度下搅拌1小时。向反应液中加入MeI(1.4g,9.51mmol)，升温至室温下反应2小时，停止反应。向反应液加入50mL饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物d23-2(1.5g)，收率：68％。LCMS ESI-MS m/z:257[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体d23-2(550mg,2.14mmol)、Cs2CO3(1.4g,4.28mmol)和原料BocNH2(275.8mg,2.35mmol)溶于9mL 1,4-二氧六环中，加入催化剂Pd2(dba)3(58.8mg,0.064mmol)和配体XantPhos(49.5mg,0.086mmol)，混合液升温至80℃下反应1小时，停止反应，过滤。向反应液中加入60mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,5/4)，得到黄色固体d23-3(700mg)，收率：95％。LCMS ESI-MS m/z:294[M+H]+。
第三步：将上步中间体d23-3(700mg,4.10mmol)溶于15mL HCl的1,4-二氧六环溶液中(2M)，混合液室温下反应1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，向反应液加入饱和NaHCO3水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,10/7)，得到黄色固体d23(300mg)，收率：65％。LCMS ESI-MSm/z:194[M+H]+。
中间体d24的制备
第一步：氮气保护下，将原料3-氟-4-三氟甲基苯胺d24-1(2.0g,11.2mmol)溶于21mL醋酸中，缓慢加入N-碘代琥珀酰亚胺NIS(2.5g,11.2mmol)，混合液在室温下反应3小时。向反应液加入50mL饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,5/4)，得到黄色固体d24-2(1.5g)，收率：44％。LCMS ESI-MS m/z:306[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体d24-2(1.5g,4.92mmol)、K2CO3(2.0g,14.8mmol)和原料三甲基环三硼氧烷d24-3(930mg,7.38mmol)溶于15mL DME中，加入催化剂Pd(PPh3)4(0.28g,0.25mmol)，混合液升温至100℃下反应1小时，停止反应，过滤。向反应液中加入60mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,5/3)，得到黄色油状物d24(300mg)，收率：32％。LCMS ESI-MS m/z:194[M+H]+。
实施例2：
目标分子P1-P3的制备
步骤：氮气保护下，将中间体b1(16mg,0.1mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基丙基-1-烯-1-胺(13.9mg,0.1mmol)溶于1mL二氯甲烷中，室温下搅拌1小时。向反应液加入中间体c2(51mg,0.1mmol)和DIEA(56mg,0.4mmol)，混合液继续在室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入10mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC色谱分离(色谱柱:XSelect Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:60mL/min；保留时间：3min)，得到白色固体P1(7.3mg)，收率：11％。LCMS ESI-MSm/z:714[M+H]+。
参照化合物P1的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子。
实施例3：
目标分子P4-P21,P33-P51,A3的制备
步骤：氮气保护下，将中间体c5(55mg,0.08mmol)、原料噻吩2-甲酸P4-1(11mg,0.08mmol)和磷酸钾(51mg,0.24mmol)溶于1mL DMF和水的混合溶液中(v/v,4/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(6.6mg,0.01mmol)，升温至90℃下反应1小时，停止反应。向反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC色谱分离(色谱柱:XbridgePrep phenyl OBD Colum,30*150nm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:60mL/min，保留时间：8.7min；)，得到白色固体P4(10.1mg)，收率：18％。LCMS ESI-MSm/z:687[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,2H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝13.0,6.5Hz,3H),7.30(s,2H),7.21(t,J＝4.3Hz,1H),5.37(s,2H),4.57(d,J＝12.1Hz,1H),3.48(s,3H),3.42(d,J＝13.3Hz,1H),3.26(d,J＝13.2Hz,3H),2.99(d,J＝12.7Hz,1H),2.82(d,J＝11.3Hz,1H),2.62(d,J＝28.8Hz,1H),1.21(t,J＝7.7Hz,4H).
参照化合物P4的合成路线，采用类似的原料/中间体(比如中间体c6,c12-c13,c16-c17,b2,d1-d7，d9-d11,d13-d14等)，合成如下目标分子：
#＝反应完成后，将化合物溶解于4M浓度稀盐酸中室温搅拌2小时，脱除保护基后，得到最终产物。
实施例4：
目标分子P22的制备
步骤：氮气保护下，将中间体c5(50mg,0.07mmol)、原料P22-1(45mg,0.37mmol)和醋酸钾(72mg,0.73mmol)溶于1mL DMSO中，升温至120℃下反应12小时，停止反应。向反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC色谱分离(色谱柱:Column:XBridge Prep Shield RP18 OBD Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:60mL/min，保留时间：10.9min；)，得到白色固体P22(13.2mg)，收率：24％。LCMS ESI-MS m/z:726[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,2H),8.11–7.92(m,3H),7.72(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,2H),6.16(d,J＝1.9Hz,1H),5.24(s,2H),4.72(s,2H),4.54(d,J＝12.5Hz,1H),4.17(t,J＝5.4Hz,2H),3.98(t,J＝5.4Hz,2H),3.57–3.41(m,3H),3.23(d,J＝12.3Hz,1H),2.96(d,J＝11.0Hz,3H),2.82–2.71(m,1H),2.59(d,J＝11.2Hz,1H),1.16(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例5：
目标分子P23-P32,P56-P62的制备
第一步：氮气保护下，将中间体c8(110mg,0.21mmol)、原料4-溴-2-苯胺P23-1(86mg,0.42mmol)和DMAP(76mg,0.63mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入DIEA(161mg,1.3mmol)和T3P(528mg,0.84mmol)，室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入15mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,1/1)，得到棕色固体P23-2(80mg)，收率：54％。LCMS ESI-MS m/z:718[M+H]+。
第二步：将上步中间体P23-2(80mg,0.11mmol)溶于2mL 1,4-二氧六环中，加入4M浓度稀盐酸0.5mL，室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入15mL水，饱和碳酸氢钠调节pH至9左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕色固体P23-3(50mg)，收率：73％。LCMS ESI-MS m/z:618[M+H]+。
第三步：冰浴，氮气保护下，将上步中间体P23-3(50mg,0.08mmol)、原料c5-1(38mg,0.24mmol)和TEA(41mg,0.40mmol)溶于1mL二氯甲烷中，冰浴下反应1小时，停止反应。向反应液中加入5mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC色谱分离(色谱柱:Xselect CSH Prep C18 OBD Colum,19*250nm,5μm；流动相A:水(0.1％TFA),流动相B:乙腈；流速:25mL/min；保留时间：11.5min)，得到白色固体P23(10.3mg)，收率：17％。LCMSESI-MS m/z:739[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,2H),8.06(dd,J＝3.8,2.2Hz,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.35–7.23(m,2H),5.27(s,2H),5.02(q,J＝6.5,4.9Hz,2H),4.89(t,J＝3.5Hz,2H),4.55(d,J＝12.3Hz,1H),3.54–3.41(m,2H),3.39(s,1H),3.21(d,J＝11.8Hz,1H),3.06–2.91(m,3H),2.81(d,J＝11.2Hz,1H),2.63(d,J＝10.9Hz,1H),1.25–1.16(m,3H).
步骤：氮气保护下，将中间体b1(37mg,0.24mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基丙基-1-烯基-1-胺(65mg,0.48mmol)溶于2mL二氯甲烷中，室温下搅拌1小时。向反应液加入DIEA(104mg,0.8mmol)和中间体P23-3(100mg,0.16mmol)，室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入15mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,5/3)，得到白色固体P24(29mg)，收率：23％。LCMS ESI-MS m/z:754[M+H]+。
参照化合物P23或P24的合成路线，采用类似的原料/中间体(比如中间体d8，d15,d18-d24等)，合成如下目标分子：
实施例6：
目标分子P52-P55的制备
第一步：将中间体a26(388mg,0.59mmol)溶于4mL HCl的1,4-二氧六环溶液中(4M)，室温下反应1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，得到棕色固体P52-1(333mg)。LCMS ESI-MS m/z:556[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将中间体b1(62mg,0.40mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基丙基-1-烯基-1-胺(108mg,0.81mmol)溶于3mL二氯甲烷中，室温下搅拌1小时。向反应液加入DIEA(348mg,2.70mmol)和中间体P52-1(150mg,0.07mmol)，室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入15mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,4/5)，得到白色固体P52-2(144mg)，收率：77％。LCMS ESI-MS m/z:692[M+H]+。
第三步：氮气保护下，将上步中间体P52-2(144mg,0.20mmol)、中间体b2(61mg,0.24mmol)和K3PO4(441mg,2.08mmol)溶于3mL DMF和水的混合溶液中(v/v,5/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(91.3mg,0.12mmol)，升温至80℃下反应1小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC色谱分离(色谱柱:YMC-ActusTriart C18 ExRS30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.05％NH3.H2O),流动相B:乙腈；流速:60mL/min；保留时间：7.0min；)，得到白色固体P52(31mg)，收率：20％。LCMSESI-MS m/z:738[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.55(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.65–7.48(m,3H),5.28(q,J＝17.6Hz,2H),5.02(d,J＝3.6Hz,2H),4.90(d,J＝3.9Hz,2H),4.52(s,1H),3.64(s,2H),3.48(s,3H),2.98–2.79(m,3H),2.44(d,J＝3.5Hz,3H),2.37(s,3H),1.31–1.13(m,3H),0.82(dd,J＝54.2,6.2Hz,3H).
参照化合物P52的合成路线，采用类似的原料/中间体(比如中间体a25,a27-a28等)，合成如下目标分子：
实施例7：
目标分子P63-P64的制备
第一步：将原料P63-1(2.4g,8.72mmol)溶于24mL甲醇中，搅拌5分钟后，加入KOH(96mL,2M)水溶液，室温下反应12小时，停止反应。减压蒸除溶剂，向反应液加入稀盐酸调节pH至5左右，析出固体，固体用水洗涤，干燥，得到白色固体P63-2(1.4g)，收率：65％。LCMSESI-MS m/z:247[M+H]+。
第二步：将上步化合物P63-2(1.4g,5.66mmol)溶于25mL醋酸和水的混合溶液中(v/v,3/2)，搅拌5分钟后，加入浓盐酸(1.0mL)，升温至105℃下反应12小时，停止反应。减压蒸除溶剂，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O＝10/7),得到白色固体P63-3(0.6g)，收率：52％。LCMS ESI-MS m/z:203[M+H]+。
第三步：冰浴，氮气保护下，将上步化合物P63-3(420mg,2.06mmol)溶于13mL无水四氢呋喃中，逐滴加入iPrMgCl(255mg,2.48mmol,1.0mL)的四氢呋喃溶液。滴毕，冰浴下搅拌1小时。向反应液加入三丁基氯化锡Bu3SnCl(1.3g,4.13mmol)，继续反应1小时，停止反应。向反应液中加入30mL饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体P63-4(116mg)，收率：14％。LCMS ESI-MS m/z:415[M+H]+。
第四步：氮气保护下，将上步化合物P63-4(55mg,0.13mmol)和中间体c6(93mg,0.13mmol)溶于3mL DMF中，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(19.4mg,0.027mmol)，升温至100℃下反应2小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC色谱分离(色谱柱:Xselect CSH Prep C18 OBD Colum,19*250nm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:25mL/min；保留时间：10.2min；)，得到白色固体P63(4.0mg)，收率：4％。LCMS ESI-MS m/z:742[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.57(d,J＝32.2Hz,2H),8.25(s,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.76–7.69(m,1H),7.11(s,1H),5.36(s,2H),4.53(d,J＝12.6Hz,2H),3.50(d,J＝10.7Hz,4H),3.02(s,3H),2.83(d,J＝11.2Hz,1H),2.66(d,J＝11.2Hz,1H),2.43(s,3H),1.21(dd,J＝12.7,5.9Hz,3H).
参照化合物P63的合成路线，采用类似的原料/中间体(比如中间体c16等)，合成如下目标分子：
实施例8：
目标分子P65-P66的制备
第一步：将中间体a29(350mg,0.54mmol)溶于4mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸1.7mL，室温下反应1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，得到黄色固体P65-1(290mg)。LCMSESI-MS m/z:548[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将中间体5-羟基-6-甲基-嘧啶-4-甲酸b1(122mg,0.79mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基丙基-1-烯基-1-胺(212mg,1.58mmol)溶于3mL二氯甲烷中，室温下搅拌1小时。向反应液加入DIEA(683mg,5.28mmol)和上步化合物P65-1(290mg,0.53mmol)，室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入15mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,10/7)，得到白色固体P65-2(239mg)，收率：66％。LCMS ESI-MS m/z:684[M+H]+。
第三步：氮气保护下，将上步中间体P65-2(239mg,0.35mmol)、中间体b2(132mg,0.52mmol)和K3PO4(741mg,3.49mmol)溶于5mL DMF和水的混合溶液中(v/v,4/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(153.2mg,0.21mmol)，升温至80℃下反应1小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC色谱分离(色谱柱:XSelect CSHPrep C18 OBD Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.05％NH3.H2O),流动相B:乙腈；流速:60mL/min；保留时间：8.82min；)，得到白色固体P65(15.5mg)，收率：6％。LCMS ESI-MS m/z:730[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.76–7.66(m,1H),7.56(s,1H),5.37(s,2H),5.02(s,2H),4.89(s,2H),4.51(d,J＝13.2Hz,1H),3.48(t,J＝11.1Hz,2H),3.20-3.30(s,2H),3.00(s,1H),2.81(d,J＝10.6Hz,1H),2.61(s,4H),2.43(s,3H).
参照化合物P65的合成路线，采用类似的原料/中间体(比如中间体a30等)，合成如下目标分子：
实施例9：
目标分子P67-P68,A2的制备
第一步：氮气保护下，将中间体5-甲氧基-嘧啶-4-甲酸b3(123mg,0.80mmol)和中间体c5-2(300mg,0.53mmol)溶于6mL DMF中，室温下搅拌5分钟。向反应液加入DIEA(344mg,2.66mmol)和HATU(304mg,0.80mmol)，室温下反应2小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,10/7)，得到黄色固体P67-1(200mg)，收率：54％。LCMS ESI-MS m/z:698[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步化合物P67-1(180mg,0.25mmol)溶于2mL DMF中，加入LiCl(44mg,1.03mmol)，升温至150℃下反应4小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,3/5)，得到白色固体P67-2(140mg)，收率：79％。LCMS ESI-MS m/z:684[M+H]+。
第三步：氮气保护下，将上步化合物P67-2(50mg,0.073mmol)、中间体b2(100mg,0.39mmol)和K3PO4(155mg,0.73mmol)溶于2mL DMF和水的混合溶液中(v/v,4/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(32mg,0.044mmol)，升温至80℃下反应1小时，停止反应。向反应液中加入10mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC色谱分离(色谱柱:XBridgePrep C18 OBD Colum,30*150nm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:60mL/min；保留时间：11.0min；)，得到白色固体P67(4.5mg)，收率：8％。LCMS ESI-MS m/z:730[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.36(s,1H),8.08–7.92(m,2H),7.78–7.68(m,1H),7.55(s,1H),5.34(s,2H),5.09–4.84(m,4H),4.52(d,J＝12.4Hz,1H),3.49(d,J＝9.7Hz,4H),3.00(d,J＝9.7Hz,3H),2.82(d,J＝11.1Hz,1H),2.66(d,J＝10.9Hz,1H),1.25–1.16(m,3H).
参照化合物P67的合成路线，采用类似的原料/中间体(比如中间体b4等)，合成如下目标分子：
实施例10：
目标分子P69-P70的制备
第一步：氮气保护下，将中间体a2(3.0g,6.26mmol)、中间体b2(4.5g,17.86mmol)和K3PO4(13.3g,62.6mmol)溶于30mL DMF和水的混合溶液中(v/v,6/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(2.7g,3.76mmol)，升温至80℃下反应1小时，停止反应。向反应液中加入200mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经四氢呋喃洗涤，得到白色固体P69-1(240mg)，收率：7％。LCMS ESI-MS m/z:524[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步化合物P69-1(240mg,0.45mmol)溶于5mL DMF中，加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS(163mg,0.91mmol)，升温至60℃下反应1小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体P69-2(180mg)，收率：65％。LCMS ESI-MS m/z:602[M+H]+。
第三步：氮气保护下，将上步化合物P69-2(105mg,0.17mmol)、TEA(53mg,0.52mmol)和氘代原料P69-3(169mg,0.87mmol)溶于1mL DMSO中，升温至120℃下反应12小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,4/5)得到白色固体P69-3(20mg)，收率：16％。LCMSESI-MS m/z:716[M+H]+。
第四步：将上步化合物P69-3(20mg,0.03mmol)溶于1mL氯化氢的1,4-二氧六环溶液中(2M)，室温下反应1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，得到白色固体P69-4(18mg)，收率：98％。LCMS ESI-MS m/z:616[M+H]+。
第五步：氮气保护下，将中间体5-羟基-6-甲基-嘧啶-4-甲酸b1(8mg,0.05mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基丙基-1-烯基-1-胺(13mg,0.10mmol)溶于1mL二氯甲烷中，室温下搅拌1小时。向反应液加入DIEA(39mg,0.30mmol)和上步化合物P69-4(18mg,0.29mmol)，室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入15mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱:Xbridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.05％NH3H2O；流动相B:乙腈；流速:60mL/min；保留时间:7.03min)，得到白色固体P69(5.3mg)，收率：22％。LCMS ESI-MS m/z:752[M+H]+。[氘代率:99％]
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.55(s,1H),5.34(s,2H),5.02(t,J＝3.3Hz,2H),4.88(t,J＝3.3Hz,2H),3.01(s,2H),2.41(s,3H),1.23–1.14(m,3H).
参照化合物P69的合成路线，采用类似的原料/中间体(比如中间体a31等)，合成如下目标分子：
实施例11：
目标分子P71的制备
第一步：氮气保护下，将中间体c18(500mg,1.44mmol)、原料-2氯-4溴-苯胺P23-1(450mg,2.17mmol)和DMAP(530mg,4.33mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入DIEA(930mg,7.22mmol)和T3P(2.3g,7.22mmol)，室温下反应2小时，停止反应。向反应液中加入40mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,5/3)，得到色固体P71-1(280mg)，收率：36％。LCMS ESI-MS m/z:534[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步化合物P71-1(280mg,0.52mmol)溶于6mL DMF中，加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS(190mg,1.05mmol)，升温至60℃下反应1小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,1/1)，得到白色固体P71-2(140mg)，收率：44％。LCMS ESI-MS m/z:612[M+H]+。
第三步：氮气保护下，将上步化合物P71-2(140mg,0.23mmol)、TEA(70mg,0.68mmol)和氘代原料P69-3(222mg,1.14mmol)溶于3mL DMSO中，升温至120℃下反应12小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(色谱柱:C18；CH3CN/H2O,5/3)，得到,黄色固体P71-3(50mg)，收率：30％。LCMSESI-MS m/z:726[M+H]+。
第四步：将上步化合物P71-3(50mg,0.07mmol)溶于1mL氯化氢的1,4-二氧六环溶液中(2M)，室温下反应1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，得到粗品黄色固体P71-4(45mg)。LCMS ESI-MS m/z:626[M+H]+。
第五步：氮气保护下，将中间体5-羟基-6-甲基-嘧啶-4-甲酸b1(17mg,0.11mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基丙基-1-烯基-1-胺(29mg,0.22mmol)溶于1mL二氯甲烷中，室温下搅拌1小时。向反应液加入DIEA(93mg,0.72mmol)和上步化合物P71-4(45mg,0.07mmol)，室温下反应1小时，停止反应。向反应液中加入15mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备色谱分离(色谱柱:Xbridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.05％NH3 H2O；流动相B:乙腈；流速:60mL/min；保留时间:7.67min)，得到白色固体P71(16.5mg)，收率：31％。LCMS ESI-MS m/z:762[M+H]+。[氘代率:99％]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.53(s,1H),7.92-7.50(m,4H),5.27(s,2H),5.15(s,2H),4.89(s,2H),3.00(s,2H),2.63(s,3H),1.20(q,J＝8.3,7.8Hz,4H).
实施例12：
测试本发明分子对于WRN解旋酶水解DNA双链的活性(表1)。
准备待测工作液和缓冲液，待测化合物以DMSO溶解4倍稀释(10μM终浓度作为起始浓度)。将0.2μL待测化合物溶液加入到384孔板中，加入10μL(2X)WRN酶溶液，避光孵育30分钟后，加入10μL含有双链DNA的底物检测液来起始反应(DNA长度19bp，3'和5'分别标记TAMRA和BHQ2)，在室温下孵育60分钟。根据空白组(DMSO)和化合物组的荧Ex530/Em590变化来计算对于WRN酶的抑制活力(IC50)。
计算公式：Y＝下平台信号+(上平台信号-下平台信号)/(1+10^((LogIC50-X)×希尔斜率))
X:化合物浓度log值
Y:抑制率(％)
表1.化合物对于WRN酶的解旋抑制效果。
Unwinding＝解旋
以上结果表明，本发明分子对于WRN解旋DNA具有良好抑制效果，有望通过抑制WRN解旋酶活性来达到较好的肿瘤抑制效果。
实施例13：
测试本发明分子对于MSI-H肿瘤细胞的抗增殖活性。
微卫星不稳定MSI-H的肿瘤细胞，其增殖对于WRN抑制剂敏感；微卫星稳定MSS的肿瘤细胞，其增殖对于WRN抑制剂不敏感。通过测试两者的活性，显示本发明分子在细胞层面的对于WRN的抑制和合成致死效果。
将MSI不稳定的SW48结直肠癌细胞培养于包含10％FBS和1％青链霉素的RMI1640培养基中，置于37℃，5％CO2恒温培养箱培养，在384孔微板中每孔加入40μL细胞悬液。使用Echo在每孔中加入40nL不同浓度的化合物，置于37℃，5％CO2恒温培养箱培养5天。在每孔中加入40μL的CTG溶液(Promega，Cat No.G7573)，置于37℃，5％CO2恒温培养箱避光温孵30分钟。用Envision多功能酶标仪(Perkin Elmer，目录号Envision 2104)读取发光值，光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数。
IC50值计算：
Y＝下平台信号+(上平台信号-下平台信号)/(1+10^((LogIC50-X)×希尔斜率))
X:化合物浓度log值
Y:抑制率(％)
表2.1：化合物对于MSI-H的肠癌SW48细胞系的2D抗增殖效果。
N.D.＝未测试
参照WO2022249060，合成如下对照分子A1
表2.2：化合物A1对于SW48细胞的抗增殖数值和IC50计算
表2.3：化合物P7对于SW48细胞的抗增殖数值和IC50计算
表2.4：化合物P19对于SW48细胞的抗增殖数值和IC50计算
表2.5：化合物P24对于SW48细胞的抗增殖数值和IC50计算
表2.6：化合物P29对于SW48细胞的抗增殖数值和IC50计算
以上结果表明：本发明分子对于MSI-H肿瘤细胞具有良好抗增殖效果，有望通过抑制WRN解旋酶活性来达到较好的肿瘤抑制效果。
以上结果还表明：对照分子A1在156nM浓度时，对于SW48细胞已经完全无抑制效果，而本发明分子如P7，P19，P29等在156nM仍具有显著的抑制效果(>95％)；甚至在39nM仍有较高的抑制活性。由此可见，本发明的分子相比对照分子A3或A1，对于SW48细胞抑制效果显著增强。
实施例14：
测试本发明分子对于MSS肿瘤细胞的抗增殖活性。
将MSS的HT-29结直肠癌细胞培养于包含10％FBS和1％青链霉素的McCoy's5A培养基中，置于37℃，5％CO2恒温培养箱培养，在384孔微板中每孔加入40μL细胞悬液。使用Echo在每孔中加入40 nL不同浓度的化合物，置于37℃，5％CO2恒温培养箱培养5天。在每孔中加入40μL的CTG溶液(Promega，Cat No.G7573)，置于37℃，5％CO2恒温培养箱避光温孵30分钟。用Envision多功能酶标仪(Perkin Elmer，目录号Envision 2104)读取发光值，光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数。
IC50值计算：
Y＝下平台信号+(上平台信号-下平台信号)/(1+10^((LogIC50-X)×希尔斜率))
X:化合物浓度log值
Y:抑制率(％)
表3：化合物对于MSS的肠癌HT-29细胞系的2D抗增殖效果。
N.D.＝未测试
以上结果表明，本发明分子对于MSS肿瘤细胞无抑制效果，体现了本发明分子的对于WRN选择性抑制带来的高选择性。
实施例15：
化合物的肝微粒体稳定性实验。具体如下：
对本发明化合物进行肝微粒体稳定性试验研究，将待测化合物在加入或不加入NADPH情况下与不同种属的肝微粒体进行共孵育，试验体系中待测化合物终浓度为1μM，NADPH终浓度为1 mM，肝微粒体终浓度为0.5 mg/mL。检测60分钟内不同时间点孵育上清中的化合物浓度并计算药代动力学参数(例如清除率Clint)。
该结果表明本发明分子具有较好的代谢稳定性(尤其在人体中，具有较好的代谢稳定性)。
表4：化合物对于人或小鼠的体外肝微粒体稳定性实验结果。
N.D.＝未测试
实施例16：
透膜性评价实验：Caco-2assays
评价本发明分子的膜通透性。样品将通过LC-MS分析，以估计Caco-2单层细胞中化合物的表观通透系数(Papp)，其中顶端室的pH值为6.5，基底外侧室的pH值为7.4。P-gp外排转运体、BCRP和MRP2抑制剂(50μM奎尼丁Quinidine、30μM苯溴马隆benzbromarone和20μM柳氮磺胺吡啶sulfasalazine)可阻断化合物的主动外排转运。数据将用于表观渗透率(Papp)。
Papp＝(VA×[drug]acceptor)/(Area×Time×[drug]initial,donor)
其中VA为受体孔的体积(单位：mL)，Area为膜的表面积(对于Transwell-96井渗透性支架为0.143cm2)，time为总运输时间(单位为秒)。
Efflux Ratio＝Papp(B-A)/Papp(A-B)
表5：本发明分子的Caco-2透膜数据结果。
以上结果表明本发明分子具有良好的膜渗透性，有望以更好的体内药代动力学性质获得良好的肿瘤抑制效果。
实施例17：
小鼠药代动力学评价实验
以CD1雌性小鼠为受试动物，口服/静脉给药(口服给药量为10mg/kg，静脉为2mg/kg)。
实验方案：口服组每组3只(溶媒:10％Hβ-CD-pH7.4)，静脉组每组三只。口服：收集给药前(0h)和给药后(0.25,0.5,1,2,4,8,24h)的血浆样品；静脉：收集给药前(0h)和给药后(0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,24h)的血浆样品；用LC/MS/MS法分别测定小鼠口服和静脉给药后的血浆的血液浓度，采集的数据用AB Sciex QTRAP 6500软件计算，实验结果如下：
表6.1：化合物在小鼠体内的PK结果。
表6.2：化合物在小鼠体内的PK结果。
表6.3：化合物在小鼠体内的PK结果。
以上实验结果表明，本发明化合物具有良好的口服吸收效果，相比对照分子A1，口服吸收更优，具有较高的体内暴露量，由于活性和选择性更优，有望带来更高的治疗效果。
以上实验结果还表明，噻吩并环分子P7，P24，P32和P29等，相比噻吩单环取代P9，口服吸收更优，具有更高的口服吸收效果。
实施例18：
BALB/c裸鼠体内药效实验。具体如下：
培养SW48(MSI-H)的结直肠癌肿瘤细胞(10％胎牛血清的L15培养基)，将该肿瘤细胞接种到6-8周的雌性BALB/c裸鼠中(体重约20g左右)，所有小鼠皮下接种。小鼠培养于SPF级实验环境中，所有小鼠可自由获取商业认证的标准饮食。当小鼠平均肿瘤体积成长到160mm3左右时，将试验化合物开始每日口服给药。给药剂量为：空白组溶媒(10％HP-β-CD水溶液,pH-7)。给药组剂量为50mg/kg，或120mg/kg，每日1次。肿瘤体积一周三次用二维卡尺测量，每天动物称重。连续给药21天后，根据最终肿瘤体积计算抑制率(TGI/100％)。体积计算公式为：V＝1/2a*b2，a代表肿瘤长径，b代表肿瘤短径。
表7：化合物在裸鼠异种移植结直肠癌SW48细胞的抗肿瘤效果。
受试药物 给药剂量 肿瘤体积(mm3)-D1 肿瘤体积(mm3)-D21 TGI
空白组1 0 174 3026 0％
P7 120mg/kg,QD 174 24 105％
P29 120mg/kg,QD 174 36 105％
空白组2 0 163 1966 0％
P7 50mg/kg,QD 158 71 105％
P7 20mg/kg,QD 158 491 82％
P24 50mg/kg,QD 161 72 105％
A1 50mg/kg,QD 160 1065 50％
A1 20mg/kg,QD 162 1672 16％
TGI＝[1-[给药组体积(D21-D1)/空白组体积(D21-D1)]]*100％
该结果表明本发明分子对于MSI-H微卫星不稳定的的肿瘤细胞具有良好的体内药效，且对于小鼠毒性较低(任何剂量组均没有影响小鼠体重降低超过5％)。相比对照分子A1，本发明分子显著提高了体内的肿瘤抑制效果。

Claims (24)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物：
其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
环A不存在，或环A选自C3-10环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C6-10芳基；
R1选自5-12元杂芳基或5-12元杂环基，所述R1任选地被1个、2个、3个、4个或5个Rx取代，前提是R1不为吡啶基或
Rx选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)NH-Ra、-NHC(O)-Ra、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(O)Ra、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra，其中，Ra选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基，p选自0、1、2、3或4；或者，同一个原子上的两个Rx一起形成氧代或硫代；
R2选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R4选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、SF5、SCF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；
R5选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2、3、4或5；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R1-R5可任选地被氘代，直至完全氘代。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
环A不存在，或者选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基与其连接的苯环共同形成如下杂芳基，所述环A优选不存在；
R1为5-10元杂芳基或5-12元杂环基，优选为5-10元双环杂芳基，所述R1任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx优选为H、NH2、CH3、CH2OH、CH2OCH3或C(O)CH3或-S(O)2-CH3，或者，同一个碳原子上的两个Rx一起形成氧代；
优选地，R1选自
环B不存在，或者选自C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述环B任选地被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基取代；
Q和Q’独立地选自CH或N，且Q和Q’中最多一个为N；
Ry选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自C1-4烷基，例如CH3或CH2CH3；
R3选自H、D或C1-4烷基，例如H、D或CH3，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-5环烷基，例如环丙基；
R4选自H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、SCF3、OCF3、CF3或吡啶；
R5选自H、CH3或CD3，优选为H或CH3；
Ra选自C1-6烷基；m选自0、1、2或3；
k选自0、1、2、3、4或5。
3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，R1选自：
其中，
表示单键或双键，当Q为N且环B存在时，表示单键；
Q和Q’独立地选自CH或N，且Q和Q’中最多一个为N；
环B不存在，或者选自C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述环B任选地被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基取代；
Rx选自H、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)NH-Ra、-NHC(O)-Ra、-(CH2)p-ORa或-(CH2)p-C(O)Ra，其中，Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，p选自1、2或3；
Ry选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra选自C1-6烷基；
m选自0、1、2、3、4或5；
k选自0、1、2、3、4或5；
优选地，
表示单键或双键，当Q为N且环B存在时，表示单键；
Q和Q’独立地选自CH或N，且Q和Q’中最多一个为N；
环B不存在，或者选自5-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述环B任选地被1个、2个或3个选自卤素或C1-4烷基的取代基取代；
Rx选自H、NH2、C1-4烷基、-C(O)Ra或-(CH2)p-ORa，其中，Ra选自H或C1-4烷基，p选自1或2；Rx优选为H、NH2、CH3、CH2OH、CH2OCH3或C(O)CH3；
Ry选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra选自CH3；
m选自0、1、2或3；
k选自0、1、2或3；
更优选地，
R1选自：
4.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其选自以下结构：
其中，
各变量如权利要求1-3中任一项所定义。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其具有(IV-6)或(IV-7)的结构：
其中，
环A不存在，或选自C3-10环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C6-10芳基；
X选自CH或N；
Rx选自H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R2选自H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、D、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R4选自H、D、卤素、CN、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；
R5选自H、D、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3、4或5；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8。
6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，
环A不存在，或选自5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C6-10芳基；
X选自CH或N；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R2选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-10环烷基或3-10元杂环基；
R4选自H、卤素、CN、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3、4或5；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8。
7.权利要求5或6的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，
环A不存在；
X选自CH或N；
Rx选自H或C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基；
R3选自H、D或C1-6烷基，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-7环烷基；
R4选自H、卤素、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R5选自H或C1-6烷基；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8。
8.权利要求5-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，
环A选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基与其连接的与苯环共同形成如下杂芳基， X选自CH或N；
Rx选自H或C1-4烷基，优选为H；
R2选自C1-4烷基，例如CH3或CH2CH3；
R3选自H、D或C1-4烷基，例如H、D或CH3，或者两个不同碳原子上的R3连接形成桥环，又或者同一个碳原子上的两个R3连接形成C3-5环烷基，例如环丙基；
R4选自H、卤素、SCF3、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，例如H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、SCF3、OCF3或OCH3；
R5选自H或C1-4烷基，例如，H或CH3；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8。
9.权利要求5-8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，所述化合物具有(IV-8)或(IV-9)的结构：
其中，
X选自N或CH；
R4选自H、CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R4a选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R4b选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R4d选自H、CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，优选为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
m选自0、1、2、3、4或5。
10.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其中，
X选自N或CH；
R4选自H、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4a选自H或卤素；
R4b选自卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4d选自H、卤素或C1-4烷基；
R5选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，优选为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
Rx选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
m选自0、1、2、3或4；
优选地，
X选自N或CH；
R4选自H、卤素、C1-2烷基或C1-2卤代烷基，例如H、Cl、Br、CH3、CH2CH3或CF3；
R4a选自H或卤素，优选为H或F；
R4b选自卤素、C1-2烷基或C1-2卤代烷基，优选为Cl、Br、CF3或CH2CH3；
R4d选自H、卤素或C1-2烷基，优选为H、F、Cl或CH3；
R5选自H或C1-2烷基，优选为CH3；
Rx选自H或C1-2烷基，优选为H；
m选自0、1、2或3。
11.权利要求5-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及它们的混合物，其中，所述化合物具有(IV-10)的结构：
其中，
R4b选自卤素或C1-6卤代烷基；
R4d选自卤素或C1-6烷基；
R5选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rx选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m为0或1；
优选地，
R4b选自卤素或C1-4卤代烷基；
R4d选自卤素或C1-4烷基；
R5选自C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
Rx选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
m为0或1；
更优选地，
R4b选自卤素或C1-2卤代烷基，优选为Cl、Br或CF3；
R4d选自卤素或C1-2烷基，优选为F、Cl或CH3；
R5为C1-2烷基，优选为CH3；
Rx为H或C1-2烷基，优选为H；
m为0或1。
12.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物：
其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
R1选自5-12元杂芳基或5-12元杂环基；所述R1可以被1个、2个或3个Rx取代；
条件是，当R1选自5-12元杂芳基时，R1不为吡啶基；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成3-6元螺环或桥环；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
环A存在或不存在，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
13.权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其为式(II)或式(VI)的化合物：
其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
环B存在或不存在，环B选自5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
X1和X2各自独立地选择CH或N，表示单键或双键；
Q选自CH或N；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成3-6元螺环或桥环；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
环A存在或不存在，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
14.权利要求13的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物：
其中，
X和Y各自独立地选自CH或N，且X和Y中的至少一个为N原子；
环B存在或不存在，环B选自5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
X1和X2各自独立地选择CH或N，表示单键或双键；
Q选自CH或N；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、甲基、乙基、三氟甲基或环丙基；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
环A存在或不存在，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基；
R5选自H、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或环丙基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H或C1-6烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
15.权利要求12-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其为具有如下通式结构：
其中，
X选自CH或N；
表示单键或双键；
Q选自CH或N；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成3-6元螺环或桥环；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
环A存在或不存在，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
16.权利要求15的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物，其为具有如下通式结构：
其中，
X选自CH或N；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
R3独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成3-6元螺环或桥环；
R4独立地选自H、卤素、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
17.权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及它们的混合物：
其中，
X选自CH或N；
R2选自H、甲基、乙基、三氟乙基、甲氧基或环丙基；
R3独立地选自H、F、CN、甲基、乙基、三氟甲基或环烷基；或者两个R3连接其所在碳原子形成环烷基或环丁基；
R4独立地选自H、F、Cl、Br、CN、SF5、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲硫基、乙硫基或环丙基；
R5选自H、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基或环丙基；
Rx选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CN、NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-(CH2)p-ORa、-P(O)-(Ra)2或-S(O)2-Ra；
Ra选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2。
18.化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体，其中所述化合物选自：
19.化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体，其中所述化合物选自：
20.药物组合物，其含有权利要求1-19中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。
21.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体或权利要求20的药物组合物在制备用于治疗和/或预防WRN介导的疾病的药物中的用途。
22.一种在受试者中治疗和/或预防WRN介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体或权利要求20的药物组合物。
23.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体或权利要求20的药物组合物，其用于治疗和/或预防WRN介导的疾病。
24.权利要求21的用途或权利要求22的方法或权利要求23的化合物或组合物，其中所述WRN介导的疾病为癌症，所述癌症选自：声神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管瘤)、阑尾癌、良性单克隆伽玛病、胆管癌、膀胱癌、脑癌(例如脑膜瘤、神经胶质瘤，例如星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒(毛)膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、大肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血肉瘤)、子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(如食管腺癌、巴雷特氏腺癌)、尤因氏肉瘤、眼癌(如眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(如胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(如口腔鳞状细胞癌、喉癌(如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)))、造血系统癌症(例如白血病，如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾脏边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞非霍奇金淋巴瘤、如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(如皮肤T细胞淋巴瘤(如真菌病、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；上述一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；多发性骨髓瘤(MM))、重链疾病(如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞性淀粉样变性、肾癌(如肾母细胞瘤、肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌、恶性肝细胞癌)、肺癌(如支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(如全身肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(如1型或2型神经纤维瘤病、神经鞘瘤病)、神经内分泌癌(如胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、阴茎癌。
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