CN117120031A - 具有高活性成分负载水平的卷起的口腔薄膜 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备水侵蚀性、水溶性或水分散性活性成分给药形式的方法，其中首先，制备含有活性成分的适合作为口腔膜给药形式的膜，并且在随后的步骤中活化膜的表面以产生粘性表面，随后卷起所述活化膜以形成卷起的层压制品。本发明还涉及根据该方法生产的卷起的层压制品。相应的层压制品是非常稳定的，使得它们可以被分配和切割，并且由于它们相比传统OTF产品非常高的面重而适于施用必须以更大量给予的活性成分。

Description

具有高活性成分负载水平的卷起的口腔薄膜

本发明涉及一种生产卷起的口腔薄膜层压制品的方法，还涉及根据该方法生产的卷起的层压制品。

现有技术

口腔薄膜，也称为透粘膜给药系统，是含有活性成分的聚合物基薄膜，当其应用于粘膜，特别是口腔粘膜时，被施用，其将活性成分直接释放到粘膜中。这种递送系统的优点是，活性成分大部分被粘膜吸收，从而避免了在片剂形式的活性成分的常规给药形式的情况下必须考虑的“首过代谢”。

在生产口腔薄膜的实践中遇到一个困难是具有高面重的膜。为了实现高面重，需要将计划用于干燥的膜生产为相对较厚的膜，这导致干燥过程中的问题。可替代地，也可以通过将多层逐层地施加在彼此之上并在其间进行干燥步骤来实现具有高面重的膜，然而，这并不能在所有情况下产生具有令人满意的结构完整性的膜产品。此外，当逐层构建口腔薄膜时，需要多个施加和干燥步骤，这使得这种薄膜的生产相对复杂。

如果通过口腔薄膜施用较大量的活性成分，则另外存在的问题是，在施用部位，例如在腭部或脸颊上，只有有限的空间可用，因此薄膜产品的尺寸受到这些基本条件的限制。

DE 199 46 822 A1公开了一种含活性成分和/或含助剂的制剂，用于在时间和/或剂量方面可控地释放这些物质，该制剂包括至少两层卷绕或折叠形式的层。其中这些层的第一层(其至少含有活性成分或助剂)是如此构造的，使得至少一个参数层的厚度、层的宽度和在该层中活性成分的浓度不是恒定的。

在这种背景下，存在对给药形式的需求，其以较大量施用药物活性成分和其他物质。所述给药形式应实现基于快速溶解剂型(例如口腔薄膜)的施用系统的优点，并且还应在相对小的外部尺寸下输送尽可能高的活性成分量。当生产给药形式时，应避免具有高面重的口腔薄膜的已知问题。

本发明从事于该需求。

发明内容

已经发现，基于与传统口腔薄膜相同的材料的卷起的膜层压制品可以在有限的体积内输送高活性成分含量，并且可以以高总重量配制。这种卷起的层压制品可以容易地放置在颊袋中或舌头旁边或下面，并且在那里释放活性成分。

因此，本发明的第一方面涉及一种生产水可侵蚀、水溶性或水分散性活性成分给药形式的方法，包括以下步骤：

(a)生产适合具有活性成分含量的作为口腔膜给药形式的膜，

(b)活化(a)中制备的膜的表面以产生粘性表面，以及

(c)卷起在(b)中活化的膜以形成卷起的层压制品。

在该方法的范围内，如果在步骤(c)中定位在(b)中产生的粘性表面，使得粘性侧位于内侧，从而在完成的卷起的层压制品中没有粘性残留物残留在外侧，则是有利的。

在(a)中所述膜的制备，通常通过施加自由流动的组合物的物料进行，所述组合物进一步形成所述膜，并干燥所述物料以形成所述膜。用于生产相应膜的合适装置如图1所示。所述自由流动的物料通过合适的单元1施加到基带2上，其中在基带上形成膜3。通过移动，例如从相应的驱动辊5，将所述膜随即导入干燥器4中，并在那里干燥以形成固化的膜。在干燥之后，可以将膜与基带2分离。

在根据本发明的方法的优选实施形式中，通过部分溶解表面来激活表面并在(b)中产生粘性表面。对于部分溶解，例如少量合适的溶剂，例如水或药学上可接受的醇，例如乙醇，可以蒸汽形式作用在膜的表面上，或者可以液体形式施加，由此膜在靠近表面的区域中以有限的程度溶胀或部分溶解。以这种方式有限溶胀或部分溶解的膜可以随即通过卷绕实现所述卷起的膜的活化的(第一)表面与未活化的(第二)表面相间的复合物(Verbund)。与部分溶解相比，溶胀的优点在于膜在该步骤期间保持连贯。在卷起之后，用于溶胀/部分溶解膜表面的少量水或药学上可接受的醇可以通过在卷起的膜中扩散而分散和/或可以通过干燥从中去除。因为在这种活化的情况中没有产生中间层，所以卷起的层压制品仅由形成膜的材料组成。

在根据本发明的方法的另一个优选实施形式中，活化表面并产生粘性表面通过在(b)中熔融表面进行，例如在其中通过适宜加热装置加热表面并使其部分液化。

在可替代的优选实施形式中，活化表面并产生粘性表面通过在(b)中施加自粘层进行，其中所述自粘层由水侵蚀性材料形成，并且优选地由水溶性或水分散性材料形成。水溶性材料优选用于自粘层。

例如，通过将水溶性和/或水分散性材料溶解在水和/或药学上可接受的溶剂(优选醇，例如乙醇)中，并将其在(不粘配制的)载体箔上铺展成薄层，来制备这种自粘层。将该层干燥至残留的水含量或残留的溶剂含量，这赋予该层一定的粘性。在这种状态下，将该层施加到步骤(a)中制备的膜的(第一)表面上，其中可以去除载体箔。这使得所述“自粘层”可以具有从1到100μm，特别是从2到20，特别优选从4到10μm的非常小的层厚度。在此，卷起的层压制品中的残留水或残留溶剂含量也可以通过扩散分散或通过干燥减少。

这种类型的膜的(第一)表面的活化和用粘性表面的配制是有利的，特别是当在步骤(a)中使用泡沫状膜时。在很大程度上排除了膜溶胀或部分溶解的风险，因此膜的泡沫结构不会受损。所述粘合层的(干燥的)材料保留在膜的“活化”与“非活化”表面相间的卷起的层压制品中。

自粘层的施加可以通过将自粘层轻轻地压在活性成分含有层上来辅助，例如借助于橡胶辊。当施加自粘层时，适当设置按压力，以使例如含有活性成分的泡沫膜不会因按压而损坏。本领域技术人员可以通过他们已知的合适的测试来确定在此合理的按压力。

膜的(第一)表面的第三种活化类型在于其熔融。为此，将能量(例如以热的形式)施加到该表面上，从而使该表面软化，尤其是在使用泡沫状薄膜时，这导致在卷起的层压制品卷起并之后发生的冷却后，由此活化的(第一)表面与未活化的(第二)表面牢固结合。

根据上述方法生产的卷起的层压制品然后可以视情况切割成合适的长度，并以通常的方式包装，例如通过管状袋机。

关于适合作为口腔膜给药形式的膜，本发明不受任何相关限制，条件是该膜原则上适合作为口腔膜给药形式，即，它在与唾液接触时相对快速溶解并分解，从而释放膜中所含的助剂或活性成分。膜中所含的成分还应是药学上可接受的。作为合适的成膜材料尤其提及的是药学上可接受的水溶性聚合物。特别合适的水溶性聚合物是，例如淀粉和淀粉衍生物，葡聚糖，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或丙基纤维素，聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚环氧乙烷聚合物，聚丙烯酰胺，聚乙二醇，明胶，胶原蛋白，藻酸盐，果胶，茁霉多糖，黄蓍胶，壳聚糖，藻酸，阿拉伯半乳聚糖，半乳甘露聚糖，琼脂，琼脂糖，卡拉胶和天然胶。在本发明的上下文中，特别优选的是选自包括以下各项的组的水溶性聚合物：聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、纤维素衍生物、茁霉多糖、明胶和琼脂。在本发明的上下文中，最优选的是聚乙烯醇作为水溶性聚合物。

适合作为口腔膜给药形式的成膜聚合物在膜中的比例优选为25-85重量％，优选50-85重量％和更优选60-80重量％。在一些情况下，如果这不会对膜的完整性产生不利影响，则膜中的聚合物含量也可以在较低的范围内，例如在25-50重量％的范围内，或优选在38至40重量％的范围内。

原则上，活性成分可以涉及每一种可口腔给药的活性成分，其中优选药物活性成分。与本发明相关适用于口腔应用的药物活性成分是，例如，抗过敏剂、抗心律失常剂、抗生素、抗糖尿病制剂、抗癫痫剂、抗组胺药、镇咳药、强心剂、利尿药、降压制剂、麻醉剂、神经肌肉阻滞剂、性激素和血管升压药。具体实例为对乙酰氨基酚、肾上腺素(Adrenalin)、阿普唑仑、氨氯地平、阿那曲唑、阿扑吗啡、阿立哌唑、阿托伐他汀、巴氯芬、苯佐卡因、苯佐卡因/薄荷醇、苄达明、丁丙诺啡、丁丙诺啡/纳洛酮、丁丙诺啡/纳洛酮/西替利嗪、西替利嗪、氯苯那敏、氯米帕明、地塞米松、右美沙芬、右美沙芬/苯肾上腺素、双氯芬酸、苯海拉明、苯海拉明/苯肾上腺素、多奈哌齐、屈大麻酚、肾上腺素(Epinephrin)、艾司西酞普兰、法莫替丁、芬太尼、格列美脲、GLP 1肽、格拉司琼、胰岛素、胰岛素纳米颗粒、胰岛素/GLP 1纳米颗粒、氯胺酮、酮洛芬、酮替芬、咖啡因、左西替利嗪、洛哌丁胺、氯雷他定、氯苯甲嗪、哌甲酯、咪达唑仑、米罗那非、孟鲁司特、多聚体-001、纳洛酮、尼古丁、硝酸甘油、奥氮平、奥洛帕他定、昂丹司琼、奥昔布宁、果胶、果胶/薄荷醇、果胶/抗坏血酸、PediaSUNAT(青蒿琥酯和阿莫地喹)、吡罗昔康、苯肾上腺素、泼尼松、伪麻黄碱、利培酮、利瓦斯的明、利扎曲普坦、司来吉兰、番泻叶苷、枸橼酸西地那非、西甲硅油、舒马曲普坦、他达拉非、睾酮、曲安奈德、曲普坦、托吡卡胺、伏格列波糖、唑米曲坦、唑吡坦或这些化合物的药学上可接受的盐。所述药物活性成分也可以以不同活性成分的混合物的形式存在。作为非药物活性成分，根据本发明的给药形式可以包含例如用于口腔卫生的活性成分，例如薄荷醇。

所述至少一种药物活性成分优选以恒定浓度包含在膜中，并且在这方面基于膜的单位剂量的面积(在卷起之前)，具有目标含量的85-115％、优选目标含量的90-110％、特别优选目标内容的95-105％的活性成分含量的均匀性(“含量均匀性”)。

通过根据本发明的方法制备的卷起膜的每剂量单位的活性成分含量为至多500mg，优选至多250mg，特别优选至多230mg，更优选至多200mg，甚至更优选至多100mg。另一方面，每剂量单元的最小活性成分含量可优选为5mg，更优选10mg，最优选为12mg。分别根据应用情况，活性成分含量也可以在上述值的上限范围内，例如在大于50至100mg或30至50mg的范围内。

在卷起之前，在根据本发明的给药形式的面上，相对的活性成分量有利地在1至15mg/cm²，优选2.8至10mg/cm²的范围内。

根据本发明适合作为膜给药形式的膜，除了上述成膜聚合物外，还可以含有其他成分，特别是选自包括下组各项的助剂：着色剂，香料物质，特别是口味剂和/或气味剂，甜味剂，味觉掩蔽剂，表面活性剂，增强剂，pH调节剂，防腐剂和/或抗氧化剂。单独或组合添加口味料、气味剂和香料物质是特别有利的。合适的味觉掩蔽剂是例如，离子交换树脂。适合作为膜给药形式的膜优选单独或组合地含有口味料、气味剂和香料物质。

此外，适合作为口腔膜给药形式的膜可以含有颜料或紫外线吸收剂，其保护引入膜中的光敏活性成分免受紫外线的照射。

除了上述助剂之外，适合作为口腔膜给药形式的膜还可以另外包含用于优化其柔韧性和/或物理性质的成分，例如增塑剂和/或保湿剂。在本发明的上下文中，优选的增塑剂和/或保湿剂例如选自包括下组的各项：甘油、丙二醇、聚乙二醇和柠檬酸酯。非常特别优选用作增塑剂的是甘油。

适合作为膜给药形式的膜可以实施为固体膜(不含气体)或固化的泡沫。如果适合作为膜给药形式的膜以固化泡沫的形式存在，则可以包含引入的气体，例如空气、氮气或CO₂，或其它气体。

合适的基材和用于生产相应固化的泡沫制剂的方法描述于例如EP 1 296 661A2、EP 1 959 921 A2或WO 2018/224591 A1中。

如果膜给药形式以固化的泡沫体实施，则泡沫体的空腔可以在聚合物基质中彼此隔离地存在，优选地以固化气泡的形式存在。

根据另一个实施形式的设计，所述空腔彼此连接，优选地通过它们形成穿透基质的连续通道系统的方式。

如果膜给药形式以固化的泡沫体实施，则相对于膜的总体积，所述泡沫体的空腔有利地具有5-98％，优选30-80％的体积比(即，对于体积比，不考虑视情况存在的自粘层)。以这种方式，膜给药形式的加速溶解受到有利的影响。

影响基于泡沫体的根据本发明的膜给药形式的性质的另一个重要参数是空腔或气泡的直径。优选借助打泡机来产生气泡或空腔，利用打泡机可以在宽范围内、几乎任意地调节气泡的直径。因此，气泡或空腔的直径可以在0.01至60μm的范围内。直径特别优选在10至50μm的范围内。

适合作为口腔膜给药形式的膜的膜层厚度优选在约0.01至约2mm的范围内，特别优选在0.02至约1mm的范围内。

关于形成自粘层的材料，本发明也不受任何相关限制，条件是所述自粘层应基于药学上可接受的水溶性或水分散性聚合物。合适的水溶性或水分散性聚合物是例如Plastoid E35H(软化的Eudragit E100；加入月桂酸、己二酸和甘油作为改性剂)。另外合适的水溶性或水分散性聚合物是，例如，虫胶、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇共聚物、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。在本发明范围内非常特别优选的水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。

上述水溶性聚合物有利地与增塑剂组合。作为合适的增塑剂例如是甘油、聚乙二醇，特别是聚乙二醇200、山梨醇和/或柠檬酸三丁酯，其中甘油、聚乙二醇200和/或枸橼酸三丁酯可以被描述为特别合适。甘油是一种非常特别合适的增塑剂。

关于水溶性聚合物与增塑剂的比例，粘合剂不受任何相关限制，只要该比例设定为使得混合物足够粘性和可操作。作为有利混合比可以是水溶性聚合物与增塑剂的比例为约85比50至约15比50，优选约85比65至约15至35，甚至更优选约80比60至约20比40，甚至更优选用约80比50至大约20比50，甚至更优选约82至68至约18至32，最优选约80至70至约20至30。

自粘层中的水溶性或水分散性聚合物的合适比例可以是占膜的约50-90％，优选约60-85％的比例。

对于步骤(a)中生产的膜的(第一)表面的这种类型的活化，在卷起后，在卷起的层压制品中的膜的活化(第一)表面和未活化(第二)表面之间保留有中间层，即使只是相对极薄，即，自粘层的层厚度优选小于膜给药形式的含活性成分的膜的层厚度，至少为2倍，更优选至少为4倍，甚至更优选至少8倍。

所述活化的膜可以方便地借助旋转刷以大约45°的角度卷起。另外，可以将卷绕芯体施加到扁平状存在的层压制品上，并随即将所述层压制品卷绕到该卷绕芯体上。完成后，可以移除该卷绕芯体，从而形成中心空腔。其直径可为约0.5至30mm，优选为约1至10mm，特别优选为约2至5mm。

可选的是，所述卷绕芯体作为制备的组件可以保留在系统中，其中所述卷绕芯体可以是紧凑的或中空的，提供为环，可以包含活性成分或基本上不含活性成分地施用。此外，所述卷绕芯体的宽度可以超过层压制品的最大宽度。所述卷绕芯体的直径有利地为大约0.5至30mm，优选地为大约1至10mm，特别优选地为约2至5mm。

在步骤(c)中卷起之后，所述卷起的层压制品可以被分成更小的单独部分。为此，根据本发明的方法有利地包括切割在(c)中生产的卷起的层压制品的步骤。经此就形成了具有恒定宽度(例如1至4cm，特别是1.5至2.5cm)的这种层压制品卷的截断。

根据本发明生产不同形状和尺寸的卷起的层压制品的灵活性如图2所示。在图2A中，在第一步骤中在表面上活化相对长的膜并随即卷起，其中获得相对厚的卷起的层压制品(d1)。在图2B中，在表面上活化较短的膜并随即卷起，其中获得较薄的卷起的层压制品(d2＜d1)。

在图2C和2D中，依据卷起的层压制品的可调节长度展示了灵活性，通过该灵活性例如可以利用经制造商预先确定的活性成分浓度按照个体患者的需要来调整基于活性成分膜的所希望的活性成分量。可以将预卷起的膜层压制品切割成例如4个相等的部分(C)或2个相等的部件(D)，其中获得不同长度(L₂＝2L₁)的膜层压件。

根据第二方面，本发明涉及一种卷起的层压制品，其可以通过上述方法可生产或生产。所述卷起的层压制品的重量优选为约100至1000mg，且优选为约200至800mg。

此外，对于根据本发明的卷起的层压制品，优选的是小于10重量％，特别是小于5重量％的残留溶剂或残留水含量。

对于根据本发明的卷起的层压制品而言，重要的是它基本上(即，超过95重量％且优选超过98重量％)且优选完全由水溶性或水分散性成分组成，从而使得所述层压制品在与水接触时相对快速地溶解或分解并释放其中所包含的活性成分。含有活性成分的层和任何存在的自粘层都有利地具有小于约5分钟，优选小于约120s，更优选小于约50s的溶解速率(根据适用于胶囊和片剂分解时间的测试A，欧洲药典(2011)，为单个膜测定，其中所述层直接固定到分解测试仪的轴上)。如果根据本发明的卷起的层压制品包含离子交换剂作为味觉掩蔽剂，则在本发明的上下文中这被理解为水溶性或水分散性成分。

根据本发明的卷起的层压制品特别适用于活性成分的口腔给药，包括口腔、牙龈或舌下给药或上颚给药。

卷起的层压制品可以通过多种方式进行改性。例如，它可以被填充到一个胶囊中，然后可以被吞咽。或者，卷起的层压制品可以用可溶于胃液的涂层改性用以在胃中溶解，或者用耐胃液的涂层改性用以在肠中溶解。由于卷起来的形式，可以毫无困难地应用于所有身体开口(例如口腔、鼻孔、耳道、肛门、阴道)。此外，所述卷起的材料可以根据需要在分配器中分配并切割。由于卷状，该材料也可以很好地应用于颊袋或舌头下方，而不会受到干扰。由于溶解，可以实现>100mg/cm的非常高的面重(例如，直径为0.5mm)。此外，可以使用相对较长的段块(<3cm，即超过300mg)。

具体实施形式

在下文中，本发明将在实施例的基础上进行更详细的说明，然而，不应将其视为以任何方式限制本申请的保护范围。

实施例1

制备具有下表中给出的活性成分层的组成的泡沫膜(层厚度：～0.4mm；面重200g/m²)。

¹＝35％在水中

为了生产，将另外的成分搅拌到PVA预溶液中，并用水在进一步搅拌下设定为34.5％的固体含量。然后将所得混合物均化2小时，使用发泡机发泡，并使用辊涂机处理以形成泡沫膜。干燥膜的残留溶剂含量约为3％。

由PVP VA64和甘油形成的粘合剂层通过由不粘性配置的载体转运而施加到该膜上。将由此制备的层压制品与内侧上的粘合层一起卷起并切成段块份。

Claims (13)

1.一种生产水可侵蚀、水溶性或水分散性活性成分给药形式的方法，包括

(a)生产适合作为口腔膜给药形式的具有活性成分含量的膜，

(b)活化(a)中制备的膜的表面以产生粘性表面，以及

(c)卷起在(b)中活化的膜以形成卷起的层压制品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述表面被活化，并且通过所述表面的溶胀、部分溶解或熔融产生粘性表面。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述表面的活化和粘性表面的产生通过施加自粘层进行，其中所述自粘层由水侵蚀性材料形成，并且优选地由水溶性或水分散性材料形成。

4.根据权利要求1-3中至少一项所述的方法，其特征在于，所述膜给药形式以固化泡沫的形式存在。

5.根据权利要求1至4中至少一项所述的方法，其特征在于，适合作为口腔膜给药形式的膜基于选自以下各项的成膜聚合物：聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、纤维素衍生物、茁霉多糖、明胶和琼脂，优选基于聚乙烯醇。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述成膜聚合物在所述膜中占25-85重量％，优选60-80重量％的比例。

7.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其特征在于，适合作为口腔膜给药形式的膜含有至少一种助剂，所述助剂选自香料或芳香物质、着色剂、增塑剂和甜味剂。

8.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其特征在于，所述活性成分是选自包括下组各项的药学活性成分：对乙酰氨基酚、肾上腺素、阿普唑仑、氨氯地平、阿那曲唑、阿扑吗啡、阿立哌唑、阿托伐他汀、巴氯芬、苯佐卡因、苯佐卡因/薄荷醇、苄达明、丁丙诺啡、丁丙诺啡/纳洛酮、丁丙诺啡/纳洛酮/西替利嗪、西替利嗪、氯苯那敏、氯米帕明、地塞米松、右美沙芬、右美沙芬/苯肾上腺素、双氯芬酸、苯海拉明、苯海拉敏/苯肾上腺素、多奈哌齐、屈大麻酚、肾上腺素、艾司西酞普兰、法莫替丁、芬太尼、格列美脲、GLP-1肽、格拉司琼、胰岛素、胰岛素纳米颗粒、胰岛素/GLP-1纳米颗粒、氯胺酮、酮洛芬、酮替芬、咖啡因、左西替利嗪、洛哌丁胺、氯雷他定、氯苯甲嗪、哌甲酯、咪达唑仑、米罗那非、孟鲁司特、多聚体-001、纳洛酮、尼古丁、硝酸甘油、奥氮平、奥洛帕他定、昂丹司琼、奥昔布宁、果胶、果胶/薄荷醇、果胶/抗坏血酸、PediaSUNAT(青蒿琥酯和阿莫地喹)、吡罗昔康、苯肾上腺素、泼尼松、伪麻黄碱、利培酮，利瓦斯的明、利扎曲普坦、司来吉兰、番泻叶苷、枸橼酸西地那非、西甲硅油、舒马曲普坦、他达拉非、睾酮、曲安奈德、曲普坦、托吡卡胺、伏格列波糖、唑米曲坦、唑吡坦或这些化合物的药学上可接受的盐。

9.根据权利要求3或其从属权利要求所述的方法，其特征在于，所述自粘层基于水溶性或水分散性聚合物，优选基于聚乙烯吡咯烷酮。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述水溶性或水分散性聚合物在所述自粘层中占50-90重量％，优选60-85重量％的比例。

11.根据前述权利要求中的至少一项所述的方法，其特征在于，适合作为口腔膜给药形式的膜或自粘性膜含有增塑剂和/或保湿剂，优选甘油形式。

12.一种卷起的层压制品，可通过根据权利要求1至11中任一项所述的方法生产。

13.根据权利要求12所述的卷起的层压制品，其特征在于，其重量为100至1000mg，优选200至800mg。