CN116041318A - 一种制备硫辛酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备硫辛酸的方法，属于有机合成技术领域，包括除硫和酸化；其中所述除硫步骤中，在含有硫离子的硫辛酸钠体系中，加入酸和含有金属离子的化合物，反应后过滤，得到硫辛酸的金属螯合物；然后将硫辛酸的金属螯合物与氢氧化钠反应，得到纯的硫辛酸钠；然后对纯的硫辛酸钠进行酸化，得到硫辛酸。本发明利用了硫辛酸易与金属离子螯合形成固体的特性，在硫辛酸螯合的同时除去硫离子，极大地抑制了杂质1,2,3‑三硫环己烷‑4‑戊酸的生成，采用本发明的方法得到的硫辛酸杂质含量低、纯度高、收率高，大大提高了硫辛酸的品质。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备硫辛酸的方法。
背景技术
硫辛酸是一种抗氧化剂，是自由基的捕手，通过与铁离子、铜离子及其它过渡金属元素离子例如Mn2+、Cd2+、Zn2+等进行螯合，减少羟基自由基的产生，进而阻断神经组织的脂质氧化反应，阻止蛋白质的糖基化作用、抑制醛糖还原酶、并阻止葡萄糖或半乳糖转化为山梨醇，因此可以预防糖尿病、控制血糖并防止因高血糖导致的神经突变，由此可见硫辛酸是一种重要的化学药物。
目前行业内较为成熟稳定的硫辛酸的工业化生产路线是以6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠为起始原料，经环合、水解、酸化和精制得到硫辛酸，总收率约为50%，生产工艺流程图如图1所示。然而该工艺的不足之处是，在酸化过程中易产生较多粘稠物，导致产品的收率降低、纯度变差，并且在酸化过程中会生成大量的杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸，其含量甚至高达10-20%。对酸化过程进行分析发现：环合过程中形成的S-S键在酸化过程中非常容易打开，体系中的二价硫离子插入后就形成了杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸。
实际生产中，为了避免杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸的过量生成，通常是在环合反应之后，将中间体硫辛酸乙酯与水分离，舍弃含有大量二价硫离子的废水，再对硫辛酸乙酯进行水解、酸化即可。药典规定，杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸的含量应当在0.2%以下，然而生产中无法做到中间体与水完全分离，这就导致会有少量的含硫废水进入到后续的水解和酸化步骤中去，从而导致杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸含量的增加，硫辛酸的收率和纯度降低。因此如何抑制杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸的生成，对提高硫辛酸的收率和纯度具有至关重要的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备硫辛酸的方法，以解决上述背景技术中的技术问题。
为了实现上述目的，本发明公开了一种制备硫辛酸的方法，包括除硫和酸化；
所述除硫步骤中，在含有硫离子的硫辛酸钠体系中，加入酸和含有金属离子的化合物，反应后过滤，得到硫辛酸的金属螯合物；然后将硫辛酸的金属螯合物与氢氧化钠反应，得到纯的硫辛酸钠；
然后对纯的硫辛酸钠进行酸化，得到硫辛酸。
进一步的，所述含有硫离子的硫辛酸钠体系的制备方法为：以硫磺、硫化钠、二氯辛酸乙酯为原料，在有机溶剂内加热反应，合成硫辛酸乙酯，然后再加入氢氧化钠，反应得到含有硫离子的硫辛酸钠体系。
进一步的，所述金属离子包括Fe3+、Cu2+、Mn2+、Ca2+、Cd2+和Zn2+中的一种或几种。
进一步的，所述含有金属离子的化合物包括三氯化铁、氯化锌、无水硫酸铜和氯化钙中的一种或几种。
进一步的，所述酸为无机酸，包括盐酸、硫酸和硝酸中的一种或几种。
进一步的，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、苯、甲苯、戊烷、乙醚、醋酸乙酯和四氯化碳中的一种或几种。
进一步的，对酸化后得到的硫辛酸进行后处理，所述后处理包括采用环己烷进行溶解后析晶。
与现有技术相比，本发明的制备硫辛酸的方法具有以下有益效果：
（1）本发明中，利用了硫辛酸易与金属离子螯合形成固体的特性，在含有大量含硫废水的硫辛酸钠体系中加入含有金属离子的化合物，形成固态的硫辛酸的金属螯合物，同时硫离子也与金属离子形成沉淀，再对沉淀物用碱水解离，硫辛酸的金属螯合物又重新形成硫辛酸钠回到新鲜水中，而硫离子则以沉淀形式被分离除去，从而硫辛酸钠的水溶液中几乎无二价硫离子，在极大程度上抑制了杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸的生成。
（2）本发明中的制备方法是在现有生产工艺的基础上做出的改进，无需对生产设备进行改造，设备投入低。
（3）采用本发明的制备方法得到的硫辛酸杂质含量低、纯度高、收率高，大大提高了硫辛酸的品质。
附图说明
图1：目前行业内的硫辛酸工业化生产工艺流程图。
图2：本发明的制备硫辛酸的部分化学工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。
一种制备硫辛酸的方法，以含有硫离子的硫辛酸钠体系为基础，经过除硫和酸化步骤，得到高纯度的硫辛酸，具体包括如下步骤：
首先，合成硫辛酸钠。该步骤采用现有工艺，在反应容器内，将硫磺和二氯辛酸乙酯依次加入有机溶剂中，加热升温至60-70℃（回流），然后在此温度下再加入硫化钠，反应后得到硫辛酸乙酯；降温至55-60℃，加入氢氧化钠，反应完毕后除去有机溶剂，即得到硫辛酸钠体系，此时反应体系中残留有大量的硫离子，因此称为含有硫离子的硫辛酸钠体系；
该步骤中，有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、苯、甲苯、戊烷、乙醚、醋酸乙酯和四氯化碳中的一种或几种，优选为甲醇。
然后，进行除硫。除硫过程分为两步：（1）在含有硫离子的硫辛酸钠体系中，加入酸，调节体系的pH=6-7，然后再加入含有金属离子的化合物，此时体系中逐渐出现大量固体，搅拌后进行抽滤，得滤饼；抽滤后的滤液中含有未完全反应的原料和其他杂质，形成废水，舍弃，滤饼中含有硫辛酸的金属螯合物以及硫的金属化合物；（2）将滤饼与氢氧化钠反应，其中的硫辛酸的金属螯合物遇碱解离，形成硫辛酸钠，再进行过滤，除去滤渣（滤渣为硫的金属化合物），保留滤液，滤液为除去硫离子后的硫辛酸钠溶液，即为纯的硫辛酸钠，完成除硫过程。除硫后的滤液中几乎无硫离子，抑制了杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸的生成，大大降低了最终产物中的杂质含量。
该步骤中，酸为无机酸，包括盐酸、硫酸和硝酸中的一种或几种，优选为盐酸。
然后进行酸化。在除去硫离子后的硫辛酸钠溶液中加入酸，对硫辛酸钠进行酸化，生成硫辛酸粗品。
然后进行后处理。首先，对硫辛酸粗品进行真空干燥，然后将干燥后的硫辛酸粗品用环己烷进行溶解后析晶，对析出的晶体进行抽滤、真空干燥，即得到硫辛酸纯品。
本发明的制备硫辛酸的部分化学工艺流程如图2所示，由于制备含有硫离子的硫辛酸钠体系为常规技术，故省略了该步骤。
采用本发明的方法制备得到的硫辛酸中，杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸的含量大大降低，符合药典的规定，并且在制备过程中，经过多次抽滤和清洗步骤，大大提高了产品的收率，以及最终产物的纯度。经过检测，最终产物硫辛酸的收率≧70%，杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸的含量≦0.15%，其他杂质的含量均<0.1%。
实施例1
（1）合成硫辛酸钠：在250mL的四口烧瓶中依次加入50.0mL甲醇、1.74g硫磺、10.88g6,8-二氯辛酸乙酯，加热升温至65℃（回流），并在此温度下缓慢滴加硫化钠水溶液（5.62g硫化钠溶于20.0mL水中），滴加完毕后，保温反应3h，此时6,8-二氯辛酸乙酯的含量已低至0.5%以下，停止反应；
降温至55-60℃，向四口烧瓶内加入氢氧化钠水溶液（3.6g氢氧化钠溶于33mL水中），保温反应4h，此时硫辛酸乙酯的含量已低至0.5%以下，停止反应。减压脱溶除去甲醇，得硫辛酸钠。对水层中的硫辛酸钠进行标定，标定收率为90%，纯度为91%。
（2）除硫：然后降温至15-20℃，向四口烧瓶内滴加6M的HCl溶液，直至体系pH=6-7，搅拌0.5h后，复测pH不变；
然后降温至0-5℃，向四口烧瓶内加入3.7g氯化锌，此时体系中逐渐出现大量白色固体，搅拌0.5h后进行抽滤，得滤饼1；
对滤饼1加20mL冰水进行打浆，0.5h后再次抽滤，得滤饼2；然后对滤饼2加10mL水搅拌至粥状，加热至15-20℃，再滴加10%的氢氧化钠水溶液直至体系pH=10-11，体系逐渐变稀，搅拌0.5h后抽滤，得浅黄色滤液。
（3）酸化：控温15-20℃，向滤液中缓慢滴加2M的HCl溶液，直至体系pH=1-2，此时体系中析出大量固体，在此温度下，搅拌0.5h，复测pH不变后抽滤，得硫辛酸粗品。
（4）后处理：对硫辛酸粗品进行真空干燥，得干燥后硫辛酸粗品7.65g，收率82.17%，纯度98.5%；
将干燥后的硫辛酸粗品悬浮于75mL环己烷中，加热至回流，溶解后保温0.5h，然后停止加热缓慢降温。析晶后再缓慢降温至15-20℃，保温0.5h后抽滤，得硫辛酸纯品；
对硫辛酸纯品进行真空干燥，得7.0g硫辛酸，收率75.18%，纯度99.3%，杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸含量：0.05%，其余杂质均＜0.1%。
实施例2
（1）合成硫辛酸钠：在250mL的四口烧瓶中依次加入50.0mL甲醇、1.74g硫磺、10.88g6,8-二氯辛酸乙酯，加热升温至65℃（回流），并在此温度下缓慢滴加硫化钠水溶液（5.62g硫化钠溶于20.0mL水中），滴加完毕后，保温反应3h，此时6,8-二氯辛酸乙酯的含量已低至0.5%以下，停止反应；
降温至55-60℃，向四口烧瓶内加入氢氧化钠水溶液（3.6g氢氧化钠溶于33mL水中），保温反应4h，此时硫辛酸乙酯的含量已低至0.5%以下，停止反应。减压脱溶除去甲醇，得硫辛酸钠。对水层中的硫辛酸钠进行标定，标定收率为88.5%，纯度为92.5%。
（2）除硫：然后降温至15-20℃，向四口烧瓶内滴加6M的HCl溶液，直至体系pH=6-7，搅拌0.5h后，复测pH不变；
然后降温至0-5℃，向四口烧瓶内加入2.93g三氯化铁，此时体系中逐渐出现大量砖红色固体，搅拌0.5h后进行抽滤，得滤饼1；
对滤饼1加20mL冰水进行打浆，0.5h后再次抽滤，得滤饼2；然后对滤饼2加10mL水搅拌至粥状，加热至15-20℃，再滴加10%的氢氧化钠水溶液直至体系pH=10-11，体系逐渐变稀，搅拌0.5h后抽滤，得浅黄色滤液。
（3）酸化：控温15-20℃，向滤液中缓慢滴加2M的HCl溶液，直至体系pH=1-2，此时体系中析出大量固体，在此温度下，搅拌0.5h，复测pH不变后抽滤，得硫辛酸粗品。
（4）后处理：对硫辛酸粗品进行真空干燥，得干燥后硫辛酸粗品7.9g，收率84.85%，纯度97.5%；
将干燥后的硫辛酸粗品悬浮于75mL环己烷中，加热至回流，溶解后保温0.5h，然后停止加热缓慢降温。析晶后再缓慢降温至15-20℃，保温0.5h后抽滤，得硫辛酸纯品；
对硫辛酸纯品进行真空干燥，得7.15g硫辛酸，收率76.8%，纯度99.1%，杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸含量：0.08%，其余杂质均＜0.1%。
实施例3
（1）合成硫辛酸钠：在250mL的四口烧瓶中依次加入50.0mL甲醇、1.74g硫磺、10.88g6,8-二氯辛酸乙酯，加热升温至65℃（回流），并在此温度下缓慢滴加硫化钠水溶液（5.62g硫化钠溶于20.0mL水中），滴加完毕后，保温反应3h，此时6,8-二氯辛酸乙酯的含量已低至0.5%以下，停止反应；
降温至55-60℃，向四口烧瓶内加入氢氧化钠水溶液（3.6g氢氧化钠溶于33mL水中），保温反应4h，此时硫辛酸乙酯的含量已低至0.5%以下，停止反应。减压脱溶除去甲醇，得硫辛酸钠。对水层中的硫辛酸钠进行标定，标定收率为87%，纯度为92%。
（2）除硫：然后降温至15-20℃，向四口烧瓶内滴加6M的HCl溶液，直至体系pH=6-7，搅拌0.5h后，复测pH不变；
然后降温至0-5℃，向四口烧瓶内加入6.76g五水硫酸铜，此时体系中逐渐出现大量蓝色固体，搅拌0.5h后进行抽滤，得滤饼1；
对滤饼1加20mL冰水进行打浆，0.5h后再次抽滤，得滤饼2；然后对滤饼2加10mL水搅拌至粥状，加热至15-20℃，再滴加10%的氢氧化钠水溶液直至体系pH=10-11，体系逐渐变稀，搅拌0.5h后抽滤，得浅黄色滤液。
（3）酸化：控温15-20℃，向滤液中缓慢滴加2M的HCl溶液，直至体系pH=1-2，此时体系中析出大量固体，在此温度下，搅拌0.5h，复测pH不变后抽滤，得硫辛酸粗品。
（4）后处理：对硫辛酸粗品进行真空干燥，得干燥后硫辛酸粗品7.5g，收率80.55%，纯度98.8%；
将干燥后的硫辛酸粗品悬浮于75mL环己烷中，加热至回流，溶解后保温0.5h，然后停止加热缓慢降温。析晶后再缓慢降温至15-20℃，保温0.5h后抽滤，得硫辛酸纯品；
对硫辛酸纯品进行真空干燥，得6.84g硫辛酸，收率73.5%，纯度99.5%，杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸含量：0.01%，其余杂质均＜0.1%。
实施例4
（1）合成硫辛酸钠：在250mL的四口烧瓶中依次加入50.0mL甲醇、1.74g硫磺、10.88g6,8-二氯辛酸乙酯，加热升温至65℃（回流），并在此温度下缓慢滴加硫化钠水溶液（5.62g硫化钠溶于20.0mL水中），滴加完毕后，保温反应3h，此时6,8-二氯辛酸乙酯的含量已低至0.5%以下，停止反应；
降温至55-60℃，向四口烧瓶内加入氢氧化钠水溶液（3.6g氢氧化钠溶于33mL水中），保温反应4h，此时硫辛酸乙酯的含量已低至0.5%以下，停止反应。减压脱溶除去甲醇，得硫辛酸钠。对水层中的硫辛酸钠进行标定，标定收率为86.5%，纯度为93.5%。
（2）除硫：然后降温至15-20℃，向四口烧瓶内滴加6M的HCl溶液，直至体系pH=6-7，搅拌0.5h后，复测pH不变；
然后降温至0-5℃，向四口烧瓶内加入3.0g氯化钙，此时体系中逐渐出现大量白色固体，搅拌0.5h后进行抽滤，得滤饼1；
对滤饼1加20mL冰水进行打浆，0.5h后再次抽滤，得滤饼2；然后对滤饼2加10mL水搅拌至粥状，加热至15-20℃，再滴加10%的氢氧化钠水溶液直至体系pH=10-11，体系逐渐变稀，搅拌0.5h后抽滤，得浅黄色滤液。
（3）酸化：控温15-20℃，向滤液中缓慢滴加2M的HCl溶液，直至体系pH=1-2，此时体系中析出大量固体，在此温度下，搅拌0.5h，复测pH不变后抽滤，得硫辛酸粗品。
（4）后处理：对硫辛酸粗品进行真空干燥，得干燥后硫辛酸粗品7.58g，收率81.5%，纯度97%；
将干燥后的硫辛酸粗品悬浮于75mL环己烷中，加热至回流，溶解后保温0.5h，然后停止加热缓慢降温。析晶后再缓慢降温至15-20℃，保温0.5h后抽滤，得硫辛酸纯品；
对硫辛酸纯品进行真空干燥，得6.7g硫辛酸，收率72%，纯度99.1%，杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸含量：0.15%，其余杂质均＜0.1%。
由此可见，采用本发明的制备方法得到的硫辛酸中，收率高、杂质含量低、纯度高、杂质1,2,3-三硫环己烷-4-戊酸的含量符合药典规定，解决了现有的生产工艺得到的硫辛酸收率底、杂质含量高的技术难题。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制发明，凡在本发明的设计构思之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种制备硫辛酸的方法，其特征在于：包括除硫和酸化；
所述除硫步骤中，在含有硫离子的硫辛酸钠体系中，加入酸和含有金属离子的化合物，反应后过滤，得到硫辛酸的金属螯合物；然后将硫辛酸的金属螯合物与氢氧化钠反应，得到纯的硫辛酸钠；
然后对纯的硫辛酸钠进行酸化，得到硫辛酸。
2.如权利要求1所述的制备硫辛酸的方法，其特征在于：所述含有硫离子的硫辛酸钠体系的制备方法为：以硫磺、硫化钠、二氯辛酸乙酯为原料，在有机溶剂内加热反应，合成硫辛酸乙酯，然后再加入氢氧化钠，反应得到含有硫离子的硫辛酸钠体系。
3.如权利要求2所述的制备硫辛酸的方法，其特征在于：所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、苯、甲苯、戊烷、乙醚、醋酸乙酯和四氯化碳中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的制备硫辛酸的方法，其特征在于：所述金属离子包括Fe3+、Cu2+、Mn2+、Ca2+、Cd2+和Zn2+中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的制备硫辛酸的方法，其特征在于：所述含有金属离子的化合物包括三氯化铁、氯化锌、无水硫酸铜和氯化钙中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的制备硫辛酸的方法，其特征在于：所述除硫步骤中，加入的酸为无机酸，包括盐酸、硫酸和硝酸中的一种或几种。
7.如权利要求1-6中任一项所述的制备硫辛酸的方法，其特征在于：对酸化后得到的硫辛酸进行后处理，所述后处理包括采用环己烷进行溶解后析晶。
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