CN107459501B - 一种奥格列汀的手性中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的制备奥格列汀的手性中间体的合成方法，该方法包括以起始原料巴豆酰氯和(S)‑4‑苄基‑2‑唑烷酮经酰胺化，alder缩合，水合肼缩合，重排，上Boc，开环，Grubbs催化剂成环并水解得到手性中间体(IX)。本发明的制备方法成本较低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种奥格列汀的手性中间体的制备方法。
背景技术
奥格列汀(Omarigliptin，研发代码MK-3102)是由美国默沙东公司开发一种超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类口服降糖药，其化学名：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)吡咯并[3，4-C]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺，化学结构如下式(1)所示：
奥格列汀每周口服一次，可产生持续的DPP-4抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。其作用机制是通过抑制体内DPP-4酶对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解作用，延长GLP-1的作用时间，从而提高血液中内源性GLP-1和GIP的浓度，并最终改善血糖控制。
目前，制备奥格列汀手性中间体主要有两条合成路线：
一、WO2016127916的合成路线如下：
该路线起始原料Boc-L-炔丙基甘氨酸，不易得，购买价格贵，并且该路线中成环反应用到贵金属催化剂。
二、US20090187028
该路线起始原料Boc-L-炔丙基甘氨酸需经过三到四步制备，不易得，且购买价格贵。并且该路线中，DRK反应中用到贵金属催化剂，容易产生非对应异构体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的奥格列汀的手性中间体的制备方法中，原料不易得，成本较高，产率较低等缺陷，而提供了一种奥格列汀的手性中间体的制备方法。本发明的制备方法原料易得，产率较高，路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，适于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明的实现过程如下：
一种制备奥格列汀的手性中间体的合成方法，合成路线如下：
以下具体描述合成步骤：
第一步：将(S)-4-苄基-2-唑烷酮溶于二氯甲烷，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，0℃冰浴搅拌下缓慢滴加巴豆酰氯，进行缩合反应得中间体(I)，中间体(I)结构为
第二步：将中间体(I)溶于二氯甲烷中，反应温度-70℃，在N，N-二异丙基乙胺和三氟甲磺酸二丁硼或四氯化钛的催化下，与2，5-二氟苯甲醛缩合反应，得到手性的中间体(II)，中间体(II)结构为
第三步：将中间体(II)溶于四氢呋喃中，在0℃搅拌下滴加水合肼溶液，对中间体(II)进行缩合反应，得到中间体(III)，中间体(III)结构为
第四步：将中间体(III)溶于氯化氢异丙醇溶液中，加热至50℃，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯的异丙醇溶液进行重排反应得到中间体(IV)，中间体(IV)的结构为
第五步：将中间体(IV)溶于乙腈或者二氯甲烷中，加入三乙胺和催化量的DMAP，滴加Boc酸酐进行反应，得到中间体(V)，中间体(V)结构为
第六步：将中间体(V)溶于甲醇，加入碳酸铯开环，得到中间体(VI)，中间体(VI)结构为
第七步：将中间体(VI)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，0℃搅拌下加入钠氢，然后缓慢滴加2-(氯甲基)-3，5-二氧杂-1-己烯进行亲核取代反应，得到中间体(VII)，中间体(VII)结构为
第八步：将中间体(VII)溶于干燥的二氯甲烷或者甲苯，加入Grubbs催化剂，然后加热回流，进行成环反应，得到中间体(VIII)，中间体(VIII)结构为
第九步：将中间体(VIII)溶于乙酸乙酯，加入3mol/L盐酸进行反应，得到中间体(IX)。
上述各反应完成后，进行的后处理过程均为常规操作，即可得到纯的目标化合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的制备方法原料易得，产率较高，路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述各实施例中，所述的室温为20～35℃。
实施例1 中间体(I)的合成
将20g(0.123mol)(S)-4-苄基-2-唑烷酮溶解于200ml二氯甲烷中，加入25.6ml(0.184mol)三乙胺和0.45g(0.0037mol)4-二甲氨基吡啶。在0℃冰浴搅拌下滴加(15.4g，0.15mol)巴豆酰氯。维持0℃搅拌3h，TLC显示原料已消失，加入二氯甲烷和水，分出有机层，干燥，浓缩，硅胶柱层析得到中间体(I)，26.8g，产率：89％，[M+H+]：246.1。
实施例2 中间体(II)的合成
方法一：置换好氮气反应瓶中，加入24.5g(0.1mol)中间体(I)和163ml无水二氯甲烷，将温度降至-5℃，缓慢滴加32.9g(0.12mol)三氟甲磺酸二丁硼，滴完搅拌10分钟。接着滴加21ml(0.15mol)三乙胺。滴加完成后，降温至-70℃，缓慢滴加15g(0.105mol)2，5-二氟苯甲醛的50ml的二氯甲烷溶液。超过1小时温度升至-10℃，搅拌1h。TLC显示反应完全，依次加入102ml磷酸钾缓冲液，53ml甲醇和53ml 35％双氧水，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗，硫代硫酸钠洗，干燥，硅胶柱层析分离到中间体(II)33.7g，产率87％，[M+H+]：388.2。
方法二：置换好氮气反应瓶中，加入24.5g(0.1mol)中间体(I)和400ml无水二氯甲烷，将温度降至-50℃--60℃，缓慢滴加120ml(0.12mol)1M四氯化钛的二氯甲烷溶液，接着依次滴加46.3ml(0.24mol)N，N-四甲基乙二胺和19.4ml(0.2mol)N-甲基吡咯烷酮，滴完搅拌30分钟。缓慢滴加19.5g(0.2mol)2，5-二氟苯甲醛的70ml的二氯甲烷溶液，搅拌2h。缓慢将反应温度升至15℃。TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵，过滤，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗，干燥，硅胶柱层析分离到中间体(II)34.8g，产率90％，
实施例3 中间体(III)的合成
将19.3g(0.05mol)中间体(II)溶于150ml四氢呋喃中，在0℃冰浴搅拌下缓慢滴加3.6ml(0.0735mol)水合肼。维持在0℃搅拌2h。TLC检测显示反应完全后，加入乙酸乙酯和水。分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取二次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(III)11.4g，产率94％，[M+H+]：243.1。
实施例4 中间体(IV)的合成
将9.7g(0.04mol)中间体(III)溶于1.3M氯化氢异丙醇溶液142ml，反应温度升至50℃，然后滴加5.5ml(0.046mol)亚硝酸叔丁酯的异丙醇溶液(10ml)。维持50℃搅拌3h。TLC显示反应完全，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(IV)8.5g，产率95％，[M+H+]：226.1。
实施例5 中间体(V)的合成
向反应瓶中，加入3.15g(0.014mol)中间体(IV)，40ml二氯甲烷和3ml(0.021mol)三乙胺，滴加3.5g(0.016)Boc酸酐和0.18g(0.0014mol)4-二甲氨基吡啶。室温搅拌2小时。TLC显示反应完全，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(V)3.22g，产率99％，[M+H+]：326.1。
实施例6 中间体(VI)的合成
向反应瓶中，加入3.25g(0.01mol)中间体(IV)，125ml甲醇和0.66g(0.002mol)碳酸铯，室温搅拌2小时。TLC显示反应完全，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(VI)2.75g，产率92％，[M+H+]：300.1。
实施例7 中间体(VII)的合成
将2.99g(0.01mol)中间体(VI)溶于干燥的60ml N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，在0℃搅拌下加入0.48g(0.012mol)钠氢，搅拌30分钟。然后滴加1.6ml(0.012mol)2-(氯甲基)-3，5-二氧杂-1-己烯，维持0℃搅拌6小时。TLC显示反应完全，加入冰水，甲基叔丁基醚萃取，有机层干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(VII)3.34g，产率81％，[M+H+]：414.1
实施例8 中间体(VIII)的合成
将2.1g(5mmol)中间体(VII)溶于干燥的80ml甲苯中，加入0.42g(0.5mmol)Grubbs催化剂，置换氮气3次，加热至80℃搅拌过夜。TLC显示反应完全后，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(VIII)1.66g，产率86％，[M+H+]：386.1
实施例9 中间体(IX)的合成
将19.3g(0.05mol)中间体(VIII)溶于200ml乙酸乙酯，加入3mol/L盐酸300ml，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全后，分出有机层，有机层用饱和碳酸氢钠洗，饱和氯化钠洗，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体(IX)15.5g，产率95％，[M+H+]：328.1。
Claims (10)
1.一种制备奥格列汀手性中间体(IX)的合成方法，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种制备奥格列汀手性中间体(IX)的合成方法，其特征在于，将(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮溶于二氯甲烷，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，再缓慢滴加巴豆酰氯，反应温度0℃，进行缩合反应得中间体(I)，中间体(I)结构为
3.根据权利要求1所述的一种制备奥格列汀手性中间体(IX)的合成方法，其特征在于，将中间体(I)溶于二氯甲烷中，反应温度-70℃，在TEA(三乙胺)和三氟甲磺酸二丁硼，或TMEDA和四氯化钛的催化下，与2，5-二氟苯甲醛缩合反应，得到手性的中间体(II)，中间体(II)结构为
4.根据权利要求1所述的一种制备奥格列汀手性中间体(IX)的合成方法，其特征在于，将中间体(II)溶于四氢呋喃中，在0℃滴加肼溶液，对中间体(II)进行缩合反应，得到中间体(III)，中间体(III)结构为
5.根据权利要求1所述的一种制备奥格列汀手性中间体(IX)的合成方法，其特征在于，将中间体(III)溶于氯化氢异丙醇溶液中，加热至50℃，滴加亚硝酸叔丁酯进行重排反应得到中间体(IV)，中间体(IV)的结构为
6.根据权利要求1所述的一种制备奥格列汀手性中间体(IX)的合成方法，其特征在于，将中间体(IV)溶于乙腈或者二氯甲烷中，加入三乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶，滴加Boc酸酐进行反应，得到中间体(V)，中间体(V)结构为
7.根据权利要求1所述的一种制备奥格列汀手性中间体(IX)的合成方法，其特征在于，将中间体(V)溶于甲醇，加入碳酸铯开环，得到中间体(VI)，中间体(VI)结构为
8.根据权利要求1所述的一种制备奥格列汀手性中间体(IX)的合成方法，其特征在于，将中间体(VI)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，加入钠氢和2-(氯甲基)-3，5-二氧杂-1-己烯进行亲核取代反应，得到中间体(VII)，中间体(VII)结构为
9.根据权利要求1所述的一种制备奥格列汀手性中间体(IX)的合成方法，其特征在于，将中间体(VII)溶于干燥的二氯甲烷或者甲苯，加入Grubbs催化剂进行成环反应，得到中间体(VIII)，中间体(VIII)结构为
10.根据权利要求1所述的一种制备奥格列汀手性中间体(IX)的合成方法，其特征在于，将中间体(VIII)溶于乙酸乙酯，加入3mol/L盐酸进行反应，得到中间体(IX)。
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| Asymmetric Synthesis of Highly Functionalized Tetrahydropyran DPP‑4 Inhibitor;Feng Xu et al.;《Org. Lett.》;20140930;第16卷;5422-5425 * |
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