CN114805353B - 氮杂色胺酮类衍生物的合成及在防治植物病原菌细菌、真菌杀菌剂及抗植物病毒制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了系列取代的氮杂色胺酮类衍生物，所发明的化合物作为防治植物病原菌细菌、真菌杀菌剂及抗植物病毒制剂的用途，所述衍生物的通式如(I)所示，其中，各取代基的定义详见说明书。该通式所示的化合物对植物病原菌细菌如水稻白叶枯病、真菌如稻瘟病具有较高的杀菌活性和抗植物病毒活性，可用于制备农用特效杀菌剂和抗烟草花叶病毒制剂；
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和农药应用技术领域，更具体地说涉及一种氮杂色胺酮作为作为植物病原菌细菌、真菌杀菌剂及抗植物病毒的用途。
背景技术
影响农作物生长的主要病害为细菌性病害、真菌性病害和植物病毒病害，这种危害严重影响农产品的质量和安全，构成全球性粮食安全问题，控制不利会引发全球性的社会问题。例如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)是一种世界性的重要细菌病害，病原菌为水稻黄单胞菌，对产量影响较大，减产达20％-30％，重的可达50％-60％，甚至颗粒无收。稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)，为真菌性病害，病原菌为稻梨孢菌，是全世界最具破坏性的水稻疾病之一，引起的毁灭性病害，有“水稻癌症”之称。烟草花叶病毒(TMV)，一种在烟草及蔬菜等经济作物中广泛传播的RNA病毒,具有很强的传染能力，极大地影响农民的经济效益。传统农药长期使用，抗性的产生会导致效果明显下降，迫于对环境影响的压力，高毒、低效农药也会被逐步禁用和淘汰。因此，以天然源化合物为先导，创制新型、高效、低毒、环境友好型绿色农药具有重要的价值和意义。
据文献报道，色胺酮(Tryptanthrin)一种天然生物碱，广泛存在于天然产蓝植物中，如马蓝、菘蓝、蓼蓝等，在中药制成品青黛、板蓝根以及微生物发酵液和海洋微生物中均有所发现。色胺酮母体结构为吲哚并喹唑啉酮稠杂环类化合物，具有广泛的生物活性，主要有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗过敏、抗利什曼虫和免疫治疗等方面活性。氮杂色胺酮是对色胺酮进行结构修饰的一类色胺酮衍生物，具有更强的生物活性。
色胺酮及氮杂色胺酮研的生物活性和应用研究进展如下：
2009年，Hwang等[Hwang,J.M.,Oh,T.Kaneko,A.T.,Franzblau,S.G.,Ma,Z.K.,Cho,S.N.,&Kim,P.Design,Synthesis,and Structure-Activity Relationship Studiesof Tryptanthrins As Antitubercular Agents[J]J.Nat.Prod.2013,76,354-367]以天然色胺酮结构为抗结核先导化合物，合成了一系列色胺酮衍生物作为抗结核候选药物，发现C-11脱氧和a环饱和烃衍生物对结合分枝杆菌保持较高的活性，与色胺酮相比具有更好溶解度，其在啮齿类动物中的口服生物利用度，最大限度地提高这类化合物对抗结核的潜力。
2013年，Yang等[Yang,S.S,Li,X.S.,Fangfang Hu,F.F.,Li,Y.L.,Yang,Y.Y.,Yan,J.K.,Kuang,C.X,&Yang,Q.Discovery of Tryptanthrin Derivatives as PotentInhibitors of Indoleamine 2,3-Dioxygenase with Therapeutic Activity in LewisLung Cancer(LLC)Tumor-Bearing Mice[J]J.Med.Chem.2013,56,8321-8331]设计合成了3个系列13个色胺酮衍生物，发现8氟取代化合物具有显著的吲哚胺2,3双加氧酶(IDO-1)抑制活性，达到纳摩尔级水平，并显著增强了T细胞的增值。当给Lewis肺癌(LLC)荷瘤小鼠注射该化合物后，也能够显著抑制IDO-1活性并抑制肿瘤生长。
2019年，Yang等[Yang,D.,Zhang,S.N.,Fang,X.,Guo,L.L.,Hu,N.,Guo,Z.L.,Li,X.S.,Yang,S.S.,He,J.C.,Kuang,C.X.,&Yang,Q.N-Benzyl/Aryl SubstitutedTryptanthrin as Dual Inhibitors of Indoleamine 2,3-Dioxygenase and Tryptophan2,3-Dioxygenase[J]J.Med.Chem.2019,62,9161-9174]合成了N苄基或芳基取代的色胺酮衍生物作为吲哚胺2,3双加氧酶(IDO-1)和色氨酸2,3双加氧酶(TDO)双抑制剂。这些8氟2(N苄基或芳基)取代的色胺酮衍生物能够直接与IDO1、TDO、IDO2相互作用，在体外显著增强T细胞的增殖，阻断T细胞犬尿氨酸通路，并抑制LLC和H22荷瘤小鼠的肿瘤生长。
2020年，Catanzaro等[Catanzaro,E.,Betari,N.,Arencibia,J.M.,Montanari,S.,Sissi,C.,Simone,A.D.,Vassura,I.,Santini,A.,Andrisano,V.,Tumiatti,V.,Vivo,M.D.,Krysko,D.V.,.Rocchi,M.B.,Fimognari,C.,Milelli,A.Targeting topoisomeraseII with trypthantrin derivatives:Discovery of7-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)indolo[2,1-b]quinazoline-6,12-dione as an antiproliferative agent andto treat cancer.[J]Eur.J.Med.Chem.2020,202,112504-112513.]研究了N,N二甲基乙胺取代的色胺酮衍生物对靶向人类拓扑异构酶II(topoII)的抑制活性，发现该化合物具有较强的抑制活性，其IC50为26.6±4.7mM，比广泛使用的靶向topoII的临床药物依托泊苷更有效，同时还具有较高的水溶性，对不同的肿瘤细胞系如急性白血病、结肠癌和乳腺癌具有良好的抗增殖活性，为开发新的topoII抑制剂作为抗癌治疗药物提供了一个有前景的先导。
2020年，Hao等，[Hao,Y.N.,Guo,J.C.,Wang,Z.W.,Liu,Y.X.,Li,Y.Q.,Ma,D.J.,&Wang,Q.M.Discovery of Tryptanthrins as Novel Antiviral and Anti-Phytopathogenic-Fungus Agents.[J]J.Agric.Food Chem.2020,68,5586-5595]设计、合成了一系列色胺酮及其衍生物，并对其抗病毒和杀真菌活性进行了评价。首次发现色胺酮对烟草花叶病毒(TMV)具有较好的抗病毒活性，大多数化合物抗TMV活性高于利巴韦林，对C-11脱氧色胺酮化合物进一步的抗病毒机制研究，发现其通过分解20S外壳蛋白(CP)盘抑制病毒组装，作为新型抗病毒先导化合物，具有良好的抗病毒活性。
2020年，Tsai等[Tsai,Y.C.,Lee,C.L.,Yen,H.R.,Chang,Y.S.,Lin,Y.P.,Su-HuaHuang,S.H.,&Lin,C.W.Antiviral Action of Tryptanthrin Isolated fromStrobilanthes cusia Leaf against Human Coronavirus NL63.[J]Biomolecules 2020,10,366-383]研究了菟丝子叶甲醇提取物及其主要成分对人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)的抗人冠状病毒活性,发现所鉴定的6种成分中，色胺酮表现出较强的抗病毒活性，可降低CPE和子代病毒的产生，对病毒产量的IC50值分别为1.52μM,且其对HCoV-NL63的作用与细胞类型无关。结果表明，色胺酮具有抗HCoV-NL63感染的潜力。
发明内容
本发明人令人惊奇地发现了一类各种取代的氮杂色胺酮衍生物，具有显著的植物病原菌细菌、真菌及抗植物病毒作用的抑制活性。
本发明的目的是提供各种取代的氮杂色胺酮衍生物作为植物病原菌细菌和真菌的抑制剂及抗植物病毒制剂的用途。
本发明的第二个目的是提供五种不同位置的新型氮杂色胺酮衍生物。
本发明的第三个目的是提供一种一锅法制备上述五种不同位置新型氮杂色胺酮衍生物的方法。
本发明的第四个目的是提供了利用上述组合物防治农业病虫害的方法。
本发明的第五个目的是提供包含上述五种不同位置的新型氮杂色胺酮衍生物的药用组合物。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
氮杂色胺酮类衍生物，结构如(I)所示，所述的衍生物在制备防治植物病原菌细菌、真菌和植物病毒药剂上的用途；
其中，A,B,C,D分别独立地选自一个N原子形成的吡啶单元环或者两个组合N原子形成的嘧啶、吡嗪和哒嗪结构单元环；
R1,R2,R3,R4分别独立地选自氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基，或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物；
其中A为N，B-D为碳。
其中B为N，A、C和D为碳。
其中C为N，A、B和D为碳。
其中D为N，A-C为碳。
其中A,D均为N，B和C为碳。
其中B,D均为N，A和C为碳。
其中C,D均为N，A和B为碳。
所述植物病原菌细菌包括水稻白叶枯病、柑橘溃疡病、猕猴桃溃疡病、烟草青枯病、番茄溃疡病、苹果溃疡病、葡萄溃疡病、桃穿孔性成团泛菌和枯草芽孢杆菌；所述的植物病原菌真菌包括水稻纹枯病菌、猕猴桃软腐病的可可毛色二孢菌、葡萄座腔菌、辣椒炭疽病菌、稻瘟病菌、太子参根腐病-尖孢镰刀菌、油菜菌、小麦赤霉、茄子黄萎、辣椒枯萎、马铃薯晚疫病病；植物病毒包括烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒和马铃薯Y病毒。
一种含有所述衍生物的药物组合物，还包括有助剂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的氮杂色胺酮衍生物作为物作为植物病原菌细菌和真菌的抑制剂及抗植物病毒制剂的用途，其中，C1-C4烷氧基是指选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、或叔丁氧基；C1-C4烷烃基选自甲基、乙基，正丙基、异丙基，正丁基、异丁基或叔丁基。所述的，C1-C4烷烃是指其碳链上任意位置的氢被卤素、羟基、氨基所取代。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的氮杂色胺酮衍生物作为物作为植物病原菌细菌和真菌的抑制剂及抗植物病毒制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，所述的卤素是指氟、氯、溴、或碘。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的氮杂色胺酮衍生物作为物作为植物病原菌细菌和真菌的抑制剂及抗植物病毒制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，A为N,而R1,R2,R3,R4分别独立地选自氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基.或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的氮杂色胺酮衍生物作为物作为植物病原菌细菌和真菌的抑制剂及抗植物病毒制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，B为N,而R1,R2,R3,R4分别独立地选自氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基.或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的氮杂色胺酮衍生物作为物作为植物病原菌细菌和真菌的抑制剂及抗植物病毒制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，C为N,而R1,R2,R3,R4分别独立地选自氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基.或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的氮杂色胺酮衍生物作为物作为植物病原菌细菌和真菌的抑制剂及抗植物病毒制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，D为N,而R1,R2,R3,R4分别独立地选自氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基.或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的氮杂色胺酮衍生物作为物作为植物病原菌细菌和真菌的抑制剂及抗植物病毒制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，A和D为N,而R1,R2,R3,R4分别独立地选自氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基.或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物。
在本发明特别优选的实施方案中，本发明提供的一种上述通式(I)化合物的用途，其选自下列化合物：
吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-氟吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-氯吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-溴吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-碘吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-甲基吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-甲氧基吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-三氟甲氧基吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-硝基吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
10-氯吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
10-溴吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
7-氯吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
7-氟吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9,10-二氟吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
8,9-二氟吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-氟吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-氯吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-溴吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-甲基吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-甲氧基吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-三氟甲氧基吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9-硝基吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
10-氯吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
10-溴吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
8-氟吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
9,10-二氟吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
8,9-二氟吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
吡啶并[4’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
8-氟吡啶并[4’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
8-氯吡啶并[4’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
8-溴吡啶并[4’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
8-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
吡啶并[3’,2’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
8-氟吡啶并[3’,2’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
8-甲氧吡啶并[3’,2’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮
吲哚[2,1-b]蝶啶-6,12-酮
8-氟吲哚[2,1-b]蝶啶-6,12-酮
8-氯吲哚[2,1-b]蝶啶-6,12-酮
本发明提供了一种制备如通式(I)所示的氮杂色胺酮衍生物的方法，包括以下步骤：
式(5)化合物，通过传统的Sandmeyer方法获得，进一步与式(6)一锅法反应，得到式(I)化合物。
这里，式(6)、(5)化合物中涉及的取代基A、B、C、D以及R1，R2，R3，R4的定义与前述式(I)化合物定义相同。
本发明提供的制备中间体(5)和如通式(I)所示氮杂色胺酮衍生物的方法，具体参照下述方法：
在500mL圆底三口烧瓶中，事先加入220mL蒸馏水，加热至50℃，添加无水硫酸钠(0.1mol)搅拌至完全溶解，将在5％的稀盐酸完全溶解的相应的苯胺溶液(0.1mol)逐滴滴加到反应体系中，然后继续滴加盐酸羟胺水溶液(0.3mol)，回流5h，TLC监测，待反应完全，冷却，真空抽滤，干燥，得到式(5)中间体化合物。
将式(6)氮杂邻氨基苯甲酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将上述反应得到的中间体化合物式(5)(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到纯品化合物。
本发明的有益效果：通过采用上述技术方案，本发明以中国传统中草药“板蓝根”的主要药效成分色胺酮为基础，通过将氮杂原子引入到色胺酮的母环结构骨架中,合成了五个系列的氮杂色胺酮衍生物，重点发现了该系列化合物对植物病原菌细菌、真菌和植物病毒均具有较好的抑制作用，[如对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae,Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonascampestrispv.citri,Xac)、猕猴桃溃疡菌(seudomonassyringae pv.actinidiae,Psa)、稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)和烟草花叶病毒(tobacco mosaic virus，TMV)等]均具有了良好的抑制效果，为该生物碱类化合物能够成功创制和研发出新型高效的绿色农药提供了重要的理论依据和科学基础。
附图说明
图1为编号为4A-1氮杂色胺酮衍生物对植物病毒稻瘟病的抑制活性。
具体实施方式
以下通过实施例来示例性说明本发明的实施方案，对与本领域的普通技术人员在本发明的参照和教导下，根据现有技术，对本发明实施方案进行的改进，仍属于本发明的保护范围内。
实验过程中使用的二氯亚砜，二氯甲烷、甲醇、苯胺类化合物、浓硫酸等均为市售分析纯试剂或化学纯试剂，部分试剂按照文献方法干燥或重蒸处理。
熔点测定X-4型数字显示显微熔点测定仪(上海测微光电科技有限公司)、BrukerAscend-400spectrometer,JEOL ECX-500核磁共振(TMS为内标,德国)、高分辨质谱仪(HRMS,赛默飞世尔科技有限公司)。
实施例1化合物4A-1(吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-1。
橙黄色固体，产率65％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(dd,J＝4.6,2.2Hz,1H),8.67(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.4Hz,2H),7.71(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ182.76,158.58,157.70,156.58,148.08,146.21,138.42,136.79,127.75,125.41,125.20,122.63,119.69,117.40..
C14H7N3O2[M+H]+,250.0611；found,250.0610.
实施例2化合物4A-2(9-氟吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-氟靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-2。
黄色固体，产率62％.M.P.>300℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.72(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.47(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),7.86(dd,J＝7.1,2.7Hz,1H),7.76(ddd,J＝11.8,6.6,2.9Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ181.95,159.70,158.42,157.59,156.75,148.38,142.51,136.85,125.34,124.68,124.44,119.60,119.23,112.51.C14H6FN3O2[M+H]+,268.0517；found,268.0514.
实施例3化合物4A-3(10-溴吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将4-溴靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-3。
黄色固体，产率55％.M.P.>300℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.73(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.50(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.78(ddd,6.3,4.7,3.2,2H),7.72(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ180.39,158.48,157.61,156.84,147.79,147.67,138.99,136.96,132.01,125.29,121.12,120.31,119.48,116.48.
C14H6BrN3O2[M+H]+,327.9716；found,327.9715
实施例4化合物4A-4(9-硝基吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-硝基靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-4。
黄绿色固体，产率41％.M.P.286-288℃，1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.07(dd,J＝4.6Hz,2.0Hz,1H),8.70(m,2H),8.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H).
13C NMR NMR(126MHz,DMSO-D6)δ181.17,158.79,157.41,157.17,149.33,148.37,146.44,137.17,133.33,125.70,123.59,120.26,119.38,118.14
C14H6BrN3O2[M+H]+,295.0462；found,295.0459
实施例5化合物4A-5(9-甲基吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-甲基靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-5。
黄色固体，产率57％.M.P.>300℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(s,1H),8.78(d,J＝7.9Hz,1H),8.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.69–7.50(m,2H),2.50(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.80,156.41,151.52,147.60,147.14,140.57,139.00,138.15,136.60,125.84,124.64,117.61,21.14.
C15H9N3O2[M+H]+,267.0768；found,267.0766
实施例6化合物4A-6(9-甲氧基吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-甲氧基靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-6。
红色固体，产率52％.M.P.289-290℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.76(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),7.41(d,J＝2.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.93(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.72,159.13,157.81,157.47,156.33,147.26,139.85,136.53,124.98,124.67,122.95,119.83,119.05,108.78,56.07
C15H9N3O3[M+H]+,280.0717；found,280.0713
实施例7化合物4A-7(9,10-二氟吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将4,5-二氟靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-7。
黄色固体，产率37％.M.P.236-238℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.68(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),8.38(dd,J＝10.3,6.3Hz,1H),8.16(t,J＝8.3Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-D6)δ180.79,158.39,157.60,156.95,148.00,143.09,142.98,136.96,125.54,125.54,119.46,115.18,115.01,107.70,107.51.
C14H5F2N3O2[M+H]+,286.0423；found,286.0420
实施例8化合物4A-8(8,9-二氟吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5,6-二氟靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-8。
橘红色固体，产率55％.M.P.236-238℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.68(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.38(dd,J＝10.3,6.4Hz,1H),8.16(dd,J＝8.8,7.8Hz,1H),7.74(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-D6)δ180.79,158.39,157.59,156.96,148.00,142.98,136.95,125.55,119.66,119.46,115.18,115.02,107.70,107.51.
C14H5F2N3O2[M+H]+,286.0423；found,286.0419
实施例9化合物4A-9(9-氯吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-氯靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-9。
黄色固体，产率63％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(dd,J＝4.6Hz,2.0Hz,1H),8.68(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.73(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ181.61,158.46,157.61,156.75,147.98,144.63,137.49,136.85,132.08,125.36,124.99,124.37,119.55,118.98.
C14H6ClN3O2[M+H]+,284.0221；found,284.0219
实施例10化合物4A-10(9-溴吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-溴靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-10。
黄色固体，产率57％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.68(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.72(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-D6)δ181.60,158.55,156.86,149.08,145.05,140.43,136.95,135.35,127.89,125.44,124.72,119.58,119.35,112.32.
C14H6BrN3O2[M+H]+,327.9716；found,327.9714
实施例11化合物4A-11(10-氯吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将4-氯靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-11。
黄色固体，产率68％.M.P.>300℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.73(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.46(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.88(t,J＝8.1Hz,1H),7.77(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),7.56(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ179.86,158.54,157.59,156.84,147.65,147.36,139.10,136.95,132.06,128.85,125.31,119.60,119.44,116.08.
C14H6ClN3O2[M+H]+,284.0221；found,284.0219
实施例12化合物4A-12(7-氟吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将7-氟靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-12。
黄色固体，产率34％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝4.6,1.8Hz,1H),8.66(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.75(m,2H),7.71(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.52(ddt,J＝11.8,7.5,3.7Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ182.22,157.41,156.64,150.90,148.18,137.24,129.87,129.81,127.35,127.12,126.44,125.34,121.65,119.74
C14H6FN3O2[M+H]+,268.0517；found,268.0514
实施例13化合物4A-13(9-三氟甲氧基吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-三氟甲氧基靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-13。
黄色固体，产率34％.M.P.232-234℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.73(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.99(d,J＝2.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.78(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ181.59,158.50,156.86,154.45,148.26,144.64,140.12,136.92,130.71,125.41,124.42,119.48,119.07,118.41.
实施例14化合物4A-14(9-碘吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-碘靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-14。
黄色固体，产率44％.M.P.>300℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.13(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.78(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.18,158.02,156.59,146.60,145.98,145.06,136.66,134.27,132.51,130.83,128.80,124.87,123.45,119.57.
实施例15化合物4A-15(8,10-氯吡啶并[2’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
2-氨基烟酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将4,6-二氯靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物4A-15。
黄色固体，产率67％.M.P.>300℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.15(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.79(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.31–8.14(m,1H),7.67(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),6.88(td,J＝8.8,2.0Hz,1H).
实施例16化合物3A-1(吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-1。
黄色固体，产率47％.M.P.>300℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝0.8Hz,1H),8.89(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),7.96–7.89(m,2H),7.53(td,J＝7.5,0.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ182.39,157.31,152.76,149.87,147.08,146.16,141.69,138.47,129.38,127.90,125.44,122.74,119.72,117.67
C14H7N3O2[M+H]+,250.0611；found,250.0609
实施例17化合物3A-2(9-氟吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-氟靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-1。
黄色固体，产率45％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.86(d,J＝5.1Hz,1H),8.46(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H),8.16(d,J＝5.1Hz,1H),7.82(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),7.73(td,J＝8.9,2.7Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ181.50,157.12,152.78,150.00,147.27,142.47,141.56,129.27,124.78,124.54,119.71,119.55,112.48,112.24.
C14H6FN3O2[M+H]+,268.0517；found,268.0514
实施例18化合物3A-3(9-氯吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-氯靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-3。
黄色固体，产率42％.M.P.>300℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.03(d,J＝5.6Hz,1H),8.46(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(s,1H),8.01–7.86(m,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ181.20,157.19,152.79,150.07,146.93,144.55,141.54,137.55,132.25,129.17,125.03,124.45,119.74,119.24.
C14H6ClN3O2[M+H]+,284.0221；found,284.0219
实施例19化合物3A-4(9-溴吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-溴靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-4。
黄色固体，产率34％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.86(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ181.13,157.18,152.78,150.08,146.96,144.93,141.81,140.43,129.17,127.84,124.71,120.19,119.75,119.54.
C14H6BrN3O2[M+H]+,327.9716；found,327.9715
实施例20化合物3A-5(10-氯吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将4-氯靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-5。
黄色固体，产率35％.M.P.>270-272℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.86(d,J＝5.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ179.42,157.24,152.72,149.95,147.31,146.51,141.51,139.12,132.13,129.12,128.98,119.74,119.63,116.34.
C14H6ClN3O2[M+H]+,284.0221；found,284.0220
实施例21化合物3A-6(10-溴吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将4-溴靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-6。
黄色固体，产率40％.M.P.>269-271℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝0.8Hz,1H),8.90(d,J＝5.1Hz,1H),8.53(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),8.20(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),7.84–7.72(m,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ179.96,157.18,152.75,149.93,147.73,141.53,139.01,132.14,129.13,121.15,120.33,119.76,116.74.
C14H6BrN3O2[M+H]+,327.9716；found,327.9716
实施例22化合物3A-7(9-硝基吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-硝基靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-7。
黄色固体，产率33％.M.P.295-296℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.90(d,J＝5.3Hz,1H),8.72(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),8.65(d,J＝8.9Hz,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ180.70,157.53,152.83,150.43,149.21,147.17,146.50,141.20,133.26,128.98,123.59,120.21,119.89,118.38.
C14H6N4O4[M+H]+,295.0462；found,295.0460
实施例23化合物3A-8(7-氟吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将7-氟靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-8。
黄色固体，产率23％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.85(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(d,J＝5.1Hz,1H),7.77(dd,J＝11.8,7.9Hz,2H),7.53(td,J＝7.7,3.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ181.80,155.28,152.38,150.11,147.13,141.30,130.03,129.96,127.36,127.13,126.52,121.64,121.61,120.09.
C14H6FN3O2[M+H]+,268.0517；found,268.0514
实施例24化合物3A-9(9-甲氧基吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-甲氧基靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-9。
红色固体，产率27％.M.P.269-271℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.87(d,J＝5.1Hz,1H),8.38(d,J＝9.6Hz,1H),8.17(d,J＝5.1Hz,1H),7.46(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),3.89(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.29,158.81,156.84,152.74,149.80,147.50,141.70,140.05,129.45,124.39,123.95,119.63,118.92,109.19,55.40.
C15H9N3O3[M+H]+,280.0717；found,280.0715
实施例25化合物3A-10(9-甲基吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-甲基靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-10。
黄色固体，产率39％.M.P.292-294℃，1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.38(s,1H),8.87(d,J＝5.1Hz,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(d,J＝5.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.60(m,1H),2.46(s,3H).
13C NMR(126MHz,CHLOROFORM-D)δ181.86,156.73,153.45,150.00,146.03,143.92,141.32,139.25,138.41,129.27,125.97,122.10,119.50,117.94,21.24..
C15H9N3O2[M+H]+,267.0768；found,267.0766
实施例26化合物3A-11(8,9-二氟吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5,6-二氟靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-11。
黄色固体，产率25％.M.P.292-294℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.92(d,J＝5.1Hz,1H),8.45(dd,J＝10.3,6.5Hz,1H),8.21(t,J＝6.1Hz,2H).
C14H5F2N3O2[M+H]+,286.0423；found,286.0421
实施例27化合物3A-12(9,10-二氟吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将4,5-二氟靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-12。
黄色固体，产率23％.M.P.242-244℃，11H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.88(d,J＝5.1Hz,1H),8.41(dd,J＝10.3,6.3Hz,1H),8.17(m,2H).
C14H5F2N3O2[M+H]+,286.0423；found,286.0424
实施例28化合物3A-13(9-三氟甲氧基吡啶并[3’,4’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基-4-吡啶羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-三氟甲氧基靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物3A-13。
黄色固体，产率26％.M.P.>300℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.44(s,1H),8.94(d,J＝5.1Hz,1H),8.72(d,J＝8.8Hz,1H),8.25(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.68(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.44,156.66,153.53,150.42,148.23,145.42,143.78,140.97,130.65,128.99,123.19,119.66,119.47,117.87.
实施例29化合物2A-1(吡啶并[4’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
4-氨基吡啶-3-羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物2A-1。
黄色固体，产率39％.M.P.252-254℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.96(d,J＝5.5Hz,1H),8.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(dd,J＝10.3,6.1Hz,3H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H).
13C NMR NMR(126MHz,DMSO-D6)δ182.58,157.75,155.21,152.60,150.36,148.98,146.33,138.56,127.86,125.52,123.16,122.42,118.92,117.60.
C14H7N3O2[M+H]+,250.0611；found,250.0608
实施例30化合物2A-2(8-氟吡啶并[4’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
4-氨基吡啶-3-羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-氟靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物2A-2。
黄色固体，产率39％.M.P.286-288℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.98(d,J＝5.6Hz,1H),8.44(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H),7.87(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(dd,J＝7.3,2.7Hz,1H),7.72(t,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ181.58,157.51,155.23,152.45,150.29,142.59,124.75,124.51,124.22,123.09,119.33,118.76,112.45,112.21.
C14H6FN3O2[M+H]+,268.0517；found,268.0515
实施例31化合物2A-3(8-氯吡啶并[4’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
4-氨基吡啶-3-羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-氯靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物2A-3。
黄色固体，产率39％.M.P.>300℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.03(d,J＝5.6Hz,1H),8.46(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(m,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ181.29,157.56,155.34,152.47,150.33,148.76,144.70,137.55,132.13,125.01,124.11,123.11,119.12,118.66.
C14H6ClN3O2[M+H]+,284.0221；found,284.0220
实施例32化合物2A-4(8-溴吡啶并[4’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
4-氨基吡啶-3-羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-溴靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物2A-4。
黄色固体，产率39％.M.P.296-298℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.98(d,J＝5.7Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝5.5Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-D6)δ181.28,157.64,155.43,152.55,150.41,148.69,145.11,140.49,127.90,124.44,123.19,120.13,119.48,118.69.
C14H6BrN3O2[M+H]+,327.9716；found,327.9729
实施例33化合物2A-5(8-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
4-氨基吡啶-3-羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-甲基靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物2A-5。
黄色固体，产率39％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.64(s,1H),8.98(d,J＝5.4Hz,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝5.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.61(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),2.46(s,3H).
13C NMR(126MHz,CHLOROFORM-D)δ182.09,157.12,154.96,152.28,150.95,147.83,144.20,139.50,138.31,126.01,123.12,121.57,118.63,117.91,21.21.
C15H9N3O2[M+H]+,264.0768；found,264.0767
实施例34化合物1A-1(吡啶并[3’,2’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基吡啶-2-羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物1A-1。
黄色固体，产率39％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(dd,J＝4.4,1.7Hz,1H),8.48(d,J＝8.2Hz,1H),8.34(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.90(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),7.86(ddd,J＝9.3,7.5,1.7Hz,2H),7.47(td,J＝7.5,1.0Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-D6)δ182.54,156.87,151.91,146.46,145.84,144.05,140.67,138.47,138.39,129.82,127.75,125.42,122.83,117.75
实施例35化合物1A-2(8-氟吡啶并[3’,2’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基吡啶-2-羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-氟靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物1A-2。
黄色固体，产率39％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.49(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),8.35(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),7.79(dd,J＝7.0,2.7Hz,1H),7.71(td,J＝9.0,2.8Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-D6)δ181.65,156.71,152.06,146.04,143.98,142.78,140.58,138.45,129.91,124.69,124.50,119.61,112.44,112.24
实施例36化合物1A-3(8-甲氧基吡啶并[3’,2’:4,5]嘧啶并[1,2-a]吲哚-5(11H)-酮)
3-氨基吡啶-2-羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-甲氧基靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物1A-3。
黄色固体，产率33％.M.P.>300℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.42(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),8.37(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),3.88(s,3H).
实施例37化合物14-1(吲哚[2,1-b]蝶啶-6,12-酮)
3-氨基吡嗪-2-羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物14A-1。
黄色固体，产率40％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝2.2Hz,1H),8.99(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.4Hz,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H).
C13H6N4O2[M+H]+,251.0564；found,251.0562
实施例38化合物14-2(8-氟吲哚[2,1-b]蝶啶-6,12-酮)
3-氨基吡嗪-2-羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-氟靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物14A-2。
黄色固体，产率32％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝2.3Hz,1H),9.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.47(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),7.85(dd,J＝6.9,2.8Hz,1H),7.74(td,J＝8.9,2.8Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-D6)δ181.34,157.10,154.10,151.06,148.40,146.98,142.42,136.16,124.91,124.72,119.52,119.45,112.79,112.59.
C13H5FN4O2[M+H]+,267.0768；found,267.0766
实施例39化合物14-3(8-氯吲哚[2,1-b]蝶啶-6,12-酮)
3-氨基吡嗪-2-羧酸(0.01mol)加入到干燥的二氯甲烷25mL中，加入二氯亚砜(0.05ml)回流3h，旋干溶剂，迅速补加三氯甲烷，将5-氯靛红(0.01mol)加入到反应体系中，滴加催化当量的三乙胺(0.001mol)，回流2小时，TLC监测，待反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇为40:1洗脱)，得到目标化合物14A-3。
黄色固体，产率29％.M.P.>300℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝2.1Hz,1H),9.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.93(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H)
.13C NMR(101MHz,DMSO)δ180.98,157.06,154.08,150.98,147.95,147.56,146.92,144.49,137.69,136.06,132.43,125.20,124.36,119.17.
C13H5ClN4O2[M+H]+,285.0174；found,285.0174
生物活性实施例
植物病原菌细菌抑制活性的测试：
采用浊度法测试氮杂色胺酮类衍生物对植物病原菌的抑制率，测试病原菌为水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)和猕猴桃溃疡菌(Psa)。空白对照为DMSO,叶枯唑和噻菌酮为阳性对照药品。在28℃和180rpm恒温摇床条件下，将相对应的Xoo、Xac和Psa病原菌接种于M210固体培养基(NA)中，临用时在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将对应被测试化合物和阳性对照药配置不同浓度(例100，50μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中，分别加入40μL生长至对数期的含植物病原菌的NB培养基液体，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡，水稻白叶枯病菌培养约36小时，猕猴桃溃疡菌和柑橘溃疡菌培养约48小时，待摇床中对照组的OD值在0.6～0.8之间，通过酶标仪在595nm处分别测定空白对照组、阳性对照药和化合物OD值。
校正OD值和抑制率的计算公式如下：
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液OD值-校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，部分目标化合物实验结果如表1所示
表1氮杂色胺酮类衍生物对三种植物病菌的抑制活性
“NT表示未测试”，测试结果为三次测定平均值。
上述实验数据表明所测试的氮杂色胺酮类衍生物对植物病原菌细菌均具有较好的抑制活性，该测试浓度下绝大部分化合物抑制率大于阳性对照化合物叶枯唑和噻菌酮，可作为潜在的抑制植物病害细菌的药物，具有较好的应用前景。
植物病原菌真菌抑制活性的测试：
将滤纸用打孔器制成直径为6mm的圆形滤纸片，121℃，30分钟高温灭菌后备用。在超净工作台上，将供试菌的菌饼(直径：6mm)接种到PDA平板(直径：9cm)上，距离边缘2cm。并将无菌滤纸片以相等的距离放在平板的另一边缘，然后用10μL待测化合物浸渍滤纸片。DMSO作为阴性对照。25％可湿性粉剂多菌灵为阳性对照，浓度为20mg/mL(DMSO为溶剂)。氮杂色胺酮衍生物浓度为200μg/mL(DMSO为溶剂)。所有平板在28℃下培养2～7d，测量阴性对照平板菌丝径向生长半径R1和含有代谢产物的实验平板菌丝径向生长半径(R2)，抑制率(％)＝(R1-R2)/R1×100％。抑制率接近于0，则说明没有抑菌效果，即为最低抑菌浓度，重复三次。
表2部分氮杂色胺酮类衍生物对稻瘟病菌的抑制活性
上述实验数据表明所测试的氮杂色胺酮类衍生物对真菌类植物病害稻瘟病具有较好的抑制活性，该测试浓度下抑制活性均优于阳性对照药多菌灵，可作为潜在的抑制植物病害真菌的药物，具有较好的应用前景。
植物抗病毒活性的测试：
以烟草花叶病毒的模式植物心叶烟为测试载体，采用半叶枯斑法对氮杂色胺酮类衍生物进行抗烟草花叶病毒(TMV)活性测试，阳性对照药为宁南霉素。
对TMV治疗活性的测试：选取长势一致的心叶烟(具有5～6片叶片)，去除顶端小叶片，将叶片撒上金刚砂并用毛笔蘸取病毒汁液摩擦全叶接种于叶片上，待叶片自然晾干后用清水冲洗，再用毛笔在其中半叶涂施500μg/mL浓度下的待测化合物和阳性对照药，6至7天后记录枯斑点数。
对TMV保护活性的测试：选取长势一致的心叶烟(具有5～6片叶片)，去除顶端小叶片，用毛笔在其中左半叶涂施对应药剂，右半叶涂施对应溶剂的试剂作为对照，24小时后，向全叶撒匀金刚砂，用毛笔蘸取病毒汁液对全叶进行病毒接种，用清水冲洗后，6至7天后记录枯斑点数。
对TMV钝化活性的测试：选取长势一致的心叶烟(具有5～6片叶片)，去除顶端小叶片，取对应剂量药剂与病毒汁混合作用30min后搅拌均匀接种于撒有金刚砂的左边叶片，将病毒汁液接种于右边叶片，30min后，清水冲洗干净，6至7天后记录枯斑点数。
下列公式计算抑制率：
其中，未施药剂的半叶平均枯斑数和涂施药剂的半叶平均枯班数均采用三组重复的平均值。
表3部分氮杂色胺酮类衍生物对烟草花叶病毒(TMV)的抑制活性
| 序号 | 化合物编号 | 保护活性(％) | 治疗活性(％) | 钝化活性(％) |
| 1 | 4A-1 | 55.9±5.65 | 48.3±9.35 | 60.7±7.40 |
| 2 | 4A-2 | 61.1±9.16 | 54.8±7.94 | 75.2±5.36 |
| 3 | 宁南霉素 | 78.6±3.72 | 71.3±5.48 | 90.9±2.67 |
上述实验数据表明所测试的氮杂色胺酮类衍生物对植物病毒病害具有一定的抑制作用，可作为潜在的抗植物病毒药物，具有较好的应用前景。
以上所述，仅是本发明的具体实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (2)
1.式(I)氮杂色胺酮类衍生物在制备防治植物病原真菌和植物病毒药剂上的用途；
R1,R2,R4分别独立地选自氢；R3为氢或氟,
其中D为N，A-C为碳。
2.式(I)氮杂色胺酮类衍生物在制备防治植物病原菌细菌剂上的用途；
其中，A,B,C,D分别独立地选自一个N原子形成的吡啶单元环或者两个组合N原子形成的嘧啶、吡嗪和哒嗪结构单元环；
R1,R2,R3,R4分别独立地选自氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基，或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物。
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