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CN115197227A - 一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物、其制备方法及应用 Download PDF

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CN115197227A
CN115197227A CN202210948887.1A CN202210948887A CN115197227A CN 115197227 A CN115197227 A CN 115197227A CN 202210948887 A CN202210948887 A CN 202210948887A CN 115197227 A CN115197227 A CN 115197227A
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human
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tryptanthrin
substituted aromatic
aromatic thioether
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欧阳贵平
张广龙
王贞超
谭画元
邹雅玉
刘威琴
龙雪莎
汪从雨
王钦
吉礼涛
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Guizhou University
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Abstract

本发明公开了色胺酮1位或3位取代芳香硫醚两个系列衍生物，所述衍生物的通式如(Ⅰ)或(Ⅱ)所示。该通式所示的化合物对肿瘤细胞人肺癌细胞系A549，人慢性髓系白血病细胞K562,人前列腺癌细胞PC3,人肝癌细胞Hep‑G2等具有较好的抑制效果，尤其对人类白血病细胞系K562抑制活性尤为突出。植物病原菌细菌活性测试结果显示，对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡菌等具有一定的抑菌效果，可用于开发新型农用杀菌剂,

Description

一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物、其制备方法及 应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，是一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物的制备方法及其应用。
背景技术
癌症是一类异常细胞的病理性增殖，快速、不受控制，是世界范围内仅次于心血管疾病的第二大死因。在全球范围内，最新的建康统计结果显示，2020年的癌症发病率为1930万例新癌症病例，相比2018年的1810万例增加了6.2％。因此开发新型高效的抗肿瘤药物具有较好的前景。
细菌性病害是作物种植常见病害，但其严重危害农产品的质量和安全，构成全球性粮食安全问题。例如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)是一类世界性的重要细菌病害。
色胺酮(Tryptanthrin)一类天然源生物碱，存在于产蓝植物中，如马蓝、菘蓝、蓼蓝(Strobilanthes cusia(Nees)Kuntze)等，在中药制成品青黛、板蓝根以及微生物发酵液和海洋微生物中均有所发现。色胺酮具有广泛的生物活性，主要有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗冠状病毒(NL63)和抗植物病毒(TMV)等方面活性。以色胺酮为先导化合物对其进行结构修饰，合成更高效的色胺酮类衍生物已成为国内外的研究热点
色胺酮类衍生物生物活性的研究进展如下：
2020年，Catanzaro等[Catanzaro,E.,Betari,N.,Arencibia,J.M.,Montanari,S.,Sissi,C.,Simone,A.D.,Vassura,I.,Santini,A.,Andrisano,V.,Tumiatti,V.,Vivo,M.D.,Krysko,D.V.,.Rocchi,M.B.,Fimognari,C.,Milelli,A.Targeting topoisomeraseII with trypthantrin derivatives:Discovery of7-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)indolo[2,1-b]quinazoline-6,12-dione as an antiproliferative agent andto treat cancer.[J]Eur.J.Med.Chem.2020,202,112504-112513.]发现N,N二甲基乙胺取代的色胺酮衍生物对人类拓扑异构酶II(topoII)具有较强的抑制活性，其IC50为26.6±4.7mM，相比临床药物依托泊苷效果更强。由于增强了水溶性，对不同的肿瘤细胞系如急性白血病、结肠癌和乳腺癌抗增殖活性有了很大的提高，为抗癌药物的研发提供了一个具有广泛前景的先导化合物。
2020年，Hao等，[Hao,Y.N.,Guo,J.C.,Wang,Z.W.,Liu,Y.X.,Li,Y.Q.,Ma,D.J.,&Wang,Q.M.Discovery of Tryptanthrins as Novel Antiviral and Anti-Phytopathogenic-Fungus Agents.[J]J.Agric.Food Chem.2020,68,5586-5595]设计、合成了一系列色胺酮衍生物，对烟草花叶病毒(TMV)和植物性病原真菌进行了活性评价。发现色胺酮衍生物对TMV具有较高的抗病毒活性，大多数化合物抗TMV活性优于商品药利巴韦林。进一步的抗病毒机制研究发现，其通过分解20S外壳蛋白(CP)盘，进行抑制病毒组装。色胺酮作为新型抗病毒先导化合物，具有良好的抗病毒活性，具有较好应用开发价值。
2020年，Tsai等[Tsai,Y.C.,Lee,C.L.,Yen,H.R.,Chang,Y.S.,Lin,Y.P.,Su-HuaHuang,S.H.,&Lin,C.W.Antiviral Action of Tryptanthrin Isolated fromStrobilanthes cusia Leaf against Human Coronavirus NL63.[J]Biomolecules 2020,10,366-383]研究了植物菟丝子叶的甲醇提取物及其主要成分对人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)的抗冠状病毒活性。发现所鉴定的6种成分中，色胺酮表现出较强的抗病毒活性，降低CPE和子代病毒的产生，对病毒产量的IC50值分别为1.52μM,而且对HCoV-NL63的作用与细胞类型无关。
硫醚类衍生物生物活性的研究进展如下：
2021年，El-Adl等[El-Adl,K.,El-Helbya,A.G.A.,Ayyada,R.R.,Mahdya,H.A.,Khalifaa,M.M.,Elnagara,H.A.,Mehanyc,A.B.M.,Metwalyd,A.M.,Elhendawye,M.A.,Radwanf,M.M.,ElSohly,M.A.,Eissa,I.H.Design,synthesis,and anti-proliferativeevaluation of new quinazolin-4(3H)-ones as potential VEGFR-2 inhibitors[J]BIOORGAN MED CHEM2021,29,115872]设计合成了一系列喹唑啉酮硫醚类衍生物，采用MTT法测定了肝癌细胞系(HepG-2,MCF-7和HCT-116细)的胞毒性，对所有细胞系均有一定的细胞毒活性，硫醚类取代基团能够促进细胞的毒性。并进一步评估了高活性化合物在体外抑制VEGFR-2的活性，体外抑制VEGFR-2的结果与细胞毒性数据一致。
2020年，Zan等[Zan,N.N.,Xie,D.D.,Li,M.,Donghao Jiang,and BaoanSong.Design,Synthesis,and Anti-ToCV Activity of Novel PyrimidineDerivativesBearing a Dithioacetal Moiety that Targets ToCV CoatProtein[J]J.Agric.FoodChem.2020,68,6280-6285]设计合成了一系列嘧啶硫醚类衍生物，采用番茄褪绿病毒外壳蛋白(ToCVCP)定向筛选方法，研究其对番茄褪绿病毒(ToCV)的抗病毒活性。发现了两个化合物均显著降低了本氏烟草ToCVCP基因的表达量，降低值分别为88％和83％，优于宁南霉素(65％)和先导化合物(73％)。因此，嘧啶硫醚类化合物在新型anti-ToCV药物的研究和开发中具有重要意义。
发明内容
本发明的目的之一提供了一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其异构体，或其盐类，或其溶剂化合物及组合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或所述组合物的用途。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或所述组合物的抗肿瘤活性方法。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或所述组合物的防治农业植物细菌病害方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物，该类化合物具有如通式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示的结构：
Figure BDA0003788359660000031
其中，
R1选自任意取代或未取代的芳基结构，任意取代或未取代的芳杂环基结构。
R2为独立地选自氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基。
R3为分别独立地选自氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基，或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物。
R1为取代或未取代苯基，或，取代或未取代吡啶或嘧啶。所述的取代苯基的取代基为卤素；所述的取代吡啶或嘧啶的取代基为三氟甲基。
所述的一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物，选自下述化合物：
Figure BDA0003788359660000041
Figure BDA0003788359660000051
本发明还提供了所述的一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物的制备方法，其包括下述步骤：
Figure BDA0003788359660000052
本发明还提供了一种组合物，其含有所述的化合物或其异构体，或其盐类，或其溶剂化合物，以及在肿瘤治疗上可用的助剂或抗肿瘤药物制剂；优选地，所述组合物选自颗粒剂、丸剂、片剂、口服液、注射剂、散剂等。
所述的化合物或其异构体，或其盐类，或其溶剂化合物，或所述的组合物可用于肿瘤的治疗，优选地，所述肿瘤为白血病，肺癌，肝癌，前列腺癌，结肠癌，宫颈癌；更为优选地，所述肿瘤为所述的人肿瘤细胞包括人肺癌细胞系A549(human nonsmall cell lungcancer cell)，人慢性髓系白血病细胞K562(human leukemia cell line),人前列腺癌细胞PC3(human carcinoma of prostate cell line),人肝癌细胞Hep-G2(Human hepatomacell line)。
本发明还提供了一种制备抗肿瘤药物的方法。使所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物作用于肿瘤细胞或其生活环境；优选地，所述肿瘤细胞为白血病细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞
本发明还提供了一种制备抗肿瘤药物的方法，包括使植物与所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物接触的方法步骤。
所述的化合物或所述的组合物可用于防治农业病害，优选地，所述农业病害为植物细菌性病害；更优选地，所述农业病害为植物叶枯病和溃疡病；最优选地，所述农业病害为水稻白叶枯病、柑橘溃疡病和猕猴桃溃疡病。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子。
术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基，所有可被取代的。
术语“卤素”或“卤素原子”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“芳杂环基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O,S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。
如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。
通过采用上述技术方案，本发明以取代苯胺为起始原料，合成一系列各种取代的靛红衍生物中间体；以卤素取代的邻氨基苯甲酸与三光气反应，制备取代的靛红酸酐衍生物；取代靛红与取代靛红酸酐通过优化的Bergman缩合反应，合成色胺酮类衍生物；最后，以碳酸钾为催化剂在NMP溶剂作用下加热搅拌获得色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物。且发现该类化合物对肿瘤细胞具有较好的抑制作用，针对抗肿瘤细胞[如人慢性髓原白血病细胞(K562)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(Hep-G2)、人前列腺癌细胞(PC3)]均具有较好的生物活性，为新型性抗肿瘤药物的研发提供了科学基础和研究方向。同时，通过对植物病原细菌的活性测试结果，发现该类化合物还具有一定的抑制植物病菌生物活性，针对水稻白叶枯病(Xoo)、柑橘溃疡病(Xac)和猕猴桃溃疡病(Psa)具有良好的抑制活性，为以天然源生物碱色胺酮为先导化合物基础，开发高效低毒的绿色农药提供一种研究思路。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。
实施例1
(1)取代靛红的制备
在500mL圆底三口烧瓶中，事先加入220mL蒸馏水，加热至50℃，添加无水硫酸钠(0.1mol)搅拌至完全溶解，用5％的稀盐酸完全溶解相应的苯胺溶液(0.1mol)，然后逐滴滴加到反应体系中，继续滴加盐酸羟胺水溶液(0.3mol)，回流5-8h，TLC监测，待反应完全，冷却，真空抽滤，干燥，得到反应式中间体化合物3。
在250mL圆底三口烧瓶中，将中间体化合物3(0.1mol)分批次加入到90％的浓硫酸中，90℃加热搅拌3-5h后冷却至室温，快速搅拌下加入500mL的冰水混合物中，关环30min，抽滤，水洗，真空抽滤，干燥，获得各种取代靛红衍生物。
(2)取代靛红酸酐的制备
在250mL圆底三口烧瓶中，将取代邻氨基苯甲酸(0.3mol)悬浮于四氢呋喃溶液中，分批次加入三光气(0.1mol)，加热回流5h，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，柱层析分离，得到白色固体，产率85％-90％。
(3)卤素取代色胺酮的制备
在250mL圆底三口烧瓶中，将上述制备的取代靛红(0.1mol)和取代靛红酸酐(0.1mol)在乙腈溶剂中以三乙胺为催化剂，加热回流5-8h，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，柱层析分离，得到黄色固体，产率60％-95％。
(4)目标化合物色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物的制备
在50mL圆底三口烧瓶中，加入取代色胺酮化合物(0.01mol)，加入反应溶剂N-甲基吡咯烷酮(10mL),以碳酸钾(0.03mol)为催化剂，90℃加热搅拌3-5h后冷却至室温，加入甲醇1mL,静置30min，真空抽滤，干燥，柱层析分离，得到浅黄色固体，产率30％-55％。
其他目标化合物合物色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物，采用相应的原料或取代基，参照实施例步骤(4)的合成方法。
合成的部分色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物的结构及核磁共振氢谱和碳谱数据如表1所示，物化性质如表2所示。
表1部分化合物的核磁共振氢谱、碳谱及高分辨质谱数据。
表1色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物1H NMR、13C NMR和ESI-HRMS数据
Figure BDA0003788359660000081
Figure BDA0003788359660000091
Figure BDA0003788359660000101
Figure BDA0003788359660000111
Figure BDA0003788359660000121
表2部分目标化合物的理化性质
表2色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物的理化性质
化合物编号 物理形态 产率(％) 熔点(℃)
1 深黄色固体 43.6 ＞300
2 深黄色固体 39.4 ＞300
3 黄色固体 45.8 296-297
4 黄色固体 32.5 ＞300
5 黄色固体 50.3 ＞300
6 深黄色固体 45.9 265-266
7 深黄色固体 43.1 199-201
8 黄色固体 47.6 ＞300
9 黄色固体 51.7 257-258
10 橘黄色固体 42.4 274-276
11 橘黄色固体 39.8 225-226
12 橘黄色固体 33.5 259-260
13 深黄色固体 37.0 231-233
14 黄色固体 38.5 273-275
15 黄色固体 40.3 217-219
药理实施例1：
抗肿瘤活性测试。
通过MTT法测定化合物对A549(人非小细胞肺癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、K562(人慢性髓系白血病细胞)的抑制活性。
接种细胞步骤(适用于贴壁细胞、悬浮细胞)。
1.选取细胞：选择根据细胞生长曲线，选取对数生长期的细胞；
2.消化细胞：用0.25％胰蛋白酶消化单层培养细胞，用含10％FBS的DMEM/1640培养液配成单个细胞悬液；
3.细胞计数：用无水乙醇浸泡细胞计数板及血盖片；取10μL细胞悬液，滴加在血盖片边缘，使悬液充满血盖片和计数板之间，不能溢出血盖片也不能溢入两侧的玻璃槽内；在显微镜下观察计数板四角大方格中的细胞数。按照公式计算：(4个大格细胞数之和/4)×104×细胞液体积＝3×104×所需总的细胞混液(一般密度为3×104，也可根据细胞性质不同换成其他密度计算)；
4.显色，测值(适用于贴壁细胞)。加入MTT溶液(5mg/mL，10％MTT)20μL，孵育4h，终止培养；采用吸液的方式，将培养板内的溶液吸出；每孔加入150μLDMSO溶解甲臜颗粒，摇床震荡10min(150rpm/min)，混匀，使用酶标仪，在490、570nm测定OD值。
抑制率＝1-(加药组OD值-空白组OD值)/(阴性组OD值-空白组OD值)×100％；
空白对照孔：200μL培养液+150μL DMSO；
阴性对照孔：180μL细胞混悬液+20μL DMSO+20μLMTT+150μL DMSO；
加药孔：180μL细胞混悬液+不同浓度的药物20μL+20μLMTT+150μL DMSO；
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，目标化合物实验结果如表3所示。
表3目标化合物色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物对四种肿瘤细胞的抑制活性
表3色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物对四株肿瘤细胞的抑制活性
Figure BDA0003788359660000131
Figure BDA0003788359660000141
药理实施例2：
抗植物病原菌性测试。
采用浊度法测试色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物对植物病原菌细菌的抑制率，测试病原菌为水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)和猕猴桃溃疡病菌(Psa)。空白对照为DMSO,阳性对照为叶枯唑和噻菌酮。恒温摇床在28℃和180rpm条件下，将Xoo、Xac和Psa病原菌接种于固体培养基(NA)中，使用时在28℃/180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将被测试化合物和阳性对照药配置不同浓度的含毒NB液体培养基，分别加入40μL生长至对数期的含植物病原菌的NB培养基液体，在28℃/180rpm恒温摇床中振荡，水稻白叶枯病菌培养约36小时，猕猴桃溃疡菌和柑橘溃疡菌培养约48小时，待摇床中对照组的OD值在生长对数期时，通过酶标仪在595nm处分别测定空白对照组、阳性对照药和化合物OD值。
校正OD值和抑制率的计算公式如下：
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值。
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液OD值-校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，部分目标化合物实验结果如表4所示。
表4色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物对三种植物病原菌细菌的抑制活性
Figure BDA0003788359660000151
Figure BDA0003788359660000161
测试结果为三次测定平均值。
上述实验活性数据表明，所测试的色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物对植物病原菌细菌均具有较好的抑制活性，该测试浓度下部分化合物的初筛抑制率优于阳性对照化合物叶枯唑和噻菌酮，可作为潜在的抑制植物细菌的候选先导化合物，具有较好的研究应用价值。

Claims (11)

1.一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物，其特征在于，该化合物具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的结构：
Figure FDA0003788359650000011
其中，R1为任意取代或未取代的芳基结构，或，任意取代或未取代的芳杂环基结构；R2为氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基或磺酸基；R3为氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基或磺酸基，或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物。
2.根据权利要求1所述的一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物，其特征在于：R1为取代或未取代苯基，或，取代或未取代吡啶或嘧啶。
3.根据权利要求1所述的一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物，其特征在于：所述的取代苯基的取代基为卤素；所述的取代吡啶或嘧啶的取代基为三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物，包含其立体异构体或其盐类或其溶剂化合物，其特征在于：R1为取代或未取代苯基，或，取代或未取代吡啶或嘧啶；R2为氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基；R3为氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基，或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物。
5.如权利要求1-4任一所述的一类色胺酮1位或3位取代芳香硫醚衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
Figure FDA0003788359650000021
6.一类组合物，其特征在于：含有权利要求1-4任一所述的化合物或其立体异构体或其盐类或其溶剂化合物、在医药上的助剂或抗肿瘤制剂，以及农业上用的助剂或杀菌制剂。
7.权利要求1-4任一所述的化合物或其立体异构体或其盐类或其溶剂化合物的组合物在抗肿瘤药物制备中的应用，或，在农业病菌病害药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为人肿瘤细胞系。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的病菌病害为植物病原菌细菌病害。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的人肿瘤细胞包括人肺癌细胞系A549(human nonsmall cell lung cancer cell)，人慢性髓系白血病细胞K562(humanleukemia cell line),人前列腺癌细胞PC3(human carcinoma of prostate cell line),人肝癌细胞Hep-G2(Human hepatoma cell line)。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的植物病原菌为水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae,Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonascampestrispv.citri,Xac)、猕猴桃溃疡菌(seudomonas syringaepv.actinidiae,Psa)。
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