CN110156917B - 一种应用聚合物负载三价膦化合物制备舒更葡糖钠的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种应用聚合物负载三价膦化合物合成并纯化舒更葡糖钠的方法。采用聚合物负载三价膦化合物替代三苯基膦合成舒更葡糖钠粗品，并将聚合物负载三价膦化合物应用于舒更葡糖钠粗品的纯化过程中，得到的舒更葡糖钠成品纯度达到100.0%（含单羟基舒更葡糖钠），单个杂质小于0.1%。本发明符合绿色化学的要求，具有很高的环保意义和经济价值。

Description

一种应用聚合物负载三价膦化合物制备舒更葡糖钠的方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及舒更葡糖钠的制备方法，具体涉及应用聚合物负载三价膦化合物合成和纯化舒更葡糖钠的方法。

背景技术

舒更葡糖钠化学名为6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八-S-(2-羧乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八硫代-γ-环糊精,八钠盐，其分子由亲脂核心和亲水外端组成，该化合物的结构如下：

舒更葡糖钠是由荷兰Organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，在临床上作为逆转罗库溴胺或维库溴胺神经肌肉阻滞作用，具有良好的疗效，并有极好的安全性。自2008年7月欧盟批准其上市以来，已在日本、韩国、美国等国上市，并正在我国申报生产上市。

目前，国内外关于舒更葡糖钠制备工艺的报道较少，且纯化过程都依赖膜透析或柱层析进行纯化，得到高纯度产品难度大，不利于大规模工业化生产的进行。

J.Med.Chem.2002,45,1806-1816提出在N,N-二甲基甲酰胺体系中，三苯基磷催化下，溴素与γ-环糊精反应得到6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精。该产物与3-巯基丙酸甲酯在无水碳酸铯的催化下，反应得到产物舒更葡糖甲酯，再经氢氧化钠水解，得到舒更葡糖钠。收率60％。依此方法得到舒更葡糖钠粗品，纯度较低，未有进一步纯化的报道。

Chem.Asian J.2011,6,2390–2399先将γ-环糊精碘代得到6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精粗品，该粗品与乙酸酐反应成酯，经硅胶柱层析纯化，再甲醇钠水解，得到纯度较高的6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精精制品，最后于3-巯基丙酸成醚得到目标产物。该反应中间体纯度高，杂质少，产品的后处理纯化较为简单。但采用柱层析工艺制备碘代环糊精，增加了反应步骤，耗时较长。且采用该方法制得的碘代环糊精作为原料制备舒更葡糖钠时，并不能直接得到合格的产品，仍会面临舒更葡糖钠产品的纯化困难问题。

WO0140316PP用碘作为卤化试剂在三苯基磷催化下与γ-环糊精反应，生成6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。该中间体再与3-巯基丙酸成硫醚，经膜透析纯化后得到目标产物。该方法路线简单可靠，反应活性较高，但产品的纯化仅采用膜透析纯化，得到高纯度舒更葡糖钠的难度较高。

CN105348412公布了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解，得到游离酸固体，游离酸固体水打浆洗涤纯化；再将游离酸与有机胺反应，制备舒更葡糖铵盐，得到的铵盐重结晶纯化；再于酸性条件下游离得游离酸，游离酸固体水打浆洗涤纯化，得到的游离酸与氢氧化钠反应，制备舒更葡糖钠纯品。该方法未使用柱层析，透析等方法，但步骤繁琐，需要在游离酸和盐之间多次转换，操作不便。另外，由于舒更葡糖自身结构的不稳定性，其在酸性条件下的游离过程中，自身结构有解离的风险，形成酸性破坏杂质，加大了提纯产品的难度。

CN106565858公布了一种舒更葡糖钠的纯化方法，舒更葡糖钠粗品在离子交换树脂的处理下，转化成舒更葡糖盐，经重结晶纯化，再由离子树脂转化成舒更葡糖钠。该方法得到的产品纯度较好，条件温和。但处理过程较为繁琐，需要对离子树脂进行处理，增加了工业化应用的难度。

而聚合物负载三价膦化合物是一种在高分子骨架通过化学键合负载三价有机膦基团的新型试剂，作为一种传统有机磷试剂的替代物，日益引起研究者的注意。

R1＝Ph；(CH₂)n；(CH₂)nCO-；etc.

R2,R3＝R1＝H；Ph；(CH₂)n；(CH₂)nCO-；etc.

作为聚合物负载骨架的聚合物主要有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙乙烯、尿醛树脂、葡聚糖等。可被负载的三价膦基团主要有-PPh3、-TEP、-DCEP、-TCEP、-TFP、-TPPTS等。聚合物负载三价膦化合物的骨架稳定，通常造粒成一定目数的球状树脂，因此具有使用方便，回收便捷，可循环使用等优点。

目前未见到将聚合物负载三价膦化合物应用于舒更葡糖钠合成和纯化的相应文献。

发明内容

本发明提供一种应用聚合物负载三价膦化合物合成舒更葡糖钠并进行纯化的方法，该方法具有绿色环保以及得到的产品纯度高的优点。

为解决上述技术问题，本发明一种应用聚合物负载三价膦化合物合成舒更葡糖钠的方法，所述舒更葡糖钠的结构式如式Ⅰ，

包括如下步骤：

1)、将式II

在交联聚苯乙烯负载三苯基膦的催化下，卤素与式II反应得到式III所示的6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，反应式如下：

2)、将式III所示的化合物与3-巯基丙酸合成硫醚，即得到式I所示的舒更葡糖钠粗品，反应式如下：

3)、将步骤2)得到的舒更葡糖钠粗品，釆用聚合物负载三价膦化合物进行纯化。

进一步地，步骤1)所述的卤素为氯、溴或碘。

上述聚合物负载三价膦化合物的负载骨架选自但不限于聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙乙烯、尿醛树脂、葡聚糖；可被负载的所述三价膦化合物选自但不限于基团选自但不限于-PPh3、-TEP、-DCEP、-TCEP、-TFP、-TPPTS等；步骤1中所述聚合物负载三价膦化合物为聚合物负载三苯基膦化合物，选自但不限于交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂、交联聚丙烯负载三苯基膦树脂等；步骤3中所述聚合物负载三价膦化合物优选但不限于交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂、交联聚丙烯负载三(2-呋喃基)磷树脂和交联聚苯乙烯负载三(2-羧乙基)膦树脂、交联聚苯乙烯负载三苯基膦三间磺酸盐的一种或数种组合。

步骤3)所述的舒更葡糖钠粗品纯化过程具体如下：

将舒更葡糖钠粗品溶于水或水与舒更葡糖钠不良溶剂组成的混合溶剂中，再加入聚合物负载三价膦化合物，氮气置换后进行搅拌，析晶，即得到舒更葡糖钠纯品。

步骤3)所述的舒更葡糖钠的不良溶剂和所述析晶使用的溶剂分别为甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、乙腈、丙酮中的一种或数种组合。

步骤1)所述的聚合物负载三苯基膦化合物的用量为γ-环糊精当量的1～50倍；步骤2)所述的3-巯基丙酸的用量为γ-环糊精当量的7～15倍；步骤3)所述聚合物负载三价膦化合物的用量为舒更葡糖钠粗品的0.1％～200％(W/W)。

进一步地，本发明舒更葡糖钠的合成过程具体如下：

步骤1)所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精的合成过程如下：搅拌条件下，于烧瓶中加入交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂和无水DMF，加入卤素单质，体系放热；加入干燥后的γ-环糊精，升温至70℃反应24小时；反应结束，冷却体系，抽滤移除交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂，滤液中加入甲醇钠的甲醇溶液抽滤后，将滤饼干燥；再向剩余物中加入水抽滤，滤饼分别水洗和丙酮洗，最后真空干燥，得到黄色的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精固体；

步骤2)所述舒更葡糖钠粗品的合成过程如下：向3-巯基丙酸的DMF溶液中分批加入60％的氢化钠；降温，加入步骤1)得到的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精；搅拌升温反应后再降温，加入水淬灭反应，真空浓缩溶剂；再将剩余物加入到丙酮中，抽滤，滤饼真空干燥后得到淡黄色的舒更葡糖钠粗品。

步骤3)舒更葡糖钠粗品纯化过程如下：将舒更葡糖钠粗品溶于水或水与舒更葡糖钠不良溶剂组成的混合溶剂中，再加入聚合物负载三价膦化合物，氮气置换后进行析晶，即得到舒更葡糖钠纯品。其中，舒更葡糖钠的不良溶剂和所述析晶使用的溶剂分别为甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、乙腈、丙酮中的一种或数种组合；舒更葡糖钠粗品溶液的浓度优选为0.1～90％，进一步优选为10～20％；聚合物负载三价膦化合物的用量优选为1～200％，进一步优选0.5～10％。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明采用聚合物负载三苯基膦化合物替代三苯基膦，卤代试剂共同作用，将γ-环糊精卤代，制备6-脱氧-6-卤代-γ-环糊精；再与3-巯基丙酸反应，合成舒更葡糖钠粗品。

本发明将聚合物负载三价膦化合物试剂应用在舒更葡糖钠粗品纯化的过程中，利用该树脂的还原性，抑制氧化杂质的生成，最终得到纯度达到100.0％的舒更葡糖钠成品。

本发明釆用聚合物负载三价膦化合物合成和纯化舒更葡糖钠的方法避免了游离的有机膦化合物残留在产物中，更易于舒更葡糖钠粗品的纯化。聚合物负载三价膦化合物还可通过处理活化再循环利用，提高了反应的经济性，符合绿色化学的要求，具有很高的环保意义和经济价值。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

图1：原研市售舒更葡糖钠注射液HPLC图；

图2：舒更葡糖钠粗品HPLC图；

图3：舒更葡糖钠精制品HPLC图；

图4：舒更葡糖钠粗品HPLC图；

图5：舒更葡糖钠精制品HPLC图；

图6：舒更葡糖钠粗品HPLC图；

图7：舒更葡糖钠精制品HPLC图。

具体实施方式

以下通过实例进一步描述本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

下面各实施例使用的包括交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂在内的聚合物负载三价膦化合物为市售产品，其它化学试剂亦为市售产品。

实施例1

1、6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的合成

搅拌下，向烧瓶中加入交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂(60.2g),无水DMF(160ml),加入碘单质(30.5g,15.6当量)，体系放热。加入干燥后的γ-环糊精(10g，7.7mmol)，升温至70℃反应24小时。反应结束，冷却体系，抽滤移除交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂，滤液中加入甲醇钠的甲醇溶液(3.1g钠溶于50ml甲醇)，搅拌30分钟，将其加入到800ml甲醇中，抽滤，滤饼干燥。向剩余物中加入500ml水，抽滤，滤饼水洗(3*100ml)，然后再用丙酮洗(3*100ml)，70℃真空干燥，得到黄色的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精固体(16.2g)。回收的交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂，经DMF洗涤，水洗涤后烘干，用三氯硅烷还原处理后循环使用；

2、舒更葡糖钠的合成

向3-巯基丙酸的DMF溶液(1.0g 3-巯基丙酸，溶于30mlDMF中)中加入60％的氢化钠(476mg，22当量)，分批加入。降温，加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的DMF溶液(1.4g6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精溶于30ml DMF中)，搅拌升温至70℃反应24小时。反应毕，降至室温，加入20ml水淬灭反应，然后真空浓缩掉大部分溶剂。将剩余物加入到500ml丙酮中，抽滤，滤饼70℃真空干燥，得到淡黄色固体(2.25g舒更葡糖钠粗品)，纯度为98.3％(见图2)。

3、舒更葡糖钠的纯化

氮气保护下，取舒更葡糖钠粗品2g，溶解于10ml水中，向溶液中加入交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂(0.2g)，搅拌升温至70℃，氮气保护下，向溶液中滴加25ml的DMF，溶液微混。缓缓降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体1.8g。重复上述重结晶过程，得白色固体1.2g。该固体经HPLC检测纯度100.0％(含单羟基舒更葡糖钠)。(见图3)。

实施例2

1、6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精的合成

搅拌下，向烧瓶中加入交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂(60.2g),无水DMF(160ml),滴加溴素(19.2g,15.6当量)，体系放热。加入干燥后的γ-环糊精(10g，7.7mmol)，升温至70℃反应24小时。反应结束，冷却体系，抽滤移除交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂，滤液中加入甲醇钠的甲醇溶液(3.1g钠溶于50ml甲醇)，搅拌30分钟，将其加入到800ml甲醇中，抽滤，滤饼干燥。向剩余物中加入500ml水，抽滤，滤饼水洗(3*100ml)，然后再用丙酮洗(3*100ml)，70℃真空干燥，得到黄色的6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精固体(13.2g)。回收的交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂，经DMF洗涤，水洗涤后烘干，用三氯硅烷还原处理后循环使用；

2、舒更葡糖钠的合成

向3-巯基丙酸的DMF溶液(1.0g 3-巯基丙酸，溶于30mlDMF中)中加入60％的氢化钠(476mg，22当量)，分批加入。降温，加入6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精的DMF溶液(1.2g6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精溶于30ml DMF中)，搅拌升温至70℃反应24小时。反应完毕，降至室温，加入20ml水淬灭反应，然后真空浓缩掉大部分溶剂。将剩余物加入到500ml丙酮中，抽滤，滤饼70℃真空干燥，得到淡黄色固体(2.11g)，纯度为97.5％(见图4)。

3、舒更葡糖钠的纯化

氮气保护下，取舒更葡糖钠粗品2g，溶解于10ml水中，向溶液中加入交联聚苯乙烯负载三(2-羧乙基)膦树脂(0.15g)，搅拌升温至70℃，氮气保护下，向溶液中滴加25ml的DMF，溶液微混。缓缓降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体1.7g。重复上述重结晶过程，得白色固体1.1g。该固体溶于10ml水中，加入交联聚苯乙烯负载三(2-羧乙基)膦树脂(0.1g)，活性炭0.1g，抽滤，浓缩搅拌该固体经HPLC检测纯度100.0％(含单羟基舒更葡糖钠)。(见图5)。

实施例3

1、6-脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的合成

搅拌下，向烧瓶中加入交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂(60.2g),无水DMF(160ml),加入四氯化碳(18.5g,15.6当量)，体系放热。加入干燥后的γ-环糊精(10g，7.7mmol)，升温至60℃反应40小时。反应结束，冷却体系，抽滤移除交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂，滤液中加入甲醇钠的甲醇溶液(3.1g钠溶于50ml甲醇)，搅拌30分钟，将其加入到800ml甲醇中，抽滤，滤饼干燥。向剩余物中加入500ml水，抽滤，滤饼水洗(3*100ml)，然后再用丙酮洗(3*100ml)，70℃真空干燥，得到黄色的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精固体(16.2g)。回收的交联聚苯乙烯负载三苯基膦树脂，经DMF洗涤，水洗涤后烘干，用三氯硅烷还原处理后循环使用；

2、舒更葡糖钠的合成

向3-巯基丙酸的DMF溶液(1.0g 3-巯基丙酸，溶于30mlDMF中)中加入60％的氢化钠(476mg，22当量)，分批加入。降温，加入6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的DMF溶液(1.4g6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精溶于30ml DMF中)，搅拌升温至70℃反应24小时。反应毕，降至室温，加入20ml水淬灭反应，然后真空浓缩掉大部分溶剂。将剩余物加入到500ml丙酮中，抽滤，滤饼70℃真空干燥，得到淡黄色固体(2.25g)，纯度为98.0％(见图6)。

3、舒更葡糖钠的纯化

氮气保护下，取舒更葡糖钠粗品2g，溶解于10ml水中，向溶液中加入交联聚苯乙烯负载三苯基膦三间磺酸盐(0.2g)，搅拌升温至70℃，氮气保护下，向溶液中滴加25ml的DMF，溶液微混。缓缓降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体1.8g。重复上述重结晶过程，得白色固体1.2g。该固体经HPLC检测纯度100.0％(含单羟基舒更葡糖钠)。(见图7)。

需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种应用聚合物负载三价膦化合物合成舒更葡糖钠的方法，所述舒更葡糖钠的结构式如式Ⅰ，

其特征在于，包括如下步骤：

1)、将式II

在交联聚苯乙烯负载三苯基膦的催化下，卤素与式II反应得到式III所示的6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，反应式如下：

2)、将式III所示的化合物与3-巯基丙酸合成硫醚，即得到式I所示的舒更葡糖钠粗品，反应式如下：

3)、将步骤2)得到的舒更葡糖钠粗品，釆用聚合物负载三价膦化合物进行纯化，具体纯化过程为：氮气保护下，取舒更葡糖钠粗品，溶解于水中，向溶液中加入交联聚苯乙烯负载三(2-羧乙基)膦树脂，搅拌升温至70℃，氮气保护下，向溶液中滴加DMF，溶液微混；缓缓降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体；重复上述重结晶过程，得白色固体；该固体溶于水中，加入交联聚苯乙烯负载三(2-羧乙基)膦树脂，活性炭，抽滤，浓缩搅拌固体经HPLC检测纯度100.0％,其中含单羟基舒更葡糖钠。

2.如权利要求1所述的一种应用聚合物负载三价膦化合物合成舒更葡糖钠的方法，其特征在于：步骤1)所述的卤素为氯、溴或碘。

3.如权利要求1所述的一种应用聚合物负载三价膦化合物合成舒更葡糖钠的方法，其特征在于：步骤1)所述的聚合物负载三苯基膦化合物的用量为γ-环糊精当量的1～50倍；

步骤2)所述的3-巯基丙酸的用量为γ-环糊精当量的7～15倍；步骤3)所述聚合物负载三价膦化合物的用量为舒更葡糖钠粗品的0.1％W/W～200％W/W。

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