JP2005507900A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、公知の抗うつ薬であるシタロプラムの新規な製造方法を提供する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、高収率および製剤用途に必要とされる品質規格で、シタロプラムまたはその塩を製造する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
シタロプラムは、米国および欧州のいずれでも広く用いられている抗うつ薬である。その作用機序および活性は、様々な出版物に記述されている。その活性成分は、ＨＢｒまたはシュウ酸塩、好ましくはＨＢｒ塩である。シタロプラムは、以下の構造：
【０００３】
【化１】

【０００４】
を有する。
【０００５】
シタロプラムを製造するためのいくつかの方法が、文献（Drugs of Future, 25(6):620 (2000)参照）に記述されている。シタロプラムは最初に、現在は期限切れの米国特許第４，１３６，１９３号の対応独国特許である、独国特許第２，６５７，２７１号に開示された。この特許では、５−ブロモフタリド（５−ＢＰ）が、５ステップの反応順序を介してシタロプラムに転化された。シタロプラムを製造するこの経路は、図１に図示されており、いくつかの特許および特許出願の基礎を構成する。
【０００６】
製剤用途でのその使用に必要な品質規格でシタロプラムを製造するための、米国特許第４，１３６，１９３号に記載の方法を再現する試みは、不成功に終わっている。製剤品質のシタロプラムの品質規格は、非常に厳しく、９９．７％を超える純度を有する物質が必要とされることに留意のこと。独国特許第２，６５７，０１３号、米国特許第４，１３６，１９３号および国際公開番号：ＷＯ００／１１９２６およびＷＯ００／１３６４８に記載の方法によって、必要とされる純度のシタロプラムを製造する際に遭遇する問題が最近、ＷＯ０１／４５４８３Ａ２（２ページ２６行目参照）にＬｕｎｄｂｅｃｋによって記述された。
【０００７】
以下は、米国特許第４，１３６，１９３号に記載の方法の詳細な説明である。米国特許第４，１３６，１９３号に記載の実験的な方法は、４−クロロフェニル類似体に関するものであるが、その中で、その方法は４−フルオロフェニル誘導体にも適用できることに留意されたい。図１に図示されるように、米国特許第４，１３６，１９３号に記載の方法は、５−ブロモフタリドのシタロプラムへの５ステップの転化を含む。
【０００８】
第１ステップでは、式Ｉの化合物（「５−ＢＰ」）を、ｐ−フルオロフェニル−ハロゲン化マグネシウムと反応させ；第２ステップで、式ＩＩの化合物の中間体を単離し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルハロゲン化マグネシウムと反応させて、式ＩＩＩのジオール（「Ｂｒ−ジオール」）が得られる。グリニャール反応は、ジエチルエーテルおよびＴＨＦなどの従来の溶媒中で行われる。残念ながら、そのワーク・アップ（work-up）は非常に複雑であり、引火性液体、すなわちジエチルエーテルの過度な取り扱いを要する。そのワーク・アップは、以下のステップ：
反応混合物を氷水中で急冷するステップ；
飽和塩化アンモニウム水溶液を添加するステップ；
その混合物をジエチルエーテルで抽出するステップ；
次いで、エーテル相を２０％酢酸水溶液で抽出するステップ；
１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、その酸性相をアルカリ性にするステップ；
水相をジエチルエーテル（２×）で抽出するステップ；
合わせたエーテル抽出物を無水Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥させるステップ；
そのエーテル抽出物を活性炭で処理するステップ；
溶媒を真空中で蒸発させて、Ｂｒ−ジオール、オイルを得るステップ；
を含む。
【０００９】
上記のワーク・アップのプロセスは非常に手間がかかり、大規模生産には適していない。また、それは、ジエチルエーテルなどの引火性液体の過度な取り扱いを要し、数多くの単位操作を要し、それによって生産性が低下する。さらに、Ｂｒ−ジオールは遊離アミンとして単離され、かつオイルであることに留意されたい。Ｂｒ−ジオールの物理的特性は重要である。Ｂｒ−ジオールはオイルであるために、結晶性固体として単離することができず、このため、結晶化／再結晶化などの技術によって精製することができない。結晶化または同様の技術によるこのオイルの精製は、記述されていない。これは、米国特許第４，１３６，１９３号に記載の方法が、薬剤適用に必要とされる品質、つまり必要とされる純度でシタロプラムを提供することができない主な理由の１つであると考えられる。さらに、シタロプラムの厳しい基準を満たすために、このステップで純度を確立することは重要である。
【００１０】
第３のステップでは、Ｂｒ−ジオールを、６０％リン酸水溶液を用いた閉環反応にかける。一般的な反応において、５−ブロモフタリドは、過剰量の（３０当量）６０％リン酸水溶液と共に３時間加熱され、次いで、飽和アンモニア水で中和される。次いで、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、そのエーテル抽出物を炭酸カリウムで乾燥させる。次いで、エーテル抽出物を活性炭で処理し、減圧下にて溶媒をストリッピングして、式ＩＶの化合物（「５−Ｂｒ」）が得られる。
【００１１】
上述のように、第３のステップでは、多量に過剰な６０％リン酸水溶液が用いられる。これは、反応が終了したら、過剰なリン酸をアンモニアで中和しなければならないため、面倒である。中和は極めて発熱性のプロセスであり、この物質の工業規模の製造では、熱の管理が主要な問題となる。さらに、このように多量に過剰なリン酸を使用すると、過剰量の試薬が使用され、サイクル時間が長くなり、ローディングが下がるために、工業規模の運転コストが増加する。さらに安全面から、ジエチルエーテルなどの引火性溶媒の使用は、有機化合物の工業規模生産では控えられている。
【００１２】
第４のステップにおいて、ＤＭＦ中のシアン化第一銅と５−Ｂｒを反応させ、ワークアップ後に、シタロプラムが得られる。米国特許第４，１３６，１９３号に記載の方法の反応条件およびワークアップは以下の通りである：
ＤＭＦ中のＣｕＣＮと５−Ｂｒを還流で４時間反応させ；
その反応混合物を５５℃に冷却し、エチレンジアミンの水溶液中で急冷し；
その油相を分離し、水相をベンゼンで抽出し；
合わせた有機相を１０％シアン化ナトリウム水溶液で洗浄し；
その有機相を乾燥させ、活性炭で処理し、真空下で濃縮し、オイルが得られ；
そのオイルをエーテルに溶解し、酢酸水溶液で抽出し；
１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、酢酸相をアルカリ性にし、エーテルで抽出し；
そのエーテル抽出物をＫ₂ＣＯ₃で乾燥させ、活性炭で処理し、溶媒をストリッピングし、シタロプラムが得られる。
【００１３】
残念なことに、第４ステップには多くの問題がある。第一に、反応が４時間で終了せず；実際には、４時間後の転化率は、＜１０％である。未反応の５−Ｂｒの除去は難しく、抽出、結晶化等の通常の精製技術は有効ではない。反応を推し進め、高い転化率が達成された場合には、多くの未同定の副生成物が観察される。要するに、米国特許第４，１３６，１９３号に記載の方法では、許容可能な品質のシタロプラムはうまく得られない。さらに、そのワークアップは手間がかかり、ベンゼンおよびジエチルエーテルなどの望ましくない溶媒の使用を伴う。
【００１４】
米国特許第４，１３６，１９３号に記載の方法の第５ステップおよび最終ステップにおいて、シタロプラムは、従来の手法でシタロプラム・ＨＢｒまたはそのシュウ酸塩に転化される−この転化のプロセスは記載されていない。
【００１５】
シタロプラムを製造するための他の経路が、米国特許第４，６５０，８８４号に記述されている。この方法は、５−シアノフタリド（「５−ＣＮ」）に基づく。この方法では、５−ＣＮを、４−フルオロフェニルハロゲン化マグネシウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルハロゲン化マグネシウムと反応させて、相当するヒドロキシル中間体が生成され、次いでそれを硫酸で脱水し、シタロプラムが得られる。
【発明の開示】
【００１６】
シタロプラムを製造する多くの方法が記述されているが、当技術分野では、製剤用途で使用するのに必要とされる品質規格で、かつ現在期限切れの米国特許第４，１３６，１９３号に開示される従来技術の方法の制限なく、高収率で製造することができる、他の方法が依然として必要とされている。非常に驚くべきことに、本発明は、これらの必要性および他の必要性を満たす。
【００１７】
発明の概要
本発明は、シタロプラム、特にシタロプラム・ＨＢｒの新規な製造方法を提供する。本発明の方法を用いて、製剤用途で使用するのに必要とされる品質規格（すなわち、９９．７％を超える純度）で、かつ従来技術の方法の制限なく、シタロプラム・ＨＢｒを容易に高収率で製造することができる。
【００１８】
本発明の他の特徴、目的および利点およびその好ましい実施形態は、以下の詳細な説明から明らかになるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明および好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、シタロプラム、特にシタロプラム・ＨＢｒを製造する方法を提供する。図２に、本発明に従ってシタロプラム・ＨＢｒを製造するための例示的な方法が図示されている。
【００２０】
図１に示すように、本発明は、結晶物質として単離することができる式ＩＩＩの化合物の塩、およびかかる塩を製造するための新規な、簡略化された方法を提供する。式ＩＩＩの化合物の塩を単離する能力により、そうでなければ、高品質シタロプラムの製造を不可能にする、プロセスを通してもたらされるであろう不純物の除去が可能となることによって、このステップで純度を設定することが可能となる。
【００２１】
このように、一実施形態において、本発明は、以下の構造：
【００２２】
【化２】

【００２３】
を有する式ＩＩＩの化合物の結晶塩を提供する。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、その結晶塩は酸性塩である。適切な酸性塩としては、限定されないが、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、Ｈ₂ＳＯ₄塩、Ｈ₃ＰＯ₄塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、およびクエン酸塩などが挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、結晶塩は、以下の構造：
【００２５】
【化３】

【００２６】
を有するＨＣｌ塩である。
【００２７】
他の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物の塩を製造する方法であって、そのプロセスが：
（ａ）以下の構造：
【００２８】
【化４】

【００２９】
を有する式Ｉの化合物を、４−フルオロフェニル臭化マグネシウムと接触させて、以下の構造：
【００３０】
【化５】

【００３１】
を有する式ＩＩの中間体を形成するステップ；
（ｂ）式ＩＩの中間体を、有機溶媒中のジメチルアミノプロピル塩化マグネシウムと接触させて、反応混合物を形成するステップ；
（ｃ）その反応混合物を酸で急冷し、式ＩＩＩの化合物の塩を含有する生成物の混合物を形成するステップ；を含む方法を提供する。
【００３２】
上記のプロセスの一実施形態では、結晶塩は酸性塩である。適切な酸性塩としては、限定されないが、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、Ｈ₂ＳＯ₄塩、Ｈ₃ＰＯ₄塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、およびクエン酸塩などが挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、結晶塩は、以下の構造：
【００３３】
【化６】

【００３４】
を有するＨＣｌ塩である。
【００３５】
この特定の実施形態に関連して、驚くべきことに、式ＩＩＩの化合物のＨＣｌ塩を単離するのに用いられる単離および再結晶化手順に応じて、異なる同質異像が得られることが見出されている。例えば、ＴＨＦ／トルエン／ＨＣｌ水溶液の混合物から単離された、式ＩＩＩの化合物の未精製ＨＣｌ塩は、１つの融点を有するのに対して、ブタノールから再結晶化された、式ＩＩＩの化合物の未精製ＨＣｌ塩は第２の融点を有する。
【００３６】
このように、一実施例において、ステップ（ｃ）で使用される酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、フマル酸およびクエン酸からなる群から選択されるメンバーである。さらに、好ましい実施形態では、その酸はＨＣｌ水溶液である。
【００３７】
一実施形態において、ステップ（ｄ）で使用される溶媒は、有機溶媒である。適切な有機溶媒としては、限定されないが、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、ステップ（ｄ）で使用される溶媒は、ＴＨＦとトルエンの混合物である。
【００３８】
好ましい実施形態において、上記の方法はさらに、（ｄ）生成物の混合物から式ＩＩＩの化合物の塩を単離するステップを含む。一実施形態では、ステップ（ｄ）は、（ｉ）その生成物の混合物を濾過し、式ＩＩＩの化合物の塩を得るステップを含む。他の実施形態では、ステップ（ｄ）はさらに、（ｉｉ）式ＩＩＩの化合物の塩を水およびトルエンで洗浄するステップを含む。さらに他の実施形態では、ステップ（ｄ）はさらに、（ｉｉｉ）１−ブタノール、２−ブタノールおよび水からなる群から選択されるメンバーから、式ＩＩＩの化合物の塩を再結晶化するステップを含む。好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物の塩は、２−ブタノールから再結晶化される。
【００３９】
その他の態様において、本発明は、以下の構造：
【００４０】
【化７】

【００４１】
を有する式ＩＶの化合物を製造する方法であって、
（ａ）以下の構造：
【００４２】
【化８】

【００４３】
を有する式ＩＩＩの化合物の塩を、リン酸約２〜約１０当量と接触させて、反応混合物を形成するステップ；（ｂ）有機溶媒を前記反応混合物に添加するステップ；（ｃ）前記反応混合物を塩基で急冷し、式ＩＶの前記化合物を含有する生成物の混合物を形成するステップ；を含む方法を提供する。
【００４４】
この方法に関して、特許文献（例えば、米国特許第４，１３６，１９３号）には、閉環を達成するために、過剰量の６０％リン酸（３０当量）が必要であることが教示されている。しかしながら、おどろくべきことに、著しく少ない当量のリン酸（例えば、約２〜約１０当量）で閉環を達成することができることが現在見出されている。この知見により、より純粋な生成物および多くの利点が得られる。例えば、米国特許第４，１３６，１９３に開示されている、シタロプラムを製造する方法に関連する問題の一つは、過剰なリン酸のアンモニアでの中和である。予想されるように、この反応は極めて発熱性であり、反応混合物を中和するのに長い時間がかかる。中和時間が長いと、サイクル時間が長くなり、その結果として生産性が低下する。少ない当量のリン酸が使用され、過剰なリン酸を急冷するのに必要なアンモニアの量が低減されることから、全体のバッチサイズは、通常のバッチサイズよりもほぼ２０％大きい。このように、本発明の方法は、より純粋な生成物を提供し、工業規模生産により適しており、かつかなり高い生産性を有する。
【００４５】
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物の塩は、ＨＣｌ塩である。他の実施形態では、リン酸は、約２０％〜約６０％のリン酸である。好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物を、２０％リン酸約６〜９当量と接触させる。その他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、２０％リン酸約９当量と接触させる。リン酸の代わりに他の酸を使用することができることは、当業者であれば容易に理解されよう。適切な酸としては、限定されないが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、トリフルオロ酢酸、およびメタンスルホン酸等が挙げられる。
【００４６】
他の実施形態において、ステップ（ｂ）で使用される有機溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるメンバーである。好ましい実施形態において、ステップ（ｂ）の有機溶媒は、トルエンである。
【００４７】
他の実施形態では、塩基は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択されるメンバーである。本発明の好ましい実施形態において、その塩基は水酸化アンモニウム水溶液である。
【００４８】
好ましい実施形態において、上記方法はさらに、（ｃ）生成物の混合物から式ＩＶの化合物を単離するステップを含む。一実施形態において、ステップ（ｃ）は：（ｉ）有機相と水相を分離するステップ；（ｉｉ）水相をトルエンで再抽出するステップ；（ｉｉｉ）有機相を合わせて、混合有機相を形成し、その混合有機相を水で洗浄するステップ；（ｉｖ）洗浄した有機相を蒸留して、式ＩＶの化合物を得るステップ；を含む。
【００４９】
好ましい実施形態において、上記の方法は、温度約８０℃±１０℃で行われる。
【００５０】
他の態様において、本発明は、以下の構造：
【００５１】
【化９】

【００５２】
を有する化合物を製造する方法であって、（ａ）以下の構造：
【００５３】
【化１０】

【００５４】
を有する式ＩＶの化合物を、シアン化第一銅とシアン化ナトリウムとの混合物と接触させて、反応混合物を形成するステップ；（ｂ）反応が完了するまで、その反応混合物を加熱するステップ；（ｃ）その反応混合物を急冷し、式Ｖの化合物を含有する、生成物の混合物を形成するステップ；を含む方法を提供する。シアノ化剤（cyanating agent）の混合物は、この方法の実施に対して、驚くほど良く機能することが見出されている。
【００５５】
一実施形態において、式ＩＶの化合物は第１の有機溶媒である。適切な第１有機溶媒としては、限定されないが、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、およびそれらの混合物などが挙げられる。好ましい実施形態では、第１有機溶媒はトルエンである。他の実施形態において、シアン化第一銅とシアン化ナトリウムとの混合物が第２有機溶媒中にある。適切な第２有機溶媒としては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、キノリン、コリジン、キシレン、ジメチルスルホン、ヘキサメチルホスホラミドおよびトリフルオロメチルクロロベンゼンが挙げられる。好ましい実施形態では、第２有機溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００５６】
シアン化第一銅とシアン化ナトリウムとの混合物中のシアン化第一銅：シアン化ナトリウムの比は様々であることは、当業者ならば容易に理解されよう。本発明の好ましい実施形態では、シアン化第一銅とシアン化ナトリウムとの混合物中のシアン化第一銅：シアン化ナトリウムの比は、約２．５：１．０〜約１：２．５である。本発明の好ましい実施形態では、シアン化第一銅とシアン化ナトリウムとの混合物中のシアン化第一銅：シアン化ナトリウムの比は、約０．５０：１．０〜約２．５：１である。他の好ましい実施形態では、シアン化第一銅とシアン化ナトリウムとの混合物中のシアン化第一銅：シアン化ナトリウムの比は、約０．７５：１．０〜約１．０：１．０である。シアノ化剤（例えば、ＫＣＮ：ＣｕＣＮまた金属−ＣＮ：ＣｕＣＮ錯体）の他の混合物を本発明の上記の方法に使用することができることは、当業者であれば容易に理解されよう。
【００５７】
一実施形態において、ステップ（ｂ）の前に、第１有機溶媒が反応混合物から除去される。他の実施形態では、反応混合物は、シアン化ナトリウム水溶液およびシアン化カリウム水溶液からなる群から選択されるメンバーで急冷される。好ましい実施形態では、その反応混合物は１０％シアン化ナトリウム水溶液で急冷される。
【００５８】
好ましい実施形態において、上記の方法はさらに、（ｄ）生成物の混合物から、式Ｖの化合物を単離するステップを含む。一実施形態において、ステップ（ｄ）は：（ｉ）エチレンジアミンおよび第１有機溶媒を反応混合物に添加し、有機相と水相を分離するステップ；（ｉｉ）第１有機溶媒で水相を再抽出するステップ；（ｉｉｉ）有機相を合わせて混合有機相を形成し、その混合有機相を酸で抽出し戻して、酸抽出物を形成するステップ；（ｉｖ）その酸抽出物を塩基でｐＨ約８．５〜約１１に中和して、中和された抽出物を形成するステップ；（ｖ）その中和抽出物を第２有機溶媒で抽出して、第２有機溶媒抽出物を形成するステップ；（ｖｉ）その第２有機溶媒抽出物を木炭で処理し、第２有機溶媒を除去して、式Ｖの化合物が生成されるステップ；を含む。
【００５９】
ステップ（ｄ）の好ましい実施形態において、第１および第２有機溶媒は独立して、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、第１および第２有機溶媒はどちらもトルエンである。
【００６０】
一実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）の酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、トリフルオロ酢および酢酸からなる群から選択されるメンバーである。好ましい実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）の酸は、２０％酢酸水溶液である。一実施形態において、ステップ（ｉｖ）の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび炭酸ナトリウムからなる群から選択されるメンバーである。好ましい実施形態では、ステップ（ｉｖ）の塩基は水酸化ナトリウムである。一実施形態において、ステップ（ｉｖ）の酸抽出物は、塩基でｐＨ約９〜約１０に中和される。
【００６１】
他の態様において、上記の方法はさらに、固定相および移動相を有する擬似移動相（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを用いて、式Ｖの化合物を精製することを含む。ＳＭＢクロマトグラフィーは、反応混合物中で見出される非極性不純物の除去に対して、驚くほど良く機能することが見出されている。一実施形態において、固定相は逆相シリカゲルであり、移動相は有機溶媒／水の混合物である。Ｃ１８誘導体化シリカゲルは、適切な逆相シリカゲルの一例である。通常、移動相のｐＨは約１．５〜約４．０、さらに好ましくは約２．５である。移動相のｐＨは、例えば、０．１〜２％トリフルオロ酢酸を添加することによって維持することができる。好ましい実施形態では、移動相における有機溶媒はメタノールである。他の好ましい実施形態では、移動相における有機溶媒はエタノールである。その他の好ましい実施形態では、移動相における有機溶媒は、アセトニトリルである。
【００６２】
他の実施形態において、固定相は、順相シリカゲルであり、移動相は、有機溶媒混合物である。一実施形態において、有機溶媒は、アルコール、炭化水素および有機塩基の混合物である。適切なアルコールとしては、限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールが挙げられる。適切な炭化水素としては、限定されないが、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、イソヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。適切な有機塩基としては、限定されないが、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびジエチルイソプロピルアミンが挙げられる。好ましい実施形態において、有機塩基は、有機溶媒混合物中に、約０．０５〜約５％、さらに好ましくは約０．１〜約０．５％、さらに好ましくは約０．２〜約０．４％で存在する。好ましい実施形態において、有機溶媒混合物は、エタノール、ヘプタンおよびトリエチルアミンの混合物である。
【００６３】
その他の実施形態において、固定相は、キラル相シリカゲルであり、移動相は、有機溶媒混合物である。適切なキラル相のシリカゲル固定相としては、限定されないが、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ^TM；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ^TM；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ^TM；およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ^TMなどが挙げられ、それらすべてが、ダイセル社からその子会社キラル・テクノロジーズ社を通じて市販されている。一実施形態において、有機溶媒混合物は、アルコール（例えば、ｎ−ヘプタンなどの炭化水素で変性させてもよいし、または変性しなくてもよい）と、炭化水素と、有機塩基との混合物である。適切なアルコールとしては、限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールが挙げられる。適切な炭化水素としては、限定されないが、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、イソヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。適切な有機塩基としては、限定されないが、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびジエチルイソプロピルアミンが挙げられる。好ましい実施形態において、有機塩基は、有機溶媒混合物中に、約０．０５〜約５％、さらに好ましくは約０．１〜約０．５％、さらに好ましくは約０．２〜約０．４％で存在する。好ましい実施形態において、有機溶媒混合物は、エタノール、ヘプタンおよびトリエチルアミンの混合物である。
【００６４】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、固定相および移動相を有するシングルカラム・クロマトグラフィーを用いてさらに精製される。シングルカラム・クロマトグラフィーは、反応混合物中で見出される非極性不純物の除去に対して、驚くほど良く機能することが見出されている。適切な固定相および移動相は、ＳＭＢクロマトグラフィーに関連して上述されている相と同様である。
【００６５】
他の態様において、本発明は、以下の構造：
【００６６】
【化１１】

【００６７】
を有する式ＶＩの化合物を製造する方法であって：（ａ）以下の構造：
【００６８】
【化１２】

【００６９】
を有する式Ｖの化合物を有機溶媒に溶解して、反応混合物を形成するステップ；（ｂ）その反応混合物をＨＢｒと接触させて、式ＶＩの化合物を含有する、生成物の混合物を形成するステップ；を含む方法を提供する。
【００７０】
一実施形態において、ステップ（ａ）の有機溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるメンバーである。好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の有機溶媒は、ジエチルエーテルである。他の好ましい実施形態では、ステップ（ａ）の有機溶媒は、アセトンである。
【００７１】
一実施形態において、そのＨＢｒは気体状ＨＢｒである。この実施形態の実施例において、その方法は、気体状ＨＢｒを反応混合物中で泡立て、式ＶＩの化合物を含有する、生成物の混合物を形成することを含む。その他の実施形態において、そのＨＢｒはＨＢｒ水溶液であり、反応混合物をＨＢｒ水溶液と接触させて、式ＶＩの化合物を含有する、生成物の混合物が形成される。
【００７２】
好ましい実施形態において、上記の方法はさらに、（ｃ）生成物の混合物から、式ＶＩの化合物を単離するステップを含む。一実施形態において、ステップ（ｃ）は：（ｉ）生成物の混合物を冷却し、その生成物の混合物を濾過して、沈殿固体として式ＶＩの化合物を得るステップ；（ｉｉ）その沈殿固体を有機溶媒で洗浄するステップ；（ｉｉｉ）沈殿固体を乾燥させて、式ＶＩの化合物が得られるステップ；を含む。一実施形態において、ステップ（ｃ）はさらに、（ｉｖ）式ＶＩの化合物を再結晶化するステップを含む。一実施形態において、式ＶＩの化合物は、トルエンとメタノールの溶媒混合物から再結晶化される。他の実施形態では、式ＶＩの化合物は、メタノールとイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の溶媒混合物から再結晶化される。
【００７３】
他の実施形態において、ステップ（ｉｖ）は：（ｉ’）沈殿固体をトルエンおよびメタノールと合わせて混合物を形成し、その混合物を加熱するステップ；（ｉｉ’）セライトを通して混合物を濾過し、その混合物をゆっくりと冷却するステップ；（ｉｉｉ’）その混合物を濾過して、結晶化固体を得て、その結晶化固体をトルエンで洗浄し、結晶化固体を乾燥させて、式ＶＩの化合物が得られるステップ；を含む。一実施形態において、ステップ（ｉｉ’）で、その混合物は周囲温度付近に冷却される。他の実施形態において、ステップ（ｉｉ’）で、その混合物は、約０℃〜約５℃に冷却される。
【００７４】
さらに他の実施形態において、ステップ（ｉｖ）は：（ｉ’）沈殿固体をメタノールおよびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）と合わせて混合物を形成し、その混合物を加熱するステップ；（ｉｉ’）セライトを通してその混合物を濾過し、混合物をゆっくりと冷却するステップ；（ｉｉｉ’）混合物を濾過して、結晶化固体を得て、その結晶化固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、結晶化固体を乾燥させて、式ＶＩの化合物が得られるステップ；を含む。一実施形態において、ステップ（ｉｉ’）で、その混合物は周囲温度付近に冷却される。他の実施形態において、ステップ（ｉｉ’）で、その混合物は、約０℃〜約５℃に冷却される。
【００７５】
他の実施形態において、本発明は、未精製シタロプラム混合物からデメチル−（Ａ）およびジデメチル−（Ｂ）不純物を除去する方法であって、そのデメチル−およびジデメチル−不純物が以下の構造：
【００７６】
【化１３】

【００７７】
Ａ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ
Ｂ：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃
を有する、方法を提供する。
【００７８】
デメチル−（Ａ）およびジデメチル−（Ｂ）不純物は、シタロプラム製造時の様々なステップで形成される一般的な不純物である。残念なことに、これらの厄介な不純物は、それらがシタロプラムに近接するため、除去において難題となる。
【００７９】
このように、本発明は、溶媒中のデメチル−およびジデメチル−不純物を含有する未精製シタロプラム混合物から、デメチル−およびジデメチル−不純物を除去する方法であって：（ａ）シタロプラムの混合物を、第１級もしくは第２級アミンと反応性の官能基を有するスカベンジャー樹脂と接触させて、樹脂に結合したデメチル−および／またはジデメチル不純物を形成するステップであって、そのスカベンジャー樹脂が溶媒に不溶性であるステップ；（ｂ）樹脂に結合したデメチル−および／またはジデメチル不純物を濾過し、それによって、シタロプラムの混合物からデメチル−および／またはジデメチル不純物が除去されるステップ；を含む方法を提供する。
【００８０】
本発明の一実施形態において、スカベンジャー樹脂上の官能基としては、限定されないが、イソシアネート、イソチオシアネート、酸塩化物、エステルおよび無水物が挙げられる。いくつかの実施形態では、スカベンジャー樹脂は、複数の官能基を有することができ、この場合には、官能基は同一または異なる。かかる官能基は、不純物ＡおよびＢ中に存在する第１級および／または第２級アミン官能基と、実質的には不可逆的に反応し、それによって、不純物ＡおよびＢがスカベンジャー樹脂に付着することが見出されている。それに加えて、スカベンジャー樹脂に不純物ＡおよびＢが付着することによって、かかる不純物は不溶性になる。
【００８１】
スカベンジャー樹脂は、（１）生成物が溶解される溶媒に不溶性であり；（２）生成物が溶解される溶媒と非反応性であり；（３）第１級および／または第２級アミンと反応性の官能基を含有する；いずれかの樹脂であることが可能である。一実施形態において、スカベンジャー樹脂は、ポリスチレンベースの樹脂である。他の実施形態において、スカベンジャー樹脂は、シリカゲルベースの樹脂である。好ましい実施形態では、スカベンジャー樹脂は、以下の構造：
【００８２】
【化１４】

【００８３】
（式中、Ｒは、上述のような第１級および／または第２級アミンと反応性の官能基である）を有する、ポリスチレンベースの樹脂である。
【００８４】
上記の方法は通常、適切な溶媒中にＡおよび／Ｂを含有する未精製シタロプラム混合物を、ＡおよびＢにそれぞれ存在する第１級および／または第２級アミン官能基と反応性の官能基を有するスカベンジャー樹脂と共に攪拌することによって行われる。適切な溶媒としては、限定されないが、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、およびそれらの混合物が挙げられる。得られる混合物は、スカベンジャー樹脂もまた溶媒に不溶性であるために、不均一な混合物である。シタロプラムはそうではないが、不純物ＡおよびＢは、第１級または第２級アミン官能基とスカベンジャー樹脂上の官能基との間に共有結合が形成することによって樹脂に付着し、それによって、それらが不溶性となると考えられる。樹脂に結合した、すなわち不溶性の、不純物ＡおよびＢの簡単な濾過によって、不純物ＡおよびＢを実質的に含まない精製シタロプラム溶液が得られる。
【００８５】
上記の方法は、限定されないが、以下の：（１）スカベンジャー樹脂の反応性末端基と、不純物ＡおよびＢに存在する第１級および第２級アミン官能基との反応により不溶性樹脂にそれらを結合させることによって、そうでなければ可溶性の不純物ＡおよびＢを選択的に不溶性にする；（２）スカベンジャー樹脂は、第１級および第２級アミン官能基を含有する、他のいずれかの不純物にも結合し、それらも不溶性にするだろう；（３）スカベンジャー樹脂は、第３級アミン官能基を有する、目的のシタロプラムと反応することができない；（４）その樹脂は不純物Ａ、Ｂ（または第１級もしくは第２級アミン官能基を含有する他のいずれかの不純物）に結合すると、それらを不溶性にし、これらの不純物を除去するのに必要なのは簡単な濾過のみであり、それによって、損失（すなわち、国際公開番号：ＷＯ０１／４５４８３Ａ２に開示の方法に用いられている、酸／塩基洗浄および／または結晶化および再結晶化によるいずれかの損失）が最小限に抑えられる；（５）濾過が行われた後、精製シタロプラムが得られ、精製シタロプラムは、溶媒の単純な蒸発によって回収することができる。
【００８６】
本発明は、特定の実施例としてさらに詳しく述べられるだろう。以下の実施例は、実例のために提供するものであり、本発明を制限することを決して意図するものではない。当業者であれば、変更または修正を加えて、本質的に同じ結果を得ることができる、重要ではない様々なパラメーターを容易に認識するだろう。
【実施例】
【００８７】
Ａ．ジメチルアミノプロピル塩化マグネシウムの製造
・＜２０℃で、６５％ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩水溶液（１．７１ｋｇ、７．０４ｍｏｌ、１．００当量）とトルエン（０．１６７ｋｇ）との混合物に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０４ｋｇ、７．８０ｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。
【００８８】
・相を分離した。
【００８９】
・有機相をＴＨＦ（０．６００ｋｇ）と合わせ、分子ふるい（Ｓｉｌｉｐｏｒｉｔｅ ＮＫ１０、０．２２７ｋｇ）で乾燥させた。
【００９０】
・乾燥したジメチルアミノプロピルクロリドの約５％を、マグネシウム（０．１７０ｋｇ、７．００ｍｏｌ、１．００当量）と、臭化エチル（０．００３８ｋｇ、０．０３５ｍｏｌ、０．００５０当量）と、ＴＨＦ（１．６０ｋｇ）との混合物に添加した。
【００９１】
・得られた混合物を加熱して還流し（＞６８℃）、残りのジメチルアミノプロピルクロリド溶液を１．５時間にわたり添加した。
【００９２】
・必要に応じて、添加速度を調節し、かつ加熱および／または冷却することによって、添加期間全体にわたり、還流（＞６８℃）を維持した。
【００９３】
・その混合物を１時間還流し（＞７０℃）、次いで周囲温度に冷却し、乾燥窒素雰囲気下で保存した。
Ｂ．（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル）フェニル−（４−フルオロフェニル）−（３−ジメチルアミノプロピル）メタノール塩酸塩
・ＴＨＦ（５．５７ｋｇ、６．０１ｍｏｌ、１．２８当量）中の１．１Ｍ４−フルオロフェニル臭化マグネシウムの溶液を、５−ブロモフタリド（１．００ｋｇ、４．６９ｍｏｌ、１．００当量）とトルエン（６．２５ｋｇ）との混合物に＜２０℃で１時間にわたり添加した。
【００９４】
・その混合物を＜２０℃で０．５時間攪拌した。
【００９５】
・１．８Ｍジメチルアミノプロピル塩化マグネシウム（３．９０ｋｇ、７．０２ｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、２時間にわたり混合物に添加し、冷却して＜３０℃に維持した。
【００９６】
・得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。
【００９７】
・その混合物を６．２３％塩化水素酸水溶液（９．９ｋｇ、１９．３ｍｏｌ、４．１当量）中で急冷した。
【００９８】
・そのスラリーを周囲温度で１時間攪拌し、濾過した。
【００９９】
・次いで、生成物を水（２．００ｋｇ）およびトルエン（４．００ｋｇ）で洗浄した。
【０１００】
・オフホワイトの固体を真空下にて３５〜４０℃で乾燥させて、未精製ブロモジオール^*ＨＣｌ１．６３ｋｇ（収率８０．４％）が得られた。
Ｃ．ブロモジオールＨＣｌの精製
・未精製ブロモジオール^*ＨＣｌ（１．６０ｋｇ）と２−ブタノール（８．００ｋｇ）との混合物を７０℃に加熱して、濁った溶液が形成され、セライトの床を通して濾過した。
【０１０１】
・得られた溶液をゆっくりと５℃まで冷却し、生成物を沈殿させた。
【０１０２】
・得られたスラリーを濾過し、２−ブタノール（１．６０ｋｇ）で洗浄した。
【０１０３】
・オフホワイトの固体を真空下にて３５〜４０℃で乾燥させて、ブロモジオール^*ＨＣｌ１．１８ｋｇ（未精製からの回収率７３．８％）が得られた。
ブロモジオール^*ＨＣｌの特性は以下のとおりである：
・ＨＰＬＣ領域％純度：９９．９％
・ｍｐ（ＤＳＣ）：１８３℃
・¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ）、δ７．０〜７．８（ｍ，７Ｈ）、δ５．９０（ｓ，１Ｈ）、δ５．１７（ｓ，１Ｈ）、δ４．４９（ｄ，１Ｈ）、δ３．９７（ｄ，１Ｈ）、δ３．０２（ｍ，２Ｈ）、δ２．６５（ｓ，６Ｈ）、δ２．２１（ｍ，２Ｈ）、δ１．６５（ｍ，１Ｈ）、δ１．３６（ｍ，１Ｈ）。
Ｄ．５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−フタラン（「５−Ｂｒ」）
・ブロモジオール^*ＨＣｌ（１．１２ｋｇ、２．５９ｍｏｌ、１．００当量）と６０％リン酸（１２．７ｋｇ、７７．８ｍｏｌ、３０．０当量）との混合物を９０℃に１時間加熱した。
【０１０４】
・その混合物を＜１０℃に冷却した。
【０１０５】
・トルエン（６．７２ｋｇ）および水（８．９６ｋｇ）を溶液に添加し、混合物を２８％水酸化アンモニウム水溶液（９．３７ｋｇ、７４．９ｍｏｌ、２８．９当量）で急冷し、＜２５℃に維持した。
【０１０６】
・相を分離し、水相をトルエン（４．４８ｋｇ）で再抽出した。
【０１０７】
・有機相を合わせ、水（４．０ｋｇ）で洗浄した。
【０１０８】
・洗浄した有機抽出物から溶媒を蒸留し、橙色のオイルとして５−Ｂｒ９７７ｇ（収率９９．２％、残留溶媒に対して補正された収率９５．２％）が得られた。
５−Ｂｒの特性は以下の通りである：
ＨＰＬＣ領域％純度：９９．０％
¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ７．１〜７．６（ｍ，７Ｈ）、δ５．１０（ｍ，２Ｈ）、δ２．５１（ｍ，２Ｈ）、δ２．１１（ｍ，２Ｈ）、δ２．０１（ｓ，６Ｈ）、δ１．２３（ｍ，２Ｈ）。
Ｅ．５−Ｂｒの製造の修正法
・ブロモジオール^*ＨＣｌ（０．２００ｋｇ、０．４６２ｍｏｌ、１．００当量）と２０％リン酸（２．０４ｋｇ、４．１６ｍｏｌ、９．００当量）との混合物を９０℃に２．５時間加熱した。
【０１０９】
・その混合物を＜１０℃に冷却した。
【０１１０】
・トルエン（１．２０ｋｇ）を溶液に添加し、その混合物を２８％水酸化アンモニウム水溶液（０．５７４ｋｇ、４．５９ｍｏｌ、９．９３当量）で急冷し、＜２５℃に維持した。
【０１１１】
・相を分離し、水相をトルエン（０．８００ｋｇ）で再抽出した。
【０１１２】
・有機相を合わせ、水（０．８００ｋｇ）で洗浄した。
【０１１３】
・洗浄した有機抽出物から溶媒を蒸留し、橙色のオイルとして５−Ｂｒ１６４ｇ（収率９３．６％）が得られた。
５−Ｂｒの特性は以下の通りである：
ＨＰＬＣ領域％純度：９９．２％
¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ７．１〜７．６（ｍ，７Ｈ）、δ５．１０（ｍ，２Ｈ）、δ２．５１（ｍ，２Ｈ）、δ２．１１（ｍ，２Ｈ）、δ２．０１（ｓ，６Ｈ）、δ１．２３（ｍ，２Ｈ）。
Ｆ．５−シアノ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）フタラン（「シタロプラム」または「５−ＣＮ」）の製造方法
・トルエン中の５−ブロモ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）１−（ｐ−フルオロフェニル）フタラン（１００．５ｇ、０．２６６ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０ｍＬ）中のシアン化第一銅（５０．０ｇ、０．５５８ｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（９．８ｇ、０．２００ｍｏｌ）との混合物に添加した。
【０１１４】
・蒸留によりトルエンを除去し、目的の転化が達成されるまで、窒素下にて、得られた混合物を１５４〜１５９℃に加熱した。
【０１１５】
・次いで、その反応混合物６０〜７０℃に冷却し、１０％ＮａＣＮ水溶液（３５０ｇ）で急冷した。
【０１１６】
・エチレンジアミン水溶液（４１％溶液、１４０ｇ）およびトルエン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。
【０１１７】
・有機相を分離し、水相をトルエン（２×１００ｍＬ）で抽出した。
【０１１８】
・合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。
【０１１９】
・次いで、２０％酢酸溶液（２×２５０ｍＬ）で有機抽出物を抽出した。
【０１２０】
・合わせた酢酸抽出物を、１６．６％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約９〜約１０に中和し、トルエン（３×３００ｍＬ）で抽出した。
【０１２１】
・合わせたトルエン抽出物を活性炭（１６．１ｇ）で処理し、減圧下にて溶媒をストリッピングして、未精製シタロプラム（７２．３ｇ、８４％）を淡褐色のオイルとして得た。
【０１２２】
・５−ＣＮの特性は以下のとおりである：
・ＨＰＬＣ純度：９５％、未反応５−Ｂｒ５％
・¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．６（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ芳香族プロトン）、６．９８〜７．５２（ｍ，６Ｈ，芳香族プロトン）、５．２５（ｄ，１Ｈ，３−Ｈ_a）、５．１５（ｄ，１Ｈ，３−Ｈ_b）、３．０８（ｔ，２Ｈ，３’−ＣＨ₂）、２．７１（ｓ，６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ₃）₂）、２．４９〜２．２７（ｍ，２Ｈ，１’−ＣＨ₂）、１．８２〜１．７１（ｍ，２Ｈ，２’−ＣＨ₂）；
・ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ、３２５（Ｍ＋１）。
Ｇ．未精製５−ＣＮの精製方法
ヘプタン／エタノール／ＴＥＡ（９０％：１０％：０．１％）の混合物に、未精製５−ＣＮ生成物を溶解し、マルチカラムクロマトグラフィー（ＭＣＣ）装置（ＳＭＢ）を用いて分離し、＜０．１％の５−Ｂｒを有する５−ＣＮが得られる。移動相はヘプタン／エタノール／ＴＥＡである。固定相は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ^TMである。ＭＣＣ分離は４００ｇスケールで実証されており、その分離から単離される生成物は純度＞９９．９％であった。その生成物は非常に純粋であるので、それがＨＢｒ塩に転化される際、その純度は保持され、さらに精製する必要はなかった−収量における２０％の節減。
Ｈ．５−シアノ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）フタランＨＢｒ（シタロプラム−ＨＢｒ）の製造方法
・２０〜２５℃にて、アセトン７２３ｍＬ中の純粋な５−ＣＮ（７２．３ｇ、０．２２３ｍｏｌ）の攪拌溶液中で、ＨＢｒ気体（１８．０ｇ、０．２２３ｍｏｌ）を泡立てた。
【０１２３】
・得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、濾過した。
【０１２４】
・その生成物を冷たいアセトン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空内で（５〜１０ｍｍＨｇで６０〜８０℃）乾燥させ、シタロプラム−ＨＢｒ（６９．８ｇ、７７．３％）を白色の固体として得た。
Ｉ．シタロプラム−ＨＢｒの精製
・未精製生成物（６９．８ｇ）、トルエン（１１１７ｇ）、およびメタノール（１３８ｇ）の混合物を６０〜７０℃に加熱した。
【０１２５】
・得られた溶液をセライトを通して濾過し、ゆっくりと周囲温度に冷却した。
【０１２６】
・結晶化した固体を濾過し、トルエン１００ｍＬで洗浄し、真空内で（１０ｍｍＨｇで６０〜８０℃）乾燥させて、純粋なシタロプラム−ＨＢｒ（５３．２ｇ、７６．２％）を白色の固体として得た。
シタロプラム−ＨＢｒの特性は以下のとおりである：
・ｍｐ（ＤＳＣ）：１８６℃
・ＨＰＬＣ純度：９９．８％
・ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３１、２６５５、２２２９、１５０７、１２１７、１０２８、１０１３、８３５ｃｍ^-1；
・¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ₃）₂）、７．７１〜７．９１（ｍ，３Ｈ，芳香族プロトン）、７．５２〜７．６４（ｍ，２Ｈ，芳香族プロトン）、７．０６〜７．２７（ｍ，２Ｈ，芳香族プロトン）、５．０８〜５．２８（ｑ，２Ｈ，３−Ｈ）、３．３（ｔ，２Ｈ，３’−ＣＨ₂）、２．６５（ｓ，６Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ₃）₂）、２．２（ｔ，２Ｈ，１’−ＣＨ₂）、１．２９〜１．６０（ｍ，２Ｈ，２’−ＣＨ₂）。
Ｊ．５−シアノ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）フタランＨＢｒ（シタロプラム−ＨＢｒ）の製造方法
上述の方法の他に、シタロプラム−ＨＢｒは、ＨＢｒ水溶液を用いて製造することができる。ＨＢｒ水溶液を用いて製造された生成物は、収率および純度のいずれの点でも、気体状ＨＢｒを用いて製造されたものと同等であることが見出されている。
Ｃ・ＨＢｒ塩の形成
・５〜１０℃でトルエン（３６６ｇ）中の５−ＣＮ（１０４．１ｇ、０．３１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、４８％ＨＢｒ（水溶液）（５４．１ｇ、０．３２１ｍｏｌ）を添加する。
【０１２７】
・得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、濾過する。
【０１２８】
・生成物を冷たいトルエン（２×１０７ｍＬ）で洗浄し、真空内で（５〜１０ｍｍＨｇで６０〜８０℃）乾燥させて、Ｃ−ＨＢｒ（９７．５ｇ、９３．６％）を白色の固体として得た。
再結晶化／精製
ＳＭＢクロマトグラフィーにより精製された５−ＣＮを使用する場合には、再結晶化は必要ない。しかしながら、更なる精製が必要とされる、または望まれる場合には、以下のステップを行うことができる。
【０１２９】
・Ｃ−ＨＢｒ（９７．５ｇ、０．３０１ｍｏｌ）と、メタノール（１０３．６ｇ）と、イソプロパノール（２０７．２ｇ）との混合物を６０〜７０℃に加熱する。
【０１３０】
・得られた溶液を０℃に冷却し、濾過する。
【０１３１】
・再結晶化された生成物を冷たいイソプロパノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、真空内で（５〜１０ｍｍＨｇで６０〜８０℃）乾燥させ、白色の固体としてＣ−ＨＢｒ（８８．６ｇ、８５．１％）が得られる。
純粋なＣ−ＨＢｒの特性／特徴付けを以下に示す：
・ｍｐ（ＤＳＣ）：１８７℃
・ＨＰＬＣ純度：９９．８％
・５−Ｂｒ：検出されず
・全不純物：≦０．２％
・未知不純物：≦０．１％：検出されず
・ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３１、２６５５、２２２９、１５０７、１２１７、１０２８、１０１３、８３５ｃｍ^-1；
・¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ₃）₂）、７．７１〜７．９１（ｍ，３Ｈ，芳香族プロトン）、７．５２〜７．６４（ｍ，２Ｈ，芳香族プロトン）、７．０６〜７．２７（ｍ，２Ｈ，芳香族プロトン）、５．０８〜５．２８（ｑ，２Ｈ，３−Ｈ）、３．３（ｔ，２Ｈ，３’−ＣＨ₂）、２．６５（ｓ，６Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ ₃）₂）、２．２（ｔ，２Ｈ，１’−ＣＨ₂）、１．２９〜１．６０（ｍ，２Ｈ，２’−ＣＨ₂）。
Ｋ．未精製シタロプラム混合物からのデメチルおよびジデメチル不純物の除去
トルエン（１０ｇ）中の５−ＣＮ（０．９２ｇ）の溶液に、メチルイソシアネートポリスチレン樹脂（０．３４ｇ、０．１８ｍｏｌイソシアネート）を添加し、室温で攪拌した。
【０１３２】
室温で２時間後、樹脂を濾過し、真空内で（５〜１０ｍｍＨｇで５０〜６０℃）トルエンを蒸発させて、デメチル不純物（Ａ）７０％未満の生成物が得られた。
Ｌ．シタロプラム−ＨＢｒのＳＭＢ精製
実験
供給混合物は、シアノ化ステップから回収されたオイルであり、数種類の不純物（極性および非極性）を含有する。これらの不純物は大部分、生成物の標準的な再処理（reworking）（例えば、結晶化および溶媒交換）によって除去することができる。しかしながら、ある不純物はこれらの技術では除去されない。この不純物は、前のステップの出発原料である。それは、シアノ化ステップ中にシタロプラムに転化される５−Ｂｒ中間体である。
【０１３３】
９５／５の割合のシタロプラムと５−Ｂｒ中間体との混合物の分離（２３２ｎｍでのＨＰＬＣ領域％）は、クロマトグラフィーによって、さらに具体的には擬似移動相技術によって調べられた。図３（逆相分析）には、供給組成物の例を示す。最も大きなピークは、シタロプラムのピークである。２番目に大きいピークは、５−Ｂｒ中間体のピークである。他のピークは、クロマトグラフィー分離に対して関心の低いピークである。
【０１３４】
以下の装置を実験に用いた。ＳＭＢユニット：メルク社（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）製の８軸圧縮カラムを備えたＮＯＶＡＳＥＰ社（フランス、Ｂｒａｂｏｉｓ（５４））製のＬｉｃｏｓｅｐ実験装置。各カラムは内径５０ｍｍであり、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ^TM２０μｍキラル固定相（米国エクストンのキラル・テクノロジーズ社製）１１０ｇを用いて作製された。カラムの平均長さは１０．３ｃｍであった。分離に使用された移動相は、１０／９０％（ｖ／ｖ）の割合のエタノール（ｎ−ヘプタンで変性された）とｎ−ヘプタンとの混合物であった。トリエチルアミンを改質剤（modifier）として使用した（全体積の０．２％）。分離を３０℃で行った。かかる条件下で、対象の化合物（シタロプラム）は第２溶出化合物であり、抽出物として設計され、５−Ｂｒはラフィネートであるだろう。
【０１３５】
分離すべき混合物の希釈溶液（１４．２ｇ／ｌ）で、各カラムを個々に試験した。その注入体積は０．５ｍｌであった。２５４ｎｍで検出を行い、流量は１００ｍｌ／分であった。５−Ｂｒ平均溶出時間は１．９２分であるのに対し、シタロプラムの平均溶出時間は３．１０分である。そのカラムの平均ｔ₀（または死容積（dead volume））は１．５１分であった。５−Ｂｒの平均保持係数は０．２７であり、シタロプラムでは１．０４であった。分離の平均選択係数は３．８４であった。
分離パラメーター
シタロプラムと、シアノ化手順によって生成された５−Ｂｒと、の混合物７０３．１ｇを用いて、分離を行った。供給物組成は、シタロプラム９５％および５−Ｂｒ５％である（２３２ｎｍでのＨＰＬＣによる領域％）。供給物は他の不純物を含有するが、供給物の組成の計算にそれらは考慮に入れられなかった。このステップの供給物濃度は２２．７ｇ／ｌであった。分離に用いられるパラメーターのセットは：
【０１３６】
【表１】

【０１３７】
生成物の回収
回収されたそれぞれの画分（抽出物およびラフィネート）を２０Ｌロータリーエバポレーター（Ｇｅｎｓｅｒ社、ドイツ）で蒸発させた。抽出画分を乾燥するまで蒸発させて、その生成物を結晶として回収した。４０℃で（水浴）、真空下にて（プロセスを開始するために１５０ミリバール、生成物を乾燥させるために８０ミリバールに下げる）、フラスコ回転速度５０ｒｐｍで蒸発ステップを行った。
【０１３８】
回収された溶媒をサンプリングし、試験し、許容可能な低い量（微量）の生成物が検出された。
【０１３９】
ラフィネートを少量の変性エタノールに再び溶解し、実験室用エバポレーター（Ｂｕｃｈｉ社）を用いて、１Ｌフラスコ中で蒸発させた。ラフィネート生成物（５−Ｂｒ）を粘性のオイルとして回収した。
【０１４０】
回収された画分それぞれの試料を、Ｃ₁₈カラム（逆相）、水とＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）との勾配およびアセトニトリルとＴＦＡとの勾配を用いて分析した。
分離の性能
回収された生成物の総量は６７５．３ｇ（すべての画分が含まれる）であり、プロセスに対して全収率９６％が得られる。４％の損失は、画分を回収した際の、装置内（タンク壁、管、ＳＭＢユニット）での生成物の損失によるものである。
【０１４１】
回収される５−ＣＮの期待値は、６４１．５ｇであった。回収された全抽出物は、５７６．２ｇであり、回収収率８９．８％に相当する。
【０１４２】
抽出物中に得られる生成物は、検出可能な量の５−Ｂｒを含有しない（図４および５を参照）。
【０１４３】
これらの実験データに基づくと、分離の生産速度は、１７バールで５−ＣＮ１．３１ｋｇ／ｄである。これは、１７バールでの、シタロプラム１．４９ｋｇ／日／ｋｇＣＳＰの生産性に相当する（５−Ｂｒを含まない）。
【０１４４】
本明細書に記述される実施例および実施形態は実例としての目的のためだけに示すものであり、それに照らして、種々の修正および変更が当業者によって提案されると考えられ、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。本明細書に記載のすべての出版物、特許および特許出願はすべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】シタロプラムを製造するために用いられる従来技術のプロセスを示す図である。このプロセスは本来、現在期限切れの米国特許第４，１３６，１９３号に開示されていた。
【図２】高収率で、かつ製剤用途に使用するのに必要とされる品質規格でシタロプラムを製造するために使用することができる、本発明の一態様に従ったプロセスを示す図である。
【図３】精製する供給組成物の一例を示す図である。
【図４】抽出物、すなわち回収された抽出物に含有される生成物が、検出可能な量の５−Ｂｒを含有しないことを示す図である。
【図５】回収されたラフィネートを示す図である。

Claims (91)

1. 以下の構造：
   

   

   を有する式ＩＩＩの化合物の塩を製造する方法であって、
   （ａ）以下の構造：
   

   

   を有する式Ｉの化合物を、４−フルオロフェニル臭化マグネシウムと接触させて、以下の構造：
   

   

   を有する式ＩＩの中間体を形成するステップ；
   （ｂ）式ＩＩの前記中間体を、有機溶媒中のジメチルアミノプロピル塩化マグネシウムと接触させて、反応混合物を形成するステップ；
   （ｃ）前記反応混合物を酸で急冷し、式ＩＩＩの化合物の前記塩を含有する、生成物の混合物を形成するステップ；
   を含む方法。
2. 式ＩＩの化合物の前記塩が酸性塩である、請求項１に記載の方法。
3. 前記酸性塩が、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、Ｈ₂ＳＯ₄塩、Ｈ₃ＰＯ₄塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、およびクエン酸塩からなる群から選択されるメンバーである、請求項２に記載の方法。
4. ステップ（ｂ）の前記有機溶媒が、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物からなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の方法。
5. ステップ（ｂ）の前記有機溶媒が、ＴＨＦとトルエンとの混合物である、請求項１に記載の方法。
6. ステップ（ｃ）の前記酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、フマル酸およびクエン酸からなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の方法。
7. 前記酸がＨＣｌ水溶液である、請求項１に記載の方法。
8. （ｄ）前記生成物混合物から、式ＩＩＩの化合物の前記塩を単離するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
9. ステップ（ｄ）が、（ｉ）前記生成物混合物を濾過して、式ＩＩＩの化合物の前記塩を得るステップを含む、請求項２に記載の方法。
10. ステップ（ｄ）が、（ｉｉ）式ＩＩＩの化合物の前記塩を水およびトルエンで洗浄するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
11. ステップ（ｄ）が、（ｉｉｉ）１−ブタノール、２−ブタノールおよび水からなる群から選択されるメンバーから、式ＩＩＩの化合物の前記塩を再結晶化するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
12. ステップ（ｓ）が、（ｉｖ）２−ブタノールから、式ＩＩＩの化合物の前記塩を再結晶化するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
13. 以下の構造：
    

    

    を有する式ＩＶの化合物を製造する方法であって：
    （ａ）以下の構造：
    

    

    を有する式ＩＩＩの化合物の塩を、リン酸約２〜約１０当量と接触させて、反応混合物を形成するステップ；
    （ｂ）有機溶媒を前記反応混合物に添加するステップ；
    （ｃ）前記反応混合物を塩基で急冷し、式ＩＶの前記化合物を含有する生成物混合物を形成するステップ；
    を含む方法。
14. 式ＩＩＩの化合物の前記塩がＨＣｌ塩である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記リン酸が２０％リン酸である、請求項１３に記載の方法。
16. 式ＩＩＩの前記化合物を２０％リン酸約６〜約９当量と接触させる、請求項１３に記載の方法。
17. 式ＩＩＩの前記化合物を２０％リン酸約９当量と接触させる、請求項１３に記載の方法。
18. ステップ（ｂ）の前記有機溶媒が、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるメンバーである、請求項１３に記載の方法。
19. ステップ（ｂ）の前記有機溶媒がトルエンである、請求項１３に記載の方法。
20. 前記塩基が、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択されるメンバーである、請求項１３に記載の方法。
21. 前記塩基が水酸化アンモニウ水溶液である、請求項１３に記載の方法。
22. （ｃ）前記生成物混合物から、式ＩＶの前記化合物を単離するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
23. ステップ（ｃ）が：
    有機相と水相を分離するステップ；
    水相をトルエンで再抽出するステップ；
    有機相を合わせて、混合有機相を形成し、前記混合有機相を水で洗浄するステップ；
    前記の洗浄した有機相を蒸留して、式ＩＶの化合物を得るステップ；
    を含む、請求項２２に記載の方法。
24. 以下の構造：
    

    

    を有する式Ｖの化合物を製造する方法であって：
    （ａ）以下の構造：
    

    

    を有する式ＩＶの化合物を、シアン化第一銅とシアン化ナトリウムの混合物と接触させて、反応混合物を形成するステップ；
    （ｂ）反応が完了するまで、前記反応混合物を加熱するステップ；
    （ｃ）前記反応混合物を急冷して、式Ｖの前記化合物を含有する生成物混合物を形成するステップ；
    を含む方法。
25. 式ＩＶの前記化合物が、第１有機溶媒中にある、請求項２４に記載の方法。
26. 前記第１有機溶媒が、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるメンバーである、請求項２５に記載の方法。
27. 前記第１有機溶媒がトルエンである、請求項２６に記載の方法。
28. シアン化第一銅とシアン化ナトリウムの前記混合物が第２有機溶媒である、請求項２４に記載の方法。
29. 前記第２有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、キノリン、コリジン、キシレン、ジメチルスルホン、ヘキサメチルホスホラミド、およびトリフルオロメチルクロロベンゼンからなる群から選択されるメンバーである、請求項２８に記載の方法。
30. 前記２有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項２８に記載の方法。
31. シアン化第一銅とシアン化ナトリウムの前記混合物におけるシアン化第一銅：シアン化ナトリウムの比が約２．５：１．０〜約１：２．５である、請求項２４に記載の方法。
32. シアン化第一銅とシアン化ナトリウムの前記混合物におけるシアン化第一銅：シアン化ナトリウムの比が約０．５０：１．０〜約２．５：１である、請求項２４に記載の方法。
33. シアン化第一銅とシアン化ナトリウムの前記混合物におけるシアン化第一銅：シアン化ナトリウムの比が約０．７５：１．０〜約１．０：１．０である、請求項２４に記載の方法。
34. 前記第１有機溶媒が、ステップ（ｂ）の前に前記反応混合物から除去される、請求項２５に記載の方法。
35. 前記反応混合物が、シアン化ナトリウム水溶液およびシアン化カリウム水溶液からなる群から選択されるメンバーで急冷される、請求項２４に記載の方法。
36. 前記反応混合物が、１０％シアン化ナトリウム水溶液で急冷される、請求項３２に記載の方法。
37. （ｄ）前記生成物混合物から、式Ｖの前記化合物を単離するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
38. ステップ（ｄ）が：
    エチレンジアミンおよび第１有機溶媒を前記反応混合物に添加し、有機相と水相を分離するステップ；
    水相を前記第１有機溶媒で再抽出するステップ；
    有機相を合わせて混合有機相を形成し、その混合有機相を酸で抽出し戻して、酸抽出物を形成するステップ；
    前記酸抽出物を塩基でｐＨ約８．５〜約１１に中和して、中和抽出物を形成するステップ；
    前記中和抽出物を第２有機溶媒で抽出して、第２有機溶媒抽出物を形成するステップ；
    前記第２有機溶媒抽出物を木炭で処理し、前記第２有機溶媒を除去して、式Ｖの化合物が生成されるステップ；を含む、請求項３３に記載の方法。
39. 前記第１および第２有機溶媒が独立して、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
40. 前記第１および第２有機溶媒がどちらもトルエンである、請求項３９に記載の方法。
41. ステップ（ｉｉｉ）の前記酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、トリフルオロ酢酸および酢酸からなる群から選択されるメンバーである、請求項３８に記載の方法。
42. ステップ（ｉｉｉ）の前記酸が２０％酢酸水溶液である、請求項４１に記載の方法。
43. ステップ（ｉｖ）の前記塩が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび炭酸ナトリウムからなる群から選択されるメンバーである、請求項３８に記載の方法。
44. ステップ（ｉｖ）の前記塩が水酸化ナトリウムである、請求項３８に記載の方法。
45. ステップ（ｉｖ）において、前記酸抽出物が前記塩基でｐＨ約９〜約１０に中和される、請求項３８に記載の方法。
46. 式Ｖの前記化合物が、固定相および移動相を有する擬似移動相クロマトグラフィーを用いてさらに精製される、請求項３８に記載の方法。
47. 前記固定相が逆相シリカゲルであり、かつ前記移動相が有機溶媒／水の混合物である、請求項４６に記載の方法。
48. 前記逆相シリカゲルがＣ₁₈誘導体化シリカゲルである、請求項４７に記載の方法。
49. 前記移動相の前記ｐＨが約１．５〜約４．０である、請求項４７に記載の方法。
50. 前記移動相の前記ｐＨが約２．５である、請求項４９に記載の方法。
51. 前記移動相の前記ｐＨが、０．１〜２％トリフルオロ酢酸を添加することによって維持される、請求項４９に記載の方法。
52. 移動相中の前記有機溶媒がメタノールである、請求項４７に記載の方法。
53. 移動相中の前記有機溶媒がエタノールである、請求項４７に記載の方法。
54. 移動相中の前記有機溶媒がアセトニトリルである、請求項４７に記載の方法。
55. 前記固定相が順相シリカゲルであり、かつ前記移動相が有機溶媒混合物である、請求項４６に記載の方法。
56. 前記有機溶媒混合物が、アルコールと、炭化水素と、有機塩基との混合物である、請求項５４に記載の方法。
57. 前記アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールからなる群から選択されるメンバーである、請求項５５に記載の方法。
58. 前記炭化水素が、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、イソヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるメンバーである、請求項５５に記載の方法。
59. 前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびジエチルイソプロピルアミンからなる群から選択されるメンバーである、請求項５５に記載の方法。
60. 前記有機塩基が、前記有機溶媒混合物中に約０．０５〜約５％で存在する、請求項５５に記載の方法。
61. 前記有機塩基が、前記有機溶媒混合物中に約０．１〜約０．５％で存在する、請求項６０に記載の方法。
62. 前記有機塩基が、前記有機溶媒混合物中に約０．２〜約０．４％で存在する、請求項６０に記載の方法。
63. 前記有機溶媒混合物が、エタノールと、ヘプタンと、トリエチルアミンとの混合物である、請求項５５に記載の方法。
64. 前記固定相がキラル相シリカゲルであり、かつ前記移動相が有機溶媒混合物である、請求項４６に記載の方法。
65. 前記有機溶媒混合物が、アルコールと、炭化水素と、有機塩基との混合物である、請求項６４に記載の方法。
66. 前記アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールからなる群から選択されるメンバーである、請求項６５に記載の方法。
67. 前記炭化水素が、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、イソヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるメンバーである、請求項６５に記載の方法。
68. 前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびジエチルイソプロピルアミンからなる群から選択されるメンバーである、請求項６５に記載の方法。
69. 前記有機塩基が、前記有機溶媒混合物中に約０．０５〜約５％で存在する、請求項６５に記載の方法。
70. 前記有機塩基が、前記有機溶媒混合物中に約０．１〜約０．５％で存在する、請求項６９に記載の方法。
71. 前記有機塩基が、前記有機溶媒混合物中に約０．２〜約０．４％で存在する、請求項６９に記載の方法。
72. 式Ｖの前記化合物が、固定相および移動相を有するシングルカラム・クロマトグラフィーを用いてさらに精製される、請求項３８に記載の方法。
73. 以下の構造：
    

    

    を有する式ＶＩの化合物を製造する方法であって：
    （ａ）以下の構造：
    

    

    を有する式Ｖの化合物を有機溶媒に溶解して、反応混合物を形成するステップ；
    （ｂ）前記反応混合物をＨＢｒと接触させて、式ＶＩの前記化合物を含有する生成物混合物を形成するステップ；を含む方法。
74. ステップ（ａ）の前記有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるメンバーである、請求項６２に記載の方法。
75. ステップ（ａ）の前記有機溶媒がジエチルエーテルである、請求項６３に記載の方法。
76. ステップ（ａ）の前記有機溶媒がアセトンである、請求項６３に記載の方法。
77. 前記ＨＢｒが気体状ＨＢｒである、請求項６３に記載の方法。
78. 前記ＨＢｒがＨＢｒ水溶液である、請求項６３に記載の方法。
79. （ｃ）前記生成物混合物から、式ＶＩの化合物を単離するステップをさらに含む、請求項６２に記載の方法。
80. ステップ（ｃ）が：
    生成物混合物を冷却し、前記生成物混合物を濾過して、沈殿固体として式ＶＩの化合物を得るステップ；
    前記沈殿固体を有機溶媒で洗浄するステップ；
    前記沈殿固体を乾燥させて、式ＶＩの化合物が得られるステップ；
    を含む、請求項６２に記載の方法。
81. （ｉｖ）式ＶＩの化合物を再結晶化するステップをさらに含む、請求項６７に記載の方法。
82. 式ＶＩの前記化合物が、トルエンとメタノールの溶媒混合物から再結晶化される、請求項６８に記載の方法。
83. ステップ（ｉｖ）が：
    （ｉ’）前記沈殿固体をトルエンおよびメタノールと合わせて混合物を形成し、前記混合物を加熱するステップ；
    （ｉｉ’）セライトを通して前記混合物を濾過し、前記混合物をゆっくりと冷却するステップ；
    （ｉｉｉ’）前記混合物を濾過して、結晶化固体を得て、その結晶化固体をトルエンで洗浄し、前記結晶化固体を乾燥させて、式ＶＩの化合物が得られるステップ；
    を含む、請求項６８に記載の方法。
84. ステップ（ｉｉ’）において、前記混合物が周囲温度付近に冷却される、請求項７０に記載の方法。
85. ステップ（ｉｉ’）において、前記混合物が約０℃〜約５℃に冷却される、請求項７０に記載の方法。
86. ステップ（ｉｖ）が：
    （ｉ’）前記沈殿固体をメタノールおよびイソプロピルアルコールと合わせて混合物を形成し、前記混合物を加熱するステップ；
    （ｉｉ’）セライトを通して前記混合物を濾過し、前記混合物をゆっくりと冷却するステップ；
    （ｉｉｉ’）前記混合物を濾過して、結晶化固体を得て、その結晶化固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、前記結晶化固体を乾燥させて、式ＶＩの化合物が得られるステップ；
    を含む、請求項６８に記載の方法。
87. 溶媒中のデメチル−およびジデメチル−不純物を含有するシタロプラムの混合物から、デメチル−および／またはジデメチル−不純物を除去する方法であって：
    （ａ）シタロプラムの前記混合物を、第１級もしくは第２級アミンと反応性の官能基を有するスカベンジャー樹脂と接触させて、樹脂に結合したデメチル−および／またはジデメチル不純物を形成するステップであって、前記スカベンジャー樹脂が前記溶媒に不溶性であるステップ；
    （ｂ）前記の樹脂に結合したデメチル−および／またはジデメチル−不純物を濾過し、それによって、シタロプラムの前記混合物から前記デメチルおよび／またはジデメチル−不純物が除去されるステップ；
    を含む方法。
88. 前記官能基が、イソシアネート、イソチオシアネート、酸塩化物、エステルおよび無水物からなる群から選択されるメンバーである、請求項８７に記載の方法。
89. 前記スカベンジャー樹脂がポリスチレンベースの樹脂である、請求項８７に記載の方法。
90. 前記スカベンジャー樹脂がシリカゲルベースの樹脂である、請求項８７に記載の方法。
91. 前記ポリスチレンベースの樹脂が、以下の構造：
    

    

    （式中、Ｒは、イソシアネート、イソチオシアネート、酸塩化物、エステルおよび無水物からなる群から選択されるメンバーである）を有する、請求項８９に記載の方法。

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