CN103435632A - 一种头孢呋辛酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢呋辛酯的制备方法。该方法是采用二甲基甲酰胺将头孢呋辛酸完全溶解，在氯化铜的催化作用下与1-溴乙基乙酸酯进行酯化反应；经乙酸乙酯与氯化钠溶液水解、萃取后减压蒸馏并采用环己烷结晶，抽滤，干燥即得高纯度的头孢呋辛酯。该方法优选氯化铜为催化剂，无毒无害，催化效率高；选用环己烷进行结晶，易回收套用，降低生产成本；同时，该方法反应条件温和易控，生产周期短，降低能耗，适宜工业生产。

Description

一种头孢呋辛酯的制备方法

技术领域

本发明涉及医药制造领域，具体涉及一种头孢呋辛酯的制备方法。

背景技术

头孢呋辛酯，化学名称：（6R，7R)-7-[2-呋喃基（甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；通用药名 Cefuroxime Axetil；又名头孢呋辛乙酰氧乙酯；分子式：C₂₀H₂₂N₄O₁₀S ，分子量 ：510.48，CA登记号：64544-07-61，其分子结构式如下图：

头孢呋辛酯(Cefuroxime axetil，Ceftin)是葛兰素史克公司创制的，1988 年首次在美国上市，1996 年专利到期。头孢呋辛酯为第二代口服头孢菌素，该药品的脂溶性强，口服吸收良好。头孢呋辛酯为头孢呋辛的酯化物，在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其抗菌活性。后者抗菌谱广、抗菌作用强，对内酰胺酶稳定。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收 3-4 分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等，为了提高疗效，药典要求头孢呋辛酯为无定型产品。头孢呋辛酯，是由头孢呋辛酸经过酯化、水解、结晶三步制得结晶品，再经干燥即得无定型产品。

目前合成头孢呋辛酯主要有以下几种路径：将头孢呋辛酸与三聚乙醛和乙酰溴进行加成取代反应，在反应过程中保持反应体系温度为-15℃，反应过程中加入大量的碳酸钾调节反应液PH值进行反应控制，反应结束后，采用异丙醇和正己烷结晶。

该工艺的缺点是：

第一：三聚乙醛不稳定,易氧化成羧酸，在酸性条件下容易分解为乙醛；

第二：采用碳酸钾作为反应催化剂，其容易吸水并呈碱性从而导致催化作用下降，产品转化率低，反应时间长，生产杂质多，颜色深；

第三：采用异丙醇和正己烷结晶，此两种溶媒存在共沸现象,不容易分开，给工业生产回收套用带来困难。

中国专利申请CN1447812A中将头孢呋辛的胺盐和1-溴乙基乙酸酯在碳酸钾的催化作用下于-3~0℃条件持续反应5小时，经乙酸乙酯、盐酸、氯化钠溶液萃取洗涤后，用乙酸乙酯、甲醇和己烷的混合物结晶，干燥得头孢呋辛酯。该方法虽能获得纯度较高的产品，但产品转化率低，生产周期长。

张军力等（头孢呋辛酯合成方法研究[J]，2006,23（6）:328-329+363）以二甲基甲酰胺为溶剂, 头孢呋辛酸为原料, 碳酸钾作催化剂, 在 0 ℃以下滴加 1-乙酰氧-1-溴乙烷反应，并用异丙醚或二甲苯进行结晶来合成头孢呋辛酯。该方法虽然缩短了生产周期，但是采用碳酸钾作催化剂，产品转化率低、杂质多、颜色深，操作条件苛刻，能耗大，生产不易控。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种高纯度高转化率稳定性好的头孢呋辛酯的合成方法。

该目的是通过如下技术方案得以实现的。该技术方案为用二甲基甲酰胺将头孢呋辛酸完全溶解，滴加1-溴乙基乙酸酯并选用氯化铜为催化剂进行酯化反应；选用乙酸乙酯与氯化钠溶液对反应液进行水解、萃取；减压蒸馏后加入环己烷进行结晶，抽滤，干燥即得头孢呋辛酯。

具体工艺包括如下步骤：

第一步：边搅拌边向二甲基甲酰胺中加入头孢呋辛酸至完全溶解，控溶解液温度为T1为0-10℃，缓慢滴加1-溴乙基乙酸酯，完毕，加入氯化铜催化剂，将溶液温度升温至T2为15-35℃持续搅拌反应t为0.5-3小时；

第二步：向第一步中所得反应后混合液中边搅拌边加入乙酸乙酯进行水解反应，完毕，加入氯化钠溶液搅拌萃取，去除下相水相，取上相有机相，加入盐酸水溶液萃取；

去除下相水相，得上相有机相；将上相有机相，控温25℃以下，减压蒸馏，除去馏分；

第三步：向第二步减压蒸馏后的溶液中加入环己烷进行结晶，并将结晶液降温后继续搅拌使其充分结晶，抽滤，干燥即得到产品头孢呋辛酯。

其中，所述的头孢呋辛酸质量用量数值上等于二甲基甲酰胺体积用量的10-15%（质量单位为g，体积单位为mL），优选为13%。

所述的1-溴乙基乙酸酯体积用量为头孢呋辛酸质量用量的1.0-1.5倍，优选为1.2倍。

所述的氯化钠溶液浓度为10%，盐酸溶液浓度为3%。

所述的氯化铜用量为头孢呋辛酸用量的10-15%， 优选为12.5%；

所述的T1优选为2-8℃，进一步优选为5℃；

所述的T2优选为20-30℃，进一步优选为25℃；

所述的t优选为1.5h；

所述的乙酸乙酯体积用量为为头孢呋辛酯质量用量的8-12倍，优选为10倍。

所述的盐酸体积用量为头孢呋辛酯质量用量的6-9倍，优选为7.5倍。

所述的环己烷体积用量为头孢呋辛酸质量用量的15-20倍，优选为17.5倍，所述质量单位为g，所述体积单位为ml。

本发明的技术方案有如下优点：

第一：工艺条件温和

本提案工艺反应温度要求不苛刻在5-35℃之间，操作容易控制，而现有工艺则必须在低温（-15℃）下反应，控制比较困难，能耗也比较大；

第二：采用氯化铜做催化剂

氯化铜无毒无害，催化效果好，反应时间短，产品催化转化率高，而现有工艺使用的催化剂为碳酸钾，其催化效果差，导致产品转化率不高，反应杂质较多;

第三：采用环己烷作为产品结晶溶媒

环己烷作为产品结晶溶媒，易回收套用，而现有工艺使用异丙醇、正己烷结晶，此混合溶媒分离困难，不利于回收套用。

第四：采用1-溴乙基乙酸酯取代三聚乙醛和乙酰溴

1-溴乙基乙酸酯与头孢呋辛酸一步合成法合成产品，缩短生产周期，提高产品质量。

具体实施方式

以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围，本发明用到、但未进行说明的技术和指标部分，均为现有技术。

实施例1

在反应瓶中加入二甲基甲酰胺150mL，搅拌下加入15g头孢呋辛酸，搅拌溶解至澄清，将溶解液降温至0℃；缓慢滴加15mL1-溴乙基乙酸酯；当1-溴乙基乙酸酯滴加完后，加入1.5g的氯化铜催化剂，将溶液温度升温至15℃继续搅拌反应0.5小时，反应过程采用HPLC监控，控制头孢呋辛酸反应残留≤1.0%；

反应完毕，搅拌下加入120ml乙酸乙酯搅拌15分钟，完毕，加入10%的氯化钠溶液搅拌萃取20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至反应瓶中；再次往有机相中加入90mL3%的盐酸水溶液搅拌洗涤20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至另一反应瓶中；

控制反应瓶内温在25℃以下，减压蒸馏，除去馏分；然后向反应瓶内流加225mL环己烷进行结晶，并将结晶液降温至0℃后继续搅拌2小时充分结晶，抽滤，干燥即得到产品头孢呋辛酯。所得产品收率为95.2%，气相色谱分析产品纯度为98.1%。

实施例2

在反应瓶中加入二甲基甲酰胺150mL，搅拌下加入16.5g头孢呋辛酸，搅拌溶解至澄清，将溶解液降温至2℃；缓慢滴加15mL1-溴乙基乙酸酯；当1-溴乙基乙酸酯滴加完后，加入1.7g的氯化铜催化剂，将溶液温度升温至20℃继续搅拌反应1.0小时，反应过程采用HPLC监控，控制头孢呋辛酸反应残留≤1.0%；

反应完毕，搅拌下加入148.5ml乙酸乙酯搅拌15分钟，完毕，加入10%的氯化钠溶液搅拌萃取20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至反应瓶中；再次往有机相中加入99mL3%的盐酸水溶液搅拌洗涤20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至另一反应瓶中；

控制反应瓶内温在25℃以下，减压蒸馏，除去馏分；然后向反应瓶内流加288.8mL环己烷进行结晶，并将结晶液降温至0℃后继续搅拌2小时充分结晶，抽滤，干燥即得到产品头孢呋辛酯。所得产品收率为95.8%，气相色谱分析产品纯度为98.8%。

实施例3

在反应瓶中加入二甲基甲酰胺150mL，搅拌下加入18g头孢呋辛酸，搅拌溶解至澄清，将溶解液降温至5℃；缓慢滴加21.6mL1-溴乙基乙酸酯；当1-溴乙基乙酸酯滴加完后，加入2.3g的氯化铜催化剂，将溶液温度升温至25℃继续搅拌反应1.0小时，反应过程采用HPLC监控，控制头孢呋辛酸反应残留≤1.0%；

反应完毕，搅拌下加入180ml乙酸乙酯搅拌15分钟，完毕，加入10%的氯化钠溶液搅拌萃取20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至反应瓶中；再次往有机相中加入135mL3%的盐酸水溶液搅拌洗涤20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至另一反应瓶中；

控制反应瓶内温在25℃以下，减压蒸馏，除去馏分；然后向反应瓶内流加315mL环己烷进行结晶，并将结晶液降温至0℃后继续搅拌2小时充分结晶，抽滤，干燥即得到产品头孢呋辛酯。所得产品收率为96.4%，气相色谱分析产品纯度为99.0%。

实施例4

在反应瓶中加入二甲基甲酰胺150mL，搅拌下加入19.5g头孢呋辛酸，搅拌溶解至澄清，将溶解液降温至5℃；缓慢滴加23.4mL1-溴乙基乙酸酯；当1-溴乙基乙酸酯滴加完后，加入2.5g的氯化铜催化剂，将溶液温度升温至25℃继续搅拌反应1.5小时，反应过程采用HPLC监控，控制头孢呋辛酸反应残留≤1.0%；

反应完毕，搅拌下加入195ml乙酸乙酯搅拌15分钟，完毕，加入10%的氯化钠溶液搅拌萃取20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至反应瓶中；再次往有机相中加入146.3mL3%的盐酸水溶液搅拌洗涤20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至另一反应瓶中；

控制反应瓶内温在25℃以下，减压蒸馏，除去馏分；然后向反应瓶内流加341.3mL环己烷进行结晶，并将结晶液降温至0℃后继续搅拌2小时充分结晶，抽滤，干燥即得到产品头孢呋辛酯。所得产品收率为97.8%，气相色谱分析产品纯度为99.2%。

实施例5

在反应瓶中加入二甲基甲酰胺150mL，搅拌下加入21g头孢呋辛酸，搅拌溶解至澄清，将溶解液降温至8℃；缓慢滴加25.2mL1-溴乙基乙酸酯；当1-溴乙基乙酸酯滴加完后，加入2.6g的氯化铜催化剂，将溶液温度升温至30℃继续搅拌反应1.5小时，反应过程采用HPLC监控，控制头孢呋辛酸反应残留≤1.0%；

反应完毕，搅拌下加入210ml乙酸乙酯搅拌15分钟，完毕，加入10%的氯化钠溶液搅拌萃取20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至反应瓶中；再次往有机相中加入157.5mL3%的盐酸水溶液搅拌洗涤20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至另一反应瓶中；

控制反应瓶内温在25℃以下，减压蒸馏，除去馏分；然后向反应瓶内流加367.5mL环己烷进行结晶，并将结晶液降温至0℃后继续搅拌2小时充分结晶，抽滤，干燥即得到产品头孢呋辛酯。所得产品收率为98.2%，气相色谱分析产品纯度为99.2%。

实施例6

在反应瓶中加入二甲基甲酰胺150mL，搅拌下加入22.5g头孢呋辛酸，搅拌溶解至澄清，将溶解液降温至10℃；缓慢滴加33.7mL1-溴乙基乙酸酯；当1-溴乙基乙酸酯滴加完后，加入3.3g的氯化铜催化剂，将溶液温度升温至35℃继续搅拌反应0.5小时，反应过程采用HPLC监控，控制头孢呋辛酸反应残留≤1.0%；

反应完毕，搅拌下加入270ml乙酸乙酯搅拌15分钟，完毕，加入10%的氯化钠溶液搅拌萃取20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至反应瓶中；再次往有机相中加入202.5mL3%的盐酸水溶液搅拌洗涤20分钟，静置分层，下相水相去除得到上相有机相并转移至另一反应瓶中；

控制反应瓶内温在25℃以下，减压蒸馏，除去馏分；然后向反应瓶内流加450mL环己烷进行结晶，并将结晶液降温至0℃后继续搅拌2小时充分结晶，抽滤，干燥即得到产品头孢呋辛酯。所得产品收率为95.7%，气相色谱分析产品纯度为98.9%。

Claims (10)

1.一种头孢呋辛酯的制备方法，包括如下步骤：

第一步，边搅拌边向二甲基甲酰胺中加入头孢呋辛酸至完全溶解，控溶解液温度T1为0-10℃，缓慢滴加1-溴乙基乙酸酯，完毕，加入氯化铜催化剂，将溶液温度升温至T2为15-35℃持续搅拌反应时间t为0.5-3小时；

第二步，向第一步中所得反应后混合液中边搅拌边加入乙酸乙酯进行水解反应，完毕，加入氯化钠溶液搅拌萃取，去除下相水相，取上相有机相，加入盐酸水溶液萃取；

去除下相水相，得上相有机相；将上相有机相，控温25℃以下，减压蒸馏，除去馏分；

第三步：

向第二步减压蒸馏后的溶液中加入环己烷进行结晶，并将结晶液降温后继续搅拌使其充分结晶，抽滤，干燥即得到产品头孢呋辛酯；

其中，所述的头孢呋辛酸质量用量数值上等于二甲基甲酰胺体积用量的10-15%；

所述的1-溴乙基乙酸酯体积用量为头孢呋辛酸质量用量的1.0-1.5倍；

所述的氯化铜用量为头孢呋辛酸用量的10-15%。

2.如权利要求1所述的一种头孢呋辛酯的制备方法，其特征在于，所述的头孢呋辛酸质量用量数值上等于二甲基甲酰胺体积用量的13%。

3.如权利要求1所述的一种头孢呋辛酯的制备方法，其特征在于，所述的1-溴乙基乙酸酯体积用量为头孢呋辛酸质量用量的1.2倍。

4.如权利要求1所述的一种头孢呋辛酯的制备方法，其特征在于，所述的氯化铜用量为头孢呋辛酸用量的12.5%。

5.如权利要求1所述的一种头孢呋辛酯的制备方法，其特征在于，所述的T1为2-8℃，所述的T2为20-30℃，所述的t优选为1.5h。

6.如权利要求5所述的一种头孢呋辛酯的制备方法，其特征在于，所述的T1为5℃，所述的T2为25℃。

7.如权利要求1所述的一种头孢呋辛酯的制备方法，其特征在于，所述的乙酸乙酯体积用量为头孢呋辛酯质量用量的8-12倍，所述的盐酸体积用量为头孢呋辛酯质量用量的6-9倍。

8.如权利要求7所述的一种头孢呋辛酯的制备方法，其特征在于，所述的乙酸乙酯体积用量为头孢呋辛酯质量用量的10倍，所述的盐酸体积用量为头孢呋辛酯质量用量的7.5倍。

9.如权利要求1所述的一种头孢呋辛酯的制备方法，其特征在于， 

所述的环己烷体积用量为头孢呋辛酸质量用量的15-20倍，所述质量单位为g，所述体积单位为ml。

10.如权利要求9所述的一种头孢呋辛酯的制备方法，其特征在于，所述的环己烷体积用量为头孢呋辛酸质量用量的17.5倍，所述质量单位为g，所述体积单位为ml。