CN103360412B - 一种头孢羟氨苄的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢羟氨苄的合成方法，包括步骤为：在-10~-50℃下将7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸用有机碱溶解得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐；在-20~-70℃下羟邓盐与特戊酰氯反应生成混酐并与所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐进行缩合反应，萃取并调节水层的pH值，再将盐分离出来并调节pH值，结晶析出得到头孢羟氨苄。通过上述方式，本发明提供的一种头孢羟氨苄的合成方法，该方法工艺简单，在合成过程中不需要形成溶剂化物，能够在水中直接结晶，减少了有机溶剂的消耗，降低了生产成本，得到的头孢羟氨苄产率高，各项质量指标合格，符合药典标准，有利于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，特别是涉及一种头孢羟氨苄的合成方法。
背景技术
头孢羟氨苄为半合成第一代口服头孢菌素，是一种广谱口服头孢类抗生素，其抗菌谱广，抗菌活性与头孢唑啉相似，对葡萄球菌、肺炎链球菌及大肠杆菌等有效，对耐青霉素的葡萄球菌也有效。口服吸收良好，主要用于泌尿道、胆道、及呼吸道等感染，尤其适合儿童用药。
现在头孢羟氨苄常用的合成工艺是由7-ADCA为起始原料，经由与羟邓盐和特戊酰氯生成的混酐缩合，经盐酸水解，将生成的头孢羟氨苄与溶剂如DMF或DMAC形成溶剂化物，分离干燥，再在水中将溶剂化物转化成头孢羟氨苄。此合成方法在形成溶剂化物过程中会消耗大量的溶剂，极大的提高了生产成本，不利于工业化生产。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种头孢羟氨苄的合成方法，该方法能减少溶剂消耗，减少生产成本。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种头孢羟氨苄的合成方法，包括步骤为：
（1）在-10~-50℃下将7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸用有机碱溶解得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐；
（2）在-20~-70℃下羟邓盐与特戊酰氯反应生成混酐并与所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐进行缩合反应，萃取并调节水层的pH值，再将所述水层中的盐分离出来并调节所述水层的pH值，结晶析出得到头孢羟氨苄。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和所述四甲基胍的摩尔比为1:1~1.5，所述溶剂温度为-20~-30℃。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述羟邓盐与所述特戊酰氯是在混合溶剂中反应的，得到的所述混酐与所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的摩尔比为1.0~1.5:1。
在本发明一个较佳实施例中，所述混合溶剂为二氯甲烷与二甲基甲酰胺混合或二氯甲烷与二甲基乙酰胺混合。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述生成混酐的反应时间为0.5~2.0小时，所述缩合反应的时间为1.5~5.0小时。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中还包括缩合反应结束后用质量百分比为10~20%的稀盐酸水解，所述水解时间为10~60分钟。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述萃取过程为用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，萃取结束后还包括用活性炭脱色。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述分离水层中的盐是用弱酸性阳离子交换树脂、强酸性阳离子交换树脂或液体树脂，所述弱酸性阳离子交换树脂、强酸性阳离子交换树脂或液体树脂与所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的质量比为2~6:1。
在本发明一个较佳实施例中，所述弱酸性阳离子交换树脂为732型、011型或001型，所述强酸性阳离子交换树脂为107型或113型，所述液体树脂为BR-113、BR-116或BR-106，所述弱酸性阳离子交换树脂、强酸性阳离子交换树脂或液体树脂与所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的质量比为3~5:1。
本发明的有益效果是：本发明的头孢羟氨苄的合成方法，该方法工艺简单，在合成过程中不需要形成溶剂化物，能够在水中直接结晶，减少了有机溶剂的消耗，降低了生产成本，得到的头孢羟氨苄产率高，各项质量指标合格，符合药典标准，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例一：
（1）在干燥的反应瓶中，加入50ml二氯甲烷和25g 7-ADCA，降温至-20～-30℃，再加入15g四甲基胍，搅拌溶解至澄清，得到7-ADCA盐溶解液；
（2）在另一干燥的反应瓶中加入50ml二氯甲烷和50ml DMF，再加入羟邓盐40g搅拌溶解，降温至-50～-60℃，加入15g特戊酰氯，控温-40～-50℃，反应1.5小时得到混酐液；
（3）在控温不超过-70℃的条件下加入步骤（1）得到的7-ADCA盐溶解液，加料结束，控温-20～-55℃反应3.0小时，反应结束加入3mol/L盐酸120ml，控温不超过20℃，搅拌水解，分层，分出二氯甲烷，水相再用乙酸乙酯萃取两次，每次用100ml，得到水层；
（4）往水层中加入2g活性炭，在小于等于45℃的温度下边脱色边减压蒸出残留的有机溶剂，脱色进行1小时，抽滤，滤液调节pH至2.5，再用80g 的732型阳离子交换树脂分离水层中的盐，用纯化水冲洗，收集滤液共约350ml，滤液调节pH值至析晶，终点pH为5.0～5.5，在20℃下养晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，抽干，在45℃下真空干燥，得到头孢羟氨苄34g，收率为76.5%。
实施例二：
（1）在干燥的反应瓶中，加入50ml二氯甲烷和25g 7-ADCA，降温至-20～-30℃，再加入15g四甲基胍，搅拌溶解至澄清，得到7-ADCA盐溶解液；
（2）在另一干燥的反应瓶中加入50ml二氯甲烷和50ml DMF，再加入羟邓盐40g搅拌溶解，降温至-50～-60℃，加入15g特戊酰氯，控温-20～-50℃，反应1.5小时得到混酐液；
（3）在控温不超过-70℃的条件下加入步骤（1）得到的7-ADCA盐溶解液，加料结束，控温-20～-55℃反应3.0小时，反应结束加入3mol/L盐酸120ml，控温不超过20℃，搅拌水解，分层，分出二氯甲烷，水相再用二氯甲烷萃取两次，每次用100ml，得到水层；
（4）往水层中加入2g活性炭，在小于等于45℃的温度下边脱色边减压蒸出残留的有机溶剂，脱色进行1小时，抽滤，滤液调节pH至2.5，再用100g 的107型阳离子交换树脂分离水层中的盐，用纯化水冲洗，收集滤液共约350ml，滤液调节pH值至析晶，终点pH为5.0～5.5，在20℃下养晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，抽干，在45℃下真空干燥，得到头孢羟氨苄33g，收率为74.2%。
本发明揭示的头孢羟氨苄的合成方法，该方法为了降低成本、减少高沸点溶剂的使用，采用不经形成溶剂化物而在水中一次结晶得到头孢羟氨苄，由于在合成中需加入水溶性溶剂如DMF或DMAC来增加反映极性，同时还有羟邓盐带来的钾盐或钠盐，这些物质的存在将导致头孢羟氨苄在体系中无法析出，因此采用萃取、调节pH值、树脂分离钾盐或钠盐、再调节pH值，结晶析出头孢羟氨苄的方法。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (6)
1.一种头孢羟氨苄的合成方法，其特征在于，包括步骤为：
（1）在-10~-50℃下将7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸用有机碱溶解得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐；
（2）在-20~-70℃下羟邓盐与特戊酰氯反应生成混酐并与所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐进行缩合反应，萃取并调节水层的pH值，再将所述水层中的盐分离出来并调节所述水层的pH值，结晶析出得到头孢羟氨苄，所述萃取过程为用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取， 萃取结束后还包括用活性炭脱色，所述分离水层中的盐是用弱酸性阳离子交换树脂、强酸性阳离子交换树脂或液体树脂，所述弱酸性阳离子交换树脂、强酸性阳离子交换树脂或液体树脂与所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的质量比为2~6:1。
2.根据权利要求1所述的头孢羟氨苄的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述羟邓盐与所述特戊酰氯是在混合溶剂中反应的，得到的所述混酐与所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的摩尔比为1.0~1.5:1。
3.根据权利要求1所述的头孢羟氨苄的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂为二氯甲烷与二甲基甲酰胺混合或二氯甲烷与二甲基乙酰胺混合。
4.根据权利要求1所述的头孢羟氨苄的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述生成混酐的反应时间为0.5~2.0小时，所述缩合反应的时间为1.5~5.0小时。
5.根据权利要求1所述的头孢羟氨苄的合成方法，其特征在于，步骤（2）中还包括缩合反应结束后用质量百分比为10~20%的稀盐酸水解，所述水解时间为10~60分钟。
6.根据权利要求1所述的头孢羟氨苄的合成方法，其特征在于，所述弱酸性阳离子交换树脂为732型、011型或001型，所述强酸性阳离子交换树脂为107型或113型，所述液体树脂为BR-113、BR-116或BR-106，所述弱酸性阳离子交换树脂、强酸性阳离子交换树脂或液体树脂与所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的质量比为3~5:1。
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