CN102432645B - 一种硫酸依替米星的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及一种硫酸依替米星的纯化方法，本发明的硫酸依替米星的纯化方法，包括以下步骤：步骤1)取依替米星溶液，浓缩得到依替米星浓缩液，步骤2)依替米星浓缩液，加入稀硫酸，得到硫酸依替米星浓缩液，步骤3)硫酸依替米星浓缩液加入活性炭，加热，搅拌，过滤，得到硫酸依替米星精制液，步骤4)硫酸依替米星精制液加入溶剂中，搅拌，得到富含晶种的母液，步骤5)将另外一批按照步骤1-3制备的硫酸依替米星精制液加入步骤4得到的富含晶种的母液中，控制温度，静置，得到硫酸依替米星结晶混合物，步骤6)硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，步骤7)硫酸依替米星湿晶体干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种药物化合物的纯化方法，具体涉及硫酸依替米星的一种新的纯化方法。
背景技术
硫酸依替米星(Etimicinsulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。
硫酸依替米星注射液适用于对其敏感的大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、嗜血流感杆菌、绿脓杆菌和葡萄球菌等引起的各种感染。临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效：呼吸道感染：如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等。肾脏和泌尿生殖系统感染：如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。皮肤软组织和其它感染：如皮肤及软组织感染，外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。
目前，生产硫酸依替米星使用的工艺均为专利报道的工艺(申请号：93112412.3)。其主要步骤为：庆大霉素C1a碱在溶剂中加入醋酸钴、乙酸酐，生成3，2，，6，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(P1)，经过提取浓缩，浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子，得到纯度为90％-95％的P1，然后加入乙醛，在0-5℃冰水浴中用还原剂氢化，得到3，2，，6，-三-N-乙酰基-1-N乙基庆大霉素C1a(P2)，经吸附型大孔树脂分离后得到纯度较高的P2，纯度较高的P2加入1N的氢氧化钠溶液，水解回流48小时，水解液经吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的1-N-乙基庆大霉素C1a(依替米星)溶液，加酸成盐，活性炭脱色，冷冻干燥，即得依替米星盐。
该专利报导的合成工艺在最终步骤无纯化操作，成盐前体物纯度仅为90％左右，导致成品硫酸依替米星纯度低，杂质含量高。目前，尚无关于硫酸依替米星纯化方面的文献报导或专利。若能找到一种硫酸依替米星的纯化方法，就能提高硫酸依替米星纯度、减少成品中的杂质含量，增加硫酸依替米星制剂的临床用药安全，减少制剂在临床使用时因杂质引起的不良反应。
发明内容
本发明的目在于提供一种全新的硫酸依替米星纯化工艺。具体地说，是提供一种硫酸依替米星的纯化方法，该方法根据硫酸依替米星和杂质的结晶性质不同，将硫酸依替米星浓溶液加入到特定溶剂内，使硫酸依替米星结晶析出的方法，得到纯度较高的硫酸依替米星结晶体。使用该方法制备的硫酸依替米星，纯度可达99.7％以上。
本发明的硫酸依替米星的纯化方法，包括以下步骤：
步骤1)取依替米星溶液，浓缩得到依替米星浓缩液，
步骤2)依替米星浓缩液，加入稀硫酸，得到硫酸依替米星浓缩液，
步骤3)硫酸依替米星浓缩液加入活性炭，加热，搅拌，过滤，得到硫酸依替米星精制液，
步骤4)硫酸依替米星精制液加入溶剂中，搅拌，得到富含晶种的母液，
步骤5)将另外一批按照步骤1-3制备的硫酸依替米星精制液加入步骤4得到的富含晶种的母液中，控制温度，静置，得到硫酸依替米星结晶混合物，
步骤6)硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，
步骤7)硫酸依替米星湿晶体干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
其中，
步骤1)，依替米星溶液，浓缩到浓度为1％-99％。
步骤2)，依替米星浓缩液，加入1％-99％的浓度为0.1mol/L-18mol/L稀硫酸调节到PH为1.0-10.0。
步骤3)，硫酸依替米星浓缩液加入1％-99％的活性炭，加热到40-100℃，搅拌并保持0-3小时。
步骤4)，硫酸依替米星精制液冷却到0-20℃，以0.01-10L/min的速度缓慢加入1-20L的溶剂中，溶剂含有水1％-99％、丙酮1％-99％、甲醇1％-99％、乙醇1％-99％、异丙醇1％-99％、冰醋酸1％-99％、二氯甲烷1％-99％、三氯甲烷1％-99％、DMSO1％-99％、DMF1％-99％、DMC1％-99％、戊烷1％-99％、己烷1％-99％、辛烷1％-99％、环己烷1％-99％、环己酮1％-99％、甲苯环己酮1％-99％、乙醚1％-99％、环氧丙烷1％-99％、醋酸甲酯1％-99％、醋酸乙酯1％-99％、醋酸丙酯1％-99％、甲基丁酮1％-99％、甲基异丁酮1％-99％、乙二醇单甲醚1％-99％、乙二醇单乙醚1％-99％、乙二醇单丁醚1％-99％、乙腈1％-99％、苯酚1％-99％，同时不断搅拌，维持搅拌速度10-400rpm，并降温至0-20℃，维持1-200min。
步骤5)硫酸依替米星精制液冷却到0-20℃，以0.01-10L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度10-400rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持1-200min，静置1-40小时，静置过程维持0-20℃，得到硫酸依替米星结晶混合物。
步骤6)滤液减压蒸馏得到的溶剂课回收利用，残留物可继续通过吸附型大孔树脂再次分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液。
步骤7)硫酸依替米星湿晶体采用冷冻干燥或低温真空干燥。
优选的本发明的硫酸依替米星的制备方法如下：
步骤1)取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90％以上的依替米星溶液，浓缩到浓度为35％-95％，得到依替米星浓缩液，
步骤2)依替米星浓缩液，加入3％-50％的浓度为1mol/L-10mol/L稀硫酸调节到PH为2.0-7.0，得到硫酸依替米星浓缩液，
步骤3)硫酸依替米星浓缩液加入1％-40％的活性炭，加热到55-95℃，搅拌并保持0.2-2小时，过滤，得到硫酸依替米星精制液，
步骤4)硫酸依替米星精制液冷却到0-15℃，以0.05-1L/min的速度缓慢加入5-20L的溶剂中，溶剂含有水1％-99％、丙酮1％-99％、甲醇1％-99％、乙醇1％-99％、异丙醇1％-99％、冰醋酸1％-99％、二氯甲烷1％-99％、DMSO1％-99％、戊烷1％-99％、己烷1％-99％、辛烷1％-99％、环己烷1％-99％、环己酮1％-99％、乙醚1％-99％、醋酸甲酯1％-99％、醋酸乙酯1％-99％、醋酸丙酯1％-99％、甲基丁酮1％-99％、甲基异丁酮1％-99％、乙二醇单甲醚1％-99％、乙二醇单乙醚1％-99％、乙二醇单丁醚1％-99％，同时不断搅拌，维持搅拌速度50-350rpm，并降温至0-15℃，维持20-150min，得到富含晶种的母液，
步骤5)硫酸依替米星精制液冷却到0-15℃，以0.1-8L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度50-300rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持30-200min，静置10-40小时，静置过程维持0-15℃，得到硫酸依替米星结晶混合物，
步骤6)硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液，
步骤7)硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
进一步优选的本发明的硫酸依替米星的制备方法如下：
步骤1)取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90％以上的依替米星溶液，浓缩到浓度为70％-95％，得到依替米星浓缩液，
步骤2)依替米星浓缩液，加入10％-40％的浓度为5mol/L-10mol/L稀硫酸调节到PH为3.0-6.0，得到硫酸依替米星浓缩液，
步骤3)硫酸依替米星浓缩液加入15％-40％的活性炭，加热到65-95℃，搅拌并保持1-2小时，过滤，得到硫酸依替米星精制液，
步骤4)硫酸依替米星精制液冷却到1-10℃，以0.1-0.5L/min的速度缓慢加入12-20L的溶剂中，溶剂含有水1％-30％、丙酮1％-30％、甲醇1％-30％、乙醇10％-35％、异丙醇1％-30％、冰醋酸1％-30％、DMSO1％-30％、己烷1％-30％、乙醚1％-30％、醋酸乙酯1％-30％、甲基丁酮1％-30％、甲基异丁酮1％-30％、乙二醇单甲醚1％-30％、乙二醇单乙醚1％-30％，同时不断搅拌，维持搅拌速度200-350rpm，并降温至1-10℃，维持30-120min，得到富含晶种的母液，
步骤5)硫酸依替米星精制液冷却到1-10℃，以1-5L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度60-200rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持60-120min，静置16-32小时，静置过程维持1-10℃，得到硫酸依替米星结晶混合物，
步骤6)硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液，
步骤7)硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
最优选的本发明制备方法如下。
步骤1)取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90％以上的依替米星溶液，浓缩到浓度为75％，得到依替米星浓缩液，
步骤2)加入30％的浓度为6mol/L稀硫酸调节到PH为5.8，得到硫酸依替米星浓缩液，
步骤3)硫酸依替米星浓缩液加入30％的活性炭，加热到70℃，搅拌并保持1小时，过滤，得到硫酸依替米星精制液，
步骤4)硫酸依替米星精制液，冷却到2℃，以0.1L/min的速度缓慢加入15L的溶剂中，溶剂含有丙酮21％、甲醇15％、乙醇15％、乙醚17％、醋酸乙酯20％、甲基丁酮12％，同时不断搅拌，维持搅拌速度280rpm，并降温至4℃，维持60min，得到富含晶种的母液。
步骤5)将另外一批按照步骤1-3制备的硫酸依替米星精制液冷却到2℃，以1L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度180rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持90min，静置32小时，静置过程维持2℃，得到硫酸依替米星结晶混合物，
步骤6)硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液，
步骤7)硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
本发明提供了一种全新的硫酸依替米星纯化工艺，该方法根据硫酸依替米星和杂质的结晶性质不同，将硫酸依替米星浓溶液加入到特定溶剂内，使硫酸依替米星结晶析出的方法，得到纯度较高的硫酸依替米星结晶体。使用该方法制备的硫酸依替米星，纯度可达99.7％以上，大幅度提高了硫酸依替米星成品纯度、减少成品中的杂质含量，增加了硫酸依替米星制剂的临床用药安全，减少了制剂在临床使用时因杂质引起的不良反应。
附图说明
图1采用原专利路线生产的硫酸依替米星的HPLC-ELSD检测图谱；未使用本发明生产的硫酸依替米星HPLC-ELSD检测图谱，如图，显示有多个杂质色谱峰。
图2采用本发明路线纯化的硫酸依替米星的HPLC-ELSD检测图谱；使用本发明生产的硫酸依替米星HPLC-ELSD检测图谱，如图，杂质色谱峰数量明显减少，大小明显减小。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。
实施例1、本发明的制备方法
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90％以上的依替米星溶液，浓缩到浓度为75％，得到依替米星浓缩液，加入30％的浓度为6mol/L稀硫酸调节到PH为5.8，得到硫酸依替米星浓缩液，加入30％的活性炭，加热到70℃，搅拌并保持1小时，过滤，得到硫酸依替米星精制液，冷却到2℃，以0.1L/min的速度缓慢加入15L的溶剂中，溶剂含有丙酮21％、甲醇15％、乙醇15％、乙醚17％、醋酸乙酯20％、甲基丁酮12％，同时不断搅拌，维持搅拌速度280rpm，并降温至4℃，维持60min，得到富含晶种的母液。硫酸依替米星精制液冷却到2℃，以1L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度180rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持90min，静置32小时，静置过程维持2℃，得到硫酸依替米星结晶混合物，将硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液。硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
实施例2、本发明的制备方法
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90％以上的依替米星溶液，浓缩到浓度为72％，得到依替米星浓缩液，加入33％的浓度为7mol/L稀硫酸调节到PH为5.9，得到硫酸依替米星浓缩液，加入33％的活性炭，加热到75℃，搅拌并保持1.5小时，过滤，得到硫酸依替米星精制液，冷却到4℃，以0.5L/min的速度缓慢加入18L的溶剂中，溶剂含有水5％、丙酮15％、甲醇10％、乙醇20％、异丙醇17％、己烷21％、乙醚12％，同时不断搅拌，维持搅拌速度200rpm，并降温至4℃，维持90min，得到富含晶种的母液。硫酸依替米星精制液冷却到4℃，以3L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度200rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持120min，静置16小时，静置过程维持4℃，得到硫酸依替米星结晶混合物，将硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液。硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
实施例3、本发明的制备方法
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90％以上的依替米星溶液，浓缩到浓度为70％，得到依替米星浓缩液，加入30％的浓度为5mol/L稀硫酸调节到PH为4.5，得到硫酸依替米星浓缩液，加入40％的活性炭，加热到90℃，搅拌并保持2小时，过滤，得到硫酸依替米星精制液，冷却到6℃，以0.3L/min的速度缓慢加入20L的溶剂中，溶剂含有水8％、丙酮15％、甲醇15％、乙醇10％、异丙醇12％、乙醚15％、甲基丁酮10％、乙二醇单甲醚15％，同时不断搅拌，维持搅拌速度250rpm，并降温至6℃，维持120min，得到富含晶种的母液。硫酸依替米星精制液冷却到6℃，以5L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度60rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持90min，静置16小时，静置过程维持6℃，得到硫酸依替米星结晶混合物，将硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液。硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
实施例4、本发明的制备方法
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90％以上的依替米星溶液，浓缩到浓度为80％，得到依替米星浓缩液，加入20％的浓度为5mol/L稀硫酸调节到PH为5.5，得到硫酸依替米星浓缩液，加入35％的活性炭，加热到85℃，搅拌并保持1.5小时，过滤，得到硫酸依替米星精制液，冷却到1℃，以0.1L/min的速度缓慢加入15L的溶剂中，溶剂含有水10％、丙酮13％、乙醇35％、异丙醇12％、己烷20％、乙醚10％，同时不断搅拌，维持搅拌速度350rpm，并降温至1℃，维持30min，得到富含晶种的母液。硫酸依替米星精制液冷却到1℃，以1L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度60rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持60min，静置32小时，静置过程维持1℃，得到硫酸依替米星结晶混合物，将硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液。硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
Claims (4)
1.一种硫酸依替米星的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90％以上的依替米星溶液，浓缩到浓度为75％，得到依替米星浓缩液，加入30％的浓度为6mol/L稀硫酸调节到pH为5.8，得到硫酸依替米星浓缩液，加入30％的活性炭，加热到70℃，搅拌并保持1小时，过滤，得到硫酸依替米星精制液，冷却到2℃，以0.1L/min的速度缓慢加入15L的溶剂中，溶剂含有丙酮21％、甲醇15％、乙醇15％、乙醚17％、醋酸乙酯20％、甲基丁酮12％，同时不断搅拌，维持搅拌速度280rpm，并降温至4℃，维持60min，得到富含晶种的母液，硫酸依替米星精制液冷却到2℃，以1L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度180rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持90min，静置32小时，静置过程维持2℃，得到硫酸依替米星结晶混合物，将硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液，硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
2.一种硫酸依替米星的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90％以上的依替米星溶液，浓缩到浓度为72％，得到依替米星浓缩液，加入33％的浓度为7mol/L稀硫酸调节到pH为5.9，得到硫酸依替米星浓缩液，加入33％的活性炭，加热到75℃，搅拌并保持1.5小时，过滤，得到硫酸依替米星精制液，冷却到4℃，以0.5L/min的速度缓慢加入18L的溶剂中，溶剂含有水5％、丙酮15％、甲醇10％、乙醇20％、异丙醇17％、己烷21％、乙醚12％，同时不断搅拌，维持搅拌速度200rpm，并降温至4℃，维持90min，得到富含晶种的母液，硫酸依替米星精制液冷却到4℃，以3L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度200rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持120min，静置16小时，静置过程维持4℃，得到硫酸依替米星结晶混合物，将硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液，硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
3.一种硫酸依替米星的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90％以上的依替米星溶液，浓缩到浓度为70％，得到依替米星浓缩液，加入30％的浓度为5mol/L稀硫酸调节到pH为4.5，得到硫酸依替米星浓缩液，加入40％的活性炭，加热到90℃，搅拌并保持2小时，过滤，得到硫酸依替米星精制液，冷却到6℃，以0.3L/min的速度缓慢加入20L的溶剂中，溶剂含有水8％、丙酮15％、甲醇15％、乙醇10％、异丙醇12％、乙醚15％、甲基丁酮10％、乙二醇单甲醚15％，同时不断搅拌，维持搅拌速度250rpm，并降温至6℃，维持120min，得到富含晶种的母液，硫酸依替米星精制液冷却到6℃，以5L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度60rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持90min，静置16小时，静置过程维持6℃，得到硫酸依替米星结晶混合物，将硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液，硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
4.一种硫酸依替米星的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90％以上的依替米星溶液，浓缩到浓度为80％，得到依替米星浓缩液，加入20％的浓度为5mol/L稀硫酸调节到pH为5.5，得到硫酸依替米星浓缩液，加入35％的活性炭，加热到85℃，搅拌并保持1.5小时，过滤，得到硫酸依替米星精制液，冷却到1℃，以0.1L/min的速度缓慢加入15L的溶剂中，溶剂含有水10％、丙酮13％、乙醇35％、异丙醇12％、己烷20％、乙醚10％，同时不断搅拌，维持搅拌速度350rpm，并降温至1℃，维持30min，得到富含晶种的母液，硫酸依替米星精制液冷却到1℃，以1L/min的速度加入富含晶种的母液中，同时不断搅拌，维持搅拌速度60rpm，同时用冷却水控制混合物的温度，维持60min，静置32小时，静置过程维持1℃，得到硫酸依替米星结晶混合物，将硫酸依替米星混合物捣碎过滤，得到硫酸依替米星湿晶体，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的依替米星溶液，硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥，即得高纯度硫酸依替米星晶体。
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