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CN102939006A - 杂环砜基代谢型谷氨酸受体第4亚型(mglur4)变构增效剂，组合物，以及用以治疗神经性障碍的方法 - Google Patents

杂环砜基代谢型谷氨酸受体第4亚型(mglur4)变构增效剂，组合物，以及用以治疗神经性障碍的方法 Download PDF

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CN102939006A CN201180029055XA CN201180029055A CN102939006A CN 102939006 A CN102939006 A CN 102939006A CN 201180029055X A CN201180029055X A CN 201180029055XA CN 201180029055 A CN201180029055 A CN 201180029055A CN 102939006 A CN102939006 A CN 102939006A
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C·M·尼斯温德
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J·M·萨洛维奇
D·W·恩格尔斯
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Abstract

杂环砜基化合物，所述的化合物能够作为变构增效剂/代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的阳性变构调节剂；以及使用所述化合物的方法，例如，用于治疗神经性障碍以及精神性障碍或者与谷氨酸的功能紊乱相关的其他疾病。

Description

杂环砜基代谢型谷氨酸受体第4亚型(MGLUR4)变构增效剂,组合物,以及用以治疗神经性障碍的方法
背景
氨基酸L-谷氨酸(在本发明中简称为谷氨酸)是存在于哺乳动物的中枢神经系统(CNS)之中的主要的兴奋性神经递质。在所述的中枢神经系统(CNS)之中，谷氨酸在突触可塑性中起到了关键性的作用(例如，长时间的强化(基于学习以及记忆的基础上))，电机控制(motor control)以及感官知觉。目前已经被普遍理解的是各种各样的神经性障碍以及精神性障碍，包括，但不局限于，精神分裂症一般性精神病以及认知功能缺失，与谷氨酸系统的功能紊乱存在关联。因此，对所述的谷氨酸系统所进行的调节是一项重要的治疗目标。谷氨酸是经由两种截然不同的受体来发挥作用的：离子型谷氨酸受体以及代谢型谷氨酸受体。第一类，所述的离子型谷氨酸受体，是由多亚基的配体门控的离子通道构成的，其中所述的离子通道能够调节神经性突触后电流。已经识别出三种亚类型的离子型谷氨酸受体，并且尽管谷氨酸可以作为全部三种受体亚类型的激动剂，已经发现了能够激活每一种亚类型的选择性配体。在它们各自的选择性配体之后对所述的离子型谷氨酸受体进行命名：红藻氨酸受体，介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递(AMPA)受体以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。
第二类所述的谷氨酸受体，被称为代谢型谷氨酸受体，(mGluRs)，是能够调节神经递质的释放或者突触传递的强度的G-蛋白偶联受体(GPCR)，所述的调节是根据它们的位置来进行的(突触前或者突触后)。所述的代谢型谷氨酸受体(mGluR)是C家族的G-蛋白偶联受体(GPCR)，其特点是在所述受体的氨基末端结构域内具有一个大的(大约560个氨基酸)“捕蝇草(venus fly trap)”激动剂结合结构域。这种独特的激动剂结合结构域使C家族G-蛋白偶联受体(GPCR)区别于A家族以及B家族G-蛋白偶联受体(GPCR)，其中在所述的A家族以及B家族G-蛋白偶联受体(GPCR)中所述的激动剂结合结构域位于所述的7-链跨膜区(7TM)之内或者位于所述的将链与这个区域进行连接的细胞外环之内。迄今为止，已经对八种截然不同的代谢型谷氨酸受体(mGluR)进行了识别，克隆以及测序。根据结构上的相似性，与细胞内信号途径的主要偶联以及药理学，所述的代谢型谷氨酸受体(mGluR)被指定为三组：第I组(代谢型谷氨酸受体第1亚型(mGluRl)以及代谢型谷氨酸受体第5亚型(mGluR5))，第II组(代谢型谷氨酸受体第2亚型(mGluR2)以及代谢型谷氨酸受体第3亚型(mGluR3))以及第III组(代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)，代谢型谷氨酸受体第6亚型(mGluR6)，代谢型谷氨酸受体第7亚型(mGluR7)以及代谢型谷氨酸受体第8亚型(mGluR8))。第I组代谢型谷氨酸受体(mGluR)经由G αq/11进行偶联，从而增加肌醇磷酸以及代谢作用并且因而增加了细胞内的钙。第I组代谢型谷氨酸受体(mGluR)主要存在于突触后并且对离子通道的活性以及神经细胞的兴奋性具有一种调节作用。第II组(代谢型谷氨酸受体第2亚型(mGluR2)以及代谢型谷氨酸受体第3亚型(mGluR3))以及第III组(代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)，代谢型谷氨酸受体第6亚型(mGluR6)，代谢型谷氨酸受体第7亚型(mGluR7)以及代谢型谷氨酸受体第8亚型(mGluR8))代谢型谷氨酸受体(mGluR)主要存在于突触前，在那里，它们对所述的神经递质的释放进行调节，其中所述的神经递质例如是谷氨酸。第II组以及第III组的代谢型谷氨酸受体(mGluR)与Gαi以及与其相关的效应器进行偶联，其中所述的效应器是腺苷酸环化酶。
代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)属于所述的第III组代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚家族并且主要存在于中枢神经系统的突触前位置上(参见Benitez等人于2000年发表的文章；Bradley等人于1996年发表的文章；Bradley等人于1999年发表的文章；Mateos等人于1998年发表的文章；Phillips等人于1997年发表的文章)，在那里它的功能是作为一种自动的异受体用以同时对γ-氨基丁酸(GABA)以及谷氨酸的释放进行调节。同样已经显示出代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)能够在一些突触后位置上被进行低水平的表达(参见Benitez等人于2000年发表的文章)。许多报道表明代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)在绝大多数的大脑区域内进行表达，特别是在神经元中，已经知晓其能够在下述功能方面扮演重要的角色：基底神经节功能(参见Bradley等人于1999年发表的文章；Corti等人于2002年发表的文章；Kuramoto等人于2007年发表的文章；Marino等人于2003a年发表的文章)，学习以及记忆功能(参见Bradley等人于1996年发表的文章)，视觉功能(参见Akazawa等人于1994年发表的文章；Koulen等人于1996年发表的文章；Quraishi等人于2007年发表的文章)，小脑功能(参见Makoff等人于1996年发表的文章)，喂养功能以及对下丘脑荷尔蒙的调节功能(参见Flor等人于1995年发表的文章)，睡眠以及苏醒功能(参见Noriega等人于2007年发表的文章)以及许多其他的功能。现在有大量的文献报道描述了代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的调节作用在下述疾病中所起到的功能：帕金森病(参见Battaglia等人于2006年发表的文章；Lopez等人于2007年发表的文章；Marino等人于2005年发表的文章；Marino等人于2003b年发表的文章；Ossowska等人于2007年发表的文章；Valenti等人于2003年发表的文章)，焦虑症(参见Stachowicz等人于2006年发表的文章；Stachowicz等人于2004年发表的文章)，饮酒后的电动机效应(参见Blednov等人于2004年发表的文章)，神经命运许诺(neurogenic fate commitment)以及神经元的存活(参见Saxe等人于2007年发表的文章)，癫痫症(参见Chapman等人于2001年发表的文章；Pitsch等人于2007年发表的文章；Snead等人于2000年发表的文章；Wang等人于2005年发表的文章)以及癌症，特别是髓母细胞瘤(参见Iacovelli等人于2004年发表的文章)。
除此之外，有证据表明，代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体的活化作用(在胰岛中进行被进行表达)将能够抑制胰高血糖素的分泌作用(参见Uehara等人于2004年发表的文章)。因此，代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活化作用可能作为一种有效的治疗，用以治疗包含了葡萄糖代谢缺陷的障碍，例如低血糖症，2型糖尿病，以及肥胖症。
同样的，存在这样的报道，第III组代谢型谷氨酸受体(mGluR)的活化作用，特别是代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)，可能作为一种有效的治疗，用以治疗神经炎性疾病，例如多发性硬化症以及与此相关的障碍(参见Besong等人于2002年发表的文章)。
所述的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体存在两种变体，所述的变体在味觉组织中被进行表达；并且因此代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活化作用可以被用来作为呈味增强剂，某些味觉的封锁剂，或者呈味试剂，风味试剂或者其他的食品添加剂(参见Kurihara于2009年发表的文章；Chaudhari等人于2009年发表的文章)。
尽管对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的研究有了进展，但是有一类化合物仍然是稀缺的，所述的化合物能够有效的增强代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)，其同样能够被有效的用来进行下述疾病的治疗：神经性障碍以及精神性障碍，其中所述的神经性障碍以及精神性障碍与谷氨酸神经递质的功能紊乱和疾病有关，以及炎性中枢神经系统障碍，髓母细胞瘤，代谢性障碍以及与谷氨酸功能紊乱和疾病有关的味觉增强，其中涉及到代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体。进一步的，传统的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体调节剂在通常情况下缺乏令人满意的水溶性并且表现出差的口服生物利用率。本发明能够满足这些需求以及其他的需求。
概述
根据本发明的发明目的，正如在本发明中具体的并且广泛描述的，本发明，在一个方面，涉及到能够有效的用作代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的变构调节剂的化合物，制备化合物的方法，包含化合物的药物组合物，以及使用化合物治疗与谷氨酸的功能紊乱有关的神经性障碍以及精神性障碍的方法，其中所述的神经性障碍以及精神性障碍例如是帕金森病。进一步被公开的是能够用于有效的治疗与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性有关的疾病的方法以及药物组合物。在一个方面，所公开的化合物能够对所述的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体对激动剂所产生的敏感性进行影响，其中所述的化合物不需要与所述的正位拮抗剂结合位点进行结合或者其本身就能作为正位激动剂发挥作用。
在此公开的是用以在哺乳动物中对神经递质的功能紊乱或者与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性有关的其他疾病进行治疗的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物施用至少一种化合物，所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法和剂量来进行的，所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400061
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性载体。
同样公开的是用以增效宿主的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性的方法，包括下述的步骤：向所述的宿主施用至少一种化合物，其中所述的至少一种化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400071
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性载体，其中所述的施用是以能够有效的增效所述宿主的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的服用方法和剂量来进行的。
同样公开的是用以增效至少一个细胞中的的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性的方法，包括下述的步骤：将所述的至少一个细胞与至少一种化合物进行接触，其中所述的至少一种化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400081
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性载体，其中所述的接触是以能够有效的增效所述宿主的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的剂量来进行的。同样公开的是具有由结构式(I)所表示的结构的化合物：
Figure BPA00001656444400101
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性载体。
同样公开的是包含一种化合物的药物组合物，其中所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400111
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性衍生物；以及一种药物学可接受性的载体。
同样公开的是药物学可接受性的同位素标记物，其具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400121
在这个方面，由结构式(I)所表示的化合物包括在本发明中出现的原子的全部同位素。所述的同位素包括那些具有相同的原子数量，但具有不同的分子量的原子。
同样公开的是用以增效至少一个细胞之中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)活性的方法，所述的方法包括下述的步骤：将至少一个细胞与至少一种被公开的化合物进行接触，其中所述的接触是以能够有效的对至少一个细胞之中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体的活性进行增效的剂量来进行的。
同样公开的是用以增效宿主的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的宿主施用治疗有效剂量的至少一种被公开的化合物，其中所述的施用是以能够有效的增效宿主的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的受体活性的服用方法和剂量来进行的。
同样公开的是用以治疗哺乳动物存在的障碍或者其他由代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)介导的疾病状态的方法，其中所述的障碍与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)神经递质的功能紊乱有关，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物施用至少一种被公开的化合物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的障碍的服用方法和剂量来进行的。
同样公开的是用以制备一种化合物的方法，所述的方法包括下述的步骤：提供一种具有由结构式(I)所表示的结构的胺化合物：
正如在下述的实施例中所表示出的，其中所述的变量如在本发明中所定义的。
同样公开的是由上述被公开的方法制备得到的产品。
同样公开的是用以制备一种药剂的方法，其中所述的药剂用于增效哺乳动物的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性，所述的方法包括将一种具有由结构式(I)所表示的结构的化合物与药物学可接受性的载体进行混合的步骤：
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性衍生物。
同样公开的是上述被公开的用于制造一种药剂的方法所制得的产品。
同样公开的是一种化合物用以增效哺乳动物的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的受体活性的用途，其中所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400151
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性衍生物。
同样公开的是用以治疗哺乳动物的神经递质功能紊乱以及与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性相关的其他疾病状态的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物同时施用至少一种化合物以及一种药物，其中所述的药物具有已知的能够增强代谢型谷氨酸受体活性的副作用，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法和剂量来进行的，所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400171
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性衍生物。
同样公开的是用以治疗哺乳动物的神经递质功能紊乱以及与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性相关的其他疾病状态的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物同时施用至少一种化合物以及一种药物，其中已知所述的药物能够治疗与增强的代谢型谷氨酸受体活性相关的障碍，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法和剂量来进行的，所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性衍生物。
同样公开的是用以治疗哺乳动物的神经递质功能紊乱以及与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性相关的其他疾病状态的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物同时施用至少一种化合物以及一种药物，其中已知所述的药物能够治疗所述的神经递质功能紊乱或者其他的疾病状态，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法和剂量来进行的，所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400201
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性衍生物。
同样公开的是一种包含化合物的试剂盒，同样公开的是用以治疗哺乳动物的神经传递功能紊乱以及与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性相关的其他疾病状态的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物同时施用至少一种化合物以及一种或者多种药物，其中所述的药物具有已知的增强代谢型谷氨酸受体活性的副作用，一种已知能够治疗与增强的代谢型谷氨酸受体活性相关的障碍的药物，和/或一种已知能够治疗所述的神经递质功能紊乱的药物，
其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法和剂量来进行的，所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400211
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性衍生物。
本发明所具有的其他优点将一部分被体现在随后的说明书中，并且一部分将通过所述的说明而变得显而易见，或者可以通过本发明的实践来被了解。通过后附的权利要求中特别指出的要素及其组合的方式，将实现并且获得本发明所具有的优点。应当被理解的是，前述的一般性的说明以及随后的详细说明均仅仅是范例性的以及举例性的，并且不能构成对本发明的限制，本发明是由权利要求来限定的。
详细说明
参照下述的本发明的详细说明以及包含在内的实施例将更为容易的理解本发明。
在公开并且描述本发明所述的化合物、组合物、制品、系统、装置、和/或方法之前，应当理解的是除非另外具体指明，它们不能够限于具体的合成方法，或者除非另外具体指明，它们不能够限于特定的试剂，这些当然是可以存在变化的。同样应当被理解的是，在本发明中所使用的术语仅仅是出于对具体的方面进行描述的目的并且并不意在构成限制。尽管与本发明中所描述的那些相类似的或者等同的任意方法以及原料可以被用来进行本发明的实践或者试验，现在要描述的是范例性的方法以及原料。
在本发明中提及的所有出版物均在本发明中被引入作为参考，用以公开并且描述那些与所引用的出版物相关联的方法和/或原料。在本发明中讨论到的所述的出版物被认为单独提供了在本申请的申请日之前它们所公开的内容。本发明并不能够被解释为承认本发明无权凭借先前的发明而跃居这样的出版物日期之前。进一步的，在本发明中提供的所述出版物的日期可以不同于所述的实际出版日期，这是需要被独立证实的。
A.定义
当在说明书以及后附的权利要求中被进行使用时，所述的单数形式“一”、“一个”以及“所述的”包括复数对象，除非上下文明确的另有指示。因此，例如，对于“一个官能团”、“一个烷基”、或者“一个残基”的提及包括了两个或者多个这样的官能团、烷基、或者残基的混合物，以及类似的情形。
范围可以被表示为从“大约”一个具体数值，和/或至“大约”另外一个具体数值。当表达了这样的一种范围时，一个进一步的方面包括从所述的第一个具体的数值和/或至所述的另外一个具体的数值。类似的，当数值被表示为大约值时，通过使用所述的先行词“大约”，将被理解为所述的具体数值形成了一个进一步的方面。进一步的将被理解的是，每一个范围所具有的端点值显然既与所述的另外一个端点值存在关联，又独立于所述的另外一个端点值。同样能够理解的是，在本发明中公开了大量的数值，并且除了所述的数值本身之外，在本发明中公开的每一个数值同样可以理解为“大约”是这一具体数值。例如，如果公开了所述的数值为“10”，那么“大约为10”也同样被公开了。还应当被理解的是，存在于两个具体单元之间的每一个单元也同样被公开了。例如，如果10至15被公开了，那么11，12，13，以及14也同样被公开了。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“任选的”意味着其后描述的事件或者状况可能发生也可能不发生，并且所述的描述包含了这样的情形：所述的事件或状况发生了或者所述的事件或状况没有发生。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“受体阳性变构调节剂”指的是任意的能够给动物进行外源施用的化合物或者试剂，其中所述的化合物或者试剂在存在或者不存在所述的内源性配体(例如谷氨酸)的条件下能够直接的或者间接的增强所述的受体活性，其中所述的动物具体是哺乳动物，例如是人类。所述的术语“受体阳性变构调节剂”包括这样的化合物，所述的化合物是一种“受体变构增效剂”或者是一种“受体变构激动剂”，也包括这样的化合物，所述的化合物同时具有一种“受体变构增效剂”与一种“代谢型谷氨酸受体(mGluR)受体变构激动剂”的混合活性。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“受体变构调节剂”指的是任意的能够给动物进行外源施用的化合物或者试剂，其中所述的化合物或者试剂当与一种受体变构位点进行结合时能够直接的或者间接的增强由所述的内源性配体(例如谷氨酸)所产生的应答，其中所述的动物具体是哺乳动物，例如是人类。所述的受体变构增效剂能够与一个不是正位位点(一个变构位点)的位点进行结合并且阳性的增强所述的受体对一种激动剂所产生的应答。因为它并不能够诱导所述受体的去敏感化作用，所述化合物作为一种受体变构增效剂所具有的活性能够提供超越使用一种纯化的受体变构激动剂所产生的优点。这样的优点可以包括，例如，增加的安全限度，更高的耐受性，减少的滥用可能性，以及降低的毒性。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“受体变构激动剂”指的是任意的能够给动物进行外源施用的化合物或者试剂，其中所述的化合物或者试剂在不存在所述的内源性配体(例如谷氨酸)的条件下能够直接的增强所述的受体活性，其中所述的动物具体是哺乳动物，例如是人类。所述的受体变构激动剂能够与所述受体上的变构性谷氨酸位点进行结合并且直接影响到所述受体所具有的正位位点。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“宿主”指的是施用的目标。在本发明中所公开的方法中的宿主可以是一种脊椎动物，例如哺乳动物，鱼类，鸟类，爬行动物，或者是两栖动物。因此，在本发明中所公开的方法中的宿主可以是人类，非人类的灵长类，马，猪，兔，狗，绵羊，山羊，牛，猫，豚鼠或者啮齿动物。所述的术语并不代表一种特定的年龄或者性别。因此，成年宿主以及新生宿主，以及胎儿，无论是雄性还是雌性，都意在被涵盖在内。患者指的是受到疾病或者障碍侵袭的宿主。所述的术语“患者”包括人类以及脊椎动物宿主。
在本发明公开的方法中的一些方面，所述的宿主被诊断为在进行所述的施用步骤之前需要接受一种或者多种神经性和/或精神性障碍和/或与谷氨酸的功能紊乱有关的任意其他疾病状态的治疗。在本发明公开的方法中的一些方面，所述的宿主被诊断为在进行所述的施用步骤之前需要接受代谢型谷氨酸受体的活性的增强。在本发明公开的方法中的一些方面，所述的宿主被诊断为在进行所述的施用步骤之前需要接受代谢型谷氨酸受体的活性的一定程度的激动。在一些方面，本发明公开的方法可以进一步的包括对宿主进行识别的步骤，识别所述的宿主是否需要进行一种被公开的障碍的治疗。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“治疗”指的是对患者进行的医疗处置，其意图在于治愈、缓解、稳定、或者预防疾病，病理学病症，或者障碍。这个术语包括积极性的治疗，即，治疗直接的、特异性的针对所述疾病、病理学病症、或者障碍的改善，并且同样包括因果性的治疗，即，治疗直接针对的是对所述的相关疾病、病理学病症、或者障碍的起因的去除。除此之外，这个术语包括保守性的治疗，即，设计这种治疗的目的是在于对症状的减轻而非对所述的疾病、病理学病症、或者障碍的治愈；预防性的治疗，即，治疗针对的是对所述的相关疾病、病理学病症、或者障碍的形成所进行的一定程度的抑制或者完全的抑制；以及支持性的治疗，即，治疗被利用来作为另外一种具体疗法的补充，其中所述的具体疗法直接针对所述的相关疾病、病理学病症、或者障碍的改善。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“预防”指的是排除、避免、消除、防范、阻止、或者避免某种事情的发生，尤其是事前的行为。应当理解的是当在本发明中使用到减轻、抑制或者预防时，除非另外具体指明，所述的另外两个词语的使用是同样被明确公开了的。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被诊断”指的是已经接受过来自于技术人员的身体检查，其中所述的技术人员例如是内科医师，并且已经发现其存在可以通过本发明所公开的化合物、组合物、或者方法来进行诊断或者治疗的病症。例如，“被诊断为患有一种可以通过代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性增强来进行治疗的障碍”，意味着已经接受过来自于技术人员的身体检查，其中所述的技术人员例如是内科医师，并且已经发现其存在可以通过一种化合物或者组合物来进行诊断或者治疗的病症，其中所述的化合物或者组合物能够便利的增强代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性。作为一个进一步的例子，“被诊断为需要进行代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)活性的增强”指的是已经接受过来自于技术人员的身体检查，其中所述的技术人员例如是内科医师，并且已经发现其存在一种病症，所述病症的特点在于异常的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)活性。这样的诊断可以是涉及一种障碍的，例如帕金森病，以及类似的病症，如本发明中所讨论的。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被识别为需要接受一种障碍的治疗”或者类似的表述方式，指的是基于是否需要接受所述障碍的治疗而对宿主进行的选择。例如，可以由技术人员根据一项早期的诊断将宿主识别为需要接受一种障碍的治疗(例如，一种涉及到代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)活性的障碍)，并且在此之后对其进行所述障碍的治疗。可以预期的是，在一个方面，所述的识别可以由不同于做出所述诊断的人来执行。同样可以预期的是，在一个进一步的方面，所述的识别可以由一个人来执行，所述的人随后又进行了所述的治疗。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被诊断为需要进行代谢型谷氨酸受体活性的增强”指的是已经接受过来自于技术人员的身体检查，其中所述的技术人员例如是内科医师，并且已经发现其存在可以通过代谢型谷氨酸受体的活性的增强来进行诊断或者治疗的病症。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被诊断为需要进行代谢型谷氨酸受体活性的部分激动”指的是已经接受过来自于技术人员的身体检查，其中所述的技术人员例如是内科医师，并且已经发现其存在可以通过代谢型谷氨酸受体的活性的部分激动来进行诊断或者治疗的病症。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被诊断为需要接受一种或者多种神经性和/或精神性障碍或者与谷氨酸的功能紊乱相关的任何疾病状态的治疗”意味着已经接受过来自于技术人员的身体检查，其中所述的技术人员例如是内科医师，并且已经发现其存在一种或者多种与谷氨酸的功能紊乱相关的神经性和/或精神性障碍。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“施用”以及“给药”指的是向宿主提供一种药物制剂的任何方法。这样的方法是本领域技术人员所熟知的并且包括，但不局限于，口服给药，透皮给药，吸入给药，鼻内给药，局部给药，阴道内给药，眼内给药，耳内给药，脑内给药，直肠内给药，以及肠胃外给药，包括注射型例如静脉内给药，动脉内给药，肌肉内给药，以及皮下给药。给药可以是连续性的或者是间歇性的。在各种不同的方面，一种制剂可以以治疗性的方式被进行施用；即，对其进行施用以治疗一种已有的疾病或者病症。在进一步的各种不同的方面，一种制剂可以以预防性的方式被进行施用；即，对其进行施用以进行疾病或者病症的预防。
当在本发明中被进行施用时，所述的术语“有效剂量”指的是这样的一种剂量，所述的剂量足以能够达到所期望的结果或者能够对一种不期望的病症产生作用。例如，“治疗有效剂量”指的是这样的一种剂量，所述的剂量足以能够达到所期望的治疗结果或者能够对一种不期望的症状产生作用，但是通常情况下不足以能够引发副作用。对于任意特定的患者而言，所述的具体的治疗有效剂量水平将取决于各种不同的因素，包括需要进行治疗的所述障碍以及所述障碍的严重程度；所使用的具体组合物；所述患者的年龄，体重，一般健康状况，性别以及饮食；所述的给药时间；所述的给药途径；所使用的具体化合物的排泄速度；所述治疗的持续时间；与所使用的具体化合物进行联合使用或者巧合使用的药物以及药物领域熟知的类似的因素。例如，在本领域技术人员的认知内，以低于达到所期望的治疗效果所需要的剂量的化合物的剂量水平作为开始并且逐渐增加所述的剂量直至达到所期望的效果，这种做法是好的。如果需要，所述的有效的日剂量可以被分割成多重剂量用于进行施用。因此，单一剂量的组合物中可以含有这样的剂量或者这些剂量的多重亚剂量，从而构成所述的每日剂量。在任何的禁忌事件中个体的内科医师可以对所述的服用方法进行调整。服用方法可以存在变化，并且可以以每日一种或者多种剂量给药的方式来进行一天或者几天的施用。对于给定类别的药物产品而言，可以在文献中找到关于适宜的服用方法的指示。在进一步的各种不同的方面，一种制剂可以以“预防有效的剂量”来进行施用；即，一种能够有效的进行疾病或者病症的预防的剂量。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的载体”指的是无菌的含水溶液或者非水性溶液，分散液，悬浮液，或者乳液，以及无菌粉末，其中所述的粉末用于在即将使用之前重新构成无菌的注射型溶液或者分散液。适宜的含水性以及非水性的载体、稀释剂、溶剂或者溶媒的例子包括水，乙醇，多元醇(例如丙三醇，丙二醇，聚乙二醇以及类似的物质)，羧甲基纤维素以及它们适宜的混合物，植物油(例如橄榄油)以及注射型有机酯例如油酸乙酯。可以通过下述方式来保持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料例如卵磷脂的方式，在分散液的情形中通过保持所需的特定尺寸的方式以及通过使用表面活性剂的方式。这样的组合物中同样可以含有佐剂例如防腐剂，润湿剂，乳化剂以及分散剂。可以通过含有各种不同的抗细菌试剂以及抗真菌试剂的方式来确保对微生物的作用所进行的预防，其中所述的试剂例如是对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸以及类似的试剂。同样期望包括等渗试剂例如糖类，氯化钠以及类似的试剂。可以通过含有例如能够延缓吸收的单硬脂酸铝以及明胶的试剂的方式，带来对所述的注射型药物形式的延长的吸收作用。注射型胶囊(depot)形式可以通过在生物可降解性的聚合物之中形成所述药物的微胶囊基质的方式来实现，其中所述的聚合物例如是聚交酯-聚乙交酯，聚(原酸酯)以及聚(酐)。可以对所述药物的释放速率进行控制，这取决于所述药物与聚合物之间的比例以及所使用的所述特定聚合物所具有的性质。胶囊注射型制剂同样可以通过下述的方式来进行制备：将所述的药物包埋在脂质体或者微乳液之中，其中所述的脂质体或者微乳液能够与机体组织产生相容性。所述的注射型制剂可以是无菌的，例如，通过经由一种细菌截留过滤器进行过滤的方式或者通过以所述的无菌固体组合物的形式导入灭菌试剂的方式，其中所述的无菌固体组合物在即将使用之前能够被溶解在或者分散在无菌水或者其他无菌的注射型介质之中。适宜的惰性载体可以包括糖类例如乳糖。令人期望的是，至少95％重量的所述活性成分颗粒具有存在于0.01毫米至10毫米的范围之内的有效颗粒尺寸。
当在说明书以及结论性的权利要求中被进行使用时，一个化学种类的残基，指的是这样的半族，所述的半族属于在一个具体的反应方案中的化学种类或者随后形成的化学产品所能够得到的产物，而无论所述的半族是否能够从所述的化学种类中实际获得。因此，存在于聚酯中的一个乙二醇残基指的是存在于所述的聚酯之中的一个或者多个-OCH2CH2O-单元，而无论所述的乙二醇是否被用来制备所述的聚酯。类似的，存在于聚酯中的一个癸二酸残基指的是存在于所述的聚酯之中的一个或者多个-CO(CH2)8CO-半族，而无论所述的残基是否是通过利用癸二酸或者癸二酸的酯类进行反应而获得所述的聚酯的方式来获得的。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被取代的”预期的是包括有机化合物的全部可容许的取代基。在一个宽泛的方面，所述的可容许的取代基包括所述有机化合物的非环状的以及环状的、支链的以及非支链的、碳环的以及杂环的、以及芳香性的和非芳香性的取代基。描述性的取代基包括，例如，在下文中描述的那些。对于适宜的有机化合物而言，所述的可容许的取代基可以是一个或者多个并且是相同的或者不同的。出于公开的目的，所述的杂原子，例如氮原子，可以具有氢原子取代基和/或本发明所描述的有机化合物的任意可容许的取代基，只要能够满足所述杂原子的化合价即可。本公开物并不意在通过所述的有机化合物的可容许的取代基来以任何的方式进行限制。同样的，所述的术语“取代”或者“利用……进行取代”包括下述的暗含的条件：这样的取代是符合所述的被取代原子以及所述的取代基所具有的被容许的化合价的，并且所述的取代能够得到一种稳定的化合物，例如，化合物在例如重排反应、环化反应、消除反应等等的作用下不会发生自发的转化。
在对各种不同的术语进行定义时，“A1”、“A2”，、“A3”、以及“A4”当在本发明中作为通用的符号被进行使用时，代表的是各种不同的具体取代基。这些符号可以是任意的取代基，不限于本发明中公开的那些，并且当它们在一种情形中被定义为某些取代基时，在另外一种情形中它们可以被定义为一些其他的取代基。
当在本发明中被进行使用时所述的术语“烷基”指的是具有1个至24个碳原子的支链的或者非支链的饱和烃基团，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，S-丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，s-戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基，十四烷基，十六烷基，二十烷基，二十四烷基，以及类似的烷基。所述的烷基基团可以是环状的或者是非环状的。所述的烷基基团可以是支链的或者是非支链的。所述的烷基基团同样可以是被取代的或者是未被取代的。例如，所述的烷基基团可以被一个或者多个基团进行取代，其中所述的取代基团包括，但不局限于，任选被取代的烷基，环烷基，烷氧基，氨基，醚，卤化物，羟基，硝基，甲硅烷基，磺基-氧代，或者硫醇，正如在本发明中所描述到的。一个“低级烷基”基团指的是含有一个至六个(例如，一个至四个)碳原子的烷基基团。
在整个说明书中“烷基”一般情况下被用来同时表示不饱和的烷基基团以及饱和的烷基基团；然而，通过对存在于所述的烷基基团之上的具体的取代基进行指定的方式，在本发明中也同样特指了被取代的烷基基团。例如，所述的术语“卤化的烷基”特指的是这样的烷基基团，所述的基团被一种或者多种卤化物进行了取代，其中所述的卤化物例如是氟，氯，溴，或者碘。所述的术语“烷氧基烷基”特指的是这样的烷基基团，所述的基团被一个或者多个烷氧基基团进行了取代，正如下文中所描述到的。所述的术语“烷基氨基”特指的是这样的烷基基团，所述的基团被一个或者多个氨基基团进行了取代，正如下文中所描述到的，以及类似的情形。当“烷基”被用在一种情形中并且一个具体的术语例如“烷基醇”被用在另外一种情形中时，并不意味着表明所述的术语“烷基”不指代具体的术语例如“烷基醇”以及类似的情形。
这种实践同样被用在本发明所描述的其他基团之上。即，当一个术语例如“环烷基”同时指代未被取代的以及被取代的环烷基半族时，所述的被取代的半族可以在本发明中被进行另外的特别定义；例如，一个具体的被取代的环烷基可以被表示为例如，一个“烷基环烷基烷基”。类似的，一个被取代的烷氧基可以被具体表示为例如，一种“卤化的烷氧基”，一个具体的被取代的烯基可以是例如一个“烯基醇”，以及类似的情形。再一次的，使用一种一般性的术语的实践，例如“环烷基”，以及一个特指的术语，例如“烷基环烷基”，并不意味着表明所述的一般性术语不同时包括了所述的特指性术语。
当在本发明中被进行使用时所述的术语“环烷基”指的是一个非芳香性的、基于碳的环，是由至少三个碳原子所构成的。环烷基基团的例子包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，降冰片基，以及类似的基团。所述的术语“杂环烷基”术语如上文中所定义的环烷基基团中的一种类型，并且被包含在所述的术语“环烷基”的含义之内，在所述的基团之中，所述环上的至少一个碳原子被一个杂原子进行了取代，其中所述的杂原子例如是，但不局限于，氮原子，氧原子，硫原子，或者磷原子。所述的环烷基基团以及杂环烷基基团可以是被取代的或者未被取代的。所述的环烷基基团以及杂环烷基基团可以被一个或者多个基团进行取代，其中所述的取代基团包括，但不局限于，任选被取代的烷基，环烷基，烷氧基，氨基，醚，卤化物，羟基，硝基，甲硅烷基，磺基-氧代，或者硫醇，正如本发明中所描述的。
所述的术语“聚亚烷基基团”当在本发明中被进行使用时指的是这样的基团，所述的基团具有两个或者多个彼此相连接的CH2基团。所述的聚亚烷基基团可以由结构式-(CH2)a-来进行表示，其中“a”是从2至500的整数。
所述的术语“烷氧基”当在本发明中被进行使用时指的是经由一个醚连接物进行结合的烷基基团或者环烷基基团；即，一个“烷氧基”基团可以被定义为-OA1，其中A1指的是如上文中所定义的烷基或者环烷基。“烷氧基”同样包括刚刚描述的烷氧基基团的聚合物；即，一个烷氧基可以是一种聚醚例如-0A1-OA2或者-OA1-(OA2)a-OA3，其中“a”是从1至200的整数并且A1，A2，以及A3是烷基基团和/或环烷基基团。
所述的术语“烯基”当在本发明中被进行使用时指的是具有2个至24个碳原子的烃基团，所述的烃基团存在含有至少一个碳-碳双键的结构通式。非对称性结构例如(A1A2)C＝C(A3A4)意在包括所述的E异构体以及Z异构体。当存在一个非对称性的烯烃时，可以在本发明的结构通式中假定这一点，或者它可以从所述的C＝C键符号中明确的表明。所述的烯基基团可以被一个或者多个基团进行取代，所述的取代基团包括，但不局限于，任选被取代的烷基，环烷基，烷氧基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，异芳基，醛基，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物，羟基，酮，叠氮基，硝基，甲硅烷基，磺基-氧代，或者硫醇，正如在本发明中所描述到的。
所述的术语“环烯基”当在本发明中被进行使用时指的是一个非芳香性的由至少三个碳原子构成的基于碳的环，并且含有至少一个碳-碳双键，即，C＝C。环烯基基团的例子包括，但不局限于，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，环己二烯基，降冰片烯基，以及类似的基团。所述的术语“杂环烯基”是如上文中所定义的环烯基基团中的一个类型，并且被包含在所述的术语“环烯基”的含义之内，在所述的基团之中存在于所述环上的至少一个碳原子被一个杂原子进行了取代，其中所述的杂原子例如是，但不局限于，氮原子，氧原子，硫原子，或者磷原子。所述的环烯基基团以及杂环烯基基团可以是被取代的或者未被取代的。所述的环烯基基团以及杂环烯基基团可以被一个或者多个基团进行取代，其中所述的取代基团包括，但不局限于，任选被取代的烷基，环烷基，烷氧基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，异芳基，醛基，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物，羟基，酮，叠氮基，硝基，甲硅烷基，磺基-氧代，或者硫醇，正如上文中描述到的。
所述的术语“炔基”当在本发明中被进行使用时指的是具有2个至24个碳原子的烃基团，所述的烃基团存在含有至少一个碳-碳三键的结构通式。所述的炔基基团可以是未被取代的或者是被一个或多个基团进行取代的，其中所述的取代基团包括，但不局限于，任选被取代的烷基，环烷基，烷氧基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，异芳基，醛基，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物，羟基，酮，叠氮基，硝基，甲硅烷基，磺基-氧代，或者硫醇，正如本发明中所描述到的。
所述的术语“环炔基”当在本发明中被进行使用时指的是一个非芳香性的由至少七个碳原子构成的基于碳的环，并且含有至少一个碳-碳三键。环炔基基团的例子包括，但不局限于，环庚炔基，环辛炔基，cyclononynyl，以及类似的基团。所述的术语“杂环炔基”是如上文中所定义的环炔基基团中的一个类型，并且被包含在所述的术语“环炔基”的含义之内，在所述的基团之中存在于所述环上的至少一个碳原子被一个杂原子进行了取代，其中所述的杂原子例如是，但不局限于，氮原子，氧原子，硫原子，或者磷原子。所述的环炔基基团以及杂环炔基基团可以是被取代的或者未被取代的。所述的环炔基基团以及杂环炔基基团可以被一个或者多个基团进行取代，其中所述的取代基团包括，但不局限于，任选被取代的烷基，环烷基，烷氧基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，异芳基，醛基，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物，羟基，酮，叠氮基，硝基，甲硅烷基，磺基-氧代，或者硫醇，正如上文中描述到的。
所述的术语“芳基”当在本发明中被进行使用时指的是这样的基团，所述的基团含有任意的基于碳的芳香性基团，包括，但不局限于，苯，萘，苯基，二苯基，苯氧基苯，以及类似的基团。所述的术语“芳基”同样包括“异芳基”，其被定义为这样的基团，所述的基团含有一个芳香性的基团，其中有至少一个杂原子被导入到所述的芳香性基团的环内。杂原子的例子包括，但不局限于，氮原子，氧原子，硫原子，以及磷原子。同样的，所述的术语“非-异芳基”，同样被包含在所述的术语“芳基”之内，其定义了这样的一个基团，所述的基团含有一个不存在杂原子的芳香性基团。所述的芳基基团可以是被取代的或者是未被取代的。所述的芳基基团可以被一个或者多个基团进行取代，其中所述的取代基团包括，但不局限于，任选被取代的烷基，环烷基，烷氧基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，异芳基，醛基，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物，羟基，酮，叠氮基，硝基，甲硅烷基，磺基-氧代，或者硫醇，正如本发明中所描述到的。所述的术语“二芳基”是一种特殊类型的芳基基团被包含在所述的“芳基”定义内。二芳基指的是经由一个稠合的环结构被连接在一起的两个芳基基团，正如在萘中的情形的，或者指的是经由一个或者多个碳-碳键进行连接的两个芳基基团，正如在二苯基中的情形。
所述的术语“醛基”当在本发明中被进行使用时是由结构式-C(O)H来表示的。在本说明书中“C(O)”是对一个羰基基团的速记符号，即，C＝O。
所述的术语“胺”或者“氨基”当在本发明中被进行使用时是由结构式NA1A2A3来进行表示的，其中A1，A2，以及A3可以分别的为氢或者任选被取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者异芳基基团，正如本发明中所描述到的。
所述的术语“羧酸”当在本发明中被进行使用时是由结构式-C(O)OH来进行表示的。
所述的术语“酯”当在本发明中被进行使用时是由结构式-OC(O)A1或者-C(O)OA1来进行表示的，其中A1可以是任选被取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者异芳基基团，正如在本发明中所描述到的。所述的术语“聚酯”当在本发明中被进行使用时是由结构式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或者-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-来进行表示的，其中A1以及A2可以分别是任选被取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者异芳基基团，正如在本发明中所描述到的并且“a”是从1至500的整数。“聚酯”被用来作为描述一种基团的术语，所述的基团是通过一种具有至少两个羧基基团的化合物与一种具有至少两个羟基基团的化合物进行反应而制备得到的。
所述的术语“醚”当在本发明中被进行使用时是由结构式A1OA2来进行表示的，其中A1以及A2可以分别是任选被取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者异芳基基团，正如本发明中所描述到的。所述的术语“聚醚”当在本发明中被进行使用时是由结构式-(A1O-A2O)a-来进行表示的，其中A1以及A2可以分别是任选被取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者异芳基基团，正如本发明中所描述到的，并且“a是从1至500的整数。聚醚基团的例子包括聚环氧乙烷，聚环氧丙烷，以及聚环氧丁烷。
所述的术语“卤化物”当在本发明中被进行使用时指的是所述的卤素氟，氯，溴，以及碘。
所述的术语“杂环”，当在本发明中被进行使用时指的是单环的以及多环的芳香性或者非芳香性的环系统，其中所述的至少一个环成员不是碳原子。杂环包括吡啶，嘧啶，呋喃，噻吩，吡咯，异恶唑，异噻唑，吡唑，恶唑，噻唑，咪唑，恶唑，包括，1，2，3-恶二唑，1，2，5-恶二唑以及1，3，4-恶二唑，噻二唑，包括，1，2，3-噻二唑，1，2，5-噻二唑以及1，3，4-噻二唑，三唑，包括，1，2，3-三唑，1，3，4-三唑，四唑，包括1，2，3，4-四唑以及1，2，4，5-四唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，三嗪，包括1，2，4-三嗪以及1，2，5-三嗪，四嗪，包括1，2，4，5-四嗪，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，氮杂环丁烷，四氢吡喃，四氢呋喃，二氧杂环己烷，以及类似的杂环。
所述的术语“羟基”当在本发明中被进行使用时是由结构式-OH来进行表示的。
所述的术语“酮”当在本发明中被进行使用时是由结构式A1C(O)A2来进行表示的，其中A1以及A2可以分别是，任选被取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者异芳基基团，正如本发明中所描述到的。
所述的术语“叠氮基”当在本发明中被进行使用时是由结构式-N3来进行表示的。
所述的术语“硝基”当在本发明中被进行使用时是由结构式-NO2来进行表示的。
所述的术语“腈”当在本发明中被进行使用时是由结构式-CN来进行表示的。
所述的术语“甲硅烷基”当在本发明中被进行使用时是由-SiA1A2A3来进行表示的，其中A1，A2，以及A3可以分别是，氢或者任选被取代的烷基，环烷基，烷氧基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者异芳基基团，正如本发明中所描述到的。
所述的术语“磺基-氧代”当在本发明中被进行使用时是由结构式-S(O)A1，-S(O)2A1，-OS(O)2A1，或者-OS(O)2OA1来进行表示的，其中A1可以是氢或者是任选被取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者异芳基基团，正如本发明中所描述到的。在本说明书中“S(O)”是S＝O的速写符号。所述的术语“磺酰基”当在本发明中被进行使用时指的是由结构式-S(O)2A1来进行表示的磺基-氧代基团，其中A1可以是氢或者是任选被取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者异芳基基团，正如本发明中所描述到的。所述的术语“砜”当在本发明中被进行使用时是由结构式A1S(O)2A2来进行表示的，其中A1以及A2可以分别是，任选被取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者异芳基基团，正如本发明中所描述到的。所述的术语“亚砜”当在本发明中被进行使用时是由结构式A1S(O)A2来进行表示的，其中A1以及A2可以分别是，任选被取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者异芳基基团，正如本发明中所描述到的。
所述的术语“硫醇”当在本发明中被进行使用时是由结构式-SH来进行表示的。
所述的术语“有机残基”定义了一种含有残基的碳，即，包括至少一个碳原子的残基，并且包括但不局限于所述的含有碳的基团，残基，或者在本发明的上文中所定义的自由基。有机残基中可以含有各种不同的杂原子，或者可以经由一个杂原子结合在另外一个分子之上，其中所述的杂原子包括氧原子，氮原子，硫原子，磷原子，或者类似的杂原子。有机残基的例子包括但不局限于烷基或者被取代的烷基，烷氧基或者被取代的烷氧基，单取代的或者双取代的氨基，酰胺基团，等等。有机残基可以优选的包括1个至18个碳原子，1个至15个碳原子，1个至12个碳原子，1个至8个碳原子，1个至6个碳原子，或者1个至4个碳原子。在一个进一步的方面，有机残基可以包括2个至18个碳原子，2个至15个碳原子，2个至12个碳原子，2个至8个碳原子，2个至4个碳原子，或者2个至4个碳原子。
所述的术语“残基”具有一个非常密切的同义词，是所述的术语“自由基”，上述的术语当在说明书以及结论性的权利要求中被进行使用时，指的是在本发明中所描述的分子所具有的片段、基团、或者亚结构，而无论所述的分子是怎样制备得到的。例如，在一个具体的化合物中，一个2，4-噻唑烷二酮自由基具有下述的结构
Figure BPA00001656444400401
而无论噻唑烷二酮是否被用来制备所述的化合物。在一些方面中所述的自由基(例如烷基)可以被进行进一步的修饰(即，被取代的烷基)，所述的修饰是通过在其上连接一个或者多个“被取代的自由基”的方式来实现的。对于一个给定的自由基按，所述的原子数量在本发明中并不是至关重要的，除非上下文中另有指示。
所述的术语“有机自由基”当在本发明中被进行定义和使用时，含有一个或者多个碳原子。一个有机自由基可以是，例如，具有1-26个碳原子，1-18个碳原子，1-12个碳原子，1-8个碳原子，1-6个碳原子，或者1-4个碳原子。在一个进一步的方面，一个有机自由基可以具有2-26个碳原子，2-18个碳原子，2-12个碳原子，2-8个碳原子，2-6个碳原子，或者2-4个碳原子。有机自由基通常含有这样的氢原子，所述的氢原子与所述的有机自由基中的至少一部分碳原子进行了结合。例如，一种不含有无机原子的有机自由基是5，6，7，8-四氢-2-萘基自由基。在一些方面，一个有机自由基可以含有1-10个无机杂原子结合在其上或者在其中，所述的杂原子包括卤素原子，氧原子，硫原子，氮原子，磷原子，以及类似的杂原子。有机自由基的例子包括但不局限于烷基，被取代的烷基，环烷基，被取代的环烷基，单取代的氨基，双取代的氨基，酰氧基，氰基，羧基，烷氧羰基，烷基碳乙酰胺，被取代的烷基碳乙酰胺，二烷基碳乙酰胺，被取代的二烷基碳乙酰胺，烷基磺酰基，烷基亚硫酰基，硫代烷基，硫代卤素烷基，烷氧基，被取代的烷氧基，卤素烷基，卤素烷氧基，芳基，被取代的芳基，异芳基，杂环，或者被取代的杂环自由基，其中所述的术语是在本发明的其他内容中所定义的。含有杂原子的有机自由基的几个非限制性的例子包括烷氧基自由基，三氟甲氧基自由基，乙酰氧基自由基，二甲基氨基自由基以及类似的自由基。
所述的术语“无机自由基”当在本发明中被进行定义以及使用时，不含有碳原子并且因此仅仅包括除了碳之外的原子。无机自由基包括一些原子的结合的组合，其中所述的原子选自氢原子，氮原子，氧原子，硅原子，磷原子，硫原子，硒原子，以及卤素原子例如氟原子，氯原子，溴原子，以及碘原子，这些原子可以以单独的形式或者结合在一起的形式存在于它们的化学稳定的组合之中。无机自由基具有10个或者更少的、或者优选具有一个至六个或者一个至四个如上文中所列出的结合在一起的无机原子。无机自由基的例子包括，但不局限于，氨基，羟基，卤素，硝基，硫醇，硫酸盐，磷酸盐，以及类似的本领域普遍知晓的无机自由基。所述的无机自由基中不含有结合在其内的元素周期表中的金属元素(例如碱金属，碱土金属，过渡金属，镧系金属，或者锕系金属)，尽管这样的金属离子有时可以作为阴离子无机自由基的药物学可接受性的阳离子，其中所述的阴离子无机自由基例如是硫酸盐，磷酸盐，或者是类似的阴离子无机自由基。通常情况下，无机自由基中不包括准金属元素例如硼，铝，镓，锗，砷，锡，铅，或者锑，或者稀有气体元素，除非在本发明的其他内容中另有特别的指示。
所述的术语“药物学可接受性的”描述的是这样的一种物质，所述的物质并不是生物学不期望的或者其他不期望的物质，即，不会引起不被接受的水平的不期望的生物学作用或者以有害的方式进行的相互作用。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“衍生物”指的是这样的化合物，所述的化合物具有来自于一种母本化合物(例如，本发明中所公开的化合物)的结构的结构并且它的结构与本发明公开的那些足够类似并且根据这种相似性，本领域技术人员将能够预料到它能够与所述的要求保护的化合物具有相同的或者类似的活性以及效用，或者作为一种前体物质，能够诱导出与所述的要求保护的化合物具有相同的或者类似的活性以及效用。范例性的衍生物包括母本化合物的盐，酯，酰胺，酯或者酰胺的盐，以及N-氧化物。
所述的术语“可以水解的残基”意在指的是一种能够经受水解作用的官能团，其中所述的水解作用是在例如碱性或者酸性的条件下发生的。可以水解的残基的例子包括，但不局限于，酸卤化物或者活化的羧酸的残基，三烷基甲硅烷基卤化物的残基，烷氧基甲基卤化物的残基，以及本领域已知的各种不同的其他保护性基团(参见，例如，“Protective Groups in Organic Syntheis《有机合成中的保护性基团》”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999年)。
所述的术语“离去基团”指的是一种具有吸电子能力的原子(或者原子基团)，所述的原子可以作为一种稳定的种类被进行取代，并将与其进行结合的电子带走。适宜的离去基团的例子包括磺酸酯，包括，但不局限于，三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，对溴苯磺酸酯，以及卤化物。
本发明中描述的化合物中可以含有一个或者多个双键并且因此，其可能呈现出顺式/反式(E/Z)异构体，以及其他的构象异构体。除非另有相反的指示，本发明包括所有这样的可能的异构体，以及这些异构体的混合物。
除非另有相反的指示，具有仅仅由实线表示的并且没有楔形线或者虚线表示的化学键的结构式预期涵盖了每一种可能的异构体，例如，每一种对映异构体以及非对映异构体，以及异构体的混合物，例如外消旋混合物或者差向消旋(scalemic)混合物。本发明中描述的化合物中可以含有一个或者多个不对称中心并且因此，其可能呈现出非对映异构体以及光学异构体。除非另有相反的指示，本发明包括全部这样的可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物，它们的本质上纯化的分解的对映异构体，所有可能的几何异构体，以及上述异构体的药物学可接受性盐。立体异构体以及分离的具体的立体异构体的混合物，也同样被包含在内。在所述的合成操作步骤的过程之中，或者在本领域技术人员已知的利用外消旋反应或者差向异构反应的操作步骤之中，这样的操作步骤所形成的产物可以是立体异构体的混合物，其中所述的合成操作步骤被用来制备这样的化合物。
在一些方面，一种化合物所具有的结构可以通过下述的结构式来进行表示：
Figure BPA00001656444400441
可以理解上述结构式与下述的结构式是等同的：
Figure BPA00001656444400442
其中n在通常情况下是一个整数。即，Rn被理解为代表五个独立的取代基，Rn(a)，Rn(b)，Rn(c)，Rn(d)，以及Rn(e)。“独立的取代基”意思是每一个R取代基可以被单独进行定义。例如，如果在一种情形中Rn(a)是卤素，那么在这种情形中Rn(b)并不必须是卤素。同样的，当一个基团R被定义为四个取代基时，R被理解为代表四个独立的取代基，Ra，Rb，Rc，以及Rd。除非另有相反的指示，所述的取代基并不限于任意特定的顺序或者排列。
在本发明中使用到下述的缩略语。DMF：二甲基甲酰胺。EtOAc：乙酸乙酯。THF：四氢呋喃；DIPEA或者DIEA：二异丙基乙胺。HOBt：1-羟基苯并三唑。EDC：1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸酯。DMSO：二甲基亚砜；DMAP：4-二甲基氨基吡啶。RT：室温。h：小时。Min：分钟。DCM：二氯甲烷。MeCN：乙腈。MeOH：甲醇。iPrOH：2-丙醇。N-BuOH：1-丁醇。
在此公开的是用来制备本发明中所述的组合物的组分，以及被用在本发明公开的所述方法之中的所述的组合物本身。这样的以及其他的原料在本发明中被公开，并且应当理解的是当这些原料的组合、子集、相互作用、组、等等被进行了公开，那么尽管这样的化合物所具有的每一种不同的单独组合以及集体组合以及组合物的置换没有被明确的公开，但上述每一种情况都在本发明中被进行了特别的预期以及描述。例如，如果公开了并且讨论了一种具体的化合物，并且可以在包括所讨论的化合物在内的许多分子上进行各种不同的修饰作用，所述的化合物以及所述的修饰作用的每一种可能的组合以及置换将被特别的预期到了，除非另有相反的特别指示。因此，如果一种类型的分子A、B、以及C已经被公开了并且一种类型的分子D、E、以及F已经被公开了并且一种组合分子的例子A-D已经被公开了，那么即使每一个分子没有单独的被提及，则每一个单独的以及集体的可以预期到的有意义的组合，A-E，A-F，B-D，B-E，B-F，C-D，C-E，以及C-F可以认为已经被公开了。同样的，这些的任何子集或者组合同样被认为已经被公开了。因此，例如，所述的亚组A-E，B-F，以及C-E将被认为已经被公开了。这种观点可以被应用在本申请的所有方面，包括，但不局限于，用于制备以及使用本发明中所述的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以执行的各种不同的另外的步骤，应当被理解的是，在本发明所述的方法中的任意具体的方面或者这些方面的组合中可以执行这些另外的步骤。
应当被理解的是，在本发明中公开的所述组合物具有某些功能。在本发明中公开的是为实现所述公开的功能所需要的某种结构需求，并且应当被理解的，是，存在各种各样的能够实现相同功能的结构，其中所述的功能与所公开的结构存在关联，并且这样的结构在通常情况下将能够取得相同的结果。
B.化合物
在一个方面，本发明涉及到化合物，或者化合物的药物学可接受性的衍生物，其中所述的化合物或者衍生物能够被有效的用来作为代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)活性的增效剂。一般而言，可以预期的是每一种被公开的衍生物可以是任选被进行进一步的取代的。同样可以预期的是任意一种或者多种衍生物可以任选的从本发明中被进行省略。应当被理解的是一种被公开的化合物可以由一种被公开的方法来提供。同样应当被理解的是所述被公开的化合物可以被用在所述被公开的使用方法之中。
在一个方面，本发明涉及到一种化合物，所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400461
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
同样被公开的由结构式(I)所示的化合物，其中W是N，Y是C，并且Z是S。
同样被公开的由结构式(I)所示的化合物，其中W是N，Y是N，并且Z是S。
同样被公开的由结构式(I)所示的化合物，其中W或者Y中至少有一个是N，并且Z是C或者O。
同样被公开的是由结构式(I)所示的化合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，X4是C；R1是任选的利用一个或者多个R5进行取代的苯甲基，并且R4是H或者是甲基。
同样被公开的是由结构式(I)所示的化合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，X4是C；R1是任选的利用一个或者多个R5进行取代的苯甲基，并且R4是H或者是甲基。
同样被公开的是由结构式(I)所示的化合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，X4是C；R1是任选的利用一个或者多个R5进行取代的苯甲基，并且R4是H或者是甲基。
同样被公开的是由结构式(I)所示的化合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，n＝0；R1是任选的利用一个或者多个R4进行取代的苯基。
同样被公开的是由结构式(I)所示的化合物，其中R是异芳基。
同样被公开的是由结构式(I)所示的化合物，其中R是吡啶。
同样被公开的是由结构式(I)所示的化合物，其中X1是羰基并且X2是NH。
同样被公开的是由结构式(I)所示的化合物，其中X3是SO2，X4是H，并且n是0或者是1。
同样被公开的是由结构式(I)所示的化合物，所述的化合物具有下述的结构式：
同样被公开的是由结构式(I)所示的化合物，所述的化合物具有下述的结构式：
Figure BPA00001656444400501
Figure BPA00001656444400511
在本发明中公开的所述化合物可以包括所有的盐形式，例如，碱性基团的盐，尤其是，胺类，以及酸性基团的盐，尤其是，羧酸。下文中列出的是能够与质子化的碱性基团形成盐的阴离子的非限制性例子：氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，硫酸氢盐，碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，甲酸盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，丙酮酸盐，乳酸盐，草酸盐，丙二酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，以及类似的阴离子。下文中列出的是能够与酸性基团形成盐的阳离子的非限制性例子：铵离子，钠离子，锂离子，钾离子，钙离子，镁离子，铋离子，赖氨酸，以及类似的阳离子。
本发明公开中所述的类似物(化合物)被分排在几个种类之中，用以协助制剂师应用合理的合成策略来进行所述类似物的制备，这些并没有在本发明中进行明确的示例。对于本发明中所描述的任意组合物而言，这种种类上的分排并不意味着增强的或者减弱的功效。
C.药物组合物
在一个方面，本发明涉及到包括所述被公开的化合物的药物组合物。即，可以提供一种药物组合物，所述的药物组合物中包括了治疗有效剂量的至少一种被公开的化合物或者至少一种被公开的方法所获得的产物，以及药物学可接受性的载体。
在某些方面中，所述的被公开的药物组合物中包括作为一种活性成分的被公开的化合物(包括所述化合物的药物学可接受性盐)，一种药物学可接受性的载体，以及，任选的，其他的治疗性成分或者佐剂。所述的组合物包括那些适合进行口服给药、直肠给药、局部给药、以及肠胃外(包括皮下、肌肉内、以及静脉内)给药的组合物，尽管对于任意给定的情形而言所述的最为适宜的途径将取决于所述的具体宿主，以及施用所述的活性成分所针对的所述病症的严重程度。所述的药物组合物可以便利的以单一的剂量形式被呈现出来并且可以通过药物学领域内熟知的任意方法制备得到。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的盐“指的是利用药物学上可接受性的无毒性的碱或者酸制备得到的盐。当本发明中所述的化合物是酸性的时，其相应的盐可以便利的通过药物学可接受性的无毒性碱来制备得到，其中所述的碱包括无机碱以及有机碱。来自于这样的无机碱的盐类包括铝盐，铵盐，钙盐，铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐，钾盐，钠盐，锌盐以及类似的盐类。特别优选的是所述的铵盐，钙盐，镁盐，钾盐以及钠盐。来自于药物学可接受性的有机非毒性碱的盐类包括伯铵盐，仲铵盐，以及叔铵盐，以及环铵和被取代的胺例如天然存在的以及合成型的被取代的胺。可以用来形成盐类的其他药物学可接受性的有机无毒性碱包括离子交换树脂例如，精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N’-二苯甲基乙基二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，丁三醇胺以及类似的碱。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的无毒性酸”包括无机酸，有机酸，以及通过它们制备得到的盐，例如，乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烷磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸以及类似的酸。优选的是柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸，以及酒石酸。
在实践中，本发明中所述的化合物，或者本发明中所述化合物的药物学可接受性盐类，可以作为所述的活性成分与一种药物学载体以紧密的混合物的形式被混合在一起，其中所述的混合是依照常规的药物学制备化合物的技术来进行的。所述的载体可以存在广泛的各种各样的形式，这取决于为了进行施用所期望的所述制剂的形式，例如，口服施用或者肠胃外施用(包括静脉内施用)。因此，本发明中所述的药物组合物可以以离散单元的形式存在，所述的离散单元适于进行口服施用，例如是胶囊剂，扁囊剂或者片剂，其中所述的每一个单元内含有预定剂量的所述的活性成分。进一步的，所述的组合物可以作为粉末、作为颗粒、作为溶液、作为存在于含水液体之中的悬浮液、作为一种非水性的液体、作为一种水包油乳液或者作为一种油包水液体乳液被呈现出来。除了上文中列出的常见的剂量形式之外，本发明中所述的化合物，和/或所述化合物的药物学可接受性的盐类，同样可以通过控制释放的方式和/或递送装置来进行施用。所述的组合物可以通过药物学中的任意方法来进行制备。一般情况下，这样的方法包括下述的步骤：将所述的活性成分与所述的载体进行结合，从而构成一种或者多种必要的成分。一般情况下，所述的组合物是通过下述的方式来进行制备的：利用液体载体或者被精细分割的固体载体或者两者与所述的活性成分进行均匀的并且紧密的混合。在此之后可以将所述的产物便利的成型成所期望的展示样式。
因此，本发明中所述的药物组合物可以包括药物学可接受性的载体以及本发明中所述的化合物或者本发明中所述的化合物的药物学可接受性的盐。本发明中所述的化合物，或者所述化合物的药物学可接受性的盐，同样可以被包含在所述的药物组合物之中，与一种或者多种其他的治疗活性化合物进行组合。所使用的所述的药物学载体可以是，例如，固体，液体，或者气体。固体载体的例子包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，以及硬脂酸。液体载体的例子包括蔗糖糖浆，花生油，橄榄油，以及水。气体型载体的例子包括二氧化碳以及氮气。
在制备用于口服剂量形式的所述的组合物时，可以使用任意常规的药物学上的介质。例如，水，丙三醇，油类，醇类，风味剂，防腐剂，着色剂以及类似的介质可以被用来形成口服的液体制剂例如悬浮液，酏剂以及溶液；而载体例如淀粉，糖类，微晶纤维素，稀释剂，成粒试剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂，以及类似的载体可以被用来形成口服的固体制剂例如粉末，胶囊剂以及片剂。为了便于对它们进行施用，当使用固体的药物学载体时，片剂以及胶囊剂是所述的优选的口服剂量单元。任选的，可以通过标准的含水技术或者非含水技术对片剂进行包衣。
任选的可以利用一种或者多种辅助成分或者佐剂通过压片或者模制的方式来制备得到含有本发明中所述的组合物的片剂。压制的片剂可以通过下述的方式来进行制备：在一个适当的机器内，以一种自由流动的形式例如粉末或者颗粒对所述的活性成分进行压制，任选的利用一种粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或者分散剂与其进行混合。模制的片剂可以通过下述的方式来进行制备：在一个适当的机器内对所述的粉末状的化合物的混合物进行模制，其中利用一种惰性的液体稀释剂对所述的化合物进行了润湿。
本发明中所述的药物组合物可以包括本发明中所述的化合物(或者是所述化合物的药物学可接受性的盐)作为一种活性成分，药物学可接受性的载体，以及任选的一种或者多种额外的治疗性试剂或者佐剂。所述的组合物包括适合进行口服施用、直肠施用、局部施用、以及肠胃外(包括皮下，肌肉内，以及静脉内)施用的组合物，尽管对于任何给定的情形而言，所述的最为适宜的途径将取决于所述的特定宿主，和所述的活性成分的施用所针对的病症的性质以及严重程度。所述的药物组合物可以便利的以单元剂量的形式被呈现出来并且通过药物学领域中任意熟知的方法来制备得到。
适合进行肠胃外施用的本发明中所述的药物组合物可以以存在于水中的所述活性化合物的溶液或者悬浮液的形式来进行制备。一种适合的表面活性剂可以被包含在内，所述的表面活性剂例如是羟丙基纤维素。同样可以在丙三醇、液体聚乙二醇以及它们在油类中的混合物之中制备分散液。进一步的，一种防腐剂可以被包含在内，用以预防所述的微生物的有害性生长。
适合用于注射用途的本发明中所述的药物组合物包括无菌的含水溶液或者分散液。此外，所述的组合物可以以无菌粉末的形式存在，用以进行这样的无菌注射型溶液或者分散液的临时性制备。在所有的情形中，所述最终的注射型形式必须是无菌的并且必须能够进行有效的流动以方便注射。所述的药物组合物在所述的制造条件以及储存条件下时必须是稳定的；因此，优选的应当将其保持在不含有微生物的污染性活动的条件下，其中所述的微生物例如是细菌以及真菌。所述的载体可以是一种溶剂或者分散介质，其中含有例如，水，乙醇，多元醇(例如，丙三醇，丙二醇以及液体聚乙二醇)，植物油，以及上述物质的适当的混合物。
本发明中所述的药物组合物可以以适合进行局部使用的形式存在，例如，气雾剂，乳霜，药膏，乳液，粉剂，漱口剂，漱口水，以及类似的形式。进一步的，所述的组合物可以以适合于在透皮装置中进行使用的形式存在。这样的制剂可以通过利用本发明中所述的化合物、或者所述化合物的药物学可接受性的盐类，经由常规的加工方法来制备得到。作为一个例子，一种乳霜或者药膏可以通过下述的方式来制备得到：将亲水性材料与水进行混合，并且一同混合大约5重量％至大约10重量％的所述的化合物，用以制备具有期望的稠度的乳霜或者药膏。
本发明中所述的药物组合物可以以适合进行直肠给药的形式存在，其中所述的载体是一种固体。所述的混合物如果能够形成单元剂量的栓剂，则是优选的。适合的载体包括可可黄油以及所述领域内普遍使用到的其他原料。所述的栓剂可以通过下述的方式便利的形成：首先将所述的组合物与所述被软化的载体或者被熔化的载体进行混合，此后在模具中对其进行冷却以及成型。
除了前述提及的载体成分之外，上文中所描述的药物制剂中可以包括，如果适宜的话，一种或者多种其他的载体成分例如稀释剂，缓冲剂，风味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧化剂)以及类似的载体成分。此外，其他的佐剂可以被包含在内，用以为所述的制剂提供与所述的预期接受者的血液的等渗性。含有本发明中所述的化合物的组合物，和/或含有本发明中所述化合物的药物学可接受性盐的组合物，同样可以被制备成为粉末或者液体浓缩物的形式。
当一种增强剂量的代谢型谷氨酸受体(mGluR)激动剂与一种有效剂量的本发明公开的化合物进行组合施用时，可以预料到的是所述的增强剂量在大约0.1毫克每千克体重每日(毫克/千克/日)至大约100毫克/千克/日之间变化并且可以预料到的是，当与在不存在一种有效剂量的本发明公开的化合物的情况下所进行的施用相比，所述的增强剂量应当少于为获得相同的效果所需要的所述剂量。共同施用的代谢型谷氨酸受体(mGluR)激动剂所具有的优选剂量是本领域技术人员所能够确定的。
在需要对代谢型谷氨酸受体的活性进行增强的治疗条件下，一种适宜的服用剂量水平一般情况下将为大约0.01至500毫克每千克患者体重每日并且可以以单元剂量或者多重剂量的形式被进行施用。优选的，所述的服用剂量水平将为大约0.1至大约250毫克/千克每日；更为优选的0.5至l 00毫克/千克每日。一种适合的服用剂量水平可以是大约0.01至250毫克/千克每日，大约0.05至100毫克/千克每日，或者是大约0.1至50毫克/千克每日。在这种范围内所述的服用剂量可以是0.05至0.5毫克/千克每日，0.5至5.0毫克/千克每日或者5.0至50毫克/千克每日。为了进行口服施用，所述的组合物优选的是以所述的片剂形式被进行提供的，其中在所述的片剂内含有1.0至l 000毫克所述的活性成分，特别的，1.0毫克，5.0毫克，l 0毫克，15毫克，20毫克，25毫克，50毫克，75毫克，100毫克，150毫克，200毫克，250毫克，300毫克，400毫克，500毫克，600毫克，750毫克，800毫克，900毫克以及1000毫克所述的活性成分，用于对需要接受治疗的所述患者所接受的服用剂量进行依据症状的调整。所述的化合物可以按照每日1至4次的方案来进行施用，优选的每日一次或者两次。可以对这种剂量方案进行调整，用以提供最佳的治疗应答。
然而，应当被理解的是，对于任意特定的患者而言，所述的具体剂量水平将取决于各种不同的因素。这样的因素包括所述患者的年龄，体重，一般健康状况，性别，以及饮食。其他的因素包括所述的给药时间以及途径，排泄的速率，药物的组合，以及接受治疗的所述特定疾病的类型以及严重程度。
上述被公开的药物组合物中可以进一步的包括其他的治疗活性化合物，所述的治疗活性化合物通常被应用在上述提及的病理学病症的治疗之中。
应当理解的是，本发明被公开的组合物可以通过本发明被公开的化合物来制备得到。同样应当理解的是，本发明被公开的组合物可以被用在本发明被公开的使用方法之中。
在本发明中被进一步公开的是药物组合物，在所述的药物组合物中包括一种或者多种被公开的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)增效剂以及药物学可接受性的载体。
因此，本发明中所述的药物组合物包括那样的药物组合物，所述的组合物中除了含有本发明中所述的化合物之外，还含有一种或者多种其他的活性成分。
上述中所述的组合不仅仅包括本发明中公开的化合物与一种其他的活性化合物的组合，也包括与两种或者多种其他的活性化合物的组合。同样的，被公开的化合物可以被用来与其他的药物进行组合，其中所述的药物被用来对某些疾病或者病症进行预防、治疗、控制、缓解、或者降低发生某些疾病或者病症的危险，其中所述的疾病或者病症指的是那些被公开的化合物能够有效治疗的疾病或者病症。这样的其他药物可以以本领域普遍使用的途径以及剂量被进行施用，其中所述的施用是与本发明中所述的化合物同时进行的或者是依次进行的。当本发明中所述的化合物与一种或者多种其他的药物进行同时使用时，除了本发明中所述的化合物之外还含有这样的其他药物的药物组合物是优选的。因此，本发明中所述的药物组合物包括那样的药物组合物，所述的组合物中除了含有本发明中所述的化合物之外，还含有一种或者多种其他的活性成分。
本发明中所述的化合物与所述的第二种活性成分之间的重量比例可以是存在变化的并且将取决于所述的每一种成分所具有的有效剂量。一般而言，将使用的是每一种所具有的有效剂量。因此，例如，当本发明中所述的一种化合物与另外一种试剂进行组合时，本发明中所述的化合物与所述的另外一种试剂之间的重量比例在一般情况下将存在于大约1000∶1至大约1∶1000的范围之内，优选的存在于大约200∶1至大约1∶200的范围之内。本发明中所述的一种化合物与其他的活性成分所得到的组合物在一般情况下将同样存在于上述提及的范围之内，但是在每一种情形中，应当使用的是每一种活性成分所具有的有效剂量。
在这样的组合物中，本发明中所述的化合物与其他的活性试剂可以以单独的方式或者以联合的方式被进行施用。除此之外，所述的一种元素的施用可以发生在其他试剂的施用之前、之中、或者之后。
因此，所述的主题化合物可以进行单独使用与其他的试剂或者其他的药物进行组合，其中所述的试剂是已知对所述的主题迹象而言有益的，所述的药物能够作用于受体或者酶类，从而增强本发明公开的化合物所具有的功效、安全性、便利性、或者减少本发明公开的化合物所具有的不期望的副作用或者毒性。所述的主题化合物与所述的其他试剂可以是同时施用的，或者是以合并治疗或以固定组合的形式来进行施用的。
在一个方面，所述的化合物可以与下述的试剂进行组合使用：阿尔兹海默氏症试剂，β-分泌酶抑制剂，γ-分泌酶抑制剂，三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，NSAIDS(非甾体类抗炎药物)包括布洛芬，维生素E，以及抗-淀粉样蛋白抗体。在一个进一步的方面，所述的主题化合物可以与下述的试剂进行组合使用：镇静剂，安眠药，抗焦虑剂，抗精神病药，抗焦虑试剂，环吡咯酮，咪唑基吡啶，吡唑基嘧啶，轻微镇静剂，褪黑激素激动剂以及拮抗剂，褪黑激素试剂，苯二氮卓类，巴比妥类，5-羟色胺-2(5HT-2)拮抗剂，以及类似的试剂，例如：阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，氨磺必利，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，阿立哌唑，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，安非他酮，丁螺环酮，仲丁巴比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，甜菜碱氯醛，水合氯醛，氯丙咪嗪，氯硝西泮，氯哌嗪哗酮，氯查佩特，利眠宁，氯乙双酯，氯丙嗪，氯氮平，环丙西泮，地昔帕明，代克拉莫，地西泮，氯醛比林，双丙戊酸钠，苯海拉明，多虑平，艾司唑仑，乙氯维诺，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟哌噻吨，氟奋乃静，氟西泮，氟伏沙明，格鲁米特氟西汀，磷西泮，哈拉西泮，氟哌啶醇，羟嗪，丙咪嗪，锂，劳拉西泮，氯甲西泮，马普替林，甲氯喹酮，褪黑激素，甲苯比妥，眠尔通，安眠酮，咪达氟，咪达唑仑，奈法唑酮，甲丙眠尔通，硝西泮，去甲替林，奥氮平，去甲羟基安定，三聚乙醛，奋乃静，苯巴比妥，帕罗西汀，甲哌氮草，苯乙肼，苯巴比妥，普拉西泮，异丙嗪，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，喹硫平，瑞氯西泮，利培酮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗同，替马西泮，硫利达嗪，替沃噻吨，西卡唑酯，tranylcypromaine，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯酯酰胺，三氯福司，三氯拉嗪，三甲氧啉，三甲丙咪嗪，乌达西泮，文拉法辛，扎来普隆，齐拉西酮，唑氟氮草，唑吡坦，以及上述物质的盐，和上述物质的组合物，以及类似的物质，或者所述的主题化合物可以与所述的物理方法进行联合使用，其中所述的物理方法例如是光疗法或者电刺激疗法。
在一个进一步的方面，所述的化合物可以与下述的试剂进行组合使用，所述的试剂是：左旋多巴(含有或者不含有一种选择性的颅外脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或者苄丝肼)，抗胆碱能药例如比哌立登(任选的以其盐酸盐或者乳酸盐的形式)以及三己芬迪(苯海索)盐酸盐，儿茶酚胺-氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂例如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，5-羟色胺受体拮抗剂以及多巴胺受体激动剂例如阿伦替莫，溴隐亭，非诺多泮，麦角乙脲，那高利特，培高利特以及普拉克索。将被认识到的是，所述的多巴胺激动剂可以以一种药物学可接受性的盐的形式存在，例如，阿伦替莫氢溴酸盐，溴隐亭甲磺酸盐，非诺多泮甲磺酸盐，那高利特盐酸盐以及培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲以及普拉克索通常是以一种非盐的形式来进行使用的。
在一个进一步的方面，所述的化合物可以与来自于下述中的化合物进行组合使用：吩噻嗪，噻吨，杂环二苯并吖庚因，丙基苯基酮，二苯基丁基哌啶以及吲哚酮类的精神病试剂。适宜的吩噻嗪的例子包括氯丙嗪，氯拉嗪，硫利达嗪，乙酰奋乃静，氟奋乃静，奋乃静以及三氟拉嗪。适宜的噻吨的例子包括氯普噻吨以及替沃噻吨。二苯并吖庚因的一个例子是氯氮平。丙基苯丙酮的一个例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一个例子是哌咪清。吲哚酮的一个例子是吗茚酮(molindone)。其他的精神病试剂包括洛沙平，舒必利，以及利培酮。应当认识到的是，当与所述的主题化合物进行组合使用时，所述的精神病试剂可以以一种药物学可接受性的盐的形式来进行使用，例如，氯丙嗪的盐酸盐，美索达嗪的苯磺酸盐，硫利达嗪的盐酸盐，乙酰奋乃静的马来酸盐，氟奋乃静的盐酸盐，氟奋乃静的庚酸盐，氟奋乃静的癸酸盐，三氟拉嗪的盐酸盐，替沃噻吨的盐酸盐，氟哌啶醇的癸酸盐，洛沙平的琥珀酸盐以及吗茚酮的盐酸盐。奋乃静，氯普噻吨，氯氮平，氟哌啶醇，匹莫齐特以及利培酮通常情况下是以非盐的形式来进行使用的。因此，所述的主题化合物可以与下述的化合物进行组合施用：乙酰奋乃静，阿伦替莫，阿立哌唑，氨磺必利，苯海索，溴隐亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻吨，氯氮平，地西泮，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌啶醇，左旋多巴，带有苄丝肼的左旋多巴，带有卡比多巴的左旋多巴，麦角乙脲，洛沙平，美索达嗪，吗茚酮(molindone)，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，匹莫齐特，普拉克索，喹硫平，利培酮，舒必利，丁苯那嗪，苯海索，硫利达嗪，替沃噻吨，三氟拉嗪或者齐拉西酮。
在一个方面，所述的化合物可以与一种抗抑郁试剂或者抗焦虑试剂进行组合使用，其中所述的试剂包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类以及仲胺三环类)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，可逆的单胺氧化酶抑制剂(RIMA)，5-羟色胺以及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，非典型性抗抑郁试剂，苯二氮卓类，5-羟色胺JA(5-HTJA)激动剂或者拮抗剂，特别是5-羟色胺1A(5-HT1A)部分激动剂，以及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的试剂包括：阿米替林，氯丙咪嗪，多虑平，丙咪嗪，三甲丙咪嗪，阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林，普罗替林，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，异卡波肼，苯乙肼，苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺：文拉法辛，度洛西汀；阿瑞匹坦；安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和乙氧，阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，丁螺环酮，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮，普拉西泮，丁螺环酮，氟辛克生，吉吡隆，伊沙，以及上述试剂的药物学上可接受性的盐。
在需要对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性进行增强的治疗条件下，一种适宜的服用剂量水平一般情况下将为大约0.01至500毫克每千克患者体重每日，所述的剂量可以以单元剂量或者多重剂量的形式被进行施用。优选的，所述的服用剂量水平将为大约0.1至大约250毫克/千克每日；更为优选的为大约0.5至大约100毫克/千克每日。一种适合的服用剂量水平可以是大约0.01至250毫克/千克每日，大约0.05至100毫克/千克每日，或者是大约0.1至50毫克/千克每日。在这种范围内所述的服用剂量可以是0.05至0.5毫克/千克每日，0.5至5.0毫克/千克每日或者5.0至50毫克/千克每日。为了进行口服施用，所述的组合物优选的是以所述的片剂形式被进行提供的，其中在所述的片剂内含有1.0至1000毫克所述的活性成分，特别的，1.0毫克，5.0毫克，10毫克，15毫克，20毫克，25毫克，50毫克，75毫克，100毫克，150毫克，200毫克，250毫克，300毫克，400毫克，500毫克，600毫克，750毫克，800毫克，900毫克以及1000毫克所述的活性成分，用于对需要接受治疗的所述患者所接受的服用剂量进行依据症状的调整。所述的化合物可以按照每日1至4次的方案来进行施用，优选的每日一次或者两次。可以对这种剂量方案进行调整，用以提供最佳的治疗应答。然而，应当被理解的是，对于任意特定的患者而言，所述的具体剂量水平以及服用方法的频率可以是存在变化的并且将取决于各种不同的因素，这样的因素包括所使用的具体化合物，这种化合物所具有的代谢稳定性以及作用长度，所述患者的年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药模式以及时间，排泄的速率，药物的组合，所述具体病症的严重程度，以及接受治疗的所述宿主。
在一个方面，本发明涉及到一种药物组合物，所述的组合物中包括一种化合物，所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400641
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物，以及药物学可接受性的载体。
D.使用所述化合物以及组合物的方法
代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)属于第III组代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚家族并且主要存在于中枢神经系统的突触前位置上，在那里它的功能是作为一种自动的异受体用以同时对γ-氨基丁酸(GABA)以及谷氨酸的释放进行调节。除此之外，代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)同样能够在一些突触后位置上被进行低水平的表达。代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)在绝大多数的大脑区域内进行表达，特别是在神经元中，已经知晓其能够在下述的中枢神经系统(CNS)功能方面扮演重要的角色：
a)学习以及记忆功能；
b)对自主运动的规范以及其他的电机功能(motor function)
c)电机功能的学习(motor learning)
d)情感的应答
e)习惯的形成，包括重复的任务以及固定的思维过程
f)奖励系统
g)视觉以及嗅觉
h)小脑功能
i)喂养功能以及对下丘脑荷尔蒙的调节功能；以及
j)睡眠以及苏醒功能。
正因为如此，代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)在对与中枢神经系统(CNS)相关的疾病、综合症以及非中枢神经系统(CNS)相关性疾病或者病症或者类似的状况的调节作用中扮演着重要的角色，所述的疾病或者病症例如是：
a)帕金森病，震颤性麻痹，以及涉及到运动无能或者运动迟缓的其他障碍
b)肌张力障碍
c)亨廷顿氏疾病以及涉及到非自主运动和运动障碍的其他障碍
d)抽动秽语综合症以及相关的连环障碍
e)强迫症/强迫性障碍以及其他的固有行为失常障碍
f)成瘾性疾病(包括药物的滥用，饮食失调，以及)
g)精神分裂症以及其他的精神病障碍
h)创伤后应激性障碍
i)焦虑障碍
c)饮酒后的电动机效应或者其他由药物诱导的电机障碍；
d)神经命运许诺(neurogenic fate commitment)以及神经元的存活
e)癫痫症
f)某些癌症，例如，髓母细胞瘤
g)2型糖尿病，和/或其他的代谢性障碍；以及
h)味觉的增强/阻滞。
在此公开的所述化合物可以被用来作为所述的代谢型谷氨酸受体活性(mGluR4)的增效剂。因此，在一个方面，在此公开的所述化合物可以被用来对一种或者多种代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)相关性障碍进行治疗，其中所述的障碍能够导致哺乳动物的功能紊乱。
在此公开的所述化合物可以作为一种单一的试剂被进行使用，或者与一种或多种其他的药物进行组合使用，用以对前述提及的所述疾病、障碍以及病症进行治疗、预防、控制、缓解，或者降低这些疾病、障碍以及病症发生的危险，其中在所述的疾病、障碍以及病症之中由结构式I所示的化合物或者所述的其他药物是具有功效的，其中所述药物共同形成的组合与单独的每一种药物相比都更为安全或者更为有效。所述的其他药物可以以它们普遍被使用的途径以及剂量来进行施用，所述的施用是与在此公开的化合物同时进行的或者依次进行的。当一种被公开的化合物被用来与一种或者多种其他药物进行同时使用时，含有这样的药物以及所述被公开的化合物的以单元剂量的形式存在的药物组合物是优选的。然而，所述的组合治疗同样可以以重叠的时间表来进行施用。同样可以预想到的是，所述的一种或者多种活性成分与一种被公开的化合物所进行的组合与每一种单独的试剂相比都将是更为有效的。
1.治疗方法
在本发明中公开的所述化合物可以被有效的用来治疗、预防、缓解、控制各种不同的神经性障碍以及精神性障碍，或者被有效的用来降低发生各种不同的神经性障碍以及精神性障碍的危险，其中所述的障碍与谷氨酸的功能紊乱存在关联。因此，提供了一种用以治疗或者预防宿主的障碍的方法，包括下述的步骤：向所述的宿主施用至少一种被公开的化合物；至少一种被公开的药物组合物；和/或至少一种被公开的产物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述宿主的障碍的服用方法以及剂量的形式来进行的。
同样提供了一种用以对宿主的一种或者多种神经性障碍和/或精神性障碍进行治疗的方法，其中所述的障碍与谷氨酸的功能紊乱存在关联，包括下述的步骤：向所述的宿主施用至少一种被公开的化合物；至少一种被公开的药物组合物；和/或至少一种被公开的产物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述宿主的障碍的服用方法以及剂量的形式来进行的。
与谷氨酸的功能紊乱存在关联的障碍的例子包括：急性的以及慢性的神经性障碍以及精神性障碍例如在心脏搭桥外科手术以及移植之后的脑缺损，脑卒中，脑缺血，脊柱损伤，头部外伤，围产期缺氧，心脏骤停，低血糖性神经损伤，痴呆症(包括由获得性免疫缺陷综合症(AIDS)诱导的痴呆症)，阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩性侧索硬化症，多发性硬化症，眼损伤，视网膜病变，认知功能障碍，特发性的以及由药物引发的帕金森病，肌肉痉挛以及与肌肉的痉挛状态存在关联的障碍包括震颤，癫痫，抽搐，偏头痛(包括偏头痛性头痛)，小便失禁，物质的耐受性，成瘾行为，包括对物质的成瘾(包括阿片类物质，尼古丁，烟草类物质，酒精，苯二氮卓类药物，可卡因，镇静剂，安眠药，等等)，这样的成瘾性物质的停药(包括例如下述的物质：阿片类物质，尼古丁，烟草类物质，酒精，苯二氮卓类药物，可卡因，镇静剂，安眠药，等等)，肥胖症，精神病，精神分裂症，焦虑症(包括广泛性焦虑症，恐慌症，以及强迫症)，情绪障碍(包括抑郁症，狂躁症，双相情感障碍)，三叉神经痛，听力损失，耳鸣，眼部的黄斑变性，呕吐，脑水肿，疼痛(包括急性以及慢性的疼痛状态，剧烈疼痛，顽固性疼痛，神经性疼痛，以及创伤后疼痛)，迟发性运动障碍，睡眠障碍(包括发作性睡病)，注意力缺陷/多动障碍，行为障碍，糖尿病以及其他的代谢性障碍，味觉改变，以及癌症。
可以利用本发明所公开的组合物来进行治疗或者预防的焦虑障碍包括广泛性焦虑障碍，恐慌症，以及强迫症。成瘾性行为包括对物质的成瘾(包括阿片类物质，尼古丁，烟草类物质，酒精，苯二氮卓类药物，可卡因，镇静剂，安眠药，等等)，这样的成瘾性物质的停药(包括例如下述的物质：阿片类物质，尼古丁，烟草类物质，酒精，苯二氮卓类药物，可卡因，镇静剂，安眠药，等等)以及物质的耐受性。
因此，在本发明所公开的方法中的一些方面，所述的障碍是痴呆症，精神错乱，记忆缺失障碍，与年龄相关的认知衰退，精神分裂症，精神病包括精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感障碍，妄想症，短暂的精神病性障碍，物质相关性障碍，运动障碍，癫痫症，舞蹈症，疼痛，偏头痛，糖尿病，肌张力障碍，肥胖症，饮食失调，脑水肿，睡眠障碍，嗜睡，焦虑症，情感障碍，恐慌性攻击，单相抑郁症，双相情感障碍，精神病性抑郁症。
同样提供了一种用以治疗或者预防焦虑症的方法，包括：向宿主施用至少一种被公开的化合物；至少一种被公开的药物组合物；和/或至少一种被公开的产物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述宿主的障碍的服用方法以及剂量的形式来进行的。到目前为止，第四版本的Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IV)(《精神障碍的诊断以及统计手册》)(1994年，American Psychiatric Association美国精神病学联合会，华盛顿)，提供了一种诊断工具包括焦虑症以及相关性障碍。这包括：存在或者不存在惧旷症的恐慌性障碍，不存在恐慌性障碍病史的惧旷症，特定性恐惧症，社交恐惧症，强迫性障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，由于一般性的医学病症导致的焦虑障碍，由物质所引发的焦虑障碍以及没有另外具体指明的焦虑障碍。
在一个方面，本发明涉及对哺乳动物的神经递质功能紊乱以及与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性相关联的其他疾病状态进行治疗的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物施用至少一种化合物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法以及剂量来进行的，所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400701
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
在一个方面，本发明涉及到在宿主中对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性进行增强的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的宿主施用至少一种化合物，其中所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400721
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物，其中所述的施用是以能够有效的增强所述宿主的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的服用方法以及剂量来进行的。
在一个方面，本发明涉及到对至少一个细胞中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性进行增强的方法，所述的方法包括下述的步骤：将所述的至少一个细胞与至少一种化合物进行接触，其中所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物，其中所述的接触是以能够有效的增强所述的至少一种细胞中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的服用方法以及剂量来进行的。
在某些方面，宿主，例如是哺乳动物或者是人类，在进行所述的施用步骤之前已经被诊断为患有功能紊乱。在进一步的方面，一种被公开的方法中可以进一步的包括对宿主进行识别的步骤，识别所述的宿主是否需要接受针对功能紊乱的治疗，其中所述的宿主例如是哺乳动物或者是人类。在进一步的方面，宿主，例如是哺乳动物或者是人类，在进行所述的施用步骤之前已经被诊断出需要进行代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的受体活性的增强。在进一步的方面，一种被公开的方法中可以进一步的包括对宿主进行识别的步骤，识别所述的宿主是否需要接受代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的受体活性的增强，其中所述的宿主例如是哺乳动物或者是人类。在进一步的方面，在进行所述的接触步骤之前，将所述的细胞从宿主体内分离出来，其中所述的宿主例如是哺乳动物或者是人类。在进一步的方面，接触是经由对宿主进行施用的方式来实现的，其中所述的宿主例如是哺乳动物或者是人类。
在一个方面，本发明涉及到在至少一个细胞之中对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性进行增强的方法，所述的方法包括下述的步骤：将所述的至少一个细胞与至少一种被公开的化合物进行接触，其中所述的接触是以能够有效的增强存在于所述的至少一个细胞之中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的剂量来进行的。
在一个方面，本发明涉及到在宿主中对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性进行增强的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的宿主施用治疗有效剂量的至少一种被公开的化合物，其中所述的施用是以能够有效的增强存在于所述的宿主之中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的服用方法以及剂量来进行的。
在一个方面，本发明涉及到用以在哺乳动物中对与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的神经递质功能紊乱有关的障碍或者其他的疾病状态进行治疗的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物施用至少一种被公开的化合物，其中所述的接触是以能够有效的治疗所述哺乳动物的障碍的服用方法以及剂量来进行的。
所述被公开的化合物可以被用来治疗各种各样的神经性障碍以及精神性障碍以及与谷氨酸的功能紊乱相关联的其他疾病状态。这样的疾病的非限制性例子包括运动障碍，包括运动无能以及运动无能-强直综合症(包括帕金森病)，肌张力障碍，癫痫症，舞蹈症，神经遗传学疾病例如痴呆症，亨廷顿氏症，肌萎缩侧索硬化症，阿尔茨海默氏病，皮克氏病，克-雅氏病，疼痛，偏头痛，糖尿病，肥胖症以及饮食失调，睡眠障碍包括嗜睡症，以及焦虑或者情感性障碍，包括广泛性焦虑障碍，恐慌性攻击，单相抑郁症，双相情感障碍，精神病性抑郁症，以及相关性障碍，认知功能障碍包括痴呆症(与下述的疾病存在关联：阿尔茨海默氏病，缺血，外伤，脑卒中，人类免疫缺陷病毒(HIV)疾病，帕金森病，亨廷顿氏症以及其他的一般性医学条件或者物质的滥用)，精神错乱，记忆缺失障碍，与年龄相关的认知衰退，精神分裂症或者精神病包括精神分裂症(偏执，杂乱无章，紧张症或者识别障碍)，精神分裂症样障碍，分裂情感障碍，妄想症，短暂精神病性障碍，与物质相关的障碍，癌症以及炎症(包括多发性硬化症(MS))。在上述列出的障碍之中，对下述疾病所进行的治疗具有格外重要的意义：帕金森病，运动障碍，认知功能障碍，神经退行性疾病，肥胖症以及疼痛。
在一个方面，所述被公开的化合物可以用来治疗运动障碍，或者可以作为药物组合物中的一个组成成分，用来治疗运动障碍。正因为如此，在本发明中公开了一种用以治疗运动障碍的方法，包括下述的步骤：向需要接受治疗的哺乳动物施用至少一种化合物，所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的障碍的服用方法以及剂量来进行的，其中所述的障碍选自帕金森病，亨廷顿氏病，肌张力障碍，威尔逊氏病，舞蹈症，共济失调症，投掷症，静坐不能，手足徐动症，运动迟缓，强直症，步态不稳，遗传性共济失调例如弗里德共济失调，Machado-Joseph病，脊髓小脑性共济失调，抽动-秽语综合症以及其他的抽动性疾病，特发性震颤，脑瘫，脑卒中，脑病以及中毒。
在一个进一步的方面，所述被公开的化合物可以用来治疗认知功能障碍，或者可以作为药物组合物中的一个组成成分，用来治疗认知功能障碍。正因为如此，在本发明中公开了一种用以治疗认知功能障碍的方法，包括下述的步骤：向需要接受治疗的哺乳动物施用至少一种化合物，所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的障碍的服用方法以及剂量来进行的，其中所述的障碍选自痴呆症(与下述的疾病存在关联：阿尔茨海默氏病，缺血，外伤，脑卒中，人类免疫缺陷病毒(HIV)疾病，帕金森病，亨廷顿氏症以及其他的一般性医学条件或者物质的滥用)，精神错乱，记忆缺失障碍以及与年龄相关的认知衰退。第四版本(修订)的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(《精神障碍的诊断以及统计手册》)(2000年，AmericanPsychiatric Association美国精神病学联合会，华盛顿)提供了一种针对认知功能障碍的诊断工具，包括痴呆症(与下述的疾病存在关联：阿尔茨海默氏病，缺血，外伤，脑卒中，人类免疫缺陷病毒(HIV)疾病，帕金森病，亨廷顿氏症以及其他的一般性医学条件或者物质的滥用)，精神错乱，记忆缺失障碍以及与年龄相关的认知衰退。
在一个进一步的方面，所述被公开的化合物可以用来治疗神经退行性障碍，或者可以作为药物组合物中的一个组成成分，用来治疗神经退行性障碍。正因为如此，在本发明中公开了一种用以治疗神经退行性障碍的方法，包括下述的步骤：向需要接受治疗的哺乳动物施用至少一种化合物，所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的神经退行性障碍的服用方法以及剂量来进行的。
在另外一个进一步的方面，所述被公开的化合物提供了一种用以治疗精神分裂症或者精神病的方法。正因为如此，在本发明中公开了一种用以治疗与精神分裂症或者精神病有关的障碍的方法，包括下述的步骤：向需要接受治疗的哺乳动物施用至少一种化合物，所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的障碍的服用方法以及剂量来进行的，其中所述的与精神分裂症或者精神病有关的障碍选自妄想症，杂乱无章，紧张症或者识别障碍，精神分裂症样障碍，分裂情感障碍，错觉障碍，短暂精神病性障碍，与物质相关的障碍。第四版本(修订)的Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(《精神障碍的诊断以及统计手册》)(2000年，American Psychiatric Association美国精神病学联合会，华盛顿)提供了一种针对障碍的诊断工具，包括妄想症，杂乱无章，紧张症或者识别障碍，精神分裂症样障碍，分裂情感障碍，错觉障碍，短暂精神病性障碍，与物质相关的障碍。
所述的主题化合物可以进一步的被用来与其他的试剂进行组合，用以预防、治疗、控制、缓解前述提及的疾病、障碍以及病症，或者用以减轻发生前述提及的疾病、障碍以及病症的危险，其中所述的其他试剂包括一种代谢型谷氨酸受体(mGluR)激动剂。
2.共同施用的方法
在此公开的所述化合物可以作为一种单一的试剂被进行使用，或者与一种或多种其他的药物进行组合使用，用以对前述提及的所述疾病、障碍以及病症进行治疗、预防、控制、缓解，或者降低这些疾病、障碍以及病症发生的危险，其中在所述的疾病、障碍以及病症之中由结构式I所示的化合物或者所述的其他药物是具有功效的，其中所述药物共同形成的组合与单独的每一种药物相比都更为安全或者更为有效。所述的其他药物可以以它们普遍被使用的途径以及剂量来进行施用，所述的施用是与在此公开的化合物同时进行的或者依次进行的。当一种被公开的化合物被用来与一种或者多种其他药物进行同时使用时，含有这样的药物以及所述被公开的化合物的以单元剂量的形式存在的药物组合物是优选的。然而，所述的组合治疗同样可以以重叠的时间表来进行施用。同样可以预想到的是，所述的一种或者多种活性成分与一种被公开的化合物所进行的组合与每一种单独的试剂相比都将是更为有效的。
在一个方面，所述的化合物可以与下述的试剂进行组合使用：阿尔兹海默氏症试剂，β-分泌酶抑制剂，γ-分泌酶抑制剂，毒蕈碱激动剂，毒蕈碱增效剂，三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，NSAIDS(非甾体类抗炎药物)以及抗-淀粉样蛋白抗体。在一个进一步的方面，所述的化合物可以与下述的试剂进行组合使用：镇静剂，安眠药，抗焦虑剂，抗精神病药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(S SRI)，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，5-羟色胺-2(5HT-2)拮抗剂，GlyTl抑制剂以及类似的试剂例如，但不局限于：利培酮，氯氮平，氟哌啶醇，氟西汀，普拉西泮，占诺美林，锂，苯巴比妥，以及上述试剂的盐或者是这些试剂的组合。
在一个进步的方面，所述的主题化合物可以与下述的试剂进行组合使用：左旋多巴(含有或者不含有一种选择性的颅外脱羧酶抑制剂)，抗胆碱能药例如比哌立登，儿茶酚胺-氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂例如恩他卡朋，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂以及多巴胺激动剂。
在一个方面，本发明涉及到用以治疗哺乳动物的神经递质功能紊乱以及与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性存在关联的其他疾病状态的方法，包括下述的步骤：向所述的哺乳动物同时施用至少一种化合物以及一种药物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法以及剂量来进行的，所述的药物具有一种已知的能够增强代谢型谷氨酸受体活性的副作用，所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400801
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
在一个方面，本发明涉及到用以治疗哺乳动物的神经递质功能紊乱以及与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性存在关联的其他疾病状态的方法，包括下述的步骤：向所述的哺乳动物同时施用至少一种化合物以及一种药物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法以及剂量来进行的，所述的药物是已知的能够治疗与增强的代谢型谷氨酸受体活性相关的障碍的药物，所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400811
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
在一个方面，本发明涉及到用以治疗哺乳动物的神经递质功能紊乱以及与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性存在关联的其他疾病状态的方法，包括下述的步骤：向所述的哺乳动物同时施用至少一种化合物以及一种药物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法以及剂量来进行的，所述的药物是已知的能够治疗所述的神经递质功能紊乱以及其他疾病状态的药物，所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400831
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
E.代谢型谷氨酸受体的活性
可以通过任意适当的本领域已知的方法学对本发明公开的化合物以及组合物所具有的能力进行评价，其中所述的能力指的是作为一种代谢型谷氨酸受体活性增效剂的能力，特别是对于代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性而言。例如，将中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或者人类胚肾细胞(HEK)以及由G-蛋白调节的内向整流钾通道(GIRK)放置在透明底部的检测板内，用以在Hamamatsu FDSS荧光测定培养板读书器内进行检测，其中利用人类代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)对所述的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行了转染，并且利用大鼠代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)对所述的人类胚肾细胞(HEK)进行了共转染。利用钙离子敏感型荧光染料或者所述的铊应答染料与所述的细胞一同进行装载并且对所述的培养板进行洗涤并且将其放置在适宜的动能培养板读书器内。为了进行人类代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的检测，在3-5秒之内建立一种荧光基线，在此之后将上述被公开的化合物添加到所述的细胞之中，并且对发生在所述细胞之中的应答进行测量。大约两分半钟之后，将一定浓度的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)正位激动剂(例如，谷氨酸盐或者L-AP4)添加到所述的细胞之中，并且对所述的应答进行测量，其中所述的正位激动剂能够引发大约20％(EC20)的最大激动剂应答。两分钟之后，将一定浓度的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)正位激动剂(例如，谷氨酸盐或者L-AP4)添加到所述的细胞之中，并且对所述的应答进行测量，其中所述的正位激动剂能够引发大约80％(EC80)的最大激动剂应答。为了进行大鼠代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)/由G-蛋白调节的内向整流钾通道(GIRK)试验，在大约五秒钟的时间内建立一条基线，向其中加入被公开的化合物，并且在大约两分半钟之后向其中加入EC20或者EC80浓度的激动剂。可以观察到由所述被公开的化合物所产生的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的激动剂应答的增效作用，因为与在不存在所述化合物的条件下对所述激动剂的应答相比，当存在所述的化合物时，对EC20浓度的激动剂所产生的应答被增强了。类似的，可以观察到由所述被公开的化合物所产生的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的激动剂应答的拮抗作用，因为与在不存在所述化合物的条件下对所述激动剂的应答相比，当存在所述的化合物时，对EC80浓度的激动剂所产生的应答被减弱了。
上述描述的检测是在两个模式下运行的。在所述的第一种模式中，将一定浓度范围的所述被公开的化合物加入到细胞之中，此后添加一种固定浓度的激动剂。如果所述的化合物作为一种增效剂来发挥作用，可以通过非线性曲线拟合的方式来确定增效作用的EC50值以及在这种浓度的激动剂条件下由所述化合物所产生的增效作用的最大程度。如果所述的化合物作为一种非竞争性拮抗剂来发挥作用，可以通过非线性曲线拟合的方式对IC50值进行确定。在所述的第二种模式中，向存在于培养板上的各个不同的孔内添加几种固定浓度的所述被公开的化合物，此后对于每一种浓度的被公开的化合物而言添加一定浓度范围的激动剂。通过非线性曲线拟合的方式可以对在每一种化合物的浓度之下所述激动剂的EC50值进行确定。伴随着所述的样本化合物浓度的增加，所述激动剂所具有的EC50数值的降低(所述的激动剂浓度-应答曲线的向左位移)可以作为一种指示，指示的是在一种给定浓度的所述样本化合物的条件下，所述代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增效作用所具有的程度。伴随着所述样本化合物浓度的增加，在激动剂效能发生或者不发生向右位移的条件下，所述激动剂所具有的最大应答的降低，可以作为一种指示，指示的是对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的非竞争性拮抗作用所具有的程度。所述的第二种模式同样表明了所述的样本化合物是否同样能够影响代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)对激动剂所产生的最大应答。
具体的，在前述提及的检测中，已经发现下述实施例中的所述化合物具有增强所述代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体的活性，通常情况下增效作用的EC50为小于大约10微摩。在一个方面中，所述被公开的化合物具有增强大鼠以及人类代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体的活性，增效作用的EC50为小于大约500纳摩。这样的化合物进一步的引起了所述的激动剂EC50发生了超过三倍的向左位移。这样的化合物是人类以及大鼠代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的阳性变构调节剂(增效剂)并且与其他七种亚类型的代谢型谷氨酸受体相比，其对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)具有选择性。
F.药剂的制备方法
在一个方面，本发明涉及到用以制造药剂的方法，所述的药剂用来对哺乳动物的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性进行增效，所述的方法包括：将一种化合物与药物学可接受性的载体进行混合，其中所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400871
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
因此，本发明公开的化合物以及组合物可以进一步的涉及到用以制备药剂的方法，其中所述的药剂能够在哺乳动物中(例如，人类)对谷氨酸受体活性进行增效(例如，对一种或者多种神经性障碍和/或精神性障碍以及与谷氨酸的功能紊乱存在关联的其他疾病状态进行治疗)，所述的方法包括将一种或者多种被公开的化合物、产物、或者组合物与药物学可接受性的载体或者稀释剂进行组合。
G.同位素标记的化合物
在本发明的另外一个方面，在本发明中公开的所述化合物的药物学可接受性的衍生物包括具有下述的结构式(1)所示的药物学可接受性的同位素标记的化合物：
Figure BPA00001656444400881
其中一个或者多个原子被另外的原子进行了取代，其中所述的取代原子具有相同的原子序数，但是具有与自然存在的占主导地位的原子质量或者质量数不同的原子质量或者质量数。
适合被导入到本发明中所述的化合物之中的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H以及3H，碳的同位素，例如11C，13C以及14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I以及125I，氮的同位素，例如13N以及15N，氧的同位素，例如15O，17O以及18O，磷的同位素，例如32P，以及硫的同位素，例如35S。
由结构式(1)所示的某些同位素标记的化合物，例如，那些导入了一种放射性同位素的化合物，能够被有效的用于药物和/或底物的组织分布的研究之中。所述的放射性同位素氚，即3H，以及碳-14，即14C，对于这个目的而言是格外有效的，因为它们易于被进行导入并且已经有现成的检测手段。
利用较重的同位素例如氘，即，2H所进行的取代能够提供某些治疗优势，这种优势来自于更强的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或者减少的服用剂量需求，并且因此在一些情形中可能是优选的。
利用正电子发射同位素所进行的取代，可以被有效的用于正电子发射断层显像(PET)研究，用于检查底物的受体占位，其中所述的正电子发射同位素例如是超级碳11，超级氟18，超级氧15以及超级氮13。
一般情况下，可以利用本领域技术人员已知的常规技术来制备由结构式(1)所示的同位素标记的化合物，或者利用与那些在后附的实施例以及制备方法中所描述的相类似的方法来进行制备，其中使用适宜的同位素标记的试剂来替代先前所使用到的未被标记的试剂。
根据本发明所述的药物学可接受性的溶剂化物包括那样的溶剂化物，在所述的溶剂化物中所述的结晶作用的溶剂可以被进行了同位素取代，例如，D2O，D6-丙酮，D6-二甲基亚砜(DMSO)。
H.化合物的用途
在一个方面，本发明涉及到一种化合物在增强哺乳动物的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性方面的用途，其中所述的化合物具有由结构式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001656444400901
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
上述被公开的用于增强哺乳动物的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性方面的用途可以进一步的涉及到用于治疗宿主的一种或者多种障碍的用途，其中所述的障碍例如是神经性障碍以及精神性障碍，以及与谷氨酸的功能紊乱存在关联的其他疾病状态(例如，帕金森病)，其中所述的宿主例如是哺乳动物或者是人类。
I.试剂盒
在一个方面，本发明涉及一种试剂盒，所述的试剂盒中包括具有由结构式(I)所表示的结构的化合物：
Figure BPA00001656444400911
包括其中W选自O，S，CR4，N或者NR4；Y选自O，S，CR4，N或者NR4；Z选自O，S，N，NR4或者CR4；X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且n为0-6；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物，以及一种或者多种具有已知的增强代谢型谷氨酸受体活性的副作用的药物，一种已知能够治疗与增强的代谢型谷氨酸受体活性存在关联的障碍的药物，和/或一种已知能够治疗所述的神经递质功能紊乱以及其他的疾病状态的药物。
在各种不同的方面，所述的试剂盒中可以包括被公开的化合物，组合物，和/或与其他的组成成分进行共同包装的、共同配制的、和/或共同递送的产物。例如，药物制造商、药物经销商、内科医师、或者药剂师能够提供一种试剂盒，所述的试剂盒中包括一种被公开的口服的剂量形式以及用于向患者进行递送的另外一种组成成分。
在进一步的方面，所述的试剂盒中可以包括一种或者多种其他的组成成分(例如，一种或者多种具有已知的增强代谢型谷氨酸受体活性的副作用的药物，一种已知能够治疗与增强的代谢型谷氨酸受体活性存在关联的障碍的药物，和/或一种已知能够治疗所述的神经递质功能紊乱以及其他的疾病状态的药物)以及说明书，所述的说明书指示的是利用一种或者多种被公开的化合物、组合物、和/或产物对患者进行共同的施用。例如，药物制造商、药物经销商、内科医师、或者药剂师能够提供一种试剂盒，所述的试剂盒中包括一种或者多种其他的组成成分(一种或者多种具有已知的增强代谢型谷氨酸受体活性的副作用的药物，一种已知能够治疗与增强的代谢型谷氨酸受体活性存在关联的障碍的药物，和/或一种已知能够治疗所述的神经递质功能紊乱以及其他的疾病状态的药物)以及说明书，所述的说明书指示的是利用一种或者多种被公开的化合物、组合物、和/或产物对患者进行共同的施用。
J.试验
提供下述的实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制备以及评价本发明所要求保护的化合物、组合物、物质、装置和/或方法的完整的公开和描述，并且纯粹意在对本发明进行举例并且并不意在对本发明人认为发明所具有的范围进行限制。已经努力确保数字方面(例如，数量，温度，等等)的准确度，但是某些误差以及偏差是应当被考虑在内的。除非另外指明，份数指的是重量份，温度指的是摄氏度或者环境温度，并且压力指的是大气压力或者接近于大气压力。
Figure BPA00001656444400941
实施例
实施例1
N-(5-((2-氯苯甲基)磺酰基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444400942
步骤1：5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺
在0℃下，向存在于乙酸(0.14毫升)以及乙腈(1.4毫升)之中的4-三氟甲基-噻唑-2-基胺(0.2克；1.2毫摩)的处于搅拌状态的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.23克，1.3毫摩)。在17个小时的时间内使所述的反应混合液回暖至室温。利用二氯甲烷对所述的反应混合液进行稀释，利用饱和的碳酸氢钠对其进行洗涤，干燥，过滤并且在真空条件下浓缩从而获得所述的粗产物。通过柱层析法对所述的残余物进行纯化，其中利用乙酸乙酯/正己烷进行洗脱，从而获得所述的产物，其中所述正己烷的浓度为0-20％。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.30分钟；m/z为249[M+H]+。
步骤2：N-(5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
在0℃下，向存在于二氯甲烷(4毫升)之中的5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺(0-204克，0.826毫摩)以及二异丙基乙胺(0.36毫升，2.1毫摩)的处于搅拌状态的溶液中添加吡啶酰基氯的盐酸盐(0.162克，0.908毫摩)并且在室温下对所述的反应混合液进行15小时的搅拌。利用二氯甲烷对所述的反应混合液进行稀释并且利用饱和的碳酸氢钠对其进行洗涤，干燥，过滤并且在真空条件下浓缩从而获得所述的粗产物。通过柱层析法对所述的残余物进行纯化，其中利用乙酸乙酯/正己烷进行洗脱，从而获得所述的产物，其中所述正己烷的浓度为0-30％。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.13分钟；m/z为354[M+H]+。
步骤3：N-(5-((2-氯苯甲基)硫代)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
在一个5毫升的微波试管内装入N-(5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(0.06克，0.2毫摩)，二异丙基乙胺(59微升，0.34毫摩)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0048克，0.0085毫摩)，4，5-双二苯基膦-9，9二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.0099克，0.017毫摩)，1，4-二氧杂环己烷(0.6毫升)以及2-氯苯基甲烷硫醇(22微升，0.17毫摩)。利用氩气对所述的反应混合液进行5分钟的净化；对所述的试管进行封口并且在100℃下对其进行15小时的加热。将所述的反应混合液冷却至室温，利用乙酸乙酯(5毫升)进行稀释，过滤，利用乙酸乙酯(10毫升)进行洗涤并且在真空条件下对所述的滤液进行浓缩。通过柱层析法对所述的残余物进行纯化，其中利用乙酸乙酯/正己烷进行洗脱，从而获得所述的产物，其中所述正己烷的浓度为0-30％。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.42分钟；m/z为430[M+H]+。
步骤4：N-(5-((2-氯苯甲基)磺酰基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
向存在于二氯甲烷(2毫升)之中的N-(5-溴-((2-氯苯甲基)硫代)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(0.072克，0.051毫摩)的处于搅拌状态的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(纯度77％，0.094克，0.42毫摩)并且对所述的反应混合液进行15小时的搅拌。利用二氯甲烷对所述的反应混合液进行稀释，利用饱和的亚硫酸钠、饱和的碳酸氢钠对其进行洗涤，干燥，过滤并且浓缩从而获得所述的粗产物。通过柱层析法对所述的残余物进行纯化，其中利用(氯仿/甲醇/氢氧化铵[80∶18∶2]/二氯甲烷进行洗脱，从而获得所述的产物，其中所述二氯甲烷的浓度为0-5％。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.00分钟；m/z为462[M+H]+。
实施例2
N-(5-((2-氟苯甲基)磺酰基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444400971
步骤1：N-(5-((2-氟苯甲基)硫代)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过4-(三氟甲基)噻唑-2-胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.28分钟；m/z为414[M+H]+。
步骤2：N-(5-((2-氟苯甲基)磺酰基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的化合物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-((2-氟苯甲基)硫代)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.90分钟；m/z为446[M+H]+。
实施例3
N-(4-环丙基-5-((2-氯苯甲基)磺酰基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444400981
步骤1：5-溴-4-环丙基噻唑-2-胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤1中相类似的操作方式通过4-环丙基噻唑-2-胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝1.65分钟；m/z为219[M+H]+。
步骤2：N-(5-溴-4-环丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤2中相类似的操作方式通过5-溴-4-环丙基噻唑-2-胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.28分钟；m/z为324[M+H]+。
步骤3：N-(5-((2-氯苯甲基)硫代)-4-环丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴-4-环丙基噻唑-2-胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.65分钟；m/z为402[M+H]+。
步骤4：N-(4-环丙基-5-((2-氯苯甲基)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的化合物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-((2-氯苯甲基)硫代)-4-环丙基噻唑-2-胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.04分钟；m/z为434[M+H]+。
实施例4
N-(4-环丙基-5-((2-氟苯甲基)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444400991
步骤1：N-(5-((2-氟苯甲基)硫代)-4-环丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴-4-环丙基噻唑-2-胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.45分钟；m/z为386[M+H]+。
步骤2：N-(4-环丙基-5-((2-氟苯甲基)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的化合物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-((2-氟苯甲基)硫代)-4-环丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.86分钟；m/z为418[M+H]+。
实施例5
N-(5-((2-氟苯甲基)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
步骤1：N-(5-((2-氟苯甲基)硫代)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴噻唑-2-胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.02分钟；m/z为364[M+H]+。
步骤2：N-(5-((2-氟苯甲基)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的化合物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-((2-氟苯甲基)硫代)噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.53分钟；m/z为378[M+H]+。
实施例6
N-(5-(2，4-二氯苯甲基)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401011
步骤1：N-(5-(2，4-二氯苯甲基)硫代)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.35分钟；m/z为398[M+H]+。
步骤2：N-(5-(2，4-二氯苯甲基)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的化合物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-(2，4-二氯苯甲基)硫代)噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.85分钟；m/z为430[M+H]+。
实施例7
N-(5-((4-氯-2-氟苯甲基)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401021
步骤1：N-(5-(2，4-二氟苯甲基硫代)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.16分钟；m/z为380[M+H]+。
步骤2：N-(5-(4-氯-2-氟苯甲基)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-(2，4-二氟苯甲基硫代)噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.75分钟；m/z为412[M+H]+。
实施例8
N-(5-((2，6-二氟苯甲基)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401022
步骤1：N-(5-(2，6-二氟苯甲基硫代)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.02分钟；m/z为364[M+H]+。
步骤2：N-(5-(2，6-二氟苯甲基磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-(2，6二氟苯甲基硫代)噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.57分钟；m/z为396[M+H]+。
实施例9
N-(5-((2-氯苯甲基)磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401031
步骤1：N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤2中相类似的操作方式通过5-溴-4-甲基噻唑-2-胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.76分钟；m/z为298[M+H]+。
步骤2：N-(5-(2-氯苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.21分钟；m/z为376[M+H]+。
步骤3：N-(5-(2-氯苯甲基磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的化合物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-(2-氯苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.64分钟；m/z为408[M+H]+。
实施例10
N-(5-((2-氟苯甲基)磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401041
步骤1：N-(5-(2-氟苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.17分钟；m/z为360[M+H]+。
步骤2：N-(5-(2-氟苯甲基磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的化合物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-(2-氟苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.58分钟；m/z为392[M+H]+。
实施例11
N-(5-((2，4-二氯苯甲基)磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401051
步骤1：N-(5-(2，4-二氯苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.57分钟；m/z为412[M+H]+。
步骤2：N-(5-(2，4-二氯苯甲基磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的化合物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-(2，4-二氯苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.90分钟；m/z为444[M+H]+。
实施例12
N-(5-((4-氯-2-氟苯甲基)磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401061
步骤1：N-(5-(4-氯-2-氟苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.32分钟；m/z为394[M+H]+。
步骤2：N-(5-(4-氯-2-氟苯甲基磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-(4-氯-2-氟苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：92.2％214纳米，RT＝2.81分钟；m/z为426[M+H]+。
实施例13
N-(5-((2，4-二氟苯甲基)磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401071
步骤1：N-(5-(2，4-二氟苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：74.4％214纳米，RT＝3.12分钟；m/z为378[M+H]+。
步骤2：N-(5-(2，4-二氟苯甲基磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-(2，4-二氟苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.66分钟；m/z为410[M+H]+。
实施例14
N-(5-((2，6-二氟苯甲基)磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401081
步骤1：N-(5-(2，6-二氟苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.09分钟；m/z为378[M+H]+。
步骤2：N-(5-(2，6-二氟苯甲基磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-(2，6-二氟苯甲基硫代)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.61分钟；m/z为410[M+H]+。
实施例15
N-(5-((1-(2-氯苯基)乙基)磺酰基)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401091
步骤1：5-溴-4-异丙基噻唑-2-胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤2中相类似的操作方式通过4-异丙基噻唑-2-胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝1.79分钟；m/z为223[M+H]+。
步骤2：N-(5-溴-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过5-溴-4-异丙基噻唑-2-胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.38分钟；m/z为326[M+H]+。
步骤3：N-(5-((1-(2-氯苯基)乙基)硫代)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-溴-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.64分钟；m/z为418[M+H]+。
步骤4：N-(5-((1-(2-氯苯基)乙基)磺酰基)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-((1-(2-氯苯基)乙基)硫代)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.09分钟；m/z为450[M+H]+。
实施例16
N-(5-((1-(2-氟苯基)乙基)磺酰基)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401101
步骤1：N-(5-((1-(2-氟苯基)乙基)硫代)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-溴-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.48分钟；m/z为402[M+H]+。
步骤2：N-(5-((1-(2-氟苯基)乙基)磺酰基)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-((1-(2-氟苯基)乙基)硫代)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.95分钟；m/z为434[M+H]+。
实施例17
N-(5-((2，6-二氟苯甲基)磺酰基)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401111
步骤1：N-(5-((2，6-氟苯甲基)硫代)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-溴-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.37分钟；m/z为406[M+H]+。
步骤2：N-(5-(2，6-氟苯甲基)磺酰基)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤4中相类似的操作方式通过N-(5-((2，6-二氟苯甲基)硫代)-4-异丙基噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.84分钟；m/z为438[M+H]+。
实施例18
N-(5-((2，4-二氯苯甲基)硫代)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401121
步骤1：N-(5-(2，4-二氯苯甲基硫代)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的中间产物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.35分钟；m/z为398[M+H]+。
实施例19
N-(5-((4-氯苯甲基)硫代)磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001656444401131
N-(5-(4-氯-2-氟苯甲基硫代)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的化合物是按照与实施例1：步骤3中相类似的操作方式通过N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝3.16分钟；m/z为380[M+H]+。
实施例20
N-(5-((2-氯苯甲基)磺酰基)-1，3，4-噻唑-2-基)吡啶酰胺
步骤1：5-(2-氯苯甲基硫代)噻唑-2-胺
向存在于乙腈(8毫升)之中的5-氨基-1，3，4-噻二唑(0.2克；1.5毫摩)、碳酸钾(0.66克；4.5毫摩)的处于搅拌状态的混合液中添加2-氯苯甲基溴(0.214毫升；1.65毫摩)并且在室温下对所述的反应混合液进行15小时的搅拌。对所述的反应混合液进行过滤并且利用乙腈对所述的滤饼进行洗涤。在真空条件下对所述的滤液进行浓缩从而获得所述的粗产物。通过柱层析法对所述的残余物进行纯化，其中利用0-70％的乙酸乙酯/正己烷进行洗脱，从而获得所述的产物。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.24分钟；m/z为258[M+H]+。
步骤2：5-(2-氯苯甲基磺酰基)噻唑-2-胺
向存在于二氯甲烷(6毫升)之中的5-(2-氯苯甲基硫代)噻唑-2-胺(0.107克，0.663毫摩)的处于搅拌状态的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(纯度77％，0.327克，1.46毫摩)并且在室温下对所述的反应混合液进行15小时的搅拌。利用二氯甲烷对所述的反应混合液进行稀释，利用饱和的亚硫酸钠、饱和的碳酸氢钠对其进行洗涤，干燥，过滤并且浓缩从而获得所述的粗产物，其中所述的粗产物是以期望得到的砜/亚砜的混合物(大约1∶1)的形式存在的，上述混合物在使用时无需进行纯化。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：47％214纳米，RT＝2.00分钟；m/z为290[M+H]+。
步骤3：N-(5-(2-氯苯甲基磺酰基)噻唑-2-基)吡啶酰胺
所述的化合物是按照与实施例1：步骤2中相类似的操作方式通过5-溴-(2-氯苯甲基磺酰基)噻唑-2-胺来制备得到的。
液相色谱-质谱联用仪(LCMS)：＞98％214纳米，RT＝2.63分钟；m/z为395[M+H]+。
Figure BPA00001656444401141
Figure BPA00001656444401151
Figure BPA00001656444401161
Figure BPA00001656444401171
Figure BPA00001656444401172
Figure BPA00001656444401181
Figure BPA00001656444401191
Figure BPA00001656444401201
Figure BPA00001656444401211
Figure BPA00001656444401221
Figure BPA00001656444401231
对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明所具有的范围或者精神的前提下，可以在本发明中进行各种不同的修饰以及改变。通过对说明书的考虑以及在此公开的对本发明所进行的实践，本发明所具有的其他方面对于本领域技术人员而言将是显而易见的。所述的说明书以及实施例仅仅意在被认定为示例，本发明所具有的真实的范围以及精神是由随后的权利要求来表明的。
除非另外指明，在所有的情形下，用以表达成分的数量、例如反应条件的属性的所有数字，以及在本发明中所使用到的所有数字，将被理解为利用所述的术语“大约”进行了修饰。因此，除非另有相反的指示，在本发明中所列出的数字性的参数都是近似值，所述的数值可以根据本发明中所确定的期望的性质而进行改变。

Claims (95)

1.一种用以对哺乳动物的神经递质功能紊乱以及与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性有关的其他疾病状态进行治疗的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物施用至少一种化合物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法以及剂量来进行的，所述的化合物具有由下述的结构式所表示的结构：
Figure FPA00001656444300011
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
2.根据权利要求1中所述的方法，其中所述的哺乳动物是人类。
3.根据权利要求1中所述的方法，其中所述的功能紊乱是帕金森病。
4.根据权利要求1中所述的方法，其中所述的功能紊乱是精神分裂症，精神病，“精神分裂症-谱系”障碍，抑郁症，双相情感障碍，认知功能障碍，精神错乱，记忆缺失障碍，焦虑障碍，注意力缺陷障碍，肥胖症，饮食失调，或者N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体相关性障碍。
5.根据权利要求1中所述的方法，其中所述的功能紊乱是帕金森病；焦虑症；饮酒后的电动机效应(motor effect)；神经命运许诺(neurogenic fate commitment)以及神经元的存活；癫痫症；或者某些癌症，例如，髓母细胞瘤，炎症(例如，多发性硬化症)以及代谢性障碍(例如，糖尿病)以及与谷氨酸的功能紊乱相关的味觉增强以及涉及到代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体的疾病。
6.根据权利要求1中所述的方法，其中在进行所述的施用步骤之前所述的哺乳动物已经被诊断为患有所述的功能紊乱。
7.根据权利要求1中所述的方法，进一步的包括对哺乳动物进行识别的步骤，用以识别所述的哺乳动物是否需要接受针对所述的功能紊乱所进行的治疗。
8.一种用以对宿主的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)活性进行增强的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的宿主施用至少一种化合物，其中所述的化合物具有由下述的结构式所表示的结构：
Figure FPA00001656444300041
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物，其中所述的施用是以能够有效的增强所述宿主的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)活性的服用方法以及剂量来进行的。
9.根据权利要求8中所述的方法，其中所述的宿主是一种哺乳动物。
10.根据权利要求8中所述的方法，其中所述的宿主是人类。
11.根据权利要求8中所述的方法，其中在进行所述的施用步骤之前，所述的宿主已经被诊断为需要进行代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的增强。
12.根据权利要求8中所述的方法，进一步的包括对宿主进行识别的步骤，用以识别所述的宿主是否需要进行代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的增强。
13.一种用以对至少一个细胞中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)活性进行增强的方法，所述的方法包括下述的步骤：将所述的至少一个细胞与至少一种化合物进行接触，其中所述的化合物具有由下述的结构式所表示的结构：
Figure FPA00001656444300061
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物，其中所述的施用是以能够有效的增强所述至少一种细胞中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)活性的剂量来进行的。
14.根据权利要求13中所述的方法，其中所述的细胞是一个哺乳动物细胞。
15.根据权利要求13中所述的方法，其中所述的细胞是一个人类细胞。
16.根据权利要求13中所述的方法，其中在进行所述的接触步骤之前所述的细胞已经从宿主中被分离出来。
17.根据权利要求16中所述的方法，其中所述的宿主是一种哺乳动物。
18.根据权利要求16中所述的方法，其中所述的宿主是人类。
19.根据权利要求16中所述的方法，其中接触是经由施用至宿主的方式来实现的。
20.根据权利要求13中所述的方法，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-5的EC50。
21.根据权利要求13中所述的方法，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-6的EC50。
22.根据权利要求13中所述的方法，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-7的EC50。
23.根据权利要求13中所述的方法，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-8的EC50。
24.根据权利要求13中所述的方法，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-9的EC50。
25.一种化合物，其具有由下述的结构式所表示的结构：
Figure FPA00001656444300091
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
26.根据权利要求25中所述的化合物，其中W是N，Y是C，并且Z是S。
27.根据权利要求25中所述的化合物，其中W是N，Y是N，并且Z是S。
28.根据权利要求25中所述的化合物，其中W或者Y中的至少一个是N，并且Z是C或者是O。
29.根据权利要求26中所述的化合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，X4是C；R1是任选的利用一个或者多个R5进行取代的苯甲基；并且R4是H或者是甲基。
30.根据权利要求27中所述的化合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，X4是C；R1是任选的利用一个或者多个R5进行取代的苯甲基；并且R4是H或者是甲基。
31.根据权利要求28中所述的化合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，X4是C；R1是任选的利用一个或者多个R5进行取代的苯甲基；并且R4是H或者是甲基。
32.根据权利要求27中所述的化合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，n＝0；R1是任选的利用一个或者多个R4进行取代的苯基。
33.根据权利要求25中所述的化合物，其中R是异芳基。
34.根据权利要求25中所述的方法，其中R是吡啶。
35.根据权利要求25中所述的方法，其中X1是羰基并且X2是NH。
36.根据权利要求25中所述的方法，其中X3是SO2，X4是H，并且n是0或者是1。
37.根据权利要求25中所述的方法，其具有下述的结构式：
Figure FPA00001656444300121
38.根据权利要求25中所述的方法，其具有下述的结构式：
Figure FPA00001656444300122
Figure FPA00001656444300131
39.一种药物组合物，其中包括一种化合物，所述的化合物具有
由下述的结构式所表示的结构：
Figure FPA00001656444300141
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物，以及一种药物学可接受性的载体。
40.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-5的EC50。
41.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-6的EC50。
42.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-7的EC50。
43.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-8的EC50。
44.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-9的EC50。
45.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中W是N，Y是C，并且Z是S。
46.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中W是N，Y是N，并且Z是S。
47.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中W或者Y中的至少一个是N，并且Z是C或者是O。
48.根据权利要求45中所述的药物组合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，X4是C；R1是任选的利用一个或者多个R5进行取代的苯甲基；并且R4是H或者是甲基。
49.根据权利要求46中所述的药物组合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，X4是C；R1是任选的利用一个或者多个R5进行取代的苯甲基；并且R4是H或者是甲基。
50.根据权利要求47中所述的药物组合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，X4是C；R1是任选的利用一个或者多个R5进行取代的苯甲基；并且R4是H或者是甲基。
51.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中R是吡啶，X1是羰基，X2是NH，X3是SO2，n是0或者是1，R1是任选的利用一个或者多个R4进行取代的苯基。
52.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中R是异芳基。
53.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中R是吡啶。
54.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中X1是羰基并且X2是NH。
55.根据权利要求37中所述的药物组合物，其中X3是SO2，X4是H，并且n是0或者是1。
56.根据权利要求37中所述的药物组合物，包括下述的结构式：
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物，以及一种药物学可接受性的载体。
57.根据权利要求37中所述的药物组合物，包括下述的结构式：
Figure FPA00001656444300181
Figure FPA00001656444300191
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物，以及一种药物学可接受性的载体。
58.一种用以增强至少一个细胞之中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)活性的方法，包括下述的步骤：将所述的至少一个细胞与权利要求25中所述的至少一种化合物进行接触，其中所述的接触是以能够有效的增强存在于所述的至少一个细胞之中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的剂量来进行的。
59.一种用以增强宿主中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)活性的方法，包括下述的步骤：向所述的宿主施用治疗有效剂量的权利要求25中所述的至少一种化合物，其中所述的施用是以能够有效的增强存在于所述的宿主中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的服用方法以及剂量来进行的。
60.根据权利要求59中所述的方法，其中所述的宿主是一种哺乳动物。
61.根据权利要求59中所述的方法，其中所述的宿主是人类。
62.根据权利要求59中所述的方法，其中在进行所述的使用步骤之前，所述的宿主已经被诊断为需要进行代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的增强。
63.根据权利要求59中所述的方法，进一步的包括对宿主进行识别的步骤，用以识别所述的宿主是否需要进行代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的增强。
64.一种用以治疗哺乳动物中与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的神经递质功能紊乱存在关联的障碍以及其他的疾病状态的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物施用权利要求25中所述的至少一种化合物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的障碍的服用方法以及剂量来进行的。
65.根据权利要求60中所述的方法，其中所述的障碍选自精神病，精神分裂症，行为障碍，破坏性行为障碍，双相情感障碍，焦虑症的精神病片段，与精神病有关的焦虑，精神病性情绪障碍例如严重的主要抑郁性障碍，与精神性障碍相关的情绪障碍，急性狂躁症，与双相情感障碍相关的抑郁症，与精神分裂症相关的情绪障碍，智力迟钝的行为示威行为，运动障碍，自闭症；运动障碍，抽动-秽语综合症，运动无能-强直综合症，与帕金森病有关的运动障碍，迟缓性运动障碍，药物诱发的运动障碍以及基于神经退行的运动障碍，注意力缺陷多动障碍，认知功能障碍，痴呆症，以及记忆力障碍。
66.根据权利要求64中所述的方法，其中所述的障碍是帕金森病。
67.根据权利要求64中所述的方法，其中所述的障碍是一种与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的功能紊乱存在关联的神经性障碍和/或精神性障碍。
68.根据权利要求64中所述的方法，其中所述的障碍是一种与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)神经递质的功能紊乱存在关联的神经性障碍或者精神性障碍，选自：精神分裂症，精神病，“精神分裂症-谱系”障碍，抑郁症，双相情感障碍，认知功能障碍，精神错乱，记忆缺失障碍，焦虑障碍，注意力缺陷障碍，肥胖症，饮食失调，或者N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体相关性障碍。
69.根据权利要求64中所述的方法，其中所述的哺乳动物是人类。
70.根据权利要求64中所述的方法，其中在进行所述的施用步骤之前，所述的哺乳动物已经被诊断为患有所述的障碍。
71.根据权利要求64中所述的方法，进一步的包括对哺乳动物进行识别的步骤，用以识别所述的哺乳动物是否需要接受针对所述障碍所进行的治疗。
72.一种用以制备药剂的方法，其中所述的药剂用以增强哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的受体活性，
所述的药剂中包括一种化合物，所述的化合物具有由下述的结构式所表示的结构：
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物，以及一种药物学可接受性的载体。
73.化合物的用途，用以增强哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的受体活性，其中所述的化合物具有由下述的结构式所表示的结构：
Figure FPA00001656444300241
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
74.根据权利要求73中所述的用途，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-5的EC50。
75.根据权利要求73中所述的用途，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-6的EC50。
76.根据权利要求73中所述的用途，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-7的EC50。
77.根据权利要求73中所述的用途，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-8的EC50。
78.根据权利要求73中所述的用途，其中所述的化合物表现出对代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增强，所述的增强作用具有小于大约1.0x10-9的EC50。
79.根据权利要求73中所述的用途，其中所述的化合物与药物学可接受性的载体进行了混合。
80.根据权利要求73中所述的用途，其中所述的哺乳动物是人类。
81.根据权利要求80中所述的用途，作为一种味觉增强剂。
82.根据权利要求73中所述的用途，作为对哺乳动物的障碍的治疗。
83.根据权利要求82中所述的用途，其中所述的障碍是一种神经性障碍和/或精神性障碍，或者是与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体活性的功能紊乱存在关联的其他疾病状态。
84.根据权利要求83中所述的用途，其中所述的障碍是帕金森病。
85.一种用以治疗哺乳动物的神经递质功能紊乱或者与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性存在关联的其他疾病状态的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物共同施用至少一种化合物以及一种药物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法以及剂量来进行的，所述的药物具有已知的增强代谢型谷氨酸受体活性的副作用，其中所述的化合物具有由下述的结构式所表示的结构：
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
86.一种用以治疗哺乳动物的神经递质功能紊乱或者与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性存在关联的其他疾病状态的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物共同施用至少一种化合物以及一种药物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法以及剂量来进行的，所述的药物是已知的能够治疗与代谢型谷氨酸受体活性的增强存在关联的障碍的药物，其中所述的化合物具有由下述的结构式所表示的结构：
Figure FPA00001656444300291
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
87.一种用以治疗哺乳动物的神经递质功能紊乱或者与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活性存在关联的其他疾病状态的方法，所述的方法包括下述的步骤：向所述的哺乳动物共同施用至少一种化合物以及一种药物，其中所述的施用是以能够有效的治疗所述哺乳动物的功能紊乱的服用方法以及剂量来进行的，所述的药物是已知的能够治疗所述的神经递质的功能紊乱或者与代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的增效作用存在关联的其他疾病状态的药物，其中所述的化合物具有由下述的结构式所表示的结构：
Figure FPA00001656444300311
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物。
88.根据权利要求85-87中任意一项所述的方法，其中所述的共同施用在本质上而言是同时进行的。
89.根据权利要求85-87中任意一项所述的方法，其中所述的共同施用是依次进行的。
90.根据权利要求85-87中任意一项所述的方法，其中所述的哺乳动物是人类。
91.根据权利要求85-87中任意一项所述的方法，其中所述的功能紊乱是帕金森病。
92.根据权利要求85-87中任意一项所述的方法，其中所述的功能紊乱是精神分裂症，精神病，“精神分裂症-谱系”障碍，抑郁症，双相情感障碍，认知功能障碍，精神错乱，记忆缺失障碍，焦虑障碍，注意力缺陷障碍，肥胖症，饮食失调，或者N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体相关性障碍。
93.一种试剂盒，其中包括一种化合物，所述的化合物具有由下述的结构式所表示的结构：
其中：
W选自O，S，CR4，N或者NR4；
Y选自O，S，CR4，N或者NR4；
Z选自O，S，N，NR4或者CR4；
X1选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X2选自羰基，硫代羰基，CH2，CR2R3，NR4，S，SO，SO2；
X3选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3；
X4选自羰基，硫代羰基，S，SO，SO2，CH2，CR2R3，任选的利用R4进行取代的芳基，任选的利用R4进行取代的异芳基；
R选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R1选自任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的CR2R3异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的异芳基，任选的利用一个或者多个R4进行取代的芳基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代；
R2选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；
R3选自H，卤素，CF3，C1-6烷基，C3-10环烷基，含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R4进行了取代，R2与R3可以发生环化从而形成含有C、O、S或者N的C3-8元环，其任选的利用一个或者多个R8进行了取代；并且
R4选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，烷氧基，CF3；
R5选自H，OH，NR2R3，卤素，C1-6烷基，C3-10环烷基，CN，CONR1R2，SO2NR1R2，OC1-6烷基，CF，CF2，CF3，C1-6烷基-羟基；并且
n为0-6；
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐或者是上述化合物的药物学可接受性的衍生物，以及下述中的一种或者多种：
a.一种药物，所述的药物具有已知的能够增强代谢型谷氨酸受体活性的副作用，
b.一种药物，所述的药物是已知的能够治疗与增强的代谢型谷氨酸受体的活性存在关联的障碍的药物，和/或
c.一种药物，所述的药物是已知的能够治疗所述的神经递质功能紊乱或者其他的疾病状态的药物。
94.根据权利要求93中所述的试剂盒，其中所述的化合物与所述的药物是共同配制的。
95.根据权利要求93中所述的试剂盒，其中所述的化合物与所述的药物是共同包装的。
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