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CN102740699A - 用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法 - Google Patents

用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法 Download PDF

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CN102740699A CN2010800490890A CN201080049089A CN102740699A CN 102740699 A CN102740699 A CN 102740699A CN 2010800490890 A CN2010800490890 A CN 2010800490890A CN 201080049089 A CN201080049089 A CN 201080049089A CN 102740699 A CN102740699 A CN 102740699A
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C·M·尼斯温德
D·W·恩格尔斯
张耀延
P·R·金特里
J·M·萨洛维奇
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Abstract

有效用作亲代谢性谷氨酸受体亚类4(mGluR4)变构增效剂/正向变构调节剂的化合物及其应用。

Description

用于治疗神经学上的功能失调的MGLUR4变构增效剂、组合物和方法
背景技术
氨基酸L-谷氨酸(在这里简称为谷氨酸)是一种存在于哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要的刺激性神经传递介质。在中枢神经系统(CNS)内部，谷氨酸对突触可塑性(例如，长效增强作用(学习和记忆的基础))、发力控制和感官知觉起到重要作用。现在已经很好的了解到，许多种神经病学上的疾病和精神错乱都与谷氨酸系统的功能失调有关，所述神经病学上的疾病和精神错乱包括但不限于精神分裂症、一般的精神异常和认知能力缺陷。因此，谷氨酸系统的调节是一种重要的治疗目标。谷氨酸通过两种不同的受体发挥作用：离子移变的谷氨酸受体和亲代谢性谷氨酸受体。第一类受体，即离子移变的谷氨酸受体，由多个亚基配位体-集合的离子通道组成，所述离子通道能够调节刺激性的突触后电流。目前已经识别出三种亚类的离子移变的谷氨酸受体，并且，尽管谷氨酸可以作为这三种受体亚类的激动剂，但是还发现了可以活化这些亚类的选择性的配位体。离子移变的谷氨酸受体根据其各自的选择性配位体命名：kainate受体、AMPA受体和NMD A受体。
第二类谷氨酸受体被命名为亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)，这是一种G-蛋白质耦合受体(GPCRs)，根据其位点(突触之前或者突触之后)，这种受体能够调节神经传递介质的释放或者突触传递的力量。所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)是C族G-蛋白质耦合受体(GPCR)，其特征是在该受体的氨基末端区域具有一种大型的(大约560个氨基酸)“捕蝇草”激动剂结合区域结构。这种独特的激动剂结合区域结构将C族G-蛋白质耦合受体(GPCR)与A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)区别开来，在A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)中，激动剂结合区域结构存在于7-链横跨膜跨度(7TM)区域或者存在于将该链与该区域连接在一起的细胞外环中。迄今为止，已经识别、克隆并测序了八种不同的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)。根据结构相似性，并主要结合细胞内信号途径和药理学，所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)被分为三组：组I(亲代谢性谷氨酸受体1(mGluR1)和亲代谢性谷氨酸受体5(mGluR5))、组II(亲代谢性谷氨酸受体2(mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3(mGluR3))和群III(亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6(mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7(mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8(mGluR8))。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)于Gaq/11耦合从而增加肌醇磷酸和新陈代谢，并因此增加细胞内的钙。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)主要是在突触后发现的，并且对离子通道活动性和神经元的兴奋性具有调节作用。组II(亲代谢性谷氨酸受体2(mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3(mGluR3))和组III(亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6(mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7(mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8(mGluR8))中，亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)主要在突触后被发现，其中，他们能够调节神经传递介质(例如，谷氨酸)的释放。组II的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)和组III的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)与God以及他们的关联效应因子(例如，腺苷酸环化酶)相耦合。
亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)属于组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)亚族，并且显著性的存在于中枢神经系统中突触前的位置(Benitez et al.，2000；Bradley et al，1996；Bradley et al，1999；Mateos et al，1998；Phillips et al，1997)，其中，他可以作为一种自动受体和异源受体，来调节GAB A和谷氨酸的释放。亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)还显示能够在一些突触后的位置低水平表达(Benitez et al.，2000).许多的报告指出，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)最常见的在脑部区域表达，尤其在已知对基底神经节的功能发挥关键作用的神经元中表达(Bradley etal.，1999；Corti et al.，2002；Kuramoto et al.，2007；Marino et al.，2003a)，在已知对学习和记忆功能发挥关键作用的神经元中表达(Bradley et al.，1996)，在已知对视力发挥关键作用的神经元中表达(Akazawa et al，1994；Koulen et al，1996；Quraishi et al，2007)，在已知对小脑功能发挥重要作用的神经元中表达(Makoff et al.，1996)，在已知对饮食和下丘脑激素的调节发挥重要作用的神经元中表达(Flor et al.，1995)，在已知对睡眠和醒觉发挥重要作用的神经元中表达(Noriega et al，2007)，以及在其他神经元中表达。有很多文章报道描述了亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)在调节帕金森氏症中的作用(Battaglia et al.，2006；Lopez et al.，2007；Marino et al.，2005；Marino et al.，2003b；Ossowska et al.，2007；Valenti et al.，2003)，在调节忧虑症中的作用(Stachowiczet al.，2006；Stachowicz et al.，2004)，在调节饮用酒精之后的发力效果中的作用(Blednov et al.，2004)，在承认神经元死亡和神经元存活中的作用(Saxe et al，2007)，对癫痫症的作用(Chapman et al，2001；Pitsch et al，2007；Snead et al.，2000；Wanget al.，2005)和对癌症，尤其是髓母细胞瘤的作用(Iacovelli et al.，2004)。
另外，有证据说明亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体的活化作用(用郎格罕氏岛(islets of Langerhans)表示)会抑制胰高血糖素的分泌(Uehara et al，2004)。因此，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活化作用可能有效地治疗涉及葡萄糖代谢缺损的疾病，例如，低血糖症、2类糖尿病，和肥胖。
同时，有报道说，组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)的活化作用，尤其是亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活化作用，可以有效地治疗神经发炎性疾病，例如，多发性硬化和有关的紊乱(Besong et al，2002)。
亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体有两种可以在味觉组织中表达的变体；并且因此，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活化作用可以被用作味觉增强剂、某些味道的阻断剂、或者增味剂、调味剂或者其他的食品添加剂(Kurihara，2009；Chaudhariet al，2009).
尽管关于亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的研究已经取得了一定进展，但是仍然缺少能够有效强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的化合物，从而更为有效的治疗与谷氨酸的神经传递机能障碍有关的神经病学上的疾病和精神错乱疾病，以及炎症性的中枢神经系统紊乱、成神经管细胞瘤、紊乱的新陈代谢功能和与谷氨酸的机能障碍有关的胃口增大和涉及亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的疾病。进一步来说，传统的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体调节因子通常不能满足水溶性的要求并且显示出较差的口服生物利用率。本发明可以满足这些需要以及其他需要。
发明内容
根据本发明的目的，如这里所包含的和广泛的描述的，本发明，在一个方面，涉及能够有效用作亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性异构调节因子的化合物，制造该化合物的方法，包括该化合物的药物组合物，以及使用这些治疗与谷氨酸机能障碍有关的神经病学上的疾病和精神错乱(例如，帕金森氏症)的方法。本发明进一步公开了能够有效用于治疗与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病的方法和药物组合物。在一个方面，这里公开的化合物会影响亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)对激动剂的敏感性，且不与正构激动剂结合位点结合，或者，本发明化合物不会作为正构激动剂。
这里公开的是用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少一个化合物，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
Figure BPA00001546527100051
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
本发明还公开了用于在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药至少一种化合物，所述化合物具有如下式所表示的结构：
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物，本发明化合物以能够有效强化主体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的剂量和数量被使用。
本发明还公开了用于在至少一个细胞中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该至少一个细胞的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该至少一个细胞给药至少一种化合物，所述化合物具有如下式所表示的结构：
Figure BPA00001546527100081
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物，本发明化合物以能够有效强化至少一个细胞内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的剂量和数量被使用。
本发明还公开了具有由下式所代表的结构的化合物：
Figure BPA00001546527100091
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3。
本发明还公开了一种药物组合物，这种药物组合物包括治疗有效量的化合物和一种药学上可接受的载体，所述化合物具有由下式所代表的结构：
Figure BPA00001546527100101
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3.8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种c3.8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3.8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
本发明还公开了用于在至少一个细胞内强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，该方法包括将至少一个细胞与至少一种这里公开的化合物相接处，这里公开的化合物以能够有效强化至少一个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的量存在。
本发明还公开了用于在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药治疗有效量的至少一种本发明公开的化合物。
本发明还公开了用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)神经传递机能障碍有关的紊乱或者其他亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)介导的疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少一个这里公开的化合物，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的紊乱。
这里还公开了用于制备一种化合物的方法，包括提供具有由下式所表示的结构的胺类化合物：
如下实施例所示。
这里还公开了由这里所公开的制备方法值得的产品。
这里还公开了用于制备一种药物的方法，所述药物能够强化哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的受体活性，该方法包括将具有由下式所代表的结构的化合物与一种药学上可接受的载体相结合：
Figure BPA00001546527100131
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3.8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种c3.8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
这里还公开了由这里所公开的一药物制造方法制得的产品。
这里还公开了一种化合物在强化哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的受体活性中的应用，其中，所述化合物具有由下式所代表的结构：
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3.8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种c3.8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3.8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
这里公开的是用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种对增加亲代谢性谷氨酸受体具有已知副作用的药物，给药化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
Figure BPA00001546527100151
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
这里公开的是用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
Figure BPA00001546527100161
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
这里公开的是用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗神经传递机能障碍及其他疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
Figure BPA00001546527100181
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
本发明还公开了一种试剂盒，该试剂盒包括具有由下式所代表的结构的化合物，还包括具有增加亲代谢性谷氨酸受体活性的已知副作用的药物、已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的紊乱的药物、和/或已知能够治疗神经传递机能障碍的药物中的一种或者一种以上。
Figure BPA00001546527100191
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
下面的具体实施方式部分地阐述了本发明的其他优势，并且，通过以下具体实施方式的表述，本发明的其他优点部分地变得显而易见或者可以从本发明的实践中学习获得。通过所附权利要求书中特别指出的要素和联合，本发明的优势可以被体现并获得。应当被理解的是，前面的一般性说明和随后的详细说明都只是示例性和说明性的，不能作为对要求保护的本发明的限制。
具体实施方式
通过参考如下对本发明的详细说明和其中包括的实施例，本发明更容易被理解。
在本发明的化合物、组合物、物品、系统、装置、和/或方法被公开并描述之前，应当被理解的是，除非另作说明，他们并不局限于具体的合成方法，或者除非另作说明，他们也不被局限于具体的试剂，毫无疑问，他们是可以变化的。还可以被理解的是，这里使用的术语只起到描述的作用，并不作为本发明的限制。虽然与这里描述的方法和材料相似的任何方法和材料都可以被用于实施或者检测本发明，但是限制描述的是示例性的方法和材料。
尽管本发明的各个方面可以被描述并且被保护在一个具体的法定种类(例如，系统法定种类)中，但是为了方便起见，本发明所属领域普通技术人员应该理解，本发明的各个方面可以被描述并且被保护在任意的法定种类中。除非另有明确的表明，这里所描述的任意方法或者方面都不以任何方式被看做是要求按照具体顺序进行的步骤。因此，当方法权利要求没有明确的陈述或者描述在此权利要求中的步骤必须按照某一特定的顺序进行时，该权利要求在任何方面都不能被理解为顺序是固定的。这一解释对所有可能的未明确表述的解释都使用，包括步骤或者操作流程排列的逻辑方式、语法组织或者标点的含义、或者说明书所描述的各个方面的编号或者类型。
在本申请中参考了很多出版物。为了更全面的描述本发明所属技术领域目前的状态，这些出版物的全部公开内容通过引证在此全部并入本文。参考文献所公开的内容，以及这些文献所包含的材料、其被引用的段落所讨论的内容也分别明确的通过引证在此全部并入本文。但是根据在前的发明并不等于承认本发明应该被视为不先于这些出版物。进一步地，这里提供的公开日期可能不同于实际出版日期，实际出版日期需要独立确认。
A.定义
如本发明说明书和所附权利要求书中所使用的，除非上下文中另有明确指明，单数形式“一种(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数形式。因此，例如，“一种功能性基团”、“一种烷基”或者“一种残基”包括两个或更多这种功能性基团、烷基、或者残基，等等的混合物。
在这里，范围被表达为从“大约”一个特定值和/或到″大约″另一个特定值。在表达这种范围的时候，进一步的方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。同样地，当数值以近似值来表达时，通过在数值之前使用“大约”，可以理解，所述特定值形成进一步的方面。应当被进一步理解的是，每个范围的两个终点既是相互关联的，也是相互独立的。还应当被理解的是，这里公开了许多数值，并且这里公开的每个数值都是“大约”的，除了该数值本身外还包括大约值。例如，如果公开的数值是“10”，则也包括“10的大约值”。还可以被理解的是在两个具体单位中的每个单位也被包括在内。例如，如果公开的数值是10和15，则也包括11、12、13和14。
如这里所使用的，化合物(包括有机化合物)的命名可以使用常见名称、IUPAC、IUBMB或者CAS推荐的命名法。当存在一个或者一个以上立体化学特征时，使用Cahn-Ingold-Prelog立体化学规则命名立体化学次序、ElZ规格标准等等。如果给出一个化合物名称，通过使用命名规则系统化复合结构、或者经过商业上可获得的软件，例如CHEMDRAWTM(Cambridgesoft公司，美国)，本发明所属领域普通技术人员可以容易地确定化合物的结构。
如这里所使用的，术语“任选”或者“任选地”指的是随后可能发生可能不发生的事件，并且包括事件或者环境发生或者不发生的情况。
如这里所使用的，术语“受体阳性异构调节因子”指的是在内源性配位体(例如谷氨酸)存在或者不存在的情况下，对一种动物，尤其是一种哺乳动物，例如人，外部给药后能够直接或者间接增加受体活性的化合物或者试剂。术语“受体阳性异构调节因子”包括“受体异构增效剂”化合物或者“受体异构激动剂”化合物，以及包括具有“受体异构增效剂”和“亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)激动剂”混合活性的化合物。
如这里所使用的，术语“受体异构增效剂”指的是任意外源给药的化合物或者试剂，当与一种动物，尤其是一种哺乳动物，例如人的受体变构部位结合之后，这种化合物或者试剂能够直接或者间接地增加内源性配位体(例如谷氨酸)产生的反应。所述受体异构增效剂结合除了正构位点之外的位点(变构部位)，并正向增加受体对激动剂的反应。由于它不会诱导受体降低灵敏度，化合物作为受体异构增效剂的活性与纯的受体异构激动剂相比更有优势。这些优势可以包括，例如，增加的安全限度、较高的可耐受性、减少的滥用效果和降低的毒性。
如这里所使用的，术语“受体异构激动剂”指的是在内源性配位体(例如谷氨酸)不存在的情况下，对一种动物，尤其是一种哺乳动物，例如人，外部给药后能够直接或者间接增加受体活性的化合物或者试剂。所述受体异构激动剂结合受体的变构谷氨酸地点，并直接影响受体的正构地点。
如这里所使用的，术语“主体”指的是给药的目标。这里所公开的方法的主体可以是脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬虫或者两栖动物。因此，这里公开的方法的主体可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、羊、山羊、母牛、猫、荷兰猪或者啮齿动物。这一术语并不表示特定的年龄或者性别。因此，这可以包括成年主体或者新生的主体，以及胎儿，无论雄性或者雌性。病人指的是被疾病或者紊乱所困扰的主体。术语“病人”包括人类主体和动物主体。
在这里所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前，所述主体被诊断需要进行一种或者一种以上的神经病学疾病和/或精神错乱和/或任何与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态的治疗。在这里所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前，主体被诊断需要增强亲代谢性谷氨酸受体活性。在这里所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前，主体被诊断需要部分的激动亲代谢性谷氨酸受体活性。在一些方面中，这里所公开的方法进一步包括识别需要治疗这里所公开的紊乱的主体的步骤。
如这里所使用的，术语“治疗”指的是对病人进行医疗管理的方法，目的是治疗、改善、稳定或者预防一种疾病、病理学情况或者紊乱。该术语包括积极治疗，那就是说，治疗直接造成疾病、病理学情况或者紊乱的改善，该术语还包括病因疗法，那就是说，治疗法针对的是除去相关疾病、病理学情况或者紊乱的原因的除去。另外，该术语还包括姑息疗法，那就是说，设计用来减轻症状而不是治愈该疾病、病理学情况或者紊乱的治疗法；预防性治疗，那就是说，最小化或者部分地抑制或者完全抑制相关疾病、病理学情况或者紊乱的发展的治疗法；和支持疗法，那就是说，用来对另一个改善相关疾病、病理学情况或者紊乱的具体疗法进行补充的治疗法。
如这里所使用的，术语“预防”或者“预防性”指的是排除、避免、除去、防止、停止、或者阻碍一些事情不会发生，尤其是通过预先作用。可以理解的是，尽管这里使用的是减少、抑制或者防止，除非另有明确指出，另外两个词也同时被公开。
如这里所使用的，术语“诊断”指的是通过本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现可以使用在这里公开的化合物、组合物或者方法进行诊断或者治疗的病况。例如，“诊断通过增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性可治愈的疾病”指的是通过本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现可以使用在这里公开的化合物、组合物或者方法进行诊断或者治疗的病况，所述化合物或者组合物可以顺利地加强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。作为进一步的实施例，“诊断增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的需要”指的是本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现患有以异常的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性为特点的疾病。如上所述，这种诊断可以涉及一种紊乱，例如帕金森氏症，等等。
如这里所使用的，词语“被识别出需要治疗一种紊乱”等等，指的是根据需要治疗的紊乱选择一个主体。例如，根据本领域技术人员的在先诊断识别需要治疗一种紊乱(例如，与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性相关的疾病)的主体，并随后治疗这种紊乱。可以预见，在一个方面，通过不同于做出诊断的技术人员来识别。可以预见，在进一步的方面，通过随后进行给药的人进行给药。
如这里所使用的，术语“诊断增强亲代谢性谷氨酸受体活性的需要”指的是通过本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现可以通过增强亲代谢性谷氨酸受体活性进行诊断或者治疗的病况。
如这里所使用的，术语“诊断部分的激动亲代谢性谷氨酸受体活性的需要”指的是通过本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现可以通过部分的激动亲代谢性谷氨酸受体活性进行诊断或者治疗的病况。
如这里所使用的，“诊断治疗一种或者一种以上神经病学和/或精神错乱或者任何与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态”指的是本领域普通技术人员(例如，内科医生)通过身体检查，并发现一个或者一个以上与谷氨酸机能障碍有关的神经病学上的疾病或者精神错乱。
如这里所使用的，术语“给药(administering)”和“施用(administration)”指的是对主体提供一种药物制剂的任意方法。这些方法对本领域普通技术人员来讲是十分熟悉的，包括但是不局限于，口服给药、透皮给药、通过吸入给药、经鼻给药、局部给药、阴道内给药、眼部给药、耳内给药、脑内给药、直肠给药、和肠胃外投药，包括可注射的给药，例如静脉内给药、动脉内给药、肌肉内给药和皮下给药。给药可以是连续的或者是间断的。在许多方面，制剂可以被治疗性的给药；即，给药用于治疗存在的疾病或者病况。在进一步地许多方面，制剂可以被预防性的给药；即，给药用于预防疾病或者病况。
如这里所使用的，所述术语“有效量”指的是足够实现理想的结果或者能够影响不理想的情况的量。例如，“治疗有效量”指的是足够实现理性的治疗结果或者对不需要的症状有影响的量，但通常不足以造成相反的副作用。任意特定病人的具体地治疗有效性剂量水平取决于各种因素，包括被治疗的紊乱和紊乱的严格程度；所使用的具体组成；病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；使用的具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；在联合给药时使用的药物或者同时给药的具体化合物，等等在医学领域已知的因素。例如，本领域普通技术人员最好是以实现理想的治疗效果所需要的较低的剂量水平开始给药化合物，然后逐渐增加剂量知道实现理想的治疗效果。如果需要的话，有效日剂量可以被分为多个剂量完成给药。因此，单剂组合物可以包含日给药剂量，或者由多剂组合物组成日剂量。如果有禁忌症的话，所述剂量可以通过医生调整。剂量可以使变化的，并且可以在一个或者一个以上的药剂中每日给药，进行一天或者几天。在文献中可以发现给定的药物产品适当剂量的指导。在进一步的各个方面，以“预防有效量”给药制剂，即，以能够有效预防疾病或者病况的量给药。
如这里所使用的，术语“药学上可接受的载体”指的是无菌水溶液或者非水性溶液、分散体系、混悬液或者乳化液，以及可以在使用前重新构成无菌可注射溶液或者混悬液无菌粉末。适当的水性或者非水性载体、稀释剂、溶剂或者煤介物包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)、羧甲基纤维素和他们的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。通过使用包覆材料(例如，卵磷脂)，对于分散体系来讲通过维持要求的粒度以及通过使用表面活性剂可以维持合适的流动性。这些组合物还可以包含助剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗菌剂和抗真菌剂的方式确保对微生物的预防作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸、氯代丁醇、石炭酸、山梨酸等等。还可以根据需要包括等渗试剂，例如，糖、氯化钠等等。可注射的药物的延迟吸收可以通过加入能够延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现。可注射的药剂形式可以通过在可生物降解的聚合物(例如，聚交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐))中形成药物微胶囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的比例。还可以通过在与身体组织相兼容的脂质体或者胶束溶液中包覆药物来制备弹丸可注射制剂。所述可注射的制剂可以通过，例如，使用细菌过滤器或者通过整合以固体组合物存在的灭菌剂对可注射制剂进行灭菌，在使用前，所述无菌固体组合物可以被溶解或者分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。适当的3nert载体可以包括糖比如乳糖。理想的是，按重量计算至少95％的活性成分颗粒具有的有效颗粒尺寸在0.01微米到10微米的范围内。
如本申请说明书和所附权利要求书中使用的，化学物质残基指的是该化学物质经过一定的反应方式所得的基团或者随后得到的制剂或者化学产品，不管该基团是否是从这种化学物质中实际获得的。因此，聚酯中的乙二醇残基指的是聚酯中的单位，无论乙二醇是否用于制备这种聚酯。同样地，聚酯中的癸二酸残基指的是聚酯中一个或者一个以上的基团，无论所述残基是否是通过癸二酸或者其酯发生反应制备用于获得聚酯的。
如这里所使用的，所述术语“取代的”包括有机化合物所有可容许的取代基。在一个广泛的方面，所述可容许的取代基包括有机化合物的非环形取代基和环状取代基、支链取代基或者不含支链的取代基、碳环取代基和杂环取代基、以及芳香族取代基和非芳香族取代基。说明性的取代基包括，例如，如下所述。对于适当的有机化合物，所述可容许的取代基可以是一个或者一个以上，并且可以是相同的或者是不同的。根据本发明公开的目的，异质原子(例如，氮)可以具有氢取代基和/或任何有机化合物可容许的、并且满足异质原子原子价的取代基。这里的公开并不是为了以任何方式限制有机化合物的可容许的取代基。另外，术语“取代作用”或者“用…取代”包括的隐含条件是这种取代作用于被取代的院子和取代基的化合价相一致，并且，在取代之后会产生一种稳定的化合物，例如，一种非自然的经过转化(例如，通过分子重排、环化作用、消去法，等等)的化合物。
在定义各种术语时，“A1”、“A2”、“A3”、“A4”被用作通用符号从而表现各种具体的取代基。这符号可以代表任何取代基，并不限制于这里所公开的，并且，在一个情况下，他们被定义为某些取代基，在另一个情况下，他们可以被定义为其他的取代基。
如这里所使用的，所述术语“烷基”是一种含有支链的或者不含支链的饱和碳氢化合物基团，具有1到24个碳原子，例如，具有1个到12个碳原子、具有1个到8个碳原子、具有1个到6个碳原子或者具有1个到4个碳原子，例如，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、正戊基、异戊基、s-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四基，等等。所述烷基可以是环状的或者是非环形的。所述烷基可以是含有支链的或者是不含支链的。所述烷基还可以是取代的或者是未被取代的。例如，所述烷基可以被一个或者一个以上基团所取代，这些基团包括但不限于，选择性地用烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代氧基，或者硫醇所取代，如这里所述。“低级烷基”基团是指包括一到六个碳原子(例如，从一个到四个碳原子)的烷基基团。“烷基”的一个例子是C1-6烷基。
在本说明书上下文中，“烷基”通常用于指未被取代的烷基和取代的烷基；然而，取代的烷基在这里还可以通过识别烷基基团上具体的取代基识别。例如，术语“卤化的烷基”具体指用一个或者一个以上卤化物取代的烷基，例如，氟、氯、溴或者碘。术语“烷氧基烷基”具体地指用一个或者一个以上烷氧基基团所取代的烷基，如下所述。术语“烷基氨”具体地指用一个或者一个以上氨基基团所取代的烷基，如下所述。对于在一个情况下使用“烷基”在另一个情况下使用“烷基醇”时，并不意味着术语“烷基”不能涉及专用名词，例如“烷基醇”等等。
这一方式还被用于这里描述的其他基团。简而言之，术语，例如“环烷基”既指未被取代的环烷基基团又指被取代的环烷基基团，另外，被取代的基团在这里被明确定义；例如，特定取代的环烷基可以被叫做，例如，“烷基环烷基”。同样地，取代的烷氧基还可以被具体的定义为，例如，“卤化的烷氧基”，特定取代的烯基可以是，例如，“烯基醇”，等等。此外，统称(例如，“环烷基”)和专用名词(例如，“烷基环烷基”)的使用不意味着所述统称不包括该专有名词。
如这里所使用的术语“环烷基”是一种非芳香族碳基环，这种环由至少三个碳原子所组成。环烷基基团的实施例包括，但是不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，二环[3.1.0]己基，二环[4.1.0]庚基，二环[5.1.0]辛基，二环[6.1.0]壬基，二环[3.2.0]庚基，二环[4.2.0]辛基，二环[5.2.0]壬基，二环[3.3.0]辛基，二环[4.3.0]壬基，二环[2.2.1]庚基，二环[3.2.1]辛基，二环[4.2.1]壬基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.2]壬基，和二环[3.3.1]壬基，等等。所述术语“杂环烷基”是一种环烷基基团，如上面的定义，并且被包括在术语“环烷基”的含义内，其中，所述环中的至少一个碳原子被杂原子所取代，所述杂原子例如，但不局限于，氮，氧，硫，或者磷。杂环烷基基团包括，但是不局限于，环氧乙烷，氧杂环丁烷，四氢呋喃，四氢化-2H-吡喃，氧杂环庚烷，氧杂环辛烷，二氧杂环丙烷，二氧杂环丁烷，二氧戊环，二氧六环，二氧杂环庚烷，二氧杂环辛烷，硫杂丙环，硫杂环丁烷，四氢噻吩，四氢化-2H-噻喃，硫杂环庚烷，硫杂环辛烷，二硫杂环丙烷，二硫杂环，二硫戊环，二噻烷，二硫杂环庚烷，二硫杂环辛烷，氧杂环硫乙烷，邻氧硫杂环丁烷，氧杂硫代环戊烷，氧硫杂环己烷，氧杂硫代环庚烷，氧杂硫代环辛烷，氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷酮，哌啶，氮杂环庚烷，氮杂环辛烷，二氮杂环丙烷，二氮杂环丁烷，咪唑烯，哌嗪，二氮杂环庚烷，二氮杂环辛烷，六氢嘧啶，三嗪，氧杂氮杂环丙烷，氧杂3-羟基吖啶盐，恶唑烷，4-氮氧六环，氮氧杂环庚烷，氮氧杂环辛烷，硫代氧杂环丙烷，硫代氧杂环丁烷，噻唑烷，硫代吗啉，硫代氮杂环庚烷，和硫代杂环辛烷。
所述环烷基基团和杂环烷基基团还可以是取代的或者是未被取代的。所述环烷基基团和杂环烷基基团可以被一个或者一个以上基团所取代，这些基团包括但不限于，选择性地用烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代氧基，或者硫醇所取代，如这里所述。
如这里所使用的术语“聚烯基”基团是具有两个或更多CH2基团连接在一起的基团。所述聚烯基还可以由式-(CH2)a-表示，其中，“a”代表2到500范围内的整数。
如这里所使用的术语“烷氧基”和“烃氧基”指的是一种通过醚键键和的烷基或者环烷基基团；也就是说，“烷氧基”基团可以被定义为-OA1，其中，OA1是如上所定义的烷基或者环烷基。“烷氧基”还包括如刚才所描述的烷氧基的聚合物，即，烷氧基可以是一种聚酯，例如，-OA1-OA2或者-OA1-(OA2)a-OA3，其中，“a”是在1到200之间的整数，A2和A3可以使烷基或者环烷基。
如这里所使用的术语“烯基”是具有2到24个碳原子的烃类基团，其中包含至少一个碳-碳双键结构式。非对称结构例如，(A1A2)C＝C(A3A4)，用于包括E异构体和Z异构体。这也可以假定存在于非对称烯烃的结构式中，或者这可以通过C＝C表示。烯基基团可以被一个或者一个以上基团所取代，所述基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧、或者硫醇，如这里所述。
如这里所使用的术语“环烯基”是一种非芳香族碳基环，有至少三个碳原子组成，并且包括至少一个碳-碳双键，即，C＝C。环烯基的例子包括，但是不局限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯、环壬烯基、环壬二烯、降冰片烯基，等等。所述术语“杂环烯基”是一种环烯基，如上面的定义，并且被包括在术语“环烯基”的含义内，其中，所述环中的至少一个碳原子被杂原子所取代，所述杂原子例如，但不局限于，氮，氧，硫，或者磷。杂环烯基基团的例子包括，但是不局限于杂环烷基的单不饱和类似物、双不饱和类似物或者三不饱和类似物，选自，环氧乙烷，氧杂环丁烷，四氢呋喃，四氢化-2H-吡喃，氧杂环庚烷，氧杂环辛烷，二氧杂环丙烷，二氧杂环丁烷，二氧戊环，二氧六环，二氧杂环庚烷，二氧杂环辛烷，硫杂丙环，硫杂环丁烷，四氢噻吩，四氢化-2H-噻喃，硫杂环庚烷，硫杂环辛烷，二硫杂环丙烷，二硫杂环，二硫戊环，二噻烷，二硫杂环庚烷，二硫杂环辛烷，氧杂环硫乙烷，邻氧硫杂环丁烷，氧杂硫代环戊烷，氧硫杂环己烷，氧杂硫代环庚烷，氧杂硫代环辛烷，氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷酮，哌啶，氮杂环庚烷，氮杂环辛烷，二氮杂环丙烷，二氮杂环丁烷，咪唑烯，哌嗪，二氮杂环庚烷，二氮杂环辛烷，六氢嘧啶，三嗪，氧杂氮杂环丙烷，氧杂3-羟基吖啶盐，恶唑烷，4-氮氧六环，氮氧杂环庚烷，氮氧杂环辛烷，硫代氧杂环丙烷，硫代氧杂环丁烷，噻唑烷，硫代吗啉，硫代氮杂环庚烷，和硫代杂环辛烷。所述环烯基和杂环烯基还可以是取代的或者是未被取代的。所述环烯基和杂环烯基基团可以被一个或者一个以上基团所取代，所述基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、环烯基和杂环烯基、环环烯基和杂环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧、或者硫醇，如这里所述。
如这里所使用的术语“炔基”是具有2到24个碳原子的烃类基团，其中包含至少一个碳-碳三键结构式。所述炔基基团可以是未被取代的或者被一个或者一个以上基团所取代，所述一个或者一个以上基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、环烯基和杂环烯基、环环烯基和杂环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧、或者硫醇，如这里所述。
如这里所使用的术语“环炔基”是一种非芳香族碳基环，由至少七个碳原子组成，并且包括至少一个碳-碳三键。环炔基基团的实施例包括、但是不局限于，环庚炔、环辛炔基、环壬炔基，等等。所述术语“杂环炔基”是一种环炔基，如上面的定义，并且被包括在术语“环炔基”的含义内，其中，所述环中的至少一个碳原子被杂原子所取代，所述杂原子例如，但不局限于，氮，氧，硫，或者磷。所述环炔基和杂环炔基还可以是取代的或者是未被取代的。所述环炔基基团和杂环炔基基团可以被一个或者一个以上基团所取代，所述基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、环烯基和杂环炔基、环环烯基和杂环炔基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧、或者硫醇，如这里所述。
如这里所使用的术语“芳基”是包含任意碳基芳香族的基团，包括但不限于，苯、萘、苯基、联苯基、苯氧基苯基，等等。术语“芳基”还包括“杂芳基”，杂芳基指的是在芳香族基团的环内包含至少一个碳原子的芳香族基团。杂原子的实施例包括，但是不局限于，氮、氧、硫和磷。同样地，术语“非杂芳基”也被包括在术语“芳基”的范围内，非杂芳基定义了一种基团，该基团包含一种芳香族基团，这种芳香族基团不包括杂原子。所述芳基可以是取代的或者是未被取代的。所述芳基基团可以被一个或者一个以上基团所取代，所述基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧、或者硫醇，如这里所述。所述术语“二芳基”是一种具体的芳基基团种类，并且被包括在“芳基”的定义中。二芳基指的是通过一种稠环结构结合在一起的两个芳基基团，如萘，或者，指的是通过一个或者一个以上碳-碳键附着在一起的两个芳基基团，例如，联苯基。芳基的例子包括，但是不局限于，苯基和萘基。杂芳基的实施例包括，但是不局限于，呋喃基，吡喃基，咪唑基，苯硫基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，四嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩，吲哚基，吲唑基，喹啉基，萘啶基，苯并噻唑基，苯并恶唑基，苯并咪唑基，和苯并三唑基。
如这里所使用的术语“醛”是由式-C(O)H所表示的。在本说明书中，“C(O)”是羰基(即，C＝O)的简写表示法。
如这里所使用的术语“胺类”或者“氨基”由式NA1A2A3表示，其中，A1、A2和A3可以独立地是氢、或者选择性取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。
如这里所使用的术语“羧酸”是由式-C(O)OH所表示的。
如这里所使用的术语“酯”由式OC(0)A1或者式-C(0)OA1表示，其中，A1可以是选择性取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。如这里所使用的术语“聚酯”由式-(A10(0)C-A2-C(0)0)a-或者-(A10(0)C-A2-OC(0))a-表示，其中，A1和A2可以相互独立地是选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、或者杂芳基基团，如这里所述，并且，“a”是从1到500之间的整数。“聚酯”是一种术语，用于描述通过具有至少两个羧酸基团和至少具有两个羟基集团发生反应生成的基团。
如这里所使用的术语“醚”由式A1OA2表示，其中，A1和A2可以独立地是一种选择性取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。如这里所使用的术语“聚醚”由式-(A10-A20)a-表示，其中，A1和A2可以相互独立地是选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基，或者杂芳基基团，如这里所述，并且，“a”表示的是从1到500之间的整数。聚醚基团的实施例包括聚环氧乙烷、聚氧化丙烯，和聚丁烯氧化物。
如这里所使用的术语“卤化物”指的是卤族元素氟、氯、溴，和碘。
杂环包括，但是不局限于，吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异恶唑、异噻唑、吡唑、恶唑、噻唑、咪唑、恶唑，包括，1，2，3-恶二唑、1，2，5-恶二唑和1，3，4-恶二唑、噻二唑、包括，1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑和1，3，4-噻二唑、三唑、包括，1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、四唑，包括，1，2，3，4-四唑和1，2，4，5-四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪，包括1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪、四嗪，包括1，2，4，5-四嗪、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二氧六环、等等。
如这里所使用的术语“羟基”是由式-OH所表示的。
如这里所使用的术语“酮”由式A1OA2表示，其中，A1和A2可以独立地是一种选择性取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。
如这里所使用的术语“叠氮化物”是由式-N3所表示的。
如这里所使用的术语“硝基”是由式-NO2所表示的。
如这里所使用的术语“腈”是由式-CN所表示的。
如这里所使用的术语“甲硅烷基”由式-SiA1A2A3表示，其中，A1、A2和A3可以独立地是氢、或者选择性取代的烷基，环烷基，烷氧基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。
如这里所使用的术语“硫代-氧”由式-S(0)A-S(0)2A1，-OS(0)2A1，或者-OS(0)2OA1表示，其中，A1可以是氢，或者选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、或者杂芳基基团，如这里所述。在本发明说明书中使用的，“S(O)”是S＝O的缩写表示法。如这里所使用的术语“磺酰”指的是由式-S(O)2A所表示的硫代-氧基团，其中，A1可以是氢，或者选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、或者杂芳基基团，如这里所述。如这里所使用的术语“砜”可以由式A1S(O)2A2所表示，其中，A1和A2可以独立地是选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。如这里所使用的术语“亚砜”可以由式A1S(O)A2所表示，其中，A1和A2可以独立地是选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。
如这里所使用的术语“硫醇”是由式-SH所表示的。
术语“有机残基”定义的是包含残基的碳，例如，残基包括至少一个碳原子，并且包括但不局限于，包含碳的基团、残基或者如上面所定义的基团。有机残基可以包含各种各样的杂原子，或者通过一种杂原子与另一种分子相键合，所述杂原子包括氧、氮、硫、磷，等等。有机残基的实施例包括，但是不限于，烷基或者取代的烷基，烷氧基或者取代的烷氧基，单取代的或者双取代的氨基，酰胺基，等等。进一步地，非限制性实施例包括，但是不局限于，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，环炔基，杂环炔基。有机残基优选地包括1到18个碳原子、1到15个碳原子、1到12个碳原子、1到8个碳原子、1到6个碳原子、或者1到4个碳原子。在进一步方面，有机残基可以包括2到18个碳原子、2到15个碳原子、2到12个碳原子、2到8个碳原子、2到6个碳原子、或者2到4个碳原子。
术语“残基”的一种非常接近的同义词是术语“自由基”，如在本发明说明书和所附的权利要求书中所使用的，“自由基”指的是如这里所述的分子的片段、基团或者亚结构，无论所述分子是如何被制备的。例如，在某一具体化合物中的2，4-噻唑烷二酮自由基，具有以下结构：
Figure BPA00001546527100371
无论噻唑烷二酮是否被用于制备所述化合物。在一些实施方案中，所述自由基(例如，一种烷基)可以通过与一个或者一个以上“取代的自由基”相键合进一步的被修饰(即，取代的烷基)。在给定的自由基中原子的数目对于本发明来讲不是至关重要的，除非在别处有明确的指出。
如这里所定义并使用的术语“有机自由基”包含一个或者一个以上的碳原子。有机自由基优选地包括，例如，1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、或者1-4个碳原子。在进一步的方面，有机自由基优选地包括，例如，2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、或者2-4个碳原子。有机自由基通常在该有机自由基的至少一些碳原子上结合有氢。不包括无机原子的有机自由基的一个实施例是5，6，7，8-四氢化-2-萘基自由基。I氮一些具体化、一有机自由基可以包含无机的杂原子结合此外或者在那里、包括卤素在内、氧、硫、氮、磷、等等。有机自由基的实施例包括，但是不局限于，烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰、烷基亚硫酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基或者取代的杂环基，其中这些术语在别处另有定义。包括杂原子的有机自由基的一些非极限性实施例包括烷氧基自由基、三氟甲氧基自由基、乙酰氧基自由基、三甲胺自由基等等。
如这里所定义并使用的术语“无机自由基”不包含的碳原子，因此，包括除了碳之外的院子。无机自由基包括原子的键合结合物，所述原子选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，其中，这些原子可以单独存在，或者以其化学稳定的结合物形式存在。无机自由基具有10或者更少的，或者优选地，1个到6个，或者一个到4个键合到一起的上述无机原子。无机自由基的实施例包括，但不限于，氨基，羟基，卤素，硝基，硫醇，硫酸盐，磷酸盐，以及通常已知的无极自由基。所述无机自由基不与元素周期表中的金属元素(例如，碱金属、碱土金属、过渡金属元素、、稀土元素金属、或者锕系金属)键合，不过有时这些金属离子可以作为治疗上可接受的阳离子与阴离子无机自由基结合，所述无机自由基例如，硫酸盐、磷酸盐或者相似的阴离子无机自由基。代表性地，无机自由基不包括非金属元素，比如，硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅，或者碲，或者所述惰性气体元素、除非别处另有明确指出。
在一些方面中，化合物的结构可以由下式表示：
应该理解，上式与下式相等：
Figure BPA00001546527100392
其中n代表性地是整数，即，R″被理解为代表5种独立的取代基：R″(a)，R″(b)，R″(c)，R″(d)，R″(e)。“独立的取代基”指的是每个R取代基都可以被独立定义的。例如，如果在一个情况下R”(a)是卤素，R”(b)在此情况下并不必须是卤素。
在结构式中，上述定义的术语的某些情况可以出现一次以上，并且，在这些情况下，各个术语应与其他术语相互独立地定义。
如这里所使用的，术语“受体阳性异构调节因子”指的是在内源性配位体(例如谷氨酸)存在或者不存在的情况下，对一种动物，尤其是一种哺乳动物，例如人，外部给药后能够直接或者间接增加受体活性的化合物或者试剂。术语“受体阳性异构调节因子”包括“受体异构增效剂”化合物或者“受体异构激动剂”化合物，以及包括具有“受体异构增效剂”和“亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)激动剂”混合活性的化合物。
如这里所使用的，术语“受体异构增效剂”指的是任意外源给药的化合物或者试剂，当与一种动物，尤其是一种哺乳动物，例如人的受体正构部位结合之后，这种化合物或者试剂能够直接或者间接地增加内源性配位体(例如谷氨酸)产生的反应。所述受体异构增效剂结合除了正构位点之外的位点(变构部位)，并正向增加受体对激动剂的反应。由于它不会诱导受体降低灵敏度，化合物作为受体异构增效剂的活性与纯的受体异构激动剂相比更有优势。这些优势可以包括，例如，增加的安全限度、较高的可耐受性、减少的滥用效果和降低的毒性。
如这里所使用的，术语“受体异构激动剂”指的是在内源性配位体(例如谷氨酸)不存在的情况下，对一种动物，尤其是一种哺乳动物，例如人，外部给药后能够直接或者间接增加受体活性的化合物或者试剂。所述受体异构激动剂结合受体的正构谷氨酸位点，并直接影响受体的正构地点。
如这里所使用的，术语“主体”指的是给药的目标。这里所公开的方法的主体可以是脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬虫或者两栖动物。因此，这里公开的方法的主体可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、羊、山羊、母牛、猫、荷兰猪或者啮齿动物。这一术语并不表示特定的年龄或者性别。因此，这可以包括成年主体或者新生的主体，以及胎儿，无论雄性或者雌性。病人指的是被疾病或者紊乱所困扰的主体。术语“病人”包括人类主体和动物主体。
在这里所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前，所述主体被诊断需要进行一种或者一种以上的神经病学疾病和/或精神错乱和/或任何与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态的治疗。在这里所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前，主体被诊断需要增强亲代谢性谷氨酸受体活性。在这里所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前，主体被诊断需要部分的激动亲代谢性谷氨酸受体活性。在一些方面中，这里所公开的方法进一步包括识别需要治疗这里所公开的紊乱的主体的步骤。
如这里所使用的，术语“治疗”指的是对病人进行医疗管理的方法，目的是治疗、改善、稳定或者预防一种疾病、病理学情况或者紊乱。该术语包括积极治疗，那就是说，治疗直接造成疾病、病理学情况或者紊乱的改善，该术语还包括病因疗法，那就是说，治疗法针对的是除去相关疾病、病理学情况或者紊乱的原因的除去。另外，该术语还包括姑息疗法，那就是说，设计用来减轻症状而不是治愈该疾病、病理学情况或者紊乱的治疗法；预防性治疗，那就是说，最小化或者部分地抑制或者完全抑制相关疾病、病理学情况或者紊乱的发展的治疗法；和支持疗法，那就是说，用来对另一个改善相关疾病、病理学情况或者紊乱的具体疗法进行补充的治疗法。在多个方面，该术语包括任意治疗主体(包括，哺乳动物(例如，人))的方法，并且，包括：(i)防止预计会患有所述疾病但还没有诊断出患有该疾病的患者换上这种疾病；(ii)抑制疾病，即，阻止其发展；或者(iii)减轻疾病，即，使疾病进程退行。在一个方面，所述主体是哺乳动物，比如灵长类动物，和，在进一步地方面，主体是人。术语“主体”还包括驯养的动物(例如，猫，狗，等等)、家畜(例如，牛、马、猪、羊、山羊，等等)和实验室动物(例如，老鼠、兔、大鼠、荷兰猪、果蝇等等)。
如这里所使用的，术语“预防”或者“预防性”指的是排除、避免、除去、防止、停止、或者阻碍一些事情发生，尤其是通过预先作用。可以理解的是，尽管这里使用的是减少、抑制或者防止，除非另有明确指出，另外两个词也同时被公开。
如这里所使用的，术语“诊断”指的是通过本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现可以使用在这里公开的化合物、组合物或者方法进行诊断或者治疗的病况。例如，“诊断可以通过亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用治疗的疾病”指的是在本领域普通技术人员(例如，医生)进行身体检查之后，发现一种病况，这种病况可以被一种能够强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的化合物或者组合物诊断或者治疗。在进一步的实施方案中，“诊断亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的需要”指的是在本领域普通技术人员(例如，医生)进行身体检查之后，发现一种病况，这种病况以亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性为特征。如上所述，这种诊断可以涉及一种紊乱，例如不受控制的细胞增殖疾病，等等。
如这里所使用的，词语“被识别出需要治疗一种紊乱”等等，指的是根据需要治疗的紊乱选择一个主体。例如，根据本领域技术人员的在先诊断识别需要治疗一种紊乱(例如，与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性相关的疾病)的主体，并随后治疗这种紊乱。可以预见，在一个方面，通过不同于做出诊断的技术人员来识别。可以预见，在进一步的方面，通过随后进行给药的人进行给药。
如这里所使用的，术语“诊断增强亲代谢性谷氨酸受体活性的需要”指的是通过本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现可以通过增强亲代谢性谷氨酸受体活性进行诊断或者治疗的病况。
如这里所使用的，术语“诊断部分的激动亲代谢性谷氨酸受体活性的需要”指的是通过本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现可以通过部分的激动亲代谢性谷氨酸受体活性进行诊断或者治疗的病况。
如这里所使用的，“诊断治疗一种或者一种以上神经病学和/或精神错乱或者任何其他与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态的需要”指的是本领域普通技术人员(例如，内科医生)通过身体检查，并发现一个或者一个以上与谷氨酸机能障碍有关的神经病学上的疾病或者精神错乱。
如这里所使用的，术语“给药(administering)”和“施用(administration)”指的是对主体提供一种药物制剂的任意方法。这些方法对本领域普通技术人员来讲是十分熟悉的，包括但是不局限于，口服给药、透皮给药、通过吸入给药、经鼻给药、局部给药、阴道内给药、眼部给药、耳内给药、脑内给药、直肠给药、和肠胃外投药，包括可注射的给药，例如静脉内给药、动脉内给药、肌肉内给药和皮下给药。给药可以是连续的或者是间断的。在许多方面，制剂可以被治疗性的给药；即，给药用于治疗存在的疾病或者病况。在进一步地许多方面，制剂可以被预防性的给药；即，给药用于预防疾病或者病况。
如这里所使用的术语“接触”指的是将这里所公开的化合物与细胞、靶分子组氨酸受体或者其他生物体以化合物可以影响所述靶点(例如，剪接体、细胞，等等)活性的方式结合在一起，既可以是直接结合(即，通过与靶分子本身反应)，也可以间接结合(即通过与靶分子活性所依赖的另一个分子、辅因子、因子、或者蛋白质相互反应)。
如这里所使用的，所述术语“有效量”指的是足够实现理想的结果或者能够影响不理想的情况的量。例如，“治疗有效量”指的是足够实现理性的治疗结果或者对不需要的症状有影响的量，但通常不足以造成相反的副作用。任意特定病人的具体地治疗有效性剂量水平取决于各种因素，包括被治疗的紊乱和紊乱的严格程度；所使用的具体组成；病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；使用的具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；在联合给药时使用的药物或者同时给药的具体化合物，等等在医学领域已知的因素。例如，本领域普通技术人员最好是以实现理想的治疗效果所需要的较低的剂量水平开始给药化合物，然后逐渐增加剂量知道实现理想的治疗效果。如果需要的话，有效日剂量可以被分为多个剂量完成给药。因此，单剂组合物可以包含日给药剂量，或者由多剂组合物组成日剂量。如果有禁忌症的话，所述剂量可以通过医生调整。剂量可以使变化的，并且可以在一个或者一个以上的药剂中每日给药，进行一天或者几天。在文献中可以发现给定的药物产品适当剂量的指导。在进一步的各个方面，以“预防有效量”给药制剂，即，以能够有效预防疾病或者病况的量给药。
术语“药学上可接受的”指的是一种非生物学上不受欢迎的材料，即，不会以有害的方式造成不受欢迎水平的不可接受的生物学效果或者相互反应的材料。
如这里所使用的，术语“药学上可接受的载体”指的是无菌水溶液或者非水性溶液、分散体系、混悬液或者乳化液，以及可以在使用前重新构成无菌可注射溶液或者混悬液无菌粉末。适当的水性或者非水性载体、稀释剂、溶剂或者煤介物包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)、羧甲基纤维素和他们的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。通过使用包覆材料(例如，卵磷脂)，对于分散体系来讲通过维持要求的粒度以及通过使用表面活性剂可以维持合适的流动性。这些组合物还可以包含助剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗菌剂和抗真菌剂的方式确保对微生物的预防作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸、氯代丁醇、石炭酸、山梨酸等等。还可以根据需要包括等渗试剂，例如，糖、氯化钠等等。可注射的药物的延迟吸收可以通过加入能够延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现。可注射的药剂形式可以通过在可生物降解的聚合物(例如，聚交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐))中形成药物微胶囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的比例。还可以通过在与身体组织相兼容的脂质体或者胶束溶液中包覆药物来制备弹丸可注射制剂。所述可注射的制剂可以通过，例如，使用细菌过滤器或者通过整合以固体组合物存在的灭菌剂对可注射制剂进行灭菌，在使用前，所述无菌固体组合物可以被溶解或者分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。适当的惰性载体可以包括糖比如乳糖。理想的是，按重量计算至少95％的活性成分颗粒具有的有效颗粒尺寸在0.01微米到10微米的范围内。
如这里所使用的，术语“衍生物”指的是一种化合物，这种化合物的结构衍生自母体化合物(例如，这里所公开的化合物)并且，其结构足够与这里所公开的结构相类似，并且根据这一相似性，本领域普通技术人员可以预计能够显示于这里要求保护的化合物相同或者相似的活性和应用，或者可以预计能够作为前体物诱导与要求保护的化合物发挥相同或者相似的活性和应用。示例性的衍生物包括母体化合物的盐、酯、氨基化合物、酯盐或者氨化物和N-氧化物。
术语“可水解的残基”指的是能够，例如，在酸性或者碱性条件下经历水解的功能性基团。可水解的残基的实施例包括，但是不局限于，卤化酰基、活化的羧酸、和本领域内一直的各种各样的保护基(参见，例如，″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)″T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。
术语“离去基团”指的是具有吸电子能力的原子(或者原子群)，所述原子能够作为一个稳定的基团被替换，同时带走其成键电子。适当的离去基团的实施例包括磺酸酯，包括三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸盐酯、对溴苯磺酸酯和卤化物。
如这里所使用的，“EC50”被用来涉及一种物质(例如，化合物或者药物)的浓度，即，用于50％激动生物过程、或者过程的组成部分的浓度，所述物质包括蛋白质、亚基、细胞器官、核糖核蛋白，等等。在一个方面，EC50可以指需要在体内实现50％激动的物质浓度，如在其他地方进一步的定义。在进一步方面，EC50指的是能够引起在基线反应和最大量反应之间的中值反应的激动剂浓度。
如这里所使用的，“IC50”被用来涉及一种物质(例如，化合物或者药物)的浓度，即，用于50％＞抑制生物过程、或者过程的组成部分的浓度，所述物质包括蛋白质、亚基、细胞器官、核糖核蛋白，等等。在一个方面，IC50可以指需要在体内实现50％抑制的物质浓度，如在其他地方进一步的定义。在进一步地方面，IC50指的是一种物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。
在这里描述的化合物可以包含一个或者一个以上双链，并且因此，可以产生顺式/反式(E/Z)异构体，和其他构象异构体。除了另有指明，本发明包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
除非有相反的定义，式中的化学键只以实线显示，而不以斜线或者虚线表示，这表示任意可能的异构体，例如，对映异构体和非对应异构体、异构体的混合物，例如，外消旋异构体或者部分消旋的混合物。这里描述的化合物可以包括一个或者一个以上不对称中心，并且，因此，可以产生非对应异构体和光学异构体。除非另有相反的描述，本发明包括所有可能的非对应异构体以及他们的外消旋混合物、他们的实质上纯的分解后的对映异构体、所有可能的几何异构体、和其药学上可接受的盐。还包括立体异构体的混合物，以及分离的具体的立体异构体。在用于制备这种化合物的合成过程中，或者在使用本领域已知的外消旋作用或者差向异构作用过程中，这些过程的产物可以是立体异构体混合物。
这里还公开了用于制备本发明所述组合物的成分，以及在这里所公开的方法中使用的组合物本身。这里公开了这些和其他材料，并且，可以被理解的是，当这里所公开的材料的集合、子集、交互作用、基团等等被公开时，尽管不能明确的公开各个个体和集合、以及这些化合物的置换作用，但是这些也被认为包括在这里并在这里进行了描述。例如，如果公开并讨论了一种特定的化合物并且讨论了对包括化合物的许多分子所进行的大量修饰作用，除非另有指出相反的定义，明确包括在内的是化合物和修饰作用的彼此结合和置换。因此，如果公开了分子A、B和C的种类，以及分子D、E和F的种类和联合分子A-D的联合分子，那么，即使并不是分别描述的，这里面所包括的每个都可以是单独的并且一起被预计包括平均结合，认为公开了A-E，A-F，B-D，B-E，B-F，C-D，C-E，和C-F。同样地，还公开了任何子集或者这些的结合。因此，例如，还被认为公开了A-E、B-F和C-E的子群。这些概念被应用于本发明的所有方面，包括用于制备和使用本发明所述组合物的方法和步骤中。因此，如果还有各种其他的步骤，应当理解，这些其他步骤可以以具体的实施方式或者本发明方法各个实施方式的结合被执行。
可以理解的是，这里公开的组合物包括某些功能。这里公开的是用于执行这里所公开的功能所需的某些结构要求，并且，可以理解的是，由多种结构可以执行与这里所公开的结构相关的相同的功能，并且，这些结构一般也能实现相同的结果。
除非另有明确的表明，这里所描述的任意方法都不以任何方式被看做是要求按照具体顺序进行的步骤。因此，当方法权利要求没有明确的陈述其步骤的实施顺序或者在此权利要求或者说明书中另有明确描述这些步骤必须按照某一特定的顺序进行时，在任何方面都不能被理解为本发明方法的顺序是固定的。这一解释对所有可能的未明确表述的解释都使用；包括步骤或者操作流程排列的逻辑方式、语法组织或者标点的一般含义；和说明书所描述的各个具体化的编号或者类型。
B.化合物
在一个方面，所述发明涉及化合物，或者其药学上可接受的衍生物，可以有效的作用亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的增效剂。通常，可以预计所有被公开的衍生物可以选择性的进一步被取代。还可以预计的是，本发明可以选择性的忽略任意一种或者一种以上的衍生物。应当理解的是，通过这里所公开的方法可以制备这里所公开的化合物。还应当理解的是，通过这里所公开的用法可以使用这里所公开的化合物。还可以被理解的是，这里公开的所有变量都是相互独立的，无论是否明确指出。例如，词语“R1和R2是苯基或者卤素”指的是R1和R2分别独立地是苯基或者卤素。同样，通过k、m、n等等修饰的各种取代基都是彼此之间相互独立的。
1.结构
在一个方面，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001546527100491
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H，C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
在进一步的方面，本发明涉及具有由上述结构所表示的化合物，其中，R1是杂芳基。在进一步的方面，R1是吡啶、嘧啶、异噻唑、呋喃、三吩、吡嗪。在进一步的方面，当R1是吡啶时，它可以选择性的被至少一个氟、氯和/或甲氧基所取代。在进一步的方面，当R1是呋喃时，它可以选择性地被氯取代。
在进一步的方面，本发明涉及具有由上述结构所表示的化合物，其中，R6是甲基。
在进一步的方面，本发明涉及具有由上述结构所表示的化合物，其中，R4是氢、甲基、烷基。
在进一步的方面，本发明涉及具有由上述结构所表示的化合物，其中，R7是氯、CF3、烷氧基。
在进一步的方面，本发明涉及具有由上述结构所表示的化合物，其中，R5和R6独立地是氢、烷基、环己烷、甲基。在进一步的方面，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸盐、乙酰基、叔丁基乙酰基、呋喃乙酰基。
在进一步的方面，本发明涉及具有上述结构所表示的化合物，其中，R4和R5环化形成取代的或者未被取代的5元或者6元环。在进一步的方面，环上的各个原子可以独立地是C、N、O和S。
在进一步的方面，本发明涉及具有上述结构所表示的化合物，其中，R5和R6环化形成取代的、未被取代的5元、6元、7元或者8元环。在进一步的方面，R5和R6环化形成取代的或者未被取代的二环庚烷、环己烷。
在进一步地方面，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
在进一步地方面，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001546527100512
在进一步地方面，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
其中，R8是C，O，S，SO2，SO2-C；
在本发明进一步地方面，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001546527100522
其中，当R4是H或者甲基的时候，R1不是苯并吡喃、噻吩吡唑或者噻吩
2.示例性化合物
在进一步地方面，本发明具有由下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001546527100523
Figure BPA00001546527100531
Figure BPA00001546527100541
Figure BPA00001546527100551
Figure BPA00001546527100561
Figure BPA00001546527100571
Figure BPA00001546527100581
Figure BPA00001546527100591
Figure BPA00001546527100601
这里所公开的化合物可以包括所有形式的盐，例如，碱性盐(尤其是胺盐)，和酸性盐(尤其是，羧酸盐)。可以与质子化的碱性基团形成盐的阴离子的非限制性实施例如下所示：氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、碳酸盐、重碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、草酸酯、丙二酸盐、顺丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐，等等。可以与酸性基团形成盐的阳离子的非限制性实施例如下所述：铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋、赖氨酸，等等。
这里公开的类似物(化合物)被分成几个种类，使配方设计师能够在合理的合成策略中应用，制备没有明确示例在此处的类似物。分成各个种类并不意味着这里描述的组合物的效力被增加或者减少。
C.药物组合物
在一个方面，本发明涉及包括这里所公开的化合物的药物组合物。即，可以制备一种药物组合物，这种药物组合物包括治疗有效量的至少一个这里所公开的化合物或者这里所公开的方法产生的产品，以及一种药学上可接受的载体。
在某些方面，这里公开的药物组合物包括作为活性成分的这里所公开的化合物(包括其药学上可接受的衍生物(例如，盐))、一种药学上可接受的载体，和选择性地，其他治疗剂成分或者助剂。这些组合物包括适合于口服给药、直肠给药、局部给药、和肠胃外给药(包括皮下给药、肌肉内给药和静脉内给药)的组合物，尽管在各个给定的病例中，最适当的给药途径取决于特定的主体、给药主体所患疾病的性质和严重程度。所述药物组合物可以方便的以单位剂量形式存在，并通过药剂学领域内已知的任意方法来制备。
这里所公开的化合物可以被口服给药、肠胃外给药(例如，肌肉内给药、腹膜内给药、静脉内给药、ICV、脑池内注射或者输液、皮下注射、或者植入给药)、通过喷雾吸入、经鼻给药、阴道内给药、直肠内给药、舌下给药或者局部给药，并且可以单独或者共同被配置成适当的剂量单位制剂，所属制剂包括常用的、无毒的、适用于各个给药途径的药学上可接受的载体、助剂和煤介物。除了治疗温血动物(例如，老鼠、大鼠、马、牛、羊、家犬、猫、猴子、等等)之外，本发明的化合物能够有效地用于人。如这里所使用的术语“组合物”用于包括一种产品，这种产品包括预先确定量或者比例的指定成分，并，该术语还包括任意能够直接或者间接地由指定量的指定成分结合而得到的产物。关于药物组合物的术语用于包括一种产品，这种产品包括一种或者一种以上活性成分和任选的载体(包括，惰性组分)，该术语还包括任何能够直接或者间接地由任意两种或者更多种成分的结合、复合或者集合所产生的产品、或者直接或者间接地由一种或者一种以上成分分解所得的产品、或者直接或者间接地由一种或者一种以上成分之间发生各个类型的反应或者相互作用所得的产品。通常，通过将所述活性成分与一种液态载体、或者细碎的固态载体或者二者均匀地、亲密接触，然后，如果需要的话，将所得产品定形成所需的制剂来制备药物组合物。在药物组合物中所包括的活性成分的量足够在加工过程中或者对疾病状态产生理想的效果。因此，这里的药物组合物包括任何通过将本发明化合物与一种药学上可接受的载体相混合制备的组合物。
如这里所使用的，术语“药学上可接受的盐”指的是从药学上可接受的无毒碱或者酸中制备的盐。当本发明的化合物是酸性的时，其相应的盐可以从药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备。来源于这种无机碱的盐包括，铝盐、铵盐、钙盐、铜(铜盐或者亚铜盐)、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐(锰盐或者亚锰盐)、钾盐、钠盐、锌盐，等等。尤其优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。来源于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括，一元胺盐、二元胺盐、和三元胺盐，以及环胺盐和取代的胺类，例如，天然存在的胺类和合成取代的胺类。其他的可以形成盐的药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如，举例来说，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苯甲基乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟基阿拉伯胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。
如这里所使用的，术语“药学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸、和由此制备的盐，例如，醋酸、苯磺酸、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷基硫酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸类、甲硫酸、粘液酸、硝酸、哌酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫磺酸、酒石酸、p-甲苯磺酸，等等。更优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫磺酸，和酒石酸。
实际上，按照常见的药物化合技术，本发明化合物或者其药学上可接受的盐可以作为活性成分与一种药物载体密切混合。根据需要的给药形式(例如，口服形式或者肠胃外形式(包括静脉内给药))，所述载体可以是任意形式。因此，本发明的药物组合物可以以适合于口服的离散单元形式存在，例如，胶囊剂、扁囊剂或者药片，其中分别包括预先确定量的活性成分。进一步，所述组合物可以以一种粉末、颗粒、溶液、水溶液中的悬浮液、非水性液体、水包油的乳剂或者水混油液体乳胶形式存在。除了上述常用剂量形式之外，本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐还可以以长效释放的途径和/或传送装置被给药。本发明的组合物可以使用制药学的任意方法来制备。通常，这些方法包括将活性成分与载体相关联的步骤，所述载体构成一种或者一种以上的必需成分。通常，所述组合物可以通过将活性成分与液态载体或者细碎的固体载体或者二者均匀地并密切的混合来制备。因此，所述产品可以方便地被定形成需要的形式。
因此，本发明的药物组合物可以包括一种药学上可接受的载体和化合物、或者本发明化合物药学上可接受的盐。包括本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还可以包括一种或者一种以上其他的治疗活性化合物。所使用的药物载体可以是，例如，固体、液体或者气体。固体载体的实施例包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，并且硬脂酸。液态载体的实施例是糖浆，花生油，橄榄油，和水。气体载体的实施例包括二氧化碳和氮气。
为了制备用于口服剂量形式的组合物，可以使用任何常见的药物媒介物。例如，水，乙二醇，油，酒精，调味剂，防腐剂，着色剂等等可用于形成口服液体药剂，比如混悬液，酏剂和溶液；而载体，比如淀粉，糖，微结晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂，等等可用于形成口服固体制剂，比如粉末，胶囊剂和药片。由于给药方便，片剂和胶囊剂是优选的口服剂量单位，其中使用的是固体药物载体。选择性地，片剂可以被标准水性技术或者非水性技术包覆。
包含本发明组合物的片剂可以通过压缩或者模具制备，选择性的与一种或者一种以上辅助成分或者助剂一起制备。压制片可以被适当的机器压制，所述活性成分以自由流动形式存在，例如，粉末或者颗粒，选择性地，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或者分散剂混合。模制片可以通过在适当的机器中将湿润的粉末状的化合物与一种惰性液态稀释剂压膜制备。
本发明的药物组合物可以包括作为活性成分的本发明化合物(或者其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体，以及选择性地一种或者一种以上附加的治疗剂或者助剂。这些组合物包括适合于口服给药、直肠给药、局部给药、和肠胃外给药(包括皮下给药、肌肉内给药和静脉内给药)的组合物，尽管在各个给定的病例中，最适当的给药途径取决于特定的主体、给药主体组合物患疾病的性质和严重程度。所述药物组合物可以方便的以单位剂量形式存在，并通过药剂学领域内已知的任意方法来制备。
适合于肠胃外给药的本发明的药物组合物可以被制成在水中的活性化合物的溶液或者混悬液。可以包括适当的表面活性剂例如，举例来说，羟丙基纤维素。分散体系还可以在甘油、液态的聚乙二醇和其在油类中的混合物中制备。进一步地，可以包括一种防腐剂防止有害微生物生长。
适合于注射使用的本发明药物组合物包括无菌水溶液或者分散体系。此外，所述组合物可以以无菌粉末的形式存在，从而可以随时制备无菌可注射溶液或者分散体系。在所有的情况下，最后注射形式必须是无菌的，并且必须能够有效的流动从而容易注射。药物组合物在制备和储存条件下必须是稳定的；因此，优选的应该防止微生物(例如，细菌和真菌)的污染。所述载体可以是一种溶剂或者分散介质，包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油，丙二醇和液态的聚乙二醇)、植物油和其适当的混合物。
本发明药物组合物可以以适用于局部给药的形式存在，例如，举例来说，烟雾剂、乳膏剂、软膏、洗液、撒粉、洗口药、含漱剂、等等。进一步地，所述组合物可以处于适合在透皮装置中使用的形式存在。这些制剂可以使用本发明的化合物、或者其药学上可接受的盐，通过常规处理方法来制备。举例来说，通过将亲水材料和水与大约5wt％到大约10wt％的化合物混合制备乳膏剂或者软膏，所得的乳膏剂或者软膏具有理想的黏稠度。
本发明的药物组合物可以以适合直肠给药的形式存在，其中，载体是固体。优选地是，所述混合物形成单位剂量的栓剂。适当的载体包括可可脂及其他在本领域中常见的材料。首先将组合物与一种软化地载体或者融化的载体混合，随后在模具中冷冻定形，可以方便的形成栓剂。
除了上述载体成分之外，如上所述的药物制剂可以包括(视情况而定)一种或者一种以上其他的载体，例如，稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包括其他助剂，使制剂与其预计受体的血液等渗。包括本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物还可以以粉末或者液态母料的形式被制备。
可以预计，将强化数量的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)激动剂和有效量的这里所公开的化合物共同给药，其中亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)激动剂的量可以在大约0.1毫克每公斤体重每天(毫克/公斤/白天)到大约100毫克/公斤/白天的范围内变化，并且预计应该小于不与有效量的本发明化合物共同给药时所实现的相同效果所需的量。本发明所属技术领域普通技术人员可以确定优选的共给药的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)激动剂的量。
在需要增强亲代谢性谷氨酸受体活性的病况的治疗中，适当的剂量水平通常是0.01到500毫克每公斤病人体重每天，这可以以单一剂量或者多剂量形式给药。优选的，剂量水平可以是大约0.1到大约250毫克/公斤每天；更优选的是大约0.5到大约100毫克/千克每天。适当的剂量水平可以是大约0.01到大约250毫克/公斤每天，或者是大约0.05到100毫克/千克每天，或者是大约0.1到50毫克/千克每天。在此范围内，所述剂量可以是0.05到0.5、0.5到5或者5到50毫克/千克每天。为了口服给药，所述组合物优选的以片剂的形式被提供，包括1.0毫克到1000毫克的活性成分，优选的，包括毫克、5.0毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克、800毫克900毫克毫克和1000毫克的活性成分，并根据被治疗病人的症状调整剂量。所述化合物可以以每天1到4次的方式被给药，优选的，每天一次或者两次。调整所述给药方案，从而提供最佳的治疗反应。
但是，可以理解的是，对特定病人的具体剂量水平和给药频率可以是变化的，并且取决于不同的因素，包括，所使用的具体的化合物活性、新陈代谢稳定性和化合物的作用长度、年龄、体重、总健康状况、性别、饮食、给药的方式和次数、排泄速率、药物联合使用、具体病况的严重性和主体经历的治疗。
这里所公开的药物组合物可以进一步包括其他的治疗活性化合物，如这里所进一步讨论的，所述其他治疗活性化合物通常在上述病理情况的治疗中被使用。
应当理解的是，制备从这里所公开的组合物可以从这里所公开的化合物中制备。还应当理解的是，这里所公开的用法中可以使用这里所公开的组合物。
在进一步的方面，药物组合物可以包括一种或者一种以上的治疗有效量的这里所公开的化合物和一种药学上可接受的载体。在进一步地的方面，药物组合物可以包括一种或者一种以上的治疗有效量的这里所公开的方法和药学上可接受的载体。在一个方面，本发明涉及制备一种药物的方法，包括将至少一个这里所公开的化合物或者这里所公开的方法产生的产品与一种药学上可接受的载体或者稀释剂相结合。
因此，本发明的药物组合物包括含有一种或者一种以上除了本发明化合物之外其他活性成分的化合物。
上述结合不仅仅包括本发明化合物与一个其他活性化合物的结合，还包括本发明化合物与两个或者两个以上其他活性化合物的结合。.同样，这里公开的化合物可以与其他药物结合使用，其中，其他药物被用于预防、治疗、控制、改善或者减少可以使用本发明化合物治疗的疾病或者病况的风险。所述其他药物可以通过惯常使用的路线或者数量被给药，并且可以与本发明化合物同时或者顺序给药。当本发明化合物与一种或者一种以上的药物同时使用时，优选所述药物组合物包括除了本发明化合物以外的其他药物。因此，本发明的药物组合物包括含有一种或者一种以上除了本发明化合物之外其他活性成分的化合物。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可以是变化的，并且取决于各个成分的有效剂量。通常，各个成分以其有效剂量被使用。因此，举例来说，当本发明化合物与另一个试剂结合时，本发明化合物与另一个试剂的重量比通常在大约100∶1到大约1∶100的范围内变化，优选的，在大约200∶1到大约1∶200的范围内变化。本发明化合物与其他活性成分的结合通常也在上述范围内，但是，在各个情况下，使用各个活性成分的有效剂量。
在本发明化合物与其他活性试剂的结合中，本发明化合物与其他活性制剂可以分别被给药或者结合在一起被给药。此外，一个单元的给药可以再给药其他制剂之前、同时、或者之后进行。
因此，本发明化合物可以单独使用或者与已知对目标适应症是有益的其他试剂结合使用，或者，与能够影响受体或者酶(所述受体或者酶能够增加本发明化合物的效力、安全性、方便性)的其他药物结合使用，或者与能够减少本发明化合物不需要的副作用或者毒性的药物结合使用。主体化合物和另一个试剂可以共给药，或者以同时给药治疗法共给药，或者共存于固定的结合物中共给药。
在一个方面，所述化合物可以与抗-阿尔兹海默式试剂结合使用，β-分泌肽抑制剂、γ-分泌肽抑制剂、β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、NSAID(非-甾族抗炎药)，包括布洛芬、维生素E、和抗淀粉状蛋白抗体。在进一步方面，主体化合物可以与镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑性试剂、环吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶碱基、弱安定剂、抗黑变激素激动剂和拮抗剂、褪黑素能类试剂、苯二氮、巴比妥酸盐、5HT-2拮抗剂，等等，例如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、螺旋萘哌酮、阿普唑仑、氨磺必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、布塔巴比妥、布他比妥、异辛酰脲、氨基甲酸乙酯、甜菜碱氯醛、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、二钾氯氮艹卓、甲氨二氮卓、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙甲胺二氮卓、去甲丙咪嗪、右可拉莫、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸盐、苯海拉明、多虑平、艾司唑仑、氯乙基戊烯炔醇、甲苄咪唑、非诺班、氟硝西泮、氟哌噻吨、氟非那嗪、氟西泮、氟伏沙明、费洛克汀、磷定安、苯乙哌啶酮、哈拉西泮、氟哌丁苯、安泰乐、丙咪嗪、锂、氯羟去甲安定、氯甲西泮、马普替林、氯苯喹唑酮、褪黑激素、甲苯巴比妥、安宁片、甲苯喹唑酮、氟咪胺、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、奥氮平、去甲羟基安定、仲醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、羟哌氯丙嗪、苯乙肼、苯巴比妥、环丙二氮卓、异丙嗪、普鲁泊福、普罗替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利培酮、洛利米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、替马西泮、甲硫哒嗪、氨砜噻吨、曲卡唑酯、tranylcypromaine、曲拉唑酮、三唑苯二氮、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯乙磷酸、三氟甲基甲哌丙基吩噻、三甲氧苯酰吗啉、三甲丙咪嗪、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦，及其盐，或者他们的结合，等等，或者，所述化合物可以与物理方法结合使用，例如，与光疗和电刺激结合使用。
在进一步的方面，本发明可以与左旋多巴(与或者不与选择性的脑外脱羧酶抑制剂，例如甲基多巴肼或者羟下丝肼)、抗胆碱能药(例如安克痉(选择性地以其盐酸盐或者乳酸盐形式存在)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐)、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂(例如，恩他卡朋、MOA-B抑制剂)、抗氧化剂、A2a腺苷酸受体拮抗体、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗体、5-羟色胺受体拮抗体和多巴胺受体激动剂(例如，阿仑替莫)、溴麦角多环肽、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索结合使用。可以理解的是，多巴胺激动剂可以以药学上可接受的盐的形式存在，例如，阿仑替莫氢溴酸盐、溴麦角多环肽甲磺酸盐、非诺多泮甲磺酸盐、那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索(Pramipexol)通常以非-盐形式被使用。
在进一步的方面，本发明化合物可以与一种化合物结合使用，所述化合物选自：吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并吖庚因、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类抗精神病药试剂。适当吩噻嗪的实施例包括氯丙嗪、甲砜达嗪、甲硫哒嗪、醋奋乃静、氟非那嗪、羟哌氯丙嗪和三氟甲基甲哌丙基吩噻。适当的噻吨实施例包括氯丙硫蒽和氨砜噻吨。二苯并吖庚因的实施例是氯氮平。丁酰苯的实施例是氟哌丁苯。二苯基丁基哌啶的实施例是派迷清。吲哚酮的一个实施例是molindolone。其他抗精神病药试剂包括克塞平、止呕灵和利培酮。可以理解的是，当与本发明化合物结合使用时，所述抗精神病药试剂可以以药学上可接受的盐的形式存在，例如，盐酸氯丙嗪、甲砜达嗪苯磺酸盐、盐酸甲硫哒嗪、乙酰奋乃静马来酸盐、盐酸氟奋乃静、庚酸醋奋乃静、氟非那嗪癸酸酯、盐酸三氟拉嗪、氨砜噻吨盐酸盐、氟哌丁苯癸酸、克塞平琥珀酸和莫林酮盐酸盐。羟哌氯丙嗪、氯丙硫蒽、氯氮平、氟哌丁苯、派迷清和利培酮通常以非盐形式被使用。因此，本发明化合物可以与乙酰奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴麦角多环肽、安克痉、氯丙嗪、氯丙硫蒽、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟非那嗪、氟哌丁苯、左旋多巴、左旋多巴具有羟下丝肼、左旋多巴具有甲基多巴肼、麦角乙脲、克塞平、甲砜达嗪、molindolone、那高利特、奥氮平、培高利特、羟哌氯丙嗪、派迷清、普拉克索、喹硫平、利培酮、止呕灵、丁苯那嗪、三己芬迪、甲硫哒嗪、氨砜噻吨、三氟甲基甲哌丙基吩噻或者齐拉西酮结合使用。
在一个方面，所述化合物可以与一种抗抑郁药或者抗忧虑试剂结合使用，所述抗抑郁药或者抗忧虑试剂包括降肾上腺素再摄取抑制剂(包括三元胺三环和仲胺三环)、选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、可逆的单胺氧化酶抑制剂(RIMAs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、肾上腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗体、非典型的抗抑郁药、苯二氮、5-HTJA激动剂或者拮抗剂、尤其是5-HT 1A部分激动剂，和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的试剂包括：阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪和三甲丙咪嗪；阿莫沙平、去甲丙咪嗪、马普替林、去甲替林和普罗替林；费洛克汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异恶唑酰肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司立吉林；吗氯贝胺：文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；丁氨苯丙酮、锂、奈法唑酮、曲拉唑酮和乙氧苯氧甲基吗啉；阿普唑仑、甲氨二氮卓、氯硝西泮、二钾氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、氯羟去甲安定、去甲羟基安定和环丙二氮卓；丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，和其药学上可接受的盐。
在需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的病况的治疗中，适当的剂量水平通常是0.01到500毫克每公斤病人体重每天，这可以以单一剂量或者多剂量形式给药。优选的，剂量水平可以是大约0.1到大约250毫克/公斤每天；更优选的是大约0.5到大约100毫克/千克每天。适当的剂量水平可能是大约0.01到大约250毫克/公斤每天，或者是大约0.05到100毫克/千克每天，或者是大约0.1到50毫克/千克每天。在此范围内，所述剂量可能是0.05到0.5毫克/千克每天、0.5到5毫克/千克每天或者5到50毫克/千克每天。为了口服给药，所述组合物优选的以片剂的形式被提供，包括1.0毫克到1000毫克的活性成分，优选的，包括1.0毫克、5.0毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克、800毫克900毫克毫克和1000毫克的活性成分，并根据被治疗病人的症状调整剂量。所述化合物可以以每天1到4次的方式被给药，优选的，每天一次或者两次。调整所述给药方案，从而提供最佳的治疗反应。但是，可以理解的是，对特定病人的具体剂量水平和给药频率可能是变化的，并且取决于不同的因素，包括，所使用的具体的化合物活性、新陈代谢稳定性和化合物的作用长度、年龄、体重、总健康状况、性别、饮食、给药的方式和次数、排泄速率、药物联合使用、具体病况的严重性和主体经历的治疗。
在一个方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括具有由下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001546527100731
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的r8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的r8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上r8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H，C1-6烷基，C3-10环烷基，芳基，任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
在进一步的方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括具有上述结构所表示的化合物(其中，R1是杂芳基)、或者其药学上可接受的盐或者药学上可接受的衍生物；和药学上可接受的载体。在进一步的方面，R1是吡啶、嘧啶、异噻唑、呋喃、三吩、吡嗪。在进一步的方面，当R1是吡啶时，它可以选择性的被至少一个氟、氯和/或甲氧基所取代。在进一步的方面，当R1是呋喃时，它可以选择性地被氯取代。
在进一步的方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括具有上述结构所表示的化合物(其中，R6是甲基)、或者其药学上可接受的盐或者药学上可接受的衍生物；和药学上可接受的载体。
在进一步的方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括具有上述结构所表示的化合物(其中，R4是氢、甲基烷基)、或者其药学上可接受的盐或者药学上可接受的衍生物；和药学上可接受的载体。
在进一步的方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括具有上述结构所表示的化合物(其中，R7是氯、CF3、烷氧基)、或者其药学上可接受的盐或者药学上可接受的衍生物；和药学上可接受的载体。
在进一步的方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括具有上述结构所表示的化合物(其中，R5和R6独立的是氢、烷基、环己烷、甲基)、或者其药学上可接受的盐或者药学上可接受的衍生物；和药学上可接受的载体。在进一步的方面，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸盐、乙酰基、叔丁基乙酰基、呋喃乙酰基。
在进一步的方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括具有上述结构所表示的化合物(其中，R4和R5环化形成一种取代的或者未被取代的5元或者6元环)、或者其药学上可接受的盐或者药学上可接受的衍生物；和药学上可接受的载体。在进一步的方面，环上的各个原子可以独立地是C、N、O和S。
在进一步的方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括具有上述结构所表示的化合物(其中，R5和R6环化形成一种取代的或者未被取代的5元环、6元环、7元环或者8元环)、或者其药学上可接受的盐或者药学上可接受的衍生物；和药学上可接受的载体。在进一步的方面，R5和R6环化形成取代的或者未被取代的二环庚烷、环己烷。
在进一步地方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括具有由下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001546527100751
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物；和一种药学上可接受的载体。
在进一步地方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括具有由下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001546527100761
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物；和一种药学上可接受的载体。
在进一步地方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括具有由下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001546527100762
其中R8是C、O、S、SO2、SO2-C、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物；以及一种药学上可接受的载体。
D.使用化合物、产品和组合物的方法
亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)属于组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)亚族，并且主要位于中枢神经系统的突触前位置，并作为一种自受体或者异源受体发挥作用，调节GAB A和谷氨酸的释放。另外，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)还显示能够在一些突触后的位置低水平表达。亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)最常见的在脑部区域表达，尤其在已知对中枢神经系统(CNS)的如下功能发挥关键作用的神经元中表达：
a)学习和记忆功能；
b)随意运动及其他运动功能的调节
C)运动学习
d)情感反应
e)习惯养成，包括重复性任务和保守型思维过程
f)奖励系统
g)视力和嗅觉
h)小脑功能；
i)丘脑下部激素的注入和调节；和
j)睡眠和醒觉。
因此，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)在中枢神经系统(CNS)有关的疾病、综合症和非中枢神经系统(CNS)有关的疾病，等等的调节过程中发挥重要作用，
a)帕金森氏症、帕金森神经机能障碍，及其他紊乱，包括运动不能或者运动徐缓
b)肌张力障碍
c)huntington氏症及其他紊乱，包括动象和运动障碍
d)Tourette综合症和相关的活动紊乱
e)强迫性的疾病/强迫疾病，及其他保守型动作疾病
f)上瘾(包括药物滥用、饮食紊乱)和
g)精神分裂症及其他精神病
h)创伤后紧张疾病
i)忧虑症；
c)使用酒精或其他导致动力紊乱的药物之后的动力作用；
d)神经元的最终执行和神经元存活；
e)癫痫症；
f)某些癌症，例如，成神经管细胞瘤；
g)2类糖尿病，和/或其他新陈代谢功能紊乱；和
h)味觉增强/阻断。
本发明所公开的化合物可以作为亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的增效剂。。因此，在一个方面，这里所公开的化合物可以用于治疗哺乳动物体内一种或者一种以上会导致机能障碍的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)有关的紊乱。
这里所公开的化合物可以被单独使用或者与一种或者一种以上其他药物结合使用，用于治疗、预防、控制、改善或者减少上述可以使用式I化合物或者其他药物有效治疗的疾病、紊乱和病况的患病风险，其中，药物的结合比单独用药更为安全也更为有效。所述其他药物可以通过惯常使用的路线或者数量被给药，并且因此可以与本发明化合物同时或者顺序给药。当本发明化合物与一种或者一种以上的药物同时使用时，优选所述药物组合物以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式包括本发明化合物和其他药物。但是，结合治疗剂还可以在重叠的时间内给药。还可以预计，一种或者一种以上活性成分和本发明化合物的结合比任意单一试剂更为有效。
1.治疗方法
这里公开的化合物可以有效用于治疗、预防、改善、控制或者减少与谷氨酸机能障碍有关的各种神经病学上的疾病和精神错乱的患病风险。因此，本发明提供了用于治疗或者预防主体疾病的方法，包括对主体给药至少一个这里公开的化合物；至少一个这里所公开的药物组合物；和/或至少一个这里所公开的产品的步骤，所述给药剂量或者数量能够有效治疗主体的紊乱。
本发明还提供了用于治疗主体中一种或者一种以上与谷氨酸机能障碍有关的神经学上和/或精神错乱的方法，包括对主体给药至少一个这里公开的化合物；至少一个这里所公开的药物组合物；和/或至少一个这里所公开的产品的步骤，所述给药剂量或者数量能够有效治疗主体的紊乱。
与谷氨酸机能障碍有关的紊乱的实施例包括：急性和慢性神经病学上的疾病和精神错乱，例如，心脏旁路外科手术或者移植手术之后造成的脑部损伤、中风、大脑局部缺血、脊髓外伤、头外伤、产期缺氧症、心跳骤停、低血糖症的神经元的损伤、痴呆(包括爱滋病-诱导的痴呆)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知紊乱、突发性的和药物-诱导的帕金森氏症、筋转和与肌肉强直有关的疾病(包括颤动、癫痫症、惊厥)、偏头痛(包括偏头痛)、小便失禁、物质过敏(substance tolerance)、上瘾行为，包括对物质的成瘾性(包括鸦片剂、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮、古柯碱、镇静剂、催眠药、等等)、对这些上瘾的物质(包括，鸦片剂、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮、古柯碱、镇静剂、催眠药，等等)介瘾、，肥胖、精神异常、精神分裂症、忧虑(包括一般的忧虑疾病、恐慌疾病，和强迫性的强迫症疾病)、心情疾病(包括抑郁症、狂躁、双向疾病)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑浮肿、疼痛(包括急性和慢性的疼痛状态、严重的痛、难治疗的疼痛、神经疼痛，和外伤后的疼痛)、迟发性运动障碍、失眠(包括嗜眠病)、注意力缺陷/多动症、指挥性疾病、糖尿病及其他的新陈代谢功能紊乱、味觉变更，和癌症。
可以被这里所公开的组合物治疗或者预防的忧郁症包括一般忧郁症、恐慌性疾病和强迫性的强迫症。对物质(包括，鸦片剂、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮、古柯碱、镇静剂、催眠药，等等)的上瘾行为、对这些上瘾的物质(包括，鸦片剂、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮、古柯碱、镇静剂、催眠药，等等)介瘾、和物质耐药量。
因此，在这里所公开的这里所公开的方法的一些方面，所述紊乱是痴呆、精神错乱、健忘症、年龄有关的认知能力下降、精神分裂症、精神异常(包括精神分裂症)、精神分裂症样的疾病、神经紊乱、妄想症、暂时性精神紊乱、物质有关的紊乱、运动障碍、癫痫症、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖、饮食紊乱、脑浮肿、失眠、嗜眠病、忧虑、情感障碍、恐慌性攻击、单向抑郁症、双向紊乱、精神病性抑郁症。
本发明还提供了用于治疗或者预防忧郁症的方法，包括对主体给药至少一个这里公开对于化合物；至少一个这里所公开对于药物组合物；和/或至少一个这里所公开对于产品对于步骤，所述给药剂量或者数量能够有效治疗主体。目前，第四版《神经病的诊断和统计手册》(DSM-IV)(1994，美国精神病学协会，华盛顿特区)通过了对忧郁症和相关疾病的诊断工具。所述相关疾病包括：伴有或者不伴有广场恐怖症的恐慌性疾病，没有恐慌紊乱病史的广场恐怖症，特殊的恐怖症，社交恐怖症，强迫性的强迫症，外伤后的紧张紊乱，急性压力疾病，一般忧郁症，由于一般医学情况导致的忧郁症，物质诱导的忧郁症和其他未明确指出的忧郁症。
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基，C3-10环烷基，芳基，任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。在许多方面，所述机能障碍是帕金森氏症、精神分裂症、精神异常、“精神分裂症-领域”疾病、抑郁症、双向疾病、认知能力紊乱、精神错乱、健忘症、忧郁症、注意力问题、肥胖症、饮食疾病、或者NMDA受体有关的紊乱中的一种或者一种以上。在许多进一步的方面，机能障碍是帕金森氏症；忧虑；饮用酒精后的动力作用；神经元最终执行和神经元存活；癫痫症；或者某些癌症(例如，成神经管细胞瘤)中的一种或者多种。
2.在主体内增加亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性
在进一步的方面，本发明涉及用于在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药至少一种化合物，所述化合物具有如下式所表示的结构：
Figure BPA00001546527100821
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包括C、O、S或者N的、选择性的被一种或者一种以上R8所取代的环；其中，R6选自：H、C1-6、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，r8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物，本发明化合物以能够有效强化主体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的剂量和数量被使用。
在一个方面，本发明涉及在至少一个细胞内增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括将至少一个细胞与至少一种具有由下式所表示的结构的化合物相接触的步骤：
Figure BPA00001546527100841
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物，本发明化合物以能够有效强化至少一个细胞内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的剂量和数量被使用。
在某些方面，在给药步骤之前，主体(例如，哺乳动物或者人)被诊断患有机能障碍。在进一步的方面中，这里所公开的方法进一步包括识别需要治疗机能障碍的主体(举例来说，哺乳动物或者人)的步骤。在进一步的方面，在给药步骤之前，主体(例如，哺乳动物或者人)被诊断出需要增强的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性。在进一步的方面中，这里所公开的方法进一步包括识别需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的主体(举例来说，哺乳动物或者人)的步骤。在进一步方面，在接触步骤之前，细胞(例如，哺乳动物细胞或者人类细胞)已经从所述主体(例如，哺乳动物或者人)中分离。在进一步地方面，所述接触通过对主体(例如，哺乳动物或者人)给药实现。
在一个方面，本发明涉及在至少一个细胞内强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，该方法包括将至少一个细胞与至少一种这里公开的化合物相接处，这里公开的化合物以能够有效强化至少一个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的量存在。
在一个方面，本发明涉及在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药治疗有效量的至少一种本发明公开的化合物的步骤。
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)神经传递机能障碍有关的紊乱或者其他疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少一个这里公开的化合物的步骤，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的紊乱。
这里公开的化合物可以用于治疗各种各样的神经病学上的疾病和精神错乱及其他与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态。这些疾病的非限制性实施例包括，运动障碍(包括运动不能和运动不能的-僵硬综合症(包括帕金森氏症)，肌张力障碍，癫痫症，舞蹈病，神经性疾病比如痴呆，huntington氏疾病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默氏病，匹克氏疾病，Creutzfeldt-Jakob氏病，疼痛，偏头痛，糖尿病，肥胖和饮食紊乱，失眠(包括嗜眠病)，和忧虑或者情感障碍(包括一般忧郁症，恐慌性攻击，单向抑郁症，双向疾病，精神病性抑郁症，和有关紊乱)，认知能力疾病(包括痴呆(与阿尔茨海默氏病有关的痴呆，局部缺血有关的痴呆，外伤有关的痴呆，中风有关的痴呆，艾滋病有关的痴呆，帕金森氏症有关的痴呆，huntington氏病有关的痴呆及其他一般的医学情况或者物质滥用有关的痴呆)，精神错乱，健忘症，年龄有关的认知能力下降，精神分裂症或者精神异常(包括精神分裂症(妄想症，行为无序，紧张性精神症或者未分化的疾病)，精神分裂症样的紊乱，神经紊乱，妄想病，暂时性精神病，物质有关的紊乱、癌症和炎症性疾病(包括MS)。在上述疾病中，对帕金森氏症，运动障碍，认知能力紊乱，神经变性疾病，肥胖和疼痛的治疗是特别重要的。
在一个方面，这里所公开的化合物可用于治疗运动障碍，或者作为用于治疗运动障碍的药物组合物的成分之一。同样的，这里公开了一种用于治疗运动障碍的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药至少一个化合物的步骤，所述化合物以能够有效治疗哺乳动物体内的紊乱的剂量或者数量被给药了，其中，所述紊乱选自帕金森氏症，huntington氏疾病，肌张力障碍，Wilson氏症，舞蹈病，运动性共济失调，颤搐，静坐不能，手足徐动症，运动徐缓，强制病，姿势不稳症，遗传性运动性共济失调(比如，弗里德棘希氏共济失调)，machado-Joseph氏症，脊髓小脑的共济失调，Tourette综合症及其他痉挛紊乱，主体颤动，大脑性麻痹，中风，脑病，和中毒。
在进一步的方面，这里所公开的化合物可用于治疗认知能力紊乱，或者作为用于治疗认知能力紊乱的药物组合物的成分之一。同样，这里公开了用于治疗认知能力紊乱的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药至少一个化合物，其中化合物的剂量或者数量能够有效的治疗哺乳动物所患有的紊乱，其中所述紊乱选自痴呆(与阿尔茨海默氏病有关的痴呆，局部缺血有关的痴呆，外伤有关的痴呆，中风有关的痴呆，艾滋病有关的痴呆，帕金森氏症有关的痴呆，huntington综合症有关的痴呆及其他一般医学情况有关的痴呆或者物质滥用有关的痴呆)，精神错乱，健忘症和年龄有关的认知能力下降。第四版《精神错乱的诊断和统计手册》(DSM-IV-TR)(2000，美国精神病学协会，华盛顿特区)提供了一种认知能力紊乱的诊断工具，其中所述认知能力紊乱选自痴呆(与阿尔茨海默氏病有关的痴呆，局部缺血有关的痴呆，外伤有关的痴呆，中风有关的痴呆，艾滋病有关的痴呆，帕金森氏症有关的痴呆，huntington综合症有关的痴呆及其他一般医学情况有关的痴呆或者物质滥用有关的痴呆)，精神错乱，健忘症和年龄有关的认知能力下降。
在进一步的方面，这里所公开的化合物可用于治疗神经变性紊乱，或者作为用于治疗神经变性紊乱的药物组合物的成分之一。同样的，这里公开了一种用于治疗神经变性紊乱的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药至少一个化合物的步骤，所述化合物以能够有效治疗哺乳动物体内的神经变性紊乱的剂量或者数量被给药，
在更进一步方面，这里公开的化合物提供了用于治疗精神分裂症或者精神异常的方法。同样，这里公开了用于治疗与精神分裂症或者精神异常相关的疾病的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药至少一个化合物，其中化合物的剂量或者数量能够有效的治疗哺乳动物所患有的紊乱，其中所述紊乱与精神分裂症或者精神异常相关，选自：类妄想症、行为混乱、紧张性精神症或者未分化疾病、精神分裂症样的紊乱、精神分裂性疾病、妄想症、暂时性精神病、物质诱导的精神病。第四版《精神错乱的诊断和统计手册》(DSM-IV-TR)(2000，美国精神病学协会，华盛顿特区)提供了一种诊断工具，用于诊断类妄想症、行为混乱、紧张性精神症或者未分化疾病、精神分裂症样的紊乱、精神分裂性疾病、妄想症、暂时性精神病、物质诱导的精神病。
所述化合物可以进一步用于与其他试剂(包括亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)激动剂)结合来预防、治疗、控制、改善或者降低上述疾病、紊乱或者病况。
3.亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)反应的增强
在一个方面，本发明化合物能够增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)与谷氨酸的反应，与不存在本发明化合物的情况下与谷氨酸的反应相比，与不存在本发明化合物的情况下与谷氨酸的反应相比，在本发明化合物存在的情况下，在用鼠亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)转染的人类胚肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的反应增加，其EC50小于大约1x10-5，例如，小于大约5.0x10-5，小于大约1.0x10-6，小于大约5.0x10-7，小于大约1.0x10-7，小于大约5.0x10-8，或者小于大约1.0x10-8。
4.共给药方法
这里所公开的化合物可能是单独使用或者与一种或者一种以上其他药物结合使用，用于治疗、预防、控制、改善或者减少上述可以使用式I化合物或者其他药物有效治疗的疾病、紊乱和病况的患病风险，其中，药物的结合比单独用药更为安全也更为有效。所述其他药物可以通过惯常使用的路线或者数量被给药，并且因此可以与本发明化合物同时或者顺序给药。当本发明化合物与一种或者一种以上的药物同时使用时，优选所述药物组合物以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式包括本发明化合物和其他药物。但是，结合治疗剂还可以在重叠的时间内给药。还可以预计，一种或者一种以上活性成分和本发明化合物的结合比任意单一试剂更为有效。
在一个方面，所述化合物可以与抗-阿尔兹海默式试剂、β-分泌肽抑制剂、γ-分泌肽抑制剂、毒蕈碱型激动剂、毒蕈碱型增效剂β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、NSAID和抗淀粉状蛋白抗体共同给药。在进一步方面，所述化合物可与镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、5-HT2拮抗剂、GlyT1抑制剂等等结合给药，例如，但是不限于：利培酮、氯氮平、氟哌丁苯、氟苯氧丙胺、环丙二氮卓、呫诺美林、锂、苯巴比妥、和其盐及其结合。
在进一步的方面，所述化合物可以与左旋多巴(有或者没有选择性的脑外脱羧酶抑制剂)、抗胆碱能剂(例如，安克痉)、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂(例如，恩他卡朋)、A2a腺苷酸拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗体和多巴胺激动剂。
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上药具有一认识副作用的增加亲代谢性谷氨酸受体活性盐或者其药学上药具有一认识副作用的增加亲代谢性谷氨酸受体活性衍生物。
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3.8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种c3.8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3.8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3cf3，or其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病或其他疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
Figure BPA00001546527100921
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。RR5和R6可以环化，从而形成所述神经传递机能障碍及其他疾病状态种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、来源基本可靠、可能真实的情报10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，r8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
E.亲代谢性谷氨酸受体活性
使用本领域内已知的适合方法来评价这里所公开的化合物和组合物作为亲代谢性谷氨酸受体活性增效剂的能力，特别是增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的能力。例如，将中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或者HEK细胞涂布在Hamamatsu FDSS荧光测定板阅读器上，其中，所述中国仓鼠卵巢(CHO)细胞是用亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)转染的，所述HEK细胞是用大鼠亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)和精馏钾通路(GIR)内部调节后的G-蛋白质共同转染的。使细胞装载Ca2+-敏感性荧光染料或者铊响应性染料，洗涤平板并将其放置到适当的动力学平皿阅读器上。对于人亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)试验，在3-5秒内建立荧光基线，然后向细胞中加入这里所公开的化合物，并测量细胞中的反应。大约两分半时间之后，向细胞中加入亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)正构激动剂(例如谷氨酸或者L-AP4)，其浓度足够引起大约20％(EC20)的最大激动反应，并测量这种反应。大约两分种之后，向细胞中加入亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)正构激动剂(例如谷氨酸或者L-AP4)，其浓度足够引起大约80％(EC80)的最大激动反应，并测量这种反应。对于大鼠亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)/GIRK实验，进行大约5秒的实验建立基线，然后在大约2分半钟之后，以EC20或者EC80的激动剂浓度加入这里所公开的化合物。由于与不存在化合物时激动剂的反应相比，在化合物以EC20的浓度存在时激动反应增加，因此可以观察到这里公开的化合物能够增加亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)激动剂反应。同样地，与不存在化合物时激动剂的反应相比，在化合物以EC80的浓度存在时激动反应降低，因此可以观察到这里公开的化合物能够对抗亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)激动剂反应。
上述实验以双向模型运行。在第一种方式中，向细胞中加入一定浓度范围的这里所公开的化合物，随后加入固定浓度的激动剂。如果化合物发挥增效因子的作用，通过非线性的曲线拟合法确定在此浓度下化合物的增效作用的EC50值和最大程度的增效作用。如果化合物作为非竞争性拮抗剂，通过非线性的曲线拟合法确定IC50值。在第二种方式中，向平皿的各个孔中加入几个固定浓度的这里所公开的化合物，随后加入各个浓度的这里所公开化合物在一定范围内的激动剂浓度。通过非线性的曲线拟合法确定化合物各个浓度的激动剂的EC50值。增加的样品化合物浓度导致的激动剂EC50值得下降(激动剂浓度-反应曲线左侧位移)显示了给定浓度的样品化合物增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的程度。增加的样品化合物浓度导致的激动剂最大反应的下降(伴有或者不伴有激动剂效力右向位移)显示了亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)非竞争性的拮抗作用的程度。第二种方式还表示了样品化合物是否还影响了亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)对激动剂的最大反应。
尤其是，已经发现，这里所公开的实施例中的化合物具有在上述实验中增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的能力，通常增强作用的EC50小于大约10μM。这里所公开的化合物的一个方面具有加强鼠和人亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活性，其增强作用EC50小于大约500nM。这些化合物进一步导致激动剂EC50向左侧的位移大约3倍。这些化合物可以是人和大鼠亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)正向异构调节因子(增效剂)，并且与另外7个亚类的亲代谢性谷氨酸受体相比，对亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)具有选择性。
F.药物的制造
在一个方面，本发明涉及用于制备一种药物的方法，所述药物能够强化哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的受体活性，该方法包括将具有由下式所代表的结构的化合物与一种药学上可接受的载体相结合：：
Figure BPA00001546527100961
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环，其中，R6选自：H，C1-6烷基，C3-10环烷基，芳基，任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
因此，这里所公开的化合物和组合物可以进一步的涉及一种制备药物的方法，所述药物用于在哺乳动物(例如，人)体内加强谷氨酸受体活性(例如，治疗一种或者一种以上神经学上和/或精神错乱及其他与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态)，所述方法包括将一种或者一种以上这里所公开的化合物、产品或者组合物与一种药学上可接受的载体或者稀释剂相接触。
G.化合物的应用
在一个方面，本发明涉及在哺乳动物中化合物在加强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性中的应用，其中，所述化合物具有由下式所表示的结构：
Figure BPA00001546527100971
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
这里所公开的加强哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的应用可以进一步的被直接用于治疗主体内(例如，哺乳动物或者人)一种或者一种以上疾病，例如，神经病学上的疾病和精神错乱及其他与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态(例如，帕金森氏症)。
H.试剂盒
在一个方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括具有由下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001546527100981
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物，和一种或者一种以上具有已知能够增加亲代谢性谷氨酸受体活性副作用的药物、已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物、和/或已知能够治疗神经传递机能障碍及其他疾病状态的药物。
在各种各样的方面，所述试剂盒可以包括这里所公开的化合物，组合物，和/或共同包装的产品，共同配制的产品，和/或与其他成分共同传递。例如，药物生产商、药物转售者、医师或者药剂师可以向病人提供一种试剂盒，所述试剂盒包括这里所公开的口服剂量形式和其他用于传递的成分。
在进一步方面，试剂盒可以包括一种或者一种以上其他成分(例如，一种或者一种以上的具有已知的增加亲代谢性谷氨酸受体活性的副作用的药物、已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的紊乱的药物、和/或已知能够治疗神经传递机能障碍及其他疾病状态的药物)和说明书，用于向病人共给药一种或者一种以上这里所公开的化合物、组合物和/或产品。例如，药物制造商、药物转卖商、医生或者药剂师可以向病人提供一种试剂盒，所述试剂盒可以包括一种或者一种以上其他成分(例如，一种或者一种以上的具有已知的增加亲代谢性谷氨酸受体活性的副作用的药物、已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的紊乱的药物、和/或已知能够治疗神经传递机能障碍及其他疾病状态的药物)和说明书，用于向病人共给药一种或者一种以上这里所公开的化合物、组合物和/或产品。
实施例
公开如下实施例从而为本领域普通技术人员提供关于如何制备并评价本发明要求保护的化合物、组合物、物质、装置和/或方法的充分的公开和描述，如下的实施例仅仅起到示例性作用，并不作为对发明人的发明范围的限制。已经进行了很多努力来确保数值(例如，量、温度等等)的准确性，但是可以存在一些误差或者偏差。除非另有指明，比例指的是重量比，温度以摄氏度表示指的是室温，压力处于大气压下或者接近大气压。
在下面的实施例中阐述了用于制备这里所公开的化合物的几个方法。在某些情况下，起始材料和必需的中间产物是商业购得的，或者可以通过文献记载的方法或者这里公开的方法制备。所有的反应都在氩气条件下使用标准化学方法制备。用于提取、洗涤和层析的溶剂都是高效液体色谱等级的。所有的试剂都购自Aldrich化学试剂公司。其具有最高的商品品质并且不需要进一步纯化就可使用。使用Biotage激发器-60进行微波加速反应。所有的核磁共振光谱都被记录在400兆赫的Bruker AMX NMR上。1H化学位移被表示为δ值，单位是在DMSO的内标准中从TMS开始的位移，ppm数据按照如下报道：化学位移、多重性(s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、br＝宽峰、m＝多重峰)、整合、耦合常数(Hz)。13C化学位移以ppm为单位的δ值报道，其DMSO碳峰设定为39.5ppm。在含有电喷雾离子作用的Agilent1200LCMS上获得低分辨率的质谱。在含有电喷雾离子作用的Waters QToF-API-US加Acquity系统上记录高分辨率质谱。在250mM硅胶60F254板上进行分析性薄层色层分析法。使用美国默克公司的硅胶(60，颗粒尺寸0.040-0.063毫米)进行快速柱层析。在Agilent 1200分析性LCMS上进行分析高效液体色谱，同时在214纳米和254纳米条件下进行UV检测以及ELSD检测。用常见的带有由质量检测引起的收集的Agilent 1200制备性LCMS进行库化合物的制备纯化。所有的产率指的是分析纯的，并且完全定性的材料(1H NMR、13C NMR分析性LCMS和Hi-Res MS)。
下面是示例性化合物的概括如上所述，实施例代表本发明的方面，并不作为本发明的限制：
实施例1.3.1：N-(4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)-3-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.2：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.3：N-(4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.4：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺(TFA)
实施例1.3.5：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(TFA)
实施例1.3.6：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡嘧啶-4-甲酰胺
实施例1.3.7：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺(TFA)
实施例1.3.8：5-氯代-N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
实施例1.3.9：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧-1H-吡咯[1，2-c]咪唑-2(3H，5H，6H，7H，7aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.10：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.11：N-(3-氯代-4-(3-甲基-2，5-二氧咪唑-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.12：N-(3-氯代-4-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.5]癸-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.13：N-(3-氯代-4-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.14：N-(3-氯代-4-(6，8-二氧-5，7-二氮杂螺环[3.4]辛-7-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.15：N-(3-氯代-4-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.6]十一-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.16：(S)-N-(3-氯代-4-(4-异丙基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.17：(R)-N-(3-氯代-4-(4-异丙基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.18：N-(3-氯代-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.19：(R)-N-(4-(4-苯甲基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.20：(S)-N-(4-(4-苯甲基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.21：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.22：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺(TFA)
实施例1.3.23：6-氯代-N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺(TFA)
实施例1.3.24：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
实施例1.3.25：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-2-甲酰胺(TFA)
实施例1.3.26：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(TFA)
实施例1.3.27：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-3，5-二氟代吡啶甲酰胺(TFA)
实施例1.3.28：5-氯代-N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
实施例1.3.29：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺(TFA)
实施例1.3.30：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.31：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
实施例1.3.32：6-氯代N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.33：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
实施例1.3.34：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-2-甲酰胺
实施例1.3.35：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
实施例1.3.36：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-3，5-二氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.37：5-氯代-N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-呋喃-2-甲酰胺
实施例1.3.38：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.39：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.40：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.41：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]二氧噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.42：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.43：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
实施例1.3.44：叔-丁基-2-(2-氯代-4-(吡啶甲酰胺)苯基)-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸盐
实施例1.3.45：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(1H，3H，5H)-苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.46：N-(3-氯代-4-(7-甲基-1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.47：N-(3-氯代-4-(7-(甲基磺酰)-1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.1-1.3
本发明要求保护的化合物可以按照以下一般方法进行制备。
1.3型环酰胺的实施例可以按照方案1的概括制备。从适当取代的氨基酸(或者氨基酯)开始，在碱性环境下与异氰酸盐(或者异硫氰酸盐)环化形成1.1类中间产物。硝基芳环的减少产生苯胺(1.2)，随后进行酰化作用，产生实施例1.3。
方案1
Figure BPA00001546527101071
实施例1.3.1
N-(4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)-3-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101072
过程A：
步骤1：在160℃条件下，在微波器皿中使哌啶甲酸(500毫克；3.87毫摩尔)、2-甲氧基-4-硝基苯基异氰酸盐(902毫克；4.65毫摩尔)和9∶1 THF∶2M NaOH的混合物发生反应10分钟。然后冷却反应混合物到室温，并使用柱状色谱分离法(1∶1，乙酸乙酯∶己烷)纯化，产生736毫克的2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)四氢咪唑咪唑[1，5-a]吡啶-1，3(2H，5H)-二酮，1.1.1，(62％)。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝2.60分钟.，m/z＝306.2[M+H]+
过程B：
步骤2：用锌粉末(789毫克；12.1毫摩尔)处理2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)四氢咪唑咪唑[1，5-a]吡啶-1，3(2H，5H)-二酮(736毫克；2.41毫摩尔)和1∶1 1N盐酸∶甲醇(25毫升)的混合物，在一小时的时间内缓慢的处理所述混合物。使用2NNaOH淬火反应，然后用CH2Cl2提取。有机提取物被浓缩，使用没有经过进一步纯化的2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)四氢咪唑咪唑[1，5-a]吡啶-1，3(2H，5H)-二酮，1.2.1。
LCMS：88％254纳米，RT＝1.25分钟.，m/z＝276[M+H]+
过程C：
步骤3：向2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)四氢咪唑咪唑[1，5-a]吡啶-1，3(2H，5H)-二酮(250毫克；0.908毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5毫升)的混合物中加入DIEA(316毫升，1.82毫摩尔)，随后加入甲代吡啶基氯化物盐酸盐(194毫克；1.09毫摩尔)。在50℃条件下搅拌反应混合物整夜，然后冷却到室温，并用CH2Cl2和H2O洗涤。浓缩有机层，并用快速柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到N-(4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)-3-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺，1.3.1
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.85分钟，m/z＝381.1[M+H]+
实施例1.3.2
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101091
步骤1：按照与1.1.1相似的方式制备实施例1.1.2，2-(2-氯代-4-硝基苯基)四氢咪唑咪唑[1，5-a]吡啶e-1，3(2H，5H)-二酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝2.79分钟，m/z＝310[M+H]+
步骤2：按照与1.2.1相似的方式制备实施例1.2.2，2-(4-氨基-2-氯代苯基)四氢咪唑咪唑[1，5-a]吡啶-1，3(2H，5H)-二酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.58分钟，m/z＝280[M+H]+
步骤3：按照与1.3.1相似的方式制备实施例1.3.2，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝2.82分钟，m/z＝385[M+H]+
C19H18N4O3Cl的HRMS计算值：385.1067，所得值：385.1067[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，8.78(d，1H，J＝3.3Hz)，8.28(dd，1H，J＝5.7，1.8Hz)，8.19(d，1H，J＝5.7Hz)，8.10(td，1H，J＝5.7，1.2Hz)，8.00(td，1H，J＝6.6，1.8Hz)，7.74-7.70(m，1H)，7.46(dd，1H，J＝11.7，6.3Hz)，4.21-4.16(m，1H)，4.02-3.98(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.94-1.90(m，1H)，1.59-1.52(m，1.5H)，1.41-1.32(m，1.5H).
实施例1.3.3
N-(4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
步骤1：按照与1.3.1中所述的相似的方式制备实施例1.3.3，N-(4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞92％254纳米，RT＝2.65分钟，m/z＝373.1[M+Na]+
实施例1.3.4
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺(TFA)
Figure BPA00001546527101111
过程D：
步骤1：向2-(4-氨基-2-氯代苯基)四氢咪唑咪唑[1，5-a]吡啶-1，3(2H，5H)-二酮(0.03克，0.107毫摩尔)、HATU(0.045克，0.119毫摩尔)、DIEA(0.041毫升，0.236毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1毫升)中的搅拌后的溶液中加入2-氟代-6-吡啶羧酸(0.17克，0.118毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应混合物15小时。用水(4毫升)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2×3毫升)提取。结合有机提取物并进行浓缩。使用反相高效液体色谱纯化所得残基，得到N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺(TFA)，1.3.4。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.85分钟，m/z＝403.1[M+H]+.
实施例1.3.5
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(TFA)
Figure BPA00001546527101121
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.5，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.58分钟，m/z＝391.1[M+H]+
实施例1.3.6
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡嘧啶-4-甲酰胺
Figure BPA00001546527101122
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.6，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡嘧啶-4-甲酰胺。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.50分钟，m/z＝386.1[M+H]+
实施例1.3.7
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺(TFA)
Figure BPA00001546527101131
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.7，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.66分钟，m/z＝403.1[M+H]+
实施例1.3.8
5-氯代-N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.8，5-氯代-N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.85分钟，m/z＝408.1[M+H]+
实施例1.3.9
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧-1H-吡咯[1，2-c]咪唑-2(3H，5H，6H，7H，7aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101141
步骤1：按照与1.1.1所描述的相似的方式制备实施例1.1.9，2-(4-硝基苯基)四氢咪唑-1H-吡咯[1，2-c]咪唑e-1，3(2H)-二酮，所得产物不需要进一步纯化就可以被用于下一步骤中。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.25分钟，m/z＝295.8[M+H]+
步骤2：按照与1.2.1所描述的相似的方式制备实施例1.2.9，2-(4-amino苯基)四氢咪唑-1H-吡咯[1，2-c]咪唑e-1，3(2H)-二酮，所得产物不需要进一步纯化就可以被用于下一步骤中。
LCMS：＞56％254纳米，RT＝0.93分钟，m/z＝265.9[M+H]+
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.9，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧-1H-吡咯[1，2-c]咪唑-2(3H，5H，6H，7H，7aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.29分钟，m/z＝371.0[M+H]+
实施例1.3.10
N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101151
步骤1：按照与1.1.1所描述的相似的方式制备实施例1.1.10，2-(2-氯代-4-硝基苯基)-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-1(5H)-酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝3.14分钟，m/z＝326[M+H]+
步骤2：按照与1.2.1所描述的相似的方式制备实施例1.2.10，2-(4-氨基-2-氯代苯基)-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-1(5H)-酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝2.55分钟，m/z＝296[M+H]+
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.10，N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝3.13分钟，m/z＝401[M+H]+
实施例1.3.11
N-(3-氯代-4-(3-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101152
步骤1：按照与1.1.1所描述的相似的方式制备实施例1.1.11，3-(2-氯代-4-硝基苯基)-1-甲基咪唑啉-2，4-二酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝2.38分钟，m/z＝270[M+H]+
步骤2：按照与1.2.1所描述的相似的方式制备实施例1.2.11，3-(4-氨基-2-氯代苯基)-1-甲基咪唑啉e-2，4-二酮，所得产物不需要进一步纯化就可被使用。
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.11，N-(3-氯代-4-(3-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝2.50分钟，m/z＝345[M+H]+
实施例1.3.12
N-(3-氯代-4-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.5]癸-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101161
步骤1：按照与1.1.1所描述的相似的方式制备实施例1.1.12，3-(2-氯代-4-硝基苯基)-1，3-二氮杂螺环[4.5]癸e-2，4-二酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝2.96分钟，m/z＝324[M+H]+
步骤2：按照与1.2.1所描述的相似的方式制备实施例1.2.12，3-(4-氨基-2-氯代苯基)-1，3-二氮杂螺环[4.5]癸e-2，4-二酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝2.39分钟，m/z＝294[M+H]+
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.12，N-(3-氯代-4-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.5]癸-3-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝2.97分钟，m/z＝399[M+H]+
实施例1.3.13
N-(3-氯代-4-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101171
步骤1：按照与1.1.1所描述的相似的方式制备实施例1.1.13，3-(2-氯代-4-硝基苯基)-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬-2，4-二酮。
LCMS：＞71％254纳米，RT＝1.27分钟，m/z＝309.9[M+H]+
过程E：
步骤2：在甲醇(15毫升)中搅拌3-(2-氯代-4-硝基苯基)-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬-2，4-二酮(268毫克；0.87毫摩尔)并加入雷尼-镍催化剂(30毫克)。抽空反应烧瓶并且用氩净化。然后抽空烧瓶，并且通过球形瓶用氢气净化(1大气)。在剧烈搅拌1小时后，所得混合物通过硅藻土过滤、使用甲醇和CH2Cl2洗涤，并且浓缩滤出液，产生3-(4-氨基-2-氯代苯基)-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬-2，4-二酮，这种产物不经过进一步纯化就可以在下一步骤中使用，1.2.13。
LCMS：＞40％254纳米，RT＝0.98分钟，m/z＝280.0[M+H]+
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.13，N-(3-氯代-4-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬-3-基)苯基)吡啶甲酰胺.
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.30分钟，m/z＝385.0[M+H]+
实施例1.3.14
N-(3-氯代-4-(6，8-二氧-5，7-二氮杂螺环[3.4]辛-7-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101181
步骤1：按照与1.1.1所描述的相似的方式制备实施例1.1.14，7-(2-氯代-4-硝基苯基)-5，7-二氮杂螺环[3.4]辛e-6，8-二酮。
LCMS：＞88％254纳米，RT＝1.22分钟，m/z＝295.8[M+H]+
步骤2：按照与1.2.13所描述的相似的方式制备实施例1.2.14，7-(4-氨基-2-氯代苯基)-5，7-二氮杂螺环[3.4]辛-6，8-二酮。
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.14，N-(3-氯代-4-(6，8-二氧-5，7-二氮杂螺环[3.4]辛-7-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.26分钟，m/z＝371.0[M+H]+
实施例1.3.15
N-(3-氯代-4-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.6]十一-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
过程F：
步骤1：用DBU(0.119毫升，0.8毫摩尔)处理1-氨基环庚烷羧酸(125毫克，0.8毫摩尔)和二甲基甲酰胺(0.8毫升)的混合物，并搅拌5分钟。然后使用在DCE(2毫升)中的2-氯代-4-硝基苯基异氰酸盐(237毫克，1.2毫摩尔)处理所得溶液，并在室温条件下搅拌30分钟，然后在微波反应皿中，在160℃条件下反应10分钟。然后将反应混合物冷却到室温，用CH2Cl2稀释，然后用水、1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液提取，并且通过减压除去溶剂。从热甲醇中时粗品残余物重结晶，产生51毫克的3-(2-氯代-4-硝基苯基)-1，3-二氮杂螺环[4.6]十一-2，4-二酮，1.1.15，(18％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.4(s，1H)，8.2(d，1H，J＝8.7Hz)，7.5(d，1H，J＝8.6Hz)，6.0(broad s，1H)，2.2-2.1(m，2H)，1.9(m，5H)，1.8(m，5H).
步骤2：按照与1.2.13所描述的相似的方式制备实施例1.2.15，3-(4-氨基-2-氯代苯基)-1，3-二氮杂螺环[4.6]十一-2，4-二酮。
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.15，N-(3-氯代4-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.6]十一-3-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.30分钟，m/z＝413[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)
Figure BPA00001546527101201
11.1(s，1H)，8.9(s，1H)，8.8(d，1H，J＝4.3Hz)，8.3(d，1H，J＝2.2Hz)，8.2(d，1H，J＝7.8Hz)，8.1(m，1H)，8.0(m，1H)，7.7(m，1H)，7.5(d，1H，J＝8.6Hz)，2.3(m，2H)，2.2(m，2H)，1.7(m，8H).
实施例1.3.16
(S)-N-(3-氯代-4-(4-异丁基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101211
步骤1：按照与1.1.15所描述的相似的方式制备实施例1.1.16，((S)-3-(2-氯代-4-硝基苯基)-5-异丁基-5-甲基咪唑啉-2，4-二酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.22分钟，m/z＝311.
步骤2：按照与1.2.13所描述的相似的方式制备实施例1.2.16，(S)-3-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-异丁基-5-甲基咪唑啉-2，4-二酮。
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.16，(S)-N-(3-氯代-4-(4-异丁基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.38分钟，m/z＝387[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ10.1(s，1H)，8.5(d，1H，J＝4.4Hz)，8.2(d，1H，J＝7.8Hz)，8.0(m，1H)，7.8(m，1H)，7.6(d，1H，J＝8.6Hz)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，5.7(d，1H，J＝27Hz)，2.1(m，1H)，1.5(m，3H)，1.0(m，6H).
实施例1.3.17
(R)-N-(3-氯代-4-(4-异丁基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101221
步骤1：按照与1.1.15所描述的相似的方式制备实施例1.1.17，(R)-3-(2-氯代-4-硝基苯基)-5-异丁基-5-甲基咪唑啉-2，4-二酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.29分钟，m/z＝312[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ8.4(d，1H，J＝1Hz)，8.2(m，1H)，7.5(m，1H)，5.7(d，1H，J＝14.8Hz)，2.1(m，1H)，1.6(m，3H)，1.1(m，6H).
步骤2：按照与1.2.13所描述的相似的方式制备实施例1.2.17，(R)-3-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-异丙基-5-甲基咪唑啉-2，4-二酮。
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.17，(R)-N-(3-氯代-4-(4-异丁基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.19分钟，m/z＝387[M+H]+
实施例1.3.18
N-(3-氯代-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101231
步骤1：按照与1.1.15所描述的相似的方式制备实施例1.1.18，3-(2-氯代-4-硝基苯基)-5，5-二甲基咪唑啉-2，4-二酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.14分钟，m/z＝284[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.5(d，1H，J＝2.1Hz)，8.4(m，1H)，7.9(m，1H)，1.5(d，6H，J＝9.5Hz).
步骤2：按照与1.2.13所描述的相似的方式制备实施例1.2.18，3-(4-氨基-2-氯代苯基)-5，5-二甲基咪唑啉-2，4-二酮。
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.18，N-(3-氯代-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.21分钟，m/z＝359[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，8.8(d，1H，J＝4.2Hz)，8.6(s，1H)，8.3(s，1H)，8.2(d，1H，J＝7.8Hz)，8.1(m，1H)，8.0(m，1H)，7.7(m，1H)，7.5(d，1H，J＝8.7Hz)，1.5(d，6H，J＝6.1Hz).
实施例1.3.19
(R)-N-(4-(4-苯甲基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101241
步骤1：按照与1.1.15所描述的相似的方式制备实施例1.1.19，(R)-5-苯甲基-3-(2-氯代-4-硝基苯基)-5-甲基咪唑啉-2，4-二酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.28分钟，m/z＝360[M+H]+
步骤2：按照与1.2.13所描述的相似的方式制备实施例1.2.19，(R)-3-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-苯甲基-5-甲基咪唑啉-2，4-二酮。
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.19，(R)-N-(4-(4-苯甲基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：96％254纳米，RT＝1.30分钟，m/z＝435[M+H]+
实施例1.3.20
(S)-N-(4-(4-苯甲基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)吡啶甲酰胺
步骤1：按照与1.1.15所描述的相似的方式制备实施例1.1.20，(S)-5-苯甲基-3-(2-氯代-4-硝基苯基)-5-甲基咪唑啉-2，4-二酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.28分钟，m/z＝359[M+H]+
步骤2：按照与1.2.13所描述的相似的方式制备实施例1.2.20，(S)-3-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-苯甲基-5-甲基咪唑啉e-2，4-二酮。
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.20，(S)-N-(4-(4-苯甲基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.38分钟，m/z＝435[M+H]+
实施例1.3.21
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101252
过程F：
步骤1：向搅拌后的3-玛琳羧酸(0.100克；0.627毫摩尔)、DBU(187毫升；1.25毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(2.8毫升)中的溶液中加入2-氯代-4-硝基苯基异氰酸盐(0.149克；0.752毫摩尔)。然后在160℃条件下，在微波中加热所得混合物10分钟。使用亚甲基氯化物(15毫升)稀释反应混合物，用1N HCl(10毫升)、饱和碳酸氢钠(10毫升)洗涤并在真空条件下浓缩，产生粗产物。用柱状色谱分离法纯化残基，用0到40％的乙酸乙酯/己烷洗脱，产生106毫克的2-(2-氯代-4-硝基苯基)四氢咪唑-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-1，3(2H)-二酮，1.1.21，(54％)。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.14分钟，m/z＝312[M+H]+
过程G：
步骤2：向2-(2-氯代-4-硝基苯基)四氢咪唑-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-1，3(2H)-二酮(0.106克，0.341毫摩尔)在乙醇(5毫升)中搅拌后的溶液中加入氯化锡(II)(0.323克，1.70毫摩尔)，并在80℃条件下加热反应混合物15小时。将反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠淬火，并过滤白色沉淀。将滤出液分配在乙酸乙酯(20毫升)和盐水(15毫升)中。分离有机相，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，产生粗产物。用柱状色谱分离法纯化残基，用0到70％的乙酸乙酯/己烷洗脱，产生84毫克的2-(4-氨基-2-氯代苯基)四氢咪唑-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-1，3(2H)-二酮，1.2.21，(88％)。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.20分钟，m/z＝282[M+H]+
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.21，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.59分钟，m/z＝391[M+H]+
实施例1.3.22
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺(TFA)
Figure BPA00001546527101271
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.22，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.49分钟，m/z＝405[M+H]+
实施例1.3.23
6-氯代-N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺(TFA)
Figure BPA00001546527101272
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.23，6-氯代-N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.84分钟，m/z＝421.1[M+H]+
实施例1.3.24
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BPA00001546527101281
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.24，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.63分钟，m/z＝392.1[M+H]+
实施例1.3.25
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-2-甲酰胺(TFA)
Figure BPA00001546527101282
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.25，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-2-甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.56分钟，m/z＝393.1[M+H]+
实施例1.3.26
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(TFA)
Figure BPA00001546527101291
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.26，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.42分钟，m/z＝393.1[M+H]+
实施例1.3.27
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-3，5-二氟代吡啶甲酰胺(TFA)
Figure BPA00001546527101292
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.27，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-3，5-二氟代吡啶甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.59分钟，m/z＝423.1[M+H]+
实施例1.3.28
5-氯代-N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
Figure BPA00001546527101301
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.28，5-氯代-N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.69分钟，m/z＝410.0[M+H]+
实施例1.3.29
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺(TFA)
Figure BPA00001546527101302
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.29，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.71分钟，m/z＝405.1[M+H]+
实施例1.3.30
N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101311
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.1.30，2-(4-氨基-2-氯代苯基)-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-1(5H)-酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.29分钟，m/z＝328[M+H]+
步骤2：按照与1.2.21所描述的相似的方式制备实施例1.2.30，2-(4-氨基-2-氯代苯基)-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-1(5H)-酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.20分钟，m/z＝282[M+H]+
步骤3：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.30，N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：93.0％214纳米，RT＝2.93分钟，m/z＝403[M+H]+
实施例1.3.31
N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BPA00001546527101321
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.31，N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.68分钟，m/z＝404.1[M+H]+
实施例1.3.32
6-氯代N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101322
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.32，6-氯代-N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝3.11分钟，m/z＝437.0[M+H]+
实施例1.3.33
N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BPA00001546527101331
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.33，N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.90min.，m/z＝408.0[M+H]+
实施例1.3.34
N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-2-甲酰胺
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.34，N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)噻唑-2-甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.86分钟，m/z＝409.0[M+H]+
实施例1.3.35
N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001546527101341
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.35，N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT 2.73分钟，m/z＝409.0[M+H]+
实施例1.3.36
N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-3，5-二氟代吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101342
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.36，N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)-3，5-二氟代吡啶甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.89分钟，m/z＝439.1[M+H]+
实施例1.3.37
5-氯代-N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-呋喃-2-甲酰胺
Figure BPA00001546527101351
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.37，5-氯代-N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.98分钟，m/z＝426.0[M+H]+
实施例1.3.38
N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101352
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.38，N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.99分钟，m/z 421.1[M+H]+
实施例1.3.39
N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]杂氧嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101353
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.39N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2(1H，3H，5H)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺(TFA)。
LCMS：＞98％214纳米，RT＝2.77分钟，m/z＝421.1[M+H]+
实施例1.3.40
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101361
步骤1：按照与1.1.1所描述的相似的方式制备实施例1.1.40，2-(2-氯代-4-硝基苯基)四氢咪唑-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-1，3(2H)-二酮。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.30分钟，m/z＝327.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001546527101362
8.42(d，1H，J＝2.4Hz)，8.26-8.23(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，4.55-4.51(m，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.29-3.20(m，1H)，3.09-3.06(m，1H)，2.85-2.73(m，2H)，2.66-2.62(m，1H).
过程H：
步骤2：在氩气条件下，向烧瓶中加入2-(2-氯代-4-硝基苯基)四氢咪唑-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-1，3(2H)-二酮(124毫克，0.38毫摩尔)和5％铂硫化碳(148毫克，0.04毫摩尔)。加入甲醇(8毫升)。将烧瓶抽真空，并充入H2，然后通过球形瓶通入H2气体(1大气压)，同时搅拌18小时。用甲醇稀释混合物，并穿过硅藻土倒出，用甲醇洗涤。在真空条件下浓缩滤出液，产生大约125毫克的粗产品。在硅胶(12克)上进行色谱纯化化合物，用0-50％A到B梯度(A是DCM；B是含有1％氢氧化铵的10％甲醇/DCM)洗脱，产生67毫克的2-(4-氨基-2-氯代苯基)四氢咪唑-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-1，3(2H)-二酮，1.2.40.
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.02分钟，m/z＝297.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001546527101371
7.01(d，1H，J＝8.6Hz)，6.78(d，1H，J＝2.5Hz)，6.61-6.59(m，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.25-4.16(m，1H)，3.91(s，2H)，3.25-3.15(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，2.83-2.68(m，2H)，2.61-2.57(m，1H).
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.40，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.32分钟，m/z＝402.9[M+H]+
实施例1.3.41
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]二氧噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101381
过程I：
步骤1：在0℃条件下，在CH2Cl2中搅拌N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺。加入两个等分的m-CPBA(67毫克，0.30毫摩尔，77％)，加入的间隔时间大约为5分钟。在0℃条件下搅拌大约1小时，然后冷却至室温，并继续搅拌2小时。然后浓缩反应物并使用反相高效液体色谱(15-到-55梯度的ACN/水0.1％TFA)纯化，最后用自由碱纯化，产生37毫克的N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]二氧噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)吡啶甲酰胺，1.3.41，(57％).
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.24分钟，m/z＝435.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
Figure BPA00001546527101382
11.04(m，1H)，8.77(d，1H，J＝4.5Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，8.17(d，1H，J＝7.8Hz)，8.11-7.99(m，2H)，7.72-7.69(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，4.85-4.63(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.69-3.36(m，3H)，3.26(m，1H).
实施例1.3.42
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101391
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.42，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.35分钟，m/z＝420.8[M+H]+
实施例1.3.43
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001546527101392
步骤1：按照与1.3.4所描述的相似的方式制备实施例1.3.42，N-(3-氯代-4-(1，3-二氧二氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]噻嗪-2(3H，8H，8aH)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.25分钟，m/z＝408.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
Figure BPA00001546527101393
10.75(d，1H，J＝4.4Hz)，9.27(d，1H，J＝1.9Hz)，8.57(s，1H)，8.21-8.18(m，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.47-7.39(m，1H)，4.46-4.27(m，2H)，3.18-2.64(m，5H).
实施例1.3.44
叔-丁基-2-(2-氯代-4-(吡啶甲酰胺)苯基)-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸盐
Figure BPA00001546527101401
步骤1：按照与1.1.1所描述的相似的方式制备实施例1.1.44，叔-丁基2-(2-氯代-4-硝基苯基)-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸盐。
LCMS：＞72％254纳米，RT＝1.41分钟，m/z＝432.8[M+Na]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001546527101402
8.44(m，1H)，8.27-8.24(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，4.68(br.s，1H)，4.27-4.14(m，3H)，3.19-3.10(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，1.51(s，9H).
步骤2：按照与1.2.13所描述的相似的方式制备实施例1.2.44，叔-丁基2-(4-氨基-2-氯代苯基)-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸盐。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.23分钟，m/z＝403.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
Figure BPA00001546527101403
7.04-6.96(m，1H)，6.69(m，1H)，6.55-6.53(m，1H)，5.69(br.s，2H)，4.36-4.18(m，2H)，4.03-3.88(m，2H)，3.04-2.82(m，3H)，1.43(s，9H).
步骤3：按照与1.3.1所描述的相似的方式制备实施例1.3.44，叔-丁基2-(2-氯代-4-(吡啶甲酰胺)苯基)-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸盐。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.23分钟，m/z＝508.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.04(d，1H，J＝5.4Hz)，8.75(d，1H，J＝4.6Hz)，8.29-8.25(m，1H)，8.18(d，1H，J＝7.8Hz)，8.11-8.07(m，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.50-7.43(m，1H)，4.47-4.19(m，2H)，4.07-3.92(m，2H)，3.25-2.77(m，3H)，1.44(s，9H).
实施例1.3.45
N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(1H，3H，5H)-苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101411
过程J：
步骤1：在室温条件下，在30％的三氟乙酸/DCM(5毫升)中搅拌叔-丁基2-(2-氯代-4-(吡啶甲酰胺)苯基)-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸盐(85毫克，0.18毫摩尔)大约2小时。然后在真空条件下浓缩反应物。将残余物溶解于乙酸乙酯和(饱和)碳酸氢钠水溶液中。分离水层并用乙酸乙酯提取。在硫酸钠中干燥结合的有机相，浓缩，并使用反相高效液相色谱纯化，随后自由结合三氟乙酸盐，产生65毫克的N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(1H，3H，5H)-苯基)吡啶甲酰胺，1.3.45，(97％).。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.00分钟，m/z＝408.0[M+Na]+
实施例1.3.46
N-(3-氯代-4-(7-甲基-1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101421
过程K：
步骤1：在室温条件下，在二氯乙烷(0.56毫升)中搅拌N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(1H，3H，5H)-苯基)吡啶甲酰胺(60毫克，0.16毫摩尔)。然后加入37％的甲醛(0.017毫升，0.23毫摩尔)，随后加入NaBH(OAc)3(63毫克，0.30毫摩尔)将混合物搅拌整夜。用CH2Cl2稀释反应，并用(饱和)碳酸氢钠水溶液中和。分离所得有机层，用硫酸钠干燥、浓缩，并使用反相高效液相色谱法(10-到-40梯度ACN/水0.1％TFA)纯化，随后自由结合三氟乙酸盐，产生57毫克的N-(3-氯代-4-(7-甲基-1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺，1.3.46，(92％)。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.02分钟，m/z＝422.0[M+Na]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
Figure BPA00001546527101431
11.04(d，1H，J＝4.2Hz)，8.76(d，1H，J＝4.7Hz)，8.29-8.25(m，1H)，8.18(d，1H，J＝7.8Hz)，8.11-8.07(m，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.50-7.42(m，1H)，4.44-4.31(m，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.20-3.05(m，2H)，2.83-2.76(m，1H)，2.29(s，3H)，2.13-1.87(m，2H).
实施例1.3.47
N-(3-氯代-4-(7-(甲基磺酰)-1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BPA00001546527101432
过程L：
步骤1：在室温条件下，在二氯乙烷(0.70毫升)中搅拌N-(3-氯代-4-(1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(1H，3H，5H)-苯基)吡啶甲酰胺(38毫克，0.10毫摩尔)。然后加入三乙胺(0.041毫升，0.30毫摩尔)，并将溶液冷却到0℃。然后将甲烷磺酰氯(0.010毫升，0.12毫摩尔)溶于CH2Cl2(0.30毫升)中，并逐滴加入到冷却的溶液中。将反应缓慢的回暖至室温，并搅拌大约3小时。用CH2Cl2稀释反应，并用(饱和)碳酸氢钠水溶液和水淬火。分离所得有机层，用CH2Cl2.提取水层。用硫酸钠干燥结合的有机层、浓缩，并使用反相高效液相色谱法(20-到-60梯度ACN/水0.1％TFA)纯化，随后自由结合三氟乙酸盐，产生45毫克的N-(3-氯代-4-(7-甲基磺酰-1，3-二氧四氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(1H，3H，5H)-基)苯基)吡啶甲酰胺，1.3.47，(99％)。
LCMS：＞98％254纳米，RT＝1.02分钟，m/z＝464.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
Figure BPA00001546527101441
11.05(d，1H，J＝4.6Hz)，8.77(d，1H，J＝4.7Hz)，8.31-8.27(m，1H)，8.19(d，1H，J＝7.8Hz)，8.11-7.98(m，2H)，7.73-7.70(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，4.66-4.49(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.98-3.84(m，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.24-2.85(m，6H).
下表按照最大有效浓度(EC50)显示了与本发明实施方案有关的生物活性(Y＝底部+(顶部-底部)/(1+^10((Log EC50-X)*Hillslope))X＝浓度的对数，Y是反应)。
生物活性：
Figure BPA00001546527101442
Figure BPA00001546527101451
Figure BPA00001546527101461
进一步的实施方案包括如下：
实施例1.3.48：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.49：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.50：N-(4-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.5]癸-3-基)-3-(tri氟代甲基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.51：N-(3-氯代-4-(2，4-二氧-8-苯基-1，3-二氮杂螺环[4.5]癸-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.52：N-(3-氯代-4-(1-甲基-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.5]癸-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.53：N-(3-氯代-4-(2′，5′-二氧螺旋[双环[2.2.1]庚烷-2，4′-咪唑啉]-1′-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.54：N-(3-氯代-4-(3′-甲基-2′，5′-二氧螺旋[双环[2.2.1]庚烷-2，4′-咪唑啉]-1′-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.55：N-(4-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺环[4.5]癸-3-基)-3-(三氟代甲基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
实施例1.3.56：(S)-N-(3-氯代-4-(2，5-二氧-4-苯基咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.57：(S)-N-(4-(4-(叔-丁基)-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.58：(S)-N-(4-(4-(叔-丁基)-3-异丙基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.59：(S)-N-(3-氯代-4-(4-异丙基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.60：(R)-N-(3-氯代-4-(4-异丙基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.61：(S)-N-(3-氯代-4-(4-(4-氟代苯甲基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.62：(S)-N-(3-氯代-4-(4-(4-氟代苯甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.63：(S)-N-(4-(4-(4-氟代苯甲基)-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-甲氧基苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.64：(S)-N-(4-(4-苯甲基-3，4-二甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.65：(S)-N-(4-(4-苯甲基-3-乙基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.66：(S)-N-(4-(4-苯甲基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)-3，5-二氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.67：(S)-N-(4-(4-苯甲基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)噻唑-2-甲酰胺
实施例1.3.68：(S)-N-(4-(4-苯甲基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)-6-甲氧基吡啶甲酰胺
实施例1.3.69：(S)-N-(4-(4-苯甲基-4-甲基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)-3-氯代苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.70：N-(3-氯代-4-(4-环己基-2，5-二氧咪唑啉-1-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.71：N-(3-氯代-4-(7-环己基-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.72：N-(4-(7-乙酰基-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-氯代苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.73：N-(3-氯代-4-(1，3-二氧-7-新戊酰六氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.74：N-(3-氯代-4-(7-(呋喃-2-羰基)-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.75：6-氯代-N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.76：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
实施例1.3.77：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
实施例1.3.78：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)噻吩-3-甲酰胺
实施例1.3.79：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)噻唑-2-甲酰胺
实施例1.3.80：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
实施例1.3.81：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)-3，5-二氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.82：5-氯代-N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
实施例1.3.83：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.84：N-(3-氯代-4-(1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.85：6-氯代-N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.86：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)噻唑-2-甲酰胺
实施例1.3.87：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
实施例1.3.88：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)-3，5-二氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.89：5-氯代-N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
实施例1.3.90：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.91：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1，3-二氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.92：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
实施例1.3.93：6-氯代-N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)吡啶甲酰胺
实施例1.3.94：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)噻唑-2-甲酰胺
实施例1.3.95：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
实施例1.3.96：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)-3，5-二氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.97：5-氯代-N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
实施例1.3.98：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)-6-氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.99：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)-3-氟代吡啶甲酰胺
实施例1.3.100：N-(3-氯代-4-(8a-甲基-1-氧-3-硫氧六氢咪唑[1，5-a]吡啶-2(3H)-基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺
生物活性：
  实施例   分子式   MW   EC50
  1.3.48   C20H19ClN4O3   398.84   4.34E-07
  1.3.49   C20H19ClN4O2S   414.90   1.85E-07
  1.3.50   C21H19F3N4O3   432.4   4.54E-07
  1.3.51   C26H23ClN4O3   475.00   2.14E-06
  1.3.52   C21H21ClN4O3   412.87   1.78E-07
  1.3.53   C21H19ClN4O3   410.85   2.17E-07
  1.3.54   C22H21ClN4O3   424.88   3.25E-07
  1.3.55   C20H18F3N3O4   421.4   4.12E-06
  1.3.56   C21H15ClN4O3   406.82   3.80E-07
  1.3.57   C19H19ClN4O3   386.83   2.00E-07
  1.3.58   C22H25ClN4O3   428.91   2.00E-07
  1.3.59   C19H19ClN4O3   386.83   1.50E-06
  1.3.60   C19H19ClN4O3   386.83   3.59E-06
  1.3.61   C23H18ClFN4O3   452.87   3.35E-07
  1.3.62   C24H20ClFN4O3   466.89   2.17E-07
  1.3.63   C24H21FN4O4   448.45   1.04E-06
  1.3.64   C24H21ClN4O3   448.90   1.97E-07
  1.3.65   C25H23ClN4O3   462.93   2.36E-07
  1.3.66   C23H17ClF2N4O3   470.86   2.96E-06
  1.3.67   C21H17ClN4O3S   440.90   6.11E-06
  1.3.68   C24H21ClN4O4   464.90   5.88E-06
  1.3.69   C23H18ClFN4O3   452.87   1.63E-06
  1.3.70   C21H21ClN4O3   412.90   7.43E-07
  1.3.71   C24H26ClN5O3   467.95   2.23E-06
  1.3.72   C20H18ClN5O4   427.80   4.51E-06
  1.3.73   C23H24ClN5O4   469.9   1.07E-06
  1.3.74   C23H18ClN5O5   479.9   9.67E-07
  1.3.75   C19H16Cl2N4O2S   435.4   3.26E-06
  1.3.76   C18H16ClN5O2S   401.9   5.04E-06
  1.3.77   C18H16ClN3O2S2   405.9   2.78E-06
  1.3.78   C18H16ClN3O2S2   405.9   1.79E-06
  1.3.79   C17H15ClN4O2S2   406.9   1.34E-06
  1.3.80   C17H15ClN4O2S2   406.9   1.97E-06
  1.3.81   C19H15ClF2N4O2S   436.9   8.76E-07
  1.3.82   C18H15Cl2N3O3S   424.5   2.85E-06
  1.3.83   C19H16ClFN4O2S   418.9   3.54E-07
  1.3.84   C19H16ClFN4O2S   418.90   9.93E-07
  1.3.85   C19H16Cl2N4O3   433.3   8.64E-07
  1.3.86   C18H17ClN4O3S   404.9   1.63E-06
  1.3.87   C18H17ClN4O3S   404.9   2.67E-06
  1.3.88   C20H17ClF2N4O3   434.90   1.10E-06
  1.3.89   C19H17Cl2N3O4   422.3   4.67E-06
  1.3.90   C20H18ClFN4O3   416.90   1.12E-06
  1.3.91   C20H18ClFN4O3   416.90   3.79E-06
  1.3.92   C19H18ClN5O2S   415.90   1.91E-06
  1.3.93   C20H18Cl2N4O2S   449.40   2.40E-06
  1.3.94   C18H17ClN4O2S2   420.94   7.61E-07
  1.3.95   C18H17ClN4O2S2   420.94   1.05E-06
  1.3.96   C20H17ClF2N4O2S   450.90   2.95E-07
  1.3.97   C19H17Cl2N3O3S   438.33   8.28E-07
  1.3.98   C20H18ClFN4O2S   432.90   4.70E-07
  1.3.99   C20H18ClFN4O2S   432.90   6.50E-07
  1.3.100   C19H18ClN5O2S   415.90   1.90E-06
本领域普通技术人员显而易见的是，在不脱离本发明范围和精神的情况下，本发明可以进行多种修饰和变化。参考本发明说明书和这里公开的实施例，本发明的其他方面对本领域普通技术人员来讲是显而易见的。这指的是说明书和实施例仅仅被认为是示范性的，本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书进行指明。
除非另有陈述，这里使用的所有表示成分量、性质、反应条件等等的数值都应该被理解为在所有情况下都是经过术语“大约”修饰的。因此，除非另有相反指明，这里表示的数值参数是近似值，可以根据本发明需要实现的理想性质而变化。

Claims (97)

1.用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
Figure FPA00001546527000011
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环，例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；
其中，R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基；其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H，C1-6烷基，C3-10环烷基，芳基，任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。
R5和R6可以环化，从而形成C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，哺乳动物是人。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏症。
4.根据权利要求1所述的方法，所述机能障碍是精神分裂症、精神异常、“精神分裂症-领域”疾病、抑郁症、双向性异常、认知能力紊乱、说胡话、健忘症、忧郁症、注意力问题、肥胖症、饮食疾病、或者NMDA受体有关的紊乱。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏症、焦虑症、饮酒后发力效果、神经元的最终执行和神经存活、癫痫症、或者某些癌症，例如，成神经管细胞瘤、发炎(例如，多发性硬化)和代谢失调(例如，糖尿病)和与谷氨酸功能障碍有关的味觉增强和涉及亲代谢性谷氨酸受体4的疾病。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断出患有机能障碍。
7.根据权利要求1所述的方法，进一步包括识别需要治疗机能障碍的哺乳动物的方法。
8.用于在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药至少一种化合物，所述化合物具有如下式所表示的结构：
Figure FPA00001546527000031
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基R7，其中，R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中，R2与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环，例如一种C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中，R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中，R4和R5可以环化形成一种C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中，R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；
其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基，R5和R6可以环化，从而形成C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物、
所述化合物以能够有效增强主体中亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的剂量和数量存在。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，哺乳动物是人。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，主体是人。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，在给药步骤之前，主体被诊断需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。
12.根据权利要求8所述的方法，进一步包括主体被识别需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的步骤。
13.用于在至少一个细胞中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该至少一个细胞亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量使该至少一个细胞与至少一个化合物相接触，所述化合物具有如下式所表示的结构：
Figure FPA00001546527000041
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种c3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；
其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基，
R5和R6可以环化，从而形成C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC 1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物，
所述化合物以能够有效增强至少一个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的数量存在。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，细胞是哺乳动物细胞。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，细胞是人类细胞。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，在接触步骤之前，所述细胞已经从主体中分离出来。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，主体是哺乳动物。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，主体是人。
19.根据权利要求13所述的方法，其中，接触是对主体给药。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-5。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-6。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-7。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-8.
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-9.
25.一种具有由下式所代表的结构的化合物：
Figure FPA00001546527000071
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；
其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H，C1-6烷基，C3-10环烷基，芳基，任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基。
R5和R6可以环化，形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R1是杂芳基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中，R1是吡啶、嘧啶、异噻唑、呋喃、三吩、吡嗪。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中，R1是吡啶、选择性地被氟、氯和/或甲氧基中至少一个所取代。
29.根据权利要求26所述的化合物，其中R1是呋喃，选择性地被氯取代。
30.根据权利要求25所述的化合物，其中R6是甲基。
31.根据权利要求25所述的化合物，其中，R4是氢，甲基，烷基。
32.根据权利要求25所述的化合物，其中，R7是氯，CF3，烷氧基。
33.根据权利要求25所述的化合物，其中，R5和R6独立地是氢，烷基，环己烷，甲基，在进一步的方面，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸盐、乙酰基、叔丁基乙酰基、呋喃乙酰基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸盐、乙酰基、叔丁基乙酰基、呋喃乙酰基。
35.根据权利要求25所述的化合物，其中，R4和R5环化形成取代或者未被取代的5或者6元环。在进一步的方面，环上的各个原子可以独立地是C、N、O和S。
36.根据权利要求25所述的化合物，其中，R5和R6环化形成取代的、未被取代的5元、6元、7元或者8元环。在进一步的方面，R5和R6环化形成取代的或者未被取代的二环庚烷、环己烷。
37.根据权利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的结构：
Figure FPA00001546527000091
38.根据权利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的结构：
39.根据权利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的结构：
Figure FPA00001546527000093
其中R8是C，O，S，S02，S02-C。
40.根据权利要求25所述的化合物，具有下式，或者其药学上可接受的盐或者药学上可接受的衍生物：
Figure FPA00001546527000101
Figure FPA00001546527000111
Figure FPA00001546527000131
41.一种药物组合物，包括治疗有效量的化合物，所述化合物具有由下式所代表的结构：
Figure FPA00001546527000151
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环(例如一种C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环)；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；
其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中R6选自：H，C1-6烷基，C3-10环烷基，芳基，任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基；
R5和R6可以环化从而形成C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中；R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中；R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物；和
药学上可接受的载体。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中R1是杂芳基。
43.根据权利要求41所述的组合物，其中，R1是吡啶、嘧啶、异噻唑、呋喃、三吩、吡嗪。
44.根据权利要求41所述的组合物，其中，R1是吡啶，选择性地被氟、氯和/或甲氧基中至少一个所取代。
45.根据权利要求41所述的组合物，其中R1是呋喃，选择性地被氯取代。
46.根据权利要求41所述的组合物，其中R6是甲基。
47.根据权利要求41所述的组合物，其中，R4是氢，甲基，烷基。
48.根据权利要求41所述的组合物，其中，R7是氯，CF3，烷氧基。
49.根据权利要求41所述的组合物，其中，R5和R6独立地是氢，烷基，环己烷，甲基，在进一步的方面，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸盐、乙酰基、叔丁基乙酰基、呋喃乙酰基。
50.根据权利要求41所述的组合物，其中，R4和R5环化形成取代或者未被取代的5或者6元环。在进一步的方面，环上的各个原子可以独立地是C、N、O和S。
51.根据权利要求41所述的组合物，其中，R5和R6环化形成取代的、未被取代的5元、6元、7元或者8元环。在进一步的方面，R5和R6环化形成取代的或者未被取代的二环庚烷、环己烷。
52.根据权利要求41所述的组合物，具有由下式所表示的结构：
Figure FPA00001546527000171
53.根据权利要求41所述的组合物，具有由下式所表示的结构：
Figure FPA00001546527000172
54.根据权利要求41所述的组合物，具有由下式所表示的结构：
Figure FPA00001546527000173
其中R8是C，O，S，S02，S02-C。
55.根据权利要求41所述的组合物，具有下式，或者其药学上可接受的盐或者药学上可接受的衍生物：
Figure FPA00001546527000181
Figure FPA00001546527000191
Figure FPA00001546527000201
Figure FPA00001546527000211
56.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-5.
57.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-6.
58.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-7.
59.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-8.
60.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-9.
61.在至少一个细胞内强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，该方法包括将至少一个细胞与至少一种权利要求25所述的化合物相接触，所述化合物以能够有效强化至少一个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的量存在。
62.在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药治疗有效量的至少一种权利要求25的化合物的步骤。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，主体是哺乳动物
64.根据权利要求62所述的方法，其中，主体是人
65.根据权利要求62所述的方法，其中，在给药步骤之前，主体被诊断需要增强作用增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。
66.根据权利要求62所述的方法，进一步包括主体被识别需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的步骤。
67.用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)神经传递机能障碍疾病有关的紊乱的方法，包括对哺乳动物给药至少一个权利要求25所述的化合物的步骤，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的紊乱。
68.根据权利要求67所述的方法，其中，所述疾病选自精神异常、精神分裂症、行为紊乱、分裂性的行为失常、双向紊乱、忧虑的精神病情况、与精神异常有关的忧虑、精神病性心情疾病例如严重的抑郁症；与精神病有关心情紊乱、急性躁狂、与双向紊乱有关的抑郁症、与精神分裂症有关的心情紊乱、智力迟钝的行为表现、行为紊乱、孤独症；运动障碍、Tourette氏症、运动不能的僵直症、与帕金森氏症有关的运动障碍、迟发性运动障碍、药物诱发的和基于神经退化的运动功能障碍、注意不足多动症、认知能力紊乱、痴呆和记忆紊乱。
69.根据权利要求67所述的方法，其中，所述疾病是帕金森氏症。
70.根据权利要求67所述的方法，其中所述紊乱是与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性机能障碍有关的神经学和/或精神错乱。
71.根据权利要求67所述的方法，其中，所述疾病是与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)神经传递机能障碍有关的神经病学或者精神错乱，选自：精神分裂症、精神异常、“精神分裂症-范围”疾病、抑郁症、双向紊乱、认知能力紊乱、精神错乱、健忘症、忧郁症、注意力异常、饮食紊乱和NMDA受体相关的紊乱。
72.根据权利要求67所述的方法，其中，哺乳动物是人。
73.根据权利要求67所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断出患有异常。
74.根据权利要求67所述的方法，进一步包括被识别需要治疗治疗的哺乳动物的步骤。
75.用于制备一种药物的方法，所述药物能够强化哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的受体活性，该方法包括将具有由下式所代表的结构的化合物与一种药学上可接受的载体相结合：
Figure FPA00001546527000251
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环，例如一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种C3-8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；
其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基，
R5和R6可以环化，从而形成C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
76.一种化合物在强化哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的受体活性中的应用，其中，所述化合物具有由下式所代表的结构：
Figure FPA00001546527000271
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环，例如一种C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；
其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基，
R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
77.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-5.
78.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-6.
79.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-7.
80.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-8.
81.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-9.
82.根据权利要求76所述的应用，其中，所述化合物与一种药学上可接受的载体结合。
83.根据权利要求76所述的应用，其中，哺乳动物是人。
84.根据权利要求76所述的应用，作为哺乳动物疾病的治疗。
85.根据权利要求84所述的应用，其中所述疾病是与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性机能障碍有关的神经学和/或精神错乱或者其他疾病状。
86.根据权利要求84所述的应用，其中，所述疾病是帕金森氏症。
87.用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种具有已知的增加亲代谢性谷氨酸受体活性副作用的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
Figure FPA00001546527000291
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环，例如一种C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；
其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基，
R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
88.用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与增加亲代谢性谷氨酸受体活性相关的疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环，例如一种C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；
其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基，
R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
89.用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与增加亲代谢性谷氨酸受体活性相关的神经传递机能障碍或者其他疾病状态的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示：
Figure FPA00001546527000321
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环，例如一种C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；
其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基，
R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
90.根据权利要求87-89中任意一项所述的方法，其中，共同给药基本上是同时的。
91.根据权利要求87-89中任意一项所述的方法，其中，共同给药是连续的。
92.根据权利要求87-89中任意一项所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
93.根据权利要求87-89中任意一项所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏症。
94.根据权利要求87-89中任意一项所述的方法，所述机能障碍是精神分裂症、精神异常、“精神分裂症-领域”疾病、抑郁症、双向性异常、认知能力紊乱、说胡话、健忘症、忧郁症、注意力问题、肥胖症、饮食疾病、或者NMDA受体有关的紊乱。
95.一种试剂盒，包括治疗有效量的化合物，所述化合物具有由下式所代表的结构：
Figure FPA00001546527000341
其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3；在其中，A选自O或者S；其中，R1选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环，例如一种C3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基；
其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基，
R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自：H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、CONR1R2、CN或者CF3；并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、SO2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物；
以及一种或者一种以上的：
a.已知具有增加亲代谢性谷氨酸受体活性的副作用的药物、
b.已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物，和/或
c.已知能够治疗神经传递机能障碍或者其他疾病状态的药物。
96.根据权利要求95所述的试剂盒，其中，所述化合物和药物是共同配制的。
97.根据权利要求95所述的试剂盒，其中，所述化合物和药物是共同包装的。
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