CN102844302A - 含氮杂环化合物及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供作为农药等的合成中间体有用的式（1）表示的取代氨基-吡啶-N-氧化物化合物等含氮杂环化合物及其制造方法。（式（1）中，R1、R2表示氢原子、或者无取代或具有取代基的烷基，R3表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基羰基等，R4表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基等，A表示羟基、硫醇基等，m为1～4中的任一整数，k为0～3中的任一整数，k＋m≤4）。
Description
技术领域
本发明涉及含氮杂环化合物及其制造方法。更详细的，本发明涉及（1）作为农药等的合成中间体有用的取代氨基-吡啶-N-氧化物衍生物、（2）取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物的制造方法、以及（3）卤代烷基含氮杂环衍生物的制造方法。
本申请基于2010年4月6日在日本申请的特愿2010-087915号、2010年4月6日在日本申请的特愿2010-087916号、以及2010年5月7日在日本申请的特愿2010-107195号要求优先权，并将其内容援引于此。
背景技术
2-取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物由于6位的甲基的卤化等容易，所以作为用于合成专利文献1中公开的四唑肟衍生物等医农药用化学物质的中间体而有用。
一般，吡啶-N-氧化物衍生物通过将吡啶衍生物氧化而得到。例如，在专利文献2中公开了在Y［PW2O13（OH）］（其中，Y表示氢原子、烷基、或铵）表示的催化剂的存在下利用过氧化氢将2-氯-吡啶氧化而制造2-氯-吡啶-N-氧化物的方法。
另外，作为吡啶-N-氧化物衍生物的反应，作为2-甲基吡啶衍生物的甲基上导入卤素的方法，例如，在非专利文献1中报告了用醋酸酐使6-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物重排而在甲基中导入氧，使亚硫酰氯对其进行作用，从而能够制造6-氯-2-氯甲基吡啶。
非专利文献2中报告了在二-异丙胺或三乙胺的存在下使2-甲基吡啶-N-氧化物与三光气或二光气反应而进行卤化的方法。
另外，在专利文献3中公开了由3-甲基吡啶-1-氧化物合成2-氯-5-甲基吡啶的方法。在专利文献3报告了根据该方法，利用三甲胺与光气进行重排反应而将吡啶环2位进行三甲基铵化，接着将其进行氯化而能够得到目标产物。
专利文献1:WO2008/006873
专利文献2:KR-A-10-2005-0025453
专利文献3:日本特开平7-252226号公报
专利文献4:日本特开昭62-142136号公报
非专利文献1:Barnes,J.H.et al.Tetrahedron 38(22),3277-3280,1982
非专利文献2:Narendar P.et al.Synthetic Communications 34(6),1097-1103,2004
发明内容
本发明的发明人等将提供高选择性且催化剂的分离容易的、作为农药等的合成中间体有用的式（1）表示的取代氨基-吡啶-N-氧化物衍生物、特别是取代氨基-6-烷基-吡啶-N-氧化物衍生物的制造方法作为课题。另外，将提供同样作为医农药的合成中间体有用的式（5）表示的卤代烷基含氮杂环衍生物的高选择性且高收率的制造方法作为课题。
本发明的发明人等为了达成上述目的而进行了深入研究，结果发现在专利文献4等中作为环氧化反应的催化剂已知的Q3［PW4O24］表示的钨磷酸盐中，将Q为季氮阳离子的钨磷酸盐作为催化剂使用时，通过取代氨基-6-甲基吡啶衍生物的利用过氧化物进行的氧化反应，能够高选择性地得到取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物、以及反应结束后能够容易地分离催化剂。
另外，本发明的发明人等发现通过使式（4）表示的化合物与亚硫酰氯、亚硫酰溴、磺酰氯等卤化剂反应，能够高收率且高选择性地制造式（5）表示的化合物。另外，通过在可溶于有机溶剂的卤素离子源的存在下，使式（4）表示的化合物与光气、二光气、三光气、氧氯化磷等卤化剂反应，能够高收率且高选择性地制造式（5）表示的化合物。
本发明基于该见解进一步研究，从而完成了本发明。
即，本发明包括以下方案。
〔1〕式（1）表示的取代氨基-吡啶-N-氧化物化合物。
（式（1）中，R1、R2各自独立地表示氢原子、或者无取代或具有取代基的烷基，R1和R2可以一起形成环，
R3表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、或者无取代或具有取代基的烷氧基羰基，
R4表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的杂芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基、无取代或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代或具有取代基的芳基磺酰基，
A表示羟基、硫醇基、氨基、硝基、卤素原子、或者有机基团，
m为1～4中的任一整数，
k为0～3中的任一整数，
k＋m≤4）。
其中，不包括2-乙氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物。
〔2〕式（1-a）表示的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物的制造方法，其中，包括在式（3）表示的钨磷酸盐的存在下用过氧化物将式（2）表示的取代氨基-6-甲基吡啶衍生物进行氧化。
Q3[PW4O24]（3）
（式中，
A表示羟基、硫醇基、氨基、硝基、卤素原子、或者有机基团，
k为0～3中的任一整数，
R3表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、或者无取代或具有取代基的烷氧基羰基，
R4表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的杂芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基、无取代或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代或具有取代基的芳基磺酰基，
m为1～4中的任一整数，
k＋m≤4，
Q表示季氮阳离子）。
〔3〕根据上述〔2〕所述的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物的制造方法，其中，式（2）和式（1-a）中的R3为氢原子。
〔4〕根据上述〔2〕所述的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物的制造方法，其中，式（3）中的Q表示的季氮阳离子为季铵。
〔5〕根据上述〔2〕所述的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物的制造方法，其中，式（3）表示的钨磷酸盐是将其制备后不进行离析操作而得到的。
〔6〕式（5）表示的化合物的制造方法，其中，包括使式（4）表示的化合物与卤化剂反应，
（式中，a1～a4各自独立地表示碳原子、氮原子、氧原子、或者硫原子，
R1、R2各自独立地表示氢原子、或者无取代或具有取代基的烷基，R1和R2可以一起形成环，
A表示羟基、硫醇基、氨基、硝基、卤素原子、或者有机基团，
n为0～4中的任一整数，n为2以上时，多个A可以结合而形成环，
X表示卤素原子）。
〔7〕根据上述〔6〕所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，式（4）和式（5）中的a1～a4均为碳原子。
〔8〕根据上述〔6〕所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，式（4）和式（5）中的A中的至少一个为式（6）表示的基团。
（式（6）中，＊表示键合部位。
R5表示氢原子、无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，
R6表示无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，R5和R6可以结合而形成环。）
〔9〕根据上述〔6〕所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，式（4）表示的化合物为式（7）表示的化合物，式（5）表示的化合物为式（8）表示的化合物。
（式（7）中，A、R1和R2表示与上述相同意思，
l表示0～3中的任一整数。
R5表示氢原子、无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，
R6表示无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，R5和R6可以结合而形成环。）
（式（8）中，A、l、R1、R2、X、R5、R6表示与上述相同意思。）
〔10〕根据上述〔8〕所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，R5为无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、或者无取代的或具有取代基的烷氧基羰基。
〔11〕根据上述〔6〕所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，卤化剂为选自亚硫酰氯、亚硫酰溴和磺酰氯中的至少1种。
〔12〕根据上述〔6〕所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，在可溶于有机溶剂的卤素离子源的存在下进行。
〔13〕根据上述〔6〕所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，卤化剂为选自光气、二光气、三光气和氧氯化磷中的至少1种。
〔14〕式（11）表示的化合物的制造方法，其中，包括：将式（9）表示的化合物转化为式（10）表示的化合物的工序、和使式（10）表示的化合物与卤化剂反应而转化为式（11）表示的化合物的工序。
（式中，R1、R2各自独立地表示氢原子、或者无取代或具有取代基的烷基，R1和R2可以一起形成环，
R6表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的杂芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基、无取代或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代或具有取代基的芳基磺酰基，
R7表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的杂芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基、无取代或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代或具有取代基的芳基磺酰基，
A表示羟基、硫醇基、氨基、硝基、卤素原子、或者有机基团，
X表示卤素原子，
m为1～4中的任一整数，
k为0～3中的任一整数，
k＋m≤4）。
〔15〕根据上述〔14〕所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，在可溶于有机溶剂的卤素离子源的存在下进行合成式（11）表示的化合物的工序。
〔16〕式（13）表示的化合物的制造方法，其中，在式（12）表示的化合物的存在下使式（9）表示的化合物与卤化剂反应。
R8X1 （12）
（式中，R1、R2各自独立地表示氢原子、或者无取代或具有取代基的烷基，R1和R2可以一起形成环，
R6表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的杂芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基、无取代或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代或具有取代基的芳基磺酰基，
R8表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、或者无取代或具有取代基的烷氧基羰基，
A表示羟基、硫醇基、氨基、硝基、卤素原子、或者有机基团，
m为1～4中的任一整数，
k为0～3中的任一整数，
k＋m≤4，
X表示卤素原子，
X1表示氯原子或者溴原子）。
〔17〕根据上述〔16〕所述的含氮杂环化合物的制造方法，在可溶于有机溶剂的卤素离子源的存在下进行。
〔18〕根据上述〔12〕、〔15〕或〔17〕所述的制造方法，其中，可溶于有机溶剂的卤素离子源为卤代铵盐或者卤代
盐。
〔19〕根据上述〔12〕、〔15〕或〔17〕所述的制造方法，其中，可溶于有机溶剂的卤素离子源为具有C2以上的烷基的叔卤代烷基铵盐或季卤代烷基铵盐或者具有C2以上的烷基的卤代烷基
盐。
〔20〕根据上述〔14〕～〔19〕中任一项所述的制造方法，其中，卤化剂为选自亚硫酰氯、亚硫酰溴、氧氯化磷、磺酰氯、光气、二光气和三光气中的至少1种。
根据本发明的制造方法，能够高选择性且高收率地获得取代氨基-吡啶-N-氧化物衍生物、取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物和卤代烷基含氮杂环衍生物。由本发明的制造方法得到的含氮杂环化合物作为用于在工业上制造农药等的中间体而有用。
具体实施方式
〔1〕作为农药等的合成中间体而有用的取代氨基-吡啶-N-氧化物衍生物
本发明涉及的作为农药等的合成中间体而有用的取代氨基-吡啶-N-氧化物衍生物为式（1）表示的化合物。
式（1）中，R1和R2各自独立地表示氢原子、或者无取代或具有取代基的烷基。R1和R2可以结合而形成环。
应予说明，在本发明中，“无取代的”意味着该基团仅是形成母核的基团。
另一方面，在本发明中，“具有取代基”意味着形成母核的基团中的任一氢原子被与母核不同结构的基团所取代。因此，“取代基”是在形成母核的基团上所取代的其它基团。取代基可以为1个，也可以为2个以上。2个以上的取代基可以相同，也可以不同。
作为能够成为“取代基”的基团，可例示硝基；氯原子、氟原子、溴原子等卤素原子；羟基；甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等烷氧基；苯氧基、1-萘氧基等芳基氧基；氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等卤代烷氧基；甲硫基、乙硫基等烷基硫基；苯基硫基、1-萘基硫基等芳基硫基；甲基、乙基等烷基；苯基、萘基等芳基；吡咯基、噻唑基、嘧啶基（ピロミジニル基）等杂芳基；烷基羰基；芳基羰基；杂芳基羰基；烷氧基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基等。
作为R1和R2中的无取代的烷基的具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等，优选C1～6烷基。
作为R1和R2中的具有取代基的烷基，可举出氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基等氰基烷基（优选氰基C1～6烷基）；硝基甲基等硝基烷基（优选硝基C1～6烷基）；氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基等卤代烷基（优选卤代C1～6烷基）；甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基等烷氧基烷基（优选C1～6烷氧基C1～6烷基）；苯基甲基、1-萘基乙基等芳基烷基（优选C6～10芳基C1～6烷基）；2-吡啶基甲基等杂芳基烷基（优选5-6元杂芳基C1～6烷基）等。
作为R1和R2结合而形成的环，可举出环丙基、环丁基等环烷基（优选C3～8环烷基）；环己烯基等环烯基（优选C3～8环烯基）；吗啉代基等饱和杂环基（优选3～8元饱和杂环基）等。
在式（1）中，R3表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、或者无取代或具有取代基的烷氧基羰基。
作为R3中的无取代烷基羰基，可举出酰基、乙基羰基等，优选C1～6烷基羰基。
作为R3中的具有取代基的烷基羰基，可举出氰基甲基羰基等氰基烷基羰基（优选氰基C1～6烷基羰基）；1-硝基乙基羰基等硝基烷基羰基（优选硝基C1～6烷基羰基）；氯甲基羰基、二氟甲基羰基、2,2,2-三氟乙基羰基等卤代烷基羰基（优选卤代C1～6烷基羰基）；甲氧基酰基、2-甲氧基乙基羰基等烷氧基烷基羰基（优选C1～6烷氧基C1～6烷基羰基）；苯基甲基羰基、1-萘基乙基羰基等芳基烷基羰基（优选C6～10芳基C1～6烷基羰基）；2-吡啶基甲基羰基等杂芳基烷基羰基（优选5-6元杂芳基C1～6烷基羰基）等。
作为R3中的无取代芳基羰基，可举出苯甲酰基、2-萘基羰基等，优选C6～10芳基羰基。
作为R3中的具有取代基的芳基羰基，可举出4-硝基苯基羰基等被硝基取代的芳基羰基（优选被硝基取代的C6～10芳基羰基）；2-氰基苯基羰基等被氰基取代的芳基羰基（优选被氰基取代的C6～10芳基羰基）；2-甲基苯基羰基、3,5-二甲基苯基羰基等被烷基取代的芳基羰基（优选被C1～6烷基取代的C6～10芳基羰基）；4-氯苯基羰基、3,5-二氟苯基羰基等被卤素原子取代的芳基羰基（优选被卤素原子取代的C6～10芳基羰基）等。
作为R3中的无取代烷氧基羰基，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等，优选C1～6烷氧基羰基。
作为R3中的具有取代基的烷氧基羰基，可举出氰基甲氧基羰基等氰基烷氧基羰基（优选氰基C1～6烷氧基羰基）；1-硝基乙氧基羰基等硝基烷氧基羰基（优选硝基C1～6烷氧基羰基）；氯甲氧基羰基、二氟甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基等卤代烷氧基羰基（优选卤代C1～6烷氧基羰基）；甲氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基等烷氧基烷氧基羰基（优选C1～6烷氧基C1～6烷氧基羰基）；苯基甲氧基羰基、1-萘基乙氧基羰基等芳基烷氧基羰基（优选C6～10芳基C1～6烷氧基羰基）；2-吡啶基甲氧基羰基等杂芳基烷氧基（优选5-6元杂芳基C1～6烷氧基羰基）等。
式（1）中，R4表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的杂芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基、无取代或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代或具有取代基的芳基磺酰基。
作为R4中的无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基的具体例，可举出与上述R3中的具体例相同的基团。
R4中的杂芳基羰基是含有选自氧原子、氮原子和硫原子中的至少1个杂原子的单环式杂芳基环或者稠和环式杂芳基环键合于羰基而成的基团，优选5～6元杂芳基羰基。
作为R4中的无取代杂芳基羰基，可举出吡咯基羰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、噻唑基羰基、异噻唑基羰基、
唑基羰基、异唑基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、
二唑基羰基、1,2,3-噻二唑基羰基、1,2,4-噻二唑基羰基、1,3,4-噻二唑基羰基、吡啶基羰基、吡嗪基羧基、嘧啶基羰基、哒嗪基羧基、1,2,4-三嗪基羰基、1,3,5-三嗪基羰基、吲哚基羰基、苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并吡唑基羰基、苯并唑基羰基、苯并异
唑基羰基、苯并噻唑基羰基、苯并异噻唑基羰基、吲唑基羰基、嘌呤基羰基、喹啉基羰基、异喹啉基羰基、酞嗪基羰基、萘啶基羰基、喹喔啉基羰基、喹唑啉基羰基、噌啉基羰基、蝶啶基羰基、吡啶并［3,2-b］吡啶基羰基等。
作为R4中的具有取代基的杂芳基羰基，可举出3-氰基-2-吡啶基羰基等被氰基取代的杂芳基羰基；4-硝基-2-吡啶基羰基等被硝基取代的杂芳基羰基；5-氟-2-吡啶基羰基等被卤素原子取代的杂芳基羰基；6-甲基-2-吡啶基羰基等被烷基取代的杂芳基羰基（优选C1～6烷基5～6元杂芳基羰基）；2-甲氧基-3-吡啶基羰基等被烷氧基取代的杂芳基羰基（优选C1～6烷氧基5～6元杂芳基羰基）；4-苯基-3-吡啶基羰基等被芳基取代的杂芳基羰基（优选C6～10芳基5～6元杂芳基羰基）；5-（2-吡啶基）-3-吡啶基羰基等被杂芳基取代的杂芳基羰基（优选5～6元杂芳基5～6元杂芳基羰基）等。
作为R4中的无取代烷基磺酰基，能够举出甲基磺酰基、乙基磺酰基等，优选C1～6烷基磺酰基。
作为R4中的具有取代基的烷基磺酰基，可举出氰基甲基磺酰基等氰基烷基磺酰基（优选氰基C1～6烷基磺酰基）；1-硝基乙基磺酰基等硝基烷基磺酰基（优选硝基C1～6烷基磺酰基）；氯甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基等卤代烷基磺酰基（优选卤代C1～6烷基磺酰基）；甲氧基甲基磺酰基、2-甲氧基乙基磺酰基等烷氧基烷基磺酰基（优选C1～6烷氧基C1～6烷基磺酰基）；苯基甲基磺酰基、1-萘基乙基磺酰基等芳基烷基磺酰基（优选C6～10芳基C1～6烷基磺酰基）；2-吡啶基甲基磺酰基等杂芳基烷基磺酰基（优选5～6元杂芳基C1～6烷基磺酰基）等。
作为R4中的无取代芳基磺酰基，可举出苯基磺酰基、2-萘基磺酰基等，优选C6～10芳基磺酰基。
作为R4中的具有取代基的芳基磺酰基，可举出2-氰基苯基磺酰基等被氰基取代的芳基磺酰基（优选被氰基取代的C6～10芳基磺酰基）；4-硝基苯基磺酰基等被硝基取代的芳基磺酰基（优选被硝基取代的C6～10芳基磺酰基）；4-氯苯基磺酰基、3,5-二氟苯基磺酰基等被卤素原子取代的芳基磺酰基（优选被卤素原子取代的C6～10芳基磺酰基）；2-甲基苯基磺酰基、3,5-二甲基苯基磺酰基等被烷基取代的芳基磺酰基（优选被C1～6烷基取代的C6～10芳基磺酰基）；4-甲氧基苯基磺酰基等被烷氧基取代的芳基磺酰基（优选被C1～6烷氧基取代的C6～10芳基磺酰基）等。
式（1）中，A表示羟基、硫醇基、氨基、硝基、卤素原子、或有机基团。
作为A中的卤素原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
作为A中的有机基团，表示取代基中具有碳原子的所有有机基团，例如，可举出氰基、具有取代基的氨基（优选被C1～6烷基、C6～10芳基取代的氨基）、无取代或具有取代基的烷基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C1～6烷基）、无取代或具有取代基的烯基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6烯基）、无取代或具有取代基的炔基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6炔基）、无取代或具有取代基的芳基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的C6～10芳基）、无取代或具有取代基的杂芳基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的5～6元杂芳基）、无取代或具有取代基的烷氧基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C1～6烷氧基）、无取代或具有取代基的烯基氧基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6烯基氧基）、无取代或具有取代基的炔基氧基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6炔基氧基）、无取代或具有取代基的芳基氧基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的C6～10芳基氧基）、无取代或具有取代基的杂芳基氧基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的5～6元杂芳基氧基）、甲酰基、无取代或具有取代基的烷基羰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C1～6烷基羰基）、无取代或具有取代基的烯基羰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6烯基羰基）、无取代或具有取代基的炔基羰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6炔基羰基）、无取代或具有取代基的芳基羰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的C6～10芳基羰基）、无取代或具有取代基的杂芳基羰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的5～6元杂芳基羰基）、无取代或具有取代基的烷基硫基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C1～6烷基硫基）、无取代或具有取代基的烯基硫基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6烯基硫基）、无取代或具有取代基的炔基硫基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6炔基硫基）、无取代或具有取代基的芳基硫基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的C6～10芳基硫基）、无取代或具有取代基的杂芳基硫基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的5～6元杂芳基硫基）、无取代或具有取代基的烷基亚磺酰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C1～6烷基亚磺酰基）、无取代或具有取代基的烯基亚磺酰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6烯基亚磺酰基）、无取代或具有取代基的炔基亚磺酰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6炔基亚磺酰基）、无取代或具有取代基的芳基亚磺酰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的C6～10芳基亚磺酰基）、无取代或具有取代基的杂芳基亚磺酰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的5～6元杂芳基亚磺酰基）、无取代或具有取代基的烷基磺酰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C1～6烷基磺酰基）、无取代或具有取代基的烯基磺酰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6烯基磺酰基）、无取代或具有取代基的炔基磺酰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷氧基、C6～10芳基取代的C2～6炔基磺酰基）、无取代或具有取代基的芳基磺酰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的C6～10芳基磺酰基）、无取代或具有取代基的杂芳基磺酰基（优选被硝基、卤素原子、C1～6烷基、卤代C1～6烷基取代的5～6元杂芳基磺酰基）等。
式（1）中，m表示1～4中的任一整数，优选为1。
式（1）中，k表示0～3中的任一整数。
另外，k＋m≤4。
其中，式（1）中不包括2-乙氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物。
〔2〕取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物的制造方法
本发明的制造方法包括将式（2）表示的取代氨基-6-甲基吡啶衍生物在式（3）表示的钨磷酸盐的存在下用过氧化物进行氧化。通过本发明的制造方法能够得到式（1-a）表示的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物。
用于本发明的制造方法的取代氨基-6-甲基吡啶衍生物是式（2）表示的化合物。
作为式（2）或者式（1-a）中的A、R3、和R4的具体例，可举出与上述式（1）中的具体例相同的基团。式（2）或式（1-a）中的m和k表示与上述式（1）中的m和k相同的意思。
在这些当中，R3优选无取代或具有取代基的烷氧基羰基，更优选无取代的或具有取代基的C1～6烷氧基羰基，进一步优选叔丁氧基。
在这些当中，R4优选氢原子、或者无取代或具有取代基的芳基羰基，更优选氢原子或苯甲酰基，进一步优选氢原子。
作为NR3R4的取代位置，优选为吡啶2位。
式（2）表示的取代氨基-6-甲基吡啶衍生物例如可以通过使市售的2-氨基-6-甲基吡啶与酰氯、酸酐在吡啶、三乙胺等碱的存在下反应而得到。具体而言，在该反应中作为酸酐使用二碳酸二叔丁酯，则可得到2-［（叔丁氧基羰基）氨基］-6-甲基吡啶。
用于本发明的制造方法的钨磷酸盐为式（3）表示的化合物。
式（3）中的［PW4O24］为过氧钨杂多阴离子。该阴离子还可由｛PO4［W（O）（O2）2］4｝表示。
式（3）中的Q表示季氮阳离子。
作为季氮阳离子，有季铵、亚胺
重氮
非环式氮骨架的阳离子、含氮环式骨架的阳离子等。
作为季铵，可举出四甲基铵、四乙基铵、四（正丁基）铵、四苯基铵、四苄基铵、N,N,N-三甲基苄基铵、N,N,N-三（正丁基）苄基铵、十六烷基三甲基铵、二（十六烷基）二甲基铵、三（十八烷基）甲基铵、二（十八烷基）二甲基铵、三辛基甲基铵、N,N,N-三甲基苯胺
N,N,N,N’,N’,N’-六甲基乙烷-1,2-二胺
等。
作为亚胺
可举出苯亚甲基-叔丁基甲基铵、二苯亚甲基铵等。
作为重氮
可举出苯重氮
萘-2-重氮
苯-1,4-双（重氮
）等。
作为非环式氮骨架的阳离子，可举出1,1-二甲基-1-苯基二氮烷-1-
六甲基二氮烷-1,2-二
2,2-二甲基三氮烷-2-
1,2-二甲基三氮烷-1-
1,1,1,3-四甲基三氮杂-2-烯-1-1H-4λ5-吡啶并［1,2,3-de］喹喔啉-4-内
盐等。
作为含氮环式骨架的阳离子，可举出2,2-二乙基-2,5-二氮杂二环［4.2.2］癸烷-2-1,3-二甲基吡啶-1-
3,7-二溴-5-甲基吩嗪-5-
1,3-二甲基-1H-苯并咪唑-3-1,1,4,4-四甲基哌嗪-1,4-二十六烷基吡啶等。
在这些当中，从选择性、反应性的观点考虑，Q优选为季铵，更优选为四（正丁基）铵或者苄基三（正丁基）铵，特别优选为四（正丁基）铵。
式（3）表示的钨磷酸盐可以用专利文献4等中记载的方法得到。
例如，将钨（VI）酸钠溶解于蒸馏水，在得到的溶液中加入磷酸水溶液，接着，加入浓硫酸，将pH调整为酸性后，加入过氧化氢，在室温下搅拌，然后，添加四（正丁基）氯化铵等卤代季铵，从能够得到三〔四（正丁基）铵〕四（二过氧合钨）磷酸盐等式（3）表示的钨磷酸盐。
在本发明的制造方法中使用的式（3）表示的钨磷酸盐可以在制备后进行离析纯化而供于氧化反应，也可以不进行离析操作而连续地供于氧化反应。从操作的容易性的观点考虑，优选制备的式（3）表示的钨磷酸盐不进行离析操作而连续地供于氧化反。应应予说明，离析操作包括过滤、清洗等。
式（3）表示的钨磷酸盐的使用量没有特别限定，相对于式（2）表示的取代氨基-6-甲基吡啶衍生物，优选为0.001摩尔%～1000摩尔%，更优选为0.01摩尔%～100摩尔%，特别优选为0.1摩尔%～10摩尔%。
本发明的制造方法中的氧化反应使用的过氧化物没有特别限定。例如，可举出二枯基过氧化物、1,1-二叔丁基过氧化-3,3,5-三甲基环己烷、1,1-二叔丁基过氧化环己烷、2,2-二叔丁基过氧化丁烷、正丁基4,4-叔丁基过氧化戊酸酯、2,2-双（4,4-二叔丁基过氧化环己烷）丙烷、2,2,4-三甲基戊基过氧化新癸酸酯、α-枯基过氧化新癸酸酯、叔丁基过氧化新己酸酯、叔丁基过氧化乙酸酯、叔丁基过氧化月桂酸酯、叔丁基过氧化苯甲酸酯、叔丁基过氧化间苯二甲酸酯、过乙酸、过甲酸等有机过氧化物；过氧化氢、过氧化钠等无机过氧化物等。
在这些当中，从安全性、经济性和选择性的观点考虑，优选过氧化氢。
过氧化物的使用量没有特别限定，相对于式（2）表示的取代氨基-6-甲基吡啶衍生物，优选为100摩尔%～2000摩尔%，更优选为100摩尔%～1000摩尔%，特别优选100摩尔%～200摩尔%。
另外，作为过氧化物，可以使用双氧水。双氧水的浓度没有特别限定，优选0.1～70重量%，更优选5～40重量%，特别优选30～35重量%。
本发明的制造方法可以在有机溶剂的存在下进行反应。作为有机溶剂，只要是不被氧化、能够溶解式（2）表示的取代氨基-6-甲基吡啶衍生物的溶剂，就没有特别限定。例如，可举出乙腈、苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二
烷等。例如，作为过氧化物使用过氧化氢时，作为溶剂，优选二氯甲烷或氯仿，特别优选氯仿。
从氧化反应开始至氧化反应结束时的温度没有特别限定，优选-78℃～200℃，更优选-20℃～120℃，特别优选10℃～100℃。该温度过高时，具有进行副反应的趋势，该温度过低时，具有难以进行反应的趋势。氧化反应的时间可以根据反应的规模而适当选择。反应的进行状况可以通过例如气相色谱法、高效液相色谱法、薄层色谱法、NMR、IR等通常的分析方法进行观察。
通过上述的氧化反应，能够得到式（1-a）表示的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物。氧化反应结束后，可以将生成的式（1-a）表示的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物进行离析。离析方法可根据氧化反应中使用的过氧化物、目标产物的性质而适当选择。例如，作为过氧化物而是用过氧化氢时，在氧化反应结束后、或将残留的过氧化氢用亚硫酸钠等还原剂分解后，将水和根据需要的有机溶剂加入反应液中，萃取，分液，将得到的有机层进行浓缩处理，由此能够将目标产物离析。
另外，在上述分液中得到的水层含有式（3）表示的钨磷酸盐，所以可以将水层直接使用或根据需要进行浓缩处理等后，再用于本发明的制造方法中的氧化反应。
对于本发明的制造方法，容易除去反应后的式（3）表示的钨磷酸盐，还能够再使用，因此比较经济。
另外，利用本发明的制造方法得到的式（1-a）表示的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物作为农药等的制造中间体而有用。
〔3〕卤代烷基-含氮杂环衍生物的制造方法
〔3-1〕第1实施方式
本发明的卤代烷基含氮杂环化合物的制造方法包括使式（4）表示的化合物与卤化剂反应而合成式（5）表示的化合物的工序。
本发明的制造方法的原料物质为式（4）表示的化合物。
式（4）中的a1、a2、a3和a4各自独立地表示碳原子、氮原子、氧原子、或者硫原子。在这些当中，优选a1、a2、a3和a4均为碳原子。
在式（4）中，作为R1、R2和A的具体例，可举出与上述式（1）中的具体例相同的基团。
n表示A的取代数且为0～4中的任一的整数。n为2以上时，A可以彼此相同，也可以不同。
另外，多个A可以彼此结合而形成环，例如，可举出喹啉环、异喹啉环、2,6-萘啶环、1,8-萘啶环、酞嗪环、喹喔啉环、喹唑啉环、蝶啶环、嘌呤环等。
在本发明中，A优选至少1个为式（6）表示的基团。
式（6）中，＊表示键合部位。
式（6）中，R5表示氢原子、无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，作为具体例，可举出与上述式（1）中的R4的具体例相同的基团。在这些当中，优选无取代的或具有取代基的烷基羰基（更优选无取代的或具有取代基的C1～6烷基羰基）、无取代的或具有取代基的芳基羰基（更优选无取代的或具有取代基的C6～10芳基羰基）、或者无取代的或具有取代基的烷氧基羰基（更优选无取代的或具有取代基的C1～6烷氧基羰基）。
式（6）中，R6表示无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，作为具体例，可举出与上述式（1）中的R4的具体例相同的基团。
R5和R6可以结合而形成环。
在本发明的制造方法中，作为原料物质的式（4）表示的化合物中，可以优选使用式（7）表示的化合物。
式（7）中，A、R1、R2、R5和R6表示与式（4）和式（6）中的A、R1、R2、R5和R6相同的意思。
式（7）中，l表示A的取代数且为0～3中的任一整数，l为2以上时，A彼此可以相同，也可以不同，另外，A可以彼此结合而形成环。
式（4）或式（7）表示的化合物可以通过将对应的2-甲基吡啶衍生物用公知的方法，例如利用间氯过氧苯甲酸氧化的方法、在钨酸的存在下利用过氧化氢进行氧化的方法（参照美国专利3047579号）等而得到。
（卤化剂）
本发明中使用的卤化剂只要是在公知的合成反应中能够用于卤化的卤化剂，就没有特别限定。
作为卤化剂，可举出亚硫酰氯、亚硫酰溴、磺酰氯、光气、二光气、三光气、氧氯化磷。
在这些当中，亚硫酰氯、亚硫酰溴或者磺酰氯即使在后述的卤素离子源存在下，也能够抑制副产物的生成，能够提高式（4）表示的化合物的合成反应的选择性和收率。
另外，光气、二光气、三光气或者氧氯化磷能够在温和条件下反应且能够提高式（4）表示的化合物的合成反应的选择性和收率。光气、二光气、三光气或氧氯化磷可以在式(6)中的R5为氢原子时很好地使用。
卤化剂的使用量没有特别限定，相对于式（4）表示的化合物，优选0.8～10当量，更优选1.5～2.5当量。但是，关于二光气和三光气，优选使用将上述各当量换算成光气的量。
（卤素离子源）
在本发明中使用的可溶于有机溶剂的卤素离子源是含有卤素阴离子的盐，是可溶于有机溶剂的物质。
作为该卤素离子源，可举出卤代铵盐，优选举出叔卤代烷基铵盐或季卤代烷基铵盐，更优选举出三乙胺氢卤酸盐或二异丙基乙胺氢卤酸盐。
另外，作为其它的可溶于有机溶剂的卤素离子源，可举出卤代
盐，优选举出具有C2以上的烷基的卤代烷基
盐。
通过使可溶于有机溶剂的卤素离子源存在于反应体系中，能抑制副产物的生成，能够提高式（4）表示的化合物的合成反应的选择性和收率。该卤素离子源在将光气、二光气、三光气或氧氯化磷作为卤化剂使用时发挥更显著的效果。
可溶于有机溶剂的卤素离子源的使用量没有特别限定，相对于式（4）表示的化合物，优选作为卤素原子为0.8倍摩尔量或其以上，更优选作为卤素原子为1～6倍摩尔量。
（有机溶剂）
在本发明的制造方法中，可以使用有机溶剂。可使用的有机溶剂没有特别限定，优选卤代链烷烃类，更优选二氯甲烷或氯仿。
（其他的反应副资材）
在本发明的制造方法中，除了卤素离子源以外，优选存在脱酸剂。作为该脱酸剂，优选可溶于有机溶剂的胺，更优选具有C2以上的烷基的烷基叔胺，特别优选三乙胺或二异丙基乙胺。
脱酸剂的使用量优选能够将随着反应而产生的卤化氢几乎完全捕捉的量或者其以上，具体而言，优选相对于卤化氢产生量为1倍摩尔量或其以上。使用量的上限优选相对于卤化氢产生量为6倍摩尔量。在本发明中，优选使卤素离子源与脱酸剂共存。
（式（4）表示的化合物与卤化剂的反应）
式（4）表示的化合物与卤化剂的反应在其方法上没有特别限定。例如，可以将根据需要使用的卤素离子源和脱酸剂溶解于有机溶剂中，向该溶液中添加式（4）表示的化合物，接着，向其中添加卤化剂而进行反应。在本发明中，尤其为了得到高收率，优选将根据需要而使用的卤素离子源和脱酸剂溶解于有机溶剂中，在该溶液中几乎同时添加式（4）表示的化合物和卤化剂。卤化剂的添加可以通过滴加卤化剂的有机溶剂溶液、或吹入气体状的卤化剂而进行。另外，式（4）表示的化合物的添加可供过该溶液的滴加而进行。
从反应开始时至反应结束的温度没有特别限定，从能够提高选择性的方面考虑，优选40℃以下的温度，更优选-40℃～20℃的范围内的温度。
根据本发明的制造方法，能够得到式（5）表示的化合物。式（5）中的A、a1、a2、a3、a4、R1、R2和n表示与式（4）中的A、a1、a2、a3、a4、R1、R2和n相同的意思。X表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子。应予说明，作为原料物质的式（4）表示的化合物为式（7）表示的化合物时，能够得到式（8）表示的化合物。应予说明，式（8）中，A、l、R1、R2、R5和R6表示与式（7）中的A、l、R1、R2、R5和R6相同的意思，X表示卤素原子。
〔3-2〕第2实施方式
本发明的含氮杂环化合物的制造方法包括：将式（9）表示的化合物转化为式（10）表示的化合物的工序，和使式（10）表示的化合物与卤化剂反应而合成式（11）表示的化合物的工序。
本发明的制造方法的原料物质为式（9）表示的化合物。该化合物是在式（4）表示的化合物中a1、a2、a3和a4均为碳原子、且A中的至少1个为式（6a)表示的基团的化合物。应予说明，式（6a）中的＊为键合部位。
作为式（9）的A、R1和R2的具体例，可举出与上述式（4）和式（5）中的具体例相同的基团。另外，式（9）、式（10）和式（11）中的k和m表示与式（1）中的k和m相同的意思。
式（9）或式（6a）中，R6表示无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，作为具体例，可举出与上述R3和R4的具体例相同的基团。在这些当中，优选无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、或者无取代的或具有取代基的烷氧基羰基，更优选无取代的或具有取代基的烷氧基羰基，特别优选无取代的或具有取代基的C3～8烷氧基羰基。
式（9）表示的化合物（其中，不包括2-乙氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物）是新型物质。该化合物可通过将对应的2-甲基吡啶衍生物利用间氯过氧苯甲酸进行氧化的方法、将对应的2-甲基吡啶衍生物在钨酸的存在下利用过氧化氢而氧化的方法（参照美国专利3047579号）等而得到。
（将式（9）表示的化合物转化为式（10）表示的化合物的工序）
作为将式（9）表示的化合物转化为式（10）表示的化合物的方法，可举出使式（9）表示的化合物与R7X1表示的化合物反应的方法。在这里，R7表示与后述的式（10）中的R7相同的意思，X1表示氯原子或溴原子。
经过该转化工序，可以得到式（10）表示的化合物。
式（10）中的A、k、R1、R2、R6和m表示与式（9）中的A、k、R1、R2、R6和m相同的意思。
式（10）中的R7表示无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，作为具体例，可举出与上述R3和R4的具体例相同的基团。m为2以上时，R7彼此可以相同，也可以不同。
（式（10）表示的化合物和卤化剂的反应）
式（10）表示的化合物和卤化剂的反应可以采用与第1实施方式中的式（4）表示的化合物和卤化剂的反应相同的方法。另外，作为能够在第2实施方式中使用的卤化剂、卤素离子源、有机溶剂、以及其他反应副资材，可举出与能够在第1实施方式中使用的那些相同的。
通过本发明的第2实施方式的制造方法，能够得到式（11）表示的化合物。
式（11）中，A、k、R1、R2、R6、R7和m表示与上述式（9）和式（10）中的A、k、R1、R2、R6、R7和m相同意思。
式（11）中，X表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子。
〔3-3〕第3实施方式
本发明的含氮杂环化合物的制造方法包括在式（12）表示的化合物的存在下使式（9）表示的化合物与卤化剂反应而合成式（13）表示的化合物的工序。
在式（12）表示的化合物的存在下，使式（9）表示的化合物与卤化剂反应的方法除了使式（12）表示的化合物在反应体系中存在以外，可以采用与第1实施方式中的使式（4）表示的化合物与卤化剂反应的方法相同的方法。另外，作为能够在第3实施方式中使用的卤化剂、卤素离子源、有机溶剂、以及其他反应副资材，可举出与能够在第1实施方式中使用的那些相同的。
通过本发明的第3实施方式的制造方法，能够得到式（13）表示的化合物。
在式（12）中，R8表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、或者无取代或具有取代基的烷氧基羰基，作为具体例，可举出与上述R3相同的基团。另外，式（12）的X1表示氯原子或溴原子。
式（13）中，作为A、R1、R2、R6和R8的具体例，可举出与上述式（9）和式（12）中的A、R1、R2、R6和R8的具体例相同的基团。式（13）中的k和m表示与上述式（9）和式（12）中的k和m相同的意思。另外，式（13）中的X表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子。
利用本发明的制造方法得到的式（5）、式（8)、式（11）或式（13）表示的化合物作为农医药等的合成中间体而有用。
实施例
下面举出实施例和比较例，更具体说明本发明。但是，这些实施例并不限定本发明的技术范围。
实施例A1
将钨（VI）酸钠二水合物（Na2WO4·2H2O）1.65g（5mmol）溶解于蒸馏水20ml中。在得到的溶液中加入10%磷酸（H3PO4）6ml，接着加入浓硫酸，调整为pH2.0。
向该液体中加入25%双氧水8ml，在室温搅拌20分钟。在激烈搅拌过的反应液中缓慢滴加四（正丁基）氯化铵（4mol）的水溶液。滴加结束后，在室温下搅拌50分钟。
将得到的反应液过滤，将残渣进行水洗。将得到的残渣溶解于氯仿，用无水硫酸钠进行脱水、干燥，将得到的溶液进行过滤。接着，从滤液中将溶剂馏去，得到了无色的结晶（［（n-C4H9）4N］3［PW4O24］）。
在反应容器装入30%双氧水溶液0.567g。向其中加入上述得到的钨磷酸盐0.093g。
接着，加入浓度为2mol/L的2-［（叔丁氧基羰基）氨基］-6-甲基吡啶的二氯甲烷溶液1.25ml，在室温下搅拌20分钟。接着一边进行回流，一边搅拌1小时。
在反应溶液中加入2ml的水和3ml的二氯甲烷，萃取、分液。将水层用3ml的二氯甲烷萃取2次，将全部的有机层进行合并。对得到的有机层进行HPLC分析，结果以收率97.6%得到了2-［（叔丁氧基羰基）氨基］-6-甲基吡啶-N-氧化物。
得到的2-［（叔丁氧基羰基）氨基］-6-甲基吡啶-N-氧化物的1H-NMR谱测定结果如下。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.53(9H，s)，2.55(3H，s)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.19
(1H，t，J＝8.2Hz)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，9.43(1H，brs).
实施例A2
在装有钨（VI）酸钠二水合物（Na2WO4·2H2O）0.041g的反应容器中加入10%磷酸水溶液（H3PO4）0.2g，接着，加入30%双氧水0.567g。
接着，加入苄基三（正丁基）氯化铵0.031g，在室温下搅拌10分钟。在反应溶液中析出了白色结晶。
接着，加入浓度2mol/l的2-［（叔丁氧基羰基）氨基］-6-甲基吡啶的二氯甲烷溶液1.25ml，在室温下搅拌5分钟。接着一边进行回流，一边搅拌2小时。
在得到的反应溶液中加入水5ml，萃取、分液，将水层用二氯甲烷3ml萃取2次。将全部的有机层进行合并。对得到的有机层进行HPLC分析，结果以收率97.1%得到了2-［（叔丁氧基羰基）氨基］-6-甲基吡啶-N-氧化物。
实施例A3
在装有钨（VI）酸钠二水合物（Na2WO4·2H2O）0.274g的反应容器中加入10%磷酸水溶液（H3PO4）1.63g，接着，加入30%双氧水2.45g。
接着，加入苄基三（正丁基）氯化铵0.207g，在室温下搅拌10分钟。反应溶液中析出了白色结晶。
接着，加入浓度为2mol/l的2-［（叔丁氧基羰基）氨基］-6-甲基吡啶的氯仿溶液8.3ml，在室温下搅拌5分钟。接着一边进行回流，一边搅拌2小时。
在得到的反应溶液中加入水10ml，萃取、分液，将水层用氯仿5ml萃取2次。将全部的有机层进行合并。对得到的有机层进行HPLC分析，结果以几乎100%的收率得到了2-［（叔丁氧基羰基）氨基］-6-甲基吡啶-N-氧化物。
由以上结果可知，在［（n-C4H9）4N］3［PW4O24］、［（C6H5CH2）（n-C4H9）3N］3［PW4O24］等钨磷酸盐的存在下将取代氨基-6-甲基吡啶衍生物用过氧化氢等过氧化物进行氧化，则能够以高选择性得到取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物。另外，由实施例A1与实施例A2的对比可知，即使进行钨磷酸盐的制备后，不对其进行离析而将其直接用于氧化反应，取代氨基-6-甲基吡啶衍生物的氧化反应的选择性也不会降低。由实施例A2与实施例A3的对比可知，使用氯仿作为反应溶剂，利用更少量的催化剂和氧化剂就能够以良好的收率得到目标产物。
实施例B1
将2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物0.54g（2.4mmol）的二氯甲烷溶液7ml冷却至-17℃。向其中添加亚硫酰氯0.63g（5.3mmol），接着滴加三乙胺1.02g（8.6mmol）的二氯甲烷溶液3ml。在-15℃反应3小时。在-10℃加入水20ml。接着用苛性钠调整为pH11。在通过分液而得到的有机层中以收率60%得到了作为目标的2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶。
实施例B2
将2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物1.35g（6.0mmol）溶解于二氯甲烷18ml而制备溶液A，冷却至-15℃。
将亚硫酰氯1.57g（13.2mmol）溶解于二氯甲烷18ml而制备溶液B。
将三乙胺2.43g（24.0mmol）溶解于二氯甲烷18ml而制备溶液C。
向溶液A中滴加溶液B。从滴加开始后经过5分钟时开始溶液C的滴加。溶液B用70分钟全部滴加完，溶液C用105分钟滴加完全部量。滴加结束后经过1小时时加入100ml的水。接着加入饱和碳酸氢钠水溶液而调整为pH3.7。在通过分液而得到的有机层中以收率62%得到了作为目标的2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶。
实施例B3
将三乙胺0.3g（3.0mmol）和三乙胺盐酸盐2.48g（18.0mmol）溶解于二氯甲烷18ml。将该溶液冷却至-14℃，同时滴加2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物1.34g（6.0mmol）与三乙胺2.13g（21.1mmol）的二氯甲烷溶液18ml、和亚硫酰氯1.57g（13.2mmol）的二氯甲烷溶液18ml。在-15℃反应2小时。向其中加入水15ml。接着用苛性钠调整为pH13。分液后，用稀盐酸清洗有机层。在得到的有机层中以收率55%得到了作为目标的2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶。
实施例B4
将三乙胺0.31g（3.1mmol）和三乙胺盐酸盐2.57g（18.7mmol）溶解于氯仿18ml。将该溶液冷却至-14℃，用105分钟同时滴加2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物1.34g（6.0mmol）和三乙胺2.20g（21.8mmol）的氯仿溶液18ml、和亚硫酰氯1.63g（13.7mmol）的二氯甲烷溶液18ml。在-15℃反应2小时。向其中加入水30ml。接着用饱和碳酸氢钠水溶液调整至pH5。在通过分液而得到的有机层中以收率77%得到了作为目标的2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶。
实施例B5
将2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶-N-氧化物0.224g（1.0mmol）溶解于氯仿2ml。将其在冰点温度下冷却并搅拌，依次滴加三乙胺0.139ml（1.0mmol）、苯甲酰氯0.174ml（1.5mmol）、亚硫酰氯0.088ml（1.2mmol）、和三乙胺盐酸盐0.14g（1.0mmol）。添加结束后，用15分钟滴加溶解于氯仿2ml的三乙胺0.418ml（3.0mmol）。滴加结束后，冰点温度下搅拌5分钟，接着在室温下搅拌30分钟。接着，用HPLC进行定量分析。以收率72%得到了作为目标的2-苯甲酰基-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶。
实施例B6
在室温下用10分钟向对硝基苯甲酰氯2.0mmol的氯仿溶液5mL中滴加2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物0.22g（1.0mmol）的氯仿溶液1ml。然后，经过20分钟后，将反应液冷却至-15℃，用5分钟向其中滴加三乙胺0.30g（3.0mmol）。然后经过5分钟后，用5分钟滴加三光气0.20g（0.67mmol）的氯仿溶液1ml。然后经过20分钟后，用5分钟滴加三乙胺0.20g（2.0mmol），接着搅拌30分钟。将得到的反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将得到的粗生成物用柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化，以收率64%（利用HPLC）得到了作为目标的2-叔丁氧基羰基-2-对硝基苯甲酰基氨基-6-氯甲基吡啶。
实施例B7
在氯仿15mL中溶解三乙胺0.27g（2.5mmol）和三乙胺盐酸盐2.07g（15mmol）而得到了溶液C。
在2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶-N-氧化物1.14g（5.07mmol）和三乙胺1.77g（17.5mmol）中添加氯仿，制备了合计为10mL的溶液A。
将光气1.16g（11.77mmol）溶解于氯仿而制备了合计为10mL的溶液B。
将溶液C冷却至-15℃左右。用40分钟向其中同时滴加溶液A和溶液B。滴加结束后，将该反应液在-15℃下搅拌30分钟。向保持在0℃以下的状态的上述反应液中添加水10mL。添加浓度为28%的苛性钠水溶液而将pH调整为11以上。分液后，将水层用氯仿萃取。将有机层用HPLC定量分析，结果以收率69%得到了作为目标的2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶。副产物含有1%（HPLC相对面积比）。
实施例B8
将三乙胺替换为二异丙基乙胺，将三乙胺盐酸盐替换为二异丙基乙胺盐酸盐，除此以外，用与实施例B7相同的方法进行反应。将氯仿萃取得到的有机层用HPLC进行分析，结果副产物为1%（HPLC相对面积比）。浓缩有机层，将粗生成物用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化，得到了作为目标的2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶0.67g（收率55%）。
实施例B9
将2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶20.37g（92.2mmol）溶解于氯仿100mL，用冰水冷却。添加间氯过氧苯甲酸（70重量%品25g，101.4mmol）。确认没有大的产热后，升温至室温。距此经过2小时后，加入水20mL。接着添加浓度为28%的苛性钠水溶液而调整为pH14。分液，将水层用氯仿萃取。将氯仿层用浓度为28%的苛性钠水溶液清洗，接着用水清洗，用硫酸镁干燥。减压馏去氯仿，得到了淡橙色油状的2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物21.30g（收率99.6%）。
对得到的2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物的NMR谱和MS谱进行测定，结果得到了以下的结果。
1H NMR：1.53(9H，s)，2.55(3H，s)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.19(1H，t，J＝8.2Hz
)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，9.43(1H，brs).
13C NMR：18.09，28.01，81.76，110.23，117.65，126.68，144.31，146.85，151.37.
MS m/z：224(M+)，168，151，124，107.
实施例B10
制备2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物0.45g（2mmol）和二异丙基乙胺0.26g（2mmol）的氯仿溶液4mL，并调整为10℃。在10℃下用10分钟向该溶液中滴加苯甲酰氯0.29g（2mmol）。在10℃下进一步搅拌40分钟后，加入水5mL而进行分液。将分液得到的氯仿层用水5mL清洗2次，用硫酸镁干燥，过滤。将得到的溶液减压浓缩，干燥，得到了黄棕色无定形的目标产物2-叔丁氧基羰基-2-苯甲酰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物0.64g（收率97%）。
对得到的2-叔丁氧基羰基-2-苯甲酰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物的NMR谱进行测定，结果得到了以下结果。
1H-NMR：1.23(9H，s)，2.54(3H，s)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，
7.35(dd，J＝7.6，2.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.4Hz，2H)，7.53(tt，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.
92(dd，J＝6.8，1.2Hz，2H).
13C-NMR：18.2，27.5，84.3，123.4，124.5，124.8，128.0，128.7，131.9，135.6，14
4.7，149.2，151.0，170.9.
实施例B11
制备2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶0.24g（1mmol）和二异丙基乙胺0.26g（2mmol）的氯仿溶液2mL，用冰水冷却。在0℃下将上述混合液滴加至氯甲酸甲酯0.11g（1.2mmol）的氯仿溶液0.3mL中。进一步搅拌20分钟后，升温至室温。进一步在室温下搅拌5小时后，加入水5mL和3N盐酸1mL，进行分液。将分液得到的有机层用硫酸镁干燥，过滤，将得到的溶液减压浓缩，得到了淡黄色油状液体的目标的2-叔丁氧基羰基-甲氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物0.27g（收率96%）。
对得到的2-叔丁氧基羰基-甲氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物的NMR谱进行测定，结果得到了以下的结果。
1H-NMR：1.44(9H，s)，2.54(3H，s)，3.79(3H，s)，7.13-7.26(m，3H).
比较例B1
将三光气1.99g（6.7mmol）的二氯甲烷溶液10ml冷却至0℃。向其中同时各自滴加2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物1.12g（5mmol）的二氯甲烷溶液5ml和二异丙胺1.01g（10mmol）的二氯甲烷溶液5ml。滴加结束后，将液温调整至室温，接着搅拌1小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，接着用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤、浓缩。将得到的粗生成物用柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化。目标的2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶只得到了73mg（收率3%）。另一方面，白色固体的副产物产生503mg（67%）。
比较例B2
在二氯甲烷10ml中溶解二异丙基乙胺1.03g（8mmol）和2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物0.67g（3mmol），接着冷却至-15℃。将内温保持在-15℃的同时用2小时向其中滴加三光气0.60g（2mmol）的二氯甲烷溶液20mL。滴加结束后，将该溶液在-15℃搅拌1小时。向保持在0℃以下的状态的上述反应液中添加水20mL。添加浓度为28%的苛性钠水溶液，将pH调整到11以上。进行分液，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层进行水洗，用无水硫酸镁干燥，接着减压浓缩。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化。作为目标的2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶得到了0.18g（收率25%）。副产物产生4%（HPLC相对面积比）。
比较例B3
不添加二异丙基乙胺盐酸盐，除此以外，以与实施例B8相同的方法进行反应。硅胶柱色谱纯化后的2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯甲基吡啶的收率为32%。副产物产生13%（HPLC相对面积比）。
产业上的利用可能性
根据本发明的制造方法，能够高选择性且高收率地获得取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物、以及卤代烷基含氮杂环衍生物等含氮杂环化合物。由本发明的制造方法得到的含氮杂环化合物作为用于在工业上制造农药等的中间体而有用。
Claims (20)
1.式（1）表示的取代氨基-吡啶-N-氧化物化合物，
其中，不包括2-乙氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物，
式（1）中，R1、R2各自独立地表示氢原子、或者无取代或具有取代基的烷基，R1和R2可以一起形成环，
R3表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、或者无取代或具有取代基的烷氧基羰基，
R4表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的杂芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基、无取代或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代或具有取代基的芳基磺酰基，
A表示羟基、硫醇基、氨基、硝基、卤素原子、或者有机基团，
m为1～4中的任一整数，
k为0～3中的任一整数，
k＋m≤4。
2.式（1-a）表示的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物的制造方法，包括在式（3）表示的钨磷酸盐的存在下用过氧化物将式（2）表示的取代氨基-6-甲基吡啶衍生物进行氧化，
Q3[PW4O24]（3）
式中，
A表示羟基、硫醇基、氨基、硝基、卤素原子、或者有机基团，
k为0～3中的任一整数，
R3表示氢原子、无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、或者无取代或具有取代基的烷氧基羰基，
R4表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的杂芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基、无取代或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代或具有取代基的芳基磺酰基，
m为1～4中的任一整数，
k＋m≤4，
Q表示季氮阳离子。
3.根据权利要求2所述的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物的制造方法，其中，式（2）和式（1-a）中的R3为氢原子。
4.根据权利要求2所述的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物的制造方法，其中，式（3）中的Q表示的季氮阳离子为季铵。
5.根据权利要求2所述的取代氨基-6-甲基吡啶-N-氧化物衍生物的制造方法，其中，式（3）表示的钨磷酸盐是将其制备后不进行离析操作而得到的。
6.式（5）表示的化合物的制造方法，包括使式（4）表示的化合物与卤化剂反应，
式中，a1～a4各自独立地表示碳原子、氮原子、氧原子、或者硫原子，
R1、R2各自独立地表示氢原子、或者无取代或具有取代基的烷基，R1和R2可以一起形成环，
A表示羟基、硫醇基、氨基、硝基、卤素原子、或者有机基团，
n为0～4中的任一整数，n为2以上时，多个A可以结合而形成环，
X表示卤素原子。
7.根据权利要求6所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，式（4）和式（5）中的a1～a4均为碳原子。
8.根据权利要求6所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，式（4）和式（5）中的A中的至少一个为式（6）表示的基团，
式（6）中，＊表示键合部位，
R5表示氢原子、无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，
R6表示无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，R5和R6可以结合而形成环。
9.根据权利要求6所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，式（4）表示的化合物为式（7）表示的化合物，式（5）表示的化合物为式（8）表示的化合物，
式（7）中，A、R1和R2表示与上述相同意思，
l表示0～3中的任一整数，
R5表示氢原子、无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，
R6表示无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、无取代的或具有取代基的杂芳基羰基、无取代的或具有取代基的烷氧基羰基、无取代的或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代的或具有取代基的芳基磺酰基，R5和R6可以结合而形成环；
式（8）中，A、l、R1、R2、X、R5、R6表示与上述相同意思。
10.根据权利要求8所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，R5为无取代的或具有取代基的烷基羰基、无取代的或具有取代基的芳基羰基、或者无取代的或具有取代基的烷氧基羰基。
11.根据权利要求6所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，卤化剂为选自亚硫酰氯、亚硫酰溴和磺酰氯中的至少1种。
12.根据权利要求6所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，在可溶于有机溶剂的卤素离子源的存在下进行。
13.根据权利要求6所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，卤化剂为选自光气、二光气、三光气和氧氯化磷中的至少1种。
14.式（11）表示的化合物的制造方法，包括：将式（9）表示的化合物转化为式（10）表示的化合物的工序、和使式（10）表示的化合物与卤化剂反应而转化为式（11）表示的化合物的工序，
式中，R1、R2各自独立地表示氢原子、或者无取代或具有取代基的烷基，R1和R2可以一起形成环，
R6表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的杂芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基、无取代或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代或具有取代基的芳基磺酰基，
R7表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的杂芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基、无取代或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代或具有取代基的芳基磺酰基，
A表示羟基、硫醇基、氨基、硝基、卤素原子、或者有机基团，
X表示卤素原子，
m为1～4中的任一整数，
k为0～3中的任一整数，
k＋m≤4。
15.根据权利要求14所述的含氮杂环化合物的制造方法，其中，在可溶于有机溶剂的卤素离子源的存在下进行合成式（11）表示的化合物的工序。
16.式（13）表示的化合物的制造方法，在式（12）表示的化合物的存在下使式（9）表示的化合物与卤化剂反应，
R8X1 （12）
式中，R1、R2各自独立地表示氢原子、或者无取代或具有取代基的烷基，R1和R2可以一起形成环，
R6表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、无取代或具有取代基的杂芳基羰基、无取代或具有取代基的烷氧基羰基、无取代或具有取代基的烷基磺酰基、或者无取代或具有取代基的芳基磺酰基，
R8表示无取代或具有取代基的烷基羰基、无取代或具有取代基的芳基羰基、或者无取代或具有取代基的烷氧基羰基，
A表示羟基、硫醇基、氨基、硝基、卤素原子、或者有机基团，
m为1～4中的任一整数，
k为0～3中的任一整数，
k＋m≤4，
X表示卤素原子，
X1表示氯原子或者溴原子。
17.根据权利要求16所述的含氮杂环化合物的制造方法，在可溶于有机溶剂的卤素离子源的存在下进行。
18.根据权利要求12、15或17所述的制造方法，其中，可溶于有机溶剂的卤素离子源为卤代铵盐或卤代盐。
19.根据权利要求12、15或17所述的制造方法，其中，可溶于有机溶剂的卤素离子源为具有C2以上的烷基的叔卤代烷基铵盐或季卤代烷基铵盐或者具有C2以上的烷基的卤代烷基
盐。
20.根据权利要求14～19中任一项所述的制造方法，其中，卤化剂为选自亚硫酰氯、亚硫酰溴、氧氯化磷、磺酰氯、光气、二光气和三光气中的至少1种。
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