CN102675101A - 2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法，2,2-二甲基苯乙酸酯与卤乙酰卤在催化剂作用下发生酰化反应，生成2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯；然后2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯发生基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙发生还原反应，还原羰基生成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。然后以该2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯为中间体与1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑发生缩合反应得到酯化的比拉斯汀；然后水解，生成比拉斯汀。发明所提供的比拉斯汀的合成新方法原料易得，操作简单，成本较低，环境友好，完全适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法。
背景技术
比拉斯汀( Bilastine) ，为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，2010年欧盟批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品安全性良好, 无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。
化学结构式：
CAS：202189-78-4。
WO2009102155报道了比拉斯汀的合成方法，其合成路线如下所示：
该方法中，关键中间体2-(4-羟乙基苯基)-2-甲基丙酸乙酯（化合物3）的合成是以对溴苯乙醇（化合物1）与1-甲氧基-1-（三甲基甲硅氧基）-2-甲基-1-丙烯（化合物2）为原料，在催化剂双(二亚芐基丙酮)钯，三叔丁基磷和氟化锌存在下缩合制得。
该反应主要有三个缺点，第一，原料1-甲氧基-1-（三甲基甲硅氧基）-2-甲基-1-丙烯及催化剂双(二亚芐基丙酮)钯和三叔丁基磷等价格都极其昂贵，不易购得，且不易保存；第二，该反应需要极为严格的无水无氧条件，操作复杂，且所得产物很难纯化；第三，反应完成后剩余的钯和磷都会对环境造成严重污染。
综上所述，该路线成本较高，操作困难，污染大，很难实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的一是提供了一种合成抗组胺药物比拉斯汀的新的中间体，本发明的目的二是提供该新的中间体的合成方法，本发明的目的三是提供一种采用该中间体制备比拉斯汀的方法，该方法避免了现有技术中苛刻的反应条件，且原料易得，操作简单，成本较低，环境友好，适合工业化生产。
本发明的目的一的技术方案为：一种2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯，其具有式（I）所示的结构式：
其中，R1为C1～C5的烃基，X为Cl或Br。
本发明的目的二是提供一种合成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的方法，包括以下步骤：
a、在溶剂中，2,2-二甲基苯乙酸酯与卤乙酰卤在催化剂作用下发生酰化反应，生成2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯；
b、2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯进行还原反应，还原羰基生成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。
进一步地，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷中的任一种；所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰氯或溴乙酰溴中的任一种；所述的催化剂为三氯化铝，步骤a中所述的酰化反应温度为0～100℃，所述的酰化反应时间为1～24小时。
进一步地，b步骤中还原反应采用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙还原反应，反应体系溶剂为聚乙二醇，反应温度为100～200℃，反应时间为1～8小时。
还原反应时还可以用缩二硫醇保护羰基，然后雷尼镍还原或用三乙基硅烷和三氟醋酸还原；但由于雷尼镍可能会掉卤素，而三乙基硅烷成本太高，所以优选采用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙还原反应。
优选地，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷，所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯，所述的酰化温度为5℃，所述的酰化反应时间为3小时；步骤b中所述的还原反应的反应温度为180℃；反应时间为为3小时。
本发明的目的三是提供一种合成比拉斯汀的方法，其包括如下步骤：
a、在溶剂中，2,2-二甲基苯乙酸酯与卤乙酰卤在催化剂作用下发生酰化反应，生成2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯；
b、2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯进行还原反应，还原羰基生成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。
c、碱存在下，2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯与1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑发生缩合反应得到酯化的比拉斯汀；
d、在溶剂中，酯化的比拉斯汀在催化剂作用下发生酯水解反应，生成比拉斯汀。
进一步地，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷中的任一种；所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰氯或溴乙酰溴中的任一种；所述的催化剂为三氯化铝，步骤a中所述的酰化反应温度为0～100℃，所述的酰化反应时间为1～24小时。
进一步地，b步骤中还原反应采用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙还原反应，反应体系溶剂为聚乙二醇，反应温度为100～200℃，反应时间为1～8小时。
进一步地，步骤c中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的任一种，缩合反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时。
进一步地，步骤d中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水或丙酮中的一种或多种的组合；所述的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾中的任一种，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时。
具体地，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷，所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯，所述的酰化温度为5℃，所述的酰化反应时间为3小时；步骤b中所述的还原反应的反应温度为180℃；反应时间为为3小时。 步骤c中所述的碱为碳酸钠，缩合反应温度为80℃；反应时间为16小时；步骤d中所述的催化剂为氢氧化锂，反应温度为70℃，反应时间为16小时。
其合成路线如下所示：
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供了一种抗组胺药物比拉斯汀的合成方法，该方法的最大优点体现在关键中间体2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的合成。
本发明使用傅克酰化，还原制得关键中间体2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯，两步反应均为常规反应，无特殊试剂，所需原料便宜易得，避免了原工艺中使用的三叔丁基磷、双(二亚芐基丙酮)钯等昂贵试剂。
原工艺中使用的原料1-甲氧基-1-（三甲基甲硅氧基）-2-甲基-1-丙烯和催化剂三叔丁基磷、双(二亚芐基丙酮)钯等均不稳定，因此反应需要在严格的无水无氧条件下进行；而本发明所提供的方法中，原料性质稳定，因此反应无需苛刻的条件，操作简单。
原工艺中反应剩余的钯化合物和磷化合物都会对环境造成严重污染，而本发明避免了这些试剂的使用，因此是环境友好的。
综上所述，本发明所提供的比拉斯汀的合成新方法原料易得，操作简单，成本较低，环境友好，完全适合工业化生产。
具体实施方式
提供以下的描述以助于全面理解由权利要求及其等同物限定的本发明的示例性实施例。以下描述包括各种特定细节以助于理解，但这些仅被认为是示例性的。因此，本领域的普通技术人员将认识到，在不脱离本发明的范围和精神的情况下可对在此描述的实施例做出各种改变和修改。另外，为了清楚和简洁，省略了已知功能和结构的描述。
一种2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯，其具有式（I）所示的结构式：
其中，R1为C1～C5的烃基，X为Cl或Br。
一种合成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的方法，包括以下步骤：
a、在溶剂中，2,2-二甲基苯乙酸酯与卤乙酰卤在催化剂作用下发生酰化反应，生成2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯；
b、2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯进行还原反应，还原羰基生成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。
进一步地，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷中的任一种；所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰氯或溴乙酰溴中的任一种；所述的催化剂为三氯化铝，步骤a中所述的酰化反应温度为0～100℃，所述的酰化反应时间为1～24小时。
进一步地，b步骤中还原反应采用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙还原反应，反应体系溶剂为聚乙二醇，反应温度为100～200℃，反应时间为1～8小时。
优选地，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷，所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯，所述的酰化温度为5℃，所述的酰化反应时间为3小时；步骤b中所述的还原反应的反应温度为180℃；反应时间为为3小时。
一种合成比拉斯汀的方法，其包括如下步骤：
a、在溶剂中，2,2-二甲基苯乙酸酯与卤乙酰卤在催化剂作用下发生酰化反应，生成2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯；
b、2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯进行还原反应，还原羰基生成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。
c、碱存在下，2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯与1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑发生缩合反应得到酯化的比拉斯汀；
d、在溶剂中，酯化的比拉斯汀在催化剂作用下发生酯水解反应，生成比拉斯汀。
进一步地，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷中的任一种；所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰氯或溴乙酰溴中的任一种；所述的催化剂为三氯化铝，步骤a中所述的酰化反应温度为0～100℃，所述的酰化反应时间为1～24小时。
进一步地，b步骤中还原反应采用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙还原反应，反应体系溶剂为聚乙二醇，反应温度为100～200℃，反应时间为1～8小时。
进一步地，步骤c中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的任一种，缩合反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时。
进一步地，步骤d中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水或丙酮中的一种或多种的组合；所述的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾中的任一种，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时。
具体地，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷，所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯，所述的酰化温度为5℃，所述的酰化反应时间为3小时；步骤b中所述的还原反应的反应温度为180℃；反应时间为为3小时。 步骤c中所述的碱为碳酸钠，缩合反应温度为80℃；反应时间为16小时；步骤d中所述的催化剂为氢氧化锂，反应温度为70℃，反应时间为16小时。
实施例1 合成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯
a、在二氯甲烷中，2,2-二甲基苯乙酸酯与氯乙酰氯在三氯化铝作用下发生酰化反应，酰化反应条件为：温度为5℃；时间为3小时，生成2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯，
b、2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯发生基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙还原反应，还原羰基生成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯；还原反应条件为：溶剂为聚乙二醇，反应温度为180℃；反应时间为3小时。
实施例2 合成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯
a、在四氢呋喃中，2,2-二甲基苯乙酸酯与溴乙酰溴在三氯化铝作用下发生酰化反应，酰化反应条件为：温度为0℃；时间为24小时，生成2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯，
b、2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯发生基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙还原反应，还原羰基生成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯；还原反应条件为：溶剂为聚乙二醇，反应温度为100℃；反应时间为8小时。
实施例3 合成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯
a、在硝基甲烷中，2,2-二甲基苯乙酸酯与氯乙酰溴在三氯化铝作用下发生酰化反应，酰化反应条件为：温度为100℃；时间为1小时，生成2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯，
b、2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯发生基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙还原反应，还原羰基生成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯；还原反应条件为：溶剂为聚乙二醇，反应温度为200℃；反应时间为1小时。
实施例4 利用2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯为中间体合成比拉斯汀
先通过实施例1、2或3的制备2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯；
在碳酸钠存在下，2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯与1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑发生缩合反应得到酯化的比拉斯汀；缩合反应的条件为：反应温度为80℃；反应时间为16小时。
在溶剂甲醇中，酯化的比拉斯汀在氢氧化锂作用下发生酯水解反应，生成比拉斯汀。水解反应的条件为：反应温度为70℃；反应时间为16小时。
实施例5 利用2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯为中间体合成比拉斯汀
先通过实施例1、2或3的制备2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯；
在氢氧化钠存在下，2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯与1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑发生缩合反应得到酯化的比拉斯汀；缩合反应的条件为：反应温度为0℃；反应时间为24小时。
在溶剂四氢呋喃中，酯化的比拉斯汀在氢氧化钠作用下发生酯水解反应，生成比拉斯汀。水解反应的条件为：反应温度为0℃；反应时间为24小时。
实施例6 利用2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯为中间体合成比拉斯汀
先通过实施例1、2或3的制备2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯；
在N, N-二异丙基乙胺存在下，2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯与1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑发生缩合反应得到酯化的比拉斯汀；缩合反应的条件为：反应温度为100℃；反应时间为1小时。
在甲醇水溶液中，酯化的比拉斯汀在氢氧化钠作用下发生酯水解反应，生成比拉斯汀。水解反应的条件为：反应温度为100℃；反应时间为1小时。
Claims (10)
1.一种合成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、在溶剂中，2,2-二甲基苯乙酸酯与卤乙酰卤在催化剂作用下发生酰化反应，生成2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯；
b、2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯进行还原反应，还原羰基生成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种合成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的方法，其特征在于，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷中的任一种；所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰氯或溴乙酰溴中的任一种；所述的催化剂为三氯化铝，步骤a中所述的酰化反应温度为0～100℃，所述的酰化反应时间为1～24小时。
3.根据权利要求1所述的一种合成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的方法，其特征在于，b步骤中还原反应采用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙还原反应，反应体系溶剂为聚乙二醇，反应温度为100～200℃，反应时间为1～8小时。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种合成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的方法，其特征在于，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷，所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯，所述的酰化温度为5℃，所述的酰化反应时间为3小时；步骤b中所述的还原反应的反应温度为180℃；反应时间为为3小时。
5.一种合成比拉斯汀的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
a、在溶剂中，2,2-二甲基苯乙酸酯与卤乙酰卤在催化剂作用下发生酰化反应，生成2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯；
b、2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯进行还原反应，还原羰基生成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯；
c、碱存在下，2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯与1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑发生缩合反应得到酯化的比拉斯汀；
d、在溶剂中，酯化的比拉斯汀在催化剂作用下发生酯水解反应，生成比拉斯汀。
6.根据权利要求5所述的一种合成比拉斯汀的方法，其特征在于，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷中的任一种；所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰氯或溴乙酰溴中的任一种；所述的催化剂为三氯化铝，步骤a中所述的酰化反应温度为0～100℃，所述的酰化反应时间为1～24小时。
7.根据权利要求5所述的一种合成比拉斯汀的方法，其特征在于，b步骤中还原反应采用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙还原反应，反应体系溶剂为聚乙二醇，反应温度为100～200℃，反应时间为1～8小时。
8.根据权利要求5所述的一种合成比拉斯汀的方法，其特征在于，步骤c中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的任一种，缩合反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时。
9.根据权利要求5所述的一种合成比拉斯汀的方法，其特征在于，步骤d中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水或丙酮中的一种或多种的组合；所述的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾中的任一种，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时。
10.根据权利要求5～9任一项所述的一种合成比拉斯汀的方法，其特征在于，步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷，所述的卤乙酰卤为氯乙酰氯，所述的酰化温度为5℃，所述的酰化反应时间为3小时；步骤b中所述的还原反应的反应温度为180℃；反应时间为为3小时；
步骤c中所述的碱为碳酸钠，缩合反应温度为80℃；反应时间为16小时；步骤d中所述的催化剂为氢氧化锂，反应温度为70℃，反应时间为16小时。
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