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CN103772220A - 1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物及其应用 - Google Patents

1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物及其应用 Download PDF

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CN103772220A
CN103772220A CN201310646191.4A CN201310646191A CN103772220A CN 103772220 A CN103772220 A CN 103772220A CN 201310646191 A CN201310646191 A CN 201310646191A CN 103772220 A CN103772220 A CN 103772220A
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陈兴海
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ZHENJIANG SHENG'AN PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明公开了1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，其可以大大增加药物的半衰期,延长药物在人体內滞留的时间,同时提高血液中药物的浓度,从而达到更好的疗效。由于药物的半衰期大大增加，使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下,可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量，从而消除了药物的不良代谢问题，减少了药物毒性，使得在用药过程中的毒副作用减小。

Description

1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的新型衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种化合物的衍生物及其应用，属于药物技术领域。
背景技术
重度抑郁症(MDD)，常称为抑郁，是一种精神疾病，重度抑郁症可致残和使人们功能不正常。据世界卫生组织预测，到2030年抑郁症将成为残疾的主要原因。其特点是情绪变化和其他症状干扰人们工作、睡眠、学习、吃饭和享受愉快的活动的能力。在一个人生命周期内会经常复发抑郁症，有些人可能仅经受1次抑郁症发生。MDD的其他体征和症状包括日常活动丧失兴趣，体重或适于显著变化，失眠或过度睡眠(嗜睡)，躁动/步行(精神运动性激越)，疲劳增加，罪恶感或无价值感，思想慢或注意力受损和自杀意向或自杀想法等，并非所有有抑郁症的人都经受相同的症状。文拉法辛是五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂类抗抑郁药，是由惠氏公司在1993年推出现在由辉瑞制药公司生产的用于治疗重度抑郁症和广泛性焦虑障碍疾病的药物。其化学名称为：1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇。多项比较文拉法辛疗效的研究均认为该药治疗抑郁症疗效显著，该药主要通过同时阻断NE和5-HT的再摄取，升高NE和5-HT浓度从而发挥双重抗抑郁作用，有研究表明，该药可使正常人的注意力集中，增强记忆力，加快反应速度，改善智力，且对主要驾驶参数及一系列精神运动均无明显影响，但影响警觉。对于抑郁症病人，一般用药1－2周后（也有4天内）即可出现明显抗抑郁作用。由于在使用文拉法辛进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生较多副作用，使用文拉法辛治疗过程中会使患者产生的常见不良反应有：胃肠道不适如恶心、口干、厌食、便秘和呕吐、中枢神经系统异常如眩晕、嗜睡、梦境怪异、失眠和紧张、视觉异常、打哈欠、出汗和性功能异常如阳痿、射精异常和性欲降低。偶见不良反应为：无力、气胀、震颤、激动、腹泻和鼻炎。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。
本发明是通过以下技术方案予以实现的。
1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物，具有下列化学结构通式：
Figure BDA0000429097730000031
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14R15,R16,R17,R18,R19独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。
上述的1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物，其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14R15,R16,R17,R18,R19中一个或几个为氟。
上述的1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物，其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14R15,R16,R17,R18,R19中一个或几个为氘。
上述的1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物的应用，所述衍生物在制备治疗抑郁症和焦虑症疾病的药物中的应用。
本发明所述1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物可作为治疗抑郁症和焦虑症疾病的药物的活性成分，该药物中也可含有有效量的所述衍生物及可药用载体或赋形体，制成适合使用的剂型。给药系统可以是白蛋白结合型注射液、脂质体、粉针、纳米粒和环糊精包合物等，给药剂型可以是注射液，也可以是固体剂型或半固体剂型，如可以是注射剂、片剂、囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂等。
本发明所述1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐，药学上可接受的适合用作药物的盐是指本发明所述衍生物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明所述衍生物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明所述1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物与现有技术中的文拉法辛相比，具有如下优点：
（1）本发明所述衍生物的疗效更好，其可以大大增加药物的半衰期,延长药物在人体內滞留的时间,同时提高血液中药物的浓度,从而达到更好的疗效。
（2）本发明所述衍生物的药物使用剂量更小，从而可消除药物的不良代谢问题，由于药物的半衰期大大增加使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下,可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量,减少药物毒性。
（3）本发明所述衍生物的毒性、副作用更少，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，消除了药物的不良代谢问题，则大大降低了药物的毒性和其他副作用。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
实施例1
制备1-[2-二甲基氨基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-乙基]-环己醇。
本发明所述衍生物的制备包括缩合、还原和甲基化三步反应：
反应方程式如下：
Figure BDA0000429097730000051
制备步骤如下：
（1）缩合反应制备（1-羟基环己基）-（4–三氟甲氧基苯基）乙腈（1-1）：
在无水无氧并氩气保护下，将硫酸氢-四正丁基铵和2mol/L的氢氧化钠依次加入（4-三氟甲氧基苯基）乙腈中，在0℃和搅拌下反应保持30min，然后在0-5℃下在10min内将环己酮加入到该混合物中，将反应混合物升温至室温并剧烈搅拌1h，将白色沉淀物过滤，用水洗涤和己烷洗脱，得到所需产物（1-羟基环己基）-（4–三氟甲氧基苯基）乙腈（1-1）为白色固体。（4-三氟甲氧基苯基）乙腈与环己酮，氢氧化钠和硫酸氢-四正丁基铵的克分子比是1︰1-1.2︰1.2-1.3︰0.1。
（2）还原反应制备1-[2-氨基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-乙基]-环己醇（1-2）。
在无水无氧并氢气保护下，在（4-三氟甲氧基苯基）乙腈的甲醇溶液中加入镍催化剂，将反应混合物升温至室温并剧烈搅拌1-4h，将白色沉淀物过滤浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化得到产物1-[2-氨基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-乙基]-环己醇（1-2）。（4-三氟甲氧基苯基）乙腈与镍催化剂的克分子比是1︰0.1-0.2。1克分子的（4-三氟甲氧基苯基）乙腈使用2-5L的甲醇。
（3）甲基化反应制备1-[2-二甲基氨基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-乙基]-环己醇。
在无水无氧并氩气保护下,将碘代甲烷和碳酸钾在室温下加入到1-[2-氨基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-乙基]-环己醇在无水四氢呋喃的溶液中，在室温下搅拌20h，将反应混合物用四氢呋喃稀释、过滤，将滤液真空浓缩，再加入3-氨基-1-丙醇（1mL），将混合物在170℃下搅拌反应4h后冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化得到目标产物1-[2-二甲基氨基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-乙基]-环己醇。1-[2-氨基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-乙基]-环己醇与碘代甲烷和碳酸钾的克分子比是1︰6-7︰3-4。1克分子的1-[2-氨基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-乙基]-环己醇使用2-5L的四氢呋喃，0.2-0.3L的3-氨基-1-丙醇和2-5L的盐水。
实施例2
制备1-[2-二甲基氨基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-乙基]-环己醇-d6。
制备方法同实施例1，将实施例1中的碘代甲烷替换为碘代甲烷-d3。
实施例3
制备1-[2-二(三氟甲基)氨基-1-（4-三氟甲氧基苯基）-乙基]-环己醇。
制备方法同实施例1，将实施例1中的碘代甲烷替换为碘代三氟甲烷。
这里本发明的描述和应用是说明性的，并非想将本发明的范围限制在上述实施例中，因此，本发明不受本实施例的限制，任何采用等效替换取得的技术方案均在本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物，其特征在于，具有下列化学结构通式：
Figure FDA0000429097720000011
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14R15,R16,R17,R18,R19独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。
2.如权利要求1所述的1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物，其特征在于，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14R15,R16,R17,R18,R19中一个或几个为氟。
3.如权利要求1所述的1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物，其特征在于，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14R15,R16,R17,R18,R19中一个或几个为氘。
4.如权利要求1－3中任一项所述的1-[2-二甲基氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇的新型衍生物的应用，其特征在于，所述衍生物在制备治疗抑郁症和焦虑症疾病的药物中的应用。
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