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CN102427731B - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

丙型肝炎病毒抑制剂 Download PDF

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CN102427731B CN201080018566.7A CN201080018566A CN102427731B CN 102427731 B CN102427731 B CN 102427731B CN 201080018566 A CN201080018566 A CN 201080018566A CN 102427731 B CN102427731 B CN 102427731B
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Abstract

本发明公开了化合物或者化合物的药物学可接受性的盐，酯，或者前体药物，其中所述的化合物能够抑制含有RNA的病毒，特别是丙型肝炎病毒(HCV)。因此，本发明中所述的化合物能够干扰所述的丙型肝炎病毒所具有的生命周期并且同样可以被有效的用作一种抗病毒试剂。本发明进一步的涉及到药物组合物，所述的药物组合物中包括前述提及的化合物，用于向患有丙型肝炎病毒(HCV)感染的宿主进行施用。本发明同样涉及到用以治疗宿主体内的一种丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述的方法是通过施用一种包括本发明中所述的化合物的药物组合物的方式来实现的。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
相关申请
本申请要求享有申请日为2009年2月27日的美国临时申请No.61/156131以及申请日为2009年3月6日的美国临时申请No.61/158071所具有的权益。上述申请中的全部教导在本发明中被引入作为参考。
技术领域
本申请涉及新的抗病毒试剂。更为具体的，本申请涉及一种化合物，所述的化合物能够抑制所述的非结构蛋白质5A(NS5A)所具有的功能，其中所述的非结构蛋白质5A(NS5A)是利用丙型肝炎病毒(HCV)进行编码的，同样涉及到包括这样的化合物的组合物，用以抑制丙型肝炎病毒(HCV)的病毒复制作用的方法，用以治疗或者预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，以及用以制备所述的化合物的方法。
发明的背景
在世界范围内，发生丙型肝炎病毒(HCV)的感染成为人类肝脏疾病的一个主要的原因。在美国，大约有450万的美国人存在丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染。尽管只有30％的急性感染是存在症状的，超过85％的被感染个体形成了慢性的、持久性的感染。在1997年，美国针对丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗成本被评估为54.6亿美元。在世界范围内有超过2亿的人被评估为患有慢性的感染。丙型肝炎病毒(HCV)的感染被认为是构成全部慢性肝脏疾病中的40-60％以及全部肝脏移植中的30％的原因。在美国，慢性的丙型肝炎病毒(HCV)感染成为全部的肝硬化、末期阶段的肝脏疾病、以及肝癌中的30％的原因。据美国疾病防治中心(CDC)的评估，到2010年为止，由于丙型肝炎病毒(HCV)而导致的死亡数量将最低程度的增加至38000/年。
由于所述的病毒表面抗原存在高度的可变性，多种病毒基因型的存在，以及免疫性所具有的已经证实的特异性，在不久的将来研发出一种成功的疫苗是不太可能的。自从α-干扰素被批准可以用于进行慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗之后，其(单独使用或者与利巴韦林进行组合使用)已经被进行了广泛的使用。然而，这种治疗所带来的逆向的副作用是普遍存在的：流行性感冒样的症状，白血球减少症，血小板减少症，干扰素引起的抑郁，以及由利巴韦林引发的贫血症(参见Lindsay，K.L.(于1997年)在Hepatology《肝脏病学》26(增刊1)：71S-77S中发表的文章)。相比较于由其他5种主要的丙型肝炎病毒(HCV)基因型所引发的感染而言，这项治疗方法针对由丙型肝炎病毒(HCV)基因型1(在发达的市场中占全部的丙型肝炎病毒(HCV)感染中的大约75％)所引发的感染仍然具有较低的有效性。不幸的是，只有大约50-80％的所述患者能够对这种治疗产生应答(这是通过对血清丙型肝炎病毒(HCV)RNA水平的减少所进行的测量以及肝脏酶的正态化处理来得到的)并且，在治疗终止的6个月内有50-70％的应答者旧病复发。近来，随着所述的聚乙二醇化的干扰素(Peg-IFN)的出现，初始应答速率以及持续应答速率均得到了本质性的提高，并且聚乙二醇化的干扰素(Peg-IFN)与利巴韦林所进行的组合治疗构成了治疗的金标准。然而，由组合治疗方法所带来的所述的副作用以及在具有基因型1的患者中所具有的被削弱的应答提供了用于对这种疾病的操作进行改进的时机。
丙型肝炎病毒(HCV)首先是在1989年通过分子克隆的方法被识别出来的(参见Choo，Q-L等人(于1989年)在Science《科学》244：359-362中发表的文章)，所述的病毒现在已经被广泛的认为是输血后的非甲、非乙型肝炎(NANBH)的最为普遍的成因性试剂(参见Kuo，G等人(于1989年)在Science《科学》244：362-364中发表的文章)。由于其所具有的基因组结构以及序列同一性，这种病毒被指定为属于所述的黄病毒科(Flaviviridae)家族中的一个新的种。与所述的黄病毒科(Flaviviridae)中的其他成员相类似的是，丙型肝炎病毒(HCV)是一种含有单链RNA分子的包膜病毒，其中所述的单链RNA分子具有正极性，其中所述的黄病毒科中的其他成员例如是黄病毒(例如，黄热病病毒以及登革病毒类型1-4)以及瘟病毒(例如，牛病毒性腹泻病毒，边界病病毒，以及经典猪瘟病毒)(参见Choo，Q-L等人(于1989年)在Science《科学》244：359-362中发表的文章；Miller，R.H.以及R.H.Purcell(于1990年)在Proc.Natl.Acad.Sci.USA《美国科学院院刊》87：2057-2061中发表的文章)。所述的丙型肝炎病毒(HCV)基因组具有大约9.6个千碱基对(kb)，具有一个长的、高度保守的未封闭的5’非翻译区域(NTR)，所述的非翻译区域(NTR)具有大约340个碱基对，其是作为一种内生性的核糖进入位点(IRES)来发挥作用的(参见Wang CY等人于1995年7月发表的An RNA pseudoknotis an essential structural element of the internal ribosome entry sitelocated within the hepatitis C virus 5’noncoding region RNA-APublication of the RNA Society《RNA假结是存在于所述的丙型肝炎病毒5’非编码区域RNA中的内生性核糖进入位点的必要性的结构成分》——RNA协会的公开出版物1(5)：526-537)。在这种成分之后是一个编码区域，所述的区域编码一个单链的长的开放阅读框(ORF)，所述的开放阅读框(ORF)编码一个具有大约3000个氨基酸的多肽，所述的多肽包括所述的结构性病毒蛋白质以及非结构性病毒蛋白质。
当进入到所述细胞的细胞质之中时，这种RNA直接翻译成为一种具有大约3000个氨基酸的多肽，所述的多肽包括所述的结构性病毒蛋白质以及非结构性病毒蛋白质。随后通过宿主编码的蛋白酶以及病毒编码的蛋白酶的组合作用，这种大的多肽被加工成为分别的结构性蛋白质以及非结构性蛋白质(参见Rice，C.M.(于1996年)在B.N.Fields，D.M.Knipe以及P.M.Howley(编著)的Virology《病毒学》第二版，第931-960中发表的文章；Raven出版社，纽约N.Y.)。存在三种结构蛋白质，C，E1以及E2。所述的P7蛋白质具有不知晓的功能并且是由一个高度可变的序列构成的。存在几种非结构性的蛋白质。非结构蛋白质2(NS2)是一种锌依赖性的金属蛋白酶，所述的非结构蛋白质2与所述的非结构蛋白质3(NS3)中的一部分联合发挥作用。非结构蛋白质3(NS3)整合了两种催化性的功能(从其与非结构蛋白质2的结合中分离出来)：存在于所述的N-末端之上的丝氨酸蛋白酶功能，所述的丝氨酸蛋白酶功能需要非结构蛋白质4A(NS4A)作为一种辅助因子，以及存在于所述的羧基末端之上的三磷酸腺苷(ATP)酶依赖性的解螺旋酶功能。非结构蛋白质4A(NS4A)是一种与所述的丝氨酸蛋白酶紧密连接但非共价性质的辅助因子。非结构蛋白质5A(NS5A)是一种膜锚定的磷蛋白质，可以观察到所述的磷蛋白质是以基本磷酸化(56kDa)的形式以及高磷酸化(58kDa)的形式存在的。尽管其所具有的功能还没有被完全的阐述清楚，非结构蛋白质5A(NS5A)被确认为在病毒的复制作用中是重要的。所述的丙型肝炎病毒(HCV)所具有的非结构蛋白质5B(NS5B)(591个氨基酸，65kDa)(参见Behrens，S.E.等人(于1996年)在EMBO J《欧洲分子生物学杂志》151 2-22中发表的文章)能够编码一种RNA依赖性的RNA聚合酶(RdRp)活性并且含有存在于其他的RNA病毒聚合酶之中的标准基序。所述的非结构蛋白质5B(NS5B)通常情况下在其内(在基因型1b的分离物内具有大约95-98％的氨基酸(aa)同一性)或者在其间(在基因型1a以及1b的分离物之间具有大约85％的氨基酸同一性)都具有相当彻底的保守性。所述的丙型肝炎病毒(HCV)非结构蛋白质5B(NS5B)所具有的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性对于所述的传染性后代病毒体的生成而言所具有的重要性已经在非洲黑猩猩中被进行了正式的证明(参见A.A.Kolykhalov等人(于2000年)在Journalof Virology《病毒学杂志》74(4)：2046-2051中发表的文章)。因此，可以预测，对非结构蛋白质5B(NS5B)所具有的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性所进行的抑制作用(对RNA复制作用的抑制作用)能够被有效的用来治疗丙型肝炎病毒(HCV)的感染。
在存在于所述的长的开放阅读框(ORF)末端之上的所述终止密码子之后，存在一个3’非翻译区域(NTR)，所述的非翻译区域(NTR)大致上是由三个区域构成的：一个具有大约40个碱基的区域，所述的区域在各种不同的基因型之间具有差的保守性，一个具有可变长度的聚(U)/聚嘧啶序列，以及一个高度保守的具有98个碱基的组成成分，同样被称之为所述的“3’X-尾端”(参见Kolykhalov，A.等人(于1996年)在J.Virology《病毒学杂志》70：3363-3371中发表的文章；Tanaka，T.等人(于1995年)在Biochem Biophys.Res.Commun.《生物化学与生物物理学研究通讯》215744-749中发表的文章；Tanaka，T.等人(于1996年)在J.Virology《病毒学杂志》70：3307-3312中发表的文章；Yamada，N.等人(于1996年)在Virology《病毒学》223：255-261中发表的文章)。可以预测，所述的3’非翻译区域(NTR)能够形成一个稳定的二级结构，所述的二级结构对于丙型肝炎病毒(HCV)在黑猩猩体内的生长而言是必要的，并且可以确认所述的二级结构能够在对所述的病毒RNA的复制作用所进行的激发以及调节中发挥作用。
能够有效的治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染型患者的化合物是令人期望的，其中所述的化合物能够选择性的抑制丙型肝炎病毒(HCV)的病毒的复制作用。特别的，能够有效的抑制所述的非结构蛋白质5A(NS5A)所具有的功能的化合物是令人期望的。所述的丙型肝炎病毒(HCV)非结构蛋白质5A(NS5A)在例如下述的文献中被进行了描述：Tan，S.-L.，Katzel，M.G.于2001年在Virology《病毒学》284，1中发表的文章；以及Rice，C.M.于2005年在Nature《自然》435，374中发表的文章。
基于前述的内容，存在一种显著的需求，用以识别出具有抑制丙型肝炎病毒(HCV)的能力的化合物。用以研发所述的抗病毒试剂的一种一般性的策略是对病毒编码的蛋白质进行灭活，其中所述的蛋白质包括非结构蛋白质5A(NS5A)，所述的蛋白质对于所述病毒的复制作用而言是必不可少的。描述了所述的丙型肝炎病毒(HCV)非结构蛋白质5A(NS5A)抑制剂的合成的相关专利公开物为：US 2009/0202478；US 2009/0202483；WO2009/020828；WO 2009/020825；WO 2009/102318；WO2009/102325；WO 2009/102694；WO 2008/144380；WO2008/021927；WO 2008/021928；WO 2008/021936；WO2006/1333262；WO 2004/014852；WO 2008/070447；WO2009/034390；WO 2006/079833；WO 2007/031791；WO2007/070556；WO 2007/070600；WO 2008/064218；WO2008/154601；WO 2007/082554；以及WO 2008/048589；上述公开物中的每一篇所具有的内容均被明确的引入本发明中作为参考。
发明概述
本发明涉及在下文中所表示出的新的抗病毒化合物，包括这样的化合物的药物组合物，以及用于对存在于宿主体内的病毒(特别是丙型肝炎病毒(HCV))感染进行治疗或者预防的方法，其中所述的宿主需要接受利用这样的化合物所进行的这样的治疗。本发明中所述的化合物能够干扰所述的丙型肝炎病毒所具有的生命周期并且同样可以有效的用作抗病毒试剂。
在第一个主要的方面中，本发明提供了一种由结构式(1-I)所示的化合物
或者是上述化合物的药物学可接受性盐，其中：
D以及Z各自独立的为空键或者为任选取代的线性的脂肪族基团，其中在所述的脂肪族基团中含有零至八个碳原子；
A以及E各自独立的为空键或者为一种环状的基团，其中所述的环状基团各自独立的选自：芳基，异芳基，杂环，C3-C8环烷基，以及C3-C8环烯基，每一种基团都是任选被取代的；
T是空键或者是一种任选被取代的脂肪族基团；
其中A，D，E，T以及Z中的一个至四个为空键；
环B是一个具有五个成员的异芳基，其中所述的异芳基是任选被取代的；优选的，是一个含有一个或者多个氮原子的具有五个成员的异芳基；更为优选的，是一个咪唑基，其C-末端与基团J以及基团Z，E，T，A以及D中的一个基团进行了连接；
R1在每一次出现时各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：氢，卤素，氰基，任选被取代的C1-C4烷基，-O-R11，-NRaRb，-C(O)R11，-CO2R11，以及-C(O)NRaRb；优选的，是氢，卤素以及任选被取代的C1-C4烷基；
R11在每一次出现时各自独立的选自氢或者是任选被取代的C1-C8烷基；并且
Ra以及Rb在每一次出现时分别各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：氢，任选被取代的C1-C8烷基，以及任选被取代的C2-C8烯基；或者Ra以及Rb可以与连接它们的所述的氮原子一同形成一个任选被取代的杂环或者任选被取代的异芳基基团；
u在每一次出现时各自独立的为1，2，或者3；
Q以及J分别各自独立的选自：
R3以及R4在每一次出现时分别各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：氢，任选被取代的C1-C8烷基，任选被取代的C2-C8烯基，以及任选被取代的C3-C8环烷基；优选的为氢或者任选被取代的C1-C4烷基；或者可供选择的，R3以及R4可以与连接它们的所述的碳原子一同形成一个任选被取代的C3-C8环烷基或者任选被取代的杂环；
R5在每一次出现时各自独立的选自：氢，任选被取代的C1-C8烷基，或者任选被取代的C3-C8环烷基；优选的为氢或者任选被取代的C1-C4烷基；
R6在每一次出现时各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：-C(O)-R12，-C(O)-C(O)-R12，-S(O)2-R12，以及-C(S)-R12，优选的为-C(O)-R12，更为优选的是一种任选被取代的氨基酸酰基；
R12在每一次出现时各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：-O-R11，-NRaRb，-R13，以及-NRcRd，优选的为任选被取代的C1-C8烷基以及-O-R11；
R13在每一次出现时各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：氢，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环，芳基，以及异芳基，每一个基团都是任选被取代的；优选的是任选被取代的C1-C8烷基；更为优选的是C1-C8烷基，所述的烷基任选的被下述的基团进行了取代：氨基，羟基，任选被取代的苯基，被保护的氨基，或者O(C1-C4烷基)；并且
Rc以及Rd在每一次出现时分别各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：-R13，-C(O)-R13，-C(O)-OR13，-S(O)2-R13，-C(O)N(R13)2，以及-S(O)2N(R13)2；
m是0，1，或者2，优选为1；
n是1，2，3，或者4，优选为1或者2；
X在每一次出现时各自独立的选自O，S，S(O)，SO2，以及C(R7)2，优选的为CH2或者CHR7；只要当m是0时，X是C(R7)2即可；并且
R7在每一次出现时各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：氢，卤素，氰基，-O-R11，-NRaRb，任选被取代的芳基，任选被取代的异芳基，以及任选被取代的-C1-C4烷基；优选的，为氢，甲基或者卤素；或者两个邻近的R7基团可以通过它们所连接的所述的两个相邻的原子一同形成一个稠合的，任选被取代的C3-C8环烷基或者任选被取代的杂环；优选的，是一个稠合的，任选被取代的环丙基；或者可供选择的两个孪位的R7基团可以通过它们所连接的所述碳原子一同形成一个螺旋的，任选被取代的C3-C8环烷基或者任选被取代的杂环；优选的是一个螺旋的，任选被取代的环丙基。
在第二个主要的方面中，本发明提供了一种由结构式(2-I)所示的化合物
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，其中：
D以及Z各自独立的为空键或者为任选取代的线性的脂肪族基团，其中在所述的脂肪族基团中含有零至八个碳原子；
A以及E各自独立的为空键或者为一种环状的基团，其中所述的环状基团各自独立的选自：芳基，异芳基，杂环，C3-C8环烷基，以及C3-C8环烯基，每一种基团都是任选被取代的；
T是空键或者是一种任选被取代的脂肪族基团；
其中A，D，E，T以及Z中的一个至四个为空键；
环B是一个具有五个成员的异芳基或者是一个具有5/6个成员的稠合的异芳基，其中所述的具有5/6个成员的稠合的异芳基所具有的6个成员的所述环与基团Z，E，T，A以及D中的一个基团进行了连接，并且所述的具有5/6个成员的稠合的异芳基所具有的5个成员的所述环与基团J进行了连接并且含有一个或者多个氮原子；其中所述的具有五个成员的异芳基或者具有5/6个成员的稠合的异芳基是任选被取代的；优选的是一个咪唑基或者苯并咪唑基，其中所述的咪唑基或者苯并咪唑基在其C-末端与基团J以及基团Z，E，T，A以及D中的一个基团进行了连接；
环G是一个除了苯并咪唑基之外的具有5/6个成员的稠合的异芳基，其中所述的具有5/6个成员的稠合的异芳基所具有的6个成员的所述环与基团D，A，T，E以及Z中的一个基团进行了连接，并且所述的具有5/6个成员的稠合的异芳基所具有的5个成员的所述环与基团Q进行了连接并且含有一个或者多个氮原子；并且其中所述的具有5/6个成员的稠合的异芳基是任选被取代的；
Q以及J分别各自独立的选自：
R3以及R4在每一次出现时分别各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：氢，任选被取代的C1-C8烷基，任选被取代的C2-C8烯基，以及任选被取代的C3-C8环烷基；优选的为氢或者任选被取代的C1-C4烷基；或者可供选择的，R3以及R4可以与连接它们的所述的碳原子一同形成一个任选被取代的C3-C8环烷基或者任选被取代的杂环；
R5在每一次出现时各自独立的选自：氢，任选被取代的C1-C8烷基，或者任选被取代的C3-C8环烷基；优选的为氢或者任选被取代的C1-C4烷基；
R6在每一次出现时各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：-C(O)-R12，-C(O)-C(O)-R12，-S(O)2-R12，以及-C(S)-R12，优选的为-C(O)-R12，更为优选的是一种任选被取代的氨基酸酰基；
R12在每一次出现时各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：-O-R11，-NRaRb，-R13，以及-NRcRd，优选的为任选被取代的C1-C8烷基以及-O-R11；
R11在每一次出现时各自独立的选自氢或者是任选被取代的C1-C8烷基；并且
Ra以及Rb在每一次出现时分别各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：氢，任选被取代的C1-C8烷基，以及任选被取代的C2-C8烯基；或者Ra以及Rb可以与连接它们的所述的氮原子一同形成一个任选被取代的杂环或者任选被取代的异芳基基团；
R13在每一次出现时各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：氢，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，杂环，芳基，以及异芳基，每一个基团都是任选被取代的；优选的是任选被取代的C1-C8烷基；更为优选的是C1-C8烷基，所述的烷基任选的被下述的基团进行了取代：氨基，羟基，任选被取代的苯基，被保护的氨基，或者O(C1-C4烷基)；并且
Rc以及Rd在每一次出现时分别各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：-R13，-C(O)-R13，-C(O)-OR13，-S(O)2-R13，-C(O)N(R13)2，以及-S(O)2N(R13)2；
m是0，1，或者2，优选为1；
n是1，2，3，或者4，优选为1或者2；
X在每一次出现时各自独立的选自O，S，S(O)，SO2，以及C(R7)2，优选的为CH2或者CHR7；只要当m是0时，X是C(R7)2即可；并且
R7在每一次出现时各自独立的选自由下述的基团所组成的组中：氢，卤素，氰基，-O-R11，-NRaRb，任选被取代的芳基，任选被取代的异芳基，以及任选被取代的-C1-C4烷基；优选的，为氢，甲基或者卤素；或者两个邻近的R7基团可以通过它们所连接的所述的两个相邻的原子一同形成一个稠合的，任选被取代的C3-C8环烷基或者任选被取代的杂环；优选的，是一个稠合的，任选被取代的环丙基；或者可供选择的两个孪位的R7基团可以通过它们所连接的所述碳原子一同形成一个螺旋的，任选被取代的C3-C8环烷基或者任选被取代的杂环；优选的是一个螺旋的，任选被取代的环丙基。
在上文中所指出的每一种优选的基团可以与一个、任何一个或者所有的其他优选的基团进行组合。
在另外一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其中包括一种治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，与一种药物学可接受性的载体或者赋形剂所形成的组合。
在另外一个方面中，本发明提供了一种用以抑制一种含有RNA的病毒的复制的方法，所述的方法包括将所述的病毒与一种治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合物进行接触，或者与上述化合物的药物学可接受性的盐进行接触。特别的，本发明涉及到用以抑制丙型肝炎病毒(HCV)的复制作用的方法。
在另外一个方面中，本发明提供了一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由一种含有RNA的病毒所引发的，所述的方法包括向需要接受这种治疗的患者施用一种治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐。特别的，本发明涉及到一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由丙型肝炎病毒(HCV)所引发的。
在本发明的另外一个方面中提供了本发明中所述的化合物或者化合物的组合物所具有的用途，或者是上述化合物的治疗学可接受性的盐所具有的用途，正如在上文中所描述的，所述的用途指的是在制备一种药物制剂中的用途，所述的药物制剂用于进行感染的治疗或者预防，其中所述的感染是由含有RNA的病毒所引发的，所述的含有RNA的病毒具体的是丙型肝炎病毒(HCV)。
发明的详细描述
本发明中所述的化合物具有抑制含有RNA的病毒的复制作用的效用，其中所述的含有RNA的病毒包括，例如，丙型肝炎病毒(HCV)。能够被有效的用于抑制所述的含有RNA的病毒的复制作用和/或用于对丙型肝炎病毒(HCV)感染进行治疗或者预防的其他化合物已经在下述同样处于审查当中的申请中进行了描述：申请日为2010年2月9日、标题为“LinkedDibenzimidazole Antivirals《交联的二苯并咪唑抗病毒剂》”的美国申请No.12/702673；申请日为2010年2月9日、标题为“LinkedDibenzimidazole Derivatives《交联的二苯并咪唑衍生物》”的美国申请No.12/702692；申请日为2010年2月9日、标题为“LinkedDibenzimidazole Derivatives《交联的二苯并咪唑衍生物》”的美国申请No.12/702802；申请日为2010年2月17日、标题为“LinkedDiimidazole Antivirals《交联的二咪唑抗病毒剂》”的美国申请No.12/707190；申请日为2010年2月17日、标题为“LinkedDiimidazole Antivirals《交联的二咪唑抗病毒剂》”的美国申请No.12/707200；以及申请日为2010年2月17日、标题为“HepatitisC Virus Inhibitors《丙型肝炎病毒抑制剂》”的美国申请No.12/707210；上述每一篇申请所具有的内容均明确的在本发明中被引入作为参考。
I.具有结构式(1-I)的化合物
在某些方面中，本发明涉及到由上文中所描述的结构式(1-I)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐。
在一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-Ia)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，T，Z，Q，J，u，以及R1是如先前在结构式(1-I)中所定义的并且环B1是一个具有五个成员的异芳基，所述的异芳基在其C-末端与J以及Z，E，T，A以及D中的一个基团进行了连接。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-Ib)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，T，Z，Q，J，u，以及R1是如先前在结构式(1-I)中所定义的并且环B2选自咪唑基，吡唑基，三唑基，恶二唑基，噻唑基，以及异噻唑基；并且所述的环B2在其C-末端与J以及Z，E，T，A以及D中的一个基团进行了连接。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-Ic-1至1-Ic-4)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，T，Z，环B，X，u，m，n，R1，R3，R4，R5，R6以及R7是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-Id-1至1-Id-4)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，T，Z，环B，R3，R4，R5，以及R12是如先前在结构式(1-I)中所定义的并且X1各自独立的为CH2，CHF，CH(OH)，或者CF2。
在本发明所具有的另外一种实施方式中，所述的吡咯烷以及2-苯并咪唑基甲基胺或者具有五个成员的异芳基甲基胺半族所具有的绝对立体化学是由结构式(1-Ie-1至1-Ie-4)进行表示的：
其中A，D，E，T，Z，环B，R3，R5，以及R12是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-If)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，T，Z，环B，以及R11是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-Ig)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，T，Z，环B，Ra以及Rb是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-Ih)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，T，Z，环B，Rc以及Rd是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-Ii)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，T，Z，环B，以及R13是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-Ij)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，T，Z，环B是如先前在结构式(1-I)中所定义的并且R13a在每一次出现时各自独立的选自一种任选被取代的C1-C8烷基；优选的所述的C1-C8烷基被下列的基团进行了任选的取代：氨基，羟基，苯基，被保护的氨基，或者O(C1-C4烷基)。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-IIa)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，u，以及R1是如先前在结构式(1-I)中所定义的并且T是存在的并且是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-IIb)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，u，以及R1是如先前在结构式(1-I)中所定义的并且A是存在的并且是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-IIc)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，u，以及R1是如先前在结构式(1-I)中所定义的并且T1是一种线性的脂肪族基团，任选的含有一个或者多个烯烃双键以及一个炔烃三键并且进一步的，任选的包括一个或者多个选自由下述的基团所组成的组中的基团：O，N(R11)，C(O)，S(O)2，C(O)O，C(O)N(R11)，OC(O)O，OC(O)N(R11)，S(O)2N(R11)，N(R11)C(O)N(R11)，N(R11)C(O)C(O)N(R11)，N(R11)S(O)2N(R11)，C(O)N(R11)S(O)2以及C(O)N(R11)S(O)2N(R11)。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-IId)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，u，以及R1是如先前在结构式(1-I)中所定义的并且T2是一种线性的脂肪族基团，所述的基团包括一个C3-C8环烷基或者C3-C8环烯基并且任选的含有一个或者多个烯烃双键以及一个炔烃三键并且进一步的，任选的包括一个或者多个选自由下述的基团所组成的组中的基团：O，N(R11)，C(O)，S(O)2，C(O)O，C(O)N(R11)，OC(O)O，OC(O)N(R11)，S(O)2N(R11)，N(R11)C(O)N(R11)，N(R11)S(O)2N(R11)，N(R11)C(O)C(O)N(R11)，C(O)N(R11)S(O)2以及C(O)N(R11)S(O)2N(R11)。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-IIIa-1以及1-IIIa-2)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，u，以及R1是如先前在结构式(1-I)中所定义的；在结构式(1-IIIa-1)中A以及T分别是存在的并且是如先前在结构式(1-I)中所定义的；并且在结构式(1-IIIa-2)中，T以及E分别是存在的并且是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-IIIa-3)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中n是1或者2；T是空键或者是任选被取代的C2-C4烯基或者任选被取代的C2-C4炔基；E是苯基，单环的异芳基，双环的芳基，或者双环的异芳基，上述基团均是任选被取代的；X在每一次出现时各自独立的为CH2，CHF，CH(OH)，CHMe，或者C(R7)2；其中R7在每一次出现时各自独立的为氢或者是甲基；或者可供选择的，所述的两个孪位的R7基团可以通过它们所连接的所述碳原子一同形成一个螺旋的，任选被取代的C3-C8环烷基；或者可供选择的，两个邻近的R7基团可以通过它们所连接的所述的两个相邻的原子一同形成一个稠合的，任选被取代的C3-C8环烷基；并且R12在每一次出现时各自独立的为任选被取代的C1-C8烷基。在某些方面中，本发明是由结构式(1-IIIa-3)所示的化合物，其中R12在每一次出现时各自独立的为C1-C8烷基，其中所述的烷基被NHCO2(C1-C4烷基)或者O(C1-C4烷基)进行了取代。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-IIIa-3)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐；其中两个孪位的R7基团可以通过它们所连接的所述碳原子一同形成一个螺旋的环丙基；并且R12在每一次出现时各自独立的为C1-C8烷基，其中所述的烷基被氨基、羟基、被保护的氨基、或者O(C1-C4烷基)进行了任选的取代。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-IIIa-3)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐；其中两个邻近的R7基团可以通过它们所连接的所述的两个相邻的原子一同形成一个稠合的环丙基；并且R12在每一次出现时各自独立的为C1-C8烷基，其中所述的烷基被氨基、羟基、被保护的氨基、或者O(C1-C4烷基)进行了任选的取代。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-III-a)至(1-III-d)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中n是1或者2；X在每一次出现时分别各自独立的为CH2，CHF，CH(OH)，CHMe，CF2，或者C(R7)2；其中R7在每一次出现时各自独立的为氢或者是甲基；或者可供选择的，所述的两个孪位的R7基团可以通过它们所连接的所述碳原子一同形成一个螺旋的环丙基；或者可供选择的，两个邻近的R7基团可以通过它们所连接的所述的两个相邻的原子一同形成一个稠合的环丙基；并且R12在每一次出现时各自独立的为任选被取代的C1-C8烷基，其中所述的烷基被氨基、羟基、被保护的氨基、或者O(C1-C4烷基)进行了任选的取代。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-III-a)至(1-III-d)所示的化合物；其中R12在每一次出现时各自独立的为C1-C8烷基，其中所述的烷基被NHCO2(C1-C4烷基)或者O(C1-C4烷基)进行了取代，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-IIIb)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，u，以及R1是如先前在结构式(1-I)中所定义的；A以及E分别是存在的并且是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-IVa-1以及1-IVa-2)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中环B1，Q，J，u，以及R1是如先前在结构式(1-I)中所定义的；在结构式(1-IVa-1)中，A，D，以及T分别是存在的并且是如先前在结构式(1-I)中所定义的；并且在结构式(1-IVa-2)中，E，T以及Z分别是存在的并且是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-IVb)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中环B1，Q，J，u，以及R1是如先前在结构式(1-I)中所定义的；A，E，以及T分别是存在的并且是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-Va-1以及1-Va-2)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中环B1，Q，J，u，以及R1是如先前在结构式(1-I)中所定义的；在结构式(1-Va-1)中，D，A，T以及E分别是存在的并且是如先前在结构式(1-I)中所定义的；并且在结构式(1-Va-2)中，A，E，T以及Z分别是存在的并且是如先前在结构式(1-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(1-I)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：其中在每一次出现时各自独立的由下述基团中的一个来进行表示：
本发明中所述的代表性的化合物是那些选自化合物1-1-1，1-2-1，以及1-2-2(在下文中所示)中的化合物，以及在表格1-9中汇编的化合物1-1至1-545：
表格1：化合物1-1至1-219
表格2：化合物1-220至1-229
表格3：化合物1-234至1-243
表格4：化合物1-244至1-263
表格5：化合物1-264至1-273
表格6：化合物1-274至1-299
表格7：化合物1-300至1-434
表格8：化合物1-435至1-440
表格9：化合物1-441至1-545
II.具有所述的结构式(2-I)的化合物
本发明涉及到如上文中所描述的结构式(2-I)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐。
在一种实施方式中，本发明涉及到由结构死(2-Ia)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，环G，T，Z，Q，以及J是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且环B1是一种任选被取代的具有五个成员的异芳基；并且环B1在其C上与J以及Z，E，T，A以及D中的一个基团进行了连接。在一些方面中，环B1是一种任选被取代的具有五个成员的异芳基，其中在所述的异芳基中含有一个或者多个氮原子。
在一种实施方式中，本发明涉及到由结构死(2-Iaa)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，环G，T，Z，Q，以及J是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且环B2选自咪唑基，吡唑基，三唑基，恶二唑基，噻唑基，以及异噻唑基；并且所述的环B2在其C-末端与J以及Z，E，T，A以及D中的一个基团进行了连接。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Ib)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，环G，T，Z，Q，以及J是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且环B3是一个任选被取代的具有5/6个成员的稠合的异芳基，其中所述的具有5/6个成员的稠合的异芳基所具有的6个成员的所述环与基团Z，E，T，A以及D中的一个基团进行了C上的连接，并且所述的具有的5个成员的所述环与基团J进行了C上的连接并且含有一个或者多个氮原子。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Ibb)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，环G，T，Z，Q，以及J是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且环B4选自由下述的基团所组成的组中：
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Ic)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，环B，D，E，T，Z，Q，以及J是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且环G1是一个除了苯并咪唑基之外的任选被取代的具有5/6个成员的稠合的异芳基，其中所述的具有6个成员的所述环与基团D，A，T，E以及Z中的一个基团进行了C上的连接，并且所述的具有5个成员的所述环与基团Q进行了C上的连接并且含有一个或者多个氮原子。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Icc)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，环B，D，E，T，Z，Q，以及J是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且环G2选自由下述的基团所组成的组中：
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Id1至2-Id-4)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，环B，环G，T，Z，X，m，n，R3，R4，R5，R6以及R7是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Ie1至2-Ie-4)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，环B，D，E，环G，T，Z，R3，R4，R5，以及R12是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且X1各自独立的为CH2，CHF，CH(OH)，或者CF2。
在本发明所具有的另外一种实施方式中，所述的吡咯烷以及2-苯并咪唑基甲基胺或者具有五个成员的异芳基甲基胺半族所具有的绝对立体化学是由结构式(2-If-1至2-If-4)进行表示的：
其中A，B，D，E，G，T，Z，R3，R5，以及R12是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Ig)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，D，E，T，Z，环B，环G以及R11是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Ih)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，环B，D，E，环G，T，Z，Ra以及Rb是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Ii)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，环B，D，E，环G，T，Z，Rc以及Rd是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Ij)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，环B，D，E，环G，T，Z，以及Rd是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Ik)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中A，环B，D，E，环G，T，以及Z是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且R13a在每一次出现时各自独立的选自一种任选被取代的C1-C8烷基；优选的所述的C1-C8烷基被下列的基团进行了任选的取代：氨基，羟基，苯基，被保护的氨基，或者O(C1-C4烷基)。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-IIa)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，以及环G是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且T是存在的并且是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-IIb)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，以及环G是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且A是存在的并且是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-IIc)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，以及环G是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且T1是一种线性的脂肪族基团，任选的包括一个或者多个烯烃双键，一个炔烃三键，O，N(R11)，C(O)，S(O)2，C(O)O，C(O)N(R11)，OC(O)O，OC(O)N(R11)，S(O)2N(R11)，N(R11)C(O)N(R11)，N(R11)C(O)C(O)N(R11)，N(R11)S(O)2N(R11)，C(O)N(R11)S(O)2以及C(O)N(R11)S(O)2N(R11)。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-IId)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，以及环G是如先前在结构式(2-I)中所定义的并且T2是一种线性的脂肪族基团，所述的脂肪族基团中包括一个C3-C8环烷基或者C3-C8环烯基并且任选的包括一个或者多个烯烃双键，一个炔烃三键，O，N(R11)，C(O)，S(O)2，C(O)O，C(O)N(R11)，OC(O)O，OC(O)N(R11)，S(O)2N(R11)，N(R11)C(O)N(R11)，N(R11)S(O)2N(R11)，N(R11)C(O)C(O)N(R11)，C(O)N(R11)S(O)2以及C(O)N(R11)S(O)2N(R11)。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-IIIa-1以及2-IIIa-2)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，以及环G是如先前在结构式(2-I)中所定义的；在结构式(2-IIIa-1)中，A以及T分别是存在的并且是如先前在结构式(，2-I)中所定义的；并且在结构式(2-IIIa-2)中，T以及E分别是存在的并且是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-IIIa-3)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中环G是如先前在结构式(2-I)中所定义的；n是1或者2；T是空键或者是任选被取代的C2-C4烯基或者任选被取代的C2-C4炔基；E是苯基，单环的异芳基，双环的芳基，或者双环的异芳基，上述基团均是任选被取代的；X在每一次出现时各自独立的为CH2，CHF，CH(OH)，CHMe，CF2，或者C(R7)2；其中R7在每一次出现时各自独立的为氢或者是甲基；或者可供选择的，所述的两个孪位的R7基团可以通过它们所连接的所述碳原子一同形成一个螺旋的，任选被取代的C3-C8环烷基；或者可供选择的，两个邻近的R7基团可以通过它们所连接的所述的两个相邻的原子一同形成一个稠合的，任选被取代的C3-C8环烷基；并且R12在每一次出现时各自独立的为任选被取代的C1-C8烷基。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-IIIa-3)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐；其中两个孪位的R7基团可以通过它们所连接的所述碳原子一同形成一个螺旋的环丙基；并且R12在每一次出现时各自独立的为C1-C8烷基，其中所述的烷基被氨基、羟基、被保护的氨基、或者O(C1-C4烷基)进行了任选的取代。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-IIIa-3)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐；其中两个邻近的R7基团可以通过它们所连接的所述的两个相邻的原子一同形成一个稠合的环丙基；并且R12在每一次出现时各自独立的为C1-C8烷基，其中所述的烷基被氨基、羟基、被保护的氨基、或者O(C1-C4烷基)进行了任选的取代。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-III-a)至(2-III-d)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中环G是咪唑吡啶基；n是1或者2；X在每一次出现时各自独立的为CH2，CHF，CH(OH)，CHMe，CF2，或者C(R7)2；其中R7在每一次出现时各自独立的为氢或者是甲基；或者可供选择的，所述的两个孪位的R7基团可以通过它们所连接的所述碳原子一同形成一个螺旋的环丙基；或者可供选择的，两个邻近的R7基团可以通过它们所连接的所述的两个相邻的原子一同形成一个稠合的环丙基；并且R12在每一次出现时各自独立的为任选被取代的C1-C8烷基，其中所述的烷基被氨基、羟基、被保护的氨基、或者O(C1-C4烷基)进行了任选的取代。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-III-a)至(2-III-d)所示的化合物；其中R12在每一次出现时各自独立的为C1-C8烷基，其中所述的烷基被NHCO2(C1-C4烷基)或者O(C1-C4烷基)进行了取代，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-IIIb)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，以及环G是如先前在结构式(2-I)中所定义的；A以及E分别是存在的并且是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-IVa-1以及2-IVa-2)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，以及环G是如先前在结构式(2-I)中所定义的；在结构式(2-IVa-1)中，D，A以及T分别是存在的并且是如先前在结构式(2-I)中所定义的；并且在结构式(2-IVa-2)中，E，T以及Z分别是存在的并且是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-IVb)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，以及环G是如先前在结构式(2-I)中所定义的；A，E，以及T分别是存在的并且是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-Va-1以及2-Va-2)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐：
其中Q，J，环B，以及环G是如先前在结构式(2-I)中所定义的；在结构式(2-Va-1)中，D，A，T以及E分别是存在的并且是如先前在结构式(2-I)中所定义的；并且在结构式(2-Va-2)中，A，E，T以及Z分别是存在的并且是如先前在结构式(2-I)中所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及到由结构式(2-I)所示的化合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐；其中在每一次出现时各自独立的由下述的基团中的一个来进行表示：
本发明中所述的代表性的化合物是那些选自在表格10-20中汇编的化合物2-1至2-516的化合物：
表格10：化合物2-1至2-219
表格11：化合物2-220至2-229
表格12：化合物2-234至2-243
表格13：化合物2-244至2-263
表格14：化合物2-264至2-273
表格15：化合物2-274至2-291
表格16：化合物2-292至2-426
表格17：化合物2-427至2-477
表格18：化合物2-478至2-497
表格19：化合物2-498至2-508
表格20：化合物2-509至2-516
应当被认识到的是，在这里对本发明所进行的描述应当被解释为与化学结合领域所具有的规律以及原则相一致。在一些情形中去除氢原子可能是必要的，其目的在于在任意给定的位置上提供一个取代基。
可以预料到的是，在一个分子中的一个特定位置之上的任何的取代基或者变量(例如，R1，R2，X，u，m，等等)所进行的定义相对于在这个分子中的其他位置处的定义而言是独立的。例如，当u是2时，所述的两个R1基团中的每一个可以是相同的或者是不同的。
同样能够被认识到的是，本发明中所述的化合物可能含有一个或者多个不对称的碳原子并且可能是以下述的形式存在的：外消旋体形式，非对映异构体形式，以及光学活性形式。同样可以被认识到的是，本发明中所述的某些化合物可能是以不同的互变异构的形式存在的。所有的互变异构体都被预期涵盖在本发明所具有的范围之内。
应当被理解的是，由本发明所涵盖的所述的化合物是那些具有适当的稳定性能够被用来作为药物试剂的化合物。
进一步的应当被认识到的是，在本发明中所提及的疗法和/或治疗，包括，但不局限于，对所述疾病所进行的防止，延迟，预防，治疗以及治愈。进一步的应当被认识到的是，在本发明中所提及的对丙型肝炎病毒(HCV)感染所进行的治疗或者预防包括对由丙型肝炎病毒(HCV)所带来的疾病所进行的治疗或者预防，其中所述的由丙型肝炎病毒(HCV)所带来的疾病例如是肝纤维症，肝硬化以及肝细胞癌。
在本发明中的一种进一步的实施方式中包括药物组合物，所述的药物组合物中包括在本发明中所描述的任意单个的化合物或者是两种或者多种化合物的组合，或者是上述化合物的药物学可接受性盐，以及一种药物学可接受性的载体或者赋形剂。
本发明中的一种进一步的实施方式是一种药物组合物，所述的药物组合物中包括在本发明中所描述的任意单个的化合物或者是两种或者多种化合物的组合，或者是上述化合物的药物学可接受性盐，与本领域中已知的一种或者多种试剂所进行的组合，以及一种药物学可接受性的载体或者赋形剂。
进一步的应当被认识到的是，本发明中所述的化合物可以作为所述的单一的活性药物试剂来进行施用，或者与一种或者多种试剂进行组合使用，用以对丙型肝炎病毒感染或者所述的由丙型肝炎病毒(HCV)感染所带来的症状进行治疗或者预防。被用来与本发明中所述的化合物或者化合物的组合物进行组合施用的其他试剂包括用于对由丙型肝炎病毒(HCV)的感染所引发的疾病进行治疗的治疗剂，其中所述的治疗剂是通过直接的或者间接的机制对丙型肝炎病毒(HCV)的病毒复制作用进行抑制的。这样的试剂包括，但不局限于，宿主的免疫调节剂(例如，干扰素-α，聚乙二醇化的干扰素-α，重组复合干扰素，干扰素-β，干扰素-γ，CpG寡核苷酸以及类似的免疫调节剂)，能够抑制宿主的细胞功能的抗病毒化合物例如次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶(例如，利巴韦林以及类似的次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶)；能够调节免疫功能的细胞因子(例如，白细胞介素2，白细胞介素6，以及白细胞介素12)；能够促进所述的1型辅助T细胞应答的形成的化合物；干扰RNA；反义RNA；包括丙型肝炎病毒(HCV)抗原或者能够直接作用于丙型肝炎病毒(HCV)的抗原佐剂组合物的疫苗；能够与宿主的细胞组分发生相互作用的试剂，用以阻滞病毒蛋白质的合成，其中所述的阻滞是通过对丙型肝炎病毒(HCV)的病毒复制的翻译步骤进行抑制的方式来实现的，所述的翻译步骤是通过所述的内生性的核糖体进入位点(IRES)来触发的，或者用以阻滞病毒颗粒的成熟并且释放出试剂，其中所述的试剂能够作用于所述的膜蛋白质的病毒离子孔道蛋白家族例如，丙型肝炎病毒(HCV)P7以及类似物；能够对所述的丙型肝炎病毒(HCV)的复制作用进行抑制的任何的试剂或者试剂的组合，其中所述的抑制是通过作用于存在于所述的病毒复制过程中的所述的其他病毒基因组蛋白质的方式来实现的，和/或是通过对其他的病毒靶向所具有的功能进行干扰的方式来实现的，其中所述的试剂例如是下述物质：非结构蛋白质3(NS3)/非结构蛋白质4A(NS4A)蛋白酶抑制剂，非结构蛋白质3(NS3)解螺旋酶抑制剂，非结构蛋白质5B(NS5B)聚合酶抑制剂，非结构蛋白质4A(NS4A)蛋白质抑制剂以及非结构蛋白质5A(NS5A)蛋白质抑制剂。
根据另外一种实施方式，本发明中所述的药物组合物中可以进一步的包括存在于所述的丙型肝炎病毒(HCV)的生命周期之中的其他靶向的抑制剂，其中所述的靶向包括，但不局限于，解螺旋酶，聚合酶，金属蛋白酶，非结构蛋白质4A(NS4A)，非结构蛋白质5A(NS5A)，以及内生性的核糖体进入位点(IRES)。
因此，本发明中的一种实施方式涉及到一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由一种含有RNA的病毒所引发的，所述的方法包括向需要接受这种治疗的宿主同时施用一种或者多种选自由宿主免疫调节剂以及另外一种或者多种抗病毒试剂或者两者的组合所组成的组中的试剂，以及治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐。所述的宿主免疫调节剂的例子是，但不局限于，干扰素-α，聚乙二醇化的干扰素-α，干扰素-β，干扰素-γ，细胞因子，疫苗，以及包括一种抗原以及一种佐剂的疫苗，并且所述的另外一种抗病毒试剂能够抑制丙型肝炎病毒(HCV)的复制作用，其中所述的抑制是通过下述的方式来实现的：对由病毒的复制作用所带来的宿主的细胞功能进行抑制，或者通过作用于所述的病毒基因组蛋白质的方式。所述的含有RNA的病毒的一种非限制性的例子是丙型肝炎病毒(HCV)。
本发明中的一种进一步的实施方式涉及的是一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由一种含有RNA的病毒所引发的，所述的方法包括：向需要接受这种治疗的宿主同时施用一种试剂或者试剂的组合，以及治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，其中所述的试剂能够对丙型肝炎病毒(HCV)感染所具有的症状进行治疗或者缓解，其中所述的症状包括肝硬化以及肝脏的炎症。所述的含有RNA的病毒的一种非限制性的例子是丙型肝炎病毒(HCV)。
在本发明中的另外一种实施方式中提供了一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由一种含有RNA的病毒所引发的，所述的方法包括：向需要接受这种治疗的宿主同时施用一种或者多种试剂，以及治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，其中所述的试剂能够对由乙型肝炎病毒(HBV)感染所引发的患者的疾病进行治疗。一种能够对由乙型肝炎病毒(HBV)感染所引发的患者的疾病进行治疗的试剂可以是例如，但不局限于，L-脱氧胸苷，阿德福韦，拉米夫定或者泰诺福韦，或者是上述的任意组合。所述的含有RNA的病毒的一种非限制性的例子是丙型肝炎病毒(HCV)。
在本发明中的另外一种进一步的实施方式中提供了一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由一种含有RNA的病毒所引发的，所述的方法包括：向需要接受这种治疗的宿主同时施用一种或者多种试剂，以及治疗有效剂量的本发明中所述的化合物或者化合物的组合物，或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，其中所述的试剂能够对由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所引发的患者的疾病进行治疗。所述的能够对由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所引发的患者的疾病进行治疗的试剂可以包括，但不局限于，利托那韦，洛匹那韦，茚地那韦，奈非那韦，沙奎那韦，安瑞那韦，阿扎那韦，替拉那韦，TMC-114，福沙那韦，齐多夫定，拉米夫定，丹诺辛，司他夫定，泰诺福韦，扎西他滨，阿巴卡韦，依非韦伦，奈韦拉平，地拉韦啶，TMC-125，L-870812，S-1360，恩夫韦地(T-20)或者T-1249，或者是上述试剂的任意组合。所述的含有RNA的病毒的一种非限制性的例子是丙型肝炎病毒(HCV)。
一名患者可能会同时受到丙型肝炎病毒以及一种或者多种其他的病毒的感染，这种情况是可能发生的，其中所述的其他病毒包括但不局限于人类免疫缺陷病毒(HIV)，甲型肝炎病毒(HAV)以及乙型肝炎病毒(HBV)。因此在本发明中同样可以预期到的是用以治疗这样的同时感染的组合治疗，所述的治疗是通过下述的方式来实现的：同时施用根据本发明中所述的一种化合物以及人类免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂、甲型肝炎病毒(HAV)抑制剂以及乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂中的至少一种。
除此之外，本发明提供了本发明中所述的化合物或者化合物的组合物，或者是上述化合物的治疗学可接受性盐的形式，以及一种或者多种选自由宿主免疫调节剂以及一种或者多种另外的抗病毒试剂或者两者的组合所组成的组之中的试剂，在制备一种药物制剂中的用途，其中所述的药物制剂用来对一种感染进行治疗，所述的感染是由存在于患者体内的一种含有RNA的病毒所引发的，其中所述的含有RNA的病毒具体是丙型肝炎病毒。所述的宿主免疫调节剂的例子是，但不局限于，干扰素-α，聚乙二醇化的干扰素-α，干扰素-β，干扰素-γ，细胞因子，疫苗，以及一种包括抗原和佐剂的疫苗。优选的，所述的另外的抗病毒试剂能够对丙型肝炎病毒(HCV)的复制作用进行抑制，所述的抑制作用是通过下述方式之一来进行实现的：对由病毒的复制作用所带来的宿主细胞功能进行抑制的方式，或者对所述的病毒基因组蛋白质进行作用的方式。
当被用于上述的治疗或者其他的治疗之中时，本发明中所述的化合物与上文中所定义的一种或者多种试剂的组合可以以纯化的形式被进行使用，或者，这样的形式可以存在于药物学可接受性盐的形式之中。可供选择的，这样的治疗试剂的组合物可以以一种药物组合物的形式被进行施用，其中所述的药物组合物中含有一种治疗有效剂量的目标化合物或者化合物的组合物，或者是它们的药物学可接受性盐的形式，与一种或者多种上文中所定义的试剂的组合，以及一种药物学可接受性的载体。这样的药物组合物可以被用来对一种含有RNA的病毒的复制作用进行抑制，其中所述的病毒特别是丙型肝炎病毒(HCV)，其中所述的抑制作用是通过将所述的病毒与所述的药物组合物进行接触的方式来实现的。除此之外，这样的组合物可以被有效的用于进行一种感染的治疗或者预防，其中所述的感染是通过一种含有RNA的病毒所引发的，所述的含有RNA的病毒特别是丙型肝炎病毒(HCV)。
因此，在本发明中的一种进一步的实施方式中涉及到一种用以治疗或者预防感染的方法，其中所述的感染是由一种含有RNA的病毒所引发的，所述的含有RNA的病毒具体是丙型肝炎病毒(HCV)，所述的方法包括向需要接受这种治疗的患者施用一种药物组合物，所述的药物组合物中包括本发明中所述的化合物或者化合物的组合物，或者是所述化合物的药物学可接受性盐，以及一种或者多种在上文中所定义的试剂，以及一种药物学可接受性的载体。
当以一种组合物的形式被进行施用时，所述的治疗试剂可以被配制成为单独的组分的形式，其中所述的组分可以在同一时间被进行给药或者在一个预先确定的时间阶段内被进行给药，或者所述的治疗试剂可以被作为一种单一的单元剂量的形式被进行给药。
可以预期被用于这样的组合治疗之中的抗病毒试剂包括这样的试剂(化合物或者生物学物质)，所述的试剂能够有效的抑制哺乳动物体内的一种病毒的形成和/或复制，包括但不局限于能够对宿主或者病毒的机制产生干扰的试剂，其中所述的机制对于在哺乳动物体内的一种病毒的形成和/或复制而言是必要的。这样的试剂可以选自另外一种抗丙型肝炎病毒(HCV)试剂；一种人类免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂；一种甲型肝炎病毒(HAV)抑制剂；以及一种乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂。
可以被用来与本发明中所述的化合物进行组合施用的其他的试剂包括一种细胞色素P450单加氧酶抑制剂(在本发明中同样被称之为一种CYP抑制剂)，其中所述的细胞色素P450单加氧酶抑制剂被认为能够对本发明中所述的化合物所具有的代谢作用进行抑制。因此，所述的细胞色素P450单加氧酶抑制剂应当以一种能够有效的抑制本发明中所述的化合物所具有的代谢作用的剂量而存在。因此，所述的细胞色素(CYP)抑制剂是以这样的一种剂量被进行施用的，所述的剂量足以能够对本发明中所述的化合物所具有的一个或者多个药物动力学(PK)特征进行改善，这种改善指的是当与不存在所述的细胞色素(CYP)抑制剂的条件下所述的化合物所具有的药物动力学(PK)特征相比较时，所述的化合物所具有的药物动力学(PK)特征所发生的改善，其中所述的药物动力学(PK)特征包括，但不局限于，血浆浓度，生物利用率，血浆浓度时间曲线下面积(AUC)，消除半衰期，以及系统消除率。
在一种实施方式中，本发明提供了一种用以改善本发明中所述的化合物所具有的药物动力学的方法。对药物所具有的药物动力学所进行的改善所带来的优点是本领域中公认的(参见，例如，美国专利公开文本No.2004/0091527；US 2004/0152625；以及US 2004/0091527)。因此，在本发明的一种实施方式中提供了一种方法，所述的方法包括施用一种细胞色素3A4(CYP3A4)抑制剂以及本发明中所述的化合物。在本发明的另外一种实施方式中提供了一种方法，所述的方法包括施用一种本发明中所述的化合物以及一种下述物质的抑制剂：同工酶3A4(“细胞色素3A4”)，同工酶2C19(“细胞色素2C19”)，同工酶2D6(“细胞色素2D6”)，同工酶1A2(“细胞色素1A2”)，同工酶2C9(“细胞色素2C9”)，或者同工酶2E1(“细胞色素2E1”)。在一种优选的实施方式中，所述的细胞色素(CYP)抑制剂优选的能够抑制细胞色素3A4(CYP3A4)。能够对本发明中所述的相关的化合物所具有的药物动力学进行改善的任何的细胞色素(CYP)抑制剂都可以被用在本发明所述的方法之中。这样的细胞色素(CYP)抑制剂包括，但不局限于，利托那韦(参见，例如，WO 94/14436)，酮康唑，醋竹桃霉素，4-甲基吡唑，环孢菌素，氯美噻唑，甲腈咪胍，伊曲康唑，氟康唑，咪康唑，氟伏沙明，氟西汀，萘法唑酮，舍曲林，茚地那韦，尼非那韦，安瑞那韦，阜沙那韦，沙奎那韦，洛匹那韦，地拉韦啶，地尔硫草，红霉素，VX-944，以及VX-497。优选的细胞色素(CYP)抑制剂包括利托那韦，酮康唑，醋竹桃霉素，4-甲基吡唑，环孢菌素，以及氯美噻唑。
应当被理解的是，通过下述的方式对本发明中所述的组合物所进行的施用是本发明所具有的一个令人期望的附加特征，所述的施用是通过一种单一的患者包装(patient pack)的方式，或者是通过每一种制剂的患者包装的方式，其中在所述的患者包装中含有一种插件，用以指导所述的患者对本发明进行正确的使用。
根据本发明中的一个进一步的方面，是一种包装，所述的包装中包括至少一种本发明中所述的化合物以及一种细胞色素(CYP)抑制剂以及一种信息插件，在所述的信息插件中含有对本发明中所述的组合物的使用说明。在本发明中的一种可供选择的实施方式中，所述的包装中进一步的包括在本发明中所描述的一种或者多种其他的试剂。所述的其他的试剂可以在同一个包装中或者在单独的包装中被进行提供。
本发明中的另外一个方面涉及到了一种包装的试剂盒，所述的试剂盒用于在对所述的丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗或者在对所述的丙型肝炎病毒(HCV)感染的预防中为患者进行使用，所述的试剂盒中包括：含有每一种药物组成成分的单一的药物制剂或者含有每一种药物组成成分的多个药物制剂；一个在存储过程中以及在进行施用之前容纳所述的药物制剂的容器；以及用来以一种有效的方式实现药物的施用的说明书，其中所述的有效方式能够治疗或者预防丙型肝炎病毒(HCV)的感染。
因此，本发明提供了一种试剂盒，用于进行本发明中所述的化合物以及一种细胞色素(CYP)抑制剂(以及任选的一种其他的试剂)或者所述抑制剂的衍生物的同时施用或者依次施用，其中所述的试剂盒是按照一种常规的方式来制备得到的。一般情况下，这样的一个试剂盒中将包括，例如，存在于一种药物学可接受性的载体之中的本发明中所述的一种化合物以及任选的所述的其他试剂的组合物(并且以一种制剂的形式存在或者以多种制剂的形式存在)以及用以进行所述的同时施用或者依次施用的书面的说明书。
在另外一种实施方式中，提供了一种包装的试剂盒，所述的试剂盒中包含一种或者多种用于自身施用的剂量形式；一种容器构件，优选的为密闭的，用以在存储的过程中并且在使用之前对所述的剂量形式进行容纳；以及为患者提供的说明书，用以实现药物的施用。所述的说明书在通常情况下将是被书写于一种包装的插件、标签、和/或所述试剂盒的其他组成成分之上的说明，并且所述的剂量形式是在本发明中所描述的。每一种剂量形式可以被进行单独的容纳，每一种剂量形式可以以一张金属箔-塑料叠层板的形式在单独的单元或者泡囊内与其他的分离开来，或者所述的剂量形式可以被容纳在一个单个的容器内，以存在于一种塑料瓶内的形式。在通常情况下本发明中所述的试剂盒将同样包括用于对所述的各个试剂盒组成成分进行包装的构件，即，所述的剂量形式，所述的容器构件，以及用于使用的书面的说明书。这样的包装构件可以采用一种硬纸板或者纸箱、一种塑料小袋或者铝箔小袋等等的形式。
定义
下文中所列出的是被用于对本发明进行描述的各种不同的术语所具有的定义。除非在具体的环境中进行另外的限定，无论是单独使用还是作为一个更大的集团中的一个部分来进行使用，这些定义都会被应用在贯穿说明书以及权利要求书的始终。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“芳基”指的是一种单环的或者多环的碳环体系，其中在所述的体系中包括至少一个芳香环，包括，但不局限于，苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，茚基。一个多环的芳基指的是一种多环的环状体系，所述的环状体系中包括至少一个芳香环。多环芳基可以包括稠合的环，共价连接的环或者是上述环的组合。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“异芳基”指的是单环的或者多环的芳香族自由基，其中所述的芳香族自由基中含有一个或者多个选自S，O以及N的环原子；并且所述的其余的环原子是碳，其中被包含在所述的环内的任意的N或者S可以是任选被氧化的。异芳基包括，但不局限于，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，噻二唑基，恶二唑基，噻吩基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，喹恶啉基。一种多环的异芳基中可以包括稠合的环，共价连接的环或者是上述环的组合。
根据本发明，所述的芳香性的基团可以是被取代的或者是未被取代的。
所述的术语“双环芳基”或者“双环异芳基”指的是这样的一种环体系，所述的体系是由两个环构成的，其中至少一个环是芳香性的；并且所述的两个环可以是稠合的或者是通过共价的方式连接的。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“C1-C4烷基”，“C1-C6烷基”，“C1-C8烷基”，“C2-C4烷基”或者“C3-C6烷基”指的是饱和的，直链的或者支链的碳氢自由基，其中所述的碳氢自由基分别含有一个至四个碳原子，一个至六个碳原子，一个至八个碳原子，或者类似的情况。C1-C8烷基自由基的例子包括，但不局限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，新戊基，正己基，庚基以及辛基自由基。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“C2-C8烯基”，“C2-C48烯基”，“C3-C4烯基”或者“C3-C6烯基”指的是直链的或者支链的碳氢自由基，其中所述的碳氢自由基含有两个至八个具有至少一个碳-碳双键的碳原子，或者含有两个至四个具有至少一个碳-碳双键的碳原子，或者类似的情况，其中所述的碳-碳双键是通过一个单个的氢原子的去除而产生的。烯基基团包括，但不局限于，例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，1-甲基-2-丁烯-1-基，庚烯基，辛烯基，以及类似的基团。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“C2-C8炔基”，“C2-C4炔基”，“C3-C4炔基”，或者“C3-C6炔基”指的是直链的或者支链的碳氢自由基，其中所述的碳氢自由基含有两个至八个具有至少一个碳-碳三键的碳原子，或者含有两个至四个具有至少一个碳-碳三键的碳原子，或者是类似的情况，其中所述的碳-碳三键是通过一个单个的氢原子的去除而产生的。代表性的炔基基团包括，但不局限于，例如，乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，庚炔基，辛炔基，以及类似的基团。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“C3-C8环烷基”，或者“C5-C7环烷基”指的是一种单环的或者多环的饱和的碳环化合物，并且所述的碳原子可以是任选被氧代取代的。C3-C8环烷基的例子包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环戊基以及环辛基；并且C5-C7环烷基的例子包括，但不局限于，环戊基，环己基，双环[2.2.1]庚基，以及类似的基团。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“C3-C8环烯基”，或者“C5-C7环烯基”指的是一种单环的或者多环的饱和的碳环化合物，其中所述的化合物具有至少一个碳-碳双键，并且所述的碳原子可以是任选被氧代取代的。C3-C8环烯基的例子包括，但不局限于，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，以及类似的基团；并且C5-C7环烯基的例子包括，但不局限于，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，以及类似的基团。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“芳基烷基”指的是一种发生了芳基取代的烷基基团。更为优选的芳基烷基基团是芳基-C1-C6-烷基基团。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“异芳基烷基”指的是一种发生了异芳基取代的烷基基团。更为优选的异芳基烷基基团是异芳基-C1-C6-烷基基团。
应当被理解的是，在本发明中所描述的任意的烷基，烯基，炔基，环烷基以及环烯基半族同样可以是一个脂肪族基团，或者是一个指环族基团。
“脂肪族”基团指的是一种非芳香性的半族，所述的半族可以含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或者其他原子的任意的组合物，并且任选的含有一个或者多个不饱和的单元，例如，双键和/或三键。脂肪族基团的例子是官能团，例如，O，OH，NH，NH2，C(O)，S(O)2，C(O)O，C(O)NH，OC(O)O，OC(O)NH，OC(O)NH2，S(O)2NH，S(O)2NH2，NHC(O)NH2，NHC(O)C(O)NH，NHS(O)2NH，NHS(O)2NH2，C(O)NHS(O)2，C(O)NHS(O)2NH orC(O)NHS(O)2NH2以及类似的官能团，包括一个或者多个官能团的基团，非芳香性的碳氢化合物(任选被取代的)，以及这样的基团，在所述的基团内一个非芳香性的碳氢化合物(任选被取代的)中的一个或者多个碳原子被一个官能团进行了取代。一个脂肪族基团上的碳原子可以是任选被氧代取代的。脂肪族基团可以是直链的，支链的或者是环状的并且优选的含有大约1个至大约24个碳原子，更为典型的存在大约1个至大约12个碳原子。除了脂肪族的碳氢基团之外，当在本发明中被进行使用时，脂肪族基团明确的包括，例如，烷氧基烷基，聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基乙二醇，聚胺，以及聚亚胺，例如。脂肪族基团可以是任选被取代的。一个线性的脂肪族基团是一种非环状的脂肪族基团。应当被理解的是，当一个脂肪族基团或者一个线性的脂肪族基团被描述为“含有”或者“包含”或者“包括”一个或者多个具体的官能团时，所述的线性的脂肪族基团可以，例如，选自一个或者多个所述的具体的官能团或者是上述官能团的组合，或者是这样的一个基团，在所述的基团中，一个非芳香性的碳氢化合物(任选被取代的)中的一个或者多个碳原子被一个具体的官能团进行了取代。在一些例子中，所述的脂肪族基团可以被表示为所述的结构式M-Y-M’，其中M以及M’分别各自独立的为空键或者为一个烷基，烯基或者炔基，每一个基团都是任选被取代的，并且Y是一个官能团。在一些例子中，Y选自由下述的官能团所组成的组中：C(O)，S(O)2，C(O)O，C(O)N(R11)，OC(O)O，OC(O)N(R11)，S(O)2N(R11)，N(R11)C(O)N(R11)，N(R11)C(O)C(O)N(R11)，N(R11)S(O)2N(R11)，C(O)N(R11)S(O)2orC(O)N(R11)S(O)2N(R11)；其中R11是如先前所定义的。在本发明的另外一个方面中，一种范例性的线性的脂肪族基团是一个烷基，烯基或者炔基，每一个基团都是任选被取代的，所述的基团被一个在本发明中所描述的官能团进行了阻断或者终止。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“指环族”代表的是一个来自于单环的或者双环的饱和的碳环化合物的单价基团，其中所述的基团是通过一个单个的氢原子的去除而形成的。例子包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，双环[2.2.1]庚基，以及双环[2.2.2]辛基。这样的指环族基团可以是被进一步取代的。
所述的术语“杂环”或者“杂环烷基”可以相互交替使用并且指的是一种非芳香性的环或者双环或三环基团的稠合体系，其中(i)每一个环体系中含有至少一个各自独立的选自氧，硫以及氮的杂原子，(ii)每一个环体系可以是饱和的或者是不饱和的，(iii)所述的氮以及硫杂原子可以是任选被氧化的，(iv)所述的氮杂原子可以任选的是被季铵化的，(v)上述的环中的任意一个可以被稠合至一个芳香环之上，并且(vi)所述的其他环原子是碳原子，其中所述的碳原子可以是任选发生了氧代取代的。代表性的杂环基团包括，但不局限于，1，3-二氧戊环，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，恶唑烷基，异恶唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，喹喔啉基，哒嗪基，以及四氢呋喃基。这样的杂环基团可以是被进一步取代的。异芳基或者杂环基团可以是通过C链接的或者是通过N链接的(在可能的情形中)。
应当被理解的是，在本发明中所描述的任意的烷基，烯基，炔基，指环族，环烷基，环烯基，芳基，异芳基，杂环，脂肪族半族或者类似的半族，同样可以是一个二价的基团，当它们被用来作为一个链接物对两个基团或者取代基进行连接的时候，其中所述的连接可以是发生在相同的原子上或者发生在不同的原子上。
所述的术语“被取代的”指的是通过利用取代基在一个、两个、或者三个或更多个所述的氢原子之上所发生的独立的替代方式而进行的取代，其中所述的取代基包括，但不局限于，氟，氯，溴，碘，羟基，被保护的羟基，-NO2，-N3，-CN，-NH2，被保护的氨基，氧代，硫氧代，-NH-C1-C12-烷基，-NH-C2-C8-烯基，-NH-C2-C8-炔基，-NH-C3-C12-环烷基，-NH-芳基，-NH-异芳基，-NH-杂环烷基，-二烷基氨基，-二芳基氨基，-二异芳基氨基，-O-C1-C12-烷基，-O-C2-C8-烯基，-O-C2-C8-炔基，-O-C3-C12-环烷基，-O-芳基，-O-异芳基，-O-杂环烷基，-C(O)-C1-C12-烷基，-C(O)-C2-C8-烯基，-C(O)-C2-C8-炔基，-C(O)-C3-C12-环烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-异芳基，-C(O)-杂环烷基，-CONH2，-CONH-C1-C12-烷基，-CONH-C2-C8-烯基，-CONH-C2-C8-炔基，-CONH-C3-C12-环烷基，-CONH-芳基，-CONH-异芳基，-CONH-杂环烷基，-OCO2-C1-C12-烷基，-OCO2-C2-C8-烯基，-OCO2-C2-C8-炔基，-OCO2-C3-C12-环烷基，-OCO2-芳基，-OCO2-异芳基，-OCO2-杂环烷基，-OCONH2，-OCONH-C1-C12-烷基，-OCONH-C2-C8-烯基，-OCONH-C2-C8-炔基，-OCONH-C3-C12-环烷基，-OCONH-芳基，-OCONH-异芳基，-OCONH-杂环烷基，-NHC(O)-C1-C12-烷基，-NHC(O)-C2-C8-烯基，-NHC(O)-C2-C8-炔基，-NHC(O)-C3-C12-环烷基，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-异芳基，-NHC(O)-杂环烷基，-NHCO2-C1-C12-烷基，-NHCO2-C2-C8-烯基，-NHCO2-C2-C8-炔基，-NHCO2-C3-C12-环烷基，-NHCO2-芳基，-NHCO2-异芳基，-NHCO2-杂环烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH-C1-C12-烷基，-NHC(O)NH-C2-C8-烯基，-NHC(O)NH-C2-C8-炔基，-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(O)NH-芳基，-NHC(O)NH-异芳基，-NHC(O)NH-杂环烷基，NHC(S)NH2，-NHC(S)NH-C1-C12-烷基，-NHC(S)NH-C2-C8-烯基，-NHC(S)NH-C2-C8-炔基，-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(S)NH-芳基，-NHC(S)NH-异芳基，-NHC(S)NH-杂环烷基，-NHC(NH)NH2，-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基，-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基，-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基，-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(NH)NH-芳基，-NHC(NH)NH-异芳基，-NHC(NH)NH-杂环烷基，-NHC(NH)-C1-C12-烷基，-NHC(NH)-C2-C8-烯基，-NHC(NH)-C2-C8-炔基，-NHC(NH)-C3-C12-环烷基，-NHC(NH)-芳基，-NHC(NH)-异芳基，-NHC(NH)-杂环烷基，-C(NH)NH-C1-C12-烷基，-C(NH)NH-C2-C8-烯基，-C(NH)NH-C2-C8-炔基，-C(NH)NH-C3-C12-环烷基，-C(NH)NH-芳基，-C(NH)NH-异芳基，-C(NH)NH-杂环烷基，-S(O)-C1-C12-烷基，-S(O)-C2-C8-烯基，-S(O)-C2-C8-炔基，-S(O)-C3-C12-环烷基，-S(O)-芳基，-S(O)-异芳基，-S(O)-杂环烷基，-SO2NH2，-SO2NH-C1-C12-烷基，-SO2NH-C2-C8-烯基，-SO2NH-C2-C8-炔基，-SO2NH-C3-C12-环烷基，-SO2NH-芳基，-SO2NH-异芳基，-SO2NH-杂环烷基，-NHSO2-C1-C12-烷基，-NHSO2-C2-C8-烯基，-NHSO2-C2-C8-炔基，-NHSO2-C3-C12-环烷基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-异芳基，-NHSO2-杂环烷基，-CH2NH2，-CH2SO2CH3，-芳基，-芳基烷基，-异芳基，-异芳基烷基，-杂环烷基，-C3-C12-环烷基，聚烷氧基烷基，聚烷氧基，-甲氧基甲氧基，-甲氧基乙氧基，-SH，-S-异芳基，-S-杂环烷基，或者是甲基硫代甲基。应当被理解的是，所述的芳基，异芳基，烷基，以及类似的基团可以是被进一步的取代的。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“卤素”指的是一种选自氟，氯，溴以及碘的原子。
所述的术语“氢”包括氢以及氘。除此之外，对一种原子所进行的所述的列举包括这个原子所具有的其他的同位素，只要这样得到的所述化合物是具有药物学上可接受性的。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“羟基活化基团”指的是一种不稳定的化学半族，所述的化学半族是本领域中已知的能够对一个羟基基团进行活化的半族，这样一来在合成性操作的过程中它将会发生分离，其中所述的合成性操作例如是一个取代反应或者是一个消去反应。羟基活化基团的例子包括，但不局限于，甲磺酸盐，甲苯磺酰基盐，三氟甲磺酸盐，对硝基苯甲酸盐，膦酸盐以及类似的基团。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被活化的羟基”指的是一个被活化了的羟基基团，所述的活化是利用如上文中所定义的一种羟基活化基团来实现的，所述的羟基活化基团包括例如甲磺酸盐，甲苯磺酰基盐，三氟甲磺酸盐，对硝基苯甲酸盐，膦酸盐基团。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“羟基保护基团”指的是一种不稳定的化学半族，所述的化学半族是本领域中已知的能够对一个羟基基团进行保护的半族，使所述的羟基基团在合成性操作的过程中免于发生不期望的反应。经过所述的合成性的操作之后，在本发明中描述的所述的羟基保护基团可以被选择性的去除。本领域中已知的羟基保护基团通常而言指的是在下述的文献中进行描述的基团：T.H.Greene以及P.G.Wuts(于1999年)发表的Protective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护 性基团》，第三版，John Wiley & Sons，纽约。羟基保护基团的例子包括苯甲酰氧基羰基，4-甲氧基苯甲酰氧基羰基，叔丁氧基羰基，异丙氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，烯丙基氧基羰基，乙酰基，甲酸基，氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧基乙酰基，苯氧基乙酰基，苯甲酰基，甲基，叔丁基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基硅基乙基，烯丙基，苯甲基，三苯基甲基(三苯甲游基)，甲氧基甲基，甲基硫代甲基，苯甲氧基甲基，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，甲烷磺酰基，三甲基硅基，三异丙基硅基，以及类似的基团。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被保护的羟基”指的是一个被保护的羟基基团，所述的保护是利用如上文中所定义的一种羟基保护基团来实现的，所述的羟基保护基团包括例如苯甲酰基，乙酰基，三甲基硅基，三乙基硅基，甲氧基甲基基团。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“羟基前体药物基团”指的是一种引入基团(promoiety)，所述的引入基团是本领域中已知的可以对一种母本药物所具有的物理化学性质以及由此得到的生物学性质进行改变的基团，其中所述的改变是以一种瞬间的方式通过对所述的羟基基团进行覆盖或者掩蔽的方式来实现的。经过所述的合成性操作之后，在本发明中描述的所述的羟基前体药物基团必须能够在体内还原成为羟基基团。本领域中已知的羟基前体药物基团通常而言指的是在下述的文献中进行描述的基团：Kenneth B.Sloan(于1992年)发表的Prodrugs， Topical and Ocular Drug Delivery《前体药物，局部药物以及眼科 药物的递送》，(Drugs and the Pharmaceutical Sciences《药物与制药科学》；第53卷)，Marcel Dekker，Inc.，纽约。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“氨基保护基团”指的是一种不稳定的化学半族，所述的化学半族是本领域中已知的能够对一个氨基基团进行保护的半族，使所述的氨基基团在合成性操作的过程中免于发生不期望的反应。经过所述的合成性的操作之后，在本发明中描述的所述的氨基保护基团可以被选择性的去除。本领域中已知的氨基保护基团通常而言指的是在下述的文献中进行描述的基团：T.H.Greene以及P.G.Wuts(于1999年)发表的Protective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护 性基团》，第三版，John Wiley & Sons，纽约。氨基保护基团的例子包括，但不局限于，甲氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基-甲氧基羰基，苯甲氧基羰基，以及类似的基团。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“被保护的氨基”指的是一个被保护的氨基基团，其中所述的保护是利用如上文中所定义的一种氨基保护基团来实现的。
所述的术语“离去基团”指的是一个官能团或者原子，所述的官能团或者原子可以以一种取代反应的方式被另外一种官能团或者原子进行替代，其中所述的取代反应例如是一个亲核性的取代反应。作为列举，代表性的离去基团包括氯，溴以及碘基团；磺酸酯基团，例如甲磺酸酯，甲苯磺酰基酯，对溴苯磺酸酯，硝基苯磺酸酯以及类似的基团；以及酰氧基基团，例如乙酰氧基，三氟乙酰氧基以及类似的基团。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“非质子溶剂”指的是对质子的活性具有相对惰性的溶剂，即，没有作为质子的供体而发挥作用的溶剂。例子包括，但不局限于，烃，例如己烷以及甲苯，例如，卤代烃，例如，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，以及类似的卤代烃，杂环化合物，例如，四氢呋喃以及N-甲基吡咯啉酮，以及醚类例如二乙醚，二甲氧基甲醚。这样的化合物是本领域技术人员所熟知的，并且对于本领域技术人员而言将显而易见的是，对于具体的化合物以及反应条件而言，单独的溶剂或者所述溶剂的混合物可能是优选的，这取决于下列的因素，例如试剂所具有的溶解性，试剂所具有的反应性以及优选的温度范围。对于非质子溶剂的进一步探讨可以在有机化学教科书或者专题论著中找到，例如：由John A.Riddick等人于1986年编辑的Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification 《有机溶剂的物理性质以及纯化方法》，第四版，第II卷，Techniques of Chemistry Series《化学技术丛书》，John Wiley &Sons，纽约。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“给质子溶剂”指的是趋向于提供质子的溶剂，例如一种醇，例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，以及类似的醇类。这样的溶剂是本领域技术人员所熟知的，并且对于本领域技术人员而言将显而易见的是，对于具体的化合物以及反应条件而言，单独的溶剂或者所述溶剂的混合物可能是优选的，这取决于下列的因素，例如试剂所具有的溶解性，试剂所具有的反应性以及优选的温度范围。对于给质子溶剂的进一步探讨可以在有机化学教科书或者专题论著中找到，例如：由John A.Riddick等人于1986年编辑的Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification 《有机溶剂的物理性质以及纯化方法》，第四版，第II卷，Techniques of Chemistry Series《化学技术丛书》，John Wiley &Sons，纽约。
本发明所预想到的取代基以及变体的组合仅仅指那些能够导致稳定的化合物形成的组合。当在本发明中被进行使用时，所述的术语“稳定的”指的是具有足够的稳定性以允许被进行制造的化合物，并且所述的化合物能够在一段足够长的时间内保持其所具有的完整性，从而能够被有效的用于本发明中所详细描述的目的之中(例如，针对宿主的治疗性施用或者预防性施用)。
可以从反应混合物中分离出所述的合成化合物，并且通过例如柱层析、高压液相色谱、或者重结晶的方法进行进一步的纯化。正如本领域熟练技术人员所能够认识到的，用于合成具有本发明中所述结构式的化合物的进一步的方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。除此之外，可以以不同的次序或者顺序完成各种不同的合成步骤，从而得到所述的目标化合物。有效的用于合成本发明中所述的化合物的合成化学转化法以及保护基团方法学(保护以及去保护)是本领域内已知的，并且包括，例如，那些描述于R.Larock，Comprehensive Organic Transformations 《综合有机转化法》，第二版，Wiley-VCH(1999年)；T.W.Greene以及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis《有机合 成中的保护基团》，第二版，Johns Wiley & Sons(1991年)；L.Fieser以及M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis 《费舍尔以及用于有机合成中的费舍尔试剂》，Johns Wiley &Sons(1994年)；以及L.Paquette编辑的Encyclopedia of Reagents  for Organic Synthesis《有机合成试剂百科全书》，Johns Wiley &Sons(1995年)以及它们的后续版本中的方法。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“宿主”指的是一种动物。优选的，所述的动物是一种哺乳动物。更为优选的，所述的哺乳动物是人类。宿主同样指的是，例如，狗，猫，马，牛，猪，豚鼠，鱼，鸟以及类似的宿主。
可以通过添加适合的官能团的方式对本发明中所述的化合物进行修饰，从而增强其选择性的生物学性质。这样的修饰方法是本领域已知的并且可以包括那些增加其对于一个给定的生物学系统(例如，血液，淋巴系统，中枢神经系统)而言的生物学渗透性、增加口服利用率、增加溶解性以允许进行注射施用、改变代谢以及改变排泄速率的修饰方法。
在本发明中所描述的化合物含有一个或者多个对称中心并且因此形成了对映异构体、非对映异构体、以及其他的立体异构形式，依照绝对立体化学，可以使用(R)-或者(S)-、或者使用(D)-或者(L)-来对氨基酸进行定义。本发明意在包括所有这类可能的异构体，以及它们的外消旋形式以及光学纯化的形式。光学异构体可以通过它们各自的光学活性前体利用如上所述的步骤进行制备，或者通过解析所述外消旋混合物的步骤进行制备。所述的解析反应可以在解析制剂的存在下进行，通过色谱技术或者反复结晶的技术或者通过这些技术的某种组合，这些技术是本领域技术人员已知的。关于解析反应的进一步的细节可以在Jacques等人的Enantiomers，Racemates，and Resulutions《对映 异构体，外消旋体，以及解析反应》(John Wiley&Sons，1981年)中找到。当在本发明中所述的化合物含有烯族双键，其他的不饱和性，或者其他的几何对称中心时，并且除非特别指明，其意在表示所述的化合物同时包括E几何异构体以及Z几何异构体，或者顺式异构体以及反式异构体。同样的，所有的互变异构的形式也同样意在被包括在内。互变异构体可以是环状的或者是非环状的。对在本发明中所出现的任何碳-碳双键的构型的选择仅仅是为了方便，并且并不意在指定一种特定的构型，除非在所述文中是这样声明的；因此在本发明中被随意的描述为反式的碳-碳双键或者碳-杂原子双键可以是顺式的，反式的，或者是以任意比例存在的上述两种构型的混合物。
本发明中所述的某些化合物同样可以以不同的稳定的构象形式存在，其中所述的构象形式是可以进行分离的。扭转不对称性能够允许对各种不同的构象进行分离，其中所述的扭转不对称性是由于围绕一个不对称的单键所进行的限制性的旋转而产生的，例如由于立体位阻或者环限制的原因。本发明包括这些化合物的每一种构象异构体以及这些构象异构体的混合物。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的盐”指的是由那样的盐类，所述的盐类在合理的医学判断(sound medical judgment)的范围之内，适合用于与人类以及低等动物的组织进行接触而不会产生不适当的毒性、刺激性、变态反应以及类似的情形，并且具有合理的利益/风险比。药物学可接受性的盐类是本领域所熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences《药物科学杂志》66：1-19(于1977年)中详细的描述了药物学可接受性的盐类。所述的盐类可以在本发明中所述的化合物的最终分离以及纯化过程中原地(in situ)进行制备，或者单独的通过将所述自由基官能团(free base function)与适当的有机酸进行反应的方式来进行制备。药物学可接受性的盐类的例子包括，但不局限于，非毒性的酸加成盐，其中所述的盐是由一个氨基基团与无机酸所形成的盐，所述的无机酸是例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸以及高氯酸，或者是一个氨基基团与有机酸所形成的盐，所述的有机酸是醋酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或者丙二酸，或者是通过使用本领域其他的方法例如离子交换法所得到的盐类。其他的药物学可接受性的盐类包括，但不局限于，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天门冬氨酸盐，苯磺酸盐，安息香酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基磺酸盐，乙烷基磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半磺酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙烷基磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂醇硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲烷基磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐(pamoate)，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，以及类似的盐类。代表性的碱金属盐或者碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，以及类似的金属盐。进一步的药物学可接受性的盐类包括，当适当时，非毒性的铵，季铵，以及阳离子胺与带相反电荷的离子形成的盐，其中所述的带相反电荷的离子是例如卤化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，具有1个至6个碳原子的烷基，磺酸盐以及芳基磺酸盐。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的酯”指的是能够在体内发生水解的酯类并且包括那些在人体的机体内很容易发生分解从而与所述的母本化合物或者所述化合物的盐发生分离的酯类。适当的酯类基团包括，例如，那些来自于药物学可接受性的脂肪族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸以及链烷二羧酸的酯类基团，其中每个烷基或者烯基半族有利的具有不多于6个碳原子。具体的酯类的例子包括，但不局限于，甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯以及乙基琥珀酸酯。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的前体药物”指的是本发明中所述的化合物所具有的那些前体药物类，其中所述的前体药物类存在于合理的医学判断(soundmedical judgment)的范围之内，适合用于与人类以及低等动物的组织进行接触而不会产生不适当的毒性、刺激性、变态反应以及类似的情形，具有合理的利益/风险比，并且可以有效的发挥它们的既定用途，在可能的时候，也包括本发明中所述的化合物的两性离子形式。当在本发明中被进行使用时，“前体药物”指的是这样的一种化合物，所述的化合物可以通过代谢的方式(例如，通过水解作用)在体内发生转化，从而提供本发明中所述的化合物。本领域已知各种不同类型的前体药物类，例如，在Bundgaard(编辑的)Design of Prodrugs《前体药物设计》，Elsevier(1985年)；Widder等人(编辑的)Methods in Enzymology《酶学中的方法》第4卷，Academic Press(学术出版社)(1985年)；Krogsgaard-Larsen等人(编辑的)“Design and Application ofProdrugs《前体药物类的设计及其应用》”，Textbook of DrugDesign and Development《药物设计与发展手册》第5章，113-191(1991年)；Bundgaard等人Journal of Drug Deliver Reviews《药物释放回顾杂志》8：1-38(1992年)；Bundgaard，J.of PharmaceuticalSciences《药物科学杂志》77：285页至以下(et seq.)(1988年)；Higuchi以及Stella(编辑的)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems《前体药物，新药释放体系》，American Chemical Society(美国化学学会)(1975年)；以及Bernard Testa & JoachimMayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology《化学，生物化学以及酶学中的药物水解与前体药物代谢》”，John Wiley and Sons有限公司(2002年)中有所论述。
本发明同样涉及到在本发明中所述的化合物所具有的溶剂化物，例如水合物。
本发明同样涵盖了药物组合物，所述的药物组合物含有在本发明中所述的化合物的药物学可接受性的前体药物，以及用以治疗病毒感染的方法，其中所述的方法是通过施用本发明中所述的化合物的药物学可接受性的前体药物的方式来实现的。例如，本发明中所述的含有游离的氨基、胺基、羟基或者羧基基团的化合物可以被转化成为前体药物。前体药物包括这样的化合物，在所述的化合物中一个氨基酸残基，或者两个或多个(例如，两个，三个或者四个)氨基酸残基上的多肽链经由一个胺基或者酯键与本发明中所述的化合物所具有的一个游离的氨基、羟基或者羧酸基团发生了共价方式的连接。所述的氨基酸残基包括但不局限于通常使用三个字母的符号来指定的所述的20个天然存在的氨基酸并且同样包括4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，锁链赖氨酸，异锁链赖氨酸，3-甲基组氨酸，正缬氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸以及蛋氨酸砜。其他类型的前体药物同样是被涵盖在内的。例如，游离的羧基基团可以被衍生化成为酰胺或者烷基酯。可以使用基团对游离的羟基基团进行衍生化处理，其中所述的基团包括但不局限于半琥珀酸酯，磷酸酯，二甲基氨基乙酸酯，以及磷酰氧基甲氧基羰基，正如在Advanced Drug Delivery Reviews《高级药物递送回顾》1996年，19，115中进行概括的。羟基以及氨基基团所具有的氨基甲酸盐前体药物同样是被包括在内的，作为羟基基团的碳酸盐前体药物，磺酸酯以及硫酸酯。同样被涵盖在内的，是那些发生了衍生作用的羟基基团，成为(酰氧基)甲基以及(酰氧基)乙醚，其中所述的酰基基团可以是一个烷基酯，任选的被下述的基团进行取代，其中所述的基团包括但不局限于乙醚，氨基以及羧酸官能团，或者所述的酰基基团是一个如上文中所描述的氨基酸酯。这种类型的前体药物在J.Med.Chem.《药物化学杂志》1996年，39，10中进行了描述。游离的氨基同样可以被衍生化成为酰胺，磺酰胺或者膦酰胺。所有这样的前体药物半族都可以导入这样的基团，所述的基团包括但不局限于乙醚，氨基以及羧酸官能团。
药物组合物
本发明中所述的药物组合物包括治疗有效剂量的本发明中所述的化合物，以及与所述的化合物一同配制的一种或者多种药物学可接受性的载体或者赋形剂。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的载体或者赋形剂”指的是无毒的、惰性固体、半固体或者液体填充剂、稀释剂、胶囊材料或者是任何类型的配制助剂。可以被用来作为药物学可接受性载体的材料的一些例子是糖类例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；淀粉类例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物类例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂例如可可油以及栓蜡；油类例如花生油；棉花籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油以及大豆油；乙二醇类例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲试剂例如氢氧化镁以及氢氧化铝；褐藻酸；不含热原的水；等压生理盐水；罗格氏溶液；乙醇，以及磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性的润滑剂例如十二烷硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，涂覆剂，甜味剂，风味剂以及香味剂，依照配方设计者的判断，防腐剂以及抗氧化剂也可以出现在所述的组合物之中。
本发明中所述的药物组合物可以经由口服形式、肠胃外形式、吸入式喷雾形式、局部形式、直肠形式、鼻内形式、口腔形式、阴道内形式或者经由植入囊(implanted reservoir)的形式被进行施用，优选的通过口服形式或者注射形式进行施用。本发明中所述的药物组合物中可以包含任意常规的无毒的药物学可接受性的载体，佐剂或者溶媒。在某些情况中，可以使用药物学可接受性的酸、碱或者缓冲剂对所述配方所具有的pH进行调整，从而加强配方化合物所具有的稳定性或者所述化合物的递送形式所具有的稳定性。当在本发明中被进行使用时所述的术语肠胃外包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内以及颅骨内的注射技术或者输液技术。
用以进行口服给药的液体制剂的形式包括药物学可接受性的乳状液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆以及酏剂。除了上述的活性化合物之外，所述的液体制剂形式中可以包含本领域普遍使用的惰性稀释剂，例如，水或者其他溶剂，增溶剂以及乳化剂例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(特别是，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，以及芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及山梨聚糖脂肪酸酯，以及上述物质的混合物。除了惰性稀释剂，所述的口服组合物中还可以包括佐剂例如润湿剂，乳化剂以及悬浮剂，甜味剂，风味剂，以及香味剂。
根据已知的技术，使用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂可以配制注射型的制品，例如，无菌的注射型水性悬浮液或者油质悬浮液。所述的无菌注射型制品同样可以是一种无菌注射型溶液、悬浮液或者乳状液，其存在于无毒的肠胃外可接受性的稀释剂或者溶剂之中，例如，存在于1，3-丁二醇中的溶液。在这些可接受性的溶媒以及溶剂当中可以使用的是水，罗格氏溶液，U.S.P.以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油类通常被用来作为溶剂或者悬浮介质。对于此种目的而言，可以使用任意温和的不挥发性油包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，脂肪酸例如油酸也被用在上述的可注射型制品当中。
所述的可注射型制剂可以通过例如下述方法被进行灭菌：经过一个截留细菌的过滤器进行过滤，或者导入以无菌固体组合物的形式存在的灭菌剂，其中所述的灭菌剂在使用之前可以被溶解或者分散在无菌水或者其他的无菌可注射型介质中。
为了延长药物所具有的作用，通常期望减慢来自于皮下注射或者肌肉内注射中的药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的晶体材料或者无定形材料的液体悬浮液来完成。那么所述的药物所具有的吸收速率取决于它所具有的分解速率，所述的分解速率进而又可能取决于结晶的大小以及晶体的形式。或者可供选择的，通过将所述的药物分解于或者悬浮于一种油溶媒之中的方式，从而以达到肠胃外形式给药的药物的延缓吸收。通过在生物可降解的聚合物中形成所述药物的微胶囊基质的方式，可以制造可注射形式的载体，其中所述的聚合物是例如聚交酯-聚乙醇酸。根据药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以对所述药物所具有的释放速率进行控制。其他的生物可降解性聚合物的例子包括聚酯碳酸酯以及聚酸酐。载体可注射型制剂也可以通过将所述的药物包裹在脂质体或者微乳液中的方法进行制备，其中所述的脂质体或者微乳液是能够与机体组织相容的。
用于进行直肠给药或者阴道给药的组合物优选的是栓剂，其中所述的栓剂可以通过将本发明中所述的化合物与适当的无刺激性的赋形剂或者载体进行混合的方法来进行制备，其中所述的无刺激性的赋形剂或者载体是例如可可油，聚乙二醇或者栓剂蜡，上述物质在环境温度下呈固体，但是在机体温度下呈液体并且因此能够在直肠腔内或者阴道腔内溶化并且释放出所述的活性化合物。
用于进行口服给药的固体制剂形式包括胶囊，片剂，丸剂，粉末，以及颗粒。在这样的固体制剂形式中，所述的活性化合物与至少一种惰性的药物学可接受性的赋形剂或者载体进行混合，其中所述惰性的药物学可接受性的赋形剂或者载体是例如柠檬酸钠或者磷酸氢钙和/或：a)填充剂或者膨胀剂例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，以及硅酸，b)粘合剂例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯啉酮，蔗糖，以及阿拉伯树胶，c)湿润剂例如甘油，d)分解剂例如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或者木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠，e)溶解阻滞剂例如石蜡，f)吸收加速剂例如季铵类化合物，g)润湿剂例如，鲸蜡醇以及硬脂酸单甘油酯，h)吸收剂例如高岭土以及斑脱土粘土，以及i)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，以及上述物质的混合物。当为胶囊、片剂以及丸剂的形式时，所述的制剂形式中还可以包括缓冲试剂。
同样可以使用一种相似类型的固体组合物，作为填充剂填充至软填充以及硬填充的凝胶胶囊中，其中上述的填充使用到赋形剂例如乳糖(lactose)或者乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇以及类似的物质。
片剂、糖衣丸、胶囊、药丸、以及颗粒的固体制剂形式可以通过包衣以及壳物质例如肠溶包衣以及药物配制领域所熟知的其他包衣来制备。它们可以任选的包含乳浊剂，并且可以是一种只在或者优先在肠道内的某一部分、任选的以一种缓释的形式释放所述活性成分的组合物。可以被利用的包埋组合物的例子包括聚合性的物质以及蜡。
用于进行局部给药或者透皮给药的本发明中所述化合物的制剂形式包括药膏，膏药，霜，乳液，啫喱，粉末，溶液，喷雾，吸入剂或者贴剂。在无菌状态下将所述的活性组分与一种药物学可接受性的载体进行混合，如果需要的话，还可以混合任意所需的防腐剂或者缓冲剂。眼科制剂，耳用滴剂，眼药膏，粉末以及溶液也同样被预期到落入本发明所具有的范围之内的。
上述的药膏、膏药、霜以及啫喱中除了含有本发明中所述的活性化合物之外，还可以含有赋形剂，例如动物脂肪以及植物脂肪，油类，蜡，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅树脂，斑脱土，硅酸，滑石以及氧化锌，或者是上述物质的混合物。
粉末以及喷雾剂中除了含有本发明中所述的化合物之外，还可以含有赋形剂，例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙以及聚酰胺粉末，或者是这些物质的混合物。除此之外喷雾剂中还可以含有常规的推进剂例如氯氟烃。
透皮贴剂具有控制化合物向所述机体的释放这一额外的优点。可以通过使所述的化合物在适当的介质中发生分解或者分散的方法来制备这样的制剂形式。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物透过皮肤的通量。可以通过提供一种速率控制膜或者通过将所述的化合物分散在一种聚合物基质或者凝胶中的方法来控制所述的速率。
为了进行肺部的递送，将本发明中所述的治疗性的组合物以固体微粒的形式或者液体微粒的形式进行配制并且对所述的患者进行施用，其中所述的施用是通过直接施用的形式来进行的，例如，向所述的呼吸系统内的吸入方式。用于实践所述的发明而制备的所述活性化合物的固体微粒形式或者液体微粒形式包括具有可呼吸大小的颗粒：即，具有足够小的尺寸的颗粒，以至于能够经由吸入作用穿过口腔以及喉部并且进入到支气管以及所述的肺泡之中。气雾剂形式的治疗剂的递送，特别是气雾剂形式的抗生素的递送，是本领域中已知的(参见，例如VanDevanter等人的美国专利No.5767068，Smith等人的美国专利No.5508269，以及Montgomery的WO 98/43650，上述所有文献在本发明中被引入作为参考)。对于抗生素的肺部递送所进行的讨论同样可以在美国专利No.6014969中找到，上述文献在本发明中被引入作为参考。
抗病毒活性
本发明中所述的化合物所具有的一种抑制性的量或者剂量可以存在于大约0.01毫克/千克至大约500毫克/千克的范围之内，或者可供选择的存在于大约1至大约50毫克/千克的范围之内。抑制性的量或者剂量将同样依据施用的路径以及与其他试剂进行共同使用的可能性而发生变化。
根据本发明中所述的治疗方法，通过向所述的患者施用治疗有效剂量的本发明中所述的化合物的方式，对宿主的病毒感染、病症进行治疗或者预防，其中所述的宿主是例如人类或者另外的动物，其中所施用的剂量以及施用的次数是为达到所期望的结果所必需的剂量以及次数。
本发明中所述的化合物所具有的“治疗有效剂量”指的是所述化合物的这样一种剂量，所述的剂量能够以一种合理的利益/风险比为接受治疗的所述的宿主提供一种治疗效果，其中所述的利益/风险比是适用于任何的药物治疗的利益风险比。
所述的治疗效果可以是客观的(即，通过某种测试或者标记物可以测量的)或者是主观的(即，宿主表现出一种效果的迹象或者感觉)。上文中所描述的所述化合物所具有的有效剂量可以存在于大约0.1毫克/千克至大约500毫克/千克的范围之内，优选的存在于大约1至大约50毫克/千克的范围之内。有效剂量还将依据给药路径以及与其他制剂共同使用的可能性而发生改变。然而，应当被理解的是，本发明中所述的化合物以及组合物所具有的每日总使用量将由主治医师在合理的医学判断范围之内决定。对于任意特定的患者而言，具体的治疗有效剂量的水平将取决于各种各样的因素，包括需要治疗的障碍以及所述障碍的严重程度；所使用的具体化合物所具有的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄，体重，一般健康状况，性别以及饮食情况；所使用的具体化合物的给药时间，给药路径，以及排泄速率；所述的治疗周期；与所使用的具体化合物连合使用或者一同使用的药物；以及医学领域中所熟知的类似因素。
以单一的剂量或者分割的剂量的形式向人类或者其他的动物施用的本发明中所述化合物所具有的每日总剂量可以是，例如，从0.01至50毫克/千克体重或者更多的量，通常是从0.1至25毫克/千克体重。单一剂量的组合物可以含有这样的剂量或者是能够组成这一每日剂量的约数(submultiples)。一般而言，根据本发明所述的治疗方案包括每天以单一剂量或者多重剂量的形式向需要进行这类治疗的患者施用大约10毫克至大约1000毫克本发明中所述的化合物。
在本发明中所描述的化合物可以，例如，以注射、静脉内、动脉内、真皮下、腹膜内、肌肉内、或者皮下的方式来进行施用；或者通过口服，口腔内，鼻内，透黏膜，局部，以眼科制剂的形式，或者通过吸入的方式来进行施用，所述的施用剂量为每4小时至120小时大约0.1至大约500毫克/千克体重的剂量范围，或者可供选择的每4小时至120小时大约1毫克至1000毫克/剂量的范围，或者依照特定药物的需要来进行施用。本发明中所述的方法能够预期的是进行有效剂量的所述化合物或者化合物的组合物的施用能够达到所期望的效果或者所声称的效果。通常情况下，将以每天大约1次至大约6次的方式施用本发明中所述的药物组合物，或者可供选择的，以一种连续输液的方式来进行施用。这样的施用方式可以被用来作为一种慢性的治疗或者急性的治疗。所述的活性成分所具有的剂量将取决于进行治疗的所述的宿主以及具体的施用方式，其中所述的活性成分可以与药物学赋形剂或者载体进行组合从而制成一种单一的剂量形式。一种典型的制剂中将含有大约5％至大约95％的活性化合物(重量/重量)。或者可供选择的，这样的制剂中可以含有大约20％至大约80％的活性化合物。
比上文中所叙述的那些剂量更低或者更高的剂量可能是需要的。对于任意特定的患者而言，具体的剂量以及治疗方案将取决于各种各样的因素，包括所使用的具体化合物所具有的活性，所述的年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食情况，给药时间，排泄速率，药物的组合，所述的疾病、病症或者症状所具有的严重程度以及过程，所述的患者对于所述疾病、病症或者症状的部署，以及所述的治疗医师的判断。
当患者的病症发生改善时，如果必要时，可以施用本发明中所述的化合物、组合物或其组合的维持剂量。随后，所述的给药剂量或者频率或者两者可以按照所述症状的函数而被减少，使其达到一定的水平，当所述的症状已经被减轻到所期望的水平上时，能够维持这种改善的情形。然而，当疾病的症状发生了任何的复发时，患者可能在一段长期的时间基础上需要进行间歇性的治疗。
当本发明中所述的组合物中包括在本发明中所描述的化合物以及一种或者多种其他的治疗性试剂或者预防性试剂的组合物时，所述的化合物以及所述的其他试剂均应当以大约1至100％的剂量水平存在，并且更为优选的以大约5％至95％的剂量水平存在，其中所述的百分数是相对于在一种单一的治疗方案中在正常情况下进行施用的剂量。所述的其他的试剂可以作为一个多重剂量方案中的一部分，与本发明中所述的化合物分开进行施用。或者可供选择的，那些试剂可以作为一个单一的剂量形式中的一部分，与本发明中所述的化合物在一个单一的组合物中一同进行混合。
所述的“其他的治疗性试剂或者预防性试剂”包括但不局限于，免疫治疗剂(例如，干扰素)，治疗性疫苗，抗纤维化试剂，抗炎症试剂例如皮质类固醇或者非甾体类抗炎药(NSAID)，支气管扩张剂例如β-2肾上腺素激动剂以及黄嘌呤(例如，茶碱)，黏液溶解试剂，抗蕈毒碱，抗白三烯，细胞粘附抑制剂(例如，细胞间粘附分子(ICAM)拮抗剂)，抗氧化剂(例如，N-乙酰基半胱氨酸)，细胞因子激动剂，细胞因子拮抗剂，肺脏表面活性剂和/或抗维生素试剂以及抗病毒试剂(例如，利巴韦林以及阿曼他丁)。依照本发明所述的组合物同样可以与基因替代疗法进行组合使用。
对丙型肝炎病毒(HCV)所进行的组合治疗以及交替性的治疗
已经能够被认识到的是，在利用一种抗病毒试剂进行了长时间的治疗之后，丙型肝炎病毒(HCV)的药物抗性变体能够出现。药物的抗性在通常情况下是通过一种基因的变异而发生的，其中所述的基因能够编码一种蛋白质，所述的蛋白质例如是一种在病毒的复制作用中使用到的酶，并且最为典型的在所述的丙型肝炎病毒(HCV)的情形中，所述的酶是RNA聚合酶，蛋白酶，或者解螺旋酶。
近来，已经证明了一种药物针对一种病毒感染所具有的功效可以被延长、扩张、或者恢复，这是通过将所述的药物与第二种，并且可能有第三种抗病毒化合物进行组合施用或者交替施用的方式来实现的，其中所述的病毒例如是丙型肝炎病毒(HCV)，所述的第二种以及第三种抗病毒化合物能够诱导一种与所述的首选药物所引发的不同的变异。或者可供选择的，通过这样的组合治疗或者交替治疗，所述的药物所具有的药物动力学，生物分布，或者其他的参数可能会发生改变。一般而言，组合治疗在通常情况下相比较于交替治疗而言是优选的，这是因为它能够诱发对所述的病毒所产生的多种同时发生的胁迫。
本发明中所述的化合物同样可以与抗病毒试剂进行组合施用或者交替施用。范例性的抗病毒试剂包括利巴韦林，干扰素，白细胞介素或者上述任何试剂所具有的一种稳定的前体药物。更为广泛的来说，所述的化合物可以与在下文中的表格21中所列出的任意的抗丙型肝炎病毒(HCV)药物进行组合施用或者交替施用。
表格21
除非另外定义，在本发明中使用到的所有的技术术语以及科学术语符合本领域普通技术人员通常所知晓的含义。在本发明中所提及的全部出版物，专利，公开的专利申请，以及其他的参考文献中的全部内容在本发明中被引入作为参考。
缩略语
用于对所述的技术方案以及下述实施例进行描述的缩略语如下：Ac表示乙酰基；AcOH表示乙酸；AIBN表示偶氮二异丁腈；BINAP表示2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘；Boc2O表示二叔丁基碳酸氢盐；Boc表示叔丁氧基羰基；Bpoc表示1-甲基-1-(4-二苯基)乙基羰基；BtOH表示1-羟基-苯并三唑；Bz表示苯甲酰基；Bn表示苯甲基；BocNHOH表示N-羟基氨基甲酸叔丁酯；t-BuOK表示叔丁氧化钾；Bu3SnH表示三丁基氢化锡；BOP表示(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐；盐水(Brine)表示氯化钠的水溶液；Cbz表示碳苯甲基氧基；CDI表示羰基二咪唑；CH2Cl2表示二氯甲烷；CH3表示甲基；CH3CN表示乙腈；Cs2CO3表示碳酸铯；CuCl表示氯化亚铜(I)；CuI表示碘化亚铜(I)；dba表示二亚苄基丙酮；dppb表示二苯膦基丁烷；DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCC表示N，N’-二环己基碳二亚胺；DEAD表示偶氮二甲酸二乙酯；DIAD表示二异丙基偶氮二羧酸盐；DIBAL-H表示二异丁基氢化铝；DIPEA或者(i-Pr)2EtN表示N，N-二异丙基乙胺；戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)表示1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮；DMAP表示4-二甲基氨基吡啶；DME表示1，2-二甲氧基乙烷；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲基亚砜；DMT表示二(对甲氧基苯基)苯甲基或者二甲氧基三苯甲基；DPPA表示二苯膦基叠氮；EDC表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺；EDC HCl表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc表示乙酸乙酯；EtOH表示乙醇；Et2O表示二乙醚；Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基；Grubbs-1催化剂表示苯亚甲基-双(三环己基磷化氢)二氯化钌；HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯；HCl表示氯化氢；HOBT表示1-羟基苯并三唑；K2CO3表示碳酸钾；n-BuLi表示正丁基锂；i-BuLi表示异丁基锂；t-BuLi表示叔丁基锂；PhLi表示苯基锂；LDA表示二异丙基胺基锂；LiTMP表示2，2，6，6-四甲基哌啶基锂；MeOH表示甲醇；Mg表示镁；MOM表示甲氧基甲基；Ms表示甲基磺酰基或者-SO2-CH3；Ms2O表示甲基磺酸酐或者甲基磺酰基-酸酐；NaBH4表示硼氢化钠；NaBH3CN表示氰基硼氢化钠；NaN(TMS)2表示双(三甲基硅基)氨基钠；NaCl表示氯化钠；NaH表示氢化钠；NaHCO3表示碳酸氢钠；Na2CO3表示碳酸钠；NaOH表示氢氧化钠；Na2SO4表示硫酸钠；NaHSO3表示亚硫酸氢钠；Na2S2O3表示硫代硫酸钠；NH2NH2表示肼；NH4HCO3表示碳酸氢铵；NH4Cl表示氯化铵；NMMO表示N-甲基吗啉N-氧化物；NaIO4表示高碘酸钠；Ni表示镍；OH表示羟基；OsO4表示四氧化锇；Pd表示钯；Ph表示苯基；PMB表示对甲氧基苯甲基；POPd表示二氢二氯双(二叔丁基羟亚膦基-κP)-钯(II)；Pd2(dba)3表示三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)；Pd(PPh3)4表示四(三苯基膦)化钯(0)；PdCl2(PPh3)2表示反式-二氯双(三苯基-膦)化钯(II)；Pt表示铂；Rh表示铑；rt表示室温；Ru表示钌；SEM表示(三甲基硅基)乙氧基甲基；TBAF表示四丁基氟化铵；TBS表示叔丁基二甲基硅基；TEA或者Et3N表示三乙胺；Teoc表示2-三甲基硅基-乙氧基-羰基；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氢呋喃；TMEDA表示N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；TPP或者PPh3表示三苯基-膦；Troc表示2，2，2-三氯乙基羰基；Ts表示甲苯磺酰基或者-SO2-C6H4CH3；Ts2O表示甲苯基磺酸酐或者甲苯磺酰基-酸酐；TsOH表示对甲苯基磺酸；TMS表示三甲基硅基；或者TMSCl表示三甲基硅基氯。
合成方法
本发明中所述的化合物以及方法将通过下述的合成方法而得到更好的理解，其中所述的合成方法描述了可以被用来进行本发明中所述的化合物的制备的方法。起始原料可以通过商业购买的来源处获得或者通过本领域普通技术人员已知的那些已经明确的文献方法来进行制备。对于本领域普通技术人员而言将是很显而易见的是，可以通过在下文中所描述的合成方法中进行适当反应物以及试剂的替换的方式来合成上文中所定义的所述化合物。对于本领域普通技术人员而言同样将是很显而易见的是，所述的选择性的保护以及去保护的步骤，以及这些步骤本身所具有的顺序，可以以各种不同的次序来实现，这取决于所述的变量所具有的用以成功的完成下文中的合成方法的性质。除非在下文中进行另外的注释，所述的变量是在上文中所定义的那些。
可以经由几种不同的合成途径来制备本发明中所述的化合物，这是通过各种不同的具有5/6个成员的稠合的异芳基、具有5个成员的异芳基、以及相关的中间产物来进行制备的。那些标题化合物的逆合成方法包括一种进行了适当的连接的具有5/6个成员的稠合的异芳基的直接形成，此后的一种适当的R6基团的连接，外加在它们之间和/或之后所进行的某些官能团的处理，其中所述的进行了适当连接的具有5/6个成员的稠合的异芳基是通过一个具有5/6个成员的稠合的异芳基或者具有5个成员的异芳基的核心结构来形成的。各种不同的具有5/6个成员的稠合的异芳基或者具有5个成员的异芳基中间产物是本领域技术人员所知晓的，例如参见由A.R.Katrizky等人于1984年编著的“Comprehensive Heterocyclic Chemistry《综合杂环化学》”；于1996年编著的“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II《综合杂环化学II》”；于2008年编著的“Comprehensive HeterocyclicChemistry III《综合杂环化学III》”；中的百科全书卷。
在方案1中概述了一种一般性的合成方法以及对一些与苯并咪唑相关的中间产物所进行的进一步的精细化的处理。
所述的合成方法开始于对一种任选被取代的苯并咪唑1a-2所进行的构建，其中所述的苯并咪唑1a-2可以通过一种氨基酸或者是上述氨基酸的衍生物1a-1.1或者1a-1.2以及一种邻苯二胺1a-1在本领域技术人员已知的条件下所发生的缩合反应制备得到的。可以在一锅反应中通过加热的方式来实现所述的苯并咪唑环的闭合，任选的是在存在有一种氨基酸和/或利用一种脱水试剂例如聚磷酸的条件下进行的，或者是通过两个步骤来进行的：1)在存在有一种缩合试剂的条件下，在二胺1a-1与氨基酸1a-1.1或者1a-1.2之间所发生的酰胺的形成，其中所述的缩合试剂例如是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或者类似的缩合试剂；或者是经由混合的酸酐途径来实现的，所述的途径是：在存在一种碱的条件下将酸1a-1.1或者1a-1.2与一种氯甲酸酯进行反应，在此之后利用二胺1a-1对所述的混合的酸酐进行处理，其中所述的氯甲酸酯例如是甲基氯甲酸酯，异丁基氯甲酸酯，以及类似的氯甲酸酯，所述的碱例如是三乙胺(TEA)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N-甲基吗啉，或者类似的碱；并且2)在存在一种酸或者一种脱水试剂的条件下所述的杂环发生了环的闭合，任选的利用加热的手段来实现，其中所述的酸例如是乙酸，硫酸或者是类似的酸，所述的脱水试剂例如是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或者是类似的脱水试剂。
任选的，可以利用一个氨基保护基团对存在于新生成的苯并咪唑环1a-2中的所述的NH基团进行保护，其中所述的氨基保护基团例如是(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)(即，(三甲基硅基)乙氧基甲基氯，氢化钠)，叔丁氧基羰基(Boc)，碳苯甲基氧基(Cbz)，2-三甲基硅基-乙氧基-羰基(Teoc)，2，2，2-三氯乙基羰基(Troc)，或者类似的氨基保护基团。可以利用所述的被保护的苯并咪唑1a-2与各种不同的丁基锂(正丁基锂，异丁基锂，或者叔丁基锂)进行锂-卤素交换反应并且利用一种亲核试剂对上述得到的锂盐进行捕获，从而获得了作为一种关键性的中间产物的烯丙基化的1a-6，其中所述的亲核试剂即为一种卤化物例如各种不同的烯丙基卤化物。或者可供选择的，可以通过使用一种烯丙基锡烷作为所述的烯丙基供体，在本领域技术人员已知的斯蒂尔(Stille)反应的条件下获得1a-6(参见下述的回顾：A.Anastasia等人于2002年所著的Handbook of OrganopalladiumChemistry for Organic Synthesis《用于进行有机合成的有机金属钯化学手册》1，311中的内容；F.Bellina等人于2004年在Synthesis《合成》2419中发表的内容；M.G.Organ，等人于2008年在Synthesis《合成》2776中发表的文章；A.T.Lindhardt，等人于2008年在Chem.-A European J.《欧洲化学杂志》14，8756中发表的文章；E.A.B.Kantchev，等人于2007年在Angew.Chem.Iht.Ed.《德国应化国际版》46，2768中发表的文章；V.Farine，等人于1996年在Advances in Metal-Organic Chem.《金属-有机化学进展》5，1中发表的文章)，其中所述的烯丙基锡烷例如是烯丙基三丁基锡烷。与之相类似的，可以利用由溴化物1a-2与三丁基乙烯基锡烷所进行的斯蒂尔(Stille)反应来制备一种关键性的乙烯基中间产物1a-3。同样的，在进行了三甲基硅基(TMS)的去除之后，在溴化物1a-2以及丙炔醇或者三甲基硅基乙炔之间所发生的Sonogashira偶联反应能够生成丙炔醇1a-4或者炔烃1a-5。对中间产物1a-4所进行的进一步的溴化反应能够形成所述的溴化丙炔1a-9。除此之外，溴化苯并咪唑1a-2可以通过下述的方式被转化成为甲基酮1a-7：在斯蒂尔(Stille)偶联反应的条件下，与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡进行偶联，在此之后进行酸水解。
对所述的苯并咪唑中间产物所进行的进一步的精细化处理开始于所述的乙烯基中间产物1a-3，其中所述的乙烯基中间产物1a-3可以经由臭氧分解的断裂作用被转化成为醛1a-8，或者通过硼氢化反应-氧化反应的顺序被转化成为醇1a-12。可以通过熟知的溴化反应步骤将醇1a-12转化成为溴化物1a-15，所述的溴化物1a-15可以经由叠氮化合物的取代作用以及随后的还原作用被进一步的进行官能团化处理，从而生成胺1a-20。在此之后醛1a-8可以被还原成为醇1a-11，或者可以被转化成为α，β-不饱和酸1a-10，这是经由Horner-Wadsworth-Emmons(霍纳尔-沃兹沃斯-埃蒙斯)醛类同素化反应以及此后的皂化反应来实现的。按照先前的描述，醇1a-11可以类似的被转化成为相应的胺中间产物1a-14以及溴化物中间产物1a-13。可以利用一种金属的乙炔化物将溴化物1a-13同素化处理成为炔中间产物1a-19。除此之外，溴化物1a-13同样可以被转化成为硫化物1a-16，这是经由亲核取代的方式来实现的，所述的硫化物1a-16可以被进行进一步的氧化，生成磺酸1a-17。在此之后经由所述的磺酰基氯的活化过程，可以从1a-17中得到磺酰胺1a-18。
本发明中所述的化合物同样可以通过硝基苯并咪唑1a-21来获得，其中所述的硝基苯并咪唑1a-21可以通过使用与上文中所描述的相类似的操作方法从相应的4-硝基-1，2-二氨基苯中制备得到。中间产物1a-21可以经由二氧化氮的还原作用(即，氢气，催化剂钯)被转化成为胺1a-22。任选的在存在一种铜或者铜盐的条件下，胺1a-22在一种酸水溶液中与一种亚硝酸盐所进行的重氮化反应可以得到羟基1a-23，其中所述的酸例如是醋酸，盐酸，硫酸，或者类似的酸，所述的亚硝酸盐例如是亚硝酸钠，亚硝酸异丁基酯，或者类似的亚硝酸盐。
与之相类似的，苯并咪唑的羧酸盐1a-24，可以被水解成为相应的羧酸1a-25，其中所述的苯并咪唑羧酸盐1a-24可以通过使用与在上文中所描述的相类似的操作方法从相应的4-甲基-1，2-二氨基苯甲酸酯中制备得到。
应当被注意到的是，在上文中所列出的所有与苯并咪唑相关的中间产物中所具有的NH基团可以任选的被进行保护，其中所述的保护是利用一种氨基保护基团来进行的，所述的氨基保护基团例如是(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)(即，(三甲基硅基)乙氧基甲基氯，氢化钠)，叔丁氧基羰基(Boc)，碳苯甲基氧基(Cbz)，2-三甲基硅基-乙氧基-羰基(Teoc)，2，2，2-三氯乙基羰基(Troc)，或者类似的氨基保护基团。
一种典型的用于进行与咪唑相关的中间产物的合成的方法是与所述的苯并咪唑中间产物的合成方法相类似的。正如在方案2中所表示出的，溴-咪唑2a-4可以在一个三步的顺序中被进行合成：1)在存在有甲醇胺的条件下，在由氨基酸衍生的醛2a-1.1或者2a-1.2以及乙二醛2a-1.3之间发生的缩合反应能够生成咪唑2a-2；2)利用过量的溴化反应试剂对2a-2进行溴化反应，从而获得二溴化物2a-3，其中所述的溴化反应试剂例如是2，4，4，6-四溴-2，5-环己二烯酮，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，等等；3)通过在亚硫酸钠水溶液或者亚硫酸氢钠水溶液中进行加热的方式，实现所述的二溴化物2a-3的选择性的还原。在此之后2a-4可以被用来作为一种通用的中间产物，通过使用在方案1中所讨论的化学方法对其进行进一步的精细化处理从而生成许多其他的咪唑衍生物，其中某些衍生物是在下文中的表格中所列出的。
任选的，在上文中所列出的所有与咪唑相关的中间产物中所具有的NH基团可以任选的被进行保护，其中所述的保护是利用一种氨基保护基团来进行的(在方案2中作为被保护基团(PG)被表示出来的)，所述的氨基保护基团例如是(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)(即，(三甲基硅基)乙氧基甲基氯，氢化钠)，叔丁氧基羰基(Boc)，碳苯甲基氧基(Cbz)，2-三甲基硅基-乙氧基-羰基(Teoc)，2，2，2-三氯乙基羰基(Troc)，或者类似的氨基保护基团。可以利用一种强碱对所述的被保护的咪唑2a-5进行去质子化反应，从而生成一种碳阴离子，其中所述的强碱例如是二异丙基胺基锂(LDA)，丁基锂，等等，所述的碳阴离子可以与一种被活化了的卤化物例如2a-5.2一同经受一次亲核取代反应，从而获得被芳基或者异芳基取代了的咪唑2a-6，或者在存在一种适宜的过渡金属盐的条件下与一个芳基或者异芳基的卤化物2a-5.1进行偶联，从而生成双环的异芳基2a-7。与之相类似的，可以将所述的被保护的溴咪唑2a-8与各种不同的丁基锂(正丁基锂，异丁基锂，或者叔丁基锂)进行锂-卤素的交换反应，上述得到的锂化物可以经受类似的反应从而获得2a-6以及2a-7。同样的，在本领域技术人员已知的Suzuki反应条件下或者斯蒂尔(Stille)反应条件下，利用被金属化的芳基或者异芳基2a-8.1对2a-8进行处理时，能够提供偶联的产物2a-7，其中在2a-8.1中，M在每一次出现时各自独立的为硼，锡，硅，锌，锆，或者铜的种类(参见下述的回顾：A.Suzuki于1991年在Pure Applied Chem.《纯化化学与应用化学》63，419中发表的文章；A.Suzuki于2002年编著的Handbook of Organopalladium Chemistry for OrganicSynthesis《用于进行有机合成的有机金属钯化学手册》1，249中的内容；A.Anastasia等人于2002年编著的Handbook ofOrganopalladium Chemistry for Organic Synthesis《用于进行有机合成的有机金属钯化学手册》1，311中的内容；F.Bellina等人于2004年在Synthesis《合成》2419中发表的内容；M.G.Organ，等人于2008年在Synthesis《合成》2776中发表的文章；A.T.Lindhardt，等人于2008年在Chem.-A European J.《欧洲化学杂志》14，8756中发表的文章；E.A.B.Kantchev，等人于2007年在Angew.Chem.Int.Ed.《德国应化国际版》46，2768中发表的文章；V.Farine，等人于1996年在Advances in Metal-Organic Chem.《金属-有机化学进展》5，1中发表的文章)。除了这些直接的偶联策略之外，可以在斯蒂尔(Stille)偶联反应条件下利用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡2a-9.1将芳基或者异芳基的溴化物2a-5.1转化成为甲基酮2a-9。在本领域技术人员已知的条件下，2a-9可以被进行溴化处理从而获得溴化物2a-10，所述的溴化物2a-10可以被转化成为相应的胺2a-11，或者可以在存在有一种碱的条件下与被保护的氨基酸2a-10.1或者2a-10.2进行偶联，从而获得酮酯2a-12，其中所述的碱例如是三乙胺以及N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。与之相类似的，胺2a-11可以被转化成为相应的酮-酰胺2a-13，这种转化是在标准的酰胺形成的条件下经由与适宜的氨基酸所进行的缩合反应来实现的。在热条件下或者在微波条件下经由利用醋酸铵所进行的加热，2a-12以及2a-13可以被转化成为关键性的中间产物2a-14。
当具有了各种不同的被进行了适当取代的苯并咪唑以及咪唑之后，可以经由各种不同的偶联策略或者策略的组合来制备本发明中所述的化合物，从而将两种片段进行连接，任选的利用一种适当的环状连接物或者非环状的连接物，或者形成一种环状的连接物或者非环状的连接物，其中所述的被进行了适当取代的苯并咪唑以及咪唑例如是在方案1、方案2以及上文中的表格中被列出的那些。所述的策略包括，但不局限于，斯蒂尔(Stille)偶联，Suzuki偶联，Sonogashira偶联，Heck偶联，Buchwald酰胺化反应，Buchwald氨基化反应，酰胺偶联，酯键形成反应，William醚化反应，Buchwald醚化反应，烷基化反应，利用各种不同变量的周环反应，或者是类似的反应。
在方案3中所表示出的是用来制备本发明中所述的化合物的所述策略的一个例子，其中R2各自独立的为R1。均可以使用在方案1以及方案2中所描述的操作方法来制备溴化物3a-1以及3a-2。在Suzuki反应条件下或者斯蒂尔(Stille)反应条件下，溴化物3a-2可以被转化成为相应的金属化的芳基3a-3，在相似的条件下所述的金属化的芳基3a-3可以进一步的与苯并咪唑溴化物2a-1进行偶联，从而生成一种结构核心3a-4。
在此之后化合物3a-4可以被用来作为一种通用的中间产物，在两个步骤中被进行进一步的衍生化作用：1)可以通过例如下述的方式来实现对所述的线性胺半族或者环状胺半族所进行的单一去保护作用，所述的方式是：在存在有一种碱的条件下在钯催化剂的作用下进行氢化裂解的处理，从而去除所述的碳苯甲基氧基(Cbz)保护基团，其中所述的碱例如是碳酸钾；并且2)在标准的酰基化条件下，可以利用一种羧酸对上述释放出的胺官能团进行酰基化处理，例如就这一点而言可以使用一种偶联试剂与一种有机碱的组合，其中所述的偶联试剂例如是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，所述的有机碱例如是N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)；或者可供选择的，可以将上述释放出的胺与一种异氰酸盐、氨基甲酰基氯或者氯甲酸酯进行反应，从而提供一种尿素或者氨基甲酸盐。各种不同的羧酸包括以外消旋的形式或者光学的形式存在的氨基酸是可以通过商业购买获得的，和/或可以以外消旋的形式或者光学的形式被进行合成，参见在下述的回顾文献中所提及的参考：D.Seebach等人于2009年1月在Synthesis《合成》中发表的文章；C.Cativiela以及M.D.Diaz-de-Villegas于2007年在Tetrahedron：Asymmetry《四面体：不对称性》18，569中发表的文章；于2000年在Tetrahedron：Asymmetry《四面体：不对称性》11，645中发表的文章；以及于1998年在Tetrahedron：Asymmetry《四面体：不对称性》9，3517中发表的文章；以及在来自于BMS的C.Bachand等人的专利申请WO 2008/021927A2中汇总的试验性的例子，上述文献在本发明中被引入作为参考。在存在有一种酸的情况下，在水解条件下3a-5可以被进行进一步的去保护，从而去除所述的叔丁氧基羰基(Boc)保护基团并且通过使用在上文中所描述的条件，上述被释放的胺官能团能够被进行进一步的衍生化处理，从而生成所述的标题化合物Ia-1，其中所述的酸例如是三氟乙酸(TFA)或者盐酸。
可以被用来构建本发明中所述的标题化合物的所述连接物的一些其他的例子在下文中的表格中进行了汇总，其中保护基团(PG)以及(PG’)在每一次出现时分别各自独立的为氨基保护基团或者醇保护基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)，碳苯甲基氧基(Cbz)，2，2，2-三氯乙基羰基(Troc)，2-三甲基硅基-乙氧基-羰基(Teoc)，对甲氧基苯甲基(PMB)，三甲基硅基(TMS)等等。这些连接物可以是通过商业购买获得的或者可以在几个步骤中被进行合成，其中所述的合成是经由本领域技术人员所知晓的策略来实现的。
或者可供选择的，正如在方案4中所表示出的，本发明中所述的化合物(例如Ia-1)同样可以来自于溴苯并咪唑4a-1以及咪唑4a-2，这是通过使用先前所描述的操作方法来实现的。所述的中间产物4a-1以及4a-2已经具有了所期望的酰基基团，所述的酰基基团正如在氨基酸衍生物2a-10.1b以及2a-10.2b中所看到的，这可以通过被保护的氨基酸2a-10.1a以及2a-10.2a经由在方案1以及方案2中所述的顺序来制备得到。
可以使用与方案1-4中所描述的操作方法相类似的操作方法来制备本发明中所述的化合物，其中在所述的化合物中含有苯并咪唑，所述的苯并咪唑与除了咪唑之外的其他的具有五个成员的异芳基进行了连接。例如，已经在来自于BMS的C.Bachand等人的US 2008/0311075A1中公开了一些中间产物，其中所述的中间产物中含有一种期望的、进行了适当取代的具有五个成员的异芳基，上述文献被引入作为参考。这样的中间产物被汇总在下述的表格之中。
在本发明中所述的化合物的合成方法中使用到了除了苯并咪唑之外的具有5/6个成员的稠合的异芳基中间产物，各种不同的具有5/6个成员的稠合的异芳基是文献中所已知的。例如，按照与方案1中描述的操作方法相类似的操作方法，可能能够制备出各种不同的3H-咪唑基[4，5-b]吡啶中间产物，其中所述的中间产物是通过利用5-溴-2，3-二氨基吡啶来代替4-溴-1，2-二氨基苯1a-1作为起始原料的方式来实现的。对其他的具有5/6个成员的稠合的异芳基中间产物所进行的合成取决于所述的每一种结构所具有的化学特征。例如，在方案5中描述了一种吲哚中间产物的典型的合成方法。在所述的Sonogashira反应条件下，可以利用商业购买获得的溴碘苯胺5b-1与所述的商业购买获得的乙炔5b-1.1进行偶联，从而获得苯乙炔5b-2。在存在有一种铜催化剂的情况下，在热条件下或者在微波条件下，所述的后者可以被进行环化从而生成吲哚5b-3。
在一个方面中，本发明是一种用以制备由结构式(1-I)所示的化合物的方法，所述的方法包括下述的步骤：
i)制备一种由结构式(1-II-a)所示的化合物：
所述的制备是经由一种由过渡金属催化的交叉偶联反应来实现的，其中：
E是任选被取代的芳基或者任选被取代的异芳基；T，X，n，u，R1，以及R7是如权利要求1中所定义的；
Za以及Zb分别各自独立的为一种氨基保护基团或者-C(O)-R12；R12是C1-C8烷基，所述的烷基任选的被下述基团进行了取代：氨基，羟基，被保护的氨基，或者是O(C1-C4烷基)；
ii)当Za或者Zb是一种氨基保护基团时，对由结构式(1-II-a)所示的化合物进行完全的去保护或者选择性的去保护，从而获得相应的由所述的结构式(1-II-b)所示的胺：
其中Zc是氢，一种氨基保护基团或者是-C(O)-R12；
iii)利用LG-C(O)-R12对由结构式(1-II-b)所示的化合物所具有的释放的氨基基团进行封闭，其中LG是一个离去基团；从而得到所述的由结构式(1-II-c)所示的化合物：
其中Zd是一种氨基保护基团或者是-C(O)-R12；并且
iv)重复进行去保护以及封闭(步骤ii-iii)的反应顺序，从而获得所述的由结构式(1-II-d)所示的化合物：
在另外一个方面中，本发明是一种用以制备由结构式(2-I)所示的化合物的方法，所述的方法包括下述的步骤：
i.制备由结构式(2-II-a)所示的化合物：
所述的制备是经由一种过渡金属催化的交叉偶联反应来实现的，其中：
E，G，T，X，n，u，v，R1，以及R7是如权利要求22中所定义的；
Za以及Zb分别各自独立的为一种氨基保护基团或者-C(O)-R12；R12是C1-C8烷基，所述的烷基任选的被下述基团进行了取代：氨基，羟基，被保护的氨基，或者是O(C1-C4烷基)；
ii.当Za或者Zb是一种氨基保护基团时，对由结构式(2-II-a)所示的化合物进行完全的去保护或者选择性的去保护，从而获得相应的由所述的结构式(2-II-b)所示的胺：
其中Zc是氢，一种氨基保护基团或者是-C(O)-R12；
iii.利用LG-C(O)-R12对由结构式(2-II-b)所示的化合物所具有的释放的氨基基团进行封闭，其中LG是一个离去基团；从而得到所述的由结构式(2-II-c)所示的化合物：
其中Zd是一种氨基保护基团或者是-C(O)-R12；并且
iv.重复进行去保护以及封闭(步骤v-vii)的反应顺序，从而获得所述的由结构式(2-II-d)所示的化合物：
应当被认识到的是，利用对任何的化学官能团所进行的适宜的处理以及保护，可以通过与那些在上文中所描述的以及在所述的实施例部分中所描述的方法相类似的方法来实现对由结构式(1-I)或者(2-I)所示的化合物的合成。适当的保护基团可以在下述的文献中找到，但并不限制于此，那些在T.W.Greene以及P.G.M.Wuts(于1999年)所著的“Protective Groups in OrganicSynthesis《有机合成中的保护基团》”，第三版，J Wiley and Sons中所找到的保护基团。
在本发明中所引用的全部的参考文献，无论是以印刷品、电子件、计算机可读的存储介质或者其他的形式存在的，它们所具有的全部的内容都明确的被引入作为参考，包括但不局限于，摘要，论文，杂志，公开出版物，课文，条约，互联网网页，数据库，专利，以及专利公开文献。
实施例
将通过下述的实施例来更好的理解本发明中所述的化合物以及方法，其中所述的实施例仅仅意在进行一种描述并且并不会对本发明所具有的范围进行限制。对所公开的实施方式所进行的各种不同的改变以及修饰对于本领域技术人员而言将是显而易见的并且这样的改变以及修饰包括，但不局限于，那些涉及到所述的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或本发明中的方法的改变以及修饰，可以在不背离本发明所具有的实质以及后附的权利要求所限定的范围的前提下进行这样的改变以及修饰。
尽管本发明是通过各种不同的优选的实施方式来进行描述的，其并不意在限定到所述的实施方式中，而是本领域技术人员应当认识到，可以对所述的优选的实施方式进行改变以及修饰，这样的改变以及修饰是存在于本发明所具有的实质以及后附的权利要求所限定的范围之内的。
实施例1-1
步骤1-1a.在-20℃下，利用氯甲酸乙酯(2.55毫升，26.7毫摩)对存在于四氢呋喃(THF)(60毫升)之中的N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(5.754克，26.7毫摩)以及三乙胺(TEA)(3.73毫升，26.7毫摩)的混合液进行30分钟的处理，此后向其中缓慢的添加4-溴-1，2-二氨基苯(5.00克，26.7毫摩)的四氢呋喃(THF)(20毫升)溶液。在此之后将其在-20℃下保持1小时并且在此之后将其缓慢的升温至室温并且在室温下进行过夜的搅拌。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，从而获得一种深褐色的泡沫形式的所述粗的目标化合物(10.7克)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝384.18，386.18[M+H]+。
步骤1-1b.在50℃下对来自于步骤1-1a中的所述的粗化合物(10.7克，至多26.7毫摩)的冰醋酸(100毫升)溶液进行2小时的加热。使所述的挥发物蒸发除去并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种褐色泡沫形式的所述的目标化合物(5.78克，59％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝366.17，368.17[M+H]+.1HNMR(氘代氯仿)10.96，10.93(2s，1H)，7.81，7.30(2s，1H)，7.53，7.17(2d，J＝8.5Hz，1H)，7.23，7.03(2d，J＝8.5Hz，1H)，5.09，5.07(2s，1H)，3.42-3.49(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，2.13-2.23(m，2H)，1.97-2.00(m，1H)，1.48(s，9H)。
步骤1-1c.在室温下，利用三乙胺(TEA)(5.40毫升，37.8毫摩)对存在于乙腈(60毫升)之中的2，4’-二溴苯乙酮(5.00克，18.0毫摩)，N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(3.87克，18.0毫摩)的混合液进行处理，直至所述的起始原料的消失。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的泡沫形式的所述的目标化合物(6.73克，91％)。1HNMR(氘代氯仿)7.76(t，J＝8.0Hz，2H)，7.63(dd，J＝5.0，8.5Hz，2H)，5.51，5.16(2d，J＝16.0Hz，1H)，5.32，5.28(2d，J＝16.5Hz，1H)，4.48，4.40(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.43(m，1H)，2.30(m，2H)，2.06(m，1H)，1.92(m，1H)，1.46，1.43(2s，9H)。
步骤1-1d.在100℃下利用醋酸铵(25.1克，0.327摩)对来自于步骤1-1c中的所述化合物(6.73克，16.3毫摩)的甲苯(100毫升)溶液进行14小时的处理。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色泡沫形式的所述的目标化合物(6.10克，95％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝392.24，394.24[M+H]+。1HNMR(氘代氯仿)7.57(bs，1H)，7.48(m，3H)，7.23(s，1H)，4.97(m，1H)，3.42(m，2H)，2.99(m，1H)，2.16(m，2H)，1.97(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤1-1e.对存在于1，4-二氧杂环己烷(20毫升)之中的来自于步骤1-1d中所述的化合物(1.00克，2.55毫摩)、双戊酰二硼(1.35克，5.33毫摩)、四三苯基膦化钯(0.147克，0.128毫摩)以及醋酸钾(0.640克，6.53毫摩)的混合液进行脱气并且在氮气环境下于80℃下进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色固体形式的所述的目标化合物(0.978克，87％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝440.39[M+H]+。1HNMR(氘代氯仿)11.03，10.55(2s，1H)，7.79(m，3H)，7.45(m，1H)，7.26(m，1H)，4.97(m，1H)，3.41(m，2H)，3.06，2.91(2m，1H)，2.17(m，2H)，1.97(m，1H)，1.49(s，9H)，1.35(s，12H)。
步骤1-1f.对存在于二甲醚(DME)(6毫升)以及水(2毫升)中的来自于步骤1-1b中的化合物(0.188克，0.512毫摩)，来自于步骤1-1e中所述的化合物(0.150克，0.342毫摩)，四三苯基膦化钯(39.4毫克，34.1微摩)以及碳酸氢钠(0.115克，1.37毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于80℃下进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色的针状晶体形式的所述的标题化合物(0.106克，52％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝599.59[M+H]+。
实施例1-2
步骤1-2a.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，4毫升)对实施例1-1中所述的化合物(20.0毫克，33.4微摩)的1，4-二氧杂环己烷(1毫升)溶液进行30分钟的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝399.35[M+H]+。
步骤1-2b.在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(83.0微升，0.668毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(31.7毫克，83.5微摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(3毫升)之中的来自于步骤1-2a中所述的粗化合物(至多33.4微摩)以及(R)-(甲氧基羰基)氨基苯基醋酸(是依照WO 2008/021927来进行制备的，20.9毫克，0.100毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。通过柱层析法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的糖浆进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物(23.8毫克，2个步骤中的产率为91％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝781.67[M+H]+。
实施例1-1-1
步骤1-1-1a.在氮气环境下，于80℃下对存在于三乙胺(15毫升)之中的来自于步骤1-1d中的所述化合物(0.559克，1.425毫摩)，三甲基硅基-乙炔(0.60毫升，4.275毫摩)，碘化亚铜(28.5毫克，0.150毫摩)以及双三苯基膦二氯化钯(80.0毫克，0.114毫摩)所组成的混合液进行6小时的加热并且在此之后进行蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色泡沫形式的所述的目标化合物(0.484克，83％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝410.24[M+H]+。
步骤1-1-1b.在室温下，对存在于甲醇(12毫升)之中的来自于步骤1-1-1a中所述的化合物(0.484克，1.182毫摩)以及碳酸钾(0.408克，2.954毫摩)所形成的悬浮液进行3小时的搅拌。使所述的挥发物通过蒸发去除。通过柱层析法(二氧化硅，二氯甲烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色泡沫形式的所述的目标化合物(0.370克，93％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝338.24[M+H]+。
步骤1-1-1c.在氢气/氮气混合气体的环境下，于85℃下对存在于三乙胺(0.3毫升)以及乙腈(2毫升)之中的来自于步骤1-1-1b中的所述化合物(80.0毫克，0.2371毫摩)，来自于步骤1-1b中的所述化合物(86.8毫克，0.2371毫摩)，碘化亚铜(2.2毫克，0.01185毫摩)以及双三苯基膦二氯化钯(16.6毫克，0.02371毫摩)所组成的混合液进行2小时的加热并且在此之后进行蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物(48.3毫克，33％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝623.32[M+H]+。
实施例1-2-1
步骤1-2-1a.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，6毫升)对实施例1-1-1中所述的化合物(48.3毫克，0.0776毫摩)的1，4-二氧杂环己烷(1.5毫升)溶液进行30分钟的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。
步骤1-2-1b.在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.27毫升，1.551毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(67.8毫克，0.178毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(1.5毫升)之中的来自于步骤1-2-1a中所述的粗化合物(至多0.127毫摩)以及(R)-(甲氧基羰基)氨基苯基醋酸(是依照WO 2008/021927来进行制备的，40.6毫克，0.194毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。通过柱层析法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的糖浆进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物(36.2毫克，2个步骤中的产率为58％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝805.29[M+H]+。
实施例1-2-2
在室温下，在一个氢气球内利用氢氧化钯(20重量％存在于碳上，23毫克)对存在于乙醇(2毫升)之中的实施例1-2-1中所述的化合物(23.0毫克，0.0286毫摩)的溶液进行7小时的处理。使所述的混合液经由一个硅藻土短垫进行过滤。使所述的挥发物通过蒸发除去。通过柱层析法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物(16.0毫克，70％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝809.40[M+H]+。
可以按照在实施例1-1，1-2，1-1-1，1-2-1，1-2-2，1-357，以及1-441至1-545中所描述的那些操作方法，和/或在所述的合成方法中所描述的那些操作方法，使用与之相类似的操作方法对实施例1-3至1-356以及1-358至1-440中所述的其余的化合物进行制备。
表格1a：实施例1-3至1-219
表格2：实施例1-220至1-229
表格3：实施例1-234至1-243
表格4：实施例1-244至1-263
表格5：实施例1-264至1-273
表格6：实施例1-274至1-299
表格7：实施例1-300至1-434
表格8：实施例1-435至1-440
实施例1-357
步骤1-357a.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，8毫升)对实施例1-491中所述的化合物(0.122克，0.196毫摩)的1，4-二氧杂环己烷(2毫升)溶液进行1小时的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。
步骤1-357b.在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.68毫升，3.920毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.171克，0.451毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(3毫升)之中的来自于步骤1-357a中所述的粗化合物(至多0.196毫摩)以及(R)-(甲氧基羰基)氨基苯基醋酸(是依照WO 2008/021927来进行制备的，0.102克，0.490毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。对其进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的粗产物进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物(0.144克，2个步骤中的产率为91％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝806.96[M+H]+。
实施例1-441
在氮气环境下，于80℃下对存在于乙腈(5毫升)以及三乙胺(5毫升)之中的(S)-叔丁基-2(3-(4-(碘苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(是根据US 2008/0311075制备得到的，84.9毫克，0.193毫摩)，来自于步骤1-515d中的所述化合物(66.0毫克，0.212毫摩)，碘化亚铜(1.1毫克，5.7微摩)以及双三苯基膦二氯化钯(6.7毫克，9.6微摩)所组成的混合液进行脱气并且在3小时的时间内将其加热到50℃。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的油形式的所述的标题化合物(94.0毫克，78％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝624.34[M+H]+。
实施例1-442
步骤1-442a.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，4毫升)对实施例1-441中所述的化合物(90.0毫克，0.144毫摩)的1，4-二氧杂环己烷(1毫升)溶液进行30分钟的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝424.11[M+H]+。
步骤1-442b.在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.36毫升，2.89毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.126克，0.332毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(3毫升)之中的来自于步骤1-442a中所述的粗化合物(至多0.144毫摩)以及(R)-(甲氧基羰基)氨基苯基醋酸(是依照WO 2008/021927来进行制备的，75.4毫克，0.361毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的糖浆进行纯化，从而获得一种具有非常淡的黄色的固体形式的所述的标题化合物(98.1毫克，2个步骤中的产率为80％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝806.16[M+H]+。
实施例1-443
利用氢气球对对存在于乙醇(3毫升)之中的实施例1-442中所述的标题化合物(51.6毫克，63.3微摩)以及存在于碳上的氢氧化钯(20％，50.0毫克)的混合液进行过夜的处理。使所述的混合液经由硅藻土进行过滤并且对所述的滤液进行浓缩。通过快速柱层析法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物(42.5毫克，82％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝810.23[M+H]+。
实施例1-444
在氮气环境下，对存在于乙腈(5毫升)以及三乙胺(5毫升)之中的(S)-叔丁基-2(3-(4-(碘苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(是根据US 2008/0311075制备得到的，85.0毫克，0.213毫摩)，来自于步骤1-515d中的所述化合物(66.2毫克，0.213毫摩)，碘化亚铜(1.1毫克，5.8微摩)以及双三苯基膦二氯化钯(6.7毫克，9.6微摩)所组成的混合液进行脱气并且在60℃下对所述的混合液进行加热过夜。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的油形式的所述的标题化合物(91.1毫克，76％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝623.20[M+H]+。
实施例1-445
所述的标题化合物是使用与在实施例1-442中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-444中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝805.36[M+H]+。
实施例1-446
所述的标题化合物是使用与在实施例1-443中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-445中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝809.42[M+H]+。
实施例1-447
步骤1-447a.对存在于甲苯(6毫升)之中的来自于步骤1-1b中的所述化合物(0.250克，0.683毫摩)，烯丙基三丁基-锡烷(0.26毫升，0.820毫摩)以及四三苯基膦化钯(39.4毫克，34.1微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于110℃下对其进行过夜的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种无色的油形式的所述的目标化合物(0.127克，60％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝328.23[M+H]+。
步骤1-447b.对存在于乙腈(8毫升)之中的来自于步骤1-1d中的所述化合物(0.180克，0.459毫摩)，来自于步骤1-447a中所述的化合物(0.150克，0.459毫摩)，三乙胺(0.64毫升，4.59毫摩)，三-邻-甲苯基膦(18.0毫克，57.3微摩)以及乙酸钯(5.1毫克，22.9微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下对其进行过夜的加热使之达到90℃。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的油形式的所述的标题化合物(0.165克，70％)。所述的烯烃双键所具有的区域化学性质(regiochemistry)以及立体化学性质未确定。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝639.36[M+H]+。
实施例1-448
步骤1-448a.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，4毫升)对实施例1-447中所述的化合物(0.104克，0.163毫摩)的1，4-二氧杂环己烷(1毫升)溶液进行30分钟的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝439.24[M+H]+。
步骤1-448b.在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.41毫升，3.26毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.142克，0.375毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(3毫升)之中的来自于步骤1-448a中所述的粗化合物(至多0.163毫摩)以及(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(是依照WO 2008/021927来进行制备的，71.3毫克，0.408毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的糖浆进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物(89.5毫克，2个步骤中的产率为73％)。所述的烯烃双键所具有的区域化学性质(regiochemistry)以及立体化学性质未确定。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝753.39[M+H]+。
实施例1-449
所述的标题化合物是使用与在实施例1-443中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-448中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝755.47[M+H]+。
实施例1-450
步骤1-450a.利用由30％的双氧水水溶液(0.5毫升)以及1N的氢氧化钠水溶液(1毫升)所组成的混合液对存在于四氢呋喃(THF)(5毫升)之中的来自于步骤1-1e中所述的化合物(0.200克，0.455毫摩)进行30分钟的处理。去除所述的挥发物并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的油形式的所述的目标化合物(0.144克，96％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝330.15[M+H]+。
步骤1-450b.向存在于乙腈(40毫升)之中的所述的(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(5克，23.2毫摩)的混合液中添加1，1’-羰基二咪唑(3.95克，24.5毫摩)。在室温下对上述得到的混合液进行20分钟的搅拌并且在此之后向其中加入3，4-二氨基苯甲酸甲酯(3.86克，23.2毫摩)。在室温下对所述的溶液再进行3小时的搅拌并且在此之后利用水以及乙酸乙酯对其进行分离。对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种褐色的浆液，通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的浆液进行纯化，从而获得一种淡黄色的油形式的所述的目标化合物(8.14克，98％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝364.17[M+H]+。
步骤1-450c.在60℃下对存在于乙酸(150毫升)之中的来自于步骤1-450b中所述的化合物的溶液进行三天的搅拌并且在此之后去除所有的挥发物。利用碳酸氢钠水溶液以及乙酸乙酯对上述得到的残余物进行分离。对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种褐色的油，通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的油进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的目标化合物(2.02克，28％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝346.15[M+H]+。
步骤1-450d.向存在于二甲基甲酰胺(DMF)(50毫升)之中的来自于步骤1-450c中所述的化合物(2.02克，5.8毫摩)的溶液中添加氢化钠(55％的矿物油溶液，269毫克，6.4毫摩)。在室温下对所述的反应混合液进行1.5小时的搅拌并且在此之后向其中添加2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(1.02毫升，5.8毫摩)。在室温下再次对所述的混合液进行3小时的搅拌并且在此之后利用水以及乙酸乙酯对其进行分离。对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种褐色的油，通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的油进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的目标化合物(2.6克，94％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝475.97[M+H]+。
步骤1-450e.向存在于四氢呋喃(THF)(50毫升)以及水(25毫升)之中的来自于步骤1-450d中所述的化合物(2.6克，5.47毫摩)的溶液中添加一水合氢氧化锂(690毫克，16.4毫摩)。在室温下对上述得到的混合液进行3小时的搅拌并且在此之后利用水、乙酸(10毫升)以及乙酸乙酯对其进行分离。对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩，从而获得一种褐色的油，所述的油无需被进行进一步的纯化即可被直接用在接下来的步骤中(2.6克，粗产物，100％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝462.02[M+H]+。
步骤1-450f.在0℃下，向存在于四氢呋喃(THF)(45毫升)之中的来自于步骤1-450e中所述的化合物(2.0克，4.3毫摩)的溶液中添加三乙胺(1.85毫升，12.9毫摩)以及氯甲酸乙酯(1.05毫升，10.8毫摩)。在0℃下对上述得到的混合液进行20分钟的搅拌并且在此之后通过旋转蒸发去除所有的挥发物。将所述的残余物溶解于四氢呋喃(THF)(70毫升)之中并且在此之后向其中添加硼氢化钠(1克，26.4毫摩)。在0℃下对所述的混合液再进行2小时的搅拌并且在此之后利用水以及乙酸乙酯对其进行分离。对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种褐色的油，通过快速柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯-甲醇)对所述的油进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的目标化合物(1.57克，81％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝448.13[M+H]+。
步骤1-450g.利用来自于步骤1-450f中所述的化合物(95.1毫克，0.213毫摩)，三苯基膦(83.6毫克，0.319毫摩)以及偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(50.2微升，0.319毫摩)对存在于四氢呋喃(THF)(5毫升)之中的来自于步骤1-450a中的所述的化合物(70.0毫克，0.213毫摩)进行过夜的处理并且在此之后将其蒸发至干燥。对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)并且利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种无色的油形式的所述的标题化合物(22.6毫克，14％)。所述的(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)基团所具有的区域化学性质(regiochemistry)未确定。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝759.39[M+H]+。
实施例1-451
所述的标题化合物是使用与在步骤1-447a以及1-448b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-450中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝743.32[M+H]+。
实施例1-452
步骤1-452a.向存在于乙腈(12毫升)之中的2-溴-1-(5-溴硫代苯-2-基)乙酮(1.00克，3.52毫摩)以及N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(0.758克，3.52毫摩)的混合液中缓慢的添加三乙胺(TEA)(1.06毫升，7.40毫摩)。在室温下对所述的混合液进行搅拌直至所述的起始物质的消失。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的粘稠的油形式的所述的目标化合物(1.47克，100％)。1HNMR(氘代氯仿)7.49(t，J＝4.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝4.5，6.0Hz，1H)，5.36，5.04(2d，J＝16.0Hz，1H)，5.22，5.15(2d，J＝16.5Hz，1H)，4.45，4.38(dd，J＝5.5，7.5Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.41(m，1H)，2.25(m，2H)，2.05(m，1H)，1.90(m，1H)，1.46，1.42(2s，9H)。
步骤1-452b.向存在于甲苯(22毫升)之中的来自于步骤1-452a中所述的化合物(1.47克，3.52毫摩)的溶液中添加乙酸铵(5.42克，70.3毫摩)并且在100℃下对上述得到的混合液进行16小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种褐黄色的泡沫形式的所述的目标化合物(0.586克，42％)，以及对来自于步骤1-452a中所述的化合物进行回收(0.616克，42％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝398.16，400.16[M+H]+。1HNMR(氘代氯仿)10.55(bs，1H)，7.07(s，1H)，6.94(m，2H)，4.92(m，1H)，3.40(m，2H)，2.96(m，1H)，2.12(m，2H)，1.92(m，1H)，1.49(s，9H)。
步骤1-452c.对存在于乙腈(6毫升)之中的来自于步骤1-452b中的所述化合物(0.150克，0.377毫摩)，来自于步骤1-491a中所述的化合物(0.118克，0.377毫摩)，三乙胺(0.52毫升，3.77毫摩)，三-邻-甲苯基膦(14.8毫克，47.1微摩)以及乙酸钯(4.2毫克，18.8微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下在密闭的试管内对其进行36小时的加热使之达到110℃。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的油形式的所述的标题化合物(64.1毫克，27％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝631.26[M+H]+。
实施例1-453
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-452中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝745.43[M+H]+。
实施例1-454
所述的标题化合物是使用与在实施例1-443中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-453中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝747.40[M+H]+。
实施例1-455
对存在于乙腈(6毫升)之中的来自于步骤1-452b中的所述化合物(0.150克，0.377毫摩)，来自于步骤1-447a中所述的化合物(0.123克，0.377毫摩)，三乙胺(0.52毫升，3.77毫摩)，三-邻-甲苯基膦(14.8毫克，47.1微摩)以及乙酸钯(4.2毫克，18.8微摩)所组成的混合液进行脱气并且在密闭的试管内对其进行36小时的加热使之达到110℃。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的油形式的所述的标题化合物(52.7毫克，22％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝645.27[M+H]+。
实施例1-456
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-455中所述的化合物来进行合成的。所述的烯烃双键所具有的区域化学性质(regiochemistry)以及立体化学性质未确定。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝759.51[M+H]+。
实施例1-457
所述的标题化合物是使用与在实施例1-443中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-456中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝761.41[M+H]+。
实施例1-458
步骤1-458a.在0℃下，利用甲基溴化镁(3M的乙醚溶液，8.09毫升，24.3毫摩)缓慢的对存在于四氢呋喃(THF)(60毫升)之中的6-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-萘酰胺(是根据J.Med.Chem.《药物化学杂志》2006年，49，4721-4736中发表的文章中的内容来进行制备的，3.57克，12.1毫摩)进行1小时的处理。使所述的溶液升温至室温并保持2小时并且在此之后利用氯化铵水溶液对其进行淬火。去除所述的挥发物并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发从而获得一种白色固体形式的所述的粗的目标化合物(2.89克，96％)。
步骤1-458b.利用溴(0.59毫升，11.6毫摩)对存在于乙酸(60毫升)之中的来自于步骤1-458a中所述的化合物(2.89克，11.6毫摩)进行1小时的逐滴的处理。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，从而获得一种淡黄色的固体形式的粗的目标化合物(3.898克)。
步骤1-458c.向存在于乙腈(60毫升)之中的来自于步骤1-458b中所述的化合物(至多11.6毫摩)以及N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(3.75克，17.4毫摩)所组成的混合液中缓慢的添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.89毫升，23.2毫摩)。在室温下对所述的混合液进行搅拌直至所述的起始原料的消失。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，从而获得一种黄白色的泡沫形式的所述的粗的目标化合物(4.762克)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝462.03，464.02[M+H]+。
步骤1-458d.向存在于甲苯(60毫升)之中的来自于步骤1-458c中所述的化合物(至多11.6毫摩)的溶液中添加乙酸铵(13.4克，0.174摩)并且在100℃下对上述得到的混合液进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化从而获得一种黄褐色的粉末形式的所述的目标化合物(3.14克，4个步骤，61％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝442.02，444.02[M+H]+。
步骤1-458e.向存在于1，4-二氧杂环己烷(9.1毫升)之中的来自于步骤1-1b中所述的化合物(1克，2.73毫摩)，双戊酰二硼(763毫克，3.0毫摩)，乙酸钾(402毫克，4.0毫摩)所组成的混合液中添加四(三苯基膦)化钯(0)(158毫克，0.14毫摩)。对上述得到的溶液进行脱气并且在此之后在氮气环境下于80℃下对其进行加热过夜，在此之后对其进行蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的所述的目标化合物(680毫克，60％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝414.24[M+H]+。
步骤1-458f.对存在于二甲醚(DME)(6毫升)以及水(2毫升)中的来自于步骤1-458d中的所述化合物(0.100克，0.226毫摩)，来自于步骤1-458e中所述的化合物(93.4毫克，0.226毫摩)，四三苯基膦化钯(13.1毫克，11.3微摩)以及碳酸氢钠(76.0毫克，0.905毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于85℃下进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(92.0毫克，59％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝649.54[M+H]+。
实施例1-459
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-458中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝763.21[M+H]+。
实施例1-460
步骤1-460a.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，4毫升)对实施例1-458中所述的化合物(92.0毫克，0.142毫摩)的1，4-二氧杂环己烷(1毫升)溶液进行30分钟的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝449.39[M+H]+。
步骤1-460b.在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.35毫升，2.84毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.108克，0.284毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(3毫升)之中的来自于步骤1-460a中所述的粗化合物(至多0.142毫摩)以及(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(是依照WO 2008/021927来进行制备的，56.9毫克，0.298毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的糖浆进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物(60.3毫克，2个步骤中的产率为54％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝795.68[M+H]+。
实施例1-461
步骤1-461a.所述的目标化合物是使用与在步骤1-1a以及1-1b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤，通过4-溴-1，2-二氨基苯以及N-碳苯甲基氧基-L-脯氨酸来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝400.11，402.11[M+H]+。
步骤1-461b.向存在于1，4-二氧杂环己烷(25毫升)之中的来自于步骤1-461a中所述的化合物(1.00克，2.50毫摩)，双戊酰二硼(1.27克，5.00毫摩)以及乙酸钾(0.613克，6.25毫摩)所组成的混合液中添加四(三苯基膦)化钯(0.144克，0.125毫摩)。对上述得到的溶液进行脱气并且在此之后在氮气环境下于85℃下对其进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤以及蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的目标化合物(0.801克，72％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝448.18[M+H]+。
步骤1-461c.对存在于二甲醚(DME)(24毫升)以及水(8毫升)中的来自于步骤1-458d中的所述化合物(0.790克，1.79毫摩)，来自于步骤1-461b中所述的化合物(0.800克，1.79毫摩)，四三苯基膦化钯(0.103克，89.4微摩)以及碳酸氢钠(0.601克，7.16毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于85℃下进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(0.854克，70％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝683.14[M+H]+。
实施例1-462
所述的标题化合物是使用与在实施例1-460中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-461中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝756.26[M+H]+。
实施例1-463
步骤1-463a.利用6N的盐酸水溶液将存在于甲醇(6毫升)之中的实施例1-462中所述的化合物(0.314克，0.416毫摩)以及氢氧化钯(20重量％存在于碳上，150毫克)的混合液所具有的pH调整至3并且在此之后利用氢气(60psi)对其进行24小时的处理。使所述的混合液经由硅藻土进行过滤并且对所述的滤液进行浓缩从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的粗的目标化合物(0.401克)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝622.13[M+H]+。
步骤1-463b.所述的标题化合物是使用与在实施例1-442中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过步骤1-463a中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝813.32[M+H]+。
实施例1-464
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-463a中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝779.33[M+H]+。
实施例1-465
在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.13毫升，1.04毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(35.5毫克，93.5微摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(3毫升)之中的来自于步骤1-463a中所述的粗化合物(至多0.104毫摩)以及(2S，3R)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(是依照WO 2008/021927来进行制备的，20.2毫克，0.114毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的糖浆进行纯化，从而获得一种黄白色的固体形式的所述的标题化合物(12.8毫克，2个步骤中的产率为16％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝781.30[M+H]+。
实施例1-466
在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.13毫升，1.04毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(35.5毫克，93.5微摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(3毫升)之中的来自于步骤1-463a中所述的粗化合物(至多0.104毫摩)以及(2S，3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(是依照WO 2008/021927来进行制备的，21.6毫克，0.114毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的糖浆进行纯化，从而获得一种黄白色的固体形式的所述的标题化合物(15.6毫克，2个步骤中的产率为19％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝793.33[M+H]+。
实施例1-467
步骤1-467a.利用三乙胺(0.66毫升，4.75毫摩)，二碳酸二叔丁酯(0.518克，0.237毫摩)以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(38.7毫克，0.316毫摩)对存在于二氯甲烷(16毫升)之中的(S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(是依照WO 2008/021927来进行制备的，0.500克，1.58毫摩)进行1小时的处理并且在此之后将其蒸发至干燥。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述的目标化合物(0.650克，98％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝416.11，418.11[M+H]+。
步骤1-467b.在氮气环境下，对存在于乙腈(5毫升)以及三乙胺(10毫升)之中的来自于步骤1-467a中的所述化合物(0.650克，1.56毫摩)，乙炔基-三甲基硅烷(2.16毫升，15.6毫摩)，碘化亚铜(8.9毫克，46.8微摩)以及四三苯基膦化钯(90.3毫克，78.1微摩)所组成的混合液进行脱气并且在80℃下对所述的混合液进行加热过夜。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的油形式的所述的目标化合物(0.560克，83％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝434.22[M+H]+。
步骤1-467c.利用碳酸钾(0.535克，3.88毫摩)对存在于甲醇(30毫升)之中的来自于步骤1-467b中所述的化合物(0.560克，1.29毫摩)进行30分钟的处理并且在此之后将其蒸发至干燥。对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)并且利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的目标化合物(0.312克，92％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝262.15[M+H]+。
步骤1-467d.对存在于乙腈(1毫升)以及三乙胺(1毫升)之中的来自于步骤1-467c中的所述化合物(0.103克，0.395毫摩)，1，4-二碘-苯(62.0毫克，0.188毫摩)，碘化亚铜(2.1毫克，11.2微摩)以及四三苯基膦化钯(21.6毫克，18.7微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下对所述的混合液进行4小时的加热使其达到60℃。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种非常淡的黄色的固体形式的所述的目标化合物(20.0毫克，23％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝464.06[M+H]+。
步骤1-467e.对存在于二甲醚(DME)(3毫升)以及水(1毫升)中的来自于步骤1-467d中的化合物(20.0毫克，43.1毫摩)，来自于步骤1-458e中所述的化合物(17.8毫克，43.1微摩)，四三苯基膦化钯(9.9毫克，8.6微摩)以及碳酸氢钠(14.5毫克，0.172毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于90℃下进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(21.6毫克，86％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝623.28[M+H]+。
实施例1-468
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-467中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝737.26[M+H]+。
实施例1-469
所述的标题化合物是使用与在实施例1-443中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-468中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝741.23[M+H]+。
实施例1-470
步骤1-470a.对存在于乙腈(1毫升)以及三乙胺(4毫升)之中的来自于步骤1-467c中的所述化合物(0.150克，0.575毫摩)，2，6-二碘-萘(98.6毫克，0.345毫摩)，碘化亚铜(3.3毫克，17.2微摩)以及四三苯基膦化钯(33.2毫克，28.7微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下对所述的混合液进行过夜的加热使其达到90℃。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种非常淡的黄色的油形式的所述的目标化合物(67.6毫克，25％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝466.00，467.99[M+H]+。
步骤1-470b.对存在于二甲醚(DME)(6毫升)以及水(2毫升)中的来自于步骤1-470a中的化合物(67.6毫克，0.145毫摩)，来自于步骤1-458e中所述的化合物(59.9毫克，0.145毫摩)，四三苯基膦化钯(16.8毫克，14.5微摩)以及碳酸氢钠(48.7毫克，0.580毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于90℃下进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(78.8毫克，81％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝673.14[M+H]+。
实施例1-471
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-470中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝787.26[M+H]+。
实施例1-472
所述的标题化合物是使用与在实施例1-443中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-471中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝791.23[M+H]+。
实施例1-473
所述的标题化合物是使用与在实施例1-460中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-1-1中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝769.37[M+H]+。
实施例1-474
步骤1-474a.对存在于乙腈(6毫升)以及三乙胺(6毫升)之中的来自于步骤1-515d中的所述化合物(0.200克，0.643毫摩)，2，6-二溴化萘(0.368克，1.29毫摩)，碘化亚铜(3.6毫克，19.2微摩)以及四三苯基膦化钯(37.1毫克，32.1微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于90℃下对所述的混合液进行过夜的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的油形式的所述的目标化合物(214毫克，65％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝516.08，518.08[M+H]+。
步骤1-474b.向存在于1，4-二氧杂环己烷(8毫升)之中的来自于步骤1-474a中所述的化合物(0.214克，0.415毫摩)，双戊酰二硼(0.211克，0.829毫摩)以及乙酸钾(0.102克，1.04毫摩)所组成的混合液中添加四(三苯基膦)化钯(23.9毫克，20.7微摩)。对上述得到的混合液进行脱气并且在此之后在氮气环境下于85℃下对其进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的油形式的所述的目标化合物(0.163克，纯度为60％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝564.17[M+H]+。
步骤1-474c.对存在于二甲醚(DME)(6毫升)以及水(2毫升)中的来自于步骤1-474b中的所述化合物(0.163克，0.290毫摩)，(S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(是依照WO 2008/021927来进行制备的，0.137克，0.434毫摩)，四三苯基膦化钯(33.4毫克，28.9微摩)以及碳酸氢钠(97.2毫克，1.16毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于90℃下进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(0.122克，纯度为60％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝673.29[M+H]+。
实施例1-475
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-474中所述的化合物来进行合成的，在合成之后进行了高效液相色谱(HPLC)的纯化步骤。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝787.20[M+H]+。
实施例1-476
所述的标题化合物是以一种存在于实施例1-474中所述的化合物之中的一种杂质的形式来获得的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝675.30[M+H]+。
实施例1-477
所述的标题化合物是作为在实施例1-475中的一种次级产物而被进行合成以及纯化的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝789.21[M+H]+。
实施例1-478
步骤1-478a.向存在于乙腈(20毫升)之中的2，4’-二溴苯乙酮(1.59克，5.71毫摩)以及N-叔丁氧基羰基-甘氨酸(1.00克，5.71毫摩)所组成的混合液中缓慢的添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.42毫升，11.4毫摩)。在室温下对所述的混合液进行搅拌直至所述的起始原料的消失。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的目标化合物(2.02克，95％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝394.15，396.15[M+Na]+。
步骤1-478b.向存在于甲苯(30毫升)之中的来自于步骤1-478a中所述的化合物(2.02克，5.43毫摩)的溶液中添加乙酸铵(8.35克，0.108摩)并且在100℃下对上述得到的混合液进行20小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄褐色的固体形式的所述的目标化合物(1.62克，85％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝352.14，354.14[M+H]+。
步骤1-478c.对存在于三乙胺(6毫升)之中的来自于步骤1-478b中的所述化合物(80.0毫克，0.227毫摩)，来自于步骤1-515d中的所述化合物(77.8毫克，0.250毫摩)，碘化亚铜(1.3毫克，6.8微摩)以及四三苯基膦化钯(26.2毫克，22.7微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于85℃下对所述的混合液进行过夜的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(50.9毫克，39％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝583.37[M+H]+。
实施例1-479
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-478中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝697.64[M+H]+。
实施例1-480
步骤1-480a.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，4毫升)对实施例1-500中所述的化合物(10.0毫克，14.7微摩)的1，4-二氧杂环己烷(1毫升)溶液进行30分钟的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝580.55[M+H]+。
步骤1-480b.在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(37.0微升，0.294毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(5.6毫克，14.7微摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(3毫升)之中的来自于步骤1-480a中所述的粗化合物(至多14.7微摩)以及(S)-2-(甲氧基羰氧基)-3-甲基丁酸(是依照Chemical & PharmaceuticalBulletin《化学&药物学公告》于1985年，33，3922-3928中发表的文章中的描述来制备的，2.8毫克，16.1微摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的糖浆进行纯化，从而获得一种黄色的固体形式的所述的标题化合物(8.3毫克，2个步骤中的产率为76％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝738.64[M+H]+。
实施例1-481
在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(37.0微升，0.294毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(5.6毫克，14.7微摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(3毫升)之中的来自于步骤1-480a中所述的粗化合物(至多14.7微摩)以及(S)-2-(乙氧基-羰基氨基)-3-甲基丁酸(是依照WO 2008/021927中的描述来制备的，3.0毫克，16.1微摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的糖浆进行纯化，从而获得一种非常黄的固体形式的所述的标题化合物(10.2毫克，2个步骤中的产率为91％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝751.67[M+H]+。
实施例1-482
步骤1-482a.在-20℃下，利用异丁基氯甲酸酯(0.13毫升，0.976毫摩)对存在于四氢呋喃(THF)(10毫升)之中的N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(0.210克，0.976毫摩)以及三乙胺(TEA)(0.14毫升，0.976毫摩)所组成的混合液进行30分钟的处理并且在此之后向其中缓慢的添加存在于四氢呋喃(THF)(2毫升)之中的5-溴-3-氟苯-1，2-二胺(0.200克，0.976毫摩)。在此之后将其在-20℃下保持1小时并且在此之后将其缓慢的升温至室温并且在室温下对其进行过夜的搅拌。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，从而获得一种褐色的泡沫形式的所述的粗目标化合物(0.436克)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝402.23，404.23[M+H]+。
步骤1-482b.在65℃下对存在于冰醋酸(10毫升)之中的来自于步骤1-482b中的所述的粗化合物(至多0.976毫摩)的溶液进行24小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发除去并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的油形式的所述的目标化合物(0.327克，2个步骤中的产率为87％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝384.16，386.16[M+H]+。
步骤1-482c.对存在于三乙胺(4毫升)以及乙腈(4毫升)之中的来自于步骤1-482b中的所述化合物(60.0毫克，0.156毫摩)，来自于步骤1-1-1b中所述的化合物(58.0毫克，0.172毫摩)，碘化亚铜(0.9毫克，4.6微摩)以及四三苯基膦化钯(9.0毫克，7.8微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下对所述的混合液进行过夜的加热使其达到90℃。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(54.2毫克，54％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝641.22[M+H]+。
实施例1-483
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-482中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝755.55[M+H]+。
实施例1-484
步骤1-484a.在80℃下，对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(10毫升)之中的4-溴-5-氯苯-1，2-二胺(0.3克，1.19毫摩)以及二水合氯化锡(II)(1.08克，4.77毫摩)所形成的混合液进行2小时的加热。对所述的反应混合液进行冷却并且在此之后通过加入2N的氢氧化钠水溶液的方式对其进行中和。对上述得到的混合液进行分离(乙酸乙酯-水)并且利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄褐色的固体形式的所述的目标化合物(0.256克，96％)。
步骤1-484b.利用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(0.243克，1.13毫摩)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(0.281克，1.47毫摩)以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(27.6毫克，0.226毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(10毫升)之中的来自于步骤1-484a中所述的化合物(0.250克，1.13毫摩)进行12小时的处理并且在此之后对其进行分离(乙酸乙酯-水)。利用1N的盐酸水溶液、盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发从而获得一种淡红褐色的泡沫形式的所述的粗目标化合物(0.401克)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝418.20，420.20[M+H]+。
步骤1-484c.在50℃下对存在于冰醋酸(10毫升)之中的来自于步骤1-484b中的所述的粗化合物(至多1.13毫摩)的溶液进行2小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发除去并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄褐色的固体形式的所述的目标化合物(0.326克，2个步骤中的产率为85％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝400.21，402.21[M+H]+。
步骤1-484d.对存在于三乙胺(3毫升)以及乙腈(3毫升)之中的来自于步骤1-484c中的所述化合物(55.0毫克，0.140毫摩)，来自于步骤1-1-1b中所述的化合物(56.5毫克，0.168毫摩)，碘化亚铜(0.8毫克，4.1微摩)以及四三苯基膦化钯(8.0毫克，6.9微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下对所述的混合液进行过夜的加热使其达到95℃。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(49.7毫克，55％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝657.40[M+H]+。
实施例1-485
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-484中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝771.63[M+H]+。
实施例1-486
利用樟脑磺酸(23.8毫克，0.103毫摩)以及戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(0.131毫克，0.308毫摩)对存在于二氯甲烷(3毫升)之中的来自于实施例1-517中所述的化合物(38.6毫克，51.3微摩)的溶液进行5小时的处理并且在此之后利用饱和的硫代硫酸钠以及碳酸氢钠水溶液对其进行淬火。对所述的混合液进行分离(乙酸乙酯-水)并且利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，甲醇-二氯甲烷)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄褐色的固体形式的所述的标题化合物(33.2毫克，86％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝751.54[M+H]+。
实施例1-487
步骤1-487a.利用溴(0.12毫升，2.43毫摩)对存在于乙醇(10毫升)之中的4’-溴苯乙酮-d7(0.500克，2.43毫摩)的溶液进行24小时的处理并且在此之后将其蒸发至干燥。对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠水溶液)并且利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，从而获得一种白色的晶体形式的所述的目标化合物(0.672克，98％)。
步骤1-487b.向存在于乙腈(20毫升)之中的来自于步骤1-487a中所述的化合物(0.670克，2.38毫摩)以及N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(0.511克，2.38毫摩)所组成的混合液中缓慢的添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.59毫升，4.75毫摩)。在室温下对所述的混合液进行搅拌直至所述的起始原料的消失。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，从而获得一种黄褐色的油形式的所述的粗的目标化合物(1.06克)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝416.32，418.32[M+H]+。
步骤1-487c.向存在于甲苯(24毫升)之中的来自于步骤1-487b中所述的化合物(至多2.38毫摩)的溶液中添加乙酸铵(3.66克，47.5毫摩)并且在100℃下对上述得到的混合液进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化从而获得一种黄褐色的粉末形式的所述的目标化合物(0.749克，2个步骤，78％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝396.20，398.20[M+H]+。
步骤1-487d.对存在于三乙胺(5毫升)以及乙腈(5毫升)之中的来自于步骤1-487c中的所述化合物(200毫克，0.505毫摩)，来自于步骤1-515d中所述的化合物(0.188克，25.2微摩)，碘化亚铜(2.9毫克，15.1微摩)以及四三苯基膦化钯(29.1毫克，25.2微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于95℃下对其进行过夜的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(0.151克，48％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝627.58[M+H]+。
实施例1-488
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-487中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝741.70[M+H]+。
实施例1-489
步骤1-489a.对存在于二甲基亚砜(DMSO)(5毫升)之中的来自于步骤1-458d中所述的化合物(0.200克，0.452毫摩)、双戊酰二硼(0.144克，0.565毫摩)、双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(36.9毫克，0.0452毫摩)以及醋酸钾(88.7毫克，0.904毫摩)的混合液进行脱气并且在氮气环境下于80℃下进行17小时的加热。使所述的反应混合液进行冷却并且对其进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的固体形式的所述的目标化合物(0.188克，85％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝490.12[M+H]+。
步骤1-489b.对存在于二甲醚(DME)(6毫升)以及水(2毫升)中的来自于步骤1-484c中的所述化合物(50.0毫克，0.125毫摩)，来自于步骤1-489a中所述的化合物(73.2毫克，0.150毫摩)，四三苯基膦化钯(7.2毫克，6.2微摩)以及碳酸氢钠(41.9毫克，0.499毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于95℃下进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色的固体形式的所述的标题化合物(21.3毫克，25％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝683.52[M+H]+。
实施例1-490
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-489中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝797.62[M+H]+。
实施例1-491
步骤1-491a.对存在于甲苯(20毫升)之中的来自于步骤1-1b中所述的化合物(1.600克，4.369毫摩)，三丁基(乙烯基)-锡(1.53毫升，5.242毫摩)以及四三苯基膦化钯(5摩尔％，0.250克，0.218毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在此之后在氮气下进行18小时的回流并且此后将其冷却至室温。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的混合液直接进行纯化，从而获得一种粉色的泡沫形式的所述的目标化合物(0.912克，67％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝314.18[M+H]+。
步骤1-491b.对存在于三乙胺(4.45毫升)以及乙腈(30毫升)之中的来自于步骤1-491a中所述的化合物(1.251克，3.191毫摩)，来自于步骤1-1d中所述的化合物(1.000克，3.191毫摩)，乙酸钯(5摩尔％，35.8毫克，0.160毫摩)以及磷酸三(邻甲苯基)酯(0.121克，0.399毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气气体条件下对其进行20小时的回流并且在此之后对其进行蒸发。利用二氯甲烷对所述的残余物进行吸收并且经由一个硅藻土短衬垫进行过滤。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的滤液进行纯化，从而获得一种黄色的固体形式的所述的标题化合物(1.471克，74％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝625.05[M+H]+。
实施例1-492
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-491中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝739.15[M+H]+。
实施例1-493
所述的标题化合物是作为在实施例1-492中的一种次级产物(大约2％)来获得的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝739.03[M+H]+。
实施例1-494
向存在于乙醇(1.5毫升)之中的来自于实施例1-492中所述的化合物(10.8毫克，0.0146毫摩)的溶液中添加氢氧化钯(20％存在于碳上，10.8毫克)。利用氢气对所述的悬浮液进行3次的净化并且在氢气条件下(60psi)在室温下对其进行6小时的搅拌并且在此之后使其经由一个硅藻土短衬垫进行过滤。对所述的滤液进行浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的粗物质进行纯化，从而获得一种白色的固体形式的所述的标题化合物(7.2毫克，59％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝741.13[M+H]+。
实施例1-495
在室温下，向存在于二甲基甲酰胺(DMF)(6毫升)之中的来自于实施例1-491中所述的化合物(0.268克，0.430毫摩)的溶液中添加氢化钠(存在于矿物油中的60％的溶液，36.0毫克，0.902毫摩)。在室温下对所述的悬浮液进行1小时的搅拌。在室温下向其中逐滴的加入(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(SEMCl)(0.154毫升，0.868毫摩)。在室温下经过1.5小时之后，利用饱和的氯化铵溶液对所述的反应混合液进行淬火并且利用乙酸乙酯对其进行提取。利用饱和的碳酸氢钠、盐水对所述的有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的粗物质进行纯化，从而获得一种黄色的泡沫形式的所述的标题化合物(0.290克，76％)。所述的(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)基团所具有的区域化学性质未确定。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝885.25[M+H]+。
实施例1-496
在0℃下，向存在于四氢呋喃(THF)(1.5毫升)之中的来自于实施例1-495中所述的化合物(0.150克，0.169毫摩)的溶液中添加乙酸钯(3.8毫克，0.0169毫摩)。利用一个塑料吸液管向其中添加过量的重氮甲烷(存在于乙醚之中的溶液)直至所述的起始原料被耗尽。对所述的悬浮液进行浓缩。利用二氯甲烷对所述的残余物进行吸收并且使其经由一个硅藻土短衬垫进行过滤。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的滤液进行纯化，从而获得一种无色的油形式的所述的标题化合物(0.106克，70％)。所述的(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)基团所具有的区域化学性质以及所述的环丙基环所具有的立体化学性质未确定。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝899.07[M+H]+。
实施例1-497
步骤1-497a.在50℃下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，12毫升)对来自于实施例1-496中所述的化合物(0.106克，0.118毫摩)的1，4-二氧杂环己烷(2毫升)溶液进行4小时的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色的固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。
步骤1-497b.在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.41毫升，2.360毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(85.2毫克，0.224毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(3毫升)之中的来自于步骤1-497a中所述的粗化合物(至多0.118毫摩)以及(S)-2-(甲氧基羰基氨基)3-甲基丁酸(41.3毫克，0.236毫摩)所组成的混合液进行1小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩。通过反相高效液相色谱法(RP-HPLC)(碳酸氢铵缓冲液-甲醇)对所述的残余物进行纯化，从而获得下述的标题化合物：一种黄色的固体形式的主要的非对映异构体(497-a，试验性的)(19.4毫克)；以及一种黄色的固体形式的次要的非对映异构体(497-b，试验性的)(3.1毫克)，电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝753.12[M+H]+。所述的环丙基环所具有的立体化学性质未确定。
实施例1-498
步骤1-498a.对存在于二甲醚(DME)(12毫升)以及水(4毫升)中的来自于步骤1-458e中的所述化合物(0.250克，0.605毫摩)，1-溴-4-碘苯(0.257克，0.908毫摩)，碳酸氢钠(0.203克，2，42毫摩)以及四三苯基膦化钯(34.9毫克，30.2微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下对其进行过夜的加热使其达到85℃。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种非常淡的黄色固体形式的所述的目标化合物(0.246克，92％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝442.00，444.00[M+H]+。
步骤1-498b.对存在于二甲醚(DME)(3毫升)以及水(1毫升)中的来自于步骤1-1e中的所述化合物(81.1毫克，0.185毫摩)，来自于步骤1-498a中所述的化合物(62.1毫克，0.739毫摩)，四三苯基膦化钯(21.4毫克，18.5微摩)以及碳酸氢钠(62.1毫克，0.739毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于80℃下进行22小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的固体形式的所述的标题化合物(0.100克，81％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝675.17[M+H]+。
实施例1-499
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-498中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝789.06[M+H]+。
实施例1-500
步骤1-500a.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，50毫升)对来自于步骤1-515b中所述的化合物(2.000克，4.553毫摩)的1，4-二氧杂环己烷(25毫升)溶液进行1.5小时的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色的固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝339.89[M+H]+。
步骤1-500b.在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(7.93毫升，45.53毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.644克，4.325毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(15毫升)之中的来自于步骤1-500a中所述的粗化合物(至多4.553毫摩)以及(S)-2-(甲氧基羰基氨基)3-甲基丁酸(0.798克，4.553毫摩)所组成的混合液进行1.5小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去。对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的泡沫形式的所述的标题化合物(2.026克，在经过2个步骤之后的产率为90％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝496.90[M+H]+。
步骤1-500c.对存在于三乙胺(4毫升)以及四氢呋喃(THF)(12毫升)之中的来自于步骤1-500b中所述的化合物(0.800克，1.612毫摩)，来自于步骤1-515d中所述的化合物(0.501克，1.612毫摩)，四三苯基膦化钯(5摩尔％，93.1毫克，80.6微摩)以及碘化亚铜(3摩尔％，9.2毫克，48.3微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于40℃下对其进行18小时的搅拌。对所述的挥发物进行蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的固体形式的所述的标题化合物(0.705克，64％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝680.09[M+H]+。
实施例1-501
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-500中所述的化合物以及(S)-2-(甲氧基-羰基氨基)丙酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝709.05[M+H]+。
实施例1-502
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-500中所述的化合物以及(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝723.05[M+H]+。
实施例1-503
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-500中所述的化合物以及(S)-2-(甲氧基羰基氨基)戊酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝737.09[M+H]+。
实施例1-504
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-500中所述的化合物以及(R)-(甲氧基羰基)氨基苯基乙酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝771.06[M+H]+。
实施例1-505
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-500中所述的化合物以及(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)丁酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝753.05[M+H]+。
实施例1-506
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-500中所述的化合物以及(S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝721.48[M+H]+。
实施例1-507
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-500中所述的化合物以及(R)-3-甲基-2-苯基丁酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝740.50[M+H]+。
实施例1-508
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-500中所述的化合物以及(R)-2-(甲氧基-羰基氨基)-3-甲基丁酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝737.49[M+H]+。
实施例1-509
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-500中所述的化合物以及(S)-2-(甲氧基-羰基氨基)-2-苯基乙酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝771.40[M+H]+。
实施例1-510
步骤1-510a.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，12毫升)对来自于步骤1-515d中所述的化合物(1克，3.21毫摩)的二氯甲烷(20毫升)溶液进行1小时的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色的固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。
步骤1-510b.向存在于二甲基甲酰胺(DMF)(12毫升)之中的来自于步骤1-510a中所述的化合物(至多3.12毫摩)以及来自于步骤1-515g中所述的化合物(562毫克，3.21毫摩)所组成的混合液中添加二异丙基乙胺(4.56毫升，32毫摩)以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.22克，3.21毫摩)。在室温下对上述得到的溶液进行1小时的搅拌并且在此之后除去所有的挥发物从而提供一种褐色的浆液，利用乙酸乙酯以及氢氧化钠水溶液(0.5M)对所述的浆液进行分离。对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种褐色的油，通过快速柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯-甲醇)对所述的油进行纯化从而获得所述的目标化合物。
步骤1-510c.所述的标题化合物是使用与在步骤1-500c中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-510b以及1-515b中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝680.36[M+H]+。
实施例1-511
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-510中所述的化合物以及(S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝721.49[M+H]+。
实施例1-512
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-510中所述的化合物以及(R)-3-甲基-2-苯基丁酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝740.51[M+H]+。
实施例1-513
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-510中所述的化合物以及(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝737.50[M+H]+。
实施例1-514
所述的标题化合物是使用与在步骤1-500a以及1-500b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-510中所述的化合物以及(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝771.49[M+H]+。
实施例1-515
步骤1-515a.向存在于乙腈(40毫升)之中的2-溴-1-(4-碘苯基)乙酮(5克，15.4毫摩)以及(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(3.48克，16.1毫摩)的混合液中添加二异丙基乙胺(2.4毫升，17毫摩)。在室温下对上述得到的混合液进行3小时的搅拌并且在此之后利用乙酸乙酯以及碳酸氢钠水溶液对其进行分离。对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种褐色的油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的油进行纯化从而获得一种淡黄色的油形式的所述的目标产物(6.0克，86％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝481.94[M+Na]+。
步骤1-515b.在80℃下对存在于甲苯(80毫升)之中的来自于步骤1-515a中所述的化合物(6.0克，12.5毫摩)以及乙酸铵(15.1克，196毫摩)的混合液进行3小时的搅拌并且在此之后利用水以及碳酸氢钠水溶液对其进行分离。对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种深红色的油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的油进行纯化从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的目标产物(5.34克，93％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝439.83[M+H]+。
步骤1-515c.对存在于三乙胺(50毫升)之中的来自于步骤1-1b中所述的化合物(2.010克，5.488毫摩)，三甲基-硅基乙炔(2.33毫升，16.46毫摩)，碘化亚铜(0.110克，0.576毫摩)以及三苯基膦二氯化钯(0.308克，0.439毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在此之后在氮气环境下于80℃下对其进行过夜的加热并且在此之后对其进行蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的泡沫形式的所述的目标化合物(1.140克，54％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝384.22[M+H]+。
步骤1-515d.在室温下，对存在于甲醇(30毫升)之中的来自于步骤1-515c(1.140克，2.972毫摩)以及碳酸钾(1.027克，7.430毫摩)所形成的悬浮液进行2小时的搅拌。使所述的挥发物通过蒸发除去。对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的泡沫形式的所述的目标化合物(0.792克，86％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝312.18[M+H]+。
步骤1-515e.向存在于四氢呋喃(THF)(200毫升)，三乙胺(60毫升)以及乙腈(200毫升)之中的来自于步骤1-515b中所述的化合物(9.1克，20.7毫摩)以及步骤1-515d中所述的化合物(6.45克，20.7毫摩)所组成的混合液中添加四(三苯基膦)化钯(0)(1.15克，1毫摩)以及碘化亚铜(I)(119毫克，0.62毫摩)。利用氮气对上述得到的混合液进行净化并且在此之后在室温下对其进行12小时的搅拌，在50℃下对其进行2小时的搅拌并且在60℃下对其进行1小时的搅拌。在向其中添加了氢氧化钠水溶液(1M，100毫升)之后，对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种褐色的浆液，利用二氧化硅对所述的浆液进行吸收并且通过快速柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯-甲醇)对其进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的目标化合物(10.8克，84％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝623.07[M+H]+。
步骤1-515f.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，40毫升)对来自于步骤1-515e中所述的化合物(3克，4.58毫摩)的二氯甲烷(50毫升)溶液进行2小时的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝423.06[M+H]+。
步骤1-515g.向存在于1，4-二氧杂环己烷(140毫升)之中的L-缬氨酸(50克，0.427毫摩)的混合液中添加水(630毫升)，氢氧化钠(54.7克，1.4摩尔)以及氯甲酸甲酯(65.7毫升，0.85摩尔)。在60℃下对上述得到的溶液进行22小时的搅拌并且在此之后向其中添加二氯甲烷(400毫升)。对所述的水相进行分离并且利用二氯甲烷(400毫升)对其进行提取并且在此之后利用盐酸(存在于水中的37％的溶液，90毫升)对其进行酸化。利用乙酸乙酯(500毫升)对所述的模糊的悬浮液进行两次提取并且对上述合并的有机相进行干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种白色的固体，利用己烷以及乙酸乙酯对所述的白色固体进行重结晶从而获得一种无色的针状样的晶体形式的所述的目标产物(54克，72％)。1HNMR(d6-二甲基亚砜)12.52(s，1H)，7.33(d，1H)，3.85(dd，1H)，3.56(s，3H)，2.06(m，1H)，0.98(m，6H)。
步骤1-515h.向存在于乙腈(50毫升)之中的来自于步骤1-515f中所述的化合物(至多4.58毫摩)以及来自于步骤1-515g中所述的化合物(1.61克，9.16毫摩)所组成的混合液中添加二异丙基乙胺(5.21毫升，39毫摩)以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(3.31克，8.7毫摩)。在室温下对上述得到的溶液进行35分钟的搅拌并且在此之后利用乙酸乙酯(500毫升)以及氢氧化钠水溶液(0.5M，50毫升)对其进行分离。对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种褐色的浆液，通过快速柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯-甲醇)对所述的浆液进行纯化从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(2.31克，经过2个步骤之后的产率为65％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝737.12[M+H]+。
实施例1-516
所述的标题化合物是使用与在步骤1-515a至1-515e中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝639.36[M+H]+。
实施例1-517
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-516中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝753.46[M+H]+。
实施例1-518
所述的标题化合物是使用与在步骤1-515a至1-515e中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-羧酸来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝659.35[M+H]+。
实施例1-519
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-518中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝773.34[M+H]+。
实施例1-520
所述的标题化合物是使用与在实施例1-1以及1-1-1中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-1-1b中所述的化合物，4-溴-1，2-二氨基苯以及(6S)-5-[(叔丁氧基)羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(是根据WO 2009/102325中的描述来进行制备的)来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝649.30[M+H]+。
实施例1-521
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-521中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝763.30[M+H]+。
实施例1-522
所述的标题化合物是使用与在实施例1-1以及1-515中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过2，4’-二溴苯乙酮，来自于步骤1-515b中所述的化合物以及(6S)-5-[(叔丁氧基)羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(是根据WO 2009/102325中的描述来进行制备的)来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝649.35[M+H]+。
实施例1-523
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-522中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝763.44[M+H]+。
实施例1-524
所述的标题化合物是使用与在实施例1-1以及1-515中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过2，4’-二溴苯乙酮，4-溴-1，2-二氨基-苯以及(6S)-5-[(叔丁氧基)羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(是根据WO 2009/102325中的描述来进行制备的)来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝675.35[M+H]+。
实施例1-525
所述的标题化合物是使用与在实施例1-448中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-524中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝789.47[M+H]+。
实施例1-526
在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.15毫升，1.05毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(79毫克，0.21毫摩)对存在于乙腈(2毫升)之中的来自于步骤1-515f中所述的粗化合物(至多0.105毫摩)以及(2S，3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(是依照与步骤515g中所描述的操作步骤相类似的步骤来进行制备的，35毫克，0.21毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的油进行纯化，从而获得一种黄色的固体形式的所述的标题化合物(60毫克，2个步骤中的产率为75％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝765.14[M+H]+。
实施例1-527
在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.12毫升，0.80毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(76毫克，0.20毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(2毫升)之中的来自于步骤1-515f中所述的粗化合物(至多0.10毫摩)以及(2S，3R)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(是依照与步骤515g中所描述的操作步骤相类似的步骤来进行制备的，35毫克，0.20毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的油进行纯化，从而获得一种黄色的固体形式的所述的标题化合物(64毫克，2个步骤中的产率为86％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝741.07[M+H]+。
实施例1-528
在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.03毫升，0.15毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(5.7毫克，0.015毫摩)对存在于乙腈(2毫升)之中的来自于步骤1-480a中所述的粗化合物(至多0.015毫摩)以及(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸(是依照与步骤515g中所描述的操作步骤相类似的步骤来进行制备的，2.6毫克，0.015毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的油进行纯化，从而获得一种黄色的固体形式的所述的标题化合物(7.6毫克，2个步骤中的产率为69％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝735.22[M+H]+。
实施例1-529
所述的标题化合物是一种黄色的固体(7.9毫克，两个步骤中的产率为71％)，是使用与在实施例1-528中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-480a中所述的粗化合物(至多0.015毫摩)以及(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(2.8毫克，0.015毫摩)来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝751.55[M+H]+。
实施例1-530
所述的标题化合物是一种黄色的固体(7.3毫克，两个步骤中的产率为65％)，是使用与在实施例1-528中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-480a中所述的粗化合物(至多0.015毫摩)以及(S)-3-羟基-2-(甲氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸(2.8毫克，0.015毫摩)来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝753.36[M+H]+。
实施例1-531
所述的标题化合物是一种黄色的固体(4.0毫克，两个步骤中的产率为36％)，是使用与在实施例1-528中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-480a中所述的粗化合物(至多0.015毫摩)以及(2S，3S)-3-羟基-2-(甲氧基-羰基氨基)丁酸(2.6毫克，0.015毫摩)来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝739.26[M+H]+。
实施例1-532
所述的标题化合物是一种黄色的固体(5.5毫克，两个步骤中的产率为46％)，是使用与在实施例1-528中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-480a中所述的粗化合物(至多0.015毫摩)以及2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基丁酸(2.6毫克，0.015毫摩)来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝799.46[M+H]+。
实施例1-533
步骤1-533a.向存在于三乙胺(10毫升)之中的(S)-2-(5-(4-(溴苯基)恶唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(是依照US2008/311075A1中的描述来进行制备的，47.5毫克，0.12毫摩)以及来自于步骤1-515d中所述的化合物(38毫克，0.12毫摩)所组成的混合液中添加四(三苯基膦)化钯(0)(14毫克，0.012毫摩)以及碘化亚铜(I)(2毫克，0.01毫摩)。利用氮气对上述得到的混合液进行净化并且在此之后在100℃下对其进行12小时的搅拌。利用水以及乙酸乙酯对所述的混合液进行分离并且对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种褐色的浆液，通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的浆液进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的目标产物(56克，59％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝623.95[M+H]+。
步骤1-533b.所述的标题化合物是使用与在步骤1-2-1a中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-533a中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝424.02[M+H]+。
步骤1-533c.所述的标题化合物是使用与在步骤1-2-1b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-533b中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝805.92[M+H]+。
实施例1-534
所述的标题化合物是使用与在实施例1-2-2中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例1-533中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝810.10[M+H]+。
实施例1-535
步骤1-535a.所述的目标化合物是使用与在步骤1-515a中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝476.14[M+H]+。
步骤1-535b.所述的目标化合物是使用与在步骤1-515b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-535a中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝455.99[M+H]+。
步骤1-535c.所述的目标化合物是使用与在步骤1-515e中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-535b中所述的化合物以及来自于步骤1-515d中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝639.30[M+H]+。
步骤1-535d.所述的标题化合物是使用与在步骤1-515h中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-535d中所述的化合物以及来自于步骤1-515g中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝753.40[M+H]+。
实施例1-536
步骤1-536a.向存在于乙腈(2毫升)之中的(R)-2-苯甲基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(200毫克，0.66毫摩)以及4-溴-1，2-二氨基苯(135毫克，0.73毫摩)所形成的混合液中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)(138毫克，0.73毫摩)以及4-二甲基氨基吡啶(40毫克，0.2毫摩)。在室温下对上述得到的混合液进行1小时的搅拌并且在此之后利用水以及乙酸乙酯对其进行分离。对所述的有机相进行分离，干燥(硫酸钠)并且浓缩从而获得一种褐色的浆液，通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的浆液进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的目标产物(190毫克，61％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝474.18[M+H]+。
步骤1-536b.所述的目标产物是使用与在步骤1-1b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-536a中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝456.17[M+H]+。
步骤1-536c.所述的目标产物是使用与在步骤1-1-1c中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-536b中所述的化合物以及来自于步骤1-1-1b中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝713.46[M+H]+。
步骤1-536d.所述的目标产物是使用与在步骤1-515f中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-536c中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝513.30[M+H]+。
步骤1-536e.所述的标题化合物是使用与在步骤1-515h中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-536d中所述的化合物以及来自于步骤1-515g中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝827.49[M+H]+。
实施例1-537
步骤1-537a.所述的目标产物是使用与在步骤1-536a中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯氧基吡咯烷-2-羧酸来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝476.14[M+H]+。
步骤1-537b.所述的目标产物是使用与在步骤1-1b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-537a中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝458.16[M+H]+。
步骤1-537c.所述的目标产物是使用与在步骤1-1-1c中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-537b中所述的化合物以及来自于步骤1-1-1b中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝715.36[M+H]+。
步骤1-537d.所述的目标产物是使用与在步骤1-515f中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-537c中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝515.19[M+H]+。
步骤1-537e.所述的标题化合物是使用与在步骤1-515h中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-537d中所述的化合物以及来自于步骤1-515g中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝829.35[M+H]+。
实施例1-538
所述的标题化合物是使用与在步骤1-537中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯氧基吡咯烷-2-羧酸来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝829.42[M+H]+。
实施例1-539
所述的标题化合物是使用与在步骤1-536中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝751.34[M+H]+。
实施例1-540
步骤1-540a.所述的目标产物是使用与在步骤1-536a中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝402.07[M+H]+。
步骤1-540b.所述的目标产物是使用与在步骤1-1b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-540a中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝384.09[M+H]+。
步骤1-540c.所述的目标产物是使用与在步骤1-1-1c中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-540b中所述的化合物以及来自于步骤1-1-1b中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝641.32[M+H]+。
步骤1-540d.所述的目标产物是使用与在步骤1-515f中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-540c中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝441.13[M+H]+。
步骤1-540e.所述的标题化合物是使用与在步骤1-515h中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-540d中所述的化合物以及来自于步骤1-515g中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝755.31[M+H]+。
实施例1-541
步骤1-541a.所述的目标产物是使用与在步骤1-536a中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(1R，3S，5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(是依照WO 2009/102325中的描述来进行制备的)来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝396.13[M+H]+。
步骤1-541b.所述的目标产物是使用与在步骤1-1b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-541a中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝378.11[M+H]+。
步骤1-541c.所述的目标产物是使用与在步骤1-1-1c中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-541b中所述的化合物以及来自于步骤1-1-1b中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝635.43[M+H]+。
步骤1-541d.所述的目标产物是使用与在步骤1-515f中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-541c中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝435.31[M+H]+。
步骤1-541e.所述的标题化合物是使用与在步骤1-515h中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-541d中所述的化合物以及来自于步骤1-515g中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝749.45[M+H]+。
实施例1-542
步骤1-542a.所述的目标产物是使用与在步骤1-536a中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(2S，5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸(是依照Journal of Medicinal Chemistry《药物化学杂志》2009年，49，3250中发表的文章中的描述来进行制备的)来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝398.07[M+H]+。
步骤1-542b.所述的目标产物是使用与在步骤1-1b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-542a中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝380.01[M+H]+。
步骤1-542c.所述的目标产物是使用与在步骤1-1-1c中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-542b中所述的化合物以及来自于步骤1-1-1b中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝637.39[M+H]+。
步骤1-542d.所述的目标产物是使用与在步骤1-515f中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-542c中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝437.26[M+H]+。
步骤1-542e.所述的标题化合物是使用与在步骤1-515h中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-542d中所述的化合物以及来自于步骤1-515g中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝751.44[M+H]+。
实施例1-543
所述的标题化合物是使用与在步骤1-540中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝755.42[M+H]+。
实施例1-544
步骤1-544a.所述的目标产物是使用与在步骤1-536a中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸以及4-溴-5-甲氧基苯-1，2-二胺(是依照Journal ofMedicinal Chemistry《药物化学杂志》1997年，40，730中发表的文章中的描述来进行制备的)来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝414.10[M+H]+。
步骤1-544b.所述的目标产物是使用与在步骤1-1b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-544a中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝396.06[M+H]+。
步骤1-544c.所述的目标产物是使用与在步骤1-1-1c中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-544b中所述的化合物以及来自于步骤1-1-1b中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝653.39[M+H]+。
步骤1-544d.所述的目标产物是使用与在步骤1-515f中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-544c中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝453.27[M+H]+。
步骤1-544e.所述的标题化合物是使用与在步骤1-515h中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-544d中所述的化合物以及来自于步骤1-515g中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝767.47[M+H]+。
实施例1-545
步骤1-545a.所述的目标产物是使用与在步骤1-536a中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过(1S，2S，5R)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(是依照J.Org.Chem.《有机化学杂志》1999年，64，5470中发表的文章中的描述来进行制备的)来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝396.25[M+H]+。
步骤1-545b.所述的目标产物是使用与在步骤1-1b中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-545a中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝378.21[M+H]+。
步骤1-545c.所述的目标产物是使用与在步骤1-1-1c中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-545b中所述的化合物以及来自于步骤1-1-1b中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝635.33[M+H]+。
步骤1-545d.所述的目标产物是使用与在步骤1f中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-545c中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝435.28[M+H]+。
步骤1-545e.所述的标题化合物是使用与在步骤1-515h中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过来自于步骤1-545d中所述的化合物以及来自于步骤1-515g中所述的化合物来进行制备的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝749.44[M+H]+。
实施例2-1
步骤2-1a.在室温下，利用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(2.651克，13.8毫摩)以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.130克，1.06毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(40毫升)之中的N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(2.289克，10.6毫摩)以及5-溴-2，3-二氨基-苯(2.00克，10.6毫摩)所组成的混合液进行12小时的处理并且在此之后在60℃下继续对其进行12小时的处理。对上述得到的深色的混合液进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的合并的有机物进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发从而获得一种淡褐色的泡沫形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以被直接用于接下来的步骤之中。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝385.23，387.23[M+H]+。
步骤2-1b.在50℃下对存在于冰醋酸(100毫升)之中的来自于步骤2-1a中的所述的粗化合物(至多10.6毫摩)的溶液进行24小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且利用乙酸乙酯以及饱和的碳酸氢钠水溶液对上述得到的深色的混合液进行分离。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，通过硫酸钠对其进行干燥，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种褐色的泡沫形式的所述的目标化合物(200毫克)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝267.07，269.07[M+H]+。
步骤2-1c.在氮气环境下，于90℃下对存在于1，2-二甲氧基乙烷(1毫升)以及水(0.5毫升)之中的来自于步骤2-1b中所述的化合物(78毫克，0.21毫摩)，1，4-双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯(33毫克，0.10毫摩)，四三苯基膦化钯(11.5毫克，0.01毫摩)，以及碳酸氢钠(50.4毫克，0.60毫摩)所组成的混合液进行6小时的加热并且在此之后对其进行分离(乙酸乙酯-水)。利用碳酸氢钠水溶液对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且蒸发。对所述的残余物进行色谱处理(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)从而获得所述的标题化合物(8毫克)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝651.30[M+H]+。
实施例2-2
在室温下，利用盐酸(4M的二氧杂环己烷溶液，5毫升)对存在于二氯甲烷(1毫升)之中的来自于实施例2-1中所述的化合物(8毫克，0.012毫摩)的溶液进行40分钟的处理并且在此之后通过旋转蒸发仪除去所有的挥发物。将所述的残余物重新溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(2毫升)之中并且向其中添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.3毫升，2.1毫摩)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(20毫克，0.053毫摩)以及(R)-(甲氧基羰基)-氨基苯基乙酸(是依照WO 2008/021927中的描述来进行制备的，16毫克，0.053毫摩)。在室温下对上述得到的混合液进行40分钟的搅拌并且在此之后通过氮气的流动去除所有的挥发物。对所述的残余物进行色谱处理(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)从而获得所述的标题化合物(1.2毫克)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝833.38[M+H]+。
可以按照在实施例2-1，2-2，以及2-509至2-516中所描述的那些操作方法，和/或在所述的合成方法中所描述的那些操作方法，使用与之相类似的操作方法对实施例2-3至2-508中所述的其余的化合物进行制备。
表格10a：实施例2-3至2-219
表格11：实施例2-220至2-229
表格12：实施例2-234至2-243
表格13：实施例2-244至2-263
表格14：实施例2-264至2-273
实施例15：实施例2-274至2-291
表格16：实施例2-292至2-426
表格17：实施例2-427至2-477
表格18：实施例2-478至2-497
表格19：实施例2-498至2-508
实施例2-509
步骤2-509a.在-20℃下，利用氯甲酸异丁酯(0.14毫升，1.06毫摩)对存在于四氢呋喃(THF)(10毫升)之中的N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(0.229克，1.06毫摩)以及三乙胺(TEA)(0.15毫升，1.06毫摩)的混合液进行30分钟的处理，此后向其中缓慢的添加6-溴吡啶-2，3-二胺(是依照WO 2004/002986以及WO2008/021851中的描述来进行制备的，0.200克，1.06毫摩)的四氢呋喃(THF)(2毫升)溶液。在此之后将其在-20℃下保持1小时并且在此之后将其缓慢的升温至室温并且在室温下进行过夜的搅拌。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，从而获得一种具有非常淡的褐色的固体形式的所述粗的目标化合物(0.430克)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝385.17，387.17[M+H]+。
步骤2-509b.在80℃下对来自于步骤2-509a中的所述的粗化合物(至多1.06毫摩)的冰醋酸(12毫升)溶液进行3天的加热。使所述的挥发物蒸发除去并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的目标化合物(0.161克，两个步骤中的产率为41％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝367.21，3698.21[M+H]+。
步骤2-509c.在室温下，利用三乙胺(TEA)(5.40毫升，37.8毫摩)对存在于乙腈(60毫升)之中的2，4’-二溴苯乙酮(5.00克，18.0毫摩)，N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(3.87克，18.0毫摩)的混合液进行处理，直至所述的起始原料的消失。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的泡沫形式的所述的目标化合物(6.73克，91％)。1HNMR(氘代氯仿)7.76(t，J＝8.0Hz，2H)，7.63(dd，J＝5.0，8.5Hz，2H)，5.51，5.16(2d，J＝16.0Hz，1H)，5.32，5.28(2d，J＝16.5Hz，1H)，4.48，4.40(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.43(m，1H)，2.30(m，2H)，2.06(m，1H)，1.92(m，1H)，1.46，1.43(2s，9H)。
步骤2-509d.在100℃下利用醋酸铵(25.1克，0.327摩)对来自于步骤2-509c中的所述化合物(6.73克，16.3毫摩)的甲苯(100毫升)溶液进行14小时的处理。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的泡沫形式的所述的目标化合物(6.10克，95％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝392.24，394.24[M+H]+。1HNMR(氘代氯仿)7.57(bs，1H)，7.48(m，3H)，7.23(s，1H)，4.97(m，1H)，3.42(m，2H)，2.99(m，1H)，2.16(m，2H)，1.97(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤2-509e.在氮气环境下于80℃下对存在于三乙胺(15毫升)之中的来自于步骤2-509d中所述的化合物(0.559克，1.425毫摩)、三甲基硅基乙炔(0.60毫升，4.275毫摩)、碘化亚铜(28.5毫克，0.150毫摩)以及双(三苯基膦)二氯化钯(80.0毫克，0.114毫摩)的混合液进行6小时的加热并且在此之后对其进行蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的泡沫形式的所述的目标化合物(0.484克，83％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝410.24[M+H]+。
步骤2-509f.在室温下对存在于甲醇(12毫升)之中的来自于步骤2-509e中所述的化合物(0.484克，1.182毫摩)以及碳酸钾(0.408克，2.954毫摩)的悬浮液进行3小时的搅拌。使所述的挥发物蒸发去除。通过柱层析法(二氧化硅，二氯甲烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的泡沫形式的所述的目标化合物(0.370克，93％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝338.24[M+H]+。
步骤2-509g.对存在于三乙胺(3毫升)以及乙腈(3毫升)之中的来自于步骤2-509b中的所述化合物(23.0毫克，62.6微摩)，来自于步骤2-509f中所述的化合物(23.2毫克，68.8微摩)，碘化亚铜(0.3克，1.8微摩)以及四三苯基膦化钯(3.6毫克，3.1微摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下对所述的混合液进行2小时的加热使其达到95℃。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(24.2毫克，62％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝624.48[M+H]+。
实施例2-510
步骤2-510a.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，4毫升)对实施例2-509中所述的化合物(38.0毫克，60.9微摩)的1，4-二氧杂环己烷(1毫升)溶液进行30分钟的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色的固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝423.33[M+H]+。
步骤2-510b.在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.15毫升，1.22毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(46.3毫克，0.122毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(3毫升)之中的来自于步骤2-510a中所述的粗化合物(至多60.9微摩)以及(S)-2-(甲氧基羰基氨基)3-甲基丁酸(是依照WO 2008/021927来进行制备的，22.4毫克，0.129毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去从而提供一种褐色的糖浆。通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对所述的糖浆进行纯化，从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的标题化合物(30.4毫克，2个步骤中的产率为68％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝738.54[M+H]+。
实施例2-511
步骤2-511a.在0℃下，缓慢的利用甲基溴化镁(存在于乙醚之中的3M溶液，8.09毫升，24.3毫摩)对存在于四氢呋喃(THF)(60毫升)之中的6-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-萘酰胺(是依照J.Med.Chem.《药物化学杂志》2006年，49，4721-4736中发表的文章中的描述来进行制备的，3.57克，12.1毫摩)进行1小时的处理。将所述的溶液升温至室温保持2小时并且在此之后利用氯化铵水溶液对其进行淬火。去除所述的挥发物并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发从而获得一种白色的固体形式的所述的粗目标化合物(2.89克，96％)。
步骤2-511b.逐滴的利用溴(0.59毫升，11.6毫摩)对存在于醋酸(60毫升)之中的来自于步骤2-511a中所述的化合物(2.89克，11.6毫摩)进行1小时的处理。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发从而获得一种淡黄色的固体形式的所述的粗目标化合物(3.898克)。
步骤2-511c.向存在于乙腈(60毫升)之中的来自于步骤2-511b中所述的化合物(至多11.6毫摩)以及N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(3.75克，17.4毫摩)所组成的混合液中缓慢的添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.89毫升，23.2毫摩)。在室温下对所述的混合液进行搅拌直至所述的起始原料的消失。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，从而获得一种黄白色的泡沫形式的所述的粗的目标化合物(4.762克)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝462.03，464.02[M+H]+。
步骤2-511d.向存在于甲苯(60毫升)之中的来自于步骤2-511c中所述的化合物(至多11.6毫摩)的溶液中添加乙酸铵(13.4克，0.174摩)并且在高达100℃的条件下对上述得到的混合液进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化从而获得一种黄褐色的粉末形式的所述的目标化合物(3.14克，4个步骤，61％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝442.02，444.02[M+H]+。
步骤2-511e.对存在于二甲基亚砜(DMSO)(5毫升)之中的来自于步骤2-511d中所述的化合物(0.200克，0.452毫摩)，双戊酰二硼(0.144克，0.565毫摩)，双(三苯基膦)二氯化钯(36.9毫克，0.0452毫摩)以及乙酸钾(88.7毫克，0.904毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于80℃下对其进行17小时的加热。允许所述的反应混合液冷却下来并且对其进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐酸对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的固体形式的所述的目标化合物(0.188克，85％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝490.12[M+H]+。
步骤2-511f.对存在于二甲醚(DME)(6毫升)以及水(2毫升)中的来自于步骤2-509b中的所述化合物(30.0毫克，81.7微摩)，来自于步骤2-511e中所述的化合物(43.9毫克，89.8微摩)，四三苯基膦化钯(4.6毫克，4.03微摩)以及碳酸氢钠(27.5毫克，0.327毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于95℃下进行14小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色的固体形式的所述的标题化合物(36.6毫克，69％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝650.45[M+H]+。
实施例2-512
所述的标题化合物是使用与在实施例2-510中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例2-511中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝764.67[M+H]+。
实施例2-513
步骤2-513a.在-20℃下，利用氯甲酸异丁酯(0.27毫升，2.09毫摩)对存在于四氢呋喃(THF)(20毫升)之中的N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(0.450克，2.09毫摩)以及三乙胺(TEA)(0.29毫升，2.09毫摩)的混合液进行30分钟的处理，此后向其中缓慢的添加6-氯-3，4-吡啶二胺(0.300克，2.09毫摩)的四氢呋喃(THF)(6毫升)溶液。在此之后将其在-20℃下保持1小时并且在此之后将其缓慢的升温至室温并且在室温下进行过夜的搅拌。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，从而获得一种黄褐色的泡沫形式的所述粗的目标化合物(0.658克，93％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝341.21，343.21[M+H]+。
步骤2-513b.在120℃下对来自于步骤2-513a中的所述的粗化合物(0.658克，1.93毫摩)的冰醋酸(12毫升)溶液进行24小时的加热。使所述的挥发物蒸发除去并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠水溶液)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，从而获得一种淡黄色的油形式的所述的目标化合物，所述的化合物可以被直接用在接下来的步骤之中。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝265.16[M+H]+。
步骤2-513c.在100℃下对存在于2N的盐酸水溶液(20毫升)之中的来自于步骤2-513b中所述的粗化合物(至多1.93毫摩)进行2小时的加热并且在此之后将其蒸发至干燥。利用甲醇对所述的残余物进行两次的共同蒸发并且在此之后利用二氯甲烷进行两次的共同蒸发从而获得一种淡黄色的油形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以被直接用在接下来的步骤之中。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝223.12[M+H]+。
步骤2-513d.利用三乙胺(2.70毫升，19.3毫摩)，二碳酸二叔丁酯(1.09克，5.02毫摩)以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(23.6毫克，0.193毫摩)对存在于二氯甲烷(16毫升)之中的来自于步骤2-513c中所述的粗化合物(至多1.93毫摩)进行14小时的处理并且在此之后将其蒸发至干燥。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化从而获得一种淡黄色的油形式的所述的目标化合物(0.510克，3个步骤的产率为63％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝423.24[M+H]+。
步骤2-513e.对存在于二甲醚(DME)(6毫升)以及水(2毫升)中的来自于步骤2-513d中的化合物(94.0毫克，0.222毫摩)，来自于步骤2-513e中所述的化合物(0.119克，0.245毫摩)，四三苯基膦化钯(25.7毫克，22.2微摩)以及碳酸氢钠(74.7毫克，0.889毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于95℃下进行20小时的加热。对所述的挥发物进行蒸发并且对所述的残余物进行分离(乙酸乙酯-水)。利用盐水对所述的有机物进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种褐色的固体形式的所述的标题化合物(52.1毫克，36％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝650.40[M+H]+。
实施例2-514
所述的标题化合物是使用与在实施例2-510中所描述的操作步骤相类似的操作步骤通过实施例2-513中所述的化合物来进行合成的。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝764.57[M+H]+。
实施例2-515
步骤2-515a.对存在于三乙胺(15毫升)之中的4-溴-2-碘苯胺(0.839克，2.817毫摩)，(2S)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.500克，2.561毫摩)，碘化亚铜(14.6毫克，0.0768毫摩)以及双三苯基膦二氯化钯(90.0毫克，0.128毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下对其进行3.5小时的搅拌并且在此之后进行蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡褐色的泡沫形式的所述的目标化合物(0.741克，79％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝365.09，367.09[M+H]+。
步骤2-515b.在150℃下，利用微波对存在于1，2-二氯乙烷(10毫升)之中的来自于步骤2-515a中所述的化合物(0.621克，1.700毫摩)以及醋酸铜(61.8毫克，0.340毫摩)的混合液进行30分钟的加热。将所述的混合液与另外一个批次(来自于步骤1a中所述的0.120克化合物)进行合并并且通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)直接对其进行纯化，从而获得一种黄色的泡沫形式的所述的目标化合物(0.625克，84％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝365.09，367.09[M+H]+。
步骤2-515c.对存在于三乙胺(3毫升)之中的来自于步骤2-515b中所述的化合物(60.0毫克，0.614毫摩)，来自于步骤2-509f中所述的化合物(61.0毫克，0.181毫摩)，碘化亚铜(1.6毫克，8.21微摩)以及双三苯基膦二氯化钯(11.5毫克，0.0164毫摩)所组成的混合液进行脱气并且在氮气环境下于85℃下对其进行过夜的加热并且在此之后进行蒸发。通过柱层析法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，其中含有1％的三乙胺的乙酸乙酯溶液)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色的固体形式的所述的标题化合物(5.5毫克，5.4％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝622.17[M+H]+。
实施例2-516
步骤2-516a.在室温下，利用存在于1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，2毫升)对实施例2-515中所述的化合物(5.5毫克，8.46微摩)的1，4-二氧杂环己烷(0.5毫升)溶液进行1小时的处理。使所述的挥发物通过蒸发除去从而获得了一种黄色的固体形式的所述的粗目标化合物，所述的化合物可以直接被用在接下来的步骤中。
步骤2-516b.在室温下，在存在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.03毫升，0.177毫摩)的条件下，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(7.7毫克，0.0204毫摩)对存在于二甲基甲酰胺(DMF)(0.5毫升)之中的来自于步骤2-516a中所述的粗化合物(至多8.46微摩)以及(R)-(甲氧基羰基)氨基苯基醋酸(是依照WO 2008/021927来进行制备的，4.6毫克，0.0221毫摩)所组成的混合液进行2小时的处理并且使所述的挥发物通过蒸发除去。通过柱层析法(二氧化硅，二氯甲烷-甲醇)对其进行纯化，从而获得一种黄色的固体形式的所述的标题化合物(2.6毫克，2个步骤中的产率为37％)。电喷雾电离质谱(ESIMS)质量/电荷比(m/z)＝804.10[M+H]+。
生物学活性
1.丙型肝炎病毒(HCV)复制子细胞系
丙型肝炎病毒(HCV)复制子细胞系(是由R.Bartenschlager友情提供的)是按照Lohman等人的描述(参见Lohman等人(于1999年)在Science《科学》285：110-113中发表的文章，上述的文章中的全部内容被明确的引入作为参考)从菌落中分离出来的并且被用来进行所有的试验。所述的丙型肝炎病毒(HCV)复制子具有在EMBL(欧洲分子生物学实验室)入藏号(AccessionNo.)：AJ242651中列出的所述的核酸序列，所述的核酸序列所具有的编码序列是核苷1801至8406。
对所公开的丙型肝炎病毒(HCV)复制子所具有的编码序列进行合成并且随后使用标准的分子生物学技术将其组配在一个经过修饰的质粒pBR322(Promega，Madison，WI)之中。一种复制子细胞系(“SGR 11-7”)能够稳定的表达丙型肝炎病毒(HCV)的复制子RNA，其中所述的细胞系是由下述所组成的：(i)所述的丙型肝炎病毒(HCV)5’未翻译区域(UTR)，其中所述的未翻译区域(UTR)与所述的衣壳蛋白质所具有的首位的12个氨基酸进行了稠合，(ii)所述的新霉素磷酸转移酶基因(neo)，(iii)来自于脑心肌炎病毒(EMCV)的所述的内生性核糖进入位点(IRES)，以及(iv)丙型肝炎病毒(HCV)的非结构蛋白质2(NS2)至非结构蛋白质5B(NS5B)基因以及所述的丙型肝炎病毒(HCV)3’未翻译区域(UTR)。由Vrolijk等人所描述的(参见Vrolijk等人(于2003年)在Journal of VirologicalMethods《病毒学方法杂志》110：201-209中发表的文章，所述的文章中的全部内容被明确的引入作为参考)另外一种复制子细胞系(“Huh-luc/neo-ET”)能够稳定的表达丙型肝炎病毒(HCV)的复制子RNA，其中所述的细胞系是由下述所组成的：(i)所述的丙型肝炎病毒(HCV)5’未翻译区域(UTR)，其中所述的未翻译区域(UTR)与所述的衣壳蛋白质所具有的首位的12个氨基酸进行了稠合，(ii)所述的萤火虫荧光素酶报告基因，(iii)所述的泛素基因，(iv)所述的新霉素磷酸转移酶基因(neo)，(v)来自于脑心肌炎病毒(EMCV)的所述的内生性核糖进入位点(IRES)，以及(vi)丙型肝炎病毒(HCV)的非结构蛋白质3(NS3)至非结构蛋白质5B(NS5B)基因以及所述的丙型肝炎病毒(HCV)3’未翻译区域(UTR)，其中所述的非结构蛋白质3(NS3)至非结构蛋白质5B(NS5B)基因中能够提供细胞培养的适应性变异(E1202G，T1280I，K1846T)。
将这样的细胞系在37℃，5％的二氧化碳，100％的相对湿度的条件下保持在DMEM(Cat#11965-084，Invitrogen)之中，在所述的DMEM中补充有10％的胎牛血清(“FCS”，Invitrogen)，1％的非必需氨基酸(Invitrogen)，1％的Glutamax(Invitrogen)，1％的100倍(100X)的青霉素/链霉素(Cat#15140-122，Invitrogen)以及Geneticin(Cat#10131-027，Invitrogen)，其中对于11-7以及Huh-luc/neo-ET而言，Geneticin的添加量分别为0.75毫克/毫升或者0.5毫克/毫升。
2.丙型肝炎病毒(HCV)的复制子检测-实时定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)
通过丙型肝炎病毒(HCV)的RNA检测来确定单一试剂的化合物以及组合物所具有的EC50值，这是通过使用定量实时-聚合酶链式反应(RT-PCR)来实现的，依照制造商的说明书，在一个ABI Model 7500热循环仪上利用TaqMan一步实时-聚合酶链式反应(PR-PCR)Master Mix试剂盒(Cat#AB 4309169，AppliedBiosystems)来实现的。用来对丙型肝炎病毒(HCV)的RNA进行检测以及量化的TaqMan引物是从Integrated DNATechnologies处获得的。在经过药物处理的细胞中，使丙型肝炎病毒(HCV)的RNA被正态化至甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的RNA水平，使用所述的人类甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)Endogenous Control Mix(内生性对照混合物)(AppliedBiosystems，AB 4310884E)对所述的丙型肝炎病毒(HCV)RNA进行检测以及量化。通过使用所述的RNAqueous 96kit(Ambion，Cat#AM 1812)从96孔培养板中将总细胞RNA纯化出来。根据制造商的指示(Promega)，通过使用一种MTS检测(细胞增殖检测)的方式对化学试剂的细胞毒性进行评价。
3.丙型肝炎病毒(HCV)的复制子检测-荧光素酶
在经过单一试剂的治疗之后，由于临床药物的抗性通常能够导致病毒性的感染，对取得组合治疗所具有的所述的加成性的、拮抗性的、或者协作性的性质存在需求。我们使用了所述的丙型肝炎病毒(HCV)的复制子系统来评价本发明中所述的化合物所具有的潜在的用途或者与干扰素α、环孢菌素类似物以及作用于除丙型肝炎病毒(HCV)蛋白质之外的抑制剂进行组合治疗的潜在用途。在所述的“Huh-luc/neo-ET”复制子中对单一的药物或者药物的组合所具有的急性效应进行了研究，其中所述的研究是利用化学试剂来进行的，在一个6点双倍稀释曲线中的X或者Y方向上对所述的每一种化学试剂进行了滴定，其中所述的滴定是围绕所述的每一种药物所具有的EC50值来进行的。简要的说，将复制子细胞以每孔7000个细胞的水平接种于90微升的DMEM(不存在酚红，Invitrogen Cat.#31053-036)之中，在每个孔中添加10％的胎牛血清(FCS)，1％的非必需氨基酸，1％的Glutamax以及1％的100倍(100X)的青霉素/链霉素并且在37℃、5％的二氧化碳、100％的相对湿度条件下对其进行过夜的培养。在接种细胞的16-20个小时之后，将来自于每一个X培养板以及Y培养板之中的受试化合物以1∶100的水平在DMEM(不存在酚红，Invitrogen Cat.#31053-036)中进行稀释，并且将其直接以1∶10的稀释度添加到所述的96孔培养板之中，使得所述的化合物与二甲基亚砜(DMSO)形成1∶1000的最终稀释度(0.2％的二甲基亚砜的最终浓度)，其中所述的受试化合物事先已经在二甲基亚砜(“DMSO”)之中被进行了溶解以及滴定，其中在所述的DMEM之中含有10％的胎牛血清(FCS)，1％的非必需氨基酸，1％的Glutamax以及1％的100倍(100X)的青霉素/链霉素，所述的96孔培养板中含有细胞以及生长培养基。在37℃、5％的二氧化碳、100％的相对湿度条件下对经过药物处理的细胞进行72小时的培养并且在此之后依照制造商的说明书通过使用每孔100微升的BirteLite Plus(Perkin Elmer)来实现一种荧光素酶的检测。利用由Prichard以及Shipman公开的(参见Antiviral Research《抗病毒研究》于1990年14：181-205中发表的文章)所述方法来进行数据的分析。使用这种方法，针对所述的完整的结合面上所具有的拮抗性的、加成性的、或者协作性的组合效应进行所述的组合数据的分析，其中所述的组合效应是由存在于所述的组合之中的被稀释的化合物所产生的。
本发明中所述的化合物能够对丙型肝炎病毒(HCV)进行抑制，所述的抑制作用是通过除对非结构蛋白质5A(NS5A)之外的抑制作用的机制来实现的。在一种实施方式中本发明中所述的化合物能够对丙型肝炎病毒(HCV)的复制子产生抑制并且在另外一种实施方式中本发明中所述的化合物能够对非结构蛋白质5A(NS5A)产生抑制。
本发明中所述的化合物能够有效的作用于所述的丙型肝炎病毒(HCV)1b基因型。同样应当被理解的是，本发明中所述的化合物能够对丙型肝炎病毒(HCV)所具有的多种基因型进行抑制。在一种实施方式中，本发明中所述的化合物对于作用于所述的1a，1b，2a，2b，3a，4a，以及5a基因型而言是具有活性的。表格22中表示的是本发明中所述的代表性的化合物针对所述的丙型肝炎病毒(HCV)1b基因型所具有的EC50值，其中所述的数值来自于上文中所描述的实时定量-聚合酶链式反应(qRT-PCR)或者荧光素酶检测。针对丙型肝炎病毒(HCV)1b所具有的EC50的范围如下：A＞10纳摩；B 1-10纳摩；C＜10纳摩。
表格22：基因型-1b的复制子EC 50
  实施例   范围   实施例   范围   实施例   范围
  1-2   C   1-2-1   C   1-2-2   C
  1-357   C   1-442   C   1-443   C
  1-445   C   1-446   C   1-448   C
  1-449   C   1-451   C   1-453   C
  1-454   C   1-456   C   1-457   C
  1-459   C   1-460   C   1-463   C
  1-464   C   1-465   C   1-466   C
  1-468   C   1-469   C   1-471   C
  1-472   C   1-473   C   1-475   C
  1-477   C   1-479   C   1-480   C
  1-481   C   1-483   C   1-485   C
  1-486   C   1-488   C   1-490   C
  1-492   C   1-493   C   1-494   C
  1-497-a   C   1-497-b   C   1-499   C
  1-500   B   1-501   C   1-502   C
  1-503   C   1-504   C   1-505   C
  1-506   C   1-507   C   1-508   C
  1-509   C   1-510   C   1-511   C
  1-512   C   1-513   C   1-514   C
  1-515   C   1-517   C   1-519   C
  1-521   C   1-523   C   1-525   C
  1-526   C   1-527   C   1-528   C
  1-529   C   1-530   C   1-531   C
  1-532   C   1-533   C   1-534   C
  1-535   C   1-536   C   1-537   C
  1-538   C   1-539   C   1-540   C
  1-541   C   1-542   C   2-2   C
  2-510   C   2-512   C   2-516   C

Claims (22)

1.一种由结构式(1-I)所表示的化合物：
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，其中：
D以及Z各自独立的为空键或者为线性的脂肪族基团，其中在所述的脂肪族基团中含有零至八个碳原子，并且其中所述的脂肪族基团是炔基；
A以及E各自独立的为空键或芳基，其中所述的芳基是苯基；
T是空键；
其中A，D，E，T以及Z中的一个至四个为空键；
环B是咪唑基；
R1在每一次出现时各自独立的选自由氢和卤素所组成的组中；
u在每一次出现时各自独立的为1，2，或者3；
Q以及J分别各自独立的选自：其中选自：和
R6为-C(O)-R12；
R12为-R13；其中
R13为氢或任选被取代的C1-C8烷基，其中“被取代的”旨的是-NHCO2-C1-C12-烷基。
2.一种化合物，该化合物选自由如下所示的化合物或其药物学可接受性的盐所组成的组中：
化合物1-2和化合物1-357
3.一种由结构式(1-II)所表示化合物：
或者是其药物学可接受性的盐，其中，
m是1；
u是1或2；
E是苯基；
T是空键，或者C2-C4烯基，或者C2-C4炔基；
R1在每一次出现时是氢；
X在每一次出现时各自独立的是CH2，CHF，CH(OH)，CHMe，CF2，或者C(R7)2；
其中R7在每一次出现时各自独立的是氢或者甲基；或者可供选择的两个孪位的R7基团可以通过它们所连接的所述碳原子一同形成螺旋的、任选被取代的C3-C8环烷基；并且，R12在每一次出现时各自独立的为任选被取代的C1-C8烷基，其中“被取代的”指的是-NHCO2-C1-C12-烷基；或者是上述化合物的药物学可接受性的盐。
4.一种化合物，该化合物选自由如下所示的化合物或者其药物学可接受性的盐所组成的组中：
5.一种组合物，所述的组合物中包括根据权利要求1至4中任意一项中所述的化合物或者是所述化合物的药物学可接受性的盐，或者是上述化合物的组合物，以及药物学可接受性的载体或者赋形剂。
6.权利要求1至4中任意一项所述的化合物或者权利要求5所述的组合物在制备用于为有此需要的患者治疗或者预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的应用。
7.权利要求1至4中任意一项所述的化合物或者权利要求5所述的组合物在制备用于治疗或者预防由一种含有RNA的病毒所引起的感染的药物中的应用。
8.根据权利要求7中所述的应用，其中所述的含有RNA的病毒是丙型肝炎病毒。
9.根据权利要求7所述的应用，进一步的包括下述的步骤：进行一种或者多种试剂的共同施用，其中所述的试剂选自由下述的试剂所组成的组中：宿主免疫调节剂以及抗病毒试剂，或者是上述两者的组合。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述的宿主免疫调节剂选自由下述的试剂所组成的组中：干扰素-α，聚乙二醇化的干扰素-α，干扰素-β，干扰素-γ，复合干扰素，细胞因子，以及疫苗。
11.根据权利要求5中所述的组合物，进一步的包括一种选自下述的试剂：干扰素，聚乙二醇化的干扰素，利巴韦林，金刚烷胺，丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂，丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂，丙型肝炎病毒(HCV)解螺旋酶抑制剂，或者是一种内生性的核糖进入位点抑制剂。
12.根据权利要求5中所述的组合物，其中进一步的包括一种细胞色素P450单加氧酶抑制剂或者是上述抑制剂的药物学可接受性的盐。
13.根据权利要求12中所述的组合物，其中所述的细胞色素P450单加氧酶抑制剂是利托那韦。
14.一种化合物，所述化合物具有结构式：
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐。
15.一种组合物，所述组合物包括权利要求14所述的化合物或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，以及药物学可接受性的载体或者赋形剂。
16.权利要求14所述的化合物在制备用于治疗或者预防由一种含有RNA的病毒所引起的感染的药物中的应用，其中所述的含有RNA的病毒为丙型肝炎病毒(HCV)。
17.一种化合物，所述化合物具有结构式：
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐。
18.一种组合物，所述组合物包括权利要求17所述的化合物或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，以及药物学可接受性的载体或者赋形剂。
19.权利要求17所述的化合物在制备用于治疗或者预防由一种含有RNA的病毒所引起的感染的药物中的应用，其中所述的含有RNA的病毒为丙型肝炎病毒(HCV)。
20.一种具有下述结构式的化合物：
或者是上述化合物的药物学可接受性的盐。
21.一种组合物，所述组合物包括权利要求20所述的化合物或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，以及药物学可接受性的载体或者赋形剂。
22.权利要求20所述的化合物在制备用于治疗或者预防由一种含有RNA的病毒所引起的感染的药物中的应用，其中所述的含有RNA的病毒为丙型肝炎病毒(HCV)。
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