CN102363619A - 水溶性原卟啉化合物及制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的水溶性原卟啉化合物及制备方法及用途，化合物具有如下结构：
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及水溶性原卟啉及其制备方法及用途。
背景技术
自20世纪50年代临床开始应用粗血卟啉对恶性肿瘤做荧光定位诊断以来，光动力疗法(PDT)逐渐地被人研究，已成为一个全新理念的治疗方法。其以安全有效、副作用小、可协同性、可重复性和相对成本低等优点在众多治疗方法中脱颖而出，成为继手术、放疗、化疗之外的第四种较成熟的癌症治疗方法。[1，2]在该疗法中，首先将无毒的光敏剂注射并定位于目标组织，然后再以特定波长的辐射激发，受激发的光敏剂将组织中的氧活化进而杀死肿瘤细胞以达到治疗的效果，[3，4]在这个过程中，光敏剂起着决定性的作用，因此也成为了研究的焦点。最早用于PDT的光敏剂是以卟啉为母体的血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative，HpD)，其后为了改善其吸收性差、代谢缓慢[5]、激发所需的波长较短、穿透能力有限[6]、以及靶向性差等方面的缺点，各国的研究人员进行了大量的研究工作，其中以改善溶解性及靶向性为目的在光敏剂母体上引入各种极性基团的研究正成为近年来的研究热点。
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发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供具有良好的生物相容性的水溶性原卟啉化合物。
本发明的第二个目的是提供一种水溶性原卟啉化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种水溶性原卟啉化合物的用途。
本发明的技术方案概述如下：
水溶性原卟啉化合物，具有下述结构：
一种水溶性原卟啉化合物，具有下述结构：
其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Gd、Tm、Pt或Mg；
R1＝-COOH或
或-X；
R2＝-COOH或
或-X；
R3＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-X；
R4＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-X；
m＝0、1、2、3、4、5或6；n＝2、3、4、5或6；
水溶性原卟啉化合物的制备方法，其特征是将原卟啉化合物与酸酐在碱性催化剂催化下反应得到水溶性原卟啉化合物，所述原卟啉化合物具有下述结构：
其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Gd、Tm、Pt或Mg；
R1′＝-COOH或
或-Z；
R2′＝-COOH或或-Z；
R3′＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-Z；
R4′＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-Z；
m＝0、1、2、3、4、5或6；n＝2、3、4、5或6；
所述酸酐为乙二胺四乙酸双环酐、二乙撑三胺五乙酸双环酐或三乙烯四胺六乙酸双环酐。
上述方法优选的是：按比例将0.2-0.5g的所述原卟啉化合物，0.1-0.8g的乙二胺四乙酸双环酐或0.14-11g的二乙撑三胺五乙酸双环酐或0.17-1.42g的三乙烯四胺六乙酸双环酐溶于80-160ml二甲基亚砜中，在碱性催化剂催化下，室温搅拌反应12-96小时，加入160-320ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，重结晶，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷，乙醇洗涤，得到水溶性原卟啉化合物，所述水溶性原卟啉化合物为乙二胺四乙酸修饰的原卟啉化合物或二乙撑三胺五乙酸修饰的原卟啉化合物或三乙烯四胺六乙酸修饰的原卟啉化合物。
碱性催化剂优选为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠和碳酸氢钠至少一种。
水溶性原卟啉化合物在制备光动力学治疗肿瘤药物或制备抗前列腺增生药物的应用。
第二种水溶性原卟啉化合物，具有下述结构：
其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Gd、Tm、Pt或Mg；
R1＝-COOH或或-X；
R2＝-COOH或
或-X；
R3＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-X；
R4＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-X；
m＝0、1、2、3、4、5或6；n＝2、3、4、5或6；
上述一种水溶性原卟啉化合物(II)的制备方法，是将一种原卟啉化合物与酸酐在碱性催化剂催化下反应得到水溶性原卟啉化合物，所述一种原卟啉化合物具有下述结构：
其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Gd、Tm、Pt或Mg；
R1′＝-COOH或
或-Z；
R2′＝-COOH或
或-Z；
R3′＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-Z；
R4′＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-Z；
m＝0、1、2、3、4、5或6；n＝2、3、4、5或6；
所述酸酐为乙二胺四乙酸双环酐、二乙撑三胺五乙酸双环酐或三乙烯四胺六乙酸双环酐。
上述制备方法优选的是：按比例将0.2-0.5g的所述一种原卟啉化合物，0.1-0.8g的乙二胺四乙酸双环酐或0.14-1.1g的二乙撑三胺五乙酸双环酐或0.17-1.42g的三乙烯四胺六乙酸双环酐溶于80-160ml二甲基亚砜中，在碱性催化剂催化下，室温搅拌反应12-96小时，加入160-320ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，重结晶，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷，乙醇洗涤，得到一种水溶性原卟啉化合物，所述一种水溶性原卟啉化合物为乙二胺四乙酸修饰的一种原卟啉化合物或二乙撑三胺五乙酸修饰的一种原卟啉化合物或三乙烯四胺六乙酸修饰的一种原卟啉化合物。
所述碱性催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠和碳酸氢钠至少一种。
一种水溶性原卟啉化合物在制备光动力学治疗肿瘤药物或制备抗前列腺增生药物的应用。
本发明的水溶性原卟啉化合物(I)或(II)水溶性好，其在碳酸氢钠水溶液中形成钠盐可完全溶解。且具有较高的肿瘤细胞定位性和细胞摄取量，具有良好的生物相容性，具有较高的单线态氧产率，应用前景广阔，可应用于恶性肿瘤、前列腺等领域的光动力治疗。本发明的水溶性原卟啉的制备方法简单易于操作。
附图说明
图1为本发明实施例1水溶性原卟啉化合物的紫外图谱。
图2为本发明实施例1水溶性原卟啉化合物的红外谱图。
图3为本发明实施例1水溶性原卟啉化合物的质谱图。
图4为本发明实施例1水溶性原卟啉化合物光动力学治疗胃癌的细胞实验结果，模型细胞为HGC-27图。
图5为本发明实施例1水溶性原卟啉化合物光动力学治疗胃癌的细胞实验结果，模型细胞为MGC-803图。
图6为本发明实施例1水溶性原卟啉化合物光动力学治疗肝癌的细胞实验结果模型细胞为HepG-2图。
图7为本发明实施例1水溶性原卟啉化合物光动力学治疗肝癌的动物在体实验结果图。
图8为本发明实施例1水溶性原卟啉化合物光动力学治疗肝癌的动物在体实验结果照片。
图9为本发明实施例4水溶性原卟啉化合物的紫外图谱。
图10为本发明实施例4水溶性原卟啉化合物的红外谱图。
图11为本发明实施例4水溶性原卟啉化合物的质谱图。
图12为本发明实施例4水溶性原卟啉化合物光动力学治疗胃癌的细胞实验结果，模型细胞为HGC-27图。
图13为本发明实施例4水溶性原卟啉化合物光动力学治疗胃癌的细胞实验结果，模型细胞为MGC-803图。
图14为本发明实施例4水溶性原卟啉化合物光动力学治疗肝癌的细胞实验结果模型细胞为HepG-2图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.3g原卟啉化合物(III)，其中：(M＝H，R3’＝R4’＝-CH＝CH2，
)0.42g的二乙撑三胺五乙酸双环酐溶于120ml二甲基亚砜中，再加入60μl三乙胺，69mg 4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应72小时，加入240ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到水溶性原卟啉化合物(即：水溶性原卟啉化合物(I)，其中：M＝H，R3＝R4＝-CH＝CH2，R1＝R2＝-X，
Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
二乙撑三胺五乙酸修饰原卟啉双乙二胺化合物的表征图谱见图1、图2、图3。
用0.15g的乙二胺四乙酸双环酐或0.26g三乙烯四胺六乙酸双环酐替代实施例1的0.42g的二乙撑三胺五乙酸双环酐，其它同实施例1，可以制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
实施例2
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.2g原卟啉化合物(III)，其中：(M＝Fe，R3’＝R4’＝-CH＝CH2，R1’＝-COOH，
)，0.1g的乙二胺四乙酸双环酐溶于80ml二甲基亚砜中，再加入50μl三乙胺，46mg 4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应72小时，加入160ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，离心得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到乙二胺四乙酸修饰原卟啉单乙二胺化合物，(即：水溶性原卟啉化合物(I)，其中：M＝Fe，R3＝R4＝-CH＝CH2，R1＝-COOH，
Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
用0.14g的二乙撑三胺五乙酸双环酐或0.17g三乙烯四胺六乙酸双环酐替代实施例2的0.1g的乙二胺四乙酸双环酐，其它同实施例2，可以制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
实施例3
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.5g原卟啉化合物(III)，其中：(M＝H，R1’＝R2’＝-COOH，R3’＝R4’＝-CH2CH2-Z，
n＝2)，0.8g乙二胺四乙酸双环酐溶于160ml二甲基亚砜中，再加入0.25mL三乙胺，0.23mg 4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应96小时，加入320ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，离心干燥得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到乙二胺四乙酸修饰原卟啉双乙二胺化合物(即：水溶性原卟啉化合物(I)，其中：M＝H，R1＝R2＝-COOH，R3＝R4＝-CH2CH2-Z，
n＝2，Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
用1.1g的二乙撑三胺五乙酸双环酐或1.42g三乙烯四胺六乙酸双环酐替代实施例3的0.8g的乙二胺四乙酸双环酐，其它同实施例3制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
实施例4
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.3g原卟啉化合物(III)，其中：(M＝H，R3’＝R4’＝-CH＝CH2，
)，0.26g三乙烯四胺六乙酸双环酐溶于120ml二甲基亚砜中，再加入60μl三乙胺，69mg 4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应72小时，加入240ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到水溶性原卟啉化合物(即：水溶性原卟啉化合物(I)，其中：M＝H，R3＝R4＝-CH＝CH2，
Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
三乙烯四胺六乙酸修饰原卟啉单乙二胺化合物的表征图谱见图9、图10、图11。
用0.21g的二乙撑三胺五乙酸双环酐或0.15g的乙二胺四乙酸双环酐替代实施例4的0.26g三乙烯四胺六乙酸双环酐，其它同实施例4，可以制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
实施例5
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.3g原卟啉化合物(III)，其中：(M＝Cu，R1′＝-COOH；
m＝5，R3’＝R4’＝-CH2CH2-Z，n＝3)，0.15g的乙二胺四乙酸双环酐溶于120ml二甲基亚砜中，再加入60μl三乙胺，69mg 4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应72小时，加入240ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到水溶性原卟啉化合物(即：水溶性原卟啉化合物(I)，其中：M＝Cu，R1’＝-COOH；
m＝5，R3＝R4＝-CH2CH2-Z，
n＝3，Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
实施例6
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.3g原卟啉化合物(III)，其中：M＝Zn，
n＝6，R3’＝R4’＝-CH＝CH2，，0.15g的乙二胺四乙酸双环酐溶于120ml二甲基亚砜中，再加入60μl三乙胺，69mg4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应72小时，加入240ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到水溶性原卟啉化合物(即：水溶性原卟啉化合物(I)，其中：M＝Zn，R3＝R4＝-CH＝CH2，n＝6，Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
可以用
n＝4；
n＝5；、n＝6；n＝2；或n＝4；替代实施例6中的
n＝6制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
可以用M为Co、Gd、Tm、Pt或Mg替代实施例6中的Zn制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
实施例7
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.3g原卟啉化合物(IV)，其中：(M＝H，R3’＝R4’＝-CH＝CH2，)0.42g的二乙撑三胺五乙酸双环酐溶于120ml二甲基亚砜中，再加入60μl三乙胺，69mg 4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应72小时，加入240ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到水溶性原卟啉化合物(即：水溶性原卟啉化合物(II)，其中：M＝H，R3＝R4＝-CH＝CH2，R1＝R2＝-X，
Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
用0.15g的乙二胺四乙酸双环酐或0.26g三乙烯四胺六乙酸双环酐替代实施例1的0.42g的二乙撑三胺五乙酸双环酐，其它同实施例1，可以制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
实施例8
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.2g原卟啉化合物(IV)，其中：(M＝Fe，R3’＝R4’＝-CH＝CH2，R1’＝-COOH，)，0.1g的乙二胺四乙酸双环酐溶于80ml二甲基亚砜中，再加入50μl三乙胺，46mg 4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应72小时，加入160ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，离心得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到乙二胺四乙酸修饰原卟啉单乙二胺化合物，(即：水溶性原卟啉化合物(II)，其中：M＝Fe，R3＝R4＝-CH＝CH2，R1＝-COOH，
Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
用0.14g的二乙撑三胺五乙酸双环酐或0.17g三乙烯四胺六乙酸双环酐替代实施例2的0.1g的乙二胺四乙酸双环酐，其它同实施例2，可以制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
实施例9
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.5g原卟啉化合物(IV)，其中：(M＝H，R1’＝R2’＝-COOH，R3’＝R4’＝-CH2CH2-Z，
n＝2)，0.8g乙二胺四乙酸双环酐溶于160ml二甲基亚砜中，再加入0.25mL三乙胺，0.23mg 4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应96小时，加入320ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，离心干燥得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到乙二胺四乙酸修饰原卟啉双乙二胺化合物(即：水溶性原卟啉化合物(II)，其中：M＝H，R1＝R2＝-COOH，R3＝R4＝-CH2CH2-Z，n＝2，Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
用1.1g的二乙撑三胺五乙酸双环酐或1.42g三乙烯四胺六乙酸双环酐替代实施例3的0.8g的乙二胺四乙酸双环酐，其它同实施例3制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
实施例10
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.3g原卟啉化合物(IV)，其中：(M＝Mn，R3’＝R4’＝-CH＝CH2，
m＝6；n＝4)，0.26g三乙烯四胺六乙酸双环酐溶于120ml二甲基亚砜中，再加入60μl三乙胺，69mg 4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应72小时，加入240ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到水溶性原卟啉化合物(即：水溶性原卟啉化合物(II)，其中：M＝Mn，R3＝R4＝-CH＝CH2，m＝6，
n＝4，
Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
用0.21g的二乙撑三胺五乙酸双环酐或0.15g的乙二胺四乙酸双环酐替代实施例4的0.26g三乙烯四胺六乙酸双环酐，其它同实施例4，可以制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
实施例11
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.3g原卟啉化合物(IV)，其中：(M＝Cu，R1′＝-COOH；
m＝5，R3’＝R4’＝-CH2CH2-Z，
n＝3)，0.15g的乙二胺四乙酸双环酐溶于120ml二甲基亚砜中，再加入60μl三乙胺，69mg 4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应72小时，加入240ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到水溶性原卟啉化合物(即：水溶性原卟啉化合物(II)，其中：M＝Cu，R1’＝-COOH；
m＝5，R3＝R4＝-CH2CH2-Z，n＝3，Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
实施例12
水溶性原卟啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
将0.3g原卟啉化合物(IV)，其中：M＝Zn，
n＝6，R3’＝R4’＝-CH＝CH2，，0.15g的乙二胺四乙酸双环酐溶于120ml二甲基亚砜中，再加入60μl三乙胺，69mg4-二甲氨基吡啶，室温搅拌反应72小时，加入240ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗涤，得到水溶性原卟啉化合物(即：水溶性原卟啉化合物(II)，其中：M＝Zn，R3＝R4＝-CH＝CH2，n＝6，Y＝-COCH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2)。
可以用
n＝4；
n＝5；、
n＝6；
n＝2；或
n＝4；替代实施例6中的
n＝6制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
可以用M为Co、Gd、Tm、Pt或Mg替代实施例6中的Zn制备出相应的水溶性原卟啉化合物。
实施例13
由实施例1所得水溶性原卟啉化合物光动力学抗肿瘤的体外评价，包括如下步骤：
(1)将处于生长对数期的胃癌细胞HGC-27用胰蛋白酶消化后，接种在96孔板培养，1×104个细胞/孔。
(2)倾去培养液，每孔依次加入依比列配好的药物溶液(本发明实施例3制备的化合物C1用二甲基亚砜溶解后再用培养基稀释)200μl，浓度依次为0，0.78，1.56，3.125，6.25到12.5μM六个药物浓度组溶液，每个浓度4个副孔，CO2培养箱中孵育24小时(注意此整个过程要避光)。
(3)给予波长为650nm的激光照射，其能量均为12J/cm.照射后培养箱中继续孵育3小时。
(4)每孔加入10μl CCK-8，继续培养3小时。(注意此整个过程要避光)。
(5)酶标仪上检测各孔在450nm波长处光吸收值。(见图4)
实施例14由实施例1所得水溶性原卟啉化合物光动力学抗肿瘤的体外评价实验对象为胃癌细胞MGC803，实施步骤同实施例13。(见图5)
实施例15由实施例1所得水溶性原卟啉化合物光动力学抗肿瘤的体外评价实验对象为肝癌细胞HepG2，实施步骤同实施例13。(见图6)
实施例16
由实施例1所得水溶性原卟啉化合物光动力治疗肿瘤H22动物在体实验过程，包括如下步骤：
(1)取生长良好的荷瘤小鼠，无菌条件下剥取长势良好的瘤块，研磨，用生理盐水3∶1稀释，接种到健康的昆明小鼠腹腔，一周后待腹水长势良好后，抽取2ml腹水，生理盐水3∶1稀释，接种于体重为18-22g健康昆明小鼠的背部(接种24小时前用8％的硫化钠在接种部位腿毛)。
(2)接种1周后待肿瘤生长为0.5×0.5cm随机分为4组，每组10只，分为溶剂(磷酸盐缓冲液)对照组和高(20mg/kgw)、中(10mg/kgw)、低剂量组(5mg/kgw)，尾静脉注射给药(实施例3制备的化合物C1)，给药后将动物避光饲养24h后开始照光，只照射肿瘤局部，其他部位避光，照射波长：650nm，光斑直径1.5cm，能量密度：50J/cm2，光照时间：10min，按照此方法分别在48小时、72小时再照光两次。
(3)照光后每隔两天用游标卡尺测量肿瘤体积一次，在末次照光2周后将小鼠颈椎脱臼处死动物，分别称体重、瘤重，肝脾重量，抑瘤率见图7，抑瘤效果见图8。
结果表明，此化合物对肝癌H22在光照后显示了显著的细胞毒作用抑瘤率在10mg/kgw剂量组抑制率达到了85％以上。
实施例17
由实施例1所得水溶性原卟啉化合物光动力治疗前列腺增生过程，包括如下步骤：
(1)大鼠BPH模型的建立及分组：实验前1周将35只SD雄性大鼠置于实验环境中饲养，室温20～25℃。随机分成对照组、模型组、单纯激光照射组、单纯光敏剂组、2mg治疗组、1mg治疗组、0.5mg治疗组共7组，每组5只。适应性喂养1周后，各组大鼠以10％水合氯醛300mg/kg腹腔注射麻醉，无菌操作下进行手术，除对照组游离但不切除睾丸外，其余3组均切除双侧睾丸后缝合皮肤，局部75％酒精消毒，待动物自然清醒后置笼内常规饲养。经自然恢复1周后，切除睾丸各组大鼠每只予橄榄油溶的丙酸睾丸酮0.1mL(含丙酸睾丸酮0.5mg)，每日1次皮下注射，对照组予0.9％氯化钠注射液0.1mL，每日1次皮下注射，4组均连续皮下注射30d。
(2)PDT治疗方案：造模3周后，进行PDT治疗，单纯激光照射组不给光敏剂(实施例3制备的化合物C1)，激光照射能量密度为135J/cm2，光斑直径为1.5cm；单纯光敏剂组，按1mg/kg体重剂量往前列腺体内注射光敏剂(实施例3制备的化合物C1)，给药后不照光；治疗组按光敏剂剂量1、4、8mg/kg体重注入前列腺体内，15min后用能量密度为135J/cm2的激光局部照射前列腺体15min治疗后移至暗室，避光饲养至取材时。
(3)前列腺湿重及指数的测定：光动力学治疗一周以后，处死各组大鼠，仔细剖取两侧腹前列腺，用电子天平称大鼠前列腺湿重，并计算前列腺指数(PI＝前列腺湿重(mg)/大鼠体重(g))。
表1.C1-PDT对实验性大鼠前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响
与模型组相比，*P＜0.05
为本发明水溶性聚氨基羧酸修饰原卟啉化合物应用于光动力学疗法对丙酸睾丸素所致前列腺增生大鼠的前列腺湿重和前列腺指数的影响结果如表I所示.对各组大鼠前列腺指数进行方差分析，统计结果表明：模型组大鼠前列腺湿重及前列腺指数均明显高于正常对照组；单纯光照组和单纯光敏剂组与动物模型组相比无统计学差异；其余各治疗组均显著抑制大鼠前列腺的增生，有统计学差异，且有一定的计量依赖性。
实施例18由实施例4所得水溶性原卟啉化合物光动力学抗肿瘤的体外评价实验对象为胃癌细胞HGC-27，实施步骤同实施例13。(见图12)
实施例19由实施例4所得水溶性原卟啉化合物光动力学抗肿瘤的体外评价实验对象为胃癌细胞MGC803，实施步骤同实施例13。(见图13)
实施例20由实施例4所得水溶性原卟啉化合物光动力学抗肿瘤的体外评价实验对象为肝癌细胞HepG2，实施步骤同实施例13。(见图14)
Claims (10)
1.一种水溶性原卟啉化合物，其特征具有下述结构：
其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Gd、Tm、Pt或Mg；
R1＝-COOH或
或-X；
R2＝-COOH或
或-X；
R3＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-X；
R4＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-X；
m＝0、1、2、3、4、5或6；n＝2、3、4、5或6；
2.水溶性原卟啉化合物的制备方法，其特征是将原卟啉化合物与酸酐在碱性催化剂催化下反应得到水溶性原卟啉化合物，所述原卟啉化合物具有下述结构：
其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Gd、Tm、Pt或Mg；
R1′＝-COOH或或-Z；
R2′＝-COOH或
或-Z；
R3′＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-Z；
R4′＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-Z；
m＝0、1、2、3、4、5或6；n＝2、3、4、5或6；
所述酸酐为乙二胺四乙酸双环酐、二乙撑三胺五乙酸双环酐或三乙烯四胺六乙酸双环酐。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是包括如下步骤：按比例将0.2-0.5g的所述原卟啉化合物，0.1-0.8g的乙二胺四乙酸双环酐或0.14-11g的二乙撑三胺五乙酸双环酐或0.17-1.42g的三乙烯四胺六乙酸双环酐溶于80-160ml二甲基亚砜中，在碱性催化剂催化下，室温搅拌反应12-96小时，加入160-320ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，重结晶，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷，乙醇洗涤，得到水溶性原卟啉化合物，所述水溶性原卟啉化合物为乙二胺四乙酸修饰的原卟啉化合物或二乙撑三胺五乙酸修饰的原卟啉化合物或三乙烯四胺六乙酸修饰的原卟啉化合物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征是所述碱性催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠和碳酸氢钠至少一种。
5.权利要求1的水溶性原卟啉化合物在制备光动力学治疗肿瘤药物或制备抗前列腺增生药物的应用。
6.一种水溶性原卟啉化合物，其特征具有下述结构：
其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Gd、Tm、Pt或Mg；
R1＝-COOH或
或-X；
R2＝-COOH或
或-X；
R3＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-X；
R4＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-X；
m＝0、1、2、3、4、5或6；n＝2、3、4、5或6；
7.权利要求6所述一种水溶性原卟啉化合物的制备方法，其特征是将一种原卟啉化合物与酸酐在碱性催化剂催化下反应得到水溶性原卟啉化合物，所述一种原卟啉化合物具有下述结构：
其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Gd、Tm、Pt或Mg；
R1′＝-COOH或
或-Z；
R2′＝-COOH或
或-Z；
R3′＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-Z；
R4′＝-CH＝CH2或-CH2-CH2-Z；
m＝0、1、2、3、4、5或6；n＝2、3、4、5或6；
所述酸酐为乙二胺四乙酸双环酐、二乙撑三胺五乙酸双环酐或三乙烯四胺六乙酸双环酐。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征是包括如下步骤：按比例将0.2-0.5g的所述一种原卟啉化合物，0.1-0.8g的乙二胺四乙酸双环酐或0.14-1.1g的二乙撑三胺五乙酸双环酐或0.17-1.42g的三乙烯四胺六乙酸双环酐溶于80-160ml二甲基亚砜中，在碱性催化剂催化下，室温搅拌反应12-96小时，加入160-320ml无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，重结晶，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷，乙醇洗涤，得到一种水溶性原卟啉化合物，所述一种水溶性原卟啉化合物为乙二胺四乙酸修饰的一种原卟啉化合物或二乙撑三胺五乙酸修饰的一种原卟啉化合物或三乙烯四胺六乙酸修饰的一种原卟啉化合物。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征是所述碱性催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠和碳酸氢钠至少一种。
10.权利要求6的一种水溶性原卟啉化合物在制备光动力学治疗肿瘤药物或制备抗前列腺增生药物的应用。
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