CN100396688C

CN100396688C - 头孢烯类化合物磷酸酯及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN100396688C
Application number: CNB2004100423623A
Authority: CN
Inventors: 孙飘扬; 陈永江; 王从战; 袁开红; 吴玉霞
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2004-05-20
Filing date: 2004-05-20
Publication date: 2008-06-25
Anticipated expiration: 2024-05-20
Also published as: CN1699384A

Abstract

本发明涉及通式(I)代表的头孢烯类化合物磷酸酯及其盐，其对各种致病菌具有广谱抗菌作用。该化合物在体内抗菌活性，溶解性，稳定性，易贮存性，易处理性等方面是优良的。

Description

头孢烯类化合物磷酸酯及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及头孢烯类化合物，特别是对各种致病菌具有广谱抗菌作用的头孢烯化合物磷酸酯或其盐及其制备方法和用途。

背景技术

十多年来，对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有有效抗菌活性的头孢烯化合物的研究集中于7-侧链被氨基噻唑或氨基噻二唑取代以及3-位被环型季铵甲基取代的头孢烯化合物。例如，已知的7-氨基噻唑型包括盐酸头孢吡肟(US 4,406,899)、硫酸头孢匹罗(US 4,609,653)和硫酸头孢噻利(WO97/41128)，7-氨基噻二唑型包括头孢克定(US 4,748,171)和盐酸。

头孢唑兰(EP0319856，US4864022)等。日本专利JP2002187896公开了氨基噻二唑型的头孢唑兰磷酸酯活性化合物及其制备方法；头孢唑兰磷酸酯对各种致病菌具有广谱抗菌作用，并且在体内抗菌活性，溶解性，稳定性，易贮存性，易处理性等方面是优良的。

盐酸头孢吡肟，硫酸头孢匹罗，硫酸头孢噻利是这一类抗菌活性化合物中具有较好抗菌活性的氨基噻唑型化合物。本发明者在深入研究的基础上，对上述头孢烯类化合物的结构进行了改造，在7-位侧链的噻唑环氨基上引入了膦酰基，得到了具有良好抗菌活性的前体药物，研究发现，这些药物在体内抗菌活性，溶解性，稳定性，易贮存性，易处理性等方面是优良的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物，

式中R代表下列结构的基团：

换言之，本发明通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物，其中R代表选自1-甲基吡咯烷基，2，3-环戊烯-1-吡啶基和3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑基。

上述的通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物中，其中药学上可接受的盐是指该化合物药学上可接受的无机酸，有机酸，无机碱，有机碱或卤离子形成的盐以及内盐；有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸；无机碱包括碱金属如钠、钾，碱土金属包括钡、钙、镁，有机碱包括葡甲胺、胺基葡萄糖。

在本发明通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物中可以含有赖氨酸、精氨酸、组氨酸的附加盐、或碱金属盐、碱土金属盐。

本发明还涉及一种制备具有下式的头孢烯类化合物或其盐的方法，该方法的包括：

使具有(II)式的化合物或其盐与具有(III)式的化合物或其羧基位活化衍生物或其盐反应，

得到具有(I)式的化合物或其盐

其中，R代表

本发明还涉及一种含有药物有效剂量的通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物，其中包括药学上可接受的载体。该药物组合物的制剂形式包括大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装。

另外，本发明还涉及通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物在制备抗菌剂的应用。

本发明目的化合物的制备路线如下式表示：

本发明目的化合物的制备方法详述如下：

化合物(III)或其盐可以通过使氨噻唑肟酸(ATA)和五氯化磷反应得到。反应在非活性溶剂中进行。非活性溶剂有四氢呋喃、二氧六环、乙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等醚类、腈类、酮类，酯类，卤代烃类、烃类等，更优选醚类、酯类；这些溶剂可单独使用，也可混合使用。一般地说，为了提高反应速度并使反应进行完全，PCl₅应适当地过量，其对氨噻唑肟酸的摩尔比约1.2-4，更优选1.5-2.5，反应温度约-20℃～35℃，优选-10℃～20℃，反应时间约1小时～24小时，优选1～5小时。

目的化合物(I)或其盐由化合物(II)与化合物(III)缩合反应来制备。化合物(II)为已知化合物，当R代表1-甲基吡咯烷基时，其制备方法参见US659812(1987)；当R代表基2，3-环戊烯-1-吡啶基时，其制备方法参见J.Antibiotic.1988，XLI(10)，1374-1388；当R代表3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑基时，其制备方法参见Bioorg.Med.Chem.19975(8)，1685-94.缩合反应在常规溶剂中进行，所用溶剂的例子有水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶等。这些常规溶剂可单独也可混合使用，或者与水以任意比例混合使用。

反应温度通常是在常温的情况下进行的。反应温度范围约-10℃～60℃，优选0-40℃，最好在约5℃～25℃范围内进行反应。反应时间由(II)的种类，溶剂的种类，混合溶剂的混合比、反应温度等因素决定，反应时间从1-6小时不等，优选1-3小时。反应的后处理可按常规方法进行。一般需采用提取、浓缩、冲析、大孔树脂层析、结晶或冷冻干燥等方法得到产物。

化合物(I)的药学上可接受的盐的实例包括无机酸、有机酸、无机碱与有机碱或卤离子等形成的盐以及内盐。无机酸的实例包括、氢卤酸、硫酸等；有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸盐、对甲苯磺酸等；无机碱的实例包括碱金属如Na、K等；有机碱的实例包括葡甲胺、胺基葡萄糖等。

化合物(I)显示出很宽的抗菌谱，可用于预防或治疗哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。

本发明还提供了一种药物组合物，含有作为活性成分的上述抗菌头孢烯类化合物磷酸酯或者盐和药学上可接受的载体、赋形剂、或稀释剂等药物辅助剂。

所述的药物组合物是通过将上述方法制备得到抗菌头孢烯类化合物磷酸酯或者盐与药学上可接受的药物辅助剂混合后，按照制剂的常规制备方法以制备得到所需的制剂形式。

该组合物可以是冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。对于胃肠外给药，特别是注射剂，可将活性组分按照特定工艺和无菌载体或赋形剂混匀，也可以将活性成分和无菌载体或赋形剂溶于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并冻干并密封。也可在该组合物中包含表面活性剂或湿润剂，以利于该化合物的均匀分布。

给药途径、剂量、和给药次数可根据患者年龄、体重和疾病适当调整。

根据不同的给药方法，组合物可以含有20～100％重量，优选40～100％重量的活性物质。

本发明的另一目的在于提供上述抗菌头孢烯类化合物磷酸酯或者盐及其组合物用于制备祛痰的药物中的应用，以及用于制备药物制剂的应用。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1.边链化合物[III]的制备

于500ml三口瓶中，投入乙酸乙酯150ml，PCl₅38g(182mmol)，冰浴(0℃-5℃)搅拌5分钟，加氨噻唑肟酸16.7g(ATA，83mmol)，控制内温不超过5℃，并搅拌反应3小时，反应毕，加入适量预冷的饱和盐水100ml，并搅拌5mins，分出有机层，盐水洗一次40ml，以无水Na₂SO₄干燥后浓缩，固化，冻干固体得[3]25.7g，收率92％。

实施例2.磷酸头孢化合物[Ia]的制备

于50ml反应瓶中，投[IIa]盐酸盐1.8g(5.4mmol)，加入THF(18ml)，水(9ml)，以三乙胺调节PH至8～9，另化合物[III]1.7g(8.5mmol)溶于THF中(10ml)，滴入上述的冷却溶液中，于冰盐浴中反应2小时，浓缩去除THF，搅拌下滴入丙酮中，过滤，得淡黄色固体2.7g，将此固体溶于水中(10ml)，过HP₂₀大孔树脂，以异丙醇∶水＝1∶20洗脱，收集正组分冻干，得冻干粉1.9g，将此冻干粉加去离子水(5ml)室温搅拌，析出晶体，过滤，得白色产物1.13g，收率37.4％。

IR(KBr)cm^-1：3296，2977，2948，1774，1656，1569，1389，1041，905.

实施例3.磷酸头饱化合物[Ib]的制备

于50ml反应瓶中，投入化合物[IIb]盐酸盐1.5g(4.1mmol)，四氢呋喃(18ml)，水(9ml)，搅拌使溶解，冷却下滴加化合物[III](1.3g，6.46mmol)的THF溶液(10ml)，以三乙胺调节PH为8～9，控制0～5℃反应2小时，滴加入丙酮中(50ml)，过滤得固体2.13g。将固体溶解于水中(6ml)，过HP₂₀大孔树脂，以异丙醇∶水＝1∶20洗脱，收集正组分冻干，得冻干粉1.8g，再经C₁₈制备柱分离，以乙腈∶水＝25∶75做流动相，收集正组分，高真空低温浓缩至约4～5ml，搅拌下滴入丙酮中，析出白色沉淀，过滤，得白色固体产物1.2g，收率49.3％)。

IR(KBr)cm^-1：3424，3202，2984，1796，1645，1547，1364，1115，1036，797.

实施例4.头孢化合物[Ic]的制备

于50ml反应瓶中，投[IIIc]盐酸盐2g(5.3mmol)，加入THF(20ml)，水(10ml)，以三乙胺调节PH至8-9，另取化合物[II]1.6g(7.96mmol)溶于THF中(8ml)，滴加冷的上述溶液中，并在冰浴中搅拌反应2小时，浓缩去除THF，滴入丙酮中(60ml)，过滤得白色固体1.9g，过HP₂₀大孔树脂柱，以异丙醇∶水＝3∶97洗脱，收集正组分，高真空低温浓缩至5ml，搅拌析出晶体，过滤，得类白色结晶产物0.97g。收率30.4％。

IR(KBr)cm^-1：3219，3060，1774，1656，1571，1354，11117，775.

实施例5.头孢吡肟磷酸酯[Ia]无菌粉剂的制备

在无菌条件下按实例2所述方法制备得无菌的头孢吡肟磷酸酯结晶粉末.在无菌配料间里，按处方配比称取无菌头孢吡肟磷酸酯50g、L-精氨酸35.5g，过80～100目筛，混合均匀，分装，加灭菌塞并轧外盖，即得。

实施例6.头孢匹罗磷酸酯[Ib]无菌冻干粉剂的制备

在无菌条件下，称取头孢匹罗磷酸酯10g，加注射用水100ml，温度保持在10～15℃，在搅拌下，用1％碳酸氢钠溶液调pH5.8～6.0，搅拌溶解，溶液澄清，加入0.1％活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭后，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于无菌盘中，冷冻干燥，得无菌头孢匹罗磷酸钠冻干粉末。

实施例7.头孢噻利磷酸酯[Ic]无菌冻干粉剂的制备

在无菌条件下，称取头孢噻利磷酸酯10g，加注射用水100ml，温度保持在10～15℃，在搅拌下，用1％碳酸氢钠溶液调pH5.8～6.0，搅拌溶解，溶液澄清，加入0.1％活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭后，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于无菌盘中，冷冻干燥，得无菌头孢匹罗磷酸钠冻干粉末。

实验例1.本发明化合物(I)在抑制大肠杆菌及金葡菌方面的效果。

试验化合物：

化合物(Ia)：头孢吡肟磷酸酯

化合物(Ib)：头孢匹罗磷酸酯

对照品：头孢吡肟

采用本领技术人员公知的方法进行试验。试验结果见表1。

表1：化合物(Ia)，化合物(Ib)，头孢吡肟的ED₅₀比较

实验表明：

[1]化合物(Ia)，化合物(Ib)，头孢吡肟静脉给药对金葡菌感染小鼠的体内疗效基本相当。三者之间无显著性差异。

[2]化合物(Ia)，化合物(Ib)，头孢吡肟静脉给药对大肠杆菌感染的体内疗效强于对金葡菌感染小鼠的体内疗效。三者之间基本相当，无显著性差异。

Claims

1.一种通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物，

其中，R代表含有氮杂原子的五元或六元杂环的取代基团，氮杂原子和3-位亚甲基直接相连。

2.根据权利要求1通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物，其中R代表选自1-甲基吡咯烷基，2，3-环戊烯-1-吡啶基和3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑基。

3.根据权利要求1所述的通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物，其中药学上可接受的盐是指该化合物药学上可接受的无机酸，有机酸，无机碱，有机碱或卤离子形成的盐以及内盐；有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸；无机碱包括碱金属，碱土金属包括钡、钙、镁，有机碱包括葡甲胺、胺基葡萄糖。

4.根据权利要求3所述的通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物，其中所述的碱金属为钠或钾。

5.根据权利要求1通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物，其中含有赖氨酸、精氨酸、组氨酸的附加盐、或碱金属盐、碱土金属盐。

6.一种制备具有下式的头孢烯类化合物或其盐的方法，该方法包括：

得到具有(I)式的化合物或其盐

其中，R代表

7.一种含有药物有效剂量的通式(I)表示的头孢烯类化合物的磷酸酯及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物，其中包括药学上可接受的载体。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其制剂形式包括大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装。

9.根据权利要求1-5任一所述的化合物在制备抗菌剂的应用。