CN102212074A - 头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途，该头孢尼西钠水合物具有较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、子宫附件炎、子宫内感染、子宫旁结缔组织炎、脑膜炎、淋病等疾病的治疗或预防的药物中的应用。

Description

头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物——头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途。

背景技术

头孢尼西钠(Cefonicid sodium)是供静脉注射或肌肉注射用的第二代头孢菌素。头孢尼西钠的抗菌作用与第一代头孢菌素相比，有广谱抗革兰氏阴性杆菌作用，与头孢孟多相比，在抗大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、奇异变形杆菌、柠檬酸杆菌、肠杆菌属作用则更好些，但是在抗吲哚阳性变形杆菌等则稍逊。头孢尼西钠对嗜血流感杆菌和奈氏淋球菌，均有良好作用。但头孢尼西钠对粪链球菌、青霉素耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株、假单抱菌属、沙雷氏菌属和醋酸杆菌等耐药。

目前，公开的文献仅报道了头孢尼西钠(C₁₈H₁₆N₆Na₂O₈S₃，分子量：586.53，CAS号：61270-78-8)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是抗菌感染药物头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途，其分子式为C₁₈H₁₆N₆Na₂O₈S₃nH₂O，n＝0.48～2.25之间的数字，包括0.5、0.75、1、1.25、1.5、2等。

本发明获得的头孢尼西钠水合物，令人惊奇的是，其引湿性远低于头孢尼西钠无水物，比头孢尼西钠无水物更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢尼西钠水合物，如头孢尼西钠1水合物、头孢尼西钠2水合物等。本发明的头孢尼西钠水合物，水合物可具有不同的晶形，也可为无定形。

本发明的头孢尼西钠水合物能稳定存储。将头孢尼西钠水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢尼西钠无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和10h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢尼西钠水合物能更好地稳定存储结果见表1。在RH75％、25℃条件下，将本发明实施例的头孢尼西钠水合物样品密闭于西林瓶中进行6个月的稳定性试验，头孢尼西钠HPLC法测定的条件：Cl8(150mm×4.6mm，5μm)以0.02mol/L磷酸二氢铵溶液(用氨试液调节pH至7.0)-甲醇(84∶16)为流动相；检测波长为272nm，柱温为室温，流速1ml/min，测定发现头孢尼西钠0.5水合物、头孢尼西钠1水合物含量基本不变和有关物质物无明显增加。试验结果说明本发明的头孢尼西钠水合物具有良好的存储稳定性。

头孢尼西钠衍生物——头孢尼西钠水合物的制备包括如下方法：

方法A.在反应容器中，加头孢尼西酸，加水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₂-C₆的低分子腈中的一种或几种，搅拌，10℃下滴加C₁-C₁₂的低分子胺，搅拌溶解，加活性炭，搅拌10-45分钟，过滤，10℃下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮中的一种或几种的溶液，搅拌0.2-3小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至6.0～7.0，加C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₈的低分子酯、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种，10℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₆的低分子腈、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₆的低分子腈、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次，10℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，干燥，得头孢尼西钠水合物；

其中，反应中所使用的头孢尼西酸∶C₁-C₁₂的低分子胺∶碱(碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠)的摩尔比一般可为1∶1-2.2∶1-2.2(若按当量比一般可为1∶1-11∶1-11)；头孢尼西酸(重量g)与水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₂-C₆的低分子腈中的一种或几种(体积ml)的比为一般为：1(g)∶3～30(ml)；结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1∶10～300。活性炭的用量为所脱色溶液重量的0.01-1％。

或者方法B.在反应容器中，加头孢尼西酸，加水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₂-C₆的低分子腈中的一种或几种，搅拌，在10℃下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮中的一种或几种的溶液，搅拌反应0.2-3小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至6.0～7.0，加C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₈的低分子酯、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种，10℃以下放置，使固体充分析出，过滤，少量C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₆的低分子腈、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，干燥得头孢尼西钠水合物。

其中，反应中所使用的头孢尼西酸∶碱(碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠等中的一种)的摩尔比一般可为1∶1-2.2∶1-2.2(若按当量比一般可为1∶1-1.1∶1-1.1)；头孢尼西酸(重量g)与水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₂-C₆的低分子腈中的一种或几种(体积ml)的比为一般为：1(g)∶3～50(ml)；结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1∶10～300。

头孢尼西钠水合物的结晶或重结晶溶剂选自水与乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种；头孢尼西钠结晶结晶或重结晶溶剂，优选水与甲醇、乙醇、异丙醇，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、氯仿中的一种或几种。在本发明的制备方法中，在重结晶过程中可先用水溶解头孢尼西钠水合物，溶解后可以使用活性炭脱色(若使用活性炭脱色，其用量为所脱色溶液重量的0.01-1％)，再用本发明中的溶剂使其结晶。本发明的头孢尼西钠水合物可具有不同的晶型或无定形。

本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C₁-C₆(即：1-6个碳原子的醇)，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；C₂-C₆的低级腈的碳原子数定义为C₂-C₆，如乙腈、丙腈等；C₂-C₈的低级醚或低分子醚的碳原子数定义为2-8个碳原子的醚，如乙醚、异丙醚、丁醚等；低级卤代烃的碳原子数定义为C₁-C₆(即1-6个碳原子)，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低级酯的碳原子数定义为C₂-C₈(即2-8个碳原子)，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；低分子直链或支链烷烃或环烷烃的碳原子数定义为C₅-C₁₀(即5-10个碳原子)，包括戊烷、正己烷、环己烷、石油醚等；低分子芳香烃的碳原子数定义为C₆-C₁₂(即6-12个碳原子)，包括苯，甲苯等；C₃-C₈的低分子酮定义为3-8个碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、异己酮等；C₁-C₆的低分子酸的碳原子数定义为1-6个碳原子的有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸等；C₁-C₁₂的低分子胺定义为1-12个碳原子的有机胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺、二环己胺、特辛胺、二苯胺、二异丙胺、N-叔丁基环己胺等；关于任何一类描述为“低分子”化合物的碳原子数量的标记方法只要在本申请的文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低分子”的同类化合物的碳原子数与本文中已经标明的数量是一致的。

本发明的无菌原料的制备可按照头孢类药物制备的常规方式或方法进行。

本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如20-80℃)、干燥时间(0.5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在30-45℃。

本发明的头孢尼西钠水合物用途：本发明的头孢尼西钠水合物用于制备固体制剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、输液制剂(包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液)、片剂、胶囊剂、颗粒剂等；并可用于制备头孢尼西钠无水物。无水物的制备可由本发明的头孢尼西钠水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度(如60-100℃)、干燥时间(数小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由苯蒸馏带水的方法，并结合其它本文中描述的干燥方法干燥后获得。

用于制备片剂(包括口含片、舌下片、口腔贴片、口崩片、阴道片等)、胶囊、颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。

本发明的头孢尼西钠水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而头孢尼西钠水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；并使制备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用。从另一个方面，使得其防止出现在进行无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵塞使得装量发生差异导致剂量不足，从而带来产品的不合格，或因为不合格的产品没有被抽检到形成实际上的漏检，进而流入市场，在临床治疗中对患者的治疗代理负面的效果，或者因剂量不足危及病人的生命。或者在分装时，因为吸潮而导致整个生产线被迫暂停，严重降低设备的生产能力，大大增加工时费用等的隐患。此外，制备头孢尼西钠无水物比头孢尼西钠水合物的制备需要消耗更多的能量。

头孢尼西钠水合物的针剂，其制备方法为：

无菌分装的粉针的制备：按照通常惯例使用无菌原料进行分装。

头孢尼西钠水合物的大输液制剂，包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液，均可按照常规方法制备。

冻干粉针制剂的制备方法为：取头孢尼西钠水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解(头孢尼西钠水合物也可仅加注射用水，搅拌使溶解)，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为6.0～7.5，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，按0.5～2g/瓶分装，冷冻干燥，压塞，得成品。

其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。

其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N-二(2-羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。

头孢尼西钠水合物的栓剂制备方法：栓剂由头孢尼西钠水合物(重量比一般为1-40％)、其余由栓剂基质组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、凡士林、半合成硬脂肪酸脂(包括硬脂酸聚烃氧(40)脂、硬脂酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯等)、卡波姆系列(931、934、940、974等)、吐温60-80等的一种或数种，并且栓剂中可含有药学上可接受的其它附加剂，如稳定剂和吸收促进剂等。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。

头孢尼西钠水合物制备舌下片、阴道给药或栓剂等给药的制剂，使得该药物不通过静脉给药或避免胃肠道的破坏而直接从粘膜吸收，改变目前较为单调的给药模式，使得该药物能更好地用于疾病的预防与治疗。

本发明的头孢尼西钠水合物适用于：制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、子宫附件炎、子宫内感染、子宫旁结缔组织炎、脑膜炎、淋病等疾病的治疗或预防的药物中的应用。

用量用法：一般情况下，对于头孢尼西钠水合物(以无水物计)，成人通常剂量为每24小时1g，可供肌肉注射、静脉注射和静脉滴注用，儿童减半量以上使用。成人在某些情况下也可用2g。具体如下：肾功能正常患者一般轻度至中度感染成人每日剂量为1g，每24小时一次；在严重感染或危及生命的感染中，可每日2g，每24小时一次。无并发症的尿路感染：每日0.5g，每24小时一次。手术预防感染：手术前1小时单剂量给药1g。肌肉注射时，为防止疼痛，可将头孢尼西钠水合物充分溶解于1％盐酸利多卡因溶液中。如剂量需要达2g，则应分两个部位注射。静脉推注时间应大于3-5分钟。静脉滴注：将头孢尼西钠水合物溶解于50ml以上的下列任何一种溶液中：0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液、10％葡萄糖注射液、乳酸林格氏液。或者通过口腔给药(改变注射途径为通过口腔粘膜吸收)，成人每日0.5g～2g；或阴道给药(通过阴道粘膜吸收)，成人每日0.5g～2g。

文献曾报道了头孢尼西钠抗菌组合物(ZL200310109808.5)，同样本发明的头孢尼西钠水合物用于制备与β-内酰胺酶抑制剂的组合物，β-内酰胺酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐等，如他唑巴坦钠，他唑巴坦钠水合物，舒巴坦钠，克拉维酸钾等。头孢尼西钠水合物与酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐组成组合物的重量比例为32∶1～1∶1。头孢尼西钠水合物与β-内酰胺酶抑制剂的组合物的重量比可随不同的β-内酰胺酶抑制剂的比例而不同，一般头孢尼西钠水合物与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦或其药用盐的组合物的重量比优选4∶1～8∶1，一般头孢尼西钠水合物与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦或其药用盐的组合物的重量比优选2∶1～1∶1，该组合物具有更强的抗菌作用，用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物疾病的治疗或预防的药物中的应用。上述组合物适用于制备其所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、子宫附件炎、子宫内感染、子宫旁结缔组织炎、脑膜炎、淋病等疾病的治疗或预防的药物中的应用。

附图说明

图1为头孢尼西钠1水合物的热分析图谱。

图2为头孢尼西钠2水合物的热分析图谱。

具体实施方式

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

热分析方法

热分析测试条件：Setaram公司Setsys 16，样品量5mg左右，升温速度：10K/min，N2流速：50ml/min，温度：室温～400℃左右。

令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰。

粉末X衍射法

利用D/MX-IIIA X射线衍射仪，电压：35kv，电流：30mA，扫描速度：10°/min，步长：0.02°/步；铜靶，单色器：石墨单色器；波长wavelength(A)：1.54，衍射角2θ，扫描范围3-60°，测定了头孢尼西钠水合物的粉末X射线衍射图。

头孢尼西钠1水合物可有无定形粉末和结晶性粉末两大类固体。

在一个实施方案(实施2)中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，本发明的头孢尼西钠1水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值：约4.11，4.71，14.52，21.7，24.55，25.49，53.6，54.57，58.29。

引湿试验

本发明的头孢尼西钠水合物能更稳定存储。将头孢尼西钠水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢尼西钠无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和10h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢尼西钠结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。

表1.引湿试验结果

具体实施方式

实施例1头孢尼西钠1水合物的制备在反应瓶中加头孢尼西酸10g、水20ml，搅拌使成悬浮液，在5℃下滴加三乙胺4ml，搅拌溶解，加活性炭0.1g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，搅拌下5℃下在滤液中滴加20％异辛酸钠的异丙醇溶液使pH至6.5(碱过量后，用冰醋酸调节pH至6.5)，搅拌40分钟，缓慢滴加丙酮50ml和乙醇150ml，5℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量乙醇洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其溶解，再用乙醇200ml、丙酮200ml、氯仿5ml进行重结晶，-5℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，10ml×2氯仿洗2次，抽滤，40℃20mmHg以下真空干燥3.5h左右，得类白色固体5.8g，熔点：166℃变色(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，HPLC：纯度99.1％，其HPLC的保留时间与头孢尼西对照品的HPLC保留时间一致；[α]^D＝-40.2°(取本品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)；卡氏法测定水分为2.92％，热分析：平台失重约2.89％(图1)，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值2.98％)在误差范围内，红外光谱：v^KBr _maxcm^-13389(宽)、3062、3011、2953、1762、1677、1603、1542、1394、1235、1189、1104、1047、819，760，699，ESI-MS：m/z：585；核磁共振氢谱¹H-NMR(600MHz，D₂O)δ7.20(m，5H)，δ5.39(d，1H)，δ5.26-5.34(dd，2H)，δ5.06(s，1H)，δ4.82(d，1H)，δ4.21(d，1H)，δ3.89(d，1H)，δ3.44(d，1H)δ3.13(d，1H)；元素分析理论值：C35.76％，H 3.00％，N 13.90％，S 15.91％，Na7.61％；实测值：C 35.84％，H 3.05％，N 13.96％，S15.85％，Na7.89％。

实施例2头孢尼西钠1水合物的制备在反应瓶中加头孢尼西酸20g、水40ml，搅拌使成悬浮液，搅拌，在5℃下滴加无水碳酸钠的饱和水溶液使pH至6.6，加活性炭0.1g，搅拌30分钟，抽滤，滤液中加乙腈400ml和异丙醇250ml，-10℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，乙醇洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其完溶，用异丙醇300ml、乙腈420ml、异丙醚80ml为结晶溶剂进行重结晶，-15℃以下放置过夜，使固体充分析出，抽滤，40℃20mmHg以下真空干燥4h左右，得类白色固体10.6g，熔点：165℃分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，HPLC：纯度99.0％，其HPLC的保留时间与头孢尼西对照品的HPLC保留时间一致；[α]^D＝-40.8°(取本品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)；卡氏法测定水分为2.8％，热分析：平台失重约2.94％(理论值2.98％)，红外光谱：v^KBr _maxcm^-13384(宽)、3062、3011、2954、1762、1677、1603、1522、1396、1361，1234、1188、1103、1046、1103，1046，984，819、759，698，ESI-MS：m/z：585；元素分析理论值：C 35.76％，H 3.00％，N 13.90％，S15.91％，Na7.61％；实测值：C 35.69％，H 3.09％，N 13.82％，S 15.80％，Na7.72％。

实施例3头孢尼西钠1水合物的制备在反应瓶中加头孢尼西酸20g、水5ml、甲醇200ml，搅拌，5℃下滴加28％异辛酸钠的乙醇溶液使pH至6.6(碱过量后，用冰醋酸调节pH至6.6)，搅拌30分钟，缓慢滴加丙酮50ml和乙醇150ml，5℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，乙醇洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其溶解，用乙醇300ml、乙腈420ml、异丙醚80ml为结晶溶剂进行重结晶，-10℃以下放置过夜，使结晶充分析出，抽滤，10ml×3氯仿洗3次，抽滤，40℃20mmHg以下真空干燥4h左右，得类白色结晶12.1g，熔点：166℃分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，HPLC：纯度98.8％，其HPLC的保留时间与头孢尼西对照品的HPLC保留时间一致；[α]^D＝-39.5°(取本品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)；卡氏法测定水分为3.49％，热分析：平台失重约3.07％，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值2.98％)在误差范围内，红外光谱：v^KBr _maxcm^-13396(宽)、3062、301，2、2953、2897，176，1、1676、1603、1523、1394、1361，1290，1235、1189、1104、1047，1011，985，819，760，699，ESI-MS：m/z：585；元素分析理论值：C 35.76％，H 3.00％，N 13.90％，S15.91％，Na7.61％；实测值：C 35.69％，H 3.09％，N 13.82％，S 15.80％，Na7.72％。

实施例4头孢尼西钠0.5水合物的制备  在反应瓶中加头孢尼西酸20g、水5ml、甲醇200ml，搅拌，5℃下在滤液中滴加28％异辛酸钠的乙醇溶液使pH至6.5(加多后，用冰醋酸调节pH至6.5左右)，搅拌40分钟，缓慢滴加丙酮150ml和异丙醇150ml，-5℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，乙醇洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其刚溶解，加乙醇300ml、乙腈420ml、乙醚80ml为结晶溶剂进行重结晶，5℃以下放置过夜，使结晶充分析出，抽滤，10ml氯仿洗，抽滤，40℃10mmHg以下真空干燥24h左右，得类白色固体11.8g，熔点：166℃分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，HPLC：纯度98.7％，其HPLC的保留时间与头孢尼西对照品的HPLC保留时间一致；[α]^D＝-40.2°(取本品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)；卡氏法测定水分为1.65％，热分析：平台失重约1.72％，这与样品含有0.5个结晶水的结果(理论值1.51％)在误差范围内，红外光谱：v^KBr _maxcm^-13384、3062、3011、2953、1762、1677、1603、1542、1394、1235、1189、1104、1047、819、699，ESI-MS：m/z：585；元素分析理论值：C36.30％，H 2.88％，N 14.11％，S 16.15％，Na7.72％；实测值：C36.23％，H 2.98％，N 14.02％，S 16.26％，Na7.61％。

实施例5头孢尼西钠2水合物的制备在反应瓶中加头孢尼西酸20g、水5ml、甲醇200ml，搅拌，5℃下在滤液中滴加28％异辛酸钠的乙醇溶液使pH至6.6，搅拌60分钟，缓慢滴加丙酮50ml、乙醇150ml，-20℃下放置，使固体充分析出，抽滤，丙酮洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其溶解，用乙醇100ml、乙腈400ml、异丙醚100ml为结晶溶剂进行重结晶，5℃以下放置过夜，使结晶充分析出，抽滤，10ml乙腈洗，抽滤，35℃干燥22h左右，得类白色固体12.9g，熔点：160℃变色(ELECTROTHERMAL MELTING POINTAPPARATUS，未校正)，HPLC：纯度99.2％，其HPLC的保留时间与头孢尼西对照品的HPLC保留时间一致；[α]^D＝-41.3°(取本品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)；卡氏法测定水分为6.03％，热分析：平台失重约5.78％(图2)，这与样品含有2个结晶水的结果(理论值5.79％)在误差范围内，红外光谱：v^KBr _maxcm^-13389(宽)、3062、3011、2953、1762、1677、1603、1542、1394、1235、1189、1104、1047、819、699，ESI-MS：m/z：585；元素分析理论值：C 34.73％，H 3.24％，N 13.50％，S16.45％，Na7.39％；实测值：C 34.61％，H 3.35％，N 13.43％，S 16.37％，Na7.46％。

实施例6头孢尼西钠1水合物的制备  在反应瓶中加头孢尼西酸20g、水60ml，搅拌使成悬浮液，搅拌，在5℃下滴加无水碳酸钠的饱和水溶液使pH至6.9，加活性炭0.1g，搅拌30分钟，压滤，再以0.22μm微孔滤膜无菌过滤，滤液-60～-40℃冷冻4～6h左右，然后升温-20～-10℃之间冷冻干燥20h左右，升温至30～43℃真空干燥4h左右，得类白色固体20.2g，熔点：164℃分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，[α]^D＝-40.3°(取本品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)；卡氏法测定水分为2.86％，热分析：平台失重约2.69％(理论值2.98％)，红外光谱：v^KBr _maxcm^-13384(宽)、3062、3011、2954、1762、1677、1603、1522、1396、1361，1234、1188、1103、1046、1103，1046，984，819、759，698，ESI-MS：m/z：585；

实施例7取头孢尼西钠水合物100g(按实施例1或实施例2法制备)，搅拌使溶，加甘露醇20g，EDTA二钠0.05g，加注射用水400～500ml左右，搅拌使溶，用1-5M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为6.5～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15-30min，过滤，用0.22微米微孔滤膜过滤，按0.5g/瓶或1g/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。

实施例8取无菌的头孢尼西钠水合物10Kg(按实施例1或实施例2法制备)，以无菌分装工艺按0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或2g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例9取无菌的头孢尼西钠1水合物2Kg，以无菌分装工艺按主药0.5g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例10头孢尼西钠1水合物片或胶囊(50mg/粒)

处方：

将头孢尼西钠1水合物(按实施例1或实施例2法制备)、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，混匀，用5％PVP 30的50％的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，压片或灌装胶囊。

实施例11头孢尼西钠水合物口含片(250mg/片)

处方：

将头孢尼西钠水合物(按实施例1或实施例2方法制备或实施例3或实施例4法或实施例5法或实施例6法制备)、速溶山梨醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁过100目筛，混匀，压成大片，再将该片研压成18-24目筛的颗粒，压片。

实施例12头孢尼西钠1水合物片(250mg/片)

处方：

将头孢尼西钠1水合物(按实施例1或实施例2法制备)、甘露醇、低取代羟丙基纤维素过100目筛，混匀，用5％PVP K30的50％的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，压片。

实施例13：本发明头孢尼西钠水合物阴道用胶囊的制备(主药125mg/粒)

处方：头孢尼西钠水合物125g

将头孢尼西钠0.5水合物或头孢尼西钠1水合物或头孢尼西钠2水合物(按实施例1或实施例2法制备或实施例3或实施例4法或实施例5法或实施例6法制备制备)过100目筛，混匀，灌装胶囊。

实施例14头孢尼西钠水合物的栓剂(250mg/粒)

处方：

将头孢尼西钠水合物(按实施例1或实施例2法制备或实施例3或实施例4法制备)、甘油、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、EDTA二钠混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。

实施例15：在GMP条件下，将无菌头孢尼西钠1水合物(按实施例1或实施例2法制备)和他唑巴坦钠(8∶1)100克按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例16：在GMP条件下，将无菌头孢尼西钠2水合物(按实施例1或实施例2法制备)和他唑巴坦钠(4∶1)100克按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例17：在GMP条件下，将无菌头孢尼西钠1水合物100克(按实施例1或实施例2法制备)与无菌舒巴坦钠25g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例18：在GMP条件下，将无菌头孢尼西钠0.5水合物100克与无菌舒巴坦钠50g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，将分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例19：在GMP条件下，无菌头孢尼西钠1水合物100克(按实施例1或实施例2法制备)与无菌舒巴坦钠100g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，将分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例20：在GMP条件下，将无菌头孢尼西钠1水合物100克(按实施例1或实施例2法制备)与无菌克拉维酸钾5g充分混合充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例21：在GMP条件下，将无菌头孢尼西钠1水合物100克(按实施例1或实施例2法制备)与无菌舒巴坦钠50g充分混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，将分装成50-200瓶，加塞、冷冻干燥，压塞，轧铝盖得成品。

可以理解，从本专业角度，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围和精神，本发明并不限于上述实施例。

Claims (9)

1.头孢尼西钠水合物，其特征在于：分子式为C₁₈H₁₆N₆Na₂O₈S₃·nH₂O，n＝0.48～2.25。

2.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于：为头孢尼西钠0.5水合物。

3.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于：为头孢尼西钠1水合物。

4.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于：为头孢尼西钠2水合物。

5.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于：其制备方法包括：

方法A.在反应容器中，加头孢尼西酸，加水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₂-C₆的低分子腈中的一种或几种，搅拌，10℃下滴加C₁-C₁₂的低分子胺，搅拌溶解，加活性炭搅拌10-45分钟，过滤，10℃下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₂-C₆的低分子腈、C₃-C₈的低分子酮、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种的溶液，搅拌反应0.2-3小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至6.0～7.0，加C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₈的低分子酯中的一种或几种，10℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，用C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₆的低分子腈、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次，10℃以下放置，使固体充分析出，过滤，干燥，得头孢尼西钠水合物；

或者方法B.在反应容器中，加头孢尼西酸，加水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₂-C₆的低分子腈中的一种或几种，搅拌，在10℃下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮中的一种或几种的溶液，搅拌反应0.2-3小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至6.0～7.0，加C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₈的低分子酯、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种，10℃以下放置，使固体充分析出，过滤，用C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₆的低分子腈、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种为溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，干燥，得头孢尼西钠水合物。

6.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于：用于制备固体制剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂，固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。

7.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于：用于制备头孢尼西钠无水物。

8.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于：用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、子宫附件炎、子宫内感染、子宫旁结缔组织炎、脑膜炎、淋病等疾病的治疗或预防的药物中的应用。

9.根据权利要求1所述的头孢尼西钠水合物，其特征在于：用于制备与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸或其药用盐、舒巴坦或其药用盐、他唑巴坦或其药用盐中的一种或几种组成的抗菌组合药物，其中，头孢尼西钠水合物与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为32∶1～1∶2。

Images