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WO2011113361A1 - 头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途 - Google Patents

头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Publication number
WO2011113361A1
WO2011113361A1 PCT/CN2011/071903 CN2011071903W WO2011113361A1 WO 2011113361 A1 WO2011113361 A1 WO 2011113361A1 CN 2011071903 W CN2011071903 W CN 2011071903W WO 2011113361 A1 WO2011113361 A1 WO 2011113361A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sodium
low molecular
hydrate
ceftizoxime
acid
Prior art date
Application number
PCT/CN2011/071903
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
刘力
Original Assignee
Liu Li
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Liu Li filed Critical Liu Li
Publication of WO2011113361A1 publication Critical patent/WO2011113361A1/zh

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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, and in particular to providing an antibacterial drug ceftizoxime sodium crystal hydrate, a preparation method thereof and use thereof. Background technique
  • the cephalosporin sodium containing crystal water obtained by the present invention is surprisingly that the cephalosporin sodium containing crystal water has a wettability farther than the ceftizoxime sodium containing the crystal water, and the cephalosporin sodium ratio containing the crystal water It is more stable in the absence of crystal water, easy to store and transport, and easy to make into preparations. Further, the deliquescent of the anhydrate causes the air to be prevented from blocking or the like during the treatment, and the hydrate has a good slidability, thereby improving the operability of the preparation.
  • the thermal analysis (TG-DSC or TG-DTA) pattern of the hydrate of the present invention has a corresponding endothermic peak under the weightless platform, and the thermal analysis spectrum shows cephalosporin sodium crystallization hydrate
  • ceftizoxime sodium 1.82 hydrate, ceftizoxime sodium 1.75 hydrate, ceftizoxime sodium 1.5 hydrate, and the like for example, ceftizoxime sodium 1.82 hydrate, ceftizoxime sodium 1.75 hydrate, ceftizoxime sodium 1.5 hydrate, and the like.
  • the ceftizoxime sodium crystal hydrate of the present invention can be stably stored. Crystallizing ceftizoxime sodium of the present invention
  • the hydrate and anhydrate samples were subjected to the wettability test: about 5 g of the ceftizoxime sodium anhydrate and the crystalline hydrate of the present invention were placed in a surface of a dry constant weight surface, accurately weighed, 25 V, and the relative humidity was 70%, samples were taken at the test Oh and 24h, respectively, and the percentage of wet weight gain was calculated.
  • the results showed that the anhydrate has a much higher wettability than the hydrate of the present invention, and the ceftizoxime sodium crystal hydrate of the present invention can be more Stable storage, the test results are shown in Table 1.
  • cefotaxime sodium crystallization hydrate and the ceftizoxime sodium anhydrate sample were sealed in a vial for 6 months under RH 75% and 30 °C for 6 months accelerated test.
  • RH 75% and 30 °C for 6 months accelerated test Refer to the CP2010 version of ceftizoxime sodium test.
  • the preparation of the ceftizoxime sodium derivative, ceftizoxime sodium crystal hydrate comprises the following method: Method A. Adding cefotaxime acid, adding water, C1-C6 lower alcohol, C2-C8 lower ether in the reaction vessel (including diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.), one or more of C2-C6 lower nitrile (including acetonitrile, etc.), stir, add C1-C12 lower amine at 15 °C, stir to dissolve, add activated carbon, stir 10 -40 minutes, filtered, washed, filtered, and added with sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium acetate, sodium octanoate, sodium isooctanoate or water and C1- at 15 °C.
  • the solid is fully analyzed, suction filtration, a small amount of C1-C6-grade alcohol, C2- C8 grade ether, C3-C6 grade ketone washed 1-3 times, filtered, the obtained solid water with C1-C6 lower alcohol, C2-C8 lower ether, C3-C8 lower ketone, C1-C6
  • One or more of the lower halogenated hydrocarbons are recrystallized one or more times, placed below 15 °C, the crystals are fully analyzed, filtered, using C1-C6 low molecular alcohol, C2-C8 lower ether, C3- C8 low molecular ketone, Washing one or more of the C1-C6 lower halogenated hydrocarbons, filtering, and drying to obtain ceftizoxime sodium crystal hydrate;
  • the cefotaxime acid used in the reaction used in the first step reaction C1-C12 low molecular amine: alkali (sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium acetate, sodium octanoate, sodium isooctanoate
  • the molar ratio can generally be 1: 0.5-1.1: 0.5-1.1
  • the ratio of one or more (volume ml) of a lower nitrile (including acetonitrile, etc.) of C2-C6 (including diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) is generally: 1 (g): 1.5 to 20 (ml);
  • the volume ratio of water to organic solvent used in recrystallization is generally 1: 5 ⁇ 50.
  • C2-C8 lower ether including diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • C3-C8 low molecular ketone C2-C6 lower nitrile
  • sodium carbonate is added dropwise to the filtrate at 15 ° C
  • One or several kinds of solutions stir the reaction for 0.5-3 hours, adjust the pH to 6.5-7.2 with mineral acid or organic acid or its solution, slowly add C1-C6 low molecular alcohol, C2-C8 lower ether,
  • One or more of C3-C6 low molecular ketone, C2-C8 lower ester, C1-C6 lower halogenated hydrocarbon, placed below 15 °C, solids are analyzed
  • the equivalent ratio of cefotaxime acid: a base (one of sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium acetate, sodium octanoate, sodium isooctanoate) used in the first step reaction is about 1: 1 - 1.1 ; cefotaxime acid (wt g) used in the first step reaction with water, or a C1-C6 low molecular alcohol, or a C2-C8 lower ether (including diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.), or C2-C6
  • the ratio of one or more of the lower nitriles (including acetonitrile, etc.) (volume ml) is generally: 1 (g): 1.5 to 20 (ml).
  • the volume ratio of water to organic solvent used in crystallization or recrystallization is generally from 1:1 to 50.
  • the crystallization or recrystallization solvent of the ceftizoxime sodium crystal hydrate is selected from the group consisting of water, acetonitrile, tetrahydrofuran, decyl alcohol, ethanol, isopropanol, etc.; lower ester of C2-C8, including butyl acetate, ethyl acetate, and citric acid Ester; etc.; diethyl ether, hydrazine ether, isopropyl ether; one or more of dichlorodecane, chloroform, etc.; ceftizoxime sodium crystal crystal or recrystallization solvent, preferably water, decyl alcohol, ethanol, isopropanol, One or more of tetrahydrofuran, ethyl acetate, diethyl ether, diisopropyl ether, dichlorodecane, and chloro
  • the ceftizoxime sodium crystal hydrate is first dissolved in water during the recrystallization, and after dissolution, it can be decolorized by using activated carbon, and then crystallized by an organic solvent defined by the present invention.
  • the ceftizoxime sodium crystal hydrate of the present invention may have different crystal forms.
  • Alcohol such as decyl alcohol, ethanol, isopropanol, etc.
  • the number of carbon atoms of lower ether or low molecular ether is defined as C2-C8, such as diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the lower alkyl ester has a carbon number defined as C2-C8, unless otherwise specified as a lower ester of citric acid, otherwise including butyl acetate, acetic acid Ethyl ester, ethyl decanoate, etc.
  • the number of carbon atoms of the low molecular aromatic hydrocarbon is defined as C6-C12, including benzene, toluene, etc.
  • the low molecular ketone of C3-C8 is defined as a ketone of 3-8 carbon atoms, including
  • the product of the present invention may be dried at different temperatures (e.g., 20-70 ° C), drying time (0.5 hours to several days), or with other desiccants (including silica gel, phosphorus pentoxide, anhydrous chlorination).
  • the final product is dried under ambient conditions of calcium, anhydrous sodium sulfate, or the like, or by atmospheric or reduced pressure.
  • the drying temperature is preferably from 30 to 50 °C.
  • the sterile powder of the ceftizoxime sodium crystal hydrate of the present invention can be prepared in a similar manner as the commercially available injection-grade cephalosporin sterile powder.
  • the ceftizoxime sodium crystal hydrate of the present invention is used: the ceftizoxime sodium crystal hydrate of the present invention is used for preparing a solid preparation, a suppository, an injection, wherein the injection comprises a freeze-dried powder preparation for injection, and a sterile powder preparation for injection.
  • Large infusion preparation wherein the large infusion preparation comprises a double chamber, that is, a large infusion, a non-PVC solid-liquid double-chamber, a large infusion, a non-PVC multi-layer co-extruded membrane, a large infusion; a tablet, Capsules, granules, etc.; and can be used to prepare ceftizoxime sodium anhydrate.
  • the preparation of the anhydrate can be obtained by the different method of drying the crystalline hydrate of the present invention, which can be prepared at different temperatures (such as 50-100 ° C), drying time (hours to several days), or with other desiccants. (including silica gel, molecular sieve, phosphorus pentoxide, sodium hydroxide, anhydrous sodium carbonate, anhydrous calcium chloride, anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, etc.) under ambient conditions, or with atmospheric pressure or reduced pressure
  • the final product is dried by a method in which the benzene is distilled with water and dried in combination with other drying methods described herein.
  • granules which may contain pharmaceutically acceptable fillers, such as starch, modified starch, Lactose, microcrystalline cellulose, cyclodextrin, sorbitol, mannitol, phosphate 4, amino acid, etc.; pharmaceutically acceptable disintegrating agents, such as starch, modified starch, microcrystalline cellulose, cross-linked carboxy-based fibers , sodium carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, surfactant (sodium lauryl sulfate, etc.); pharmaceutically acceptable wetting agents and binders, such as Starch, mercaptocellulose, sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, alginic acid and its salts; pharmaceutically acceptable lubricants and glidants, such as
  • the crystal hydrate of the present invention is different from the deliquescent of the anhydrate in that it is isolated from air to prevent blocking or the like during the treatment, and the crystalline hydrate has good slidability, thereby improving the operability of the preparation; and making the prepared solid preparation have good Its dissolution properties make it easy to be absorbed into the blood circulation, improve bioavailability, and facilitate its rapid function. On the other hand, it prevents it from appearing in the aseptic dispensing process, which is not easy to cause clogging during dispensing due to moisture absorption, resulting in a difference in the amount of the load, resulting in insufficient dosage, resulting in product failure, or because of unqualified products.
  • ceftizoxime sodium crystal hydrate which is prepared by:
  • lyophilized powder preparations including double chambers, large infusions, non-PVC solid-liquid double chambers, large infusions, and non-PVC multi-layer co-extruded membranes, can be prepared according to conventional methods.
  • the preparation method of the lyophilized powder preparation is as follows: taking ceftizoxime sodium crystal hydrate, adding pharmaceutically acceptable lyophilized support agent or auxiliary agent, stabilizer, water for injection, stirring to dissolve, if necessary, pharmacy can be used Acceptable acid and base to adjust pH to 6.0 ⁇ 8.0, add activated carbon 0.005 ⁇ 0.5% (W / V), stir for 15 ⁇ 45min, filter, hydrate, sterile filtration, according to 0.5 ⁇ 2g / bottle, freeze-drying, pressure Plug, get the finished product.
  • the pharmaceutically acceptable pH adjusting agent may be a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, an inorganic base or an organic base, or a Lewis acid or a base in a broad sense, and may contain one or more kinds, and may be hydrochloric acid.
  • Phosphoric acid, propionic acid, acetic acid and acetate such as sodium acetate, lactic acid and lactic acid pharmaceutically acceptable salts, citric acid pharmaceutically acceptable salts, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, phosphoric acid Salt, tartaric acid and pharmaceutically acceptable salts thereof, borax, boric acid, succinic acid, caproic acid, adipic acid, fumaric acid, maleic acid, polyhydroxycarboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts, such as glucuronic acid, One or more of gluconic acid, lactobionic acid, malic acid, threonic acid, glucoheptonic acid and the like.
  • the pharmaceutically acceptable antioxidants and stabilizers thereof may be sulfurous acid, sulfite, bisulfite, pyro-cateride, di-di-ortho-acid salt, cis-acid salt, organic straight compound straight urea , glutathione, dimercaptopropanol, thioglycolic acid and salt, thiolactic acid and salt, thiodipropionic acid and salt, phenolic compounds, such as gallic acid and salt, caffeic acid and its salts, ferulic acid and a salt thereof, di-tert-butyl-p-phenol, 2,5-dihydroxybenzoic acid and a salt thereof, salicylic acid or a salt thereof; ascorbic acid and a salt thereof, erythorbic acid and a salt thereof, nicotinamide, tartaric acid, nitrate, phosphoric acid
  • the heat removal source and the sterilization method may be an activated carbon dehydration source with a dosing amount of 0.005 to 3 %, a microporous membrane sterilization and hot pressing sterilization, or an ultrafiltration sterilization or deheating source.
  • the ultrafilter may be a flat plate type, a coil type, a tube type, a hollow fiber type or a round box type, etc., preferably a roll type and a hollow fiber type ultrafilter, and the molecular weight of the interception is 50,000 to 300,000.
  • the filter removes the remaining heat source by using an ultrafiltration membrane with a molecular weight of 4000 to 30000, preferably an ultrafiltration membrane with a molecular weight of 6000 to 30000.
  • suppository consists of ceftizoxime sodium crystal hydrate (weight ratio is generally 1-4%), and the rest is composed of suppository matrix, which may be ethanol, glycerin, glycerin gelatin, polyethyl Glycol 200 - 8000, poloxamer, petrolatum, semi-synthetic hard fatty acid fat (package) Including polyoxyl (40) stearate, propylene glycol stearate, fatty acid glycerides, etc., carbomer series (931, 934, 940, 974, etc.), Tween 60-80, etc.
  • suppository matrix which may be ethanol, glycerin, glycerin gelatin, polyethyl Glycol 200 - 8000, poloxamer, petrolatum, semi-synthetic hard fatty acid fat (package) Including polyoxyl (40) stearate, propylene glycol stearate, fatty acid glycer
  • the suppository may contain other pharmaceutically acceptable additives such as stabilizers and absorption enhancers.
  • Preparation method Mix the main drug with the substrate, heat it in a water bath, stir it, melt it, stir it to the hook, and quickly pour it into the suppository mold which has been coated with the lubricant, to slightly overflow the plug mold, and then flatten it after cooling. .
  • the ceftizoxime sodium crystal hydrate of the invention is suitable for: preparing a respiratory system of human or animal caused by Gram-positive or negative bacteria-sensitive bacteria, hepatobiliary system, facial features, urinary tract infection, abdominal infection, pelvic cavity Use in the treatment or prevention of infections, sepsis, skin and soft tissue infections, bone and joint infections, pneumococcal infection or Haemophilus influenzae caused by meningitis and simple gonorrhea.
  • the ceftizoxime sodium crystalline hydrate is used for preparing a composition with a ⁇ -lactamase inhibitor, and the ⁇ -lactamase inhibitor includes tazobactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof or sulbactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof or carat Retinoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as tazobactam sodium, tazobactam sodium hydrate, sulbactam sodium, potassium clavulanate, and the like.
  • the weight ratio of the ceftizoxime sodium crystalline hydrate and the enzyme inhibitor comprising tazobactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof or sulbactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof or clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 30:1 - 1 : 1.
  • the composition has a stronger antibacterial action and is used in a medicament for the treatment or prevention of human or animal diseases caused by Gram-positive or negative bacterial-sensitive bacteria.
  • Dosage Usage Under normal circumstances, for ceftizoxime sodium crystal hydrate: 1. Adult commonly used amount: once l ⁇ 2g, once every 8 ⁇ 12 hours; the dose of severe infection can be increased to 3 ⁇ 4g, every 8 1 hour. For the treatment of non-complex urinary tract infections, 0.5g once every 12 hours. 2. The usual amount of infants and children for 6 months and more: 50mg/kg by weight, once every 6 ⁇ 8 hours. 3. Patients with impaired renal function: Patients with impaired renal function should adjust the dose according to the degree of damage. It can be dissolved slowly by injection water, sodium chloride injection, 5% dextrose injection, or intravenously in 10% glucose injection, electrolyte injection or amino acid injection for 0.5 ⁇ 2 hours.
  • vaginal tablets and vaginal capsules Under normal circumstances, the amount commonly used in adults: 3 times a day, each time 0.125 ⁇ 0.5g, the use of suppositories: For children aged 1-13, generally 125-250mg / time, three times a day , adult dose of 250-500mg / time, 3-4 times a day.
  • Figure 1 is a thermogram of ceftizoxime sodium 1.75 hydrate.
  • Figure 2 is a powder X-ray diffraction pattern of ceftizoxime sodium 1.75 hydrate (Example 1).
  • Figure 3 is a nuclear magnetic resonance carbon spectrum ( 13 C - Li R) diagram of ceftizoxime sodium 1.75 hydrate.
  • Figure 4 is a powder X-ray diffraction pattern of ceftizoxime sodium 1.75 hydrate (Example 2). detailed description
  • Test conditions Setaram Setsys 16, sample volume of about 5mg, heating rate: lOK / min, N2 flow rate: 50ml / min, temperature: generally room temperature ⁇ 400 °C or so.
  • the TG-DSC map has a corresponding endothermic peak under the weightless platform, and the thermal analysis map shows the crystalline hydrate of ceftizoxime sodium, such as 1.5 hydrate, 1.75 hydrate, and the like.
  • the ceftizoxime sodium 1.75 hydrate of the present invention may have corresponding characteristics at a position including the following 2 ⁇ value within the measurement range of the diffraction angle 2 ⁇ (3-60.) as measured by powder X-ray diffractometry.
  • Value (Fig. 2) approximately 3.38, 6.27, 7.53, 8.63, 11.31, 13.17, 14.12, 16.51, 17.80, 19.32, 20.60, 22.31, 23.42, 24.52, 25.37, 26.11, 26.99, 27.77, 30.09, 31.62, 33.15, 34.90, 36.98, 38.62, 40.48, 42.01, 45.19, 50.82.
  • the ceftizoxime sodium 1.75 hydrate of the present invention may be in a position including the following 2 ⁇ value within the measurement range of the diffraction angle 2 ⁇ (3-60.) as measured by powder X-ray diffractometry. There are corresponding eigenvalues (Fig. 4) of approximately 3.10, 11.31, 13.12, 16.46, 17.80, 19.31, 20.68,
  • the ceftizoxime sodium crystal hydrate of the present invention can be stably stored.
  • the cefotaxime sodium hydrate and the anhydrate sample were subjected to the wettability test: about 5 g of the ceftizoxime sodium anhydrate and the hydrate of the present invention were placed in a surface of a dry constant weight, accurately weighed, 25°. C. The relative humidity is 70%, and the samples were taken at the test Oh and 24h, respectively, and the percentage of wet weight gain was calculated.
  • the results showed that the anhydrate has a much higher wettability than the hydrate of the present invention, and the ceftizoxime sodium of the present invention.
  • Table 1 The results of better stable storage of crystalline hydrates are shown in Table 1.
  • HPLC purity 99%, HPLC retention time is consistent with HPLC retention time of ceftizoxime reference substance; specific rotation: Take the sample of the invention, accurately weigh, dissolve with water and quantitatively dilute to make each 1
  • the solution containing 1 Omg in ml is determined according to CP2010 version (Appendix VI E), the specific rotation is +139°; the moisture content is 7.26 % by Karl Fischer method, thermal analysis: platform loss is about 7.1% (see Figure 1) This is the result of the sample containing 1.75 crystal water (theoretical value 7.22%) within the error range;
  • suction filtration washing with water, suction filtration, adjust the pH of the filtrate to 6.9 with glacial acetic acid, then slowly add 100 ml of acetone and 250 ml of ethanol, place at 5 ° C or lower, and then solidify and analyze the solids, suction filtration, wash with a small amount of ethanol 3 times, pump Filtration, the obtained solid was recrystallized from 30 ml of water, 300 ml of ethanol, 20 ml of isopropyl alcohol and 5 ml of isopropyl ether as a crystallization solvent, and allowed to stand at 5 ° C or lower to precipitate the crystals, suction filtration, a small amount of dichloromethane, and suction filtration. Drying at around 40V for about 4 hours, giving a white solid 14.1g, melting point: 204 ° C decomposition
  • HPLC purity 99.1%, its HPLC retention time is consistent with the HPLC retention time of ceftizoxime reference substance; specific rotation: take the sample of the invention, accurately weighed Dissolve in water and quantitatively dilute to make a solution containing about 10 mg per ml, determined according to CP2010 (Appendix VI E), with a specific rotation of +135.
  • the Karl Fischer method measures moisture at 6.49%, and thermal analysis: platform weight loss is about 6.32%. This is in the range of error with the sample containing 1.5 crystal water (theoretical value 6.25%), and has a corresponding weight loss platform before 142 °C.
  • HPLC purity 99.2%, its HPLC retention time is consistent with the HPLC retention time of the ceftizoxime reference; specific rotation: Take the sample of the invention, accurately weigh, dissolve and quantify in water Dilute to make a solution containing about 10mg per lml, according to the CP2010 version (Appendix VI E), the specific rotation is +138 °; the Karls-off method to determine the moisture is 6.36 %, thermal analysis: platform weight loss is about 6.20%, which is The result of the sample containing 1.5 crystal water (theoretical value 6.25%) is within the error range, and the corresponding endothermic peak (DTA) under the weightless platform before 142 °C; Elemental analysis: Theoretical value: C 36.11%, H 3.50% , N 16.20%, S 14.83%, Na5.32%; Found: C 36.05%, H 3.58%, N 16.12%, S 14.72%, Na5.22%rac Example
  • ceftizoxime sodium crystal hydrate 100g (prepared according to the method of Example 1 or 2 or 3 or 4), stir to dissolve, add 20g of mannitol, 0.05g of EDTA disodium, add about 400ml of water for injection, stir to dissolve, use 1M citric acid and disodium hydrogen phosphate solution to adjust the pH to 6.5 ⁇ 7.5, add activated carbon 0.01 ⁇ 0.5% (W / V), stir for 15-30min, filter, filter with 0.22 micron microporous membrane, according to 0.5g / Bottle or lg/bottle, vacuum freeze-drying, tamping, finished product.
  • Example 6 Preparation of Aseptic Powder Needle of Cefazodime Sodium Crystalline Hydrate of the Invention
  • Example 8 Preparation of Aseptic Powder Needle of Composition of Cefotaxime Sodium Crystalline Hydrate of the Invention Sterile ceftizoxime sodium 1.75 crystal hydrate lKg (prepared according to Example 1 or Example 2) and sterile Mix 1 kg of sulbactam sodium and dispense in a sterile dispensing process at 0.25 g/bottle or 0.5 g/bottle or 0.75 g/bottle or lg/bottle or 1.5 g/bottle, stopper, tampon, and rolled aluminum cover. Finished product.
  • Example 9 Composition of ceftizoxime sodium crystallization hydrate of the present invention Preparation of sterile powder needle Sterile ceftizoxime sodium 1.75 crystal hydrate 2Kg (prepared according to Example 1 or Example 2) and sterile Mix 1 kg of sulbactam sodium and dispense in a sterile dispensing process at 0.25 g/bottle or 0.5 g/bottle or 0.75 g/bottle or lg/bottle or 1.5 g/bottle, stopper, tampon, and rolled aluminum cover. Finished product.
  • Example 10 Preparation of Sterile Powder Needle of the Composition of Cefotaxime Sodium Crystalline Hydrate of the Invention
  • the sterile ceftizoxime sodium 1.75 crystal hydrate 8Kg prepared according to the method of Example 1 or Example 2) and sterile 1kg of tazobactam sodium was mixed and dispensed in a sterile dispensing process at 0.5625g/bottle or 1.125g/bottle or 2.25g/bottle.
  • the product was stoppered, plugged, and rolled.
  • Example 11 Preparation of Aseptic Powder Needle of Composition of Cefotaxime Sodium Crystalline Hydrate of the Invention Sterile ceftizoxime sodium 1.75 crystal hydrate 4Kg (prepared according to Example 1 or Example 2) and sterile 1kg of tazobactam sodium, mixed in 0.25g / bottle or 0.5g / bottle or 0.75g / bottle or lg / bottle or 1.5g / bottle in aseptic packaging process, stopper, plug, rolled aluminum cover Get the finished product.
  • Example 12 Preparation of Aseptic Powder Needle of the Composition of Cefotaxime Sodium Crystalline Hydrate of the Invention
  • the sterile ceftizoxime sodium 1.75 crystal hydrate 15Kg prepared according to the method of Example 1 or Example 2) and sterile Mix the potassium lkg of clavulanate and dispense in 0.4g/bottle or 0.8g/bottle or lg/bottle or 1.6g/bottle in the aseptic packaging process, stopper, press plug, and roll the aluminum cover to obtain the finished product.
  • Example 13 Ceftizoxime Sodium 1.75 Crystalline Hydrate Tablets or Capsules (250 mg/capsule)
  • ceftizoxime sodium 1.75 crystal hydrate, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch is passed through a 100 mesh sieve, mixed, pressed into a large piece, and then the tablet is pressed into a granule of 18 - 24 mesh sieve, and hard fat is added.
  • ceftizoxime sodium 1.5 hydrate or ceftizoxime sodium 1.75 hydrate prepared according to the methods of Examples 1-4
  • magnesium stearate were sieved through a 100 mesh sieve, mixed, and filled with capsules.
  • Example 15 Ceftizoxime Sodium 1.75 Crystalline Hydrate Oral Tablets (125 mg/tablet)
  • ceftizoxime sodium 1.75 crystal hydrate 125g instant sorbitol 360g microcrystalline cellulose 20g low-substituted hydroxypropyl cellulose 10g magnesium stearate 2g ceftizoxime sodium 1.75 crystal hydrate (according to embodiment 1 or example 2 method preparation), instant sorbitol, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate over 100 mesh sieve, mixed, pressed into large pieces, and then pressed into a 18 - 24 mesh sieve Granules, tableted.
  • Example 16 Suppositories of ceftizoxime sodium crystal hydrate (125 mg/capsule)
  • Ceftizoxime sodium 1.75 Crystalline hydrate 12.5g (100 capsules) Stearic acid polyoxyl (40) fat 180g
  • ceftizoxime sodium crystal hydrate prepared according to the method of Example 1 or 2 or the method of Example 3
  • glycerin prepared according to the method of Example 1 or 2 or the method of Example 3
  • polyoxyl (40) stearate prepared according to the method of Example 1 or 2 or the method of Example 3
  • poloxamer mixed in a water bath, stirred, to be melted , stir until evenly, Pour into the mold of the suppository that has been coated with the lubricant quickly, until it is slightly spilled, and then flattened after cooling.
  • Example 17 Suppositories of ceftizoxime sodium 1.75 crystal hydrate (250 mg / granule)
  • ceftizoxime sodium crystalline hydrate of the present invention, and the preparation method and use thereof have been described by way of examples, and it is obvious to those skilled in the art that the ceftizoxime sodium crystals described herein can be crystallized without departing from the scope, spirit and scope of the present invention.
  • the hydrate, its preparation method and use are modified or combined and modified to achieve the technology of the present invention. It is to be understood that all such alternatives and modifications are obvious to those skilled in the art and are considered to be included in the spirit, scope and content of the invention.

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Abstract

本发明涉及头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途，该头孢唑肟钠结晶水合物具有较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病等疾病的治疗或预防的药物中的应用。

Description

头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途 本申请要求于 2010 年 03 月 17 日提交中国专利局、 申请号为 201010127964.4、 发明名称为"头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途"的 中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物头孢唑肟钠结晶水合 物及其制备方法和用途。 背景技术
目前， 公开的文献仅报道了第三代头孢——头孢唑肟钠 （ Ceftizoxime sodium ) ( C13H12N5Na05S2, 分子量： 405.38, CAS 号： 68401-82-1 ), 到目前 为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的头孢唑肟钠结晶水合物及其制备 方法和用途。 发明内容
本发明所涉及的是抗菌感染药物头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和 用途， 其分子式为 C13H12N5Na05S2' n¾0, n=1.5 ~ 1.85。
本发明获得的含有结晶水的头孢唑肟钠，令人惊奇的是，含结晶水的头孢 唑肟钠引湿性远 于含有不结晶水的头孢唑肟钠，含有结晶水的头孢唑肟钠比 不含结晶水的更能稳定的存在， 便于储存和运输， 易于制成制剂。 此外， 无水 物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等， 而水合物具有良好的滑动性， 从而改善制剂的可操作性。
令人惊奇的是， 特征性的， 本发明的水合物的热分析 (TG-DSC 或者 TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢唑肟钠 结晶水合物， 如头孢唑肟钠 1.82水合物、 头孢唑肟钠 1.75水合物、 头孢唑肟 钠 1.5水合物等。
本发明的头孢唑肟钠结晶水合物能稳定存储。将本发明的头孢唑肟钠结晶 水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢唑肟钠无水物和本发明的结晶水 合物约 5g, 置于干燥恒重的表面亚中， 精密称重， 25 V、 相对湿度为 70 % , 分 别于试验 Oh和 24h取样， 计算引湿增重的百分率， 结果显示， 无水物引湿性比 本发明的水合物都高得多， 本发明的头孢唑肟钠结晶水合物能更好地稳定存 储， 试验结果见表 1。 在 RH75%、 30°C条件下， 将头孢唑肟钠结晶水合物和头 孢唑肟钠无水物样品密闭西林瓶中进行 6个月的加速稳定性试验， 参考 CP2010 版头孢唑肟钠的测试方法， 头孢唑肟钠 HPLC法测定含量与纯度的条件为： C18(250mmx4.6mm, 5 ηι) 乙腈-磷酸盐緩沖液 (取柠檬酸 1.42g, 无水磷酸氢二 钠 1.73g , 加水溶解并稀释至 1000ml , 调节 pH值至 3.6) ( 85 : 15 ) 为流动相； 检 测波长为 254nm, 柱温为 40°C , 流速 lml/min, 测定发现其含量基本不变， 有 关物质增加的幅度远低于头孢唑肟钠无水物的有关物质增加幅度，试验结果见 表 2。 试验结果说明本发明的头孢唑肟钠结晶水合物具有良好的存储稳定性。 另外， 我们发现当头孢唑肟钠的水分含量到 8.23%以上时， 其 40°C存储过程颜 色有变深的趋势， 这种趋势高于本发明的结晶水合物，显示其稳定性弱于本发 明的头孢唑肟钠结晶水合物。
头孢唑肟钠衍生物——头孢唑肟钠结晶水合物的制备包括如下方法： 方法 A. 在反应容器中， 加头孢唑肟酸， 加水、 C1-C6的低级醇、 C2-C8 的低级醚（包括乙醚、 四氢呋喃等）、 C2-C6的低级腈（包括乙腈等） 中的一 种或几种， 搅拌， 15 °C下滴加 C1-C12的低级胺， 搅拌溶解， 加活性炭， 搅 拌 10-40分钟， 过滤， 水洗， 过滤， 15 °C下在滤液中滴加碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 醋酸钠、 辛酸钠、 异辛酸钠的一种或几种与水、 C1-C6的低级醇、 C2-C8的^ 级醚（包括乙醚、 四氢呋喃等）、 C3-C8的^ 级酮中的一种或几种 的溶液， 搅拌 0.5-3小时， 用无机酸或有机酸或其溶液调节 pH至 6.5-7.2 , 緩 慢滴加 C1-C6的低级醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C6的低级酮、 C2-C8的低级酯、 C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种， 15 °C以下放置，使固体充分析出，抽滤， 少量 C1-C6的^ 级醇、 C2-C8的^ 级醚、 C3-C6的^ 级酮洗 1-3次， 过滤， 所 得固体用水与 C1-C6的低级醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8的低级酮、 C1-C6的 低级卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次， 15 °C以下放置，使结晶充 分析出， 过滤， 用 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8的低分子酮、 C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤， 过滤， 干燥， 得头孢唑肟钠结晶水 合物；
其中， 第一步反应中所使用的反应中所使用的头孢唑肟酸： C1-C12的低 分子胺： 碱（碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 醋酸钠、 辛酸钠、 异辛酸钠）的 摩尔比一般可为 1 : 0.5-1.1 : 0.5-1.1 ; 第一步反应中所使用的头孢唑肟酸（重 量 g )与水、 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚（包括乙醚、 四氢呋喃等）、 C2-C6的低级腈（选自乙腈等） 中的一种或几种 （体积 ml ) 的比为一般为： 1(g): 1.5 ~ 20(ml);结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为 1 : 5 ~ 50。
或者方法 B. 在反应容器中， 加头孢唑肟酸， 加水、 C1-C6的低分子醇、
C2-C8的低级醚（包括乙醚、 四氢呋喃等）、 C3-C8的低分子酮、 C2-C6的低 级腈中的一种或几种， 搅拌， 在 15°C下在滤液中滴加碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢 氧化钠、 醋酸钠、 辛酸钠、 异辛酸钠的一种或几种与水、 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8的低分子酮中的一种或几种的溶液， 搅拌反应 0.5-3 小时， 用无机酸或有机酸或其溶液调节 pH至 6.5-7.2,緩慢滴加 C1-C6的低分 子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C6的低分子酮、 C2-C8的低级酯、 C1-C6的低级 卤代烃中的一种或几种， 15°C以下放置， 使固体充分析出， 过滤， 少量 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8的低分子酮洗 1-3次， 过滤， 所得固体 用水与 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C6的低分子酮、 C1-C6的低 级卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶， 15 V以下放置， 使结晶充分析出， 过滤， 用 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8的低 分子酮、 C1-C6的低级 代烃中的一种或几种洗涤， 过滤， 干燥得头孢唑肟钠 结晶水合物。
其中， 第一步反应中所使用的头孢唑肟酸： 碱（碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧 化钠、 醋酸钠、 辛酸钠、 异辛酸钠中的一种） 的当量比约为 1 : 1 - 1.1 ; 第一 步反应中所使用的头孢唑肟酸（重量 g )与水、或 C1-C6的低分子醇、或 C2-C8 的低级醚（包括乙醚、 四氢呋喃等）、 或 C2-C6的低级腈（包括乙腈等） 中的 一种或几种 （体积 ml ) 的比为一般为： 1(g): 1.5 ~ 20(ml)。
结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为 1 : 1 ~ 50。 头孢唑肟钠结晶水合物的结晶或重结晶溶剂选自水、 乙腈、 四氢呋喃、 曱 醇、 乙醇、 异丙醇等； C2-C8的低级酯， 包括醋酸丁酯、 乙酸乙酯、 曱酸乙酯 等； 乙醚、 曱乙醚， 异丙醚； 二氯曱烷、 氯仿等中的一种或几种； 头孢唑肟钠 结晶结晶或重结晶溶剂， 优选水、 曱醇、 乙醇、 异丙醇， 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 乙醚、 异丙醚、 二氯曱烷、 氯仿中的一种或几种。 在本发明的制备方法中， 在 重结晶过程中先用水溶解头孢唑肟钠结晶水合物， 溶解后可以使用活性炭脱 色，再用本发明限定的有机溶剂使其结晶。本发明的头孢唑肟钠结晶水合物可 具有不同的晶型。 子的醇）， 如曱醇、 乙醇、 异丙醇等； 低级醚或低分子醚的碳原子数定义为 C2-C8, 如乙醚、 丁醚、 四氢呋喃等； 低级卤代烃的碳原子数定义为 C1-C6, 包括二氯曱烷、 二氯乙烷、 氯仿等； 低级酯的碳原子数定义为 C2-C8 , 除非特 别指明为曱酸低级酯的外， 否则为包括醋酸丁酯、 乙酸乙酯、 曱酸乙酯等； 低 分子芳香烃的碳原子数定义为 C6-C12, 包括苯， 曱苯等； C3-C8的低分子酮 定义为 3-8个碳原子的酮， 包括丙酮， 丁酮、 异己酮等； C1-C12的低分子胺 定义为 1-12个碳原子的有机胺， 包括二曱胺、 二乙胺、 三乙胺、 环己胺、 二 环己胺等； 关于任何一类描述为 "低级或低分子"化合物的碳原子数量的标记方 法只要在文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为"低级或低分子 "的同 类化合物的碳原子数与本文本中已经标明的数量是一致的。
本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度（如 20-70°C )、干燥时间（0.5 小时到数日）、 或附有其它干燥剂 （包括硅胶， 五氧化二磷、 无水氯化钙、 无 水硫酸钠等）的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。 其干燥温度优选在 30-50°C。
本发明的头孢唑肟钠结晶水合物的无菌粉的制备如同市售注射级的头孢 类药物无菌粉的制备方法， 均可按照类似方法制备。
本发明的头孢唑肟钠结晶水合物用途：本发明的头孢唑肟钠结晶水合物用 于制备固体制剂、 栓剂、 注射剂、 其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、 无菌 分装粉针制剂、 大输液制剂， 其中， 大输液制剂包括双室即配型大输液、 非 PVC固液双室即配型大输液、非 PVC多层共挤膜制成的即配型大输液； 片剂、 胶嚢剂、颗粒剂等； 并可用于制备头孢唑肟钠无水物。 无水物的制备可由本发 明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度（如 50-100°C )、 干燥时间 （数小时到数日）、 或附有其它干燥剂 （包括硅胶， 分子筛、 五氧化 二磷、 氢氧化钠、 无水碳酸钠、 无水氯化钙、 无水硫酸钠、 无水硫酸镁等）的 环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由苯 蒸馏带水的方法， 并结合本文中描述的其它干燥方法干燥后获得。
用于制备片剂 （包括口含片， 速崩片、 阴道片等）、 胶嚢（包括阴道用胶 嚢）、 颗粒剂， 其中可含有药学上可接受的填充剂， 如淀粉、 变性淀粉、 乳糖、 微晶纤维素、 环糊精、 山梨醇、 甘露醇、 磷酸 4弓、 氨基酸等； 药学上可接受的 崩解剂， 如淀粉、 变性淀粉、微晶纤维素、 交联羧曱基纤维素、羧曱基淀粉钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂（十二烷基硫酸钠等）； 药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、 乙基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 海藻酸及其盐； 药学上可接受的润滑剂和助流 剂， 如硬脂酸、 硬脂酸镁、 聚乙二醇 4000 - 8000、 滑石粉、 微粉硅胶、 十二 烷基硫酸镁等； 药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、 三氯蔗糖、 食用香精等。
本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止 粘连等， 而结晶水合物具有良好的滑动性， 从而改善制剂的可操作性； 并使制 备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环， 改善生 物利用度， 并有利于快速发挥其作用。 从另一个方面， 使得其防止出现在进行 无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵塞使得装量发生差异导致剂量 不足，从而带来产品的不合格， 或因为不合格的产品没有被抽检到形成实际上 的漏检， 进而流入市场， 在临床治疗中对患者的治疗代理负面的效果， 或者因 剂量不足危及病人的生命。或者在分装时， 因为吸潮而导致整个生产线被迫暂 停， 严重降低设备的生产能力， 大大增加工时费用等的隐患。
头孢唑肟钠结晶水合物的注射剂， 其制备方法为：
无菌分装的粉针的制备： 按照通常惯例使用无菌原料进行分装。
大输液制剂， 包括双室即配型大输液、 非 PVC固液双室即配型大输液、 非 PVC多层共挤膜制成的即配型大输液， 均可按照常规方法制备。 冻干粉针制剂的制备方法为： 取头孢唑肟钠结晶水合物， 可以加药学上可 接受冻干支持剂或辅形剂、 稳定剂、 注射用水， 搅拌使溶解， 若需要， 可用药 学上可接受的酸碱调节 pH为 6.0 ~ 8.0, 加活性碳 0.005 ~ 0.5% ( W/V )搅拌 15 ~ 45min, 过滤， 补水， 无菌过滤， 按 0.5 ~ 2g /瓶分装， 冷冻干燥， 压塞， 得成品。
其药学上可接受的 pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、 无 机碱或有机碱， 也可以是广义的路易斯酸或碱， 可以含有一种或者几种， 可以 是盐酸、 磷酸、 丙酸、 醋酸及醋酸盐、 如醋酸钠等， 乳酸以及乳酸药用盐、 枸 橼酸药用盐、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 磷酸盐、 酒石酸及其药用盐、 硼砂、 硼酸、 丁二酸、 己酸、 己二酸、 反丁烯二酸、 顺丁 烯二酸、 多羟基羧酸及药用盐， 如葡萄糖醛酸、 葡萄糖酸、 乳糖酸、 苹果酸、 苏糖酸、 葡庚糖酸等中的一种或者几种。
其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、 焦亚直酸盐、 连二亚直酸盐、 直代直酸盐， 有机直化合物直脲、 谷胱甘肽、 二 巯基丙醇、 巯基乙酸及盐、 硫代乳酸及盐、 硫代二丙酸及盐、 苯酚类化合物， 如没食子酸及盐、 咖啡酸及其盐、 阿魏酸及其盐、 二叔丁基对苯酚、 2, 5-二 羟基苯曱酸及其盐、 水杨酸或其盐； 抗坏血酸及其盐、 异抗坏血酸及其盐、 烟 酰胺、 酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、 醋酸药用盐、柠檬酸盐、 EDTA及 EDTA盐、 如 EDTA二钠、 EDTA四钠、 N -二（ 2 -羟乙基 )甘氨酸等中的一种或者几 种。
去热源和除菌方式可以是加入配液量 0.005 ~ 3 %的活性炭去热源， 微孔 滤膜除菌和热压灭菌， 也可以采用超滤除菌、 去热源。 超滤方法中， 超滤器可 选用平板式、 卷式、 管式、 中空纤维式或圓盒式等， 优选卷式和中空纤维式超 滤器， 采用截留相对分子质量为 5万至 30万的滤膜除去大部分发热性物质和 细菌后，再采用截留相对分子质量 4000 ~ 30000的超滤膜除去剩余热源，优选 相对分子质量 6000 ~ 30000的超滤膜。
头孢唑肟钠结晶水合物的栓剂制备方法： 栓剂由头孢唑肟钠结晶水合物 (重量比一般为 1 - 40 % )、 其余由栓剂基质组成， 基质可以是乙醇、 甘油、 甘油明胶、 聚乙二醇 200 - 8000、 泊洛沙姆、 凡士林、 半合成硬脂肪酸脂 （包 括硬脂酸聚烃氧（40 )脂、 硬脂酸丙二醇酯、 脂肪酸甘油酯等）、 卡波姆系列 ( 931、 934、 940、 974等）、 吐温 60 - 80等的一种或数种， 并且栓剂中可含 有药学上可接受的其它附加剂， 如稳定剂和吸收促进剂等。 制备方法： 将主药 与基质混合， 水浴加热、 搅拌、 待融化， 搅拌至勾、 迅速倾入已涂有润滑剂的 栓剂模具中， 至稍微溢出栓模， 待冷后削平， 起模即得。
本发明的头孢唑肟钠结晶水合物，适用于： 用于制备对革兰氏阳性或阴性 细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、 肝胆系统、 五官、 尿路感染、 腹腔感 染、 盆腔感染、 败血症、 皮肤软组织感染、 骨和关节感染、 肺炎链球菌或流感 嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病等疾病的治疗或预防的药物中的应用。
头孢唑肟钠结晶水合物用于制备与 β-内酰胺酶抑制剂的组合物， β-内酰胺 酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用 盐等， 如他唑巴坦钠， 他唑巴坦钠水合物， 舒巴坦钠， 克拉维酸钾等。 头孢唑 肟钠结晶水合物与酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或 克拉维酸或其药用盐组成组合物的重量比例为 30: 1 - 1 : 1。 该组合物具有更 强的抗菌作用，用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物疾病的治 疗或预防的药物中的应用。
用量用法： 一般情况下， 对于头孢唑肟钠结晶水合物： 1. 成人常用量： 一次 l ~ 2g, 每 8 ~ 12小时 1次； 严重感染者的剂量可增至一次 3 ~ 4g, 每 8 小时 1次。 治疗非复杂性尿路感染时， 一次 0.5g, 每 12小时 1次。 2. 6个 月及 6个月以上的婴儿和儿童常用量： 按体重一次 50mg/kg, 每 6 ~ 8小时 1 次。 3. 肾功能损害者： 肾功能损害的患者需根据其损害程度调整剂量。 可用 注射用水、 氯化钠注射液、 5%葡萄糖注射液溶解后緩慢静脉注射， 亦可加在 10%葡萄糖注射液、 电解质注射液或氨基酸注射液中静脉滴注 0.5 ~ 2小时。 阴 道片和阴道胶嚢的用量用法：一般情况下，成人常用量：一天 3次，每次 0.125 ~ 0.5g, 栓剂的用法： 对于 1-13岁的儿童， 一般 125-250mg/次， 一天三次， 成 人的剂量 250-500mg/次， 一天 3-4次。 附图说明
图 1为头孢唑肟钠 1. 75水合物的热分析图谱。 图 2为头孢唑肟钠 1.75水合物的粉末 X衍射图 （实施例 1 )。
图 3为头孢唑肟钠 1.75水合物的核磁共振碳谱（13C -丽 R)图。
图 4为头孢唑肟钠 1.75水合物的粉末 X衍射图 （实施例 2 )。 具体实施方式
为了进一步了解本发明， 下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描 述， 但是应当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点， 而不是 对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施 例的限制。 热分析方法
测试条件： Setaram公司 Setsys 16,样品量 5mg左右，升温速度： lOK/min, N2流速： 50ml/min, 温度： 一般为室温〜 400 °C左右。
令人意外的是， 特征性的， 本发明的水合物的热分析 (TG-DTA或者
TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢唑肟钠 的结晶水合物， 如其 1.5水合物、 1.75水合物等。 粉末 X衍射法
利用 D/ΜΧ-ΠΙΑΧ射线衍射仪， 电压： 35千伏， 电流： 30mA, 扫描速度：
107min, 铜靶， 波长 wavelength(A):1.54, 衍射角 2Θ, 扫描范围 3-60°, 测定了 头孢唑肟钠结晶水合物的粉末 X射线衍射图。
在一个实施方案中， 利用粉末 X射线衍射法测量， 在衍射角 2Θ (3-60。） 测量范围内， 本发明的头孢唑肟钠 1.75水合物可以在包括如下 2Θ值的位置具 有相应的特征值（附图 2): 约 3.38, 6.27, 7.53, 8.63, 11.31, 13.17, 14.12, 16.51, 17.80, 19.32, 20.60, 22.31, 23.42, 24.52, 25.37, 26.11, 26.99, 27.77, 30.09, 31.62, 33.15, 34.90, 36.98, 38.62, 40.48, 42.01, 45.19,50.82。
在另一个实施方案中， 利用粉末 X射线衍射法测量， 在衍射角 2θ(3-60。） 测量范围内， 本发明的头孢唑肟钠 1.75水合物可以在包括如下 2Θ值的位置具 有相应的特征值（附图 4)约 3.10, 11.31, 13.12, 16.46, 17.80, 19.31, 20.68,
22.31, 23.42, 24.54, 27.11, 29.71, 30.09, 30.92, 31.73, 33.11, 34.89, 35.55, 37.20, 38.58, 40.22, 41.88, 45.02,50.73。 引湿试验
本发明的头孢唑肟钠结晶水合物能稳定存储。将头孢唑肟钠水合物和无水 物样品进行引湿性试验： 取头孢唑肟钠无水物和本发明的水合物约 5g, 置于 干燥恒重的表面亚中， 精密称重， 25°C、 相对湿度为 70%, 分别于试验 Oh和 24h取样， 计算引湿增重的百分率， 结果显示， 无水物引湿性比本发明的水合 物都高得多， 本发明的头孢唑肟钠结晶水合物能更好地稳定存储结果见表 1。
表 1. 引湿试验结果
取样时间（24小时） 与 0小时相比， 增重％ 头孢唑肟钠 1.75水合物（实施例 1法 ) 0.42
头孢唑肟钠 1.75水合物（实施例 2法 ) 0.38
头孢唑肟钠 1.5水合物 （实施例 3法 ) 1.78
头孢唑肟钠 1.5水合物 （实施例 4法 ) 1.62
头孢唑肟钠无水物 6.53 稳定性试验:
表 2. 加速稳定性试验结果
取样时间 (6月） 与 0月相比，有关物质增加的倍数 头孢唑肟钠 1.75水合物（实施例 1法 ) 0.21
头孢唑肟钠 1.5水合物 （实施例 4法） 0.33
头孢唑肟钠无水物 2.16
采用琼脂平板法测定本发
低抑菌浓度 ^g.ml—1)结果见表 3 ( 表 3.头孢唑肟钠结晶水合物对不同细菌的 MIC ( g.mr1 )
大肠杆菌 (6) 草绿色链球菌 (6) 头孢唑肟钠 1.75水合物（实施例 1法） 0.03 ~ 0.06 0.06 - 0.25 头孢唑肟钠 1.75水合物（实施例 2法） 0.03 ~ 0.06 0.06 - 0.25 头孢唑肟钠 1.5水合物（实施例 4法） 0.03 ~ 0.06 0.06 - 0.25 头孢唑肟钠 1. 5水合物（实施例 3法） 0.006 - 0.015 0.03 - 0.06
： 舒巴坦钠 （质量比 2: 1 )
头孢唑肟钠 1.75水合物（实施例 1法） 0.003 ~ 0.006 0.015 ~ 0.03
： 他唑巴坦钠 （质量比 8: 1 ) 具体实施方式
实施例 1 头孢唑肟钠 1.75水合物的制备
在 50ml三角瓶中加头孢唑肟酸 10g、 水 20ml, 搅拌使成悬浮液， 在 5°C 下滴加三乙胺 4ml, 搅拌溶解， 加活性炭 O.lg, 搅拌 30分钟， 抽滤， 水洗， 抽滤， 5°C下在滤液中滴加 20ml异辛酸钠和乙醇混合溶液 (含异辛酸钠 6.5g), 搅拌， 冰醋酸调节 pH至 7.0左右， 緩慢滴加丙酮 50ml、 乙醇 250ml, 5°C以下 放置，使固体充分析出，抽滤，少量乙醇洗 3次，抽滤，所得固体用水约 20ml、 乙醇 260ml、 丙酮 20ml为溶剂进行重结晶， 10°C以下放置， 使结晶充分析出， 抽滤， 少量氯仿洗， 抽滤， 所得固体 40°C左右真空干燥 4h左右， 得类白色固 体 5.8g, 熔点： 205 °C分解（ELECTROTHERMAL MELTING POINT
APPARATUS,未校正）， HPLC: 纯度 99%, HPLC的保留时间与头孢唑肟对照 品的 HPLC保留时间一致； 比旋度： 取本发明样品， 精密称定， 用水溶解并定 量稀释制成每 1 ml中约含 1 Omg的溶液， 依 CP2010版（附录 VI E )测定， 比旋度为 +139°; 卡氏法测定水分为 7.26 % , 热分析：平台失重约 7.1 % (见附图 1 ) , 这与样品含有 1.75个结晶水的结果（理论值 7.22 % )在误差范围内； X 粉末衍射： 以衍射角 2Θ, 在 3-60。范围内测定有多个明显的特征峰（粉末 X射 线衍射见附图 2 ) ； 红外光谱： vKBr max cm"13424, 3238, 2934, 2876, 2825, 1746, 1647, 1624, 1587, 1537, 1457, 1415, 1366, 1284, 1257, 1213 , 1180, 1116, 1033, 992, 949, 910, 811, 767, 691; 核磁共振氢谱1 H-NMR(600MHz, D20) 56.75(s,lH), 56.07-6.09(t,lH), 55.62(d,lH), 54.94(d,lH ), 53.76(s,3H), 53.43(d,lH), 53.23(t,lH); 核磁共振碳谱 (13C-NMR)总碳数 13个，
13C-NMR(600MHz, D20) (见附图 -3)： 5170.90, 5168.72, 5164.96, 5164.37, 5147.96, 5140.49, 5131.51, 5117.85, 5113.45, 562.74, 558.81, 556.75, 524.06 (ppm); DEPT if: 伯碳 1个： 562.74; 仲碳 1个： 524.06; 叔碳 4个： 5117.85, 5113.45, 558.81, 556.75; ESI-MS: m/z: 406 ( M+1 ) ； 元素分析 理论值： C 35.74%, H3.58%, N 16.03%,S 14.68%, Na5.26%; 实测值： C 35.68%, H 3.63%, N 16.11%,S 14.76%, Na5.34%。 实施例 2 头孢唑肟钠 1.75水合物的制备
在 250ml三角瓶中加头孢唑肟酸 20g、 水 50ml,搅拌使成悬浮液， 在 15°C下 滴加无水碳酸钠 2.9g的水溶液 20ml, 搅拌使溶， 加活性炭 0.2g, 搅拌 30分钟， 抽滤， 水洗， 抽滤， 滤液用冰乙酸调节 pH至 6.9左右， 然后緩慢滴加丙酮 100ml 和乙醇 250ml, 5°C以下放置， 使固体充分析出， 抽滤， 少量乙醇洗 3次， 抽滤， 所得固体用水 30ml、 乙醇 300ml、 异丙醇 20ml、 异丙醚 5ml为结晶溶剂进行重 结晶， 5°C以下放置， 使结晶充分析出， 抽滤， 少量二氯曱烷洗， 抽滤， 40V 左右真空干燥 4h左右， 得类白色固体 14.1g, 熔点： 204°C分解
( ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正；)， HPLC: 纯 度 99.0%, 其 HPLC的保留时间与头孢唑肟对照品的 HPLC保留时间一致； 比旋 度： 取本发明样品， 精密称定， 用水溶解并定量稀释制成每 lml中约含 10mg的 溶液， 依 CP2010版（附录 VI E)测定， 比旋度为 +136°; 卡氏法测定水分为 7.16%, 热分析：平台失重约 7.25%, 这与样品含有 1.75个结晶水的结果（理论 值 7.22 % )在误差范围内， 142 °C前的失重平台下具有对应的吸热峰（ DTA ) ； X粉末衍射： 以衍射角 2Θ, 在 3-60。范围内测定有多个明显的特征峰（粉末 X射 线衍射见附图 4) ； 红外光谱： vKBr max cm"13422, 3236, 2934, 2876, 2825, 1747, 1647, 1624, 1586, 1535, 1416, 1367, 1285, 1257, 1213, 1180, 1116, 1033, 992, 949, 910, 811, 767, 691; 元素分析 理论值： C 35.74%, H3.58%, N 16.03%,S 14.68%, Na5.26%; 实测值： C 35.63%, H3.65%, N 16.08%,S 14.61%, Na5.21% 实施例 3 头孢唑肟钠 1.5水合物的制备
在 250ml三角瓶中加头孢唑肟酸 10g、 水 30ml, 搅拌使成悬浮液， 在 10°C下 滴加碳酸氢钠饱和水溶液至 PH为 7.0左右， 搅拌使溶， 加活性炭 0.2g, 搅拌 30 分钟， 抽滤， 水洗， 抽滤， 在滤液中緩慢滴加氯仿 20ml和乙醇 300 ml, 10°C以 下放置， 使固体充分析出， 抽滤， 少量乙醇洗 3次， 抽滤， 所得固体用水 18ml 乙醇 300ml、氯仿 20ml为结晶溶剂进行重结晶， 8°C以下放置，使结晶充分析出， 抽滤， 少量二氯曱烷洗， 42°C真空干燥 6h左右， 得类白色固体 5.6g, 熔点： 约 194 微变黄（ ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正）， HPLC： 纯度 99.1 % , 其 HPLC的保留时间与头孢唑肟对照品的 HPLC保留时间 一致； 比旋度： 取本发明样品， 精密称定， 用水溶解并定量稀释制成每 lml中 约含 10mg的溶液， 依 CP2010版（附录 VI E) 测定， 比旋度为 +135。； 卡氏法 测定水分为 6.49%, 热分析：平台失重约 6.32% , 这与样品含有 1.5个结晶水的结 果（理论值 6.25% )在误差范围内， 142°C前的失重平台下具有对应的吸热峰 (DTA) ； 红外光谱： vKBr cm"13423, 3235, 2934, 2876, 2825, 1748, 1648, 1624, 1587, 1537, 1457, 1415, 1366, 1284, 1257, 1213, 1180, 1116, 1033, 992, 949, 910, 811, 767, 691; ESI-MS: m/z: 406 ( M+l ) ； 核磁 共振氢谱1 H-NMR(600MHz, D20) 56.75(s,lH), 56.09(t,lH), 55.62(d,lH), 54.94(d,lH), 53.76(s,3H), 53.43(d,lH), 53.23(t,lH); 核磁共振碳谱 (13C-NMR) 总碳数 13个， 13C-NMR(600MHz, D20): 5170.90, 5168.72, 5164.96, 5164.37, 5147.96, 5140.49, 5131.51, 5117.85, 5113.45, 562.74, 558.81, 556.75, 524.06 (ppm);元素分析 理论值： C 36.11%, H 3.50%, N 16.20%,S 14.83%, Na5.32%; 实测值： C 36.02%, H3.61%, N 16.33%,S 14.71%, Na5.24%„ 实施例 4 头孢唑肟钠 1.5水合物的制备
在 250ml三角瓶中加头孢唑肟酸 12g、 水 30ml, 搅拌使成悬浮液， 在 5°C下 滴加碳酸钠的饱和水溶液， 搅拌使溶， 使得 pH约为 7.3左右， 加活性炭 0.2g, 搅拌 30分钟， 抽滤， 水洗， 抽滤， 滤液用稀乙酸调节 pH至 6.8左右， 緩慢滴加 丙酮 30ml、 乙醇 250 ml、 二氯曱烷 30ml, 8°C以下放置， 使固体充分析出， 抽 滤， 少量乙醇洗 3次， 抽滤， 所得固体用水 20ml、 乙醇 300ml、 丙酮 30ml、 二 氯曱烷 20ml为结晶溶剂进行重结晶， 5°C以下放置， 使结晶充分析出， 抽滤， 42°C真空干燥 8h左右， 得类白色固体 7.4g, 熔点： 192°C微变黄
( ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正）， HPLC: 纯 度 99.2% , 其 HPLC的保留时间与头孢唑肟对照品的 HPLC保留时间一致； 比旋 度： 取本发明样品， 精密称定， 用水溶解并定量稀释制成每 lml中约含 10mg的 溶液， 依 CP2010版（附录 VI E )测定， 比旋度为 +138°; 卡氏法测定水分为 6.36 % , 热分析：平台失重约 6.20 % , 这与样品含有 1.5个结晶水的结果（理论值 6.25 % )在误差范围内， 142 °C前的失重平台下具有对应的吸热峰（DTA ); 元素分析： 理论值： C 36.11%, H 3.50%, N 16.20%,S 14.83%, Na5.32%; 实 测值： C 36.05%, H 3.58%, N 16.12%,S 14.72%, Na5.22%„ 实施例 5 本发明头孢唑肟钠结晶水合物冻干粉针的制备
取头孢唑肟钠结晶水合物 100g (按实施例 1或 2或 3或 4方法制备），搅拌使 溶， 加甘露醇 20g, EDTA二钠 0.05g, 加注射用水 400ml左右， 搅拌使溶， 用 1M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节 pH为 6.5 ~ 7.5, 加活性碳 0.01 ~ 0.5% ( W/V )搅拌 15-30min, 过滤， 用 0.22微米微孔滤膜过滤， 按 0.5g/瓶或 lg/瓶分 装， 真空冷冻干燥， 压塞， 得成品。 实施例 6 本发明头孢唑肟钠结晶水合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑肟钠结晶水合物 10Kg (按实施例 1或实施例 2或实施例 3或实施例 4法制备）， 以无菌分装工艺按 0.5g/瓶或 0.75g/瓶或 1 g/瓶或 2g/瓶 分装， 加塞、 压塞， 轧铝盖得成品。 实施例 7 本发明头孢唑肟钠结晶水合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑肟钠 1.75结晶水合物 10Kg (按实施例 1或实施例 2法制 备）， 以无菌分装工艺按主药 0.25g/瓶或 0.5g/瓶或 lg/瓶分装， 加塞、 压塞， 轧
4吕盖得成品。 实施例 8 本发明头孢唑肟钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备 取无菌的头孢唑肟钠 1.75结晶水合物 lKg (按实施例 1或实施例 2法制 备）和无菌的舒巴坦钠 1kg混匀，以无菌分装工艺按 0.25g/瓶或 0.5g/瓶或 0.75g/ 瓶或 lg/瓶或 1.5g/瓶分装， 加塞、 压塞， 轧铝盖得成品。 实施例 9 本发明头孢唑肟钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备 取无菌的头孢唑肟钠 1.75结晶水合物 2Kg (按实施例 1或实施例 2法制 备）和无菌的舒巴坦钠 1kg混匀，以无菌分装工艺按 0.25g/瓶或 0.5g/瓶或 0.75g/ 瓶或 lg/瓶或 1.5g/瓶分装， 加塞、 压塞， 轧铝盖得成品。 实施例 10 本发明头孢唑肟钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备 取无菌的头孢唑肟钠 1.75结晶水合物 8Kg (按实施例 1或实施例 2法制 备）和无菌的他唑巴坦钠 1kg混匀， 以无菌分装工艺按 0.5625g/瓶或 1.125g/ 瓶或 2.25g/瓶分装， 加塞、 压塞， 轧铝盖得成品。 实施例 11 本发明头孢唑肟钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备 取无菌的头孢唑肟钠 1.75结晶水合物 4Kg (按实施例 1或实施例 2法制 备 )和无菌的他唑巴坦钠 1kg混匀， 以无菌分装工艺按 0.25g/瓶或 0.5g/瓶或 0.75g/瓶或 lg/瓶或 1.5g/瓶分装， 加塞、 压塞， 轧铝盖得成品。 实施例 12 本发明头孢唑肟钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备 取无菌的头孢唑肟钠 1.75结晶水合物 15Kg (按实施例 1或实施例 2法制 备 )和无菌的克拉维酸钾 lkg混匀，以无菌分装工艺按 0.4g/瓶或 0.8g/瓶或 lg/ 瓶或 1.6g/瓶分装， 加塞、 压塞， 轧铝盖得成品。 实施例 13 头孢唑肟钠 1.75结晶水合物片或胶嚢（ 250mg/粒 )
处方： 头孢唑肟钠 1.75结晶水合物 250g 微晶纤维素 145g 羧曱基淀粉钠
硬脂酸镁
将头孢唑肟钠 1.75结晶水合物、 微晶纤维素、 羧曱基淀粉钠过 100目筛, 混匀， 压成大片， 再将该片研压成 18 - 24目筛的颗粒， 加硬脂酸镁混匀， 压
处方： 头孢唑肟钠水合物 125g 硬脂酸镁 lg
将头孢唑肟钠 1.5水合物或头孢唑肟钠 1.75水合物（按实施例 1-4方法制 备）和硬脂酸镁过 100目筛， 混匀， 灌装胶嚢。 实施例 15 头孢唑肟钠 1.75结晶水合物口含片 （ 125mg/片）
处方： 头孢唑肟钠 1.75结晶水合物 125g 速溶山梨醇 360g 微晶纤维素 20g 低取代羟丙基纤维素 10g 硬脂酸镁 2g 将头孢唑肟钠 1.75结晶水合物（按实施例 1或实施例 2方法制备）、 速溶 山梨醇、 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 硬脂酸镁过 100目筛， 混匀， 压 成大片， 再将该片研压成 18 - 24目筛的颗粒， 压片。 实施例 16 头孢唑肟钠结晶水合物的栓剂 （125mg/粒）
处方： 头孢唑肟钠 1.75结晶水合物 12.5g ( 100粒投料） 硬脂酸聚烃氧（40 )脂 180g
甘油 5 ml
泊洛沙姆 50g
将头孢唑肟钠结晶水合物（按实施例 1或 2法或实施例 3法制备）、甘油、 硬脂酸聚烃氧（40 )脂、 泊洛沙姆混合， 水浴加热、 搅拌、 待融化， 搅拌至匀、 迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中， 至稍微溢出栓模， 待冷后削平， 起模 即得。 实施例 17 头孢唑肟钠 1.75结晶水合物的栓剂 （250mg/粒）
处方： 头孢唑肟钠 1.75结晶水合物（实施例 1法制备） 25g ( 100粒投 料）
聚乙二醇 4000 140g 聚乙二醇 1500 80g 甘油 5 ml 泊洛沙姆 50g
EDTA二钠 lg 将头孢唑肟钠 1.75结晶水合物、 甘油、 聚乙二醇 1500、 聚乙二醇 4000、 泊洛沙姆、 EDTA二钠混合， 水浴加热、 搅拌、 待融化， 搅拌至勾、 迅速倾入 已涂有润滑剂的栓剂的模具中， 至稍微溢出栓模， 待冷后削平， 起模即得。 本发明提出的头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途已通过实施例 进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文 所述头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途进行改动或适当变更与组合， 来实现本发明技术。特别需要指出的是， 所有相类似的替换和改动对本领域技 术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims

权 利 要 求
1、头孢唑肟钠结晶水合物， 其特征在于：分子式为 C13H12N5Na05S2. nH20, n=1.5 ~ 1.85。
2、 根据权利要求 1所述的头孢唑肟钠结晶水合物， 其特征在于： 为头孢 唑肟钠结晶 1.75水合物。
3、 根据权利要求 1所述的头孢唑肟钠结晶水合物， 其特征在于： 为头孢 唑肟钠结晶 1.5水合物。
4、 权利要求 1所述的头孢唑肟钠结晶水合物的制备方法， 其特征在于： 其制备方法包括：
方法 A、 头孢唑肟酸加水、 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C2-C6 的低级腈中的一种或几种搅拌， 15 °C下加 C1-C12的低分子胺， 搅拌溶解， 滴加碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 醋酸钠、 辛酸钠或异辛酸钠的溶液， 搅拌 反应 0.5-3小时， 用无机酸或有机酸调节 pH至 6.5-7.2, 緩慢加 C1-C6的低分 子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8的低分子酮、 C2-C8的低级酯中的一种或几种 使固体充分析出， 抽滤， 用 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C6的低 分子酮洗 1-3次，过滤，所得固体用水与 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C6的低分子酮、 C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多 次， 使结晶充分析出， 过滤， 用 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8 的低分子酮、 C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤， 干燥， 得头孢唑肟钠 结晶水合物；
或者方法 B.头孢唑肟酸加水、 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C6的低级腈中的一种或几种， 搅拌， 加碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 醋酸钠、 辛酸钠或异辛酸钠的溶液， 搅拌反应 0.5-3小时， 用无机 酸或有机酸调节 pH至 6.5-7.2 , 緩慢加 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C6的低分子酮、 C2-C8的低级酯、 C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种， 使固体充分析出， 过滤， 用 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8的低 分子酮洗 1-3次，过滤，所得固体用水与 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8的低分子酮、 C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次 或多次重结晶， 过滤， 用 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8的低分 子酮、 C1-C6的低级 代烃中的一种或几种洗涤， 干燥得头孢唑肟钠结晶水合 物。
5、根据权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于， 头孢唑肟酸与碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 醋酸钠、 辛酸钠、 异辛酸钠的当量比为 1 : 1 ~ 1.1；
6、 根据权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于， 所述碳酸钠、 碳酸氢 钠、 氢氧化钠、 醋酸钠、 辛酸钠、 异辛酸钠的溶液以水、 C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低级醚、 C3-C8的低分子酮、 C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种为 溶剂。
7、 根据权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于， 结晶或重结晶中使用 的水与有机溶剂的体积比为 1： 1 ~ 50。
8、 由权利要求 1所述头孢唑肟钠结晶水合物与 β -内酰胺酶抑制剂组成的 抗菌组合物。
9、 根据权利要求 8所述的抗菌组合物， 其特征在于， 所述 β -内酰胺酶抑 制剂为他唑巴坦或其药用盐、 舒巴坦或其药用盐、 克拉维酸或其药用盐。
10、 根据权利要求 8或 9所述的抗菌组合物， 其特征在于， 头孢唑肟钠结 晶水合物与 β -内酰胺酶抑制剂的重量比例为 30: 1-1 : 1。
11、根据权利要求 1所述的头孢唑肟钠结晶水合物在制备治疗或预防革兰 氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的疾病的药物中的应用。
12、 根据权利要求 11所述应用， 其特征在于， 所述疾病包括呼吸系统、 肝胆系统、五官、尿路感染、 腹腔感染、 盆腔感染、 败血症、 皮肤软组织感染、 骨和关节感染、 脑膜炎和单纯性淋病。
-μ
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