CN108484469A - 新型结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新型结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法。具体而言，4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的新晶型具有优异的稳定性，因此，作为原料药有用。另外，本发明提供一种工业上有利的芳烷基胺化合物的制造方法。

Description

新型结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法

本申请是申请日为2014年9月5日、申请号为201480048754.2(国际申请号为PCT/JP2014/073426)、发明名称为“新型结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法，所述结晶性芳烷基胺化合物对钙敏感受体(CaSR)具有激活作用，作为药物、特别是甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗药有用。

背景技术

同一化合物中可以得到两种以上晶型的现象被称为同质多晶现象(polymorphism)，各个晶型彼此间称为多晶型。如果晶型不同，则有时密度、熔点、溶解度、稳定性等物理化学性质不同。

因此，对可能成为药品的化合物的同质多晶现象进行研究、获得物理化学性质优异的单晶是有用的。但是，发现单晶、以及发现供给单晶的方法并不容易，另外，如果不对所发现的单晶的性质进行评价，则无法了解可能成为药品的化合物的结晶是否具备作为药品所期望的物理化学性质，因此需要进行深入研究。

另一方面，专利文献1中，作为对甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗有用的芳烷基胺化合物，例如记载了下式表示的4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(以下，也称为化合物(A))的二盐酸盐。

但是，专利文献1中，对于化合物(A)的二盐酸盐(化合物(A’))的固体状态、物理化学性质及同质多晶现象没有任何记载，也没有任何启示。

另外，专利文献1中记载了化合物(A)的二盐酸盐(化合物(A’))可以如下所示地制造。

此外，专利文献1中记载了化合物(B)可以如下所示地制造。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开WO2005/115975

发明内容

本发明提供一种能用于甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗的新型结晶性芳烷基胺化合物及该化合物的工业上有利的制造方法。

本发明的发明人们为解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现，专利文献1中记载的化合物(A)的二盐酸盐以非晶态的形式生成，必须对稳定性进行研究。于是，针对化合物(A)及其各种盐的形态的物性和稳定性进行了各种研究，结果发现，作为原料药的形态，优选为游离体的化合物(A)。并且，获知化合物(A)存在两种晶型。本发明人发现这两种结晶的保存稳定性良好，其中，A型结晶是热力学上最稳定的结晶。

另一方面，专利文献1中记载的化合物(E)以非对映异构体混合物的形式生成，即使进行柱色谱纯化也无法容易地将各异构体分离。因此，为了制造化合物(B)，必须先将化合物(E)暂时转化为化合物(F)及化合物(F’)，然后实行复杂的柱色谱纯化，分离非对映异构体。如上所述，专利文献1记载的制造方法由于工序数多、需要柱色谱纯化等，不利于以工业规模进行制造。

于是，针对工业上有利的制造方法进行了各种研究，结果发现，由于通过以下(1)～(3)使得立体选择性良好、及/或杂质少，因此，能够以良好的收率制造目标化合物(B)，从而完成了本发明：(1)使用光学活性的化合物(D)；(2)作为化合物(D)的羟基的保护基，使用2－硝基苯磺酰基而非三氟甲磺酰基、甲磺酰基等；(3)作为用于反应的碱，使用特定的碱。

即，本发明的主要内容如下。

1.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的结晶。

2.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在17.3°±0.2°及22.6°±0.2°处出现峰。

3.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在14.6°±0.2°、14.8°±0.2°、17.3°±0.2°、22.6°±0.2°及24.5°±0.2°处出现峰。

4.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在12.7°±0.2°、14.6°±0.2°、14.8°±0.2°、17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.5°±0.2°、22.6°±0.2°、24.5°±0.2°及28.1°±0.2°处出现峰。

5.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，其粉末X射线衍射光谱具有图1表示的图谱。

6.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶，其利用差示扫描量热法测定的熔点为174～177℃。

7.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在15.9°±0.2°及21.4°±0.2°处出现峰。

8.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在15.9°±0.2°、19.7°±0.2°、21.4°±0.2°、23.8°±0.2°及24.3°±0.2°处出现峰。

9.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在12.6°±0.2°、14.4°±0.2°、15.9°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、19.7°±0.2°、21.4°±0.2°、23.8°±0.2°、24.3°±0.2°及28.0°±0.2°处出现峰。

10.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，其粉末X射线衍射光谱具有图3表示的图谱。

11.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶，其利用差示扫描量热法测定的熔点为164～167℃。

12.一种药物，其含有上述1～11中任一项所述的结晶。

13.一种药物组合物，其含有上述1～11中任一项所述的结晶及药理学上允许的载体。

14.一种CaSR激动剂，其含有上述1～11中任一项所述的结晶。

15.一种甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗药，其含有上述1～11中任一项所述的结晶。

16.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶的制造方法，其特征在于，将4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸在适当的溶剂中、在碱的存在下于50～70℃添加酸，进行结晶化。

17.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶的制造方法，其特征在于，将4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸在适当的溶剂中、在碱的存在下于20～40℃添加酸，快速地进行结晶化。

18.一种4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的A型结晶的制造方法，其特征在于，在4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶的浆料中接种A型结晶、于40～70℃结晶化，或将B型结晶于40～60℃溶解于含有良溶剂及不良溶剂的溶液后于20～25℃重结晶。

19.一种式(4)表示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使式(1)表示的化合物与2－硝基苯磺酰卤化物反应，生成式(2)表示的化合物，使式(2)表示的化合物在碱的存在下与1R－(1－萘基)乙胺反应，生成式(3)表示的化合物，将其脱保护。

(式中，P¹表示氨基保护基。)

(式中，Ns表示2－硝基苯磺酰基，P¹与上述意义相同。)

(式中，P¹与上述意义相同。)

20.一种式(7)表示的化合物的结晶的制造方法，其特征在于，将式(4)表示的化合物或其盐根据需要用碱进行处理后，与式(5)表示的化合物在钯催化剂、碱及配体的存在下反应，由此生成式(6)表示的化合物或其盐，用碱进行水解后，用酸中和。

(式中，Hal表示卤素，R表示羧酸的保护基。)

(式中，R与上述意义相同。)

21.一种式(7)表示的化合物的结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)表示的化合物与2－硝基苯磺酰卤化物反应，生成式(2)表示的化合物，在碱的存在下使式(2)表示的化合物与1R－(1－萘基)乙胺反应，生成式(3)表示的化合物，将其脱保护，生成式(4)表示的化合物或其盐，根据需要用碱进行处理后，与式(5)表示的化合物在钯催化剂、碱及配体的存在下反应，生成式(6)表示的化合物或其盐，用碱进行水解后，用酸中和。

(式中，P¹表示氨基保护基。)

(式中，Ns表示2－硝基苯磺酰基，P¹与上述意义相同。)

(式中，P¹与上述意义相同。)

(式中，Hal表示卤素，R表示羧酸的保护基。)

(式中，R与上述意义相同。)

22.一种式(6)表示的化合物或其盐。

(式中，R表示羧酸的保护基。)

23.如前述22所述的化合物或其盐，其中，R为乙基。

本发明的化合物(A)的结晶(A型结晶及B型结晶)是新型的、稳定性高的晶型。特别是，本发明化合物(A)的结晶在一定条件下保存时，具有类似物质(analogs)的生成少等、保存稳定性高的优点，因此是作为原料药的理想结晶形态。

另外，本发明的化合物(A)的结晶的制造方法是工业上有利的制造方法，可以以短工序且收率良好地制造作为药物有用的化合物(A)。

附图说明

图1表示化合物(A)的A型结晶的粉末X射线衍射图谱。

图2表示化合物(A)的A型结晶的DSC曲线。

图3表示化合物(A)的B型结晶的粉末X射线衍射图谱。

图4表示化合物(A)的B型结晶的DSC曲线。

具体实施方式

本说明书中，各符号表示的取代基分别表示以下含义。

作为P¹表示的“氨基保护基”，可以举出在有机合成化学领域中通常使用的氨基保护基，例如，可以举出叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄基等。其中，优选叔丁氧基羰基。

作为Hal表示的“卤素”，可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

作为R表示的“羧酸的保护基”，可以举出烷基、取代烷基或四氢吡喃基等。作为烷基，可以举出碳原子数为1～4个的直链或支链状的烷基，例如，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。作为取代烷基，可以举出上述烷基被烷氧基、苯基等取代得到的基团，具体而言，可以举出甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、苄基、三苯基甲基等。作为R表示的“羧酸的保护基”，优选烷基，其中优选乙基。

本发明的化合物(A)的A型结晶具有以下特征中的1个或1个以上。

(1)优选具有图1表示的粉末X射线衍射图谱及/或图2表示的差示扫描量热法(DSC)测定的曲线。

(2)关于A型结晶的粉末X射线衍射图谱的特征峰，作为以2θ表示的衍射角，可以举出17.3°±0.2°及22.6°±0.2°。作为其他的特征峰，可以举出14.6°±0.2°、14.8°±0.2°及24.5°±0.2°，此外，还可以举出12.7°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.5°±0.2°及28.1°±0.2°。

(3)利用DSC测得的熔点(外推起始温度)为174～177℃，特别地，可以举出175℃左右。

本发明的化合物(A)的B型结晶具有以下特征中的1个或1个以上。

(1)优选具有图3表示的粉末X射线衍射图谱及/或图4表示的DSC曲线。

(2)关于B型结晶的粉末X射线衍射图谱的特征峰，作为以2θ表示的衍射角，可以举出15.9°±0.2°及21.4°±0.2°。作为其他的特征峰，可以举出19.7°±0.2°、23.8°±0.2°及24.3°±0.2°，此外，还可以举出12.6°±0.2°、14.4°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°及28.0°±0.2°。

(3)利用DSC测得的熔点(外推起始温度)为164～167℃，特别地，可以举出166℃左右。

本发明的化合物(A)可以如下所示地制造。

(式中，P¹表示叔丁氧基羰基等氨基保护基，Ns表示2－硝基苯磺酰基，Hal表示氯原子、溴原子等卤素，R表示碳原子数为1～4个的烷基(乙基等)等羧酸的保护基。)

工序1：

在化合物(1)的羟基上导入2－硝基苯磺酰基的反应，可以按照TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis"4th.ed.,JohnWiley&Sons,Inc.,2007中记载的方法实施，例如可以在溶剂中在碱的存在下使化合物(1)与2－硝基苯磺酰卤化物反应。

作为2－硝基苯磺酰卤化物，可以举出2－硝基苯磺酰氯、2－硝基苯磺酰溴等，优选2－硝基苯磺酰氯。

作为溶剂，只要是不影响本反应的溶剂即可，例如，可以举出芳香族烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、非质子性极性溶剂(N,N－二甲基甲酰胺、N,N－二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等)、腈类(乙腈等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、酯类(乙酸乙酯等)、醚类(乙醚、四氢呋喃等)等，其中优选腈类，特别优选乙腈。

作为碱，例如可以举出三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8－二氮杂双环[5.4.0]十一碳－7－烯(DBU)等，其中，优选三乙胺。

相对于化合物(1)而言，2－硝基苯磺酰卤化物的使用量为1.0～1.5当量，优选为1.0～1.1当量。相对于化合物(1)而言，碱的使用量为1.0～1.5当量，优选为1.0～1.3当量。相对于化合物(1)而言，溶剂的使用量为2～5w/w，优选为2～3.5w/w。本反应可以于0℃～室温实施。

工序2：

化合物(2)与1R－(1－萘基)乙胺的反应可以在溶剂中，在碱的存在下实施。

作为溶剂，只要是不影响本反应的溶剂即可，例如，可以举出芳香族烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、非质子性极性溶剂(N,N－二甲基甲酰胺、N,N－二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等)、腈类(乙腈等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、酯类(乙酸乙酯等)、醚类(乙醚、四氢呋喃等)等，其中优选腈类，特别优选乙腈。

作为碱，例如可以举出无机碱(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾等)、有机碱(三乙胺、二异丙基乙基胺、N－甲基吗啉等)等。可以优选举出碳酸钾、磷酸三钾、二异丙基乙胺，其中优选磷酸三钾。

相对于化合物(1)而言，1R－(1－萘基)乙胺的使用量为1.1～1.3当量，优选为1.2当量。碱的使用量通常为0.5～2当量，使用磷酸三钾时为0.5～1.5当量，优选为0.7当量。

溶剂的使用量为2～3w/w、优选为2.2～2.4w/w。

本反应可以于50～100℃实施，优选于70～80℃实施。

工序3：

化合物(3)的脱保护反应按照Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”4th.ed.,John Wiley&Sons,Inc.,2007记载的方法，例如可以在溶剂中在酸的存在下进行。

作为溶剂，可以举出醇类(甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(乙醚、四氢呋喃等)等，其中，优选醇类，特别优选异丙醇。

作为酸，例如可以举出三氟乙酸、盐酸、甲磺酸、乙酰氯、丙酰氯、氯化三甲基硅烷等，特别优选乙酰氯。

相对于化合物(3)而言，酸的使用量为2～5当量，优选为3～4当量。相对于化合物(3)而言，溶剂的使用量为3～10w/w，优选为5～7w/w。本反应可以于0～100℃实施，优选于50～70℃实施。

工序4：

化合物(4)与化合物(5)的反应可以在溶剂中，在钯催化剂、碱及配体的存在下实施。

作为溶剂，只要是不影响本反应的溶剂即可，例如可以举出芳香族烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、非质子性极性溶剂(N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)、醚类(乙醚、1,4－二氧杂环己烷等)、醇类(1－丁醇等)、腈类(乙腈等)或这些溶剂的混合溶剂等。

作为钯催化剂，例如可以举出氯化钯、乙酸钯、[1,1’－双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl₂(dppf))、或四(三苯基膦)钯等。

作为碱，例如可以举出碱金属低级醇盐(叔丁醇钠等)、无机碱(碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等)等。

作为配体，例如可以举出1,1’－双(二苯基膦基)二茂铁、2－双环己基膦基－2’,6’－二甲氧基联苯(S－PHOS)、2－双环己基膦基－2’,4’,6’－三异丙基联苯(X－PHOS)、或4,5－双(二苯基膦基)－9,9－二甲基呫吨(Xantphos)等。

相对于化合物(4)而言，化合物(5)的使用量为1.0～2.0当量，优选为1.1～1.5当量。相对于化合物(4)而言，钯催化剂的使用量为0.005～1当量，优选为0.01～0.2当量。相对于化合物(4)而言，配体的使用量为0.005～1当量，优选为0.01～0.2当量。相对于化合物(4)而言，碱的使用量为0.5～5当量，优选为2.5～3.5当量。

本反应的反应温度为25～150℃、优选为80～120℃，反应时间虽然也根据反应条件的不同而不同，但通常为10分钟～12小时，优选为30分钟～8小时。

另外，化合物(4)为盐(盐酸盐)、水合物等形态时，可以在利用常规方法用碱处理化合物(4)后，使其与化合物(5)反应。作为这样的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等。

所得的化合物(6)、优选R为乙基的化合物(6)为新型化合物。作为化合物(6)的盐，优选盐酸盐。

工序5：

化合物(6)的水解反应可以利用常规方法，通过在溶剂中用碱进行处理而实施。

作为溶剂，可以举出醇类(甲醇、乙醇、异丙醇等)或水等。

作为碱，可以举出无机碱(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等)及有机碱(三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8－二氮杂双环[5.4.0]十一碳－7－烯(DBU)、吡啶等)等，其中优选无机碱，特别优选氢氧化钠。

本反应可以于0～100℃实施。

水解反应后，通过用酸中和得到的化合物，可以得到化合物(A)。

作为用于中和的酸，可以举出无机酸(碳酸、硼酸等)或有机酸(乙酸、柠檬酸等)等弱酸。其中优选有机酸，特别优选柠檬酸。

作为溶剂，可以举出醇类(甲醇、乙醇、异丙醇等)或水等。

将通过本工序的水解反应得到的化合物(A)的反应溶液在50～70℃的温度条件下用酸中和时，能够以A型结晶的形式得到化合物(A)。于该反应温度进行1～10小时、优选1～3小时的酸处理后，缓缓冷却到10℃至室温，由此，可以效率良好地生成A型结晶。

另外，将化合物(A)的反应溶液在20～40℃的温度条件下用酸快速中和时，能够以B型结晶的形式得到化合物(A)。在该反应温度下，优选在添加酸并析出结晶后，立刻滤出结晶，由此可以效率良好地生成B型结晶。从添加酸直到滤取B型结晶为止的时间根据反应规模的不同而不同，通常为10秒～3分钟，优选为30秒～1分钟。

对于化合物(A)的B型结晶而言，在使用醇类(甲醇、乙醇、异丙醇等)制成浆料状态后，或者在上述工序5中用酸进行中和后而生成的B型结晶的浆料状态下，通过接种A型结晶并搅拌，可以使晶型转变为A型结晶。作为搅拌温度，通常为40～70℃，优选为40～60℃，作为搅拌时间，根据反应规模、搅拌温度等的不同而不同，通常为1小时～3天，优选为3小时～63小时。

另外，对于化合物(A)的B型结晶而言，使用良溶剂(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺等)及不良溶剂(醇类(甲醇、乙醇、异丙醇等)、丙酮、甲苯、甲基叔丁醚、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、水等)溶解后进行重结晶，由此能够转变为A型结晶。作为溶解温度，为40～60℃、优选为55℃，作为重结晶时的温度条件，为20～25℃。良溶剂与不良溶剂的混合比(体积比)优选为1：1～1：3。

各反应中，反应后的处理通过通常实行的方法进行即可，分离纯化可以适当选择结晶化、蒸馏、分液等惯用方法来实行、或者将这些方法组合来实行。本发明中，作为结晶化的方法，可以举出已知的方法，其中，优选工业上有利的方法，例如优选重结晶法。

根据本发明的制造方法，能够以单一的晶型的方式取得化合物(A)的A型结晶或B型结晶。另外，得到的化合物(A)有时会成为混合物。此处，所谓混合物是指，含有1％以上的1种以上其他晶型的混合物，混合物中的混合比率可以是任何比率。本发明中，优选单一的晶型。

这样得到的本发明的化合物(A)的结晶是稳定的，因此，基于能够大量合成、片剂等的制剂化容易等理由，其自身作为原料药有用。另外，即使是本发明的晶型的混合物，也可以作为原料药利用。

另外，对于目前已知的化合物(A)·二盐酸盐而言，如后述的参考例2及3中记载的那样，能够以非晶态(含有不适合用于药品的溶剂)的形式制成，并且，难以以盐酸及溶剂的化学当量稳定的结晶的形式获得。相对于此，对于化合物(A)的游离体、其一盐酸盐及其一氢溴酸盐的各结晶而言，能够以酸及溶剂的化学当量稳定的结晶的形式获得。其中，本发明的化合物(A)的A型结晶及B型结晶的保存稳定性良好，特别地，化合物(A)的A型结晶在热力学方面比B型结晶更稳定。因此，本发明的化合物(A)的A型结晶及B型结晶能够提供高品质的原料药。

这样得到的本发明化合物(A)的A型结晶及B型结晶对于以下各种疾病的预防或治疗有用，所述疾病通过CaSR的激活及/或PTH的产生抑制(及/或依赖于这些途径的PTH的血中水平降低)有望改善病状。作为这样的疾病，例如，可以举出甲状旁腺功能亢进症(原发性甲状旁腺功能亢进症、继发性甲状旁腺功能亢进症及异位性甲状旁腺功能亢进症等)等。

将本发明化合物(A)的结晶作为有效成分用于药物用途时，可以和与给与方法相适的非活性载体一同使用，制剂化为惯用的药物制剂(片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液、悬浊液、乳液、注射剂、点滴剂等)使用。作为该载体，例如可以举出一般的药物中允许的粘合剂(阿拉伯胶、明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、赋形剂(乳糖、砂糖、玉米淀粉、山梨醇等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇等)、崩解剂(马铃薯淀粉等)等。制成注射剂、点滴剂时，可以使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液等进行制剂化。

对于将本发明化合物(A)的结晶用于药物用途时的给与方法而言，不受特别限定，可以应用一般的经口或非经口的方法(静脉内、肌肉内、皮下、经皮、经鼻、经其他粘膜、经肠等)。

对于将本发明化合物(A)的结晶用于药物用途时的给与量而言，可以根据作为有效成分的化合物的药效强度(potency)、特性，在对于体现药效而言充分的有效量的范围内适当设定即可。给与量根据给与方法、患者的年龄、体重、状态的不同而不同，可以按照一般的给与量例如每天0.001～300mg/kg的范围，设定为适当的量。

实施例

以下，通过实施例、参考例及实验例具体地说明本发明，但本发明不限于这些例子。

实施例1

4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(A型结晶)的制造

(1)

将化合物1(25.0g)、三甲胺盐酸盐(2.33g)、乙腈(81.0g)及三乙胺(17.2g)混合，将混合物冷却至5℃。向其中滴加25％的2－硝基苯磺酰氯的甲苯溶液(125g)，用乙腈(8.53g)充分清洗。使反应液于7℃反应2小时。反应后添加水(27.0g)，然后滴加水(43.5g)和浓盐酸(5.05g)的混合物。升温至室温后进行分液。在有机层中添加水(80.8g)并分液，再次实行该操作。将有机层浓缩，得到化合物2的甲苯溶液(108ml)。不分离该溶液，将其用于下一工序。

(2)

将化合物2的甲苯溶液(54ml)、1R－(1－萘基)乙胺(13.7g)、磷酸三钾(9.92g)及乙腈(29.6g)混合，于70～75℃反应20小时。将反应液冷却至50℃，添加水(100g)及乙酸乙酯(33.8g)，搅拌10分钟后进行分液。将有机层冷却至室温后，添加水(50.0g)及磷酸三钾(2.83g)并搅拌，进行分液。在有机层中添加水(50.0g)并搅拌，进行分液。将有机层浓缩，得到化合物3的浓缩残渣(51.5ml)。将其用于下一工序。

(3)

将异丙醇(79.1g)冷却至5℃，滴加乙酰氯(18.9g)后，用异丙醇(5.29g)充分清洗。使混合物于0～10℃反应30分钟后，滴加化合物3的浓缩残渣(51.5ml)和异丙醇(30.0g)的混合物，用异丙醇(12.3g)充分清洗。将反应液升温至55～60℃，使其反应2小时。反应后，在反应液中未见到结晶析出时，添加化合物4的晶种(12.5mg)，于同一温度搅拌1小时。将反应液经过2小时冷却至室温后，搅拌3小时。滤取化合物4的结晶后，用异丙醇(15.8g)清洗。使得到的结晶干燥，由此得到化合物4的白色结晶(18.44g，收率为74.0％)。

MS·APCI(m/z)：241[M+H]⁺

(4)

将甲苯(1130g)、4M氢氧化钠水溶液(598g)及化合物4(260g)混合，于室温搅拌30分钟后，进行分液。将有机层浓缩至1L，添加甲苯(22g)。添加碳酸铯(681g)、乙酸钯(II)(3.1g)、2－二环己基膦基－2’,4’,6’－三异丙基联苯(X－phos，7.3g)、水(3.4g)及4－溴苯基乙酸乙酯(203g)的甲苯(90.0g)溶液后，用甲苯(140g)充分清洗。经氮气置换后，升温至95～105℃，反应8小时。冷却至室温后，添加水(2080g)，搅拌10分钟后，进行分液。在搅拌状态下，在有机层中添加7％食盐水(1300g)，进行分液。在有机层中添加亚乙基二胺(4.2g)，搅拌2小时。使用活性炭/强力白鹭(52.0g)进行预涂层过滤，用甲苯(338g)清洗。在滤液中添加浓盐酸(72.8g)和乙醇(268g)的混合物，用叔丁基甲基醚(200g)充分清洗。进而，经过1小时滴加叔丁基甲基醚(1740g)后，搅拌1小时。过滤得到的结晶，用叔丁基甲基醚(1165g)清洗，进行干燥，从而得到化合物5的白色结晶(239g，收率：78.0％)。

MS·APCI(m/z)：403[M+H]⁺

(5)

在水(47.4g)中添加氢氧化钠(3.80g)，溶解后，添加乙醇(39.6g)。在搅拌状态下，升温至50℃，分3次添加化合物5(16.5g)。将混合物升温至60℃，使其反应30分钟后，进行过滤，用水(11.6g)、氢氧化钠(0.25g)及乙醇(9.90g)的混合物清洗。于60℃滴加柠檬酸一水合物(4.34g)的水(39.8g)溶液直到结晶析出，搅拌30分钟后，滴加剩余量的柠檬酸一水合物的水溶液。全部滴加后，搅拌1小时。经过1.5小时冷却至10℃，将pH调整为7.0～9.0后，进行过滤。将得到的结晶依次用乙醇(19.6g)、水(49.5g)及乙醇(19.6g)清洗，进行干燥，从而得到化合物6的白色结晶(12.77g，收率：90.7％)。

进一步地，在氢氧化钠(1.63g)的水(33.6g)及乙醇(28.1g)溶液中添加得到的化合物6(10.0g)，于60℃搅拌30分钟。将混合物过滤，用水(8.20g)、氢氧化钠(0.18g)及乙醇(7.00g)的混合物清洗。于60℃滴加柠檬酸一水合物(3.20g)的水(29.8g)溶液直到结晶析出后，将混合物搅拌30分钟，进一步地，滴加剩余量的柠檬酸一水合物的水溶液。将混合物搅拌1小时后，经过1.5小时冷却至10℃，进行过滤。将得到的结晶依次用乙醇(13.9g)、水(35.2g)及乙醇(13.9g)清洗后，进行干燥，从而得到化合物6的A型结晶(9.58g，白色结晶，收率：95.8％)。

实施例2

4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(B型结晶)的制造

在水(4.74g)中添加氢氧化钠(0.38g)，溶解后，添加乙醇(3.96g)。在搅拌状态下，升温至60℃，分3次添加化合物5(1.65g)。于同一温度反应30分钟后，进行过滤，用水(1.16g)、氢氧化钠(25mg)及乙醇(0.99g)的混合物清洗。将滤液冷却至25℃，滴加柠檬酸一水合物(434mg)的水(3.98g)溶液后，在1分钟以内进行过滤。将得到的结晶依次用乙醇(1.96g)、水(4.95g)及乙醇(1.96g)清洗后，进行干燥，从而得到化合物6的B型结晶(1.28g，白色结晶，收率：90.9％)。

实施例3

4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(B型结晶)的制造(其他方法)

向4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(150mg)中添加乙醇(30ml)及水(3ml)，得到悬浊液，对该悬浊液进行加热使其部分溶解。于室温彻夜搅拌反应液后，滤取析出的粉末。于50℃彻夜进行吹风干燥，得到4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶(112mg)。

实施例4

4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶向A型结晶的转变

向化合物5(1.00g)中添加乙醇(10mL)及2M氢氧化钠水溶液(7.4mL)。在搅拌状态下，升温至60℃，于同一温度使其反应30分钟。将反应液冷却至25℃，滴加柠檬酸一水合物的10％水溶液直到pH变为7.0。在得到的4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶的浆料(pH7.0)中，接种5W/W的A型结晶，于60℃搅拌3小时后，滤取悬浊物。进行粉末X射线衍射测定，结果确认到晶型转变为A型结晶。

另外，在上述的B型结晶的浆料中接种5W/W的A型结晶，于40℃搅拌3小时，于同一温度进一步搅拌2.5天后，滤取悬浊物。进行粉末X射线衍射测定，结果确认到晶型转变为A型结晶。

实施例5

于55℃向4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的B型结晶中添加二甲基乙酰胺(5v/w)后，于同一温度经过2小时滴加乙醇(15v/w)。滴加后，将该溶液冷却至25℃，滤取结晶。将得到的结晶用乙醇(3v/w)清洗2次，于60℃减压干燥。进行粉末X射线衍射测定，结果确认到所得结晶为A型结晶。

参考例1

4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基苯乙酸(非晶态)的制造

向4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(150mg)中添加6ml四氢呋喃，得到悬浊液，将所得悬浊液进行加热使其溶解。将反应液于室温彻夜搅拌后，添加3ml丙酮，于室温搅拌30分钟。进一步添加15ml乙醚，于室温搅拌3小时后，在冰箱中彻夜静置反应液。滤取所析出的粉末，于50℃彻夜进行吹风干燥，得到4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(非晶态；13mg；作为残留溶剂有四氢呋喃0.1～0.2当量)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.33(br d,J＝8.2Hz,1H),7.89-8.12(br,1H),7.68-7.89(br,2H),7.30-7.67(br,3H),7.02(br d,J＝7.7Hz,2H),6.41(br,2H),4.75(br,1H),3.60(m,0.52H,源自THF),3.37(s,2H),2.80-3.18(br,2H),1.81-2.20(br,2H),1.76(m,0.52H,源自THF),1.43(br,3H).

参考例2

4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸·1.5盐酸盐的制造

向4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(B型结晶，200mg)中添加四氢呋喃(5mL)得到悬浊液，在得到的悬浊液中添加4N盐酸/二氧杂环己烷溶液(200μL)。进一步追加四氢呋喃(5mL)及4N盐酸/二氧杂环己烷溶液(200μL)后，滤取所析出的粉末。用四氢呋喃及乙醚清洗后，进行干燥，得到4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的1.5盐酸盐(非晶态；73mg；作为残留溶剂，有四氢呋喃0.2～0.3当量以及乙醚0.02～0.03当量)。

需要说明的是，作为残留溶剂的四氢呋喃及乙醚是通过NMR确认的。

元素分析：

(理论值1.5HCl盐0.2THF 0.03Et₂O 0.75H₂O)

C：65.16H：6.78N：6.10Cl：11.58

(测定值)

C：65.16H：6.87N：6.15Cl：11.47

参考例3

4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸·1.7盐酸盐的制造

向4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(200mg)中添加四氢呋喃(30mL)得到悬浊液，对所得悬浊液进行加热使其溶解。添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(280μL)，将反应液部分浓缩。一边加热反应液，一边再次添加四氢呋喃，使析出的粉末溶解。在搅拌反应液的过程中，在冰冷却的条件下添加乙醚。滤取所析出的粉末，用乙醚清洗后，进行干燥，得到4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸·1.7盐酸盐(非晶态；110mg；作为残留溶剂，有四氢呋喃0.2～0.3当量)。

需要说明的是，作为残留溶剂的四氢呋喃是通过NMR确认的。

元素分析：

(理论值1.7HCl盐0.3THF 1.0H₂O)

C：63.57H：6.80N：5.88Cl：12.66

(测定值)

C：63.48H：6.80N：5.96Cl：12.66

参考例4

4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸·1盐酸盐的制造

向4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(B型结晶，100mg)中添加1ml乙腈，形成回流状态，添加0.1mol/L的盐酸/乙腈溶液(2.7mL)。将该悬浊液在回流状态下搅拌30分钟后，于室温彻夜搅拌。滤取粉末，用约1mL乙醚清洗后，于40℃减压干燥3小时，得到4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸·1盐酸盐(结晶；97mg；作为残留溶剂，有乙腈0.05～0.06当量以及乙醚0.03～0.04当量)。

需要说明的是，作为残留溶剂的乙腈及乙醚是通过NMR确认的。

元素分析：

(理论值1HCl盐0.05CH₃CN 0.03Et₂O 0.35H₂O)

C：69.01H：6.73N：6.81Cl：8.41

(测定值)

C：68.82H：6.60N：6.93Cl：8.75

参考例5

4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的1盐酸盐·1四氢呋喃合物的制造

向4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(B型结晶，200mg)中添加四氢呋喃(30mL)得到悬浊液，将所得悬浊液加热使其溶解。添加4N盐酸/二氧杂环己烷溶液(280μL)，将反应液浓缩。添加四氢呋喃并使其溶解后，放置2天。滤取析出的粉末，用乙醚清洗后，进行干燥，得到4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸·1盐酸盐·1四氢呋喃合物(结晶；100mg)。

元素分析：

(理论值1HCl盐1THF 0.15H₂O)

C：69.23H：7.32N：5.77Cl：7.30

(测定值)

C：69.17H：7.26N：5.83Cl：7.34

参考例6

4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的一氢溴酸盐的制造

向4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸(A型结晶，100mg)中添加丙酮(42mL)，加温至50℃使其溶解。添加47％氢溴酸水溶液(约50mg)后，添加庚烷(30mL)，一边搅拌一边冷却至30℃。进一步追加庚烷(5mL)，升温至50℃并搅拌45分钟后，于室温彻夜搅拌。滤取析出的粉末，用庚烷(1mL)清洗后，于40℃减压干燥2小时，得到4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸·1氢溴酸盐(结晶；71mg)。

元素分析：

(理论值1HBr盐)

C：63.30H：5.98N：6.15Br：17.55

(测定值)

C：63.19H：5.98N：6.17Br：17.66

实验例1：粉末X射线衍射峰的衍射角(2θ)的测定

关于化合物(A)的A型结晶及B型结晶，其粉末X射线衍射图谱分别示于图1及图3。另外，A型结晶及B型结晶的粉末X射线衍射峰的衍射角(2θ)的值分别示于表1及表2。

需要说明的是，实验例1中记载的各结晶的物性数据是通过以下条件测定的。

(1)粉末X射线衍射

装置：X’Pert Pro(Panalytical B.V.)

操作条件：

X线管球：对阴极：铜，管电压：45kV，管电流：40mA

入射光学系统：聚焦采光镜(focusing collecting mirror)

受光光学系统：高速半导体阵列检测器(X－Celerator)

样品台：HTS样品台(沿X轴方向以4mm幅度振动)

累积次数：5次(将入射角分别变更－2、－1、0、1及2°)

测定范围：2θ＝3～40°

(2)差示扫描量热法测定(DSC)

<A型结晶>

装置：DSC 1(Mettler－Toledo株式会社)

操作条件：

升温速度：10K/min

气氛：氮气40mL/min

<B型结晶>

装置：DSC 821e(Mettler－Toledo株式会社)

操作条件：

升温速度：10K/min

气氛：氮气40mL/min

[表1]

[表2]

实验例2：差示扫描量热法测定

将化合物(A)的A型结晶及B型结晶分别填充至40μL的标准铝盘中进行测定。

结果，确认到化合物(A)的A型结晶的熔点(外推起始温度)为175℃左右。另一方面，确认到化合物(A)的B型结晶的熔点(外推起始温度)为166℃左右。

实验例3：室温下的稳定形态的确认

分别取等量的化合物(A)的A型结晶及B型结晶置于同一容器中，用氯仿使其悬浊，于室温搅拌一夜。之后滤取悬浊物，利用粉末X射线衍射确认晶型。结果，确认到得到的结晶为A型结晶。因此，化合物(A)的A型结晶是室温稳定的形态。

实验例4：稳定性试验

关于化合物(A)及其盐的形态，在表3的保存条件下保存，确认到增加的类似物质的增加量的总和。

[表3]

结果如表3所示，在化合物(A)的A型结晶及B型结晶中未确认到类似物质的明显增加，从而确认到这些晶型是保存稳定性良好的晶型。

另一方面，非晶态的化合物(A)、化合物(A)·1.5盐酸盐及化合物(A)·1.7盐酸盐中，类似物质明显增加。另外，化合物(A)·1氢溴酸盐、化合物(A)·1盐酸盐及化合物(A)·1盐酸盐·1四氢呋喃合物中，确认到类似物质的增加。

将化合物(A)·1盐酸盐·1四氢呋喃合物在表3的编号16中所记载的条件下保存，结果确认到向化合物(A)·1盐酸盐(结晶)的转变。

产业上的可利用性

4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的新晶型的保存稳定性优异，特别地，A型结晶是在包括室温在内的宽泛温度范围内非常稳定地存在的结晶，因此作为原料药有用。

另外，4－(3S－(1R－(1－萘基)乙氨基)吡咯烷－1－基)苯乙酸的结晶的制造方法是工业上有利的制造方法，能够以短工序且收率良好地进行制造。

Claims (3)

1.一种式(4)表示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使式(1)表示的化合物与2－硝基苯磺酰卤化物反应，生成式(2)表示的化合物，使其在碱存在下与1R－(1－萘基)乙胺反应，生成式(3)表示的化合物，将其脱保护，

式中，P¹表示氨基保护基；

式中，Ns表示2－硝基苯磺酰基，P¹与上述意义相同；

式中，P¹与上述意义相同；

2.一种式(6)表示的化合物或其盐，

式中，R表示羧酸的保护基。

3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R为乙基。