CN111440145A

CN111440145A - 高纯度曲格列汀的新晶型及其制备

Info

Publication number: CN111440145A
Application number: CN202010294973.6A
Authority: CN
Inventors: 刘相奎; 陈武; 于净平; 胡宏亮; 朱雪焱; 袁哲东; 顾红梅; 王祥建
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-11-25
Filing date: 2014-11-25
Publication date: 2020-07-24
Also published as: CN105693691A

Abstract

本发明提供了一种新的高纯度曲格列汀结晶体。通过本发明制备得到的高纯度曲格列汀可以与酸成盐得到高纯度曲格列汀盐，同时提供了高纯度曲格列汀结晶体制备和纯化结晶工艺，包括以下步骤：

Description

高纯度曲格列汀的新晶型及其制备

本申请是中国发明专利申请(申请日：2014年11月25日；申请号：201410692331.6；发明名称：高纯度曲格列汀的新晶型及其制备)的分案申请。

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，具体涉及降糖药物-曲格列汀的高纯度新晶型及其制备和应用。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种多病因的代谢性疾病，是由胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高而引起机体代谢紊乱。它可以分为胰岛素依赖型糖尿病(insulindependent diabetes mellitus，IDDM，也称为Ⅰ型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM，也称为Ⅱ型糖尿病)，其中Ⅱ型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90％以上。二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种丝氨酸蛋白酶，它在体内很多组织中都有表达，如肠、肝、肺、肾等，以及循环中的T淋巴细胞中。它负责体内某些内源性肽(GLP-1(7-36)，胰高血糖素)的代谢性裂解，并已经证明有体外对抗多种其它肽(GHRH,NPY,GLP-2,VIP)的蛋白分解活性。GLP-1(7-36)是一种由30个氨基酸组成的肽，由前高血糖素在小肠中的翻译后加工过程衍生而来。GLP-1(7-36)具有多种体内作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌、促进饱满感和延缓胃排空等。基于它的生理学行为，相信GLP-I(7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖尿病和肥胖。例如，已经发现GLP-1(7-36)在糖尿病患者中的外源性给药(连续输入)对这类患者群是有效的。不幸地，GLP-1(7-36)在体内迅速降解，具有很短的半衰期(t1/2<1.5min)。基于遗传培育的DPP-IV剔除小鼠的研究和选择性DPP-IV抑制剂的体内/体外研究，已经显示DPP-IV是体内GLP-1(7-36)的主要降解酶。GLP-1(7-36)被DPP-IV高效降解为GLP-1(9-36)，后者被推测充当GLP-1(7-36)的生理拮抗剂。因此相信体内抑制DPP-IV可用于加强内源性GLP-1(7-36)水平和减弱其拮抗剂GLP-1(9-36)的生成。DPP-IV抑制剂可用治疗由DPP-IV介导的病症或预防、延缓其进展，这些病症如糖尿病，尤其是Ⅱ型糖尿病。

曲格列汀是日本武田药品工业株式会社开发的一种有效的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。曲格列汀新药申请的提交，是基于在日本Ⅱ型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。曲格列汀的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。曲格列汀每周给药一次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。据了解，DPP-4抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型Ⅱ型糖尿病药物，可用作单药，也可与其它口服降糖药联用。其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，以及副作用小等独特优势，引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。

曲格列汀的化学名称为2-[{6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基]-4-氟-苄氰；化学式为C₁₈H₂₀FN₅O₂.C₄H₆O₄；CAS号为865759-25-7。

其结构式如下所示：

中国专利CN102140090中公开了制备曲格列汀的方法，如下路线所示：

在上述路线的操作工艺中，化合物1、乙醇和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐2加入到密闭的封管中，在100℃发生亲核取代反应得到化合物曲格列汀。由于乙醇的沸点只有78℃，常压加热只能到达沸点温度，在密闭的封管中进行可以将反应温度提高一定程度；然而封管操作难于放大批量应用到工业生产中；此外由于2-氨基哌啶结构中同时带有伯胺与仲胺基团，该伯胺与仲胺基团均可竞争与化合物1发生取代反应，生成位置异构体-化合物3，见下式：

本研究小组对于专利CN102140090公开的方法进行深入研究，依据公开的方法，反应完毕得到的位置异构体的含量大于4.6％(见对照例1)。由于反应中生成了生成了较多的位置异构体，需要对其纯化处理。专利CN102140090中报道的方法是用高效液相色谱法(HPLC)进行纯化处理后并进一步制备得到曲格列汀三氟乙酸盐。如果需要制备曲格列汀的游离碱，还需要将曲格列汀三氟乙酸盐碱化；而从得到的曲格列汀游离碱可以方便制备其他的盐(如：琥珀酸曲格列汀)。在上述的文献中，高效液相色谱法(HPLC)纯化处理限制了产能的提高，后续碱化处理增加了后处理的难度，操作繁琐，易于引入杂质，增加了质量控制的难度。

本研究小组还研究了中国专利CN101360723中报道的方法：化合物1与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐2在异丙醇和少量的水中，以碳酸钾为碱，于60℃反应不低于20小时，得到的混合物加入乙腈后冷却至25℃，过滤，乙腈洗涤滤饼，浓缩部分滤液得到曲格列汀的乙腈溶液。在此专利中，既未提及位置异构体的含量，也未提到位置异构体的去除方法，同时反应时间也过长(不低于20小时)，不利于工业化的生产；由于用到了异丙醇和乙腈，增加了溶剂的回收和重新利用的难度。本研究小组按照此方法进行试验，反应得到的位置异构体的含量大于0.6％(见对照例2)；在后续或进一步的成盐(例如成琥珀酸盐)操作中，该位置异构体同样会和琥珀酸成盐，进而带入到成品中，所述位置异构体盐杂质的含量有0.21％。

综上所述，目前已经公开的专利存在以下的问题：

1、所公开的方法未对位置异构体进行深入的研究，未揭示其对终产品质量的影响；

2、所公开的纯化方法(如制备HPLC纯化)难于实现工业化生产，降低了生产效率，限制了产能的提高；

因此，迫切需要找到收率更高更适合工业生产的高纯度曲格列汀制备和纯化工艺。

发明内容

为了改进现有技术中的不足，获得收率高、更适合工业生产的高纯度曲格列汀制备和纯化工艺，本研究小组深入研究了现有专利或文献中报道的曲格列汀制备方法，以化合物1、乙醇和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐为起始原料制备曲格列汀的公开的制备方法中没有对制备的曲格列汀的状态进行研究：专利CN102140090中混合物直接制备液相纯化得到曲格列汀的三氟乙酸盐；专利CN101360723中得到的是曲格列汀的乙腈溶液。仅在专利CN101360723中化合物34的制备中，报道了由曲格列汀盐酸盐碱化制备曲格列汀，其中提到曲格列汀是灰白色固体(见对照例3)。

本研究小组在实验中惊奇的发现得到的含有位置异构体的曲格列汀粗品在和水混溶的有机溶剂尤其是醇中，通过结晶轻易的去除了曲格列汀位置异构体，同时得到的曲格列汀为晶体形式，其该晶体形式或晶型与按照文献方法得到的对照例3制备得到产物晶型不同，为一个新晶型。对照见下表：

得到的该曲格列汀新晶型纯度高，以其为原料，可轻易合成制备得到的曲格列汀的各种盐(如：琥珀酸曲格列汀，盐酸曲格列汀，苯甲酸曲格列汀)，产品纯度高达99.8％以上，单杂小于0.1％，达到严格的药用原料药纯度标准。收率也更高，此方法在文献或专利中未见报道。

据此，一方面，本发明提供了一种新的高纯度曲格列汀的结晶体；结晶体也被称为结晶形态或晶型。

本发明提供了的曲格列汀结晶体，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在下述2theta值有特征峰：4.8±0.2、9.6±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2

进一步的，本发明提供了曲格列汀结晶体，其X射线粉末衍射图在下述2theta值有特征峰：4.8±0.2、9.6±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2°、15.2±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2、21.6±0.2、26.7±0.2、28.6±0.2

进一步的，本发明提供了曲格列汀结晶体，其X射线粉末衍射图在下述2theta值有特征峰：4.8±0.2、5.6±0.2、9.6±0.2、11.3±0.2、12.5±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2°、15.2±0.2、16.8±0.2、17.0±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.5±0.2、22.8±0.2、26.7±0.2、28.6±0.2

进一步的，本发明提供的曲格列汀结晶体，其X射线粉末衍射图如图1所示。

本发明提供了的曲格列汀结晶体，其差示扫描量热法(DSC)分析在168.32℃附近有吸热峰，如图2所示。

本领域的常规技术人员可以理解，对于化合物的X射线粉末衍射图以及差示扫描量热法分析等图谱用于定性或定量分析而言，在不同的检测条件下，这些测量值容许有一定的差异。

另一方面，本发明提供了高纯度的曲格列汀结晶体在实际中的应用：上述得到的高纯度的曲格列汀结晶体与酸反应得到高纯度的曲格列汀盐，这些酸包括有机酸及无机酸。有机酸包括，但并不限于，琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸等。无机酸包括，但并不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硫酸氢盐、硝酸等。

由上述工艺得到的高纯度的曲格列汀盐，操作简便，从而适合大规模工业化生产。例如，上述得到的高纯度的曲格列汀结晶体与琥珀酸反应得到高纯度的曲格列汀琥珀酸盐。

再一方面，本发明提供的高纯度曲格列汀结晶体的制备和纯化结晶工艺，包括以下步骤：

步骤一：缩合反应，即化合物1与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐2为原料，在有机溶剂中及碱存在下加热回流发生缩合反应得到曲格列汀粗品；

步骤二：重结晶，即将步骤一得到的曲格列汀粗品在有机溶剂中重结晶得到高纯度的曲格列汀。

上述重结晶过程除去绝大部分位置异构体杂质(化合物3)，得到高纯度的曲格列汀，位置异构体杂质3少于0.1％。

具体地，步骤一的缩合反应是将化合物1与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐2为原料，在有机溶剂中及碱存在下加热回流发生缩合反应，反应完毕后过滤，反应液冷却析出固体，得到固体化合物曲格列汀粗品。

所述步骤一中的有机溶剂为醇类溶剂，优选乙醇，异丙醇。

所述步骤一中的碱为有机碱或无机碱，有机碱为三正丁胺，三乙胺，吡啶等；无机碱为碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾等；优选碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钠。

所述步骤二中的有机溶剂为醇类溶剂，优选乙醇，异丙醇。

与原有文献及专利报道相比，本发明克服现有曲格列汀制备方法及工艺的诸多不足：收率低，纯度低，操作繁琐，不适合大规模的工业化生产；进而提供一种低成本，高收率，高纯度，操作简便的高纯度曲格列汀和曲格列汀盐的制备和纯化新工艺，具有如下的优点：

1、通过在醇溶液中结晶得到一个新的曲格列汀结晶体，制备简单，方便，无需像对比文献中需要制备成盐酸盐再碱化得到曲格列汀，生产效率大幅提高；

2、以此曲格列汀新结晶体可方便的制备曲格列汀的盐，杂质少，达到药用标准；

3、制备曲格列汀结晶体的方法简便，无需特殊的设备，其中的位置异构体可通过结晶轻易地去除，结晶溶剂为醇，环境友好，易回收，可重复利用。

下列缩写在本发明专利说明书全文中具有以下含义：g(克)；mg(毫克)；L(升)；mL(毫升)；M(摩尔浓度)；mM(毫摩尔浓度)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；mmol(毫摩尔)；mol(摩尔)；min(分钟)；h(小时)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)DMSO(二甲亚砜)；CuCN(氰化亚铜)；NBS(N-溴代丁二酰亚胺)；AIBN(偶氮二异丁腈)；CCl₄(四氯化碳)；MgSO₄(硫酸镁)。

附图说明

图1为曲格列汀结晶体的X射线粉末衍射图/XRPD图。

图2为曲格列汀结晶体的差式扫描量热图/DSC图。

图3为对照例3的曲格列汀的X射线粉末衍射图/XRPD图

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。

参考实施例、化合物1的合成(参考中国专利CN102140090)：

步骤1.制备4-氟-2-甲基苄腈(化合物4)

将2-溴-5-氟甲苯(35g，185mmol)和CuCN(20g，220mmol)在DMF(500mL)中的混合物回流24小时，用水稀释反应并用己烷萃取，用MgSO₄干燥有机相并除去溶剂得到产物4(收率60％)。¹H-NMR(400MHz，CDC13)：s 7.60(dd，J＝5.6，8.8Hz，1H)，6.93-7.06(m，2H)，2.55(s，3H)。

步骤2.制备2-溴甲基-4-氟苄腈(化合物5)

在氮气保护下将化合物4(20g，148mmol)，NBS(26.4g，150mmol)和AIBN(1g)在CCl₄中的混合物回流2小时,将反应冷却至室温。过滤除去固体,浓缩有机溶液，得到油状的粗产物，在没有进一步纯化下将其用于下一步骤中。¹H-NMR(400MHz，CDC13):s 7.68(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.4,8.8Hz，1H)，7.12(m，1H)，4.6(s，2H)。

步骤3.制备2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(化合物1)

在60℃将3-甲基-6-氯代尿嘧啶(12g,76mmol)，化合物5(17.2g,80mmol)和碳酸钾(10g，80mmol)在DMSO(100mL)中的混合物搅拌2小时，用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。用MgSO₄干燥有机相并除去溶剂。柱色谱法纯化获得产物1，13.2g(收率为60％)。

¹H-NMR(400MHz，CDC13):δ.7.73(dd，J＝7.2,8.4Hz，1H)，7.26(d，J-4.0Hz，1H)，7.11-7.17(m，1H)，6.94(dd，J＝2.0,9.0Hz，1H)，6.034(s，2H)，3.39(s，3H)。MS(ES)[m+H]294。

对照实施例、曲格列汀的合成

对照例1(参考专利CN102140090的方法)

100℃将化合物1(300mg，1.0mmol)，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(266mg，1.225mmol)和碳酸氢钠(500mg，5.4mmol)在密封的管中在乙醇(3ml)中搅拌2小时，取样HPLC检测，位置异构体为4.36％。

对照例2(参考专利CN101360723的方法)

在60℃将化合物4(1.2g)、IPA(10.8ml)、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(0.7g)、纯水(0.08ml)和碳酸钾(2.5g)的混合物加热直至完成。然后再60℃下添加乙腈(3.6ml)并让混合物冷却至<25℃。将得到的终浆真空过滤并且用乙腈(2x3.6ml)洗涤滤饼。在45℃下真空浓缩滤液得到2.5g的曲格列汀溶液。HPLC检测，位置异构体为0.64％。

将此曲格列汀溶液加入到四氢呋喃(14.5ml)和异丙醇(5ml)中，混合物加热到60℃，游离碱完全溶解。滴加琥珀酸的四氢呋喃(0.54g/8ml)溶液，滴毕，60℃下搅拌反应1h，反应完毕，室温下搅拌，抽滤，滤饼用异丙醇(3mlx2)，真空干燥得到固体曲格列汀琥珀酸盐。HPLC检测琥珀酸曲格列汀纯度为99.42％，位置异构体为0.21％。

对照例3(参考专利CN102140090的方法)

曲格列汀盐酸盐按照专利报道方法制备。

曲格列汀盐酸盐(2.0g)、二氯甲烷(20ml)和纯水(40ml)的混合物中添加50％的氢氧化钠溶液(2ml)直到混合物的pH>12。将双向混合物搅拌30分钟并且分离有机层。用二氯甲烷(120ml)萃取有机层并且用纯水(200ml)洗涤合并的有机层。然后将有机层在30℃下真空浓缩3小时提供固体形式的曲格列汀1.5g。此固体的X射线粉末衍射见图3：

实施例1、化合物曲格列汀的合成：

化合物1(10g，34mmol)，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(8.0g,47mmol)和碳酸氢钠(13g，154mmol)在乙醇(200ml)中回流搅拌3小时；趁热过滤，滤饼用乙醇(50ml)洗涤，滤液有大量的固体析出，继续将滤液在冰浴下搅拌1小时。滤出固体，固体用乙醇重结晶得到高纯度曲格列汀结晶体10g(收率为82.1％)。

实施例2、化合物曲格列汀的合成：

化合物4(10g，34mmol)，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(8.0g，4.7mmol)和碳酸氢钠(13g，154mmol)在异丙醇(250ml)中回流搅拌2.5小时；趁热过滤，滤饼用异丙醇醇(50ml)洗涤，滤液在冰浴下搅拌1小时，滤出固体，固体用异丙醇重结晶得到高纯度曲格列汀结晶体10.4g(收率为85.4％)。

实施例3、化合物曲格列汀的合成：

化合物4(10g，34mmol)，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(8.0g，47mmol)和碳酸氢钾(21g，152mmol)在乙醇(200ml)中回流搅拌3.5小时；趁热过滤，滤饼用乙醇(50ml)洗涤，滤液在冰浴下搅拌1小时，滤出固体，固体用异丙醇重结晶得到高纯度曲格列汀结晶体9.7g(收率为80.2％)。

实施例4、化合物曲格列汀的合成：

化合物4(10g，34mmol)，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(8.0g，47mmol)和碳酸钠(16g，151mmol)在异丙醇(25ml)中回流搅拌2小时；趁热过滤，滤饼用异丙醇(50ml)洗涤，滤液在冰浴下搅拌1小时。滤出固体，固体用乙醇重结晶得到高纯度曲格列汀结晶体10.2g(收率为84.1％)。

目标产物的图谱数据，¹H-NMR(400MHz,DMSO+D2O):δ.7.95-7.93(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.19-7.16(d，J＝12.0Hz，1H),5.32(s，1H)，5.17-5.08(m，2H)，3.07(s，3H)，3.04(s，1H)，2.90-2.89(d，J＝4Hz,1H)，2.87(s，1H)，2.60-2.55(t，J＝8Hz，12Hz，1H)，2.45-2.40(t，J＝8Hz，12Hz，1H)，1.81-1.78(m,1H)，1.68-1.64(m，1H)，1.46-1.37(m，1H)，1.19-1.17(d，J＝8Hz,1H)；MS(ES)[M+Na]380.

曲格列汀结晶体的X射线粉末衍射图/XRPD图见图1；

曲格列汀结晶体的差式扫描量热图/DSC图见图2。

HPLC分析结果如下：

	HPLC检测
		实施例1	99.75％，位置异构体：0.09％
实施例2	99.79％，位置异构体：0.08％
		实施例3	99.81％，位置异构体：0.05％
实施例4	99.70％，位置异构体：0.10％

HPLC检测方法：

色谱柱：Waters Symmetry C18(250×4.6mm，5um)

流动相：A：0.1％三氟醋酸-水溶液

B：乙腈

柱温：30℃

流速：1.0ml/min

检测波长：278nm

进样体积：10ul

梯度洗脱程序：

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	90	10
5	90	10
			20	50	50
25	50	50
			35	30	70
40	30	70
			41	90	10
50	90	10

实施例5、琥珀酸曲格列汀的制备：

将曲格列汀(10g)悬浮在四氢呋喃(100ml)和异丙醇(35ml)中，混合物加热到60℃，游离碱完全溶解。滴加琥珀酸(3.75g)的四氢呋喃(3.75g/50ml)溶液，滴毕，60℃下搅拌反应1h，反应完毕，室温下搅拌，抽滤，滤饼用异丙醇(20mlx2)，真空干燥得到白色固体曲格列汀琥珀酸盐。HPLC检测琥珀酸曲格列汀纯度为99.89％。

实施例6、盐酸曲格列汀的制备：

将曲格列汀(10g)悬浮在四氢呋喃(100ml)和异丙醇(35ml)中，混合物加热到60℃，游离碱完全溶解。滴加3mol/L盐酸的四氢呋喃溶液(11ml)溶液，滴毕，60℃下搅拌反应1h，反应完毕，室温下搅拌，抽滤，滤饼用异丙醇(20mlx2)，真空干燥得到白色固体曲格列盐酸盐。HPLC检测盐酸曲格列汀纯度为99.85％。

实施例7、马来酸曲格列汀的制备：

将曲格列汀(10g)悬浮在四氢呋喃(100ml)和异丙醇(35ml)中，混合物加热到60℃，游离碱完全溶解。滴马来酸(3.90g)的四氢呋喃(3.90g/50ml)溶液，滴毕，60℃下搅拌反应1h，反应完毕，室温下搅拌，抽滤，滤饼用异丙醇(20mlx2)，真空干燥得到白色固体曲格列汀马来酸盐。HPLC监测马来酸曲格列汀纯度为99.88％。

Claims

1.一种新的曲格列汀的结晶体，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在下述2theta值有特征峰：4.8±0.2、9.6±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2。

2.根据权利要求1，曲格列汀为结晶体，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在下述2theta值还有特征峰：4.8±0.2、9.6±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2°、15.2±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2、21.6±0.2、26.7±0.2、28.6±0.2。

3.根据权利要求1或2，曲格列汀为结晶体，其差示扫描量热法(DSC)分析在168.32℃附近有吸热峰。

4.权利要求1-3任意一项所述的曲格列汀的结晶体与酸反应得到高纯度的曲格列汀盐的用途。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述酸选自琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硫酸氢盐、硝酸。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述酸选自琥珀酸。

7.一种高纯度曲格列汀结晶体的制备和纯化工艺，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的制备和纯化工艺，其特征在于，所述步骤一中的有机溶剂为醇类溶剂，优选乙醇、异丙醇。

9.根据权利要求7所述的制备和纯化工艺，其特征在于，所述步骤一中的碱为选自三正丁胺、三乙胺或吡啶等的有机碱或选自碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾的无机碱。

10.根据权利要求9所述的制备和纯化工艺，其特征在于，所述步骤一中的碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠。

11.根据权利要求7所述的制备和纯化工艺，其特征在于，所述步骤二中的有机溶剂为醇类溶剂，优选乙醇、异丙醇。