CN108358827A - 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗牛皮癣的2‑氧代‑吲哚类衍生物及其制备方法，所述治疗牛皮癣的2‑氧代‑吲哚类衍生物具有如下通式结构：

Description

一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，本发明涉及一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法。

背景技术

牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。该病发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响较大。临床表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病，以头皮、四肢伸侧较为常见，多在冬季加重，病理特点表现为表皮细胞增殖过快和角化不全。

目前牛皮癣的药物治疗手段较多，药物包括维A酸、蒽林、糖皮质激素、维生素D3类似物、焦油类以及新型免疫抑制剂等，但由于以上药物治疗手段各自有不同的副作用和作用靶环节的相对单一性，其治疗效果及运用前景尚不能完全令人满意。由于牛皮癣作用机制复杂，以角质形成细胞过度增生、炎症细胞浸润、新生血管形成为其组织病理改变的三要素。新生血管生成为表皮增生提供支持，同时炎症细胞通过高通透性的血管内皮进入病变组织，且牛皮癣的复发与皮损内真皮乳头内皮细胞的过度表达亦有关。因此，对牛皮癣血管生成的研究有助于揭示牛皮癣的发病机制，并指导临床治疗。

目前，有关牛皮癣的血管生成，特别是一些血管生成相关因子(如血管内皮生长因子VEGF、成纤维细胞生长因子FGF、血小板衍生生长因子PDGF)以及应用抗血管生成药物治疗牛皮癣的研究正日益受到重视。

研究发现，血管内皮生长因子(VEGF)和单核细胞趋化因子均具有血管生成的作用，VEGF是目前发现的作用最强、最专一的直接促血管生成因子之一。VEGF是特异作用于血管内皮细胞的一类糖蛋白，以同源二聚体的形式存在，是具高度生物学活性的促血管生成因子，有强烈的促上皮细胞增殖作用，能促进新血管的形成。VEGF使血管通透性增加；内皮细胞增殖、迁移、细胞间相互粘连；改变细胞外基质，构建新生血管生长环境，在血管生成中起诱导和基因调节作用。目前，已证实VEGF是内皮细胞选择性有丝分裂原，除能增加内皮细胞胞浆内Ca²⁺的浓度及使微血管对大分子物质的通透性增高外，尚能从多种途径使内皮细胞形态呈细长状并刺激其复制，刺激葡萄糖转运入内皮细胞，促使内皮细胞、鼠单核细胞和胎牛成骨细胞移位，能改变内皮细胞基因激活的模式，上调纤维蛋白溶解酶原激活剂及其抑制剂PAI-1的表达，诱导其他内皮细胞蛋白酶、间质胶原酶和组织因子的表达。

成纤维细胞生长因子(FGF)是一类具有广泛生物学活性的肽类物质组成的庞大的蛋白质多肤家族，有很强的促血管壁细胞增生的作用，能促使内皮细胞有丝分裂并增强其分化。FGF-1(又称为酸性成纤维细胞生长因子，aFGF)，FGF-2(又称为碱性成纤维细胞生长因子，bFGF)，属于拥有广泛地促细胞分裂作用的FGF家族的一员。其参与一系列的生理过程包括胚胎发育、细胞增生、组织修复、肿瘤生长和浸润。FGF-2具有广谱的核分裂、血管生长和神经营养因子的作用。二种结构的生物学活性范围相同，并通过作用于同样的细胞表面受体群发挥作用。研究结果表明，FGF-1在寻常型牛皮癣皮损中高表达，与对照皮肤相比，寻常型牛皮癣皮损中FGF-1蛋白和mRNA表达均明显上调，推测FGF-1可能参与了牛皮癣皮损中角质形成细胞的异常增殖和真皮乳头层血管异常新生的过程。

血小板衍生生长因子(PDGF)是由多种细胞分泌的一种细胞因子，它以自分泌或旁分泌的方式作用于组织细胞在组织修复、胚胎发育、免疫及多种常见疾病中起重要的作用。PDGF通过作用于细胞膜的专一受体而发挥其生物学效应。PDGF受体是分子量为180-190KD的糖蛋白，实验发现血管平滑矾细胞、成纤维细胞和腔质细胞均有PDGF受体。PDGF对成纤维细胞有重要的调控作用，近来研究认为真皮中异常的成纤维细胞可能是牛皮癣发病的始动因素之一。

综上所述，牛皮癣药物有非常大的市场需求，国际国内者在致力于成功地开发出新的效率高且毒副作用较小的牛皮癣的药物，经研究发现，2-氧代-吲哚类衍生物在治疗牛皮癣中具有重要的意义。

发明内容

针对现有的存在的上述问题，本发明的目的之一是提供一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物，结构如下：

R¹为只含有一个羰基的烷基或只含有一个羰基的杂环取代烷基，R¹通过羰基上的碳原子与氮原子共价连接；

R²为烷基；

R³为只含有一个羰基的羧酸酯基，R³通过羰基上的碳原子与苯环上的碳原子共价连接。

优选的，所述R¹为甲基羰基或（哌嗪-1-基）-甲基-羰基；

优选的，所述R²为甲基；

优选的，所述R³为羧酸甲酯基或羧酸乙酯基。

具体的，所述R¹为甲基羰基，即

；

具体的，所述R¹为（哌嗪-1-基）-甲基-羰基，即

；

具体的所述R²为甲基，即

；

具体的，所述R³为羧酸甲酯基，即

；

具体的，所述R³为羧酸乙酯基，即

。

本发明的另一方面提供了上述所述的2-氧代-吲哚类衍生物在制备牛皮癣药物中的用途。

本发明的又一方面提供了上述治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物的化学合成方法，方法如下：

第一步，化合物1在Lewis酸的作用下发生Fischer吲哚合成反应，得到化合物2；

第二步，化合物2在二甲基亚砜（DMSO）与强亲电试剂（E）存在下发生氧化反应，得到化合物3；

第三步，化合物3在碱液与促进剂作用下发生卤化氢反应，得到化合物4；

第四步，化合物4与化合物5在碱液与催化剂作用下发生胺的烷基化反应，得到化合物6；

优选的，上述第一步中所述的Lewis酸为PCl₃或ZnCl₂，第二步中所述的强亲电试剂（E）为DCC、Ac₂O、（CF₃CO）₂O、SOCl₂、（COCl）₂，第三步与第四步中所述的碱液为氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液，第三步中所述的促进剂为乙醇，第四步中所述的催化剂为碘化铜。

当R¹为（哌嗪-1-基）-甲基-羰基，即

；

R²为甲基，即

；

R³为羧酸甲酯基，即

时，

上述所述的治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物的化学合成方法，方法如下：

第一步，将化合物1溶于二氧六环中，在室温下搅拌，后将氯化锌加入到二氧六环中，室温下继续搅拌2小时，反应完成后，二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶过滤、乙酸乙酯重结晶得到化合物2；

第二步，将二甲基亚砜（DMSO）与二环己基碳二亚胺（DCC）混合后溶于四氢呋喃中，完全搅拌后加入化合物2，继续搅拌直至反应结束，过滤，减压除去四氢呋喃，得到粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物3；

第三步，化合物3溶于促进剂乙醇中，水浴加热至130-170℃，慢慢滴加氢氧化钾溶液，同时不断搅拌，反应结束后降温至8-13℃，二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经重结晶得到化合物4；

第四步，化合物4溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）与氢氧化钠溶液中，剧烈搅拌，在氮气保护下加入化合物5与催化剂碘化铜，加入完毕后，加热回流4小时，反应结束后冷却至室温，加入4%的氢氧化钠溶液与乙酸乙酯，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤四次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物6。

当R¹为甲基羰基，即

；

R²为甲基，即

；

R³为羧酸乙酯基，即

时，

上述所述的治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物的化学合成方法，方法如下：

第一步，将化合物1溶于二氧六环中，在室温下搅拌，后将氯化锌加入到二氧六环中，室温下继续搅拌2小时，反应完成后，二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶过滤、乙酸乙酯重结晶得到化合物2；

第二步，将二甲基亚砜（DMSO）与二环己基碳二亚胺（DCC）混合后溶于四氢呋喃中，完全搅拌后加入化合物2，继续搅拌直至反应结束，过滤，减压除去四氢呋喃，得到粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物3；

第三步，化合物3溶于促进剂乙醇中，水浴加热至130-170℃，慢慢滴加氢氧化钾溶液，同时不断搅拌，反应结束后降温至8-13℃，二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经重结晶得到化合物4；

第四步，化合物4溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）与氢氧化钠溶液中，剧烈搅拌，在氮气保护下加入化合物5与催化剂碘化铜，加入完毕后，加热回流4小时，反应结束后冷却至室温，加入4%的氢氧化钠溶液与乙酸乙酯，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤四次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物6。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

1、本发明合成了新的2-氧代-吲哚类衍生物，并发现了2-氧代-吲哚类衍生物对牛皮癣的治疗活性，本发明的2-氧代-吲哚类衍生物的合成步骤简洁，合成条件温和，合成过程易于控制，产率高，适于工业化生产。

2、本发明第一步反应中化合物1可以在Lewis酸存在下，先互变异构成烯胺，然后进行重排，N-N键断裂，形成新的C-C键，最后经环合生成新的中间体，再脱去一分子氨最终生成吲哚类衍生物，反应中因使用了Lewis酸作为酸催化剂，可以在温和条件室温下进行，而无需采用高温处理，反应条件简单温和。

3、本发明第二步反应中加入了二甲基亚砜（DMSO）与强亲电试剂（E），可以在质子供体存在下，生成活性锍盐，锍盐与羟基生成烷氧基锍盐，进而生成了酮，即化合物3，采用该亲核消除反应机理，反应条件温和，收率高。

4、本发明第三步与第四步反应中均在碱性条件下反应，反应原料易得，采用脱卤化氢方法在有机化合物中引入双键，反应要求低，易制备，反应过程简单。

5、本发明在治疗牛皮癣方面具有积极的作用，能明显抑制上皮细胞的有丝分裂，促进鳞片表皮颗粒层的形成。

现将通过以下实施例来更充分地描述本发明2-氧代-吲哚类衍生物的具体化合物的反应过程和用途。然而，应当注意这些实施例是以说明的方式给出而非限制。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述，该实施例仅对于本发明的技术方案进行解释说明，本发明不限于以下实施例。

实施例1

3-（苯基-二氯甲基）-2-羟基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的合成。

将芳香腙（化合物1）（18.5g）溶于二氧六环（500ml）中，在室温下搅拌，后将氯化锌（6g）加入到二氧六环中，室温下继续搅拌2小时，反应完成后，二氯甲烷(100ml)萃取，收集有机相，饱和食盐水(200ml)分别洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶过滤、乙酸乙酯（25ml）重结晶，过滤，收集固体，得到目标化合物3-（苯基-二氯甲基）-2-羟基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（化合物2）（12.6g）,产率83.45%。

实施例2

3-（苯基-二氯甲基）-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的合成。

称取二甲基亚砜（DMSO）（60ml）与二环己基碳二亚胺（DCC）（40ml）混合后溶于四氢呋喃（100ml）中，完全搅拌后加入3-（苯基-二氯甲基）-2-羟基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（化合物2）（12g），继续搅拌直至反应结束，过滤，减压除去四氢呋喃，得到粗品，粗品经柱层析纯化得到3-（苯基-二氯甲基）-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(化合物3)（9.45g）,产率75.6%。

实施例3

Z-3-[（1-氯-1-苯基-亚甲基）]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚6-甲酸甲酯的合成。

称取3-（苯基-二氯甲基）-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(化合物3)（8g）溶于促进剂乙醇（20ml）中，水浴加热至150℃，慢慢滴加氢氧化钾溶液（40ml），同时不断搅拌，反应结束后降温至10℃，二氯甲烷（50ml）萃取，收集有机相，饱和食盐水(80ml)洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经重结晶得到Z-3-[（1-氯-1-苯基-亚甲基）]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚6-甲酸甲酯(化合物4)（6.45g）,产率78.1%。

实施例4

Z-[1-(4-(N-((-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的合成。

称取Z-3-[（1-氯-1-苯基-亚甲基）]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚6-甲酸甲酯（化合物4）（6g）溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（30ml）与氢氧化钠溶液（50ml）中，剧烈搅拌，在氮气保护下加入（哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺（化合物5）（6.5g）与催化剂碘化铜（1.2g），加入完毕后，加热回流4小时，反应结束后冷却至室温，加入4%的氢氧化钠溶液（40ml）与乙酸乙酯（30ml），萃取，合并有机相，饱和食盐水（50ml）洗涤四次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经柱层析纯化得到Z-[1-(4-(N-((-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（化合物6）（10.89g）,产率80.2%。

实施例5

3-（苯基-二氯甲基）-2-羟基-1H-吲哚-6-甲酸乙酯的合成。

将芳香腙（化合物1）（18.5g）溶于二氧六环（500ml）中，在室温下搅拌，后将氯化铝（6g）加入到二氧六环中，室温下继续搅拌2小时，反应完成后，二氯甲烷(80ml)萃取，收集有机相，饱和食盐水(180ml)分别洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶过滤、乙酸乙酯（30ml）重结晶，过滤，收集固体，得到目标化合物3-（苯基-二氯甲基）-2-羟基-1H-吲哚-6-甲酸乙酯（化合物2）（12.62g）,产率83.95%。

实施例6

3-（苯基-二氯甲基）-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸乙酯的合成。

称取二甲基亚砜（DMSO）（60ml）与二环己基碳二亚胺（DCC）（40ml）混合后溶于四氢呋喃（100ml）中，完全搅拌后加入3-（苯基-二氯甲基）-2-羟基-1H-吲哚-6-甲酸乙酯（化合物2）（12g），继续搅拌直至反应结束，过滤，减压除去四氢呋喃，得到粗品，粗品经柱层析纯化得到3-（苯基-二氯甲基）-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸乙酯(化合物3)（9.51g）,产率75.9%。

实施例7

Z-3-[（1-氯-1-苯基-亚甲基）]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚6-甲酸乙酯的合成。

称取3-（苯基-二氯甲基）-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸乙酯(化合物3)（8g）溶于促进剂乙醇（20ml）中，水浴加热至150℃，慢慢滴加氢氧化钾溶液（40ml），同时不断搅拌，反应结束后降温至10℃，二氯甲烷（50ml）萃取，收集有机相，饱和食盐水(80ml)洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经重结晶得到Z-3-[（1-氯-1-苯基-亚甲基）]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚6-甲酸乙酯(化合物4)（6.48g）,产率78.19%。

实施例8

Z-[1-(N-(甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸乙酯的合成。

称取Z-3-[（1-氯-1-苯基-亚甲基）]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚6-甲酸乙酯（化合物4）（6g）溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（30ml）与氢氧化钠溶液（50ml）中，剧烈搅拌，在氮气保护下加入（甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺（化合物5）（6.5g）与催化剂碘化铜（1.0g），加入完毕后，加热回流4小时，反应结束后冷却至室温，加入4%的氢氧化钠溶液（30ml）与乙酸乙酯（20ml），萃取，合并有机相，饱和食盐水（40ml）洗涤四次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经柱层析纯化得到Z-[1-(N-(甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸乙酯（化合物6）（10.96g）,产率80.45%。

本发明2-氧代-吲哚类衍生物对治疗牛皮癣的药效实验

1、对照药物

盐酸利阿唑：英文名Liarozole hydrochloride，CAS号：115575-11-6，是一种含单个苯并咪唑结构的维A酸模拟物，可阻断维A酸的代谢，增加血及组织中内源性维A酸，临床试验证明其对牛皮癣具有治疗作用。该化合物与本发明2-氧代-吲哚类衍生物均属于抗牛皮癣药物，因此作为对照药物。盐酸利阿唑购自上海超研生物科技有限公司。

2、实验药物

实施例4与实施例8分别生成的化合物（6）分别作为实验药物。

3、实验过程

实验动物模型的建立SPF级BALB/c小鼠，雄性，体重18至22g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物在SPF环境中适应性饲养一周作为检疫期。

检疫期过后，动物背部采用10%的硫化钠水溶液脱毛，脱毛面积为2x2平方厘米。将脱毛后小鼠用苦味酸标记编号后单笼饲养24小时。单笼饲养24小时后，各小鼠以咪喹莫特乳膏（湖北科益药业股份有限公司，3g:0.15g/支）均匀涂于背部脱毛区皮肤，涂药面积2x2平方厘米，1次/日，每次50mg乳膏，连续14日。采用PASI指数(Psoriasis area andseverity index，牛皮癣面积和严重程度指数)对模型大鼠背部造模区域的红斑、鳞屑、浸润程度三个症状进行评分，三者评分相加得到PASI总评分。红斑、鳞屑、浸润程度分别用0-4分评价：0=无；1=轻度；2=中度；3=重度；4=极重度。每只小鼠红斑、鳞屑、浸润程度三个指标评分的总和作为该小鼠牛皮癣严重程度的评分，即每只小鼠的牛皮癣严重程度评分为0至12分。

4.分组及给药

将造模成功的小鼠随机分为3组，每组6只。分别在背部造模区域涂抹盐酸利阿唑、实施例4与实施例8分别生成的化合物（6）的乙醇分散液。其中盐酸利阿唑、实施例4与实施例8分别生成的化合物（6）的乙醇分散液给药剂量均为每日1mg，连续给药14日。

5.药效学评价指标及实验结果

分别于造模后首次给药前及末次给药后24小时采用PASI指数对各组小鼠牛皮癣严重程度评分进行评价和记录，各组小鼠的牛皮癣严重程度评分以改组小鼠的均值表示。结果见下表。

由上述结果可见，给药前各组小鼠牛皮癣严重程度PASI评分无显著差异，说明各组在给药前的牛皮癣严重程度具有可比性。

盐酸利阿唑、实施例4与实施例8分别生成的化合物（6）的乙醇分散液给药后小鼠的PASI评分显著低于给药前，说明本发明化合物（6）对牛皮癣有治疗作用。其中实施例4与实施例8分别生成的化合物（6）的乙醇分散液给药后小鼠的PASI评分显著低于盐酸利阿唑组，说明本发明化合物（6）对牛皮癣的治疗效果优于盐酸利阿唑组。

本发明2-氧代-吲哚类衍生物对鼠尾鳞片颗粒层的影响

实验过程：

取小鼠70只，体重20±2g，雌雄各半，随机分成7组，分别为生理盐水组、软膏基质组、实验组1（实施例4的化合物（6）1.2mg/ml）、实验组2（实施例8的化合物（6）1.2mg/ml）、实验组3（实施例4的化合物（6）2mg/ml）、实验组4（实施例8的化合物（6）2mg/ml）和牛皮癣软膏组(南阳市济生医药保健品有限责任公司，批准文号：(豫)卫消证字(2013)第0024号)，每组10只。分别将软膏基质、实验组1（实施例4的化合物（6））的乙醇溶液、实验组2（实施例8的化合物（6））的乙醇溶液1.2mg/ml、实验组3（实施例4的化合物（6）2mg/ml）、实验组4（实施例8的化合物（6）2mg/ml）和与牛皮癣软膏直接涂于小鼠尾部，每天3次，连涂15天后处死小鼠。从距离鼠尾根部2cm处切取约1.5cm尾部皮肤，用10％福尔马林溶液固定，石蜡包埋，HE染色。在光学显微镜下观察小鼠尾部皮肤的鳞片，计数每100个鳞片中有颗粒层的鳞片数。结果见下表。

由上述结果可见，实验组1、实验组2、实验组3与实验组4能明显促进鼠尾鳞片表皮颗粒层的形成，且浓度越大，促进作用愈加明显。

本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物，其特征在于，所述治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物具有如下通式结构：

R¹为只含有一个羰基的烷基或只含有一个羰基的杂环取代烷基，R¹通过羰基上的碳原子与氮原子共价连接；

R²为烷基；

R³为只含有一个羰基的羧酸酯基，R³通过羰基上的碳原子与苯环上的碳原子共价连接。

2.根据权利要求1所述的一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物，其特征在于,所述R¹为甲基羰基或（哌嗪-1-基）-甲基-羰基；所述R²为甲基；所述R³为羧酸甲酯基或羧酸乙酯基。

3.根据权利要求2所述的一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物，其特征在于,所述R¹为甲基羰基，即

。

4.根据权利要求2所述的一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物，其特征在于,所述R¹为（哌嗪-1-基）-甲基-羰基，即

。

5.根据权利要求2所述的一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物，其特征在于,所述R²为甲基，即

。

6.根据权利要求2所述的一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物，其特征在于,所述R³为羧酸甲酯基，即

。

7.根据权利要求2所述的一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物，其特征在于,所述R³为羧酸乙酯基，即

。

8.根据权利要求1-7任一项所述的一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物，其特征在于,所述2-氧代-吲哚类衍生物在制备牛皮癣药物中的用途。

9.根据权利要求1所述的一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物，其特征在于，治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物的化学合成方法如下：

第一步，化合物1在Lewis酸的作用下发生Fischer吲哚合成反应，得到化合物2；

第二步，化合物2在二甲基亚砜（DMSO）与强亲电试剂（E）存在下发生氧化反应，得到化合物3；

第三步，化合物3在碱液与促进剂作用下发生卤化氢反应，得到化合物4；

第四步，化合物4与化合物5在碱液与催化剂作用下发生胺的烷基化反应，得到化合物6；

其中，第一步中所述的Lewis酸为PCl₃或ZnCl₂，第二步中所述的强亲电试剂（E）为DCC、Ac₂O、（CF₃CO）₂O、SOCl₂、（COCl）₂，第三步与第四步中所述的碱液为氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液，第三步中所述的促进剂为乙醇，第四步中所述的催化剂为碘化铜。

10.根据权利要求4-6所述的一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物，其特征在于，所述治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物的化学合成方法如下：

第一步，将化合物1溶于二氧六环中，在室温下搅拌，后将氯化锌加入到二氧六环中，室温下继续搅拌2小时，反应完成后，二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶过滤、乙酸乙酯重结晶得到化合物2；

第二步，将二甲基亚砜（DMSO）与二环己基碳二亚胺（DCC）混合后溶于四

氢呋喃中，完全搅拌后加入化合物2，继续搅拌直至反应结束，过滤，减压除去四氢呋喃，得到粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物3；

第三步，化合物3溶于促进剂乙醇中，水浴加热至130-170℃，慢慢滴加氢氧化钾溶液，同时不断搅拌，反应结束后降温至8-13℃，二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经重结晶得到化合物4；

第四步，化合物4溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）与氢氧化钠溶液中，剧烈搅拌，在氮气保护下加入化合物5与催化剂碘化铜，加入完毕后，加热回流4小时，反应结束后冷却至室温，加入4%的氢氧化钠溶液与乙酸乙酯，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤四次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物6。