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CN107405332A - 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 - Google Patents

治疗与s1p1受体有关的病症的方法 Download PDF

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CN107405332A
CN107405332A CN201680013614.0A CN201680013614A CN107405332A CN 107405332 A CN107405332 A CN 107405332A CN 201680013614 A CN201680013614 A CN 201680013614A CN 107405332 A CN107405332 A CN 107405332A
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A·格利克里奇
M·M·S·卡姆
W·R·沙纳汉
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Arena Pharmaceuticals Inc
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Abstract

提供了治疗1‑磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊并[b]吲哚‑3‑基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1，所述障碍例如为由淋巴细胞介导的疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍、强直性脊柱炎、胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植物排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血压肾病、肾小球硬化症、心肌缺血再灌注损伤和痤疮。

Description

治疗与S1P1受体有关的病症的方法
技术领域
提供了可用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1或SIP1)受体相关障碍的方法。
1-磷酸鞘氨醇(S1P，sphingosine-1-phosphate)受体1-5构成了一类G蛋白偶联受体家族，其具有七个跨膜结构域。这些受体称为S1P1至S1P5(以前分别称为内皮分化基因(EDG)受体-1、EDG受体-5、EDG受体-3、EDG受体-6和EDG受体-8；Chun等人，PharmacologicalReviews，54:265-269，2002)]，通过与鞘氨醇激酶催化的鞘氨醇磷酸化所产生的1-磷酸鞘氨醇结合而活化。S1P1、S1P4和S1P5受体活化Gi但不活化Gq，而S1P2和S1P3受体既活化Gi又活化Gq。S1P3受体(而不是S1P1受体)响应于激动剂，伴随细胞内钙的增加。
鉴于对可用于治疗S1P1受体相关障碍的S1P1激动剂的需求不断增长，化合物(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1，APD334)或其药用盐、溶剂化物或水合物已成为重要的新化合物，
参见PCT专利申请序列号PCT/US2009/004265，其通过引用整体并入本文。化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物是意在用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的研究候选药物。
存在有效地治疗需要用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗的个体的需求。本本申请满足该需求并提供相关优点。
在本申请中引用任何参考文献不应被解释为承认这种参考文献是本申请的现有技术。
发明内容
提供了一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括向需要治疗该障碍的个体开药(prescribing)和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括：向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约2.0mg化合物1。
还提供了(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约2.0mg化合物1。
还提供了一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约2.0mg化合物1。
还提供了一种滴定包装，其能够为治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍提供在一定时间段内改变药物剂量的方案的依从性，其中所述药物为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述包装包含：
第一数目个每日单位的包含一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，其中每个剂量的量相当于约1mg或更少的化合物1，和
第二数目个每日单位的包含标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种试剂盒，其包括如本文所述的滴定包装和指示将所述药物给药于需要治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的个体的说明书。
还提供了一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括向需要治疗该障碍的个体提供如本文所述的试剂盒。
还提供了一种治疗炎性肠病的方法，其包括：向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗炎性肠病的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括：
向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1，
其中所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
还提供了(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1，
其中所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
还提供了一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1，
其中所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
还提供了一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括：
向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
在下文的本专利公开中，本文公开的本发明的这些和其它方面将更详细地阐述。
附图说明
图1显示安全性分析人群中观察到的淋巴细胞计数(103/μL)。
图2显示安全性分析人群中观察到的嗜中性粒细胞计数(103/μL)。
图3显示安全性分析人群在各时间点截止时的ECG心率(bpm)的基线变化量。
具体实施方式
如本说明书中所用，以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除了在一定程度上在使用它们的上下文中对它们另有说明。
化合物1：如本文所用，“化合物1”意指(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸，包括其结晶形式。作为一个非限制性实例，化合物1可以作为无水、非溶剂化的结晶形式存在，如WO2010/011316(通过引用整体并入本文)中所述。作为另一非限制性实例，化合物1的L-精氨酸盐可以作为无水、非溶剂化的结晶形式存在，如WO2010/011316和WO 2011/094008(其各自通过引用整体并入本文)中所述。作为另一非限制性实例，化合物1的钙盐可以作为结晶形式存在，如WO2010/011316(通过引用整体并入本文)中所述。
给药：如本文所用，“给药”意指提供化合物或其他处方、治疗(remedy)或处理。例如，医护人员可以直接向个体提供样品形式的化合物，或者可以通过提供化合物的口头或书面处方而间接地向个体提供化合物。此外，例如，个体可以自行获得化合物，而不需要医护人员的参与。化合物的给药可以涉及或可以不涉及个体实际地内化化合物。在个体内化化合物的情况下，化合物以某种方式改变身体。
开药：如本文所用，“开药”意指命令、批准或推荐使用药物或其他处方、治疗或处理。在一些实施方案中，医护人员可向个体口头建议、推荐或批准使用化合物、剂量方案或其他治疗。在这种情况下，医护人员可以提供或可以不提供化合物、剂量方案或治疗的处方。此外，医护人员可以提供或可以不提供推荐的化合物或治疗。例如，医护人员可以建议个体在哪里获得化合物而不提供化合物。在一些实施方案中，医护人员可以向个体提供化合物、剂量方案或治疗的处方。例如，医护人员可以给予个体书面或口头处方。处方可以写在纸上或写在电子媒介例如计算机文件上，例如手持计算机设备上。例如，医护人员可以将一张纸或电子媒介应用到化合物、剂量方案或治疗的处方。此外，处方可以(口头)、传真(书面)或通过互联网以电子方式提交给药房或诊所。在一些实施方案中，可给予个体化合物或治疗的样品。如本文所用，给予化合物的样品等同于该化合物不言而喻的处方。世界各地的不同医护系统使用不同的开药和/或给药化合物或治疗的方法，且这些方法涵盖在本申请的范围内。
处方可以包括例如个体的姓名和/或识别信息例如出生日期。此外，例如，处方可以包括：药物名称、药物浓度、剂量、给药频率、给药途径、配药数或配药量、续药数(numberof refills)、医师姓名、医师签名等。此外，例如，处方可以包括DEA数和/或状态数。
医护人员可以包括例如，可以开药或给药化合物(药物)来治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1型(S1P1)受体相关障碍的医师、护士、执业护士或其他相关医护专业人员。此外，医护人员可能包括可以向个体推荐、开药、给药化合物或药物的任何人，或防止个体接受化合物或药物的任何人，包括例如保险商。
预防：如本文所用，术语“预防”例如为预防1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍或与具体障碍相关的一种或多种症状的发生或发作，且并不一定意味着完全预防该障碍。例如，术语“预防”意指基于防止性或预防性向可能最终表现出疾病或病症的至少一种症状但尚未这样的个体给予疗法。这些个体可能基于风险因子确定为已知与之后发生疾病发生有关。或者，可以在未预先确定风险因子的情况下给予预防疗法作为预防性措施。延迟至少一种症状的发作也可被认为是预防或防止。
治疗：如本文所用，术语“治疗”意指向已经表现出疾病或病症的至少一种症状或先前已经表现出疾病或病症的至少一种症状的个体给予疗法。例如，“治疗”可以包括缓解、减轻、或改善疾病或病症的症状，预防其他症状，改善症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症消退，缓解由疾病或病症引起的状况，或停止疾病或病症的症状。例如，关于障碍所用的术语“治疗”意指与该特定障碍相关的一种或多种症状的严重程度的降低。因此，治疗障碍并不一定意味着与该障碍相关的所有症状的严重程度都降低，且并不一定意味着与该障碍相关的一种或多种症状的严重程度完全降低。
耐受性：如本文所用，如果向个体给药某一剂量不会引起不可接受的不良事件或不可接受的不良事件的组合，则称该个体对该剂量的化合物“耐受”。本领域技术人员将理解，耐受是主观指标，一个个体可以耐受的事件可能对于另一个体是不耐受的。例如，一个个体可能不能耐受头痛，而第二个个体可能会发现头痛是可耐受的但不能耐受呕吐，而对于第三个个体，单独的头痛或单独的呕吐是可耐受的，但该个体不能耐受头痛和呕吐的组合，即使每个事件的严重程度均小于单独经历时的严重程度。
不良事件：如本文所用，“不良事件”是与用化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物进行治疗相关的不良医疗事件。在一个实施方案中，不良事件选自：白细胞减少、便秘、腹泻、恶心、腹痛、中性粒细胞减少、呕吐、背痛和月经紊乱。在一个实施方案中，不良事件是心脏传导阻滞，例如，一度房室传导阻滞。在一个实施方案中，不良事件是肺功能异常测试结果，例如FEV1低于80％，FVC。在一个实施方案中，不良事件是肝功能异常测试，例如升高的ALT&AST<2X ULN。在一个实施方案中，不良事件是急性心率降低。
需要治疗和需要其：如本文所用，术语“需要治疗”和涉及治疗的术语“有此需要”可互换使用且是指由护理人员(例如就人类而言为医师、护士、执业护士等；就动物(包括非人类哺乳动物)而言为兽医)作出的以下判断：个体或动物需要治疗或将受益于治疗。上述判断基于各种因素来作出，所述因素在护理人员专业知识范围内且包括关于所述个体或动物由于可用本发明化合物治疗的疾病、病症或障碍而患病或将患病的知识。因此，本发明化合物可按保护性或预防性方式来使用；或本发明化合物可用于缓解、抑制或改善所述疾病、病症或障碍。
个体：如本文所用，“个体”意指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选人类。
心脏脱敏：如本文所用，“心脏脱敏”意指给药后不存在急性心率降低。
急性心率降低：如本文所用，“急性心率降低”意指相比例如10次或更多次心跳每分钟(bpm)的正常窦性心律降低的心律，，例如小于约5bpm，例如小于约4bpm或小于约3bpm或小于2bpm，即在给药后几小时例如1-3小时内的最大心率值，此后心率恢复到给药前值。
正常窦性心律：如本文所用，“正常窦性心律”意指不进行治疗时个体的窦性心律。正常窦性心律的评估在医师的能力范围内。正常窦性心律通常使心率在60-100bpm的范围内。
剂量：如本文所用，“剂量”意指在一个特定时间，向个体给药用于治疗或预防疾病或障碍的化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的量。
标准剂量：如本文所用，“标准剂量”意指向个体给予用于治疗或预防疾病或障碍的化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的剂量。在一些实施方案中，给药标准剂量实现了外周血淋巴细胞计数的目标降低，例如较基线降低至少35％，例如至少40％，例如至少45％，例如至少50％，例如至少55％，例如至少60％，例如至少65％，例如至少70％。在一些实施方案中，给药标准剂量实现了较基线降低约35％至约70％，例如约40％至约65％，例如约50％至约65％。在一些实施方案中，给药标准剂量实现了目标外周血淋巴细胞计数，例如每微升小于1000个淋巴细胞，例如每微升400-800个淋巴细胞。目标剂量可以根据待治疗的疾病的特性和严重程度而变化。
一个或多个剂量：如本文所用，短语“一个或多个剂量，其各自小于标准剂量”中使用的“一个或多个剂量”意指在第一时间段给予个体的化合物1或药用盐、溶剂化物或水合物的一个或多个剂量，且其各自小于标准剂量。在一些实施方案中，第一时间段包括多个子时间段，其中在每个子时间段中向个体给予不同剂量的化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，在第一时间段期间给药一个或多个剂量将对外周血淋巴细胞计数产生影响。在一些实施方案中，在第一时间段期间给药一个或多个剂量将不会对外周血淋巴细胞计数产生影响。
禁食个体：如本文所用，“禁食个体”意指没有食用任何食物的个体，即在给药化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物之前，已禁食至少6-8小时，例如约8小时，并且该各自在给药化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物后不食用任何食物且继续禁食至少1小时。在某些实施方案中，个体在禁食期间也可限制摄取某些非食物物质。例如，在某些实施方案中，个体在禁食期间不摄取任何补充剂和/或药物。在某些实施方案中，个体在禁食期间不摄取任何高热量的液体。在某些实施方案中，个体在禁食期间不摄取除水以外的任何液体。在某些实施方案中，个体可摄取少量低热量饮料，例如茶、咖啡或稀释的果汁。
MAYO临床分数(MCS)：如本文所用，“Mayo临床分数”或“MCS”意指经设计用于测量溃疡性结肠炎疾病活性的仪器，并且由4个子分数组成：大便频率、直肠出血、可弯曲式乙状结肠镜检查结果和医生对每个要素的总体评估，范围为0至3(0＝正常，1＝轻度，2＝中度，3＝严重)。因此，总分数的范围为0至12，其中分数越高表明疾病越严重。6分Mayo分数是基于每日使用电子患者日记收集的大便频率和直肠出血PRO，并排除内镜检查结果和医生总体评估。医生总体评估承认MCS的三个其他标准结果，个体每日记录的腹部不适和大体的健康感，以及其他观察结果，例如身体检查结果和个体表现。
轻度到中度活跃的溃疡性结肠炎：如本文所用，“轻度到中度活跃的溃疡性结肠炎”意指特征为4-要素MCS为4至10的溃疡性结肠炎。
中度到重度活跃的溃疡性结肠炎：如本文所用，“中度到重度活跃的溃疡性结肠炎”意指特征为3-要素MCS为4至9的溃疡性结肠炎，包括内镜子分数≥2和直肠出血分数≥1。3-要素MCS使用完整的MCS的4个要素中的3个(内镜检查结果、直肠出血和大便频率)。
临床缓解：如本文所用，关于溃疡性结肠炎的“临床缓解”意指3-要素Mayo临床分数如下：内镜检查分数(使用可弯曲式乙状结肠镜检查)为0或1，直肠出血分数为0，大便频率分数为0或1，其中较基线子分数降低≥1分。
临床反应：如本文所用，关于溃疡性结肠炎的“临床反应”意指3-要素Mayo临床分数降低≥2分，且较基线降低≥30％，其中伴随着直肠出血子分数降低≥1或绝对直肠出血分数为0或1。
内镜检查改善：如本文所用，关于溃疡性结肠炎的“内镜检查改善”意指特征在于Mayo内镜检查子分数(使用可弯曲式乙状结肠镜检查结果)≤1分的溃疡性结肠炎。
内镜检查缓解：如本文所用，关于溃疡性结肠炎的“内镜检查缓解”意指特征在于Mayo临床分数的可弯曲式乙状结肠镜检查子分数＝0的检查结果的溃疡性结肠炎。
直肠出血改善：如本文所用，关于溃疡性结肠炎的“直肠出血改善”意指相较于基线的变化<0。
组织学愈合：如本文所用，关于溃疡性结肠炎的“组织学愈合”意指基于Geboes指数的分数<3.1。
大便频率改善：如本文所用，关于溃疡性结肠炎的“大便频率改善”意指相较于基线的变化<0。
5-氨基水杨酸酯/盐：如本文所用，“5-氨基水杨酸酯/盐”意指一类药物，其包括例如(美沙拉嗪)、(巴柳氮二钠)、(美沙拉嗪)、(美沙拉嗪)和(奥沙拉嗪)。
免疫抑制剂：如本文所用，“免疫抑制剂”意指一类药物，其包括例如(硫唑嘌呤)、(硫唑嘌呤)、(环孢霉素)、(环孢霉素)和(环孢霉素)。
糖皮质激素：如本文所用，“糖皮质激素”意指一类药物，其包括例如(布地奈德)；(泼尼松)、(甲基泼尼松龙)和氢化可的松。
TNFα拮抗剂：如本文所用，“TNFα拮抗剂”或“肿瘤坏死因子-α拮抗剂”意指一类药物，其包括例如(戈利木单抗)、(英夫利昔单抗)和(阿达木单抗)。
整联蛋白受体拮抗剂：如本文所用，“整联蛋白受体拮抗剂”意指一类药物，其包括例如(维多珠单抗)。
药物组合物：如本文所用，“药物组合物”意指包含至少一种活性成分例如化合物1(包括但不限于化合物1的盐、溶剂化物和水合物)的组合物；由此该组合物适于在哺乳动物(例如但不限于人)中对特定的有效结果进行调查。本领域普通技术人员将理解和知晓适于确定活性成分基于技术人员的需要是否具有期望的有效结果的技术。
激动剂：如本文所用，“激动剂”意指与G蛋白偶联受体(例如S1P1受体)相互作用并将其活化的部分，由此可引发该受体的生理或药理学反应特征。例如，激动剂在结合于受体后激活细胞内反应，或增强GTP与膜的结合。在某些实施方案中，本发明的激动剂是能够促进S1P1受体持续内化的S1P1受体激动剂(参见例如Matloubian等人，Nature，427，355，2004)。
拮抗剂：如本文所用，“拮抗剂”意指在与激动剂(例如内源性配体)相同的位点与受体竞争性结合的部分，但其不激活由受体的活性形式引发的细胞内反应并因此可以通过激动剂或部分激动剂抑制细胞内反应。不存在激动剂或部分激动剂时，拮抗剂不会降低基线细胞内反应。
反向激动剂：如本文所用，“反向激动剂”意指结合于受体的内源形式或结合于受体的结构性活化形式的部分，并且其抑制由受体活性形式引发的基线细胞内反应，使其低于在不存在激动剂或部分激动剂时所观察到的活性的正常基础水平，或降低GTP与膜的结合。在一些实施方案中，在反向激动剂存在下基线细胞内反应被抑制至少30％。在一些实施方案中，在反向激动剂存在下基线细胞内反应被抑制至少50％。在一些实施方案中，与不存在反向激动剂的基线反应相比，在反向激动剂存在下基线细胞内反应被抑制至少75％。
水合物：如本文所用，“水合物”意指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量量或非化学计量量的水的本发明化合物或其盐。
安全性分析人群：如本文所用，“安全性分析人群”意指接受研究用药的所有随机受试者。参见例如下表3和表4。
溶剂化物：如本文所用，“溶剂化物”意指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量量或非化学计量量的溶剂的本发明化合物或其盐。优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或向人类进行微量给药是可接受的。
本发明化合物可任选地以药用盐形式存在，包括由药用无毒酸制备的药用酸加成盐，所述药用无毒酸包括无机酸和有机酸。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，例如Berge等人，Journal of PharmaceuticalSciences，66:1-19(1977)中列出的那些药用盐，通过引用整体并入本文。
所述酸加成盐可按化合物合成的直接产物形式来得到。可选择地，可将游离碱溶解在含有合适酸的合适溶剂中且通过蒸发溶剂来分离盐或以其它方法对盐和溶剂进行分离。本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法来与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
应当理解，当提及化合物1而使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”或短语“药用盐、溶剂化物或水合物”时，其包括化合物1的药用溶剂化物和/或水合物，化合物1的药用盐，以及化合物1的药用盐的药用溶剂化物和/或水合物。还应当理解，当提及作为盐的化合物1而使用短语“药用溶剂化物和水合物”或短语“药用溶剂化物或水合物”时，其包括所述盐的药用溶剂化物和/或水合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，本文所述的剂型可以包含作为活性成分的化合物1或其药用盐或溶剂化物或水合物。此外，化合物1及其盐的各种水合物和溶剂化物将可用作制备药物组合物的中间体。除了本文提及的那些之外，用于制备和鉴定合适的水合物和溶剂化物的典型方法是本领域技术人员所熟知的；参见例如K.J.Guillory，“Generation of Polymorphs，Hydrates，Solvates，and Amorphous Solids,”in:Polymorphism in Pharmaceutical Solids，ed.Harry G.Britain，Vol.95，MarcelDekker，Inc.，New York，1999的第202-209页。因此，本申请的一个方面涉及开药和/或给药化合物1和/或其药用盐的水合物和溶剂化物的方法，其可以通过本领域已知的方法分离和表征，例如热重量分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X射线衍射(XRPD)、KarlFisher滴定、高分辨率X射线衍射等。有几个商业实体提供快速且有效的服务，用于常规地鉴别溶剂化物和水合物。提供这些服务的示例公司包括Wilmington PharmaTech(Wilmington，DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich，CT)。
本申请包括本发明化合物、盐、溶剂化物和水合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。本发明的一个方面包括本发明化合物、盐、溶剂化物和水合物中的一个或多个原子用具有相同原子序数但质量数不同的原子代替的每种组合。一个这样的实例是用天然丰度不是最大的同位素的不同原子(例如2H或3H(代替1H)，或11C、13C或14C(代替12C))代替本发明化合物、盐、溶剂化物和水合物中发现的天然丰度最大的同位素的原子(例如1H或12C)。当发生这种代替时，通常被称为同位素标记。本发明化合物、盐、溶剂化物和水合物的同位素标记可以使用本领域普通技术人员已知的各种不同的合成方法中的任一种来实现，并且他们易于理解进行这种同位素标记所需的合成方法和可用试剂。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O、17O和18O。氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括75Br、76Br、77Br和82Br。碘的同位素包括123I、124I、125I和131I。本发明的另一方面包括组合物，例如在合成、预配制等期间制备的那些组合物，以及药物组合物，例如旨在在哺乳动物中使用用于治疗一种或多种本文所述的障碍的那些药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物、盐、溶剂化物和水合物，其中同位素在组合物中的天然存在分布受到干扰。本发明的另一方面包括包含如本文所述的化合物、盐、溶剂化物和水合物的组合物和药物组合物，其中所述盐在一个或多个位置富集非天然丰度最大的同位素。方法可以容易地用于测量这样的同位素干扰或富集，例如质谱，对于放射性同位素，也可以使用其它方法，例如与HPLC或GC联用的放射检测器。
可将本发明化合物转化成“前药”。术语“前药”意指这样的化合物，所述化合物已用本领域已知的具体化学基团进行修饰且当给药于个体时经历生物转化，得到母体化合物。因此，前药可被认为是这样的本发明化合物，其含有一种或多种以暂时方式用于改变或消除化合物性质的专门无毒保护基。在一个一般方面，使用所述“前药”方法以促进口服吸收。详细讨论参见T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery SystemsVol.14 of the A.C.S.Symposium Series；和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者通过引用整体并入本文。
当在本文公开的方法中使用整数时，术语“约”可以插入整数之前。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”或变体例如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应被理解为暗示含有所述的步骤或要素或整数，或者步骤或要素或整数的集合，但不排除存在任何其他步骤或要素或整数，或者要素或整数的集合。
在整个说明书中，除非另有特别说明或上下文另有要求，否则提及单个步骤、物质组成、步骤集合或物质组成集合应涵盖一个或多个(即一个或更多个)那些步骤、物质组成、步骤集合或物质组成集合。
除非另有特别说明，本文所述的每个实施方案应根据实际情况作适当变动而与其它实施方案彼此适用。
本领域技术人员将理解，除了具体描述的那些之外，本文所述的本发明可进行变化和修改。应当理解，本发明包括所有这些变化和修改。除非另有特别说明，否则本发明还包括本说明书中单独或共同参考或指示的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征的任何和所有组合或任何两种或更多种。
本发明的范围不受本文所述的具体实施方案的限制，这些具体实施方案仅用于示例的目的。如本文所述，功能上等效的产品、组合物和方法显然在本发明的范围内。
应当理解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。例如，可以将叙述开药和/或给药化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的方法分为两种方法：一种方法叙述开药化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物，另一种方法叙述给药化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物。此外，例如，可以将叙述开药化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的方法和叙述给药化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的本发明的单独方法组合成叙述开药和/或给药化合物1或其药用盐、溶剂化物或水合物的单一方法。
提供了一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括：
向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1，
其中所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
还提供了一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括：
向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种治疗炎性肠病的方法，其包括：
向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
在一些实施方案中，所述治疗进一步包括在向个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物之前，在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量。
在一些实施方案中，所述治疗将个体的淋巴细胞计数减少至少40％。在一些实施方案中，所述治疗将个体的淋巴细胞计数减少至少45％、50％、55％、60％或65％。
在一些实施方案中，所述治疗进一步包括监测给药化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物期间的不良事件，以及任选地中断或终止给药化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述治疗进一步包括在给药期间监测心率、在给药期间监测肺功能或在给药期间监测肝功能。
在一些实施方案中，所述治疗进一步包括在给药期间监测心率。
在一些实施方案中，所述治疗进一步包括在给药期间监测肺功能。
在一些实施方案中，所述治疗进一步包括在给药期间监测肝功能。
在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致诱导临床缓解。在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致维持临床缓解。在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致诱导和维持临床缓解。
在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致诱导临床反应。在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致维持临床反应。在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致诱导和维持临床反应。
在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致内镜改善，例如改善粘膜的内镜外观。
在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致无皮质激素缓解。
在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致内镜缓解。
在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致直肠出血改善。
在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致组织学愈合。
在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗导致大便频率改善。
在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗进一步包括监测粪便钙卫蛋白含量水平。
在治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎如中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法的一些实施方案中，所述治疗进一步包括监测c反应蛋白(CRP)含量水平。
在一些实施方案中，标准剂量的量相当于1mg化合物1。
在一些实施方案中，标准剂量的量相当于2mg化合物1。
在一些实施方案中，在整个治疗过程中向个体给药标准剂量。
在一些实施方案中，每日一次向个体给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述一个或多个剂量中每一个的量都足以引起心脏脱敏，并且所述一个或多个剂量中的每一个都以维持心脏脱敏的频率给药，直到不再进一步发生急性心率降低。
在一些实施方案中，在第一时间段内开药和/或给药低于标准剂量的一个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，即，在第一时间段的每日开药和/或给药同等剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，在第一时间段内开药和/或给药两个或更多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量。
在一些实施方案中，在第一时间段内开药和/或给药两个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述两个剂量各自小于标准剂量并且其中第二剂量大于第一剂量。在一些实施方案中，在一天或多天中开药和/或给药两个剂量中的每一个。在一些实施方案中，在第一时间段内开药和/或给药两个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述两个剂量各自小于标准剂量并且其中第二剂量小于第一剂量。
在一些实施方案中，在第一时间段内开药和/或给药三个或更多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述三个或更多个剂量各自小于标准剂量。
在一些实施方案中，三个或更多个剂量的量逐个增加，使得第一剂量小于第二剂量，而第二剂量又小于第三剂量等。
在一些实施方案中，三个或更多个剂量的量不逐个增加。例如，在一些实施方案中，三个或更多个剂量的量递减(step down)或逐个降低(de-escalate)，使得第一剂量大于第二剂量，第二剂量又大于第三剂量等。可选择地，在一些实施方案中，第一剂量大于第二剂量，但第二剂量也大于第三剂量。
在一些实施方案中，一个或多个剂量中的每一个比标准剂量低约2倍至约8倍、比标准剂量低约3倍至约7倍、比标准剂量低约4倍或比标准剂量低约6倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的每一个比标准剂量低约2倍至约8倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的一个比标准剂量低约2倍至约8倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的至少一个比标准剂量低约2倍至约8倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的多于一个比标准剂量低约2倍至约8倍。
在一些实施方案中，一个或多个剂量中的每一个比标准剂量低约3倍至约7倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的一个比标准剂量低约3倍至约7倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的至少一个比标准剂量低约3倍至约7倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的多于一个比标准剂量低约3倍至约7倍。
在一些实施方案中，一个或多个剂量中的每一个比标准剂量低约4倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的一个比标准剂量低约4倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的至少一个比标准剂量低约4倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的多于一个比标准剂量低约4倍。
在一些实施方案中，一个或多个剂量中的每一个比标准剂量低约6倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的一个比标准剂量低约6倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的至少一个比标准剂量低约6倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的多于一个比标准剂量低约6倍。
在一些实施方案中，一个或多个剂量中的至少一个比标准剂量低约6倍并且一个或多个剂量中的至少一个比标准剂量低约4倍。在一些实施方案中，一个或多个剂量中的一个比标准剂量低约6倍并且一个或多个剂量中的一个比标准剂量低约4倍。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个相当于约0.1至约1mg化合物1、约0.3至约0.8mg化合物1、约0.35mg化合物1或约0.5mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个相当于约0.1至约1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个相当于约0.1至约1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个相当于约0.1至约1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个相当于约0.1至约1mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个相当于约0.2至约0.8mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个相当于约0.2至约0.8mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个相当于约0.2至约0.8mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个相当于约0.2至约0.8mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个相当于约0.25mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个相当于约0.25mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个相当于约0.25mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个相当于约0.25mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个相当于约0.3至约0.8mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个相当于约0.3至约0.8mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个相当于约0.3至约0.8mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个相当于约0.3至约0.8mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个相当于约0.35mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个相当于约0.35mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个相当于约0.35mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个相当于约0.35mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个相当于约0.5mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个相当于约0.5mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个相当于约0.5mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个相当于约0.5mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个的量相当于0.5mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个的量相当于0.5mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个的量相当于0.5mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个的量相当于0.5mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个的量相当于0.5mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个的量相当于0.5mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个的量相当于0.5mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个的量相当于0.5mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个的量相当于0.35mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个的量相当于0.35mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个的量相当于0.35mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个的量相当于0.35mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个的量相当于0.35mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个的量相当于0.35mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个的量相当于0.35mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个的量相当于0.35mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个的量相当于0.25mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个的量相当于0.25mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个的量相当于0.25mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个的量相当于0.25mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个的量相当于0.25mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的至少一个的量相当于0.25mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的一个的量相当于0.25mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的多于一个的量相当于0.25mg化合物1；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。
在一些实施方案中，每日一次向个体给药一个或多个剂量中的每一个的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述第一时间段为不超过约两周。
在一些实施方案中，所述第一时间段为不超过约10天、为不超过约一周、为约一周或为5天。
在一些实施方案中，所述第一时间段为不超过约10天。
在一些实施方案中，所述第一时间段为不超过约一周。
在一些实施方案中，所述第一时间段为约一周。
在一些实施方案中，所述第一时间段为5天。
在一些实施方案中，所述第一时间段为最少至少10天。
在一些实施方案中，所述第一时间段为最少至少7天。
在一些实施方案中，所述第一时间段为最少至少5天。
在一些实施方案中，所述第一时间段为最少至少3天。
在一些实施方案中，所述第一时间段包含多个子时间段。
在一些实施方案中，所述第一时间段包含两个子时间段。在一些实施方案中，所述第一时间段包含三个子时间段。在一些实施方案中，每个子时间段的时间长度相同。在一些实施方案中，所述子时间段中的一个长于其它子时间段。在一些实施方案中，所述子时间段中的每一个具有不同的时间长度。
在一些实施方案中，所述第一子时间段为1天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为2天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为至少3天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为3天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为至少4天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为4天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为5天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为6天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为至少7天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为7天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为至少10天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为10天。
在一些实施方案中，所述第二子时间段为1天。在一些实施方案中，所述第二子时间段为2天。在一些实施方案中，所述第二子时间段为至少3天。在一些实施方案中，所述第二子时间段为3天。在一些实施方案中，所述第二子时间段为至少4天。在一些实施方案中，所述第二子时间段为4天。在一些实施方案中，所述第二子时间段为5天。在一些实施方案中，所述第二子时间段为6天。在一些实施方案中，所述第二子时间段为至少7天。在一些实施方案中，所述第二子时间段为7天。在一些实施方案中，所述第二子时间段为至少10天。在一些实施方案中，所述第二子时间段为10天。
在一些实施方案中，所述第三子时间段为1天。在一些实施方案中，所述第三子时间段为2天。在一些实施方案中，所述第三子时间段为至少3天。在一些实施方案中，所述第三子时间段为3天。在一些实施方案中，所述第三子时间段为至少4天。在一些实施方案中，所述第三子时间段为4天。在一些实施方案中，所述第三子时间段为5天。在一些实施方案中，所述第三子时间段为6天。在一些实施方案中，所述第三子时间段为至少7天。在一些实施方案中，所述第三子时间段为7天。在一些实施方案中，所述第三子时间段为至少10天。在一些实施方案中，所述第三子时间段为10天。
在一些实施方案中，所述第一子周期为3天并且所述第二子时间段为4天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为4天并且所述第二子时间段为3天。在一些实施方案中，所述第一子时间段为7天并且所述第二子时间段为7天。
在一些实施方案中，所述第一子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第一子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第一子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第一子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第一子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第一子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第一子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第一子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第一子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第一子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第二子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第二子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第二子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第二子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第二子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第二子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第二子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第二子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第二子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第二子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第二子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第二子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第三子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第三子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第三子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第三子时间段为3天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第三子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第三子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第三子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第三子时间段为4天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第三子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，第三子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第三子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。在一些实施方案中，所述第三子时间段为7天并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有两个子时间段；所述第一子时间段为3天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为4天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有两个子时间段；所述第一子时间段为3天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为4天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有两个子时间段；所述第一子时间段为3天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为4天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有两个子时间段；所述第一子时间段为4天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为3天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有两个子时间段；所述第一子时间段为4天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为3天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有两个子时间段；所述第一子时间段为4天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为3天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有两个子时间段；所述第一子时间段为7天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有两个子时间段；所述第一子时间段为7天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有两个子时间段；所述第一子时间段为7天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有三个子时间段；所述第一子时间段为3天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为4天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药；所述第三子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有三个子时间段；所述第一子时间段为3天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为4天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药；所述第三子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有三个子时间段；所述第一子时间段为3天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为4天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药；所述第三子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有三个子时间段；所述第一子时间段为4天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为3天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药；所述第三子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有三个子时间段；所述第一子时间段为4天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为3天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药；所述第三子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有三个子时间段；所述第一子时间段为4天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为3天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药；所述第三子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有三个子时间段；所述第一子时间段为7天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为7天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药；所述第三子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有三个子时间段；所述第一子时间段为7天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.25mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为7天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药；所述第三子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，所述第一时间周期具有三个子时间段；所述第一子时间段为7天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第一子时间段期间以相当于0.35mg化合物1的量给药；所述第二子时间段为7天；化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第二子时间段期间以相当于0.5mg化合物1的量给药；所述第三子时间段为7天；并且化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在第三子时间段期间以相当于1mg化合物1的量给药。
在一些实施方案中，口服给药化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物被配制成适合于口服给药的胶囊或片剂。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1或其药用盐。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物选自：
化合物1；
化合物1的钙盐；和
化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1的L-精氨酸盐的无水、非溶剂化的结晶形式。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1的无水、非溶剂化的结晶形式。
在一些实施方案中，所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
在一些实施方案中，个体已经在过去3个月内证明对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。在一些实施方案中，个体已经在过去6个月内证明对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。在一些实施方案中，个体已经在过去9个月内证明对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。在一些实施方案中，个体已经在过去1年内证明对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。在一些实施方案中，个体已经在过去2年内证明对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。在一些实施方案中，个体已经在过去3年内证明对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。在一些实施方案中，个体已经在过去4年内证明对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。在一些实施方案中，个体已经在过去5年内证明对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
在一些实施方案中，还向个体给药治疗剂量的口服5-ASA化合物。
在一些实施方案中，还向个体给药治疗剂量的口服皮质激素治疗。在一些实施方案中，皮质激素是泼尼松，例如剂量≤20mg/天的泼尼松，或等效的类固醇。在一些实施方案中，皮质激素是布地奈德，例如剂量≤9mg/天，或等效的类固醇。
在一些实施方案中，还向个体给药治疗剂量的免疫抑制剂。在一些实施方案中，还向个体给药治疗剂量的硫唑嘌呤。在一些实施方案中，还向个体给药治疗剂量的6-巯基嘌呤。
在一些实施方案中，还向个体给药治疗剂量的益生菌。在一些实施方案中，还向个体给药治疗剂量的Culturelle益生菌。在一些实施方案中，还向个体给药治疗剂量的布拉氏酵母(Saccharomyces boulardii)。
在一些实施方案中，还向个体给药治疗剂量的止泻药。在一些实施方案中，还向个体给药治疗剂量的洛哌丁胺。在一些实施方案中，还向个体给药治疗剂量的地芬诺酯与阿托品。
已显示对S1P1受体具有激动剂活性的S1P受体激动剂可快速且可逆地诱导淋巴球减少症(也称为外周淋巴细胞降低(PLL，peripheral lymphocyte lowering)；Hale等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14:3351-3355，2004)。这伴随得到临床上有用的免疫抑制作用，该作用借助于以下得到：在二级淋巴组织(淋巴结和派尔集合淋巴结(Peyer’s patches))中隔离T细胞和B细胞并由此使T细胞和B细胞远离炎症部位和器官移植部位(Rosen等人，Immunol.Rev.，195:160-177，2003；Schwab等人，Nature Immunol.，8:1295-1301，2007)。认为这种淋巴细胞隔离(例如在淋巴结中)是同时发生以下作用的结果：S1P1受体对T细胞的由激动剂驱动的功能性拮抗作用(因此降低S1P调动T细胞从淋巴结中迁出的能力)和S1P1受体对淋巴结内皮的持续激动作用(从而提高对抗淋巴细胞迁移的屏障功能)(Matloubian等人，Nature，427:355-360，2004；Baumruker等人，Expert Opin.Investig.Drugs，16:283-289，2007)。已报道单独S1P1受体的激动作用足以实现淋巴细胞隔离(Sanna等人，J BiolChem.，279:13839-13848，2004)，且这种隔离的发生不会损害对系统性感染的免疫反应(Brinkmann等人，Transplantation，72:764-769，2001；Brinkmann等人，TransplantProc.，33:530-531，2001)。
内皮S1P1受体的这种激动作用在促进血管完整性方面发挥较广泛的作用，这由以下研究支持，该研究表明S1P1受体可使在小鼠皮肤和肺保持毛细血管完整性(Sanna等人，Nat Chem Biol.，2:434-441，2006)。血管完整性可被炎性过程(例如由败血病、重度创伤和手术引起的炎性过程)所危害，从而导致急性肺损伤或呼吸窘迫综合征(JohanGroeneveld，Vascul.Pharmacol.，39:247-256，2003)。
对S1P1受体具有激动剂活性的示例性S1P受体激动剂为FTY720(芬戈莫德(fingolimod))，其为一种正在进行临床试验的免疫抑制剂(Martini等人，ExpertOpin.Investig.Drugs，16:505-518，2007)且最近被FDA批准用于治疗复发型多发性硬化(MS)的个体，以减少临床恶化的频率并延缓身体残疾的累积。FTY720用作在体内磷酸化的前药；磷酸化衍生物为S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体(而非S1P2受体)的激动剂(Chiba，Pharmacology&Therapeutics，108:308-319，2005)。已显示FTY720快速且可逆地诱导淋巴球减少症；Hale等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14:3351-3355，2004)。这伴随得到临床上有用的免疫抑制作用，该作用借助于以下得到：在二级淋巴组织(淋巴结和派尔集合淋巴结)中隔离T细胞和B细胞并由此使T细胞和B细胞远离炎症部位和器官移植部位(Rosen等人，Immunol.Rev.，195:160-177，2003；Schwab等人，Nature Immunol.，8:1295-1301，2007)。
在临床试验中，FTY720引起不良事件(即暂时性无临床症状的心动过缓)，这可能是由于其可对S1P3受体的激动作用(Budde等人，J.Am.Soc.Nephrol.，13:1073-1083，2002；Sanna等人，J.Biol.Chem.，279:13839-13848，2004；Ogawa等人，BBRC，361:621-628，2007)。
已报道FTY720在至少以下模型中具有治疗功效：大鼠自身免疫性心肌炎模型和小鼠急性病毒性心肌炎模型(Kiyabayashi等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，35:410-416，2000；Miyamoto等人，J.Am.Coll.Cardiol.，37:1713-1718，2001)；小鼠炎性肠病(包括结肠炎)模型(Mizushima等人，Inflamm.Bowel Dis.，10:182-192，2004；Deguchi等人，OncologyReports，16:699-703，2006；Fujii等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，291:G267-G274，2006；Daniel等人，J.Immunol.，178:2458-2468，2007)；大鼠进行性膜增生性肾小球肾炎模型(Martini等人，Am.J.Physiol.Renal Physiol.，292:F1761-F1770，2007)；小鼠哮喘模型，其基于使用S1P1受体激动剂SEW2871进行的研究而表明主要通过S1P1受体来发挥作用的(Idzko等人，J.Clin.Invest.，116:2935-2944，2006)；小鼠气道炎症和诱发性支气管高反应性模型(Sawicka等人，J.Immunol.，171；6206-6214，2003)；小鼠特应性皮炎模型(Kohno等人，Biol.Pharm.Bull.，27:1392-1396，2004)；小鼠缺血-再灌注损伤模型(Kaudel等人，Transplant.Proc，39:499-502，2007)；小鼠系统性红斑狼疮(SLE)模型(Okazaki等人，J.Rheumatol.，29:707-716，2002；Herzinger等人，Am.J.Clin.Dermatol.，8:329-336，2007)；大鼠类风湿性关节炎模型(Matsuura等人，Int.J.Immunopharmacol.，22:323-331，2000；Matsuura等人，Inflamm.Res.，49:404-410，2000)；大鼠自身免疫性葡萄膜炎模型(Kurose等人，Exp.Eye Res.，70:7-15，2000)；小鼠I型糖尿病模型(Fu等人，Transplantation，73:1425-1430，2002；Maki等人，Transplantation，74:1684-1686，2002；Yang等人，Clinical Immunology，107:30-35，2003；Maki等人，Transplantation，79:1051-1055，2005)；小鼠动脉粥样硬化模型(Nofer等人，Circulation，115:501-508，2007；Keul等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，27:607-613，2007)；大鼠创伤性脑损伤(TBI)后脑部炎症反应模型(Zhang等人，J.Cell.Mol.Med.，11:307-314，2007)；及小鼠移植物冠状动脉病和移植物抗宿主病(GVHD)模型(Hwang等人，Circulation，100:1322-1329，1999；Taylor等人，Blood，110:3480-3488，2007)。体外结果表明FTY720对β-淀粉样蛋白相关炎性疾病(包括阿尔茨海默病)可具有治疗功效(Kaneider等人，FASEB J.，18:309-311，2004)。已报道KRP-203(一种对S1P1受体具有激动剂活性的S1P受体激动剂)在大鼠自身免疫性心肌炎模型中具有治疗功效(Ogawa等人，BBRC，361:621-628，2007)。已使用S1P1受体激动剂SEW2871而显示对内皮S1P1受体的激动作用在I型糖尿病血管内皮中防止促炎症单核细胞/内皮相互作用(Whetzel等人，Circ.Res.，99:731-739，2006)并保护血管免受由TNFα介导的单核细胞/内皮相互作用(Bolick等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25:976-981，2005)。
另外，已报道FTY720对大鼠和小鼠中的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(针对人多发性硬化的模型)具有治疗功效(Brinkmann等人，J.Biol.Chem.，277:21453-21457，2002；Fujino等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，305:70-77，2003；Webb等人，J.Neuroimmunol.，153:108-121，2004；Rausch等人，J.Magn.Reson.Imaging，20:16-24，2004；Kataoka等人，Cellular&Molecular Immunology，2:439-448，2005；Brinkmann等人，Pharmacology&Therapeutics，115:84-105，2007；Baumruker等人，ExpertOpin.Investig.Drugs，16:283-289，2007；Balatoni等人，Brain Research Bulletin，74:307-316，2007)。另外，已发现FTY720在临床试验中对多发性硬化具有治疗功效。在针对复发-缓解型多发性硬化的II期临床试验中发现FTY720减少由磁共振成像(MRI)检测到的病灶数目且降低多发性硬化患者的临床疾病活动度(Kappos等人，N.Engl.J.Med.，355:1124-1140，2006；Martini等人，Expert Opin.Investig.Drugs，16:505-518，2007；Zhang等人，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry，7:845-850，2007；Brinkmann，Pharmacology&Therapeutics，115:84-105，2007)。已报道了在针对复发-缓解型多发性硬化个体中FTY720的III期临床研究(Brinkmann，Pharmacology&Therapeutics，115:84-105，2007；Baumruker等人，Expert.Opin.Investig.Drugs，16:283-289，2007；Dev等人，Pharmacology andTherapeutics，117:77-93，2008)。
还已报道FTY720具有抗病毒活性。具体数据已在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)小鼠模型中提供，其中所述小鼠用Armstrong或LCMV克隆13株感染(Premenko-Lanier等人，Nature，454，894，2008)。
已报道FTY720阻碍感染有土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)的树突状细胞向纵隔淋巴结的迁移，因此减弱其菌落定植。土拉弗朗西斯菌与兔热病、溃疡性腺感染、呼吸系统感染和伤寒病相关(E.Bar-Haim等人，PLoS Pathogens，4(11):e1000211，published 21November 2008；info:doi/10.1371/journal.ppat.1000211，2008)。
最近还已报道短期高剂量的FTY720在实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎中快速降低眼部浸润(ocular infiltrate)。当在眼部炎症的早期给药时，FTY720快速阻止视网膜损害。据报道其不仅阻止对靶器官的浸润，还降低现存的浸润(Raveney等人，Arch.Ophthalmol.126(10)，1390，2008)。
已报道用FTY720进行的治疗如下缓解小鼠的由卵巢切除术引起的骨质疏松症：减少与骨表面接附的成熟破骨细胞数目。数据提供了以下证据：S1P控制破骨细胞前体的迁移行为，这在动力学上调节骨矿物质平衡(Ishii等人，Nature，advance onlinepublication，8February 2009，doi:10.1038/nature07713)。
已在少突胶质细胞祖细胞的存活提高的研究中表明对S1P1受体的激动作用。少突胶质细胞祖细胞的存活是髓鞘再生过程的必需组分。认为多发性硬化损伤中的髓鞘再生有助于临床复发的恢复(Miron等人，Ann.Neurol.，63:61-71，2008；Coelho等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，323:626-635，2007；Dev等人，Pharmacology and Therapeutics，117:77-93，2008)。还已显示S1P1受体在由血小板源性生长因子(PDGF)诱导的少突胶质细胞祖细胞有丝分裂中发挥作用(Jung等人，Glia，55:1656-1667，2007)。
还已报道对S1P1受体的激动作用介导神经干细胞向中枢神经系统(CNS)受损区域的迁移(包括在大鼠脊髓损伤模型中)(Kimura等人，Stem Cells，25:115-124，2007)。
已在对角质形成细胞增殖的抑制研究中表明对S1P1受体的激动作用(Sauer等人，J.Biol.Chem.，279:38471-38479，2004)，这与关于S1P抑制角质形成细胞增殖的报道一致(Kim等人，Cell Signal，16:89-95，2004)。角质形成细胞在毛囊口处的过度增殖(其然后可被阻断)及相关炎症是痤疮的重要致病因素(Koreck等人，Dermatology，206:96-105，2003；Webster，Cutis，76(2Suppl):4-7，2005)。
已报道FTY720在抑制病理性血管发生(例如可发生在肿瘤发展中)中具有治疗功效。认为FTY720对血管发生的抑制表明对S1P1受体的激动作用(Oo等人，J.Biol.Chem.，282；9082-9089，2007；Schmid等人，J.Cell Biochem.，101:259-270，2007)。已报道FTY720在小鼠黑素瘤模型中对抑制原发性和转移性肿瘤生长具有治疗功效(LaMontagne等人，Cancer Res.，66:221-231，2006)。已报道FTY720在小鼠转移性肝细胞癌模型中具有治疗功效(Lee等人，Clin.Cancer Res.，11:84588466，2005)。
已报道向小鼠的口服给药FTY720强效地阻断了由VEGF诱导的血管渗透性(一种与血管发生、炎症和病理状态例如败血病、缺氧和实体瘤生长相关的重要过程)(T Sanchez等人，J.Biol.Chem.，278(47)，47281-47290，2003)。
环孢菌素A和FK506(钙调神经磷酸酶抑制剂)是用于预防移植器官排斥的药物。虽然它们可有效地延迟或抑制移植物排斥，但已知经典的免疫抑制剂例如环孢菌素A和FK506引起若干不期望的副作用(包括肾毒性、神经毒性、β-细胞毒性和胃肠不适)。在器官移植中存在未得以满足的对以下免疫抑制剂的需要，所述免疫抑制剂不会引起这些副作用且作为单一疗法或当与经典的免疫抑制剂联用时可有效地抑制对同种抗原具有反应性的T细胞向移植组织的迁移，因此延长移植物存活。
已显示FTY720作为单一疗法或当与经典的免疫抑制剂[包括环孢菌素A、FK506和RAD(一种mTOR抑制剂)]协同联用时均对移植物排斥具有治疗功效。已显示的是，与经典的免疫抑制剂环孢菌素A、FK506和RAD不同，FTY720对延长移植物存活具有功效而不引起一般的免疫抑制且据信药物作用中的这种差异与就联用所观察到的协同作用相关(Brinkmann等人，Transplant Proc.，33:530-531，2001；Brinkmann等人，Transplantation，72:764-769，2001)。
已报道对S1P1受体的激动在小鼠和大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活具有治疗功效(Lima等人，Transplant Proc.，36:1015-1017，2004；Yan等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，16:3679-3683，2006)。已报道FTY720在大鼠心脏同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活具有治疗功效(Suzuki等人，Transpl.Immunol.，4:252-255，1996)。已报道FTY720与环孢菌素A协同作用以延长大鼠皮肤同种异体移植物存活(Yanagawa等人，J.Immunol.，160:5493-5499，1998)、与环孢菌素A协同作用及与FK506协同作用以延长大鼠心脏同种异体移植物存活及与环孢菌素A协同作用以延长犬肾脏同种异体移植物存活和猴肾脏同种异体移植物存活(Chiba等人，Cell Mol.Biol.，3:11-19，2006)。已报道KRP-203(一种S1P受体激动剂)在大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活具有治疗功效且作为单一疗法或当与环孢菌素A协同联用时均在大鼠心脏同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活具有治疗功效(Shimizu等人，Circulation，111:222-229，2005)。还已报道KRP-203当与霉酚酸酯(MMF)[其活性代谢物为霉酚酸(一种嘌呤生物合成抑制剂)的前药]联用时在大鼠肾脏同种异体移植物模型和大鼠心脏同种异体移植物模型中均对延长同种异体移植物存活具有治疗功效(Suzuki等人，J.Heart LungTransplant，25:302-209，2006；Fujishiro等人，J.Heart Lung Transplant，25:825-833，2006)。已报道S1P1受体激动剂AUY954当与亚治疗剂量的RAD001[Certican/Everolimus(一种mTOR抑制剂)]联用时可延长大鼠心脏同种异体移植物存活(Pan等人，Chemistry&Biology，13:1227-1234，2006)。已报道FTY720在大鼠小肠同种异体移植物模型中与环孢菌素A协同作用以延长小肠同种异体移植物存活(Sakagawa等人，Transpl.Immunol.，13:161-168，2004)。已报道FTY720在小鼠胰岛移植物模型中具有治疗功效(Fu等人，Transplantation，73:1425-1430，2002；Liu等人，Microsurgery，27:300-304，2007)及在使用人胰岛细胞以证实对人胰岛功能无有害作用的研究中具有治疗功效(Truong等人，American Journal of Transplantation，7:2031-2038，2007)。
已报道FTY720在针对非前列腺素合成依赖性神经性疼痛的非限制性(spared)神经损伤模型中减少伤害性行为(O.Costu等人，Journal of Cellular and MolecularMedicine 12(3)，995-1004，2008)。
已报道FTY720阻碍鼠类接触性过敏(CHS)的开始。来自在致敏期用FTY720处置的小鼠的免疫化淋巴结细胞的过继性转移实际上不能在接受者中引起CHS应答(D.Nakashima等人，J.Investigative Dermatology(128(12)，2833-2841，2008)。
已报道FTY720的预防性口服给药(1mg/kg，3次/周)在C57BL/6小鼠中完全阻止了实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)的发展(T.Kohono等人，Biological&PharmaceuticalBulletin，28(4)，736-739，2005)。
在一个实施方案中，本发明包括作为S1P1受体激动剂相对于S1P3受体具有选择性的化合物。使用由S1P受体基因敲除小鼠进行的组合化学方法，Sanna等人报道持续性心动过缓由野生型小鼠中非选择性S1P受体免疫抑制激动剂诱导，但在S1P3-/-小鼠中被消除，而S1P1选择性激动剂不产生心动过缓。因此表明S1P3受体而不是S1P1受体造成心动过缓(Sanna等人，J.Biol.Chem.，279:13839-13848，2004)。因此，相对于至少S1P3受体具有选择性的S1P1受体激动剂由于拓宽治疗窗、对较高剂量有较好耐受性且因此提高治疗功效而相对于现有疗法具有优点。本发明包括化合物1(及其药用盐、水合物和溶剂化物)，其为S1P1受体激动剂并且在雄性Sprague-大鼠中不显示或基本上不显示心动过缓(参见WO2010/011316，实施例9)。
用0.1mg、0.35mg、1mg、3mg和5mg的单剂量进行化合物1的1期研究。化合物1以L-精氨酸盐的形式给药。0.1mg至3mg的较低剂量被受试者良好耐受，仅有轻微的不良事件报告，其中最常见的是头痛和接触性皮炎。在>0.35mg的所有剂量下均观察到心率的剂量依赖性降低，然而，在低于5mg剂量的剂量下，没有报告与心动过缓相关的不良事件。在5mg的剂量下观察到受剂量限制的不良事件，其中3名(50％)受试者经历4次具有一度或二度房室传导(AV)阻滞的心动过缓的AE，这使得停止增加剂量。研究中最大耐受剂量为3mg。研究中没有死亡或严重不良事件。
关于生命体征、ECG、肺功能测试、眼底镜检查或临床实验室检查，除了对外周血淋巴细胞计数的预期药理作用外，没有其他临床显著的安全性问题。以3mg和5mg给药对外周血B细胞、T细胞、NK细胞和除TEM细胞外的所有T细胞亚群的绝对数量诱导产生剂量反应性下降。总外周血淋巴细胞(PBL)计数在给药后2-4小时减少，8小时达到最低点，持续24小时，在接下来的4天恢复到基线。在3mg和5mg的剂量水平，PBL计数减少～40％和～55％。TEM细胞不表达CCR7并且能够独立于S1P受体表达而再循环。因此，这些发现与S1P受体激动剂在临床前研究和人类中的预期药效学作用一致(Gergely等人，Br J Pharmacol 167(5):1035-1047，2012；Brossard等人，Br J Clin Pharmacol 2013Apr 18.doi:10.1111/bcp.12129.[电子发表先于纸质发表(Epub ahead of print)]PubMed PMID:23594176，和Kovarik等人，J Clin Pharmacol 44(5):532-537，2004)。
S1P1受体激动剂可用于治疗或预防需要对免疫系统进行抑制或对S1P1受体进行激动的病症，例如由淋巴细胞介导的疾病或障碍、移植物排斥、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍及具有血管完整性潜在缺陷的病症或与血管发生相关的病症(例如可以是病理性的)。
在一个实施方案中，本发明包括作为S1P1受体激动剂的化合物，其具有良好的总体物理性质和生物活性且其有效性基本至少为对S1P1受体具有活性的现有化合物所具有的有效性。
S1P1受体激动剂可用于治疗或预防需要对免疫系统进行抑制或对S1P1受体进行激动的病症，例如由淋巴细胞介导的疾病或障碍、移植物排斥、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍(例如急性和慢性炎性病症)、癌症及具有血管完整性潜在缺陷的病症或与血管发生相关的病症[例如可以是病理性的(例如可发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)]。上述需要对免疫系统进行抑制或对S1P1受体进行激动的病症包括由淋巴细胞介导的疾病或障碍；具有血管完整性潜在缺陷的病症；自身免疫性疾病或障碍；炎性疾病或障碍(例如急性和慢性炎性病症)；急性或慢性细胞排斥；组织或实体器官移植物排斥；关节炎(包括牛皮癣性关节炎和类风湿性关节炎)；糖尿病(包括I型糖尿病)；脱髓鞘病(包括多发性硬化)；缺血-再灌注损伤(包括肾脏和心脏缺血-再灌注损伤)；炎性皮肤病(包括牛皮癣、特应性皮炎和痤疮)；过度增殖性皮肤病(包括痤疮)；炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)；系统性红斑狼疮；哮喘；葡萄膜炎；心肌炎；变态反应；动脉粥样硬化；脑部炎症(包括阿尔茨海默病和创伤性脑损伤后的脑部炎性反应)；强直性脊柱炎；中枢神经系统疾病(包括脊髓损伤或脑梗塞)；病理性血管发生(包括可发生在原发性和转移性肿瘤生长中的病理性血管发生)；类风湿性关节炎；糖尿病性视网膜病；动脉粥样硬化；癌症；慢性肺病；急性肺损伤；急性呼吸系统疾病综合征；败血病等。另外，S1P1受体激动剂可用于治疗微生物感染和病毒感染或疾病。
在一些实施方案中，所述1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍选自：由淋巴细胞介导的疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍、强直性脊柱炎、胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植物排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血压肾病、肾小球硬化症、心肌缺血再灌注损伤和痤疮。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为由淋巴细胞介导的疾病或障碍。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍选自微生物感染或疾病和病毒感染或疾病。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为自身免疫性疾病或障碍。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为炎性疾病或障碍。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为强直性脊柱炎。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为胆汁性肝硬化。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为癌症。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为牛皮癣。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为牛皮癣性关节炎。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为类风湿性关节炎。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为克罗恩病。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为移植物排斥。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为多发性硬化。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为炎性肠病(IBD)。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为中度到重度活跃的溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为中度活动性溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为重度活动性溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为轻度到中度活跃的溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为轻度活动性溃疡性结肠炎。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为I型糖尿病。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为高血压肾病。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为肾小球硬化症。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为心肌缺血再灌注损伤。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关障碍为痤疮。
还提供了如本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1，其中所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
还提供了化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药一个或多个剂量，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1，其中所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
还提供了化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药一个或多个剂量，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，其中所述障碍选自：由淋巴细胞介导的疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍、强直性脊柱炎、胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植物排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血压肾病、肾小球硬化症、心肌缺血再灌注损伤、和痤疮，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，其中所述障碍选自：由淋巴细胞介导的疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍、强直性脊柱炎、胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植物排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血压肾病、肾小球硬化症、心肌缺血再灌注损伤、和痤疮，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗由淋巴细胞介导的疾病或障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗由淋巴细胞介导的疾病或障碍的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗微生物感染或疾病和病毒感染或疾病的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗微生物感染或疾病和病毒感染或疾病的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗自身免疫性疾病或障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗自身免疫性疾病或障碍的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗炎性疾病或障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗炎性疾病或障碍的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗强直性脊柱炎的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗强直性脊柱炎的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗胆汁性肝硬化的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗胆汁性肝硬化的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗牛皮癣的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗牛皮癣的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗牛皮癣性关节炎的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗牛皮癣性关节炎的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗克罗恩病的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗克罗恩病的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗移植物排斥的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗移植物排斥的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗多发性硬化的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗多发性硬化的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗系统性红斑狼疮的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗系统性红斑狼疮的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药一个或多个剂量，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药一个或多个剂量，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗I型糖尿病的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗I型糖尿病的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗高血压肾病的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗高血压肾病的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗肾小球硬化症的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗肾小球硬化症的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗心肌缺血再灌注损伤的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗心肌缺血再灌注损伤的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗痤疮的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗痤疮的药物中的用途，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1，其中所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
还提供了一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药一个或多个剂量，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1，其中所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
还提供了一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药一个或多个剂量，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种化合物，其为如本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物和溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述障碍选自：由淋巴细胞介导的疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍、强直性脊柱炎、胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植物排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血压肾病、肾小球硬化症、心肌缺血再灌注损伤和痤疮，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述障碍选自：由淋巴细胞介导的疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍、强直性脊柱炎、胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植物排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血压肾病、肾小球硬化症、心肌缺血再灌注损伤和痤疮，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗由淋巴细胞介导的疾病或障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗由淋巴细胞介导的疾病或障碍的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗微生物感染或疾病和病毒感染或疾病的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗微生物感染或疾病和病毒感染或疾病的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗自身免疫性疾病或障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗自身免疫性疾病或障碍的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗炎性疾病或障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗炎性疾病或障碍的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗强直性脊柱炎的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗强直性脊柱炎的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗胆汁性肝硬化的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗胆汁性肝硬化的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗癌症的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物和溶剂化物，其用于治疗癌症的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗牛皮癣的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗牛皮癣的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗牛皮癣性关节炎的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗牛皮癣性关节炎的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗类风湿性关节炎的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗类风湿性关节炎的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗克罗恩病的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗克罗恩病的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗移植物排斥的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗移植物排斥的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗多发性硬化的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗多发性硬化的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗系统性红斑狼疮的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗系统性红斑狼疮的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗炎性肠病的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗炎性肠病的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗溃疡性结肠炎的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗溃疡性结肠炎的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种化合物，其为化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗炎性肠病的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种化合物，其为化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗炎性肠病的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药一个或多个剂量，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物。
还提供了一种化合物，其为化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种化合物，其为化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗中度到重度活跃的溃疡性结肠炎的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药一个或多个剂量，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗I型糖尿病的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗I型糖尿病的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗高血压肾病的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗高血压肾病的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗肾小球硬化症的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗肾小球硬化症的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗心肌缺血再灌注损伤的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗心肌缺血再灌注损伤的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗痤疮的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了化合物，其为如本文所述的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗痤疮的方法中，所述治疗包括在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量，然后向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了包含标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物以及任选的一种或多种药用载体的药物组合物。还提供了包含初始剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物以及任选的一种或多种药用载体的药物组合物。在与制剂的其他成分相容的意义上，载体必须是“可接受的”并对其接受者不是过度有害的。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物以原料或纯化学品的形式给药，例如以胶囊制剂中的粉末形式给药。
在一些实施方案中，化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物被配制成进一步包含一种或多种药用载体的药物组合物。
药物组合物可通过任意合适的方法来制备，通常通过以所需比例对一种或多种活性化合物与液体和/或微细分散的固体载体进行均匀混合，然后如果需要，则使所得混合物成形为所需形状。
常规赋型剂例如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用在用于口服给药的片剂和胶囊剂中。用于口服给药的液体制剂可呈以下形式：溶液剂、乳剂、水性或油性混悬剂和糖浆剂。可选择地，口服制剂可呈干粉剂形式，所述干粉剂可在使用前用水或另一种合适的液体媒介物复溶。可将其它添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂加到液体制剂中。肠胃外剂型可如下制备：将本发明化合物溶解在合适的液体媒介物中，对溶液进行过滤灭菌，然后填充到合适的小瓶或安瓿中并密封。这些方法仅是本领域公知的用于制备剂型的多种合适方法中的几个实例。
本文所述的化合物可使用本领域技术人员公知的技术来配制成药物组合物。除本申请提及的那些药用载体外，合适的药用载体是本领域已知的；例如参见Remington，TheScience and Practice of Pharmacy，20th Edition，2000，Lippincott Williams&Wilkins(Editors:Gennaro等人)。
药物制剂包括适于口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、阴道给药或肠胃外给药(包括肌内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些药物制剂或其形式适于吸入给药、吹入给药或透皮贴剂给药的那些药物制剂。透皮贴剂如下以受控速率递送药物：以有效的方式提供用于吸收的药物并使药物的降解最小化。通常，透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和可除去的具有剥离衬里的保护层。本领域技术人员基于技术人员的需要而应该理解和知晓适于制备所需有效透皮贴剂的技术。
因此，可将本发明化合物及常规辅料、载体或稀释剂配制成药物制剂及其单位剂量形式且可按以下形式用于口服使用：固体形式(例如片剂或填充胶囊剂)或液体形式(例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或填充有溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或凝胶的胶囊剂)；按栓剂形式用于直肠给药；或按无菌注射溶液剂形式用于肠胃外(包括皮下)使用。上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分及具有或不具有其它活性化合物或成分且上述单位剂量形式可含有与待用预定每日剂量范围相称的任意合适有效量的活性成分。
对于口服给药，所述药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将所述药物组合物配制成含有具体量的活性成分的剂量单位形式。上述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂或混悬剂，其中常规添加剂为例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；其中粘合剂为例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；其中崩解剂为例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和其中润滑剂为例如滑石或硬脂酸镁。所述活性成分也可按组合物形式通过注射来给药，其中例如盐水、右旋糖或水可用作合适的药用载体。
为了由本发明化合物制备药物组合物，合适的药用载体可以是固体、液体或这两者的混合物。固体制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
在粉剂中，所述载体是微细分散的固体，其与微细分散的活性组分形成混合物。
在片剂中，将所述活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合且压制成所需形状和尺寸。
所述粉剂和片剂可含有各种百分量的所述活性化合物。粉剂或片剂中的代表性量可为约0.5至约90％所述活性化合物。然而，本领域技术人员应该知道何时需要在上述范围外的量。适于粉剂和片剂的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”意在包括对所述活性化合物与作为载体的包囊材料进行配制，因此提供所述活性组分(带有或不带有载体)被载体包围并因此与所述载体结合的胶囊剂。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化且将所述活性组分均匀分散在其中(例如通过搅拌)。然后将熔化的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，将其冷却并因此固化。
适于阴道给药的制剂可按以下形式来提供：阴道栓剂、塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂(paste)、泡沫剂或喷雾剂，它们除所述活性成分外含有本领域已知合适的上述载体。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或水-丙二醇溶液剂)。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液剂。注射剂(例如无菌注射水性或油性混悬剂)可按照已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌非挥发油通常用作溶剂或混悬介质。出于该目的，可使用任意温和的非挥发油，其包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
因此，可将本发明化合物配制成用于肠胃外给药(例如通过注射(例如推注或连续输注))且可按单位剂量形式存在于加有防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注容器或多剂量容器中。所述药物组合物可呈以下形式：在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂且可含有制剂物质例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，所述活性成分可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或通过对溶液进行冷冻干燥来得到)以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)复溶。
适于口服使用的水性制剂可如下制备：将所述活性组分溶解或混悬在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适于口服使用的水性混悬剂可如下制备：将微细分散的所述活性组分分散在含有粘性物质的水中，所述粘性物质为例如天然胶或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂。
本发明也包括这样的固体制剂，其在使用前才被转化成用于口服给药的液体制剂。上述液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除所述活性组分外，这些制剂可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就局部给药于表皮而言，可将本发明化合物配制成软膏剂、乳膏剂、洗剂或透皮贴剂。
例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质配制，其中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可用水性或油性基质配制且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中进行局部给药的制剂包括锭剂，其在经矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中含有所述活性剂；软锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有所述活性成分；和漱口剂，其在合适液体载体中含有所述活性成分。
通过常规手段例如用点滴器、吸移管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔中。所述制剂可按单一剂量形式或多剂量形式来提供。就点滴器或吸移管的多剂量形式而言，可通过向患者给药合适的预定体积的溶液剂或混悬剂来实现给药多剂量形式。就喷雾器而言，可例如通过计量雾化喷雾泵来实现给药多剂量形式。
给药于呼吸道也可通过气雾剂来实现，其中在具有合适推进剂的加压包装中提供所述活性成分。如果本发明化合物或包含它们的药物组合物以气雾剂形式(例如经鼻气雾剂或通过吸入)来给药，则其可例如使用喷雾器、雾化器、泵式雾化器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器来进行。用于将本发明化合物以气雾剂形式给药的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如，可使用本发明化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物或衍生物在水、水/醇混合物或合适盐水中的溶液剂或分散剂，它们使用常规添加剂(例如苯甲醇或其它合适的防腐剂)、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂及当合适时使用常规推进剂(例如二氧化碳、CFC例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷等)。所述气雾剂也可方便地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可通过提供计量阀来控制。
在意在给药于呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常将具有小的粒度(例如10微米或更小的粒度)。上述粒度可通过本领域已知的方法例如通过微粉化来得到。当需要时，可使用适于实现所述活性成分持续释放的制剂。
可选择地，所述活性成分可按干粉剂形式(例如所述化合物在合适粉末基质[例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)]中的粉末混合物)来提供。方便地，所述粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。就明胶包装或泡罩包装而言，所述粉末组合物可按单位剂量形式(例如胶囊或药筒)来提供，所述粉末可通过吸入器从所述明胶包装或泡罩包装中来给药。
所述药物制剂优选呈单位剂量形式。在上述形式中，将所述制剂细分为含有合适量的所述活性组分的单位剂量。所述单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有多个离散制剂的包装(例如经包装的在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂)。另外，所述单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身或其可以是合适数量的呈包装形式的上述剂型中的任意一种。
在一些实施方案中，所述组合物为用于口服给药的片剂或胶囊剂。
在一些实施方案中，所述组合物为用于静脉内给药的液体制剂。
本发明一些实施方案包括制备用于“组合疗法”的药物组合物的方法，所述方法包括对本申请披露的任何化合物实施方案中的至少一种化合物与本申请描述的至少一种已知药物物质和药用载体进行混合。
应该注意的是，当S1P1受体激动剂用作药物组合物中的活性成分时，上述S1P1受体激动剂不但意在用于人类，而且意在用于其它非人类哺乳动物。实际上，动物保健领域中的最新进展表明应该考虑在伴侣动物(例如猫、狗等)和家畜(例如牛、鸡雏、鱼等)中使用活性剂例如S1P1受体激动剂以治疗S1P1受体相关疾病或障碍。相信本领域技术人员可容易地理解上述化合物在上述情况下的用途。
还提供了一种滴定包装，其能够为治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍提供在一定时间段内改变药物剂量的方案的依从性，其中所述药物为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述包装包含：
第一数目个每日单位的包含一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，其中每个剂量的量相当于约1mg或更少的化合物1，和
第二数目个每日单位的包含标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
还提供了一种滴定包装，其能够为治疗炎性肠病提供在一定时间段内改变药物剂量的方案的依从性，其中所述药物为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述包装包含：
第一数目个每日单位的包含初始剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，其中初始剂量的量相当于约0.5mg或更少的化合物1，和
第二数目个每日单位的包含标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，所述标准剂量的量相当于约1.0至约2.0mg化合物1。
还提供了一种试剂盒，其包括如本文所述的滴定包装和指示将所述药物给药于需要治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的个体的说明书。
还提供了一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括向需要治疗该障碍的个体提供如本文所述的试剂盒。
其他实施方案包括在以下实施例中公开的实施方案，其不应解释为以任何方式进行限制。
实施例
实施例1
制备由含有化合物1的L-精氨酸盐的速释型硬明胶胶囊组成的制剂，如表1所示。
表1
*近似重量。基于胶囊规格
**通过将填充物和空胶囊重量结合到一起计算的理论总重量
还制备了由含有微晶纤维素的硬明胶胶囊组成的无效对照剂制剂，如表2所示。
表2
*近似重量±15％
**近似重量。基于胶囊规格
***通过将填充物和空胶囊重量结合到一起计算的理论总重量
实施例2
进行随机双盲无效对照剂对照顺序递增的多剂量研究以评估向健康成年受试者给药化合物1的L-精氨酸盐的安全性、耐受性和药代动力学。本研究经设计用于评估化合物1的L-精氨酸盐的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
下表3和表4提供了治疗组的人口统计数据概述和对安全性分析人群的更详细分析。
表3
a每列中的组受试者人数用作百分比计算的分母。
表4
队列1以0.7mg(通过给药两个0.35mg制剂)给药21天。队列2以1.35mg(通过给药0.35mg制剂和1mg制剂两者)给药21天。队列3以2.0mg给药21天。队列4以0.35mg给药7天，然后以2.0mg给药14天。队列5以0.5mg给药7天，然后以3.0mg(通过给药1mg制剂和2mg制剂两者)给药14天。
进行以下安全性评估：用眼底镜进行身体检查、临床实验室检查(血清化学、凝血和尿分析)、生命体征、连续遥测(12导联心电图)、安全性ECG、肺功能测试(PFT)、血清蛋白电泳(SPEP)和血清免疫电泳(IEP)以及不良事件报告。
化合物1的L-精氨酸盐在所有剂量水平都是耐受的。最常见的不良事件包括接触性皮炎和白细胞减少，其次是便秘、腹泻、恶心和腹痛。观察到的接触性皮炎与本研究中使用的ECG导联的胶带通常所见的一致，并且在治疗组中不会更频繁地发生。大多数不良事件是轻度的。在生命体征、ECG、PFT、眼底镜检查或临床实验室检查方面没有其他临床上重大的安全问题。没有受试者因不良事件而停药。研究期间未发生SAE或死亡。
未发现二度心脏传导阻滞。三名受试者发生新的(给药前未出现)一度房室传导阻滞：无效对照剂组1名受试者，2mg组1名受试者，以及0.5，3mg组1名受试者。一名受试者(1.35mg剂量)在给药后具有轻度异常重现性好的(NCS)肺功能测试结果(FEV1低于80％，FVC)。
两名受试者具有轻度异常的非临床上重要的治疗后肝功能测试(升高的丙氨酸转氨酶(ALT)，以及天冬氨酸转氨酶(AST)<2X正常值上限(ULN))：2mg组1名受试者，以及0.5递增至3mg组1名受试者。
在检查中，在眼底镜检查结果中未发现临床上重要的基线变化量。图1显示安全性分析人群中观察到的淋巴细胞计数(103/μl)。图2显示安全性分析人群中观察到的嗜中性粒细胞计数(103/μl)。表5显示第21天时淋巴细胞(103/μl)的基线变化百分比的概述：安全性分析人群。
表5
表6显示给药后(第1天至第28天)心率(BPM)的最小值的基线变化量的概述：安全性分析人群。也参见图3。
表6
表7显示给药后(第1天至第28天)收缩压(mmHg)的最小值的基线变化量的概述：安全性分析人群。
表7
表8显示给药后(第1天至第28天)舒张压(mmHg)的最小值的基线变化量的概述：安全性分析人群。
表8
表9显示给药后(第1天至第23天)QTc(MS)的最大值的基线变化量的概述：安全性分析人群。
表9
总之，临床试验显示2mg剂量对淋巴细胞降低具有最大作用的剂量依赖性效应。化合物1的L-精氨酸盐在测试的所有剂量下均具有良好的耐受性。
所公开的方法的其它用途对于本领域技术人员来说将变得显而易见，尤其是基于该专利文献的综述。

Claims (58)

1.一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括：
向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
2.(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
3.一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
4.一种滴定包装，其能够为治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍提供在一定时间段内改变药物剂量的方案的依从性，其中所述药物为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述包装包含：
第一数目个每日单位的包含一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，其中每个剂量的量相当于约1mg或更少的化合物1，和
第二数目个每日单位的包含标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，所述标准剂量的量相当于约1.5至约2.5mg化合物1。
5.一种试剂盒，其包含权利要求4的滴定包装和指示将所述药物给药于需要治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的个体的说明书。
6.一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括向需要治疗该障碍的个体提供权利要求5的试剂盒。
7.一种治疗炎性肠病的方法，其包括：
向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
8.(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
9.一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗炎性肠病的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
10.权利要求7的方法；权利要求8的用途；或权利要求9的化合物；其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。
11.权利要求7的方法；权利要求8的用途；或权利要求9的化合物；其中所述炎性肠病为中度到重度活跃的溃疡性结肠炎。
12.一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括：
向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1，
其中所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
13.(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1，
其中所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
14.一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1，
其中所述个体已经显示对至少一种选自口服5-氨基水杨酸酯/盐、皮质激素、免疫抑制剂、TNFα拮抗剂和整联蛋白拮抗剂的药剂反应不足或缺乏反应或不耐受。
15.一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括：
向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
16.(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
17.一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的禁食个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约0.5至约2.5mg化合物1。
18.权利要求7、10至12和15中任一项的方法；权利要求8、10、11、13和16中任一项的用途；或权利要求9、10、11、14和17中任一项的化合物，其中所述标准剂量的量相当于1mg化合物1。
19.权利要求1、6、7、10至12、15和15中任一项的方法；权利要求2、8、10、11、13和16中任一项的用途；权利要求3、9、10、11、14和17中任一项的化合物；权利要求4的滴定包装；或权利要求5的试剂盒；其中所述标准剂量的量相当于2mg化合物1。
20.权利要求1、6、7、10至12、15、18和19中任一项的方法；权利要求2、8、10、11、13、16、18和19中任一项的用途；权利要求3、9、10、11、14和17至19中任一项的化合物；权利要求4或19的滴定包装；或权利要求5或19的试剂盒；其中所述治疗进一步包括在向所述个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物之前，在第一时间段内向所述个体开药和/或给药一个或多个剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述一个或多个剂量各自小于标准剂量。
21.权利要求6或20的方法；权利要求20的用途；权利要求20的化合物；权利要求4、19或20的滴定包装；或权利要求5、19或20的试剂盒；其中所述一个或多个剂量的每一个中的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的量相同。
22.权利要求6或20的方法；权利要求20的用途；权利要求20的化合物；权利要求4、19或20的滴定包装；或权利要求5、19或20的试剂盒；其中所述一个或多个剂量中每一个的量都足以引起心脏脱敏，并且所述一个或多个剂量中的每一个都以维持心脏脱敏的频率给药，直到不再进一步发生急性心率降低。
23.权利要求6或20的方法；权利要求20的用途；权利要求20的化合物；权利要求4、19或20的滴定包装；或权利要求5、19或20的试剂盒；其中所述一个或多个剂量中的每一个都比标准剂量低约2倍至约8倍、比标准剂量低约3倍至约7倍、比标准剂量低约4倍、或比标准剂量低约6倍。
24.权利要求6或20的方法；权利要求20的用途；权利要求20的化合物；权利要求4、19或20的滴定包装；或权利要求5、19或20的试剂盒；其中化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个相当于约0.1至约1mg化合物1、约0.3至约0.8mg化合物1、约0.35mg化合物1、或约0.5mg化合物1。
25.权利要求6或20的方法；权利要求20的用途；权利要求20的化合物；权利要求4、19或20的滴定包装；或权利要求5、19或20的试剂盒；其中：
化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个的量相当于0.5mg化合物1；和
化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。
26.权利要求6或20的方法；权利要求20的用途；权利要求20的化合物；权利要求4、19或20的滴定包装；或权利要求5、19或20的试剂盒；其中：
化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个的量相当于0.35mg化合物1；和
化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于1mg化合物1。
27.权利要求6或20的方法；权利要求20的用途；权利要求20的化合物；权利要求4、19或20的滴定包装；或权利要求5、19或20的试剂盒；其中：
化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个的量相当于0.5mg化合物1；和
化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。
28.权利要求6或20的方法；权利要求20的用途；权利要求20的化合物；权利要求4、19或20的滴定包装；或权利要求5、19或20的试剂盒；其中：
化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的一个或多个剂量中的每一个的量相当于0.35mg化合物1；和
化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物的标准剂量的量相当于2mg化合物1。
29.权利要求6或20的方法；权利要求20的用途；权利要求20的化合物；权利要求4、19或20的滴定包装；或权利要求5、19或20的试剂盒；其中每日一次向个体给药一个或多个剂量中的每一个的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
30.权利要求20至29中任一项的方法；权利要求20至29中任一项的用途；权利要求20至29中任一项的化合物；权利要求20至29中任一项的滴定包装；或权利要求20至29中任一项的试剂盒；其中所述第一时间段为不超过约10天、为不超过约一周、为约一周、或为5天。
31.权利要求1、6、7、10至12、15和18至30中任一项的方法；权利要求2、8、10、11、13、16和18至30中任一项的用途；权利要求3、9至11、14和17至30中任一项的化合物；权利要求4和19至30中任一项的滴定包装；或权利要求5和19至30中任一项的试剂盒；其中每日一次向个体给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
32.权利要求1、6、7、10至12、15和18至31中任一项的方法；权利要求2、8、10、11、13、16和18至31中任一项的用途；权利要求3、9至11、14和17至31中任一项的化合物；权利要求4和19至31中任一项的滴定包装；或权利要求5和19至31中任一项的试剂盒；其中所述治疗进一步包括监测给药化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物期间的不良事件，以及任选地中断或终止给药化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
33.权利要求1、6、7、10至12、15和18至32中任一项的方法；权利要求2、8、10、11、13、16和18至32中任一项的用途；权利要求3、9至11、14和17至32中任一项的化合物；权利要求4和19至32中任一项的滴定包装；或权利要求5和19至32中任一项的试剂盒；其中所述治疗进一步包括在给药期间监测心率、在给药期间监测肺功能或在给药期间监测肝功能。
34.权利要求1、6、7、10至12、15和18至33中任一项的方法；权利要求2、8、10、11、13、16和18至33中任一项的用途；权利要求3、9至11、14和17至33中任一项的化合物；权利要求4和19至33中任一项的滴定包装；或权利要求5和19至33中任一项的试剂盒；其中口服给药化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物。
35.权利要求1、6、7、10至12、15和18至34中任一项的方法；权利要求2、8、10、11、13、16和18至34中任一项的用途；权利要求3、9至11、14和17至34中任一项的化合物，权利要求4和19至34中任一项的滴定包装；或权利要求5和19至34中任一项的试剂盒；其中将化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物配制成适合于口服给药的胶囊或片剂。
36.权利要求1、6、7、10至12、15和18至35中任一项的方法；权利要求2、8、10、11、13、16和18至35中任一项的用途；权利要求3、9至11、14和17至35中任一项的化合物；权利要求4和19至35中任一项的滴定包装；或权利要求5和19至35中任一项的试剂盒；其中所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物选自：
化合物1；
化合物1的钙盐；和
化合物1的L-精氨酸盐。
37.权利要求1、6、7、10至12、15和18至35中任一项的方法；权利要求2、8、10、11、13、16和18至35中任一项的用途；权利要求3、9至11、14和17至35中任一项的化合物；权利要求4和19至35中任一项的滴定包装；或权利要求5和19至35中任一项的试剂盒；其中所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1的L-精氨酸盐。
38.权利要求1、6、7、10至12、15和18至35中任一项的方法；权利要求2、8、10、11、13、16和18至35中任一项的用途；权利要求3、9至11、14和17至35中任一项的化合物；权利要求4和19至35中任一项的滴定包装；或权利要求5和19至35中任一项的试剂盒；其中所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1的L-精氨酸盐的无水、非溶剂化的结晶形式。
39.权利要求1、6、7、10至12、15和18至35中任一项的方法；权利要求2、8、10、11、13、16和18至35中任一项的用途；权利要求3、9至11、14和17至35中任一项的化合物；权利要求4和19至35中任一项的滴定包装；或权利要求5和19至35中任一项的试剂盒；其中所述化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物为化合物1的无水、非溶剂化的结晶形式。
40.一种治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法，其包括：
向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约2.0mg化合物1。
41.(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约2.0mg化合物1。
42.一种化合物，其为(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、水合物或溶剂化物，其用于治疗1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍的方法中，所述治疗包括向需要治疗该障碍的个体开药和/或给药标准剂量的化合物1或其药用盐、水合物或溶剂化物，所述标准剂量的量相当于约2.0mg化合物1。
43.权利要求1、6、12、15和18至40中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39和41中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42中任一项的化合物；权利要求4和19至39中任一项的滴定包装；或权利要求5和19至39中任一项的试剂盒；其中在整个治疗过程中向个体给药标准剂量。
44.权利要求1、6、12、15和18至40中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39和41中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42中任一项的化合物；权利要求4和19至39中任一项的滴定包装；或权利要求5和19至39中任一项的试剂盒；其中所述治疗使个体的淋巴细胞计数减少至少40％。
45.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍选自：由淋巴细胞介导的疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍、强直性脊柱炎、胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植物排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、高血压肾病、肾小球硬化症、心肌缺血再灌注损伤和痤疮。
46.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍选自微生物感染或疾病和病毒感染或疾病。
47.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为强直性脊柱炎。
48.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为胆汁性肝硬化。
49.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为牛皮癣。
50.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为牛皮癣性关节炎。
51.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为类风湿性关节炎。
52.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为克罗恩病。
53.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为多发性硬化。
54.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为系统性红斑狼疮。
55.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为炎性肠病。
56.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为溃疡性结肠炎。
57.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为中度到重度活跃的溃疡性结肠炎。
58.权利要求1、6、12、15、18至40、43和44中任一项的方法；权利要求2、13、16、18至39、41、43和44中任一项的用途；权利要求3、14、17至39和42至44中任一项的化合物；权利要求4、19至39、43和44中任一项的滴定包装；或权利要求5、19至39、43和44中任一项的试剂盒；其中1-磷酸鞘氨醇亚型1(S1P1)受体相关障碍为痤疮。
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