JPH0753546A - ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途 - Google Patents
ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途Info
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- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）
〔式中、Ａｒ１及びＡｒ２は置換されていてもよいアリ
ール基又はヘテロアリール基、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ
４は水素原子、低級アルキル基、アリール基など、Ｘは
窒素原子又はＣＲ８，Ｒ８は水素原子、低級アルキル基
などを示す〕で示される化合物および該化合物を有効成
分とするインターロイキン−１産生抑制剤。 【効果】 優れたインターロイキン−１産生抑制作用を
有し、慢性関節リウマチ、敗血症、喘息、炎症性腸炎、
全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、ベーチェット
病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝
炎、糸球体腎炎、変形性関節炎、痛風、アテローム硬化
症、乾癬、骨粗鬆症、肉芽腫を伴う肺疾患または各種脳
炎などのインターロイキン−１が関与する疾患の治療お
よび／または予防に有用である。
ール基又はヘテロアリール基、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ
４は水素原子、低級アルキル基、アリール基など、Ｘは
窒素原子又はＣＲ８，Ｒ８は水素原子、低級アルキル基
などを示す〕で示される化合物および該化合物を有効成
分とするインターロイキン−１産生抑制剤。 【効果】 優れたインターロイキン−１産生抑制作用を
有し、慢性関節リウマチ、敗血症、喘息、炎症性腸炎、
全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、ベーチェット
病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝
炎、糸球体腎炎、変形性関節炎、痛風、アテローム硬化
症、乾癬、骨粗鬆症、肉芽腫を伴う肺疾患または各種脳
炎などのインターロイキン−１が関与する疾患の治療お
よび／または予防に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なジアリール置換複
素環化合物、さらに詳しくは、２，３−ジアリールキノ
リン誘導体および２，３−ジアリールナフチリジン誘導
体、ならびにそれらの医薬用途に関する。本発明により
提供されるキノリン誘導体およびナフチリジン誘導体
は、インターロイキン−１産生抑制作用を有しており、
慢性関節リウマチ、敗血症、喘息、炎症性腸炎、全身性
エリテマトーデス、全身性強皮症、ベーチェット病、結
節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、糸球
体腎炎、変形性関節炎、痛風、アテローム硬化症、乾
癬、骨粗鬆症、肉芽腫を伴う肺疾患または各種脳炎など
のインターロイキン−１が関与する疾患の治療および／
または予防に有用である。
素環化合物、さらに詳しくは、２，３−ジアリールキノ
リン誘導体および２，３−ジアリールナフチリジン誘導
体、ならびにそれらの医薬用途に関する。本発明により
提供されるキノリン誘導体およびナフチリジン誘導体
は、インターロイキン−１産生抑制作用を有しており、
慢性関節リウマチ、敗血症、喘息、炎症性腸炎、全身性
エリテマトーデス、全身性強皮症、ベーチェット病、結
節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、糸球
体腎炎、変形性関節炎、痛風、アテローム硬化症、乾
癬、骨粗鬆症、肉芽腫を伴う肺疾患または各種脳炎など
のインターロイキン−１が関与する疾患の治療および／
または予防に有用である。
【０００２】
【従来の技術】インターロイキン−１（以下これをＩＬ
−１と略称する。）はマクロファージ、好中球などから
産生される蛋白質である。ＩＬ−１は、免疫応答の重要
な因子であるとともに、炎症機構においても中心的な役
割を果たす因子であり、慢性関節リウマチなどの種々の
炎症性疾患との関係が明確にされつつある。
−１と略称する。）はマクロファージ、好中球などから
産生される蛋白質である。ＩＬ−１は、免疫応答の重要
な因子であるとともに、炎症機構においても中心的な役
割を果たす因子であり、慢性関節リウマチなどの種々の
炎症性疾患との関係が明確にされつつある。
【０００３】最近の報告によれば、慢性関節炎、殊に慢
性関節リウマチの患者の滑液中にＩＬ−１が検出される
こと、該滑液中にあるリンパ球遊走因子は主としてＩＬ
−１であること、および活動期のリウマチ患者の末梢血
単球はＩＬ−１産生能が亢進していることなどが判明し
てきている［炎症、第１０巻、４３７頁（１９９０年）
参照］。
性関節リウマチの患者の滑液中にＩＬ−１が検出される
こと、該滑液中にあるリンパ球遊走因子は主としてＩＬ
−１であること、および活動期のリウマチ患者の末梢血
単球はＩＬ−１産生能が亢進していることなどが判明し
てきている［炎症、第１０巻、４３７頁（１９９０年）
参照］。
【０００４】加えて、潰瘍性大腸炎［ジャーナル オブ
クリニカル インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉ
ｏｎ）、第８６巻、第３号、９７２頁（１９９０年）参
照］、変形性関節炎［ドラッグズ（Ｄｒｕｇｓ）、第３
５巻、増刊１号、３３頁（１９８８年）参照］、骨粗鬆
症［プロシーディングズ オブ ザ ナショナル アカ
デミー オブ サイエンシズ オブ ユー エス エー
（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏ
ｆ Ｕ．Ｓ．Ａ．）、第８６巻、第７号、２３９８頁
（１９８９年）参照］、肉芽腫を伴う肺疾患［ジャーナ
ル オブ クリニカル インベスティゲーション（Ｊｏ
ｕｒｎａｌｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ
ａｔｉｏｎ）、第７７巻、第１号、３２６頁（１９８６
年）参照］および各種脳炎［パラサイト イムノロジー
（Ｐａｒａｓｉｔｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、第１４
巻、第４号、４０５頁（１９９２年）参照］などの疾患
には、ＩＬ−１産生能の亢進が関与していることが示さ
れている。
クリニカル インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉ
ｏｎ）、第８６巻、第３号、９７２頁（１９９０年）参
照］、変形性関節炎［ドラッグズ（Ｄｒｕｇｓ）、第３
５巻、増刊１号、３３頁（１９８８年）参照］、骨粗鬆
症［プロシーディングズ オブ ザ ナショナル アカ
デミー オブ サイエンシズ オブ ユー エス エー
（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏ
ｆ Ｕ．Ｓ．Ａ．）、第８６巻、第７号、２３９８頁
（１９８９年）参照］、肉芽腫を伴う肺疾患［ジャーナ
ル オブ クリニカル インベスティゲーション（Ｊｏ
ｕｒｎａｌｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ
ａｔｉｏｎ）、第７７巻、第１号、３２６頁（１９８６
年）参照］および各種脳炎［パラサイト イムノロジー
（Ｐａｒａｓｉｔｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、第１４
巻、第４号、４０５頁（１９９２年）参照］などの疾患
には、ＩＬ−１産生能の亢進が関与していることが示さ
れている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】現在、慢性関節リウマ
チなどの種々の炎症性疾患には、ステロイド系抗炎症剤
および非ステロイド系抗炎症剤が用いられている。ステ
ロイド系抗炎症剤は種々の炎症性疾患における諸症状を
顕著に改善するが、投与するにつれて次第にその効果が
減少すること、消化器傷害や腎炎などの副作用を有して
いることなどの問題を有している。一方、非ステロイド
系抗炎症剤は一次的に炎症症状を抑制するが、炎症性疾
患を根本から治療するものではない。
チなどの種々の炎症性疾患には、ステロイド系抗炎症剤
および非ステロイド系抗炎症剤が用いられている。ステ
ロイド系抗炎症剤は種々の炎症性疾患における諸症状を
顕著に改善するが、投与するにつれて次第にその効果が
減少すること、消化器傷害や腎炎などの副作用を有して
いることなどの問題を有している。一方、非ステロイド
系抗炎症剤は一次的に炎症症状を抑制するが、炎症性疾
患を根本から治療するものではない。
【０００６】このような状況において、例えば、Ｅ５０
９０［（Ｚ）−３−（４−アセトキシ−５−エチル−３
−メトキシ−１−ナフチル）−２−メチルプロペン酸；
ジャーナル オブ メジシナル ケミストリー（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、第３５巻、４６６５頁（１９９２年）参照］；
または、イミダゾール誘導体であるＳＫ＆Ｆ８６００２
［５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾ
ール；インターナショナル ジャーナル オブ イムノ
ファーマコロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ）、第１０巻、第７号、８３５頁（１９８８年）参
照］、ＳＫ＆Ｆ１０５５６１［２−（４−メチルチオフ
ェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−
［５Ｈ］−ピロール［１，２−ａ］イミダゾール；バイ
オケミカル ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第４２巻、第４号、
８１３頁（１９９１年）参照］もしくは６−（４−クロ
ロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，
２，４］トリアジン（国際特許出願公開第９２／１２１
５４号明細書参照）などのＩＬ−１産生抑制作用を有す
るいくつかの化合物が炎症性疾患の治療薬として提案さ
れてきているが、その治療効果については満足できるも
のではない。
９０［（Ｚ）−３−（４−アセトキシ−５−エチル−３
−メトキシ−１−ナフチル）−２−メチルプロペン酸；
ジャーナル オブ メジシナル ケミストリー（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、第３５巻、４６６５頁（１９９２年）参照］；
または、イミダゾール誘導体であるＳＫ＆Ｆ８６００２
［５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾ
ール；インターナショナル ジャーナル オブ イムノ
ファーマコロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ）、第１０巻、第７号、８３５頁（１９８８年）参
照］、ＳＫ＆Ｆ１０５５６１［２−（４−メチルチオフ
ェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−
［５Ｈ］−ピロール［１，２−ａ］イミダゾール；バイ
オケミカル ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第４２巻、第４号、
８１３頁（１９９１年）参照］もしくは６−（４−クロ
ロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，
２，４］トリアジン（国際特許出願公開第９２／１２１
５４号明細書参照）などのＩＬ−１産生抑制作用を有す
るいくつかの化合物が炎症性疾患の治療薬として提案さ
れてきているが、その治療効果については満足できるも
のではない。
【０００７】しかして、本発明の目的は、慢性関節リウ
マチなどの種々の炎症性疾患の主要な原因物質とされて
いるＩＬ−１の産生抑制作用を有し、かつ安全性の高い
新規な化合物を提供することにある。本発明の他の目的
は、該化合物を有効成分とするＩＬ−１産生抑制剤を提
供することにある。
マチなどの種々の炎症性疾患の主要な原因物質とされて
いるＩＬ−１の産生抑制作用を有し、かつ安全性の高い
新規な化合物を提供することにある。本発明の他の目的
は、該化合物を有効成分とするＩＬ−１産生抑制剤を提
供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、下記の一般式（Ｉ）
目的は、下記の一般式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ａｒ↑1およびＡｒ↑2はそれぞれ
置換されていてもよいアリール基または置換されていて
もよいヘテロアリール基を表し、Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3
およびＲ↑4はそれぞれ水素原子、置換されていてもよ
い低級アルキル基、低級アルケニル基、置換されていて
もよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル
基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アルキルオ
キシカルボニル基、低級アルキルスルフィニル基、アリ
ールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、スルファモイル基、カルバモイル
基、アシル基、ヒドラジノ基、ハロゲン原子、式−ＯＲ
↑5で示される基、式−ＳＲ↑5で示される基または式−
ＮＲ↑6Ｒ↑7で示される基を表し、Ｘは窒素原子または
式ＣＲ↑8で示される基を表す。ここで、Ｒ↑8は水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、置換されてもよいアリール基、ハロゲン原子、
式−ＯＲ↑5で示される基、式−ＳＲ↑5で示される基ま
たは式−ＮＲ↑6Ｒ↑7で示される基を表し、Ｒ↑5は水
素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級ア
ルケニル基または置換されていてもよいアリール基を表
し、Ｒ↑6およびＲ↑7はそれぞれ水素原子、置換されて
いてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基または置
換されていてもよいアリール基を表す。）で示される化
合物（以下、これを本発明化合物（Ｉ）と略称する。）
またはその薬理学的に許容される塩（以下、単に塩とす
る。）、およびそれらを有効成分とするＩＬ−１産生抑
制剤を提供することによって達成される。
置換されていてもよいアリール基または置換されていて
もよいヘテロアリール基を表し、Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3
およびＲ↑4はそれぞれ水素原子、置換されていてもよ
い低級アルキル基、低級アルケニル基、置換されていて
もよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル
基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アルキルオ
キシカルボニル基、低級アルキルスルフィニル基、アリ
ールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、スルファモイル基、カルバモイル
基、アシル基、ヒドラジノ基、ハロゲン原子、式−ＯＲ
↑5で示される基、式−ＳＲ↑5で示される基または式−
ＮＲ↑6Ｒ↑7で示される基を表し、Ｘは窒素原子または
式ＣＲ↑8で示される基を表す。ここで、Ｒ↑8は水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、置換されてもよいアリール基、ハロゲン原子、
式−ＯＲ↑5で示される基、式−ＳＲ↑5で示される基ま
たは式−ＮＲ↑6Ｒ↑7で示される基を表し、Ｒ↑5は水
素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級ア
ルケニル基または置換されていてもよいアリール基を表
し、Ｒ↑6およびＲ↑7はそれぞれ水素原子、置換されて
いてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基または置
換されていてもよいアリール基を表す。）で示される化
合物（以下、これを本発明化合物（Ｉ）と略称する。）
またはその薬理学的に許容される塩（以下、単に塩とす
る。）、およびそれらを有効成分とするＩＬ−１産生抑
制剤を提供することによって達成される。
【００１１】本明細書において「低級」なる語は、この
語が付された基の炭素数が６個以下であることを意味す
るために用いる。
語が付された基の炭素数が６個以下であることを意味す
るために用いる。
【００１２】上記一般式（Ｉ）において、Ａｒ↑1、Ａ
ｒ↑2、Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3、Ｒ↑4、Ｒ↑5、Ｒ↑6、
Ｒ↑7およびＲ↑8がそれぞれ表す置換されていてもよい
アリール基のアリール基としては、例えば、フェニル
基、ナフチル基などを挙げることができる。該アリール
基は、メチル基、イソプロピル基、ペンチル基などの低
級アルキル基；水酸基；メトキシ基、イソプロポキシ
基、ｔ−ブトキシ基などの低級アルコキシル基；フッ素
原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；アミノ
基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ
基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基などの低級
アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；メチルチ
オ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ネオペンチ
ルチオ基などの低級アルキルチオ基；フェニルチオ基、
トルイルチオ基、１−ナフチルチオ基などのアリールチ
オ基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などの
アシル基；またはアセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、イソブチリルオキシ基などの低級アルキルカルボニ
ルオキシ基等で適宜置換されていてもよい。
ｒ↑2、Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3、Ｒ↑4、Ｒ↑5、Ｒ↑6、
Ｒ↑7およびＲ↑8がそれぞれ表す置換されていてもよい
アリール基のアリール基としては、例えば、フェニル
基、ナフチル基などを挙げることができる。該アリール
基は、メチル基、イソプロピル基、ペンチル基などの低
級アルキル基；水酸基；メトキシ基、イソプロポキシ
基、ｔ−ブトキシ基などの低級アルコキシル基；フッ素
原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；アミノ
基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ
基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基などの低級
アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；メチルチ
オ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ネオペンチ
ルチオ基などの低級アルキルチオ基；フェニルチオ基、
トルイルチオ基、１−ナフチルチオ基などのアリールチ
オ基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などの
アシル基；またはアセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、イソブチリルオキシ基などの低級アルキルカルボニ
ルオキシ基等で適宜置換されていてもよい。
【００１３】Ａｒ↑1およびＡｒ↑2がそれぞれ表す置換
されていてもよいへテロアリール基のヘテロアリール基
は、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ
原子を少なくとも１個含んでいればよく、具体的にはピ
リジル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、キノリル
基、チエニル基、フラニル基などを挙げることができ
る。これらの基は、前記の置換されていてもよいアリー
ル基の定義に用いたのと同様の置換基により適宜置換さ
れていてもよい。
されていてもよいへテロアリール基のヘテロアリール基
は、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ
原子を少なくとも１個含んでいればよく、具体的にはピ
リジル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、キノリル
基、チエニル基、フラニル基などを挙げることができ
る。これらの基は、前記の置換されていてもよいアリー
ル基の定義に用いたのと同様の置換基により適宜置換さ
れていてもよい。
【００１４】Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3、Ｒ↑4、Ｒ↑5、Ｒ
↑6、Ｒ↑7およびＲ↑8がそれぞれ表す置換されていて
もよい低級アルキル基の低級アルキル基は、直鎖状であ
っても分岐鎖状であってもよく、かかる低級アルキル基
としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基などが挙げられる。該低級アルキル基は、置換されて
いてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよい複
素環基；アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、イソプロピルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基などの
低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；メト
キシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基などの低級
アルコキシル基；水酸基；カルボキシル基；メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルキルオキ
シカルボニル基；またはシアノ基などで適宜置換されて
いてもよい。ここで置換されていてもよいシクロアルキ
ル基のシクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、
シクロペンチル基などを挙げることができ、該シクロア
ルキル基は、メチル基、イソプロピル基、ペンチル基な
どの低級アルキル基；水酸基；メトキシ基、イソプロポ
キシ基、ｔ−ブトキシ基などの低級アルコキシル基；フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；ア
ミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルア
ミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基などの
低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；メチ
ルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ネオペ
ンチルチオ基などの低級アルキルチオ基；フェニルチオ
基、トルイルチオ基、１−ナフチルチオ基などのアリー
ルチオ基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基な
どのアシル基；またはアセトキシ基、プロピオニルオキ
シ基などの低級アルキルカルボニルオキシ基などで適宜
置換されていてもよい。置換されていてもよい複素環基
の複素環基は、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子な
どのヘテロ原子を少なくとも１個含んでいればよく、具
体的にはピリジル基、ピラジニル基、キノリル基、チエ
ニル基、テトラゾリル基、フラニル基、ピロリジニル
基、ピペラジニル基、モルホリノ基などを挙げることが
できる。該複素環基は前記の置換されていてもよいシク
ロアルキル基の定義に用いたのと同様の置換基により適
宜置換されていてもよい。
↑6、Ｒ↑7およびＲ↑8がそれぞれ表す置換されていて
もよい低級アルキル基の低級アルキル基は、直鎖状であ
っても分岐鎖状であってもよく、かかる低級アルキル基
としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基などが挙げられる。該低級アルキル基は、置換されて
いてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよい複
素環基；アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、イソプロピルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基などの
低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；メト
キシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基などの低級
アルコキシル基；水酸基；カルボキシル基；メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルキルオキ
シカルボニル基；またはシアノ基などで適宜置換されて
いてもよい。ここで置換されていてもよいシクロアルキ
ル基のシクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、
シクロペンチル基などを挙げることができ、該シクロア
ルキル基は、メチル基、イソプロピル基、ペンチル基な
どの低級アルキル基；水酸基；メトキシ基、イソプロポ
キシ基、ｔ−ブトキシ基などの低級アルコキシル基；フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；ア
ミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルア
ミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基などの
低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；メチ
ルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ネオペ
ンチルチオ基などの低級アルキルチオ基；フェニルチオ
基、トルイルチオ基、１−ナフチルチオ基などのアリー
ルチオ基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基な
どのアシル基；またはアセトキシ基、プロピオニルオキ
シ基などの低級アルキルカルボニルオキシ基などで適宜
置換されていてもよい。置換されていてもよい複素環基
の複素環基は、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子な
どのヘテロ原子を少なくとも１個含んでいればよく、具
体的にはピリジル基、ピラジニル基、キノリル基、チエ
ニル基、テトラゾリル基、フラニル基、ピロリジニル
基、ピペラジニル基、モルホリノ基などを挙げることが
できる。該複素環基は前記の置換されていてもよいシク
ロアルキル基の定義に用いたのと同様の置換基により適
宜置換されていてもよい。
【００１５】Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3、Ｒ↑4、Ｒ↑5、Ｒ
↑6、Ｒ↑7およびＲ↑8がそれぞれ表す低級アルケニル
基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、該低級
アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル
基、イソプロペニル基、プレニル基などを挙げることが
できる。
↑6、Ｒ↑7およびＲ↑8がそれぞれ表す低級アルケニル
基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、該低級
アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル
基、イソプロペニル基、プレニル基などを挙げることが
できる。
【００１６】Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3およびＲ↑4がそれぞ
れ表す置換されてもよいアラルキル基のアラルキル基と
しては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル
基、ナフチルエチル基などを挙げることができる。これ
らの基は、前記の置換されていてもよいシクロアルキル
基の定義に用いたのと同様の置換基により適宜置換され
ていてもよい。
れ表す置換されてもよいアラルキル基のアラルキル基と
しては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル
基、ナフチルエチル基などを挙げることができる。これ
らの基は、前記の置換されていてもよいシクロアルキル
基の定義に用いたのと同様の置換基により適宜置換され
ていてもよい。
【００１７】Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3およびＲ↑4がそれぞ
れ表すアルキルオキシカルボニル基としては、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げる
ことができる。
れ表すアルキルオキシカルボニル基としては、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げる
ことができる。
【００１８】Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3およびＲ↑4がそれぞ
れ表す低級アルキルスルフィニル基としては、メチルス
ルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基などを挙げ
ることができ、アリールスルフィニル基としては、フェ
ニルスルフィニル基、ｐ−メトキシフェニルスルフィニ
ル基などを挙げることができる。Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3
およびＲ↑4がそれぞれ表す低級アルキルスルホニル基
としては、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニ
ル基などを挙げることができ、アリールスルホニル基と
しては、フェニルスルホニル基、ｐ−メトキシフェニル
スルホニル基などを挙げることができる。また、Ｒ↑
1、Ｒ↑2、Ｒ↑3およびＲ↑4がそれぞれ表すアシル基と
しては、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル
基、ピバロイル基などを挙げることができる。
れ表す低級アルキルスルフィニル基としては、メチルス
ルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基などを挙げ
ることができ、アリールスルフィニル基としては、フェ
ニルスルフィニル基、ｐ−メトキシフェニルスルフィニ
ル基などを挙げることができる。Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3
およびＲ↑4がそれぞれ表す低級アルキルスルホニル基
としては、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニ
ル基などを挙げることができ、アリールスルホニル基と
しては、フェニルスルホニル基、ｐ−メトキシフェニル
スルホニル基などを挙げることができる。また、Ｒ↑
1、Ｒ↑2、Ｒ↑3およびＲ↑4がそれぞれ表すアシル基と
しては、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル
基、ピバロイル基などを挙げることができる。
【００１９】Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3、Ｒ↑4およびＲ↑8
が表すハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子などが挙げられる。
が表すハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子などが挙げられる。
【００２０】本発明化合物（Ｉ）の代表例を次に示す。
【００２１】（ａ）：４−ヒドロキシ−２−フェニル−
３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１）、 （ｂ）：４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−
４−イル）キノリン（化合物２）、 （ｃ）：４−メトキシ−２−フェニル−３−（ピリジン
−４−イル）キノリン（化合物３）、 （ｄ）：４−メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリン（化合物４）、 （ｅ）：４−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−２
−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化
合物５）、 （ｆ）：４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物
６）、 （ｇ）：４−（２−モルホリノエチル）アミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物
７）、 （ｈ）：４−（２−ピペラジニルエチル）アミノ−２−
フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合
物８）、 （ｉ）：４−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン
（化合物９）、 （ｊ）：４−（２−カルボキシエチル）アミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物
１０）、 （ｋ）：４−クロロ−６−フルオロ−２−フェニル−３
−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１１）、 （ｌ）：４，６−ジクロロ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリン（化合物１２）、 （ｍ）：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−フェニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１
３）、 （ｎ）：６−フルオロ−４−メチルアミノ−２−フェニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１
４）、 （ｏ）：６−クロロ−４−メチルアミノ−２−フェニル
−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１
５）、 （ｐ）：６，７−ジメトキシ−４−メチルアミノ−２−
フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合
物１６）、 （ｑ）：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−
３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１７）、 （ｒ）：２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルア
ミノ−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１
８）、 （ｓ）：４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジ
ン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物１
９）、 （ｔ）：４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−
４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物２０）、 （ｕ）：４−メトキシ−２−フェニル−３−（ピリジン
−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物２１）、 （ｖ）：４−メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物２
２）、 （ｗ）：４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジン（化合物２３）、 （ｘ）：４−（２−モルホリノエチル）アミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジン（化合物２４）、 （ｙ）：４−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジン（化合物２５）、 （ｚ）：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン
（化合物２６）、 （ａａ）：２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル
アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジン（化合物２７）、 （ｂｂ）：４−クロロ−２−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリ
ジン（化合物２８）、 （ｃｃ）：４−メチルアミノ−２−（４−メチルチオフ
ェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフ
チリジン（化合物２９）、 （ｄｄ）：４−メチルアミノ−２−［４−（メチルスル
フィニル）フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）−
１，８−ナフチリジン（化合物３０）、 （ｅｅ）：４，６−ジクロロ−２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジン（化合物３１）、 （ｆｆ）：６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）
−４−メチルアミノ−３−（ピリジン−４−イル）−
１，８−ナフチリジン（化合物３２）、 （ｇｇ）：４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン
−３−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物３３）、 （ｈｈ）：４−メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物３
４）、および （ｉｉ）：４−ジメチルアミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合
物３５）
３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１）、 （ｂ）：４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−
４−イル）キノリン（化合物２）、 （ｃ）：４−メトキシ−２−フェニル−３−（ピリジン
−４−イル）キノリン（化合物３）、 （ｄ）：４−メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリン（化合物４）、 （ｅ）：４−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−２
−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化
合物５）、 （ｆ）：４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物
６）、 （ｇ）：４−（２−モルホリノエチル）アミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物
７）、 （ｈ）：４−（２−ピペラジニルエチル）アミノ−２−
フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合
物８）、 （ｉ）：４−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン
（化合物９）、 （ｊ）：４−（２−カルボキシエチル）アミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物
１０）、 （ｋ）：４−クロロ−６−フルオロ−２−フェニル−３
−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１１）、 （ｌ）：４，６−ジクロロ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリン（化合物１２）、 （ｍ）：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−フェニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１
３）、 （ｎ）：６−フルオロ−４−メチルアミノ−２−フェニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１
４）、 （ｏ）：６−クロロ−４−メチルアミノ−２−フェニル
−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１
５）、 （ｐ）：６，７−ジメトキシ−４−メチルアミノ−２−
フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合
物１６）、 （ｑ）：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−
３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１７）、 （ｒ）：２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルア
ミノ−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１
８）、 （ｓ）：４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジ
ン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物１
９）、 （ｔ）：４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−
４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物２０）、 （ｕ）：４−メトキシ−２−フェニル−３−（ピリジン
−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物２１）、 （ｖ）：４−メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物２
２）、 （ｗ）：４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジン（化合物２３）、 （ｘ）：４−（２−モルホリノエチル）アミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジン（化合物２４）、 （ｙ）：４−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジン（化合物２５）、 （ｚ）：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン
（化合物２６）、 （ａａ）：２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル
アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジン（化合物２７）、 （ｂｂ）：４−クロロ−２−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリ
ジン（化合物２８）、 （ｃｃ）：４−メチルアミノ−２−（４−メチルチオフ
ェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフ
チリジン（化合物２９）、 （ｄｄ）：４−メチルアミノ−２−［４−（メチルスル
フィニル）フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）−
１，８−ナフチリジン（化合物３０）、 （ｅｅ）：４，６−ジクロロ−２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジン（化合物３１）、 （ｆｆ）：６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）
−４−メチルアミノ−３−（ピリジン−４−イル）−
１，８−ナフチリジン（化合物３２）、 （ｇｇ）：４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン
−３−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物３３）、 （ｈｈ）：４−メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物３
４）、および （ｉｉ）：４−ジメチルアミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合
物３５）
【００２２】本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の反応工
程に従って製造することができる。
程に従って製造することができる。
【００２３】
【化４】
【００２４】上記反応工程中、Ｒは低級アルキル基を表
し、Ｒ′はハロゲン原子を表し、Ａｒ↑1、Ａｒ↑2、Ｒ
↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3、Ｒ↑4およびＸは前記定義のとおり
である。
し、Ｒ′はハロゲン原子を表し、Ａｒ↑1、Ａｒ↑2、Ｒ
↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3、Ｒ↑4およびＸは前記定義のとおり
である。
【００２５】上記反応工程中、Ｒが表す低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などが
挙げられる。Ｒ′が表すハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などが
挙げられる。Ｒ′が表すハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
【００２６】上記の方法を次に説明する。不活性ガス雰
囲気下、一般式（ＩＩ）で示されるアミノアリールカル
ボン酸エステルに、一般式（ＩＩＩ）で示される１，２
−ジアリールエタノンを触媒量の四塩化チタンなどのル
イス酸存在下に作用させることにより、対応する一般式
（ＩＶ）で示されるＮ−（１，２−ジアリールエチリデ
ン）アミノアリールカルボン酸エステルを製造すること
ができる。一般式（ＩＶ）で示されるＮ−（１，２−ジ
アリールエチリデン）アミノカルボン酸エステルを、ナ
トリウムメトキシドなどの塩基の存在下加熱することに
より、対応する一般式（Ｖ）で示される２，３−ジアリ
ール−４−ヒドロキシキノリン誘導体または２，３−ジ
アリール−４−ヒドロキシナフチリジン誘導体を製造す
ることができる。一般式（Ｖ）で示される２，３−ジア
リール−４−ヒドロキシキノリン誘導体または２，３−
ジアリール−４−ヒドロキシナフチリジン誘導体に、オ
キシ塩化リンなどのハロゲン化剤を作用させることによ
り、対応する一般式（ＶＩ）で示される４−ハロゲノ−
２，３−ジアリールキノリン誘導体または４−ハロゲノ
−２，３−ジアリールナフチリジン誘導体を製造するこ
とができる。一般式（ＶＩ）で示される４−ハロゲノ−
２，３−ジアリールキノリン誘導体または４−ハロゲノ
−２，３−ジアリールナフチリジン誘導体に、メタノー
ル、フェノール、ジエチレングリコールなどの溶媒存在
下、求核試薬を作用させることにより、対応する一般式
（Ｉ）で示される２，３−ジアリールキノリン誘導体ま
たは２，３−ジアリールナフチリジン誘導体（本発明化
合物（Ｉ））を製造することができる。
囲気下、一般式（ＩＩ）で示されるアミノアリールカル
ボン酸エステルに、一般式（ＩＩＩ）で示される１，２
−ジアリールエタノンを触媒量の四塩化チタンなどのル
イス酸存在下に作用させることにより、対応する一般式
（ＩＶ）で示されるＮ−（１，２−ジアリールエチリデ
ン）アミノアリールカルボン酸エステルを製造すること
ができる。一般式（ＩＶ）で示されるＮ−（１，２−ジ
アリールエチリデン）アミノカルボン酸エステルを、ナ
トリウムメトキシドなどの塩基の存在下加熱することに
より、対応する一般式（Ｖ）で示される２，３−ジアリ
ール−４−ヒドロキシキノリン誘導体または２，３−ジ
アリール−４−ヒドロキシナフチリジン誘導体を製造す
ることができる。一般式（Ｖ）で示される２，３−ジア
リール−４−ヒドロキシキノリン誘導体または２，３−
ジアリール−４−ヒドロキシナフチリジン誘導体に、オ
キシ塩化リンなどのハロゲン化剤を作用させることによ
り、対応する一般式（ＶＩ）で示される４−ハロゲノ−
２，３−ジアリールキノリン誘導体または４−ハロゲノ
−２，３−ジアリールナフチリジン誘導体を製造するこ
とができる。一般式（ＶＩ）で示される４−ハロゲノ−
２，３−ジアリールキノリン誘導体または４−ハロゲノ
−２，３−ジアリールナフチリジン誘導体に、メタノー
ル、フェノール、ジエチレングリコールなどの溶媒存在
下、求核試薬を作用させることにより、対応する一般式
（Ｉ）で示される２，３−ジアリールキノリン誘導体ま
たは２，３−ジアリールナフチリジン誘導体（本発明化
合物（Ｉ））を製造することができる。
【００２７】一般式（ＩＩ）で示されるアミノアリール
カルボン酸エステルは、例えば、ジャーナル オブ オ
ーガニック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１７巻、第４
号、５４７頁（１９５２年）記載の方法、または、ジャ
ーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第７７巻、第５号、２２
５６頁（１９５５年）記載の方法により、容易に得るこ
とができる。また、一般式（ＩＩＩ）で示される１，２
−ジアリールエタノンは、例えば、ジャーナル オブ
ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、第２２巻、第３号、６６９頁（１９８５年）記載
の方法、または、オーガニック リアクション（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）、第５巻、２２９頁（１
９４９年）記載の方法により、容易に得ることができ
る。
カルボン酸エステルは、例えば、ジャーナル オブ オ
ーガニック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１７巻、第４
号、５４７頁（１９５２年）記載の方法、または、ジャ
ーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第７７巻、第５号、２２
５６頁（１９５５年）記載の方法により、容易に得るこ
とができる。また、一般式（ＩＩＩ）で示される１，２
−ジアリールエタノンは、例えば、ジャーナル オブ
ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、第２２巻、第３号、６６９頁（１９８５年）記載
の方法、または、オーガニック リアクション（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）、第５巻、２２９頁（１
９４９年）記載の方法により、容易に得ることができ
る。
【００２８】このようにして得られる本発明化合物
（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、一般に有機化
合物を反応混合物から単離・精製するに際して用いられ
ている方法と同様の方法により行われる。例えば、反応
混合物を水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出し、抽出液を冷希塩酸、重曹水、食塩
水などで順次洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を得、
該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー
などにより精製し、本発明化合物（Ｉ）を得る。
（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、一般に有機化
合物を反応混合物から単離・精製するに際して用いられ
ている方法と同様の方法により行われる。例えば、反応
混合物を水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出し、抽出液を冷希塩酸、重曹水、食塩
水などで順次洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を得、
該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー
などにより精製し、本発明化合物（Ｉ）を得る。
【００２９】また、本発明化合物（Ｉ）の塩は、通常の
塩形成反応により製造することができる。
塩形成反応により製造することができる。
【００３０】本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、後述
の試験例１から明らかなとおり、優れたＩＬ−１産生抑
制作用を有している。また、試験例２および３から明ら
かなとおり、優れた抗炎症作用を有する。さらに、本発
明化合物（Ｉ）またはその塩は低毒性であり、副作用が
ないことが確認されている。
の試験例１から明らかなとおり、優れたＩＬ−１産生抑
制作用を有している。また、試験例２および３から明ら
かなとおり、優れた抗炎症作用を有する。さらに、本発
明化合物（Ｉ）またはその塩は低毒性であり、副作用が
ないことが確認されている。
【００３１】以上の結果から、本発明化合物（Ｉ）また
はその塩は慢性関節リウマチ、敗血症、喘息、炎症性腸
炎、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、ベーチェ
ット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性
肝炎、糸球体腎炎、変形性関節炎、痛風、アテローム硬
化症、乾癬、骨粗鬆症、肉芽腫を伴う肺疾患または各種
脳炎などのＩＬ−１が関与する疾患の治療に有効であ
る。
はその塩は慢性関節リウマチ、敗血症、喘息、炎症性腸
炎、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、ベーチェ
ット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性
肝炎、糸球体腎炎、変形性関節炎、痛風、アテローム硬
化症、乾癬、骨粗鬆症、肉芽腫を伴う肺疾患または各種
脳炎などのＩＬ−１が関与する疾患の治療に有効であ
る。
【００３２】本発明化合物（Ｉ）またはその塩の有効な
活性発現のための投与量は、疾病、患者の重篤度、薬物
に対する忍容性などにより異なるが、通常、成人一日当
たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は約０．２ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。
活性発現のための投与量は、疾病、患者の重篤度、薬物
に対する忍容性などにより異なるが、通常、成人一日当
たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は約０．２ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００３３】本発明化合物（Ｉ）またはその塩の投与方
法としては、例えば、経口投与、静脈内投与、皮下投
与、筋肉内投与、関節内投与などが挙げられるが、経口
投与、関節内投与および静脈内投与が好ましい。
法としては、例えば、経口投与、静脈内投与、皮下投
与、筋肉内投与、関節内投与などが挙げられるが、経口
投与、関節内投与および静脈内投与が好ましい。
【００３４】本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、任意
慣用の製剤方法を用いて投与用に調製することができ
る。例えば、錠剤、顆粒剤、粉末剤、硬カプセル剤、経
口用液体製剤などが好適である。経口投与用の錠剤およ
びカプセル剤は、結合剤、例えば、結晶セルロース、マ
ンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴールなど；賦形剤、例えば、乳
糖、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムなど；または潤沢剤、例えば、
カルボキシルメチルセルロースなどのような慣用の成分
を含有していてもよい。錠剤は当業界において周知の方
法でコーティングしていてもよい。経口用液体製剤は水
性または油性の懸濁剤、溶液、シロップ、エリキシル
剤、その他であってもよい。このような液体製剤は普通
に用いられる添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソル
ビットシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シ
ロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂など；乳化
剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ア
ラビアゴムなど；非水溶性ビヒクル、例えば、アーモン
ド油、分別ココナット油、プロピレングリコール、エチ
ルアルコールなど；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチル、ソルビン酸などを有していてもよい。ま
た経口用製剤は、使用する前に水または他の適当なビヒ
クルで溶解させる固形製剤であってもよい。
慣用の製剤方法を用いて投与用に調製することができ
る。例えば、錠剤、顆粒剤、粉末剤、硬カプセル剤、経
口用液体製剤などが好適である。経口投与用の錠剤およ
びカプセル剤は、結合剤、例えば、結晶セルロース、マ
ンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴールなど；賦形剤、例えば、乳
糖、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムなど；または潤沢剤、例えば、
カルボキシルメチルセルロースなどのような慣用の成分
を含有していてもよい。錠剤は当業界において周知の方
法でコーティングしていてもよい。経口用液体製剤は水
性または油性の懸濁剤、溶液、シロップ、エリキシル
剤、その他であってもよい。このような液体製剤は普通
に用いられる添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソル
ビットシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シ
ロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂など；乳化
剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ア
ラビアゴムなど；非水溶性ビヒクル、例えば、アーモン
ド油、分別ココナット油、プロピレングリコール、エチ
ルアルコールなど；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチル、ソルビン酸などを有していてもよい。ま
た経口用製剤は、使用する前に水または他の適当なビヒ
クルで溶解させる固形製剤であってもよい。
【００３５】注射剤は、本発明化合物（Ｉ）またはその
塩に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存
剤、可溶化剤などを添加し、常法により調製される。
塩に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存
剤、可溶化剤などを添加し、常法により調製される。
【００３６】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。なお、ＮＭＲスペクトルデータにおいて、
水酸基のピークが検出されないものもある。
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。なお、ＮＭＲスペクトルデータにおいて、
水酸基のピークが検出されないものもある。
【００３７】参考例１ Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチ
リデン］アントラニル酸エチルエステルの合成 窒素雰囲気下、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イ
ル）エタノン３０ｇ（０．１５２ｍｏｌ）およびアント
ラニル酸エチルエステル７０ｍｌ（０．４７３ｍｏｌ）
を塩化メチレン４００ｍｌに溶かして得られる溶液に、
四塩化チタンの１．０Ｍ塩化メチレン溶液９０ｍｌ
（０．０９０ｍｏｌ）を、氷冷下、１時間かけて加え、
室温で１日撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１リットル）に滴下して、塩化メチレンで抽出
し、有機抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫
酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過、濃縮することによ
り、粗生成物としてＮ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルを１０８ｇ得た。
リデン］アントラニル酸エチルエステルの合成 窒素雰囲気下、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イ
ル）エタノン３０ｇ（０．１５２ｍｏｌ）およびアント
ラニル酸エチルエステル７０ｍｌ（０．４７３ｍｏｌ）
を塩化メチレン４００ｍｌに溶かして得られる溶液に、
四塩化チタンの１．０Ｍ塩化メチレン溶液９０ｍｌ
（０．０９０ｍｏｌ）を、氷冷下、１時間かけて加え、
室温で１日撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１リットル）に滴下して、塩化メチレンで抽出
し、有機抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫
酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過、濃縮することによ
り、粗生成物としてＮ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルを１０８ｇ得た。
【００３８】実施例１ ４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−
イル）キノリンの合成 窒素雰囲気下、ナトリウムメチラートの１．０Ｍメタノ
ール溶液１８０ｍｌ（０．１８０ｍｏｌ）を、参考例１
で得られたＮ−［１−フェニル−２−（ピリジン−４−
イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエステル１０
８ｇ（０．１５２ｍｏｌ）のメタノール溶液６００ｍｌ
に加え、加熱下に５時間還流した。減圧下で濃縮した
後、残留物に０．５Ｍ塩酸９００ｍｌを加え、不溶物を
濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基
性（ｐＨ９．０）にし、析出した結晶を濾過し、水、ア
セトンで洗浄後、減圧下乾燥して、下記の物性値を示す
４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−
イル）キノリン（化合物１）を３７．４ｇ得た（収率８
２％）。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：２９８ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.37（d,J=4Hz,2H），7.80（t,J=4Hz,1H），7.75（t,J=
4Hz,1H），7.45（m,5H），7.25（d,J=4Hz,2H）
イル）キノリンの合成 窒素雰囲気下、ナトリウムメチラートの１．０Ｍメタノ
ール溶液１８０ｍｌ（０．１８０ｍｏｌ）を、参考例１
で得られたＮ−［１−フェニル−２−（ピリジン−４−
イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエステル１０
８ｇ（０．１５２ｍｏｌ）のメタノール溶液６００ｍｌ
に加え、加熱下に５時間還流した。減圧下で濃縮した
後、残留物に０．５Ｍ塩酸９００ｍｌを加え、不溶物を
濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基
性（ｐＨ９．０）にし、析出した結晶を濾過し、水、ア
セトンで洗浄後、減圧下乾燥して、下記の物性値を示す
４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−
イル）キノリン（化合物１）を３７．４ｇ得た（収率８
２％）。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：２９８ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.37（d,J=4Hz,2H），7.80（t,J=4Hz,1H），7.75（t,J=
4Hz,1H），7.45（m,5H），7.25（d,J=4Hz,2H）
【００３９】実施例２ ４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリンの合成 窒素雰囲気下、オキシ塩化リン１２０ｍｌ（１．２８７
ｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−４−イル）キノリン７０ｇ（０．２３５ｍｏ
ｌ）に加え、加熱下に５時間還流した。反応液を放冷
後、氷水９００ｍｌに滴下し、室温で４０分撹拌した。
氷冷下、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１．１リット
ル）で中和し、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［展開液：ヘキサンと酢酸エチルの混合液
（容量比：１対１）］で分離精製し、下記の物性値を示
す４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリン（化合物２）を６２．７ｇ得た（収率８４
％）。 ｍ．ｐ．１６４〜１６６℃ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１６ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.58（d,J=4Hz,2H），8.35（d,J=4Hz,1H），8.24（d,J=
4Hz,1H），7.86（t,J=4Hz,1H），7.72（t,J=4Hz,1H），
7.30（m,5H），7.17（d,J=4Hz,2H）
ル）キノリンの合成 窒素雰囲気下、オキシ塩化リン１２０ｍｌ（１．２８７
ｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−４−イル）キノリン７０ｇ（０．２３５ｍｏ
ｌ）に加え、加熱下に５時間還流した。反応液を放冷
後、氷水９００ｍｌに滴下し、室温で４０分撹拌した。
氷冷下、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１．１リット
ル）で中和し、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［展開液：ヘキサンと酢酸エチルの混合液
（容量比：１対１）］で分離精製し、下記の物性値を示
す４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリン（化合物２）を６２．７ｇ得た（収率８４
％）。 ｍ．ｐ．１６４〜１６６℃ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１６ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.58（d,J=4Hz,2H），8.35（d,J=4Hz,1H），8.24（d,J=
4Hz,1H），7.86（t,J=4Hz,1H），7.72（t,J=4Hz,1H），
7.30（m,5H），7.17（d,J=4Hz,2H）
【００４０】実施例３ ４−メトキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリンの合成 窒素雰囲気下、ナトリウムメチラートの１．０Ｍメタノ
ール溶液７６２μｌ（０．７６２ｍｍｏｌ）を４−クロ
ロ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリ
ン４５ｍｇのメタノール溶液１．５ｍｌに加え、加熱下
に５時間還流した。減圧下で濃縮した後、残留物に０．
５Ｍ塩酸３ｍｌを加え、不溶物を濾別した。濾液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ９．０）に
し、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾
過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
［展開液：ヘキサンと酢酸エチルの混合液（容量比：１
対１）］で分離精製し、下記の物性値を示す４−メトキ
シ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリ
ン（化合物３）を３５ｍｇ得た（収率７８．９％）。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１２ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.55（d,J=4Hz,2H），8.17（t,J=4Hz,2H），7.77（t,J=
4Hz,1H），7.62（t,J=4Hz,1H），7.26（m,5H），7.18
（d,J=4Hz,2H），3.60（s,3H）
ル）キノリンの合成 窒素雰囲気下、ナトリウムメチラートの１．０Ｍメタノ
ール溶液７６２μｌ（０．７６２ｍｍｏｌ）を４−クロ
ロ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリ
ン４５ｍｇのメタノール溶液１．５ｍｌに加え、加熱下
に５時間還流した。減圧下で濃縮した後、残留物に０．
５Ｍ塩酸３ｍｌを加え、不溶物を濾別した。濾液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ９．０）に
し、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾
過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
［展開液：ヘキサンと酢酸エチルの混合液（容量比：１
対１）］で分離精製し、下記の物性値を示す４−メトキ
シ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリ
ン（化合物３）を３５ｍｇ得た（収率７８．９％）。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１２ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.55（d,J=4Hz,2H），8.17（t,J=4Hz,2H），7.77（t,J=
4Hz,1H），7.62（t,J=4Hz,1H），7.26（m,5H），7.18
（d,J=4Hz,2H），3.60（s,3H）
【００４１】実施例４ ４−メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４
−イル）キノリンの合成 窒素雰囲気下、４０℃でメチルアミン塩酸塩１００ｇ
（１．４８１ｍｏｌ）を、４−クロロ−２−フェニル−
３−（ピリジン−４−イル）キノリン５７．８ｇ（０．
１８２ｍｏｌ）のフェノール溶液（１８０ｍｌ）に加
え、１４０℃で１日反応させた。反応液を氷冷下、１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液（２リットル）で中和し、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を１Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［展開液：クロロホルムとメタノール
の混合液（容量比：９５対５）］で分離精製し、下記の
物性値を示す、４−メチルアミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物４）を４９．
７ｇ得た（収率８７％）。 ｍ．ｐ．２２０〜２２１℃ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１１ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.54（d,J=4Hz,2H），8.09（t,J=4Hz,2H），7.68（t,J=
4Hz,1H），7.58（t,J=4Hz,1H），7.25（m,5H），7.12
（d,J=4Hz,2H），4.41(brd,J=4Hz,1H），2.97（d,J=4H
z,3H）
−イル）キノリンの合成 窒素雰囲気下、４０℃でメチルアミン塩酸塩１００ｇ
（１．４８１ｍｏｌ）を、４−クロロ−２−フェニル−
３−（ピリジン−４−イル）キノリン５７．８ｇ（０．
１８２ｍｏｌ）のフェノール溶液（１８０ｍｌ）に加
え、１４０℃で１日反応させた。反応液を氷冷下、１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液（２リットル）で中和し、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を１Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［展開液：クロロホルムとメタノール
の混合液（容量比：９５対５）］で分離精製し、下記の
物性値を示す、４−メチルアミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物４）を４９．
７ｇ得た（収率８７％）。 ｍ．ｐ．２２０〜２２１℃ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１１ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.54（d,J=4Hz,2H），8.09（t,J=4Hz,2H），7.68（t,J=
4Hz,1H），7.58（t,J=4Hz,1H），7.25（m,5H），7.12
（d,J=4Hz,2H），4.41(brd,J=4Hz,1H），2.97（d,J=4H
z,3H）
【００４２】実施例５〜９ ４−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−２−フェニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン、４−（２−
ヒドロキシエチル）アミノ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリン、４−（２−モルホリノエチ
ル）アミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリン、４−（２−ピペラジニルエチル）アミノ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン
および４−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−
２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリンの
合成 実施例４において、メチルアミン塩酸塩に代えて、（２
−ジメチルアミノエチル）アミン（実施例５）、（２−
ヒドロキシエチル）アミン（実施例６）、（２−モルホ
リノエチル）アミン（実施例７）、（２−ピペラジニル
エチル）アミン（実施例８）およびβ−アラニンエチル
エステル塩酸塩（実施例９）を用いた以外は、実施例４
と同様にして反応および分離・精製を行うことにより、
それぞれ対応する４−（２−ジメチルアミノエチル）ア
ミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノ
リン（化合物５）、４−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリ
ン（化合物６）、４−（２−モルホリノエチル）アミノ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン
（化合物７）、４−（２−ピペラジニルエチル）アミノ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン
（化合物８）および４−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）アミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリン（化合物９）を得た。
ル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン、４−（２−
ヒドロキシエチル）アミノ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリン、４−（２−モルホリノエチ
ル）アミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリン、４−（２−ピペラジニルエチル）アミノ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン
および４−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−
２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリンの
合成 実施例４において、メチルアミン塩酸塩に代えて、（２
−ジメチルアミノエチル）アミン（実施例５）、（２−
ヒドロキシエチル）アミン（実施例６）、（２−モルホ
リノエチル）アミン（実施例７）、（２−ピペラジニル
エチル）アミン（実施例８）およびβ−アラニンエチル
エステル塩酸塩（実施例９）を用いた以外は、実施例４
と同様にして反応および分離・精製を行うことにより、
それぞれ対応する４−（２−ジメチルアミノエチル）ア
ミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノ
リン（化合物５）、４−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリ
ン（化合物６）、４−（２−モルホリノエチル）アミノ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン
（化合物７）、４−（２−ピペラジニルエチル）アミノ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン
（化合物８）および４−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）アミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリン（化合物９）を得た。
【００４３】化合物５、化合物６、化合物７、化合物８
および化合物９の物性値は以下のとおりである。
および化合物９の物性値は以下のとおりである。
【００４４】化合物５ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３６８ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.51（d,J=4Hz,2H），8.08（t,J=8Hz,2H），7.70（t,J=
8Hz,1H），7.49（t,J=8Hz,1H），7.22（m,5H），7.13
（d,J=4Hz,2H），5.67(brd,J=4Hz,1H），3.10（d,J=4H
z,2H），2.30（d,J=4Hz,2H），2.00（d,J=4Hz,2H）
8Hz,1H），7.49（t,J=8Hz,1H），7.22（m,5H），7.13
（d,J=4Hz,2H），5.67(brd,J=4Hz,1H），3.10（d,J=4H
z,2H），2.30（d,J=4Hz,2H），2.00（d,J=4Hz,2H）
【００４５】化合物６ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３４１ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.40（d,J=4Hz,2H），8.27（t,J=4Hz,1H），7.95（t,J=
4Hz,1H），7.74（t,J=4Hz,1H），7.55（t,J=4Hz,2H），
7.27（d,J=4Hz,2H），7.20（m,5H），3.53(d,J=4Hz,2
H），3.14（d,J=4Hz,2H）
4Hz,1H），7.74（t,J=4Hz,1H），7.55（t,J=4Hz,2H），
7.27（d,J=4Hz,2H），7.20（m,5H），3.53(d,J=4Hz,2
H），3.14（d,J=4Hz,2H）
【００４６】化合物７ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：４１０ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.50（d,J=4Hz,2H），8.32（t,J=4Hz,1H），7.99（t,J=
4Hz,1H），7.78（t,J=4Hz,1H），7.60（t,J=4Hz,1H），
7.37（d,J=4Hz,2H），7.26（m,5H），3.52（d,J=8Hz,4
H），3.33（t,J=8Hz,2H），2.45（t,J=8Hz,2H），2.31
（t,J=8Hz,4H）
4Hz,1H），7.78（t,J=4Hz,1H），7.60（t,J=4Hz,1H），
7.37（d,J=4Hz,2H），7.26（m,5H），3.52（d,J=8Hz,4
H），3.33（t,J=8Hz,2H），2.45（t,J=8Hz,2H），2.31
（t,J=8Hz,4H）
【００４７】化合物８ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：４１０ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.47（d,J=4Hz,2H），8.30（d,J=4Hz,1H），7.98（d,J=
4Hz,1H），7.75（t,J=4Hz,1H），7.57（t,J=4Hz,1H），
7.33（d,J=4Hz,2H），7.26（m,5H），3.31（t,J=8Hz,4
H），2.67（t,J=8Hz,4H），2.42（t,J=8Hz,2H），2.34
（t,J=8Hz,4H）
4Hz,1H），7.75（t,J=4Hz,1H），7.57（t,J=4Hz,1H），
7.33（d,J=4Hz,2H），7.26（m,5H），3.31（t,J=8Hz,4
H），2.67（t,J=8Hz,4H），2.42（t,J=8Hz,2H），2.34
（t,J=8Hz,4H）
【００４８】化合物９ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３９７ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.40（d,J=4Hz,2H），8.23（t,J=4Hz,1H），7.95（d,J=
4Hz,1H），7.74（t,J=4Hz,1H），7.57（t,J=4Hz,1H），
7.29（d,J=4Hz,2H），7.23（m,5H），3.95（t,J=8Hz,2
H），3.27（t,J=8Hz,2H），2.44（q,J=8Hz,2H），1.08
（t,J=8Hz,3H）
4Hz,1H），7.74（t,J=4Hz,1H），7.57（t,J=4Hz,1H），
7.29（d,J=4Hz,2H），7.23（m,5H），3.95（t,J=8Hz,2
H），3.27（t,J=8Hz,2H），2.44（q,J=8Hz,2H），1.08
（t,J=8Hz,3H）
【００４９】実施例１０ ４−（２−カルボキシエチル）アミノ−２−フェニル−
３−（ピリジン−４−イル）キノリンの合成 窒素雰囲気下、水酸化ナトリウム（７０ｍｇ／ｍｌ水溶
液）１ｍｌ（１．７６ｍｍｏｌ）を、４−（２−エトキ
シカルボニルエチル）アミノ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−４−イル）キノリン７０．０ｍｇ（０．１７６
ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍｌ）に加え、加熱下
に１時間還流した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮した
後、残留物に１．０Ｍ塩酸５ｍｌを加え、不溶物を濾別
した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性
（ｐＨ９．０）にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで濾過、濃縮し、下記の物性値を示す４−（２
−カルボキシエチル）アミノ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−４−イル）キノリン（化合物１０）を２０．０
ｍｇ得た（収率３１％）。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３６９ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.50（d,J=4Hz,2H），8.48（t,J=4Hz,1H），8.01（t,J=
4Hz,1H），7.98（t,J=4Hz,1H），7.78（t,J=4Hz,1H），
7.43（d,J=4Hz,2H），7.40（m,5H），3.38（t,J=8Hz,2
H），2.45（t,J=8Hz,2H）
３−（ピリジン−４−イル）キノリンの合成 窒素雰囲気下、水酸化ナトリウム（７０ｍｇ／ｍｌ水溶
液）１ｍｌ（１．７６ｍｍｏｌ）を、４−（２−エトキ
シカルボニルエチル）アミノ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−４−イル）キノリン７０．０ｍｇ（０．１７６
ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍｌ）に加え、加熱下
に１時間還流した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮した
後、残留物に１．０Ｍ塩酸５ｍｌを加え、不溶物を濾別
した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性
（ｐＨ９．０）にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで濾過、濃縮し、下記の物性値を示す４−（２
−カルボキシエチル）アミノ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−４−イル）キノリン（化合物１０）を２０．０
ｍｇ得た（収率３１％）。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３６９ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.50（d,J=4Hz,2H），8.48（t,J=4Hz,1H），8.01（t,J=
4Hz,1H），7.98（t,J=4Hz,1H），7.78（t,J=4Hz,1H），
7.43（d,J=4Hz,2H），7.40（m,5H），3.38（t,J=8Hz,2
H），2.45（t,J=8Hz,2H）
【００５０】参考例２〜４ Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチ
リデン］−５−フルオロアントラニル酸エチルエステ
ル、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）
エチリデン］−５−クロロアントラニル酸エチルエステ
ルおよびＮ−［１−フェニル−２−（ピリジン−４−イ
ル）エチリデン］−４，５−ジメトキシアントラニル酸
エチルエステルの合成 参考例１において、アントラニル酸エチルエステルに代
えて、５−フルオロアントラニル酸エチルエステル（参
考例２）、５−クロロアントラニル酸エチルエステル
（参考例３）および４，５−ジメトキシアントラニル酸
エチルエステル（参考例４）を用いた以外は、参考例１
と同様にして反応および分離・精製を行うことにより、
それぞれ対応するＮ−［１−フェニル−２−（ピリジン
−４−イル）エチリデン］−５−フルオロアントラニル
酸エチルエステル、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］−５−クロロアントラニル
酸エチルエステルおよびＮ−［１−フェニル−２−（ピ
リジン−４−イル）エチリデン］−４，５−ジメトキシ
アントラニル酸エチルエステルを得た。
リデン］−５−フルオロアントラニル酸エチルエステ
ル、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）
エチリデン］−５−クロロアントラニル酸エチルエステ
ルおよびＮ−［１−フェニル−２−（ピリジン−４−イ
ル）エチリデン］−４，５−ジメトキシアントラニル酸
エチルエステルの合成 参考例１において、アントラニル酸エチルエステルに代
えて、５−フルオロアントラニル酸エチルエステル（参
考例２）、５−クロロアントラニル酸エチルエステル
（参考例３）および４，５−ジメトキシアントラニル酸
エチルエステル（参考例４）を用いた以外は、参考例１
と同様にして反応および分離・精製を行うことにより、
それぞれ対応するＮ−［１−フェニル−２−（ピリジン
−４−イル）エチリデン］−５−フルオロアントラニル
酸エチルエステル、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］−５−クロロアントラニル
酸エチルエステルおよびＮ−［１−フェニル−２−（ピ
リジン−４−イル）エチリデン］−４，５−ジメトキシ
アントラニル酸エチルエステルを得た。
【００５１】実施例１１〜１３ ４−クロロ−６−フルオロ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリン、４，６−ジクロロ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリンおよび４
−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例２で得られたＮ−［１−フェニル
−２−（ピリジン−４−イル）エチリデン］−５−フル
オロアントラニル酸エチルエステル、参考例３で得られ
たＮ−［１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エ
チリデン］−５−クロロアントラニル酸エチルエステル
および参考例４で得られたＮ−［１−フェニル−２−
（ピリジン−４−イル）エチリデン］−４，５−ジメト
キシアントラニル酸エチルエステルを用いた以外は、実
施例１と同様にして反応および分離・精製を行うことに
より、それぞれ対応する６−フルオロ−４−ヒドロキシ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリ
ン、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンおよび６，７−ジメト
キシ−４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン
−４−イル）キノリンを得た。次いで、実施例２におい
て、４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−
４−イル）キノリンに代えて、６−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キ
ノリン、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−フェニル−
３−（ピリジン−４−イル）キノリンおよび６，７−ジ
メトキシ−４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリンを用いた以外は、実施例２と
同様にして反応および分離・精製を行うことにより、そ
れぞれ対応する４−クロロ−６−フルオロ−２−フェニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１
１）、４，６−ジクロロ−２−フェニル−３−（ピリジ
ン−４−イル）キノリン（化合物１２）および４−クロ
ロ−６，７−ジメトキシ−２−フェニル−３−（ピリジ
ン−４−イル）キノリン（化合物１３）を得た。
ジン−４−イル）キノリン、４，６−ジクロロ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリンおよび４
−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例２で得られたＮ−［１−フェニル
−２−（ピリジン−４−イル）エチリデン］−５−フル
オロアントラニル酸エチルエステル、参考例３で得られ
たＮ−［１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エ
チリデン］−５−クロロアントラニル酸エチルエステル
および参考例４で得られたＮ−［１−フェニル−２−
（ピリジン−４−イル）エチリデン］−４，５−ジメト
キシアントラニル酸エチルエステルを用いた以外は、実
施例１と同様にして反応および分離・精製を行うことに
より、それぞれ対応する６−フルオロ−４−ヒドロキシ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリ
ン、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンおよび６，７−ジメト
キシ−４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン
−４−イル）キノリンを得た。次いで、実施例２におい
て、４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−
４−イル）キノリンに代えて、６−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キ
ノリン、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−フェニル−
３−（ピリジン−４−イル）キノリンおよび６，７−ジ
メトキシ−４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリンを用いた以外は、実施例２と
同様にして反応および分離・精製を行うことにより、そ
れぞれ対応する４−クロロ−６−フルオロ−２−フェニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１
１）、４，６−ジクロロ−２−フェニル−３−（ピリジ
ン−４−イル）キノリン（化合物１２）および４−クロ
ロ−６，７−ジメトキシ−２−フェニル−３−（ピリジ
ン−４−イル）キノリン（化合物１３）を得た。
【００５２】化合物１１、化合物１２および化合物１３
の物性値は以下のとおりである。
の物性値は以下のとおりである。
【００５３】化合物１１ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３３４ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.57（d,J=4Hz,2H），8.23（t,J=4Hz,1H），7.94（d,J=
4Hz,1H），7.59（t,J=4Hz,1H），7.25（m,5H），7.15
（d,J=4Hz,2H）
4Hz,1H），7.59（t,J=4Hz,1H），7.25（m,5H），7.15
（d,J=4Hz,2H）
【００５４】化合物１２ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３５０ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.59（d,J=4Hz,2H），8.18（t,J=4Hz,1H），7.90（d,J=
4Hz,1H），7.56（t,J=4Hz,1H），7.20（m,5H），7.13
（d,J=4Hz,2H）
4Hz,1H），7.56（t,J=4Hz,1H），7.20（m,5H），7.13
（d,J=4Hz,2H）
【００５５】化合物１３ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３４４ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.56（d,J=4Hz,2H），7.53（s,1H），7.50（s,1H），7.
56（t,J=4Hz,1H），7.25（m,5H），7.14（d,J=4Hz,2
H），4.08（s,3H），4.04（s,3H）
56（t,J=4Hz,1H），7.25（m,5H），7.14（d,J=4Hz,2
H），4.08（s,3H），4.04（s,3H）
【００５６】実施例１４〜１６ ６−フルオロ−４−メチルアミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリン、６−クロロ−４−メ
チルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリンおよび６，７−ジメトキシ−４−メチルア
ミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノ
リンの合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−６−フルオロ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−
イル）キノリン（実施例１４）、４，６−ジクロロ−２
−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（実
施例１５）および４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２
−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（実
施例１６）を用いた以外は、実施例４と同様にして反応
および分離・精製を行うことにより、それぞれ対応する
６−フルオロ−４−メチルアミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１４）、６−
クロロ−４−メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリン（化合物１５）および６，７
−ジメトキシ−４−メチルアミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１６）を得
た。
（ピリジン−４−イル）キノリン、６−クロロ−４−メ
チルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリンおよび６，７−ジメトキシ−４−メチルア
ミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノ
リンの合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−６−フルオロ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−
イル）キノリン（実施例１４）、４，６−ジクロロ−２
−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（実
施例１５）および４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２
−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリン（実
施例１６）を用いた以外は、実施例４と同様にして反応
および分離・精製を行うことにより、それぞれ対応する
６−フルオロ−４−メチルアミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１４）、６−
クロロ−４−メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリン（化合物１５）および６，７
−ジメトキシ−４−メチルアミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリン（化合物１６）を得
た。
【００５７】化合物１４、化合物１５および化合物１６
の物性値は以下のとおりである。
の物性値は以下のとおりである。
【００５８】化合物１４ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３２９ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.53（d,J=4Hz,2H），8.10（t,J=4Hz,1H），7.70（d,J=
4Hz,1H），7.46（t,J=4Hz,1H），7.19（m,5H），7.12
（d,J=4Hz,2H），4.24（brd,J=8Hz,1H），2.96（d,J=8H
z,3H）
4Hz,1H），7.46（t,J=4Hz,1H），7.19（m,5H），7.12
（d,J=4Hz,2H），4.24（brd,J=8Hz,1H），2.96（d,J=8H
z,3H）
【００５９】化合物１５ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３４５ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.55（d,J=4Hz,2H），8.05（t,J=8Hz,1H），8.03（s,1
H），7.63（d,J=8Hz,1H），7.19（m,5H），7.10（d,J=4
Hz,2H），4.32（brd,J=8Hz,1H），2.96（d,J=8Hz,3H）
H），7.63（d,J=8Hz,1H），7.19（m,5H），7.10（d,J=4
Hz,2H），4.32（brd,J=8Hz,1H），2.96（d,J=8Hz,3H）
【００６０】化合物１６ 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３７１ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.54（d,J=4Hz,2H），7.46（s,1H），7.15（s,1H），7.
13（m,5H），7.11（d,J=4Hz,2H），4.11（brd,J=8Hz,1
H），4.04（s,3H），4.02（s,3H），2.96（d,J=8Hz,3
H）
13（m,5H），7.11（d,J=4Hz,2H），4.11（brd,J=8Hz,1
H），4.04（s,3H），4.02（s,3H），2.96（d,J=8Hz,3
H）
【００６１】参考例５ Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン
−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエステ
ルの合成 参考例１において、１−フェニル−２−（ピリジン−４
−イル）エタノンに代えて、１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノンを用いた以
外は、参考例１と同様にして反応および分離・精製を行
うことにより、対応するＮ−［１−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（ピリジン−４−イル）エチリデン］アン
トラニル酸エチルエステルを得た。
−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエステ
ルの合成 参考例１において、１−フェニル−２−（ピリジン−４
−イル）エタノンに代えて、１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノンを用いた以
外は、参考例１と同様にして反応および分離・精製を行
うことにより、対応するＮ−［１−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（ピリジン−４−イル）エチリデン］アン
トラニル酸エチルエステルを得た。
【００６２】実施例１７ ４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピ
リジン−４−イル）キノリンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例５で得られたＮ−［１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エチリ
デン］アントラニル酸エチルエステルを用いた以外は、
実施例１と同様にして反応および分離・精製を行うこと
により、対応する２−（４−フルオロフェニル）−４−
ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）キノリンを得
た。次いで、実施例２において４−ヒドロキシ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリンに代え
て、２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−
３−（ピリジン−４−イル）キノリンを用いた以外は、
実施例２と同様にして反応および分離・精製を行うこと
により、下記の物性値を示す４−クロロ−２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）キノリ
ン（化合物１７）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３３４ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.62（d,J=4Hz,2H），8.35（d,J=8Hz,1H），8.20（d,J=
8Hz,1H），7.88（t,J=8Hz,1H），7.72（t,J=8Hz,1H），
7.32（t,J=8Hz,2H），7.17（d,J=4Hz,2H），6.96（t,J=
8Hz,2H）
リジン−４−イル）キノリンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例５で得られたＮ−［１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エチリ
デン］アントラニル酸エチルエステルを用いた以外は、
実施例１と同様にして反応および分離・精製を行うこと
により、対応する２−（４−フルオロフェニル）−４−
ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）キノリンを得
た。次いで、実施例２において４−ヒドロキシ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリンに代え
て、２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−
３−（ピリジン−４−イル）キノリンを用いた以外は、
実施例２と同様にして反応および分離・精製を行うこと
により、下記の物性値を示す４−クロロ−２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）キノリ
ン（化合物１７）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３３４ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.62（d,J=4Hz,2H），8.35（d,J=8Hz,1H），8.20（d,J=
8Hz,1H），7.88（t,J=8Hz,1H），7.72（t,J=8Hz,1H），
7.32（t,J=8Hz,2H），7.17（d,J=4Hz,2H），6.96（t,J=
8Hz,2H）
【００６３】実施例１８ ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ−３
−（ピリジン−４−イル）キノリンの合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、実施例１６
で得られた４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）
−３−（ピリジン−４−イル）キノリンを用いた以外
は、実施例４と同様にして反応および分離・精製を行う
ことにより、下記の物性値を示す２−（４−フルオロフ
ェニル）−４−メチルアミノ−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリン（化合物１８）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３２９ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.57（d,J=4Hz,2H），8.08（d,J=8Hz,2H），7.81（t,J=
8Hz,1H），7.50（t,J=8Hz,1H），7.14（t,J=8Hz,2H），
6.89（t,J=8Hz,2H），4.44（brd,J=4Hz,1H），2.95（d,
J=4Hz,3H）
−（ピリジン−４−イル）キノリンの合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、実施例１６
で得られた４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）
−３−（ピリジン−４−イル）キノリンを用いた以外
は、実施例４と同様にして反応および分離・精製を行う
ことにより、下記の物性値を示す２−（４−フルオロフ
ェニル）−４−メチルアミノ−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリン（化合物１８）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３２９ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.57（d,J=4Hz,2H），8.08（d,J=8Hz,2H），7.81（t,J=
8Hz,1H），7.50（t,J=8Hz,1H），7.14（t,J=8Hz,2H），
6.89（t,J=8Hz,2H），4.44（brd,J=4Hz,1H），2.95（d,
J=4Hz,3H）
【００６４】参考例６ ２−｛Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジン−４−イ
ル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エチルエステルの
合成 参考例１においてアントラニル酸エチルエステルに代え
て、２−アミノニコチン酸エチルエステルを用いた以外
は、参考例１と同様にして反応および分離・精製を行う
ことにより、２−｛Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エチル
エステルを得た。
ル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エチルエステルの
合成 参考例１においてアントラニル酸エチルエステルに代え
て、２−アミノニコチン酸エチルエステルを用いた以外
は、参考例１と同様にして反応および分離・精製を行う
ことにより、２−｛Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エチル
エステルを得た。
【００６５】実施例１９ ４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−
イル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例６で得られた２−｛Ｎ−［１−フ
ェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチリデン］｝ア
ミノニコチン酸エチルエステルを用いた以外は、実施例
１と同様にして反応および分離・精製を行うことによ
り、対応する４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物１
９）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：２９９ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.83（d,J=4Hz,1H），8.55（d,J=4Hz,1H），8.35（d,J=
4Hz,1H），7.49（dd,J=4Hz,1H），7.37（m,5H），7.06
（d,J=4Hz,2H）
イル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例６で得られた２−｛Ｎ−［１−フ
ェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチリデン］｝ア
ミノニコチン酸エチルエステルを用いた以外は、実施例
１と同様にして反応および分離・精製を行うことによ
り、対応する４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物１
９）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：２９９ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 8.83（d,J=4Hz,1H），8.55（d,J=4Hz,1H），8.35（d,J=
4Hz,1H），7.49（dd,J=4Hz,1H），7.37（m,5H），7.06
（d,J=4Hz,2H）
【００６６】実施例２０ ４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例２において、４−ヒドロキシ−２−フェニル−３
−（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−ヒド
ロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−
１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実施例２と同様
にして反応および分離・精製を行うことにより、対応す
る４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）−１，８−ナフチリジン（化合物２０）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１７ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.24（d,J=4Hz,1H），8.70（d,J=4Hz,1H），8.62（d,J=
4Hz,2H），7.67（dd,J=4Hz,1H），7.43（d,J=4Hz,2
H），7.25（m,5H）
ル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例２において、４−ヒドロキシ−２−フェニル−３
−（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−ヒド
ロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−
１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実施例２と同様
にして反応および分離・精製を行うことにより、対応す
る４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）−１，８−ナフチリジン（化合物２０）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１７ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.24（d,J=4Hz,1H），8.70（d,J=4Hz,1H），8.62（d,J=
4Hz,2H），7.67（dd,J=4Hz,1H），7.43（d,J=4Hz,2
H），7.25（m,5H）
【００６７】実施例２１ ４−メトキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例３において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例３と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
メトキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）
−１，８−ナフチリジン（化合物２１）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１３ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.18（d,J=4Hz,1H），8.60（d,J=4Hz,2H），8.55（d,J=
4Hz,2H），7.54（dd,J=4Hz,1H），7.42（d,J=4Hz,2
H），7.20（m,5H），3.61（s,3H）
ル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例３において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例３と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
メトキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）
−１，８−ナフチリジン（化合物２１）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１３ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.18（d,J=4Hz,1H），8.60（d,J=4Hz,2H），8.55（d,J=
4Hz,2H），7.54（dd,J=4Hz,1H），7.42（d,J=4Hz,2
H），7.20（m,5H），3.61（s,3H）
【００６８】実施例２２ ４−メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４
−イル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例４と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）−１，８−ナフチリジン（化合物２２）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１２ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.06（d,J=4Hz,2H），8.61（d,J=4Hz,2H），8.53（d,J=
4Hz,1H），7.40（dd,J=4Hz,1H），7.34（d,J=4Hz,2
H），7.18（m,5H），4.58（brd,J=8Hz,1H），3.09（d,J
=8Hz,3H）
−イル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例４と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）−１，８−ナフチリジン（化合物２２）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１２ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.06（d,J=4Hz,2H），8.61（d,J=4Hz,2H），8.53（d,J=
4Hz,1H），7.40（dd,J=4Hz,1H），7.34（d,J=4Hz,2
H），7.18（m,5H），4.58（brd,J=8Hz,1H），3.09（d,J
=8Hz,3H）
【００６９】実施例２３ ４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−フェニル−
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの
合成 実施例６において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例６と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合
物２３）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３４３ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 9.46（d,J=4Hz,1H），8.78（d,J=4Hz,1H），8.42（d,J=
4Hz,2H），7.53（dd,J=4Hz,1H），7.30（d,J=4Hz,2
H），7.22（m,5H），3.52（t,J=8Hz,2H），3.21（t,J=8
Hz,2H）
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの
合成 実施例６において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例６と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合
物２３）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３４３ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 9.46（d,J=4Hz,1H），8.78（d,J=4Hz,1H），8.42（d,J=
4Hz,2H），7.53（dd,J=4Hz,1H），7.30（d,J=4Hz,2
H），7.22（m,5H），3.52（t,J=8Hz,2H），3.21（t,J=8
Hz,2H）
【００７０】実施例２４ ４−（２−モルホリノエチル）アミノ−２−フェニル−
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの
合成 実施例７において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例７と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
（２−モルホリノエチル）アミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合
物２４）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：４１２ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.87（d,J=4Hz,1H），8.69（d,J=4Hz,1H），8.40（d,J=
4Hz,2H），7.42（dd,J=4Hz,1H），7.23（d,J=4Hz,2
H），7.14（m,5H），3.69（t,J=8Hz,4H），3.21（t,J=8
Hz,2H），2.45（m,4H），2.16（t,J=8Hz,4H）
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの
合成 実施例７において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例７と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
（２−モルホリノエチル）アミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合
物２４）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：４１２ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 8.87（d,J=4Hz,1H），8.69（d,J=4Hz,1H），8.40（d,J=
4Hz,2H），7.42（dd,J=4Hz,1H），7.23（d,J=4Hz,2
H），7.14（m,5H），3.69（t,J=8Hz,4H），3.21（t,J=8
Hz,2H），2.45（m,4H），2.16（t,J=8Hz,4H）
【００７１】実施例２５ ４−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジンの合成 実施例９において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例９と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２−フェニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジ
ン（化合物２５）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３８３ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 9.01（d,J=4Hz,1H），8.75（d,J=4Hz,1H），8.45（d,J=
4Hz,2H），7.59（dd,J=4Hz,1H），7.32（d,J=4Hz,2
H），7.24（m,5H），3.98（q,J=8Hz,2H），3.32（t,J=8
Hz,2H），2.46（t,J=8Hz,2H），1.12（t,J=8Hz,3H）
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジンの合成 実施例９において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例９と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２−フェニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジ
ン（化合物２５）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３８３ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ↓3ＯＤ）δ 9.01（d,J=4Hz,1H），8.75（d,J=4Hz,1H），8.45（d,J=
4Hz,2H），7.59（dd,J=4Hz,1H），7.32（d,J=4Hz,2
H），7.24（m,5H），3.98（q,J=8Hz,2H），3.32（t,J=8
Hz,2H），2.46（t,J=8Hz,2H），1.12（t,J=8Hz,3H）
【００７２】参考例７ ２−｛Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピ
リジン−４−イル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エ
チルエステルの合成 参考例１において、アントラニル酸エチルエステルに代
えて、２−アミノニコチン酸エチルエステルを用い、ま
た、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エタノ
ンに代えて、１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピ
リジン−４−イル）エタノンを用いた以外は、参考例１
と同様にして反応および分離・精製を行うことにより、
対応する２−｛Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−
２−（ピリジン−４−イル）エチリデン］｝アミノニコ
チン酸エチルエステルを得た。
リジン−４−イル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エ
チルエステルの合成 参考例１において、アントラニル酸エチルエステルに代
えて、２−アミノニコチン酸エチルエステルを用い、ま
た、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エタノ
ンに代えて、１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピ
リジン−４−イル）エタノンを用いた以外は、参考例１
と同様にして反応および分離・精製を行うことにより、
対応する２−｛Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−
２−（ピリジン−４−イル）エチリデン］｝アミノニコ
チン酸エチルエステルを得た。
【００７３】実施例２６ ４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピ
リジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例７で得られた２−｛Ｎ−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イ
ル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エチルエステルを
用いた以外は、実施例１と同様にして反応および分離・
精製を行うことにより、対応する４−ヒドロキシ−２−
（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イ
ル）−１，８−ナフチリジンを得た。次いで、実施例２
において、４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリンに代えて、４−ヒドロキシ−
２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−
イル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実施例
２と同様にして反応および分離・精製を行うことにより
対応する４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン
（化合物２６）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３３５ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.24（d,J=4Hz,1H），8.70（d,J=4Hz,1H），8.65（d,J=
4Hz,2H），7.68（dd,J=4Hz,1H），7.43（d,J=8Hz,2
H），7.19（d,J=4Hz,2H），6.94（t,J=8Hz,2H）
リジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例７で得られた２−｛Ｎ−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イ
ル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エチルエステルを
用いた以外は、実施例１と同様にして反応および分離・
精製を行うことにより、対応する４−ヒドロキシ−２−
（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イ
ル）−１，８−ナフチリジンを得た。次いで、実施例２
において、４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリンに代えて、４−ヒドロキシ−
２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−
イル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実施例
２と同様にして反応および分離・精製を行うことにより
対応する４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン
（化合物２６）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３３５ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.24（d,J=4Hz,1H），8.70（d,J=4Hz,1H），8.65（d,J=
4Hz,2H），7.68（dd,J=4Hz,1H），7.43（d,J=8Hz,2
H），7.19（d,J=4Hz,2H），6.94（t,J=8Hz,2H）
【００７４】実施例２７ ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルアミノ−３
−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの合
成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４
−イル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実施
例４と同様にして反応および分離・精製を行うことによ
り、対応する２−（４−フルオロフェニル）−４−メチ
ルアミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフ
チリジン（化合物２７）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３３０ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.08（d,J=4Hz,1H），8.62（d,J=4Hz,2H），8.55（d,J=
4Hz,1H），7.40（dd,J=4Hz,1H），7.33（t,J=4Hz,2
H），7.16（d,J=4Hz,2H），6.87（t,J=4Hz,2H），4.58
（brd,J=4Hz,1H），3.12（d,J=4Hz,3H）
−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの合
成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４
−イル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実施
例４と同様にして反応および分離・精製を行うことによ
り、対応する２−（４−フルオロフェニル）−４−メチ
ルアミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフ
チリジン（化合物２７）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３３０ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.08（d,J=4Hz,1H），8.62（d,J=4Hz,2H），8.55（d,J=
4Hz,1H），7.40（dd,J=4Hz,1H），7.33（t,J=4Hz,2
H），7.16（d,J=4Hz,2H），6.87（t,J=4Hz,2H），4.58
（brd,J=4Hz,1H），3.12（d,J=4Hz,3H）
【００７５】参考例８ ２−｛Ｎ−［１−（４−メチルチオフェニル）−２−
（ピリジン−４−イル）エチリデン］｝アミノニコチン
酸エチルエステルの合成 参考例１においてアントラニル酸エチルエステルに代え
て、２−アミノニコチン酸エチルエステルを用い、ま
た、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エタノ
ンに代えて、１−（４−メチルチオフェニル）−２−
（ピリジン−４−イル）エタノンを用いた以外は、参考
例１と同様にして反応および分離・精製を行うことによ
り、対応する２−｛Ｎ−［１−（４−メチルチオフェニ
ル）−２−（ピリジン−４−イル）エチリデン］｝アミ
ノニコチン酸エチルエステルを得た。
（ピリジン−４−イル）エチリデン］｝アミノニコチン
酸エチルエステルの合成 参考例１においてアントラニル酸エチルエステルに代え
て、２−アミノニコチン酸エチルエステルを用い、ま
た、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エタノ
ンに代えて、１−（４−メチルチオフェニル）−２−
（ピリジン−４−イル）エタノンを用いた以外は、参考
例１と同様にして反応および分離・精製を行うことによ
り、対応する２−｛Ｎ−［１−（４−メチルチオフェニ
ル）−２−（ピリジン−４−イル）エチリデン］｝アミ
ノニコチン酸エチルエステルを得た。
【００７６】実施例２８ ４−クロロ−２−（４−メチルチオフェニル）−３−
（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例８で得られた２−｛Ｎ−［１−
（４−メチルチオフェニル）−２−（ピリジン−４−イ
ル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エチルエステルを
用いた以外は、実施例１と同様にして反応および分離・
精製を行うことにより、対応する４−ヒドロキシ−２−
（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジン−４−イ
ル）−１，８−ナフチリジンを得た。次いで、実施例２
において、４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリンに代えて、４−ヒドロキシ−
２−（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジン−４
−イル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実施
例２と同様にして反応および分離・精製を行うことによ
り対応する４−クロロ−２−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリ
ジン（化合物２８）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３６５ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.22（d,J=4Hz,2H），8.70（d,J=4Hz,1H），8.65（d,J=
4Hz,2H），7.63（dd,J=4Hz,1H），7.36（d,J=8Hz,2
H），7.18（d,J=4Hz,2H），7.70（t,J=4Hz,2H），2.44
（s,3H）
（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例８で得られた２−｛Ｎ−［１−
（４−メチルチオフェニル）−２−（ピリジン−４−イ
ル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エチルエステルを
用いた以外は、実施例１と同様にして反応および分離・
精製を行うことにより、対応する４−ヒドロキシ−２−
（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジン−４−イ
ル）−１，８−ナフチリジンを得た。次いで、実施例２
において、４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリ
ジン−４−イル）キノリンに代えて、４−ヒドロキシ−
２−（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジン−４
−イル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実施
例２と同様にして反応および分離・精製を行うことによ
り対応する４−クロロ−２−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリ
ジン（化合物２８）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３６５ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.22（d,J=4Hz,2H），8.70（d,J=4Hz,1H），8.65（d,J=
4Hz,2H），7.63（dd,J=4Hz,1H），7.36（d,J=8Hz,2
H），7.18（d,J=4Hz,2H），7.70（t,J=4Hz,2H），2.44
（s,3H）
【００７７】実施例２９ ４−メチルアミノ−２−（４−メチルチオフェニル）−
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの
合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジン−
４−イル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実
施例４と同様にして反応および分離・精製を行うことに
より、対応する４−メチルアミノ−２−（４−メチルチ
オフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−
ナフチリジン（化合物２９）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３５９ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.07（d,J=4Hz,1H），8.63（d,J=4Hz,2H），8.51（d,J=
4Hz,1H），7.38（dd,J=4Hz,1H），7.25（t,J=4Hz,2
H），7.16（d,J=4Hz,2H），7.04（t,J=4Hz,2H），4.56
（brd,J=4Hz,1H），3.10（d,J=4Hz,3H），2.42（s,3H）
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの
合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジン−
４−イル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実
施例４と同様にして反応および分離・精製を行うことに
より、対応する４−メチルアミノ−２−（４−メチルチ
オフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−
ナフチリジン（化合物２９）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３５９ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.07（d,J=4Hz,1H），8.63（d,J=4Hz,2H），8.51（d,J=
4Hz,1H），7.38（dd,J=4Hz,1H），7.25（t,J=4Hz,2
H），7.16（d,J=4Hz,2H），7.04（t,J=4Hz,2H），4.56
（brd,J=4Hz,1H），3.10（d,J=4Hz,3H），2.42（s,3H）
【００７８】実施例３０ ４−メチルアミノ−２−［４−（メチルスルフィニル）
フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナ
フチリジンの合成 過酸化水素（３０％水溶液）を、４−メチルアミノ−２
−（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジン−４−
イル）−１，８−ナフチリジン２００ｍｇ（０．５６ｍ
ｍｏｌ）の酢酸溶液（２．０ｍｌ）に加え、室温で１時
間撹拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液３０ｍ
ｌに滴下して、クロロホルムで抽出し、有機抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、
次いで濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［展開液：クロロホルムとメタノールの混合液
（容量比１０：３）］で分離・精製し、下記の物性値を
示す４−メチルアミノ−２−［４−（メチルスルフィニ
ル）フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジン（化合物３０）を２０９ｍｇ得た（収率
１００％）。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３７５ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.08（d,J=4Hz,2H），8.60（d,J=4Hz,2H），8.53（d,J=
4Hz,1H），7.49（m,4H），7.43（dd,J=4Hz,1H），7.17
（d,J=4Hz,2H），4.69（brd,J=4Hz,1H），3.13（d,J=4H
z,3H），2.68（s,3H）
フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナ
フチリジンの合成 過酸化水素（３０％水溶液）を、４−メチルアミノ−２
−（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジン−４−
イル）−１，８−ナフチリジン２００ｍｇ（０．５６ｍ
ｍｏｌ）の酢酸溶液（２．０ｍｌ）に加え、室温で１時
間撹拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液３０ｍ
ｌに滴下して、クロロホルムで抽出し、有機抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、
次いで濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［展開液：クロロホルムとメタノールの混合液
（容量比１０：３）］で分離・精製し、下記の物性値を
示す４−メチルアミノ−２−［４−（メチルスルフィニ
ル）フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）−１，８
−ナフチリジン（化合物３０）を２０９ｍｇ得た（収率
１００％）。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３７５ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.08（d,J=4Hz,2H），8.60（d,J=4Hz,2H），8.53（d,J=
4Hz,1H），7.49（m,4H），7.43（dd,J=4Hz,1H），7.17
（d,J=4Hz,2H），4.69（brd,J=4Hz,1H），3.13（d,J=4H
z,3H），2.68（s,3H）
【００７９】参考例９ ２−｛Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピ
リジン−４−イル）エチリデン］｝アミノ−５−クロロ
ニコチン酸エチルエステルの合成 参考例１においてアントラニル酸エチルエステルに代え
て、２−アミノ−５−クロロニコチン酸エチルエステル
を用い、また、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イ
ル）エタノンに代えて、１−（４−フルオロフェニル）
−２−（ピリジン−４−イル）エタノンを用いた以外
は、参考例１と同様にして反応および分離・精製を行う
ことにより、対応する２−｛Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エチリデ
ン］｝アミノ−５−クロロニコチン酸エチルエステルを
得た。
リジン−４−イル）エチリデン］｝アミノ−５−クロロ
ニコチン酸エチルエステルの合成 参考例１においてアントラニル酸エチルエステルに代え
て、２−アミノ−５−クロロニコチン酸エチルエステル
を用い、また、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イ
ル）エタノンに代えて、１−（４−フルオロフェニル）
−２−（ピリジン−４−イル）エタノンを用いた以外
は、参考例１と同様にして反応および分離・精製を行う
ことにより、対応する２−｛Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エチリデ
ン］｝アミノ−５−クロロニコチン酸エチルエステルを
得た。
【００８０】実施例３１ ４，６−ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３
−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの合
成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例９で得られた２−｛Ｎ−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イ
ル）エチリデン］｝アミノ−５−クロロニコチン酸エチ
ルエステルを用いた以外は、実施例１と同様にして反応
および分離・精製を行うことにより、対応する６−クロ
ロ−４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）−
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンを
得た。次いで、実施例２において、４−ヒドロキシ−２
−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリンに代
えて、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−
ナフチリジンを用いた以外は、実施例２と同様にして反
応および分離・精製を行うことにより、対応する４，６
−ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピ
リジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物３
１）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３６９ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.13（s,1H），8.79（s,1H），8.76（d,J=4Hz,2H），7.
40（t,J=8Hz,2H），7.19（d,J=4Hz,2H），6.95（t,J=8H
z,2H）
−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンの合
成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例９で得られた２−｛Ｎ−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イ
ル）エチリデン］｝アミノ−５−クロロニコチン酸エチ
ルエステルを用いた以外は、実施例１と同様にして反応
および分離・精製を行うことにより、対応する６−クロ
ロ−４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）−
３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジンを
得た。次いで、実施例２において、４−ヒドロキシ−２
−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）キノリンに代
えて、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−
ナフチリジンを用いた以外は、実施例２と同様にして反
応および分離・精製を行うことにより、対応する４，６
−ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピ
リジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物３
１）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３６９ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.13（s,1H），8.79（s,1H），8.76（d,J=4Hz,2H），7.
40（t,J=8Hz,2H），7.19（d,J=4Hz,2H），6.95（t,J=8H
z,2H）
【００８１】実施例３２ ６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチ
ルアミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフ
チリジンの合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４，６−ジ
クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジ
ン−４−イル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外
は、実施例４と同様にして反応および分離・精製を行う
ことにより、対応する６−クロロ−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−メチルアミノ−３−（ピリジン−４−
イル）−１，８−ナフチリジン（化合物３２）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３６４ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.10（s,1H），8.81（s,1H），8.71（d,J=4Hz,2H），7.
35（t,J=8Hz,2H），7.10（d,J=4Hz,2H），6.99（t,J=8H
z,2H），4.56（brd,J=8Hz,1H），3.10（d,J=8Hz,3H）
ルアミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフ
チリジンの合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４，６−ジ
クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジ
ン−４−イル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外
は、実施例４と同様にして反応および分離・精製を行う
ことにより、対応する６−クロロ−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−メチルアミノ−３−（ピリジン−４−
イル）−１，８−ナフチリジン（化合物３２）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３６４ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.10（s,1H），8.81（s,1H），8.71（d,J=4Hz,2H），7.
35（t,J=8Hz,2H），7.10（d,J=4Hz,2H），6.99（t,J=8H
z,2H），4.56（brd,J=8Hz,1H），3.10（d,J=8Hz,3H）
【００８２】参考例１０ ２−｛Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジン−３−イ
ル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エチルエステルの
合成 参考例１において、アントラニル酸エチルエステルに代
えて、２−アミノニコチン酸エチルエステルを用い、ま
た、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エタノ
ンに代えて、１−フェニル−２−（ピリジン−３−イ
ル）エタノンを用いた以外は、参考例１と同様にして反
応および分離・精製を行うことにより、２−｛Ｎ−［１
−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチリデ
ン］｝アミノニコチン酸エチルエステルを得た。
ル）エチリデン］｝アミノニコチン酸エチルエステルの
合成 参考例１において、アントラニル酸エチルエステルに代
えて、２−アミノニコチン酸エチルエステルを用い、ま
た、１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エタノ
ンに代えて、１−フェニル−２−（ピリジン−３−イ
ル）エタノンを用いた以外は、参考例１と同様にして反
応および分離・精製を行うことにより、２−｛Ｎ−［１
−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチリデ
ン］｝アミノニコチン酸エチルエステルを得た。
【００８３】実施例３３ ４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−３−イ
ル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例１０で得られた２−｛Ｎ−［１−
フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチリデン］｝
アミノニコチン酸エチルエステルを用いた以外は、実施
例１と同様にして反応および分離・精製を行うことによ
り、対応する４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−３−イル）−１，８−ナフチリジンを得た。次
いで、実施例２において、４−ヒドロキシ−２−フェニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４
−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−３−イ
ル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実施例２
と同様にして反応および分離・精製を行うことにより、
対応する４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−
３−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物３３）を得
た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１７ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.23（d,J=4Hz,1H），8.70（d,J=4Hz,1H），8.60（d,J=
4Hz,1H），8.55（s,1H），7.65（dd,J=4Hz,1H），7.54
（d,J=8Hz,1H），7.41（d,J=8Hz,1H），7.24（m,5H）
ル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例１において、Ｎ−［１−フェニル−２−（ピリジ
ン−４−イル）エチリデン］アントラニル酸エチルエス
テルに代えて、参考例１０で得られた２−｛Ｎ−［１−
フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチリデン］｝
アミノニコチン酸エチルエステルを用いた以外は、実施
例１と同様にして反応および分離・精製を行うことによ
り、対応する４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピ
リジン−３−イル）−１，８−ナフチリジンを得た。次
いで、実施例２において、４−ヒドロキシ−２−フェニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４
−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリジン−３−イ
ル）−１，８−ナフチリジンを用いた以外は、実施例２
と同様にして反応および分離・精製を行うことにより、
対応する４−クロロ−２−フェニル−３−（ピリジン−
３−イル）−１，８−ナフチリジン（化合物３３）を得
た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１７ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.23（d,J=4Hz,1H），8.70（d,J=4Hz,1H），8.60（d,J=
4Hz,1H），8.55（s,1H），7.65（dd,J=4Hz,1H），7.54
（d,J=8Hz,1H），7.41（d,J=8Hz,1H），7.24（m,5H）
【００８４】実施例３４ ４−メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−３
−イル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例４と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−３−イ
ル）−１，８−ナフチリジン（化合物３４）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１２ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.15（d,J=4Hz,1H），8.81（d,J=8Hz,1H），8.62（s,1
H），8.49（d,J=4Hz,1H），7.71（dd,J=4Hz,1H），7.43
（d,J=8Hz,1H），7.36（d,J=8Hz,1H），7.18（m,5H），
4.59（brd,J=8Hz,1H），3.15（d,J=8Hz,3H）
−イル）−１，８−ナフチリジンの合成 実施例４において、４−クロロ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）キノリンに代えて、４−クロロ
−２−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，８
−ナフチリジンを用いた以外は、実施例４と同様にして
反応および分離・精製を行うことにより、対応する４−
メチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−３−イ
ル）−１，８−ナフチリジン（化合物３４）を得た。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３１２ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.15（d,J=4Hz,1H），8.81（d,J=8Hz,1H），8.62（s,1
H），8.49（d,J=4Hz,1H），7.71（dd,J=4Hz,1H），7.43
（d,J=8Hz,1H），7.36（d,J=8Hz,1H），7.18（m,5H），
4.59（brd,J=8Hz,1H），3.15（d,J=8Hz,3H）
【００８５】実施例３５ ４−ジメチルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−
４−イル）−１，８−ナフチリジンの合成 窒素雰囲気下、４−メチルアミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン１３２
ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（３５
％水溶液）０．３６ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）およびアセ
トニトリル１．７ｍｌの混合溶液に溶解した液に、ナト
リウムシアノボロヒドリド８０．２ｍｇ（１．２７ｍｍ
ｏｌ）を室温にて加えた後、撹拌しながら氷酢酸４２μ
ｌを室温下、３分間で加え、２時間撹拌した。反応溶液
に氷酢酸４２μｌを室温下３分間で加え３０分間撹拌し
た。反応溶液に飽和重曹水５ｍｌを加え塩基性とし、塩
化メチレンで抽出した。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥、次いで濾過、濃縮した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開液：酢酸エ
チルとメタノールの混合液（容量比９：１）］で分離精
製し、下記の物性値を示す４−ジメチルアミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジン（化合物３５）を１８．９ｍｇ得た（１３．７
％）。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３２６ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.13（d,J=4Hz,1H），8.50（d,J=4Hz,2H），8.45（d,J=
4Hz,1H），7.47（d,J=4Hz,2H），7.43（dd,J=4Hz,1
H），7.22（m,5H），3.05（s,3H），3.02（s,3H）
４−イル）−１，８−ナフチリジンの合成 窒素雰囲気下、４−メチルアミノ−２−フェニル−３−
（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン１３２
ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（３５
％水溶液）０．３６ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）およびアセ
トニトリル１．７ｍｌの混合溶液に溶解した液に、ナト
リウムシアノボロヒドリド８０．２ｍｇ（１．２７ｍｍ
ｏｌ）を室温にて加えた後、撹拌しながら氷酢酸４２μ
ｌを室温下、３分間で加え、２時間撹拌した。反応溶液
に氷酢酸４２μｌを室温下３分間で加え３０分間撹拌し
た。反応溶液に飽和重曹水５ｍｌを加え塩基性とし、塩
化メチレンで抽出した。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥、次いで濾過、濃縮した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開液：酢酸エ
チルとメタノールの混合液（容量比９：１）］で分離精
製し、下記の物性値を示す４−ジメチルアミノ−２−フ
ェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，８−ナフチ
リジン（化合物３５）を１８．９ｍｇ得た（１３．７
％）。 質量スペクトル ［Ｍ＋Ｈ］↑+：３２６ ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ↓3）δ 9.13（d,J=4Hz,1H），8.50（d,J=4Hz,2H），8.45（d,J=
4Hz,1H），7.47（d,J=4Hz,2H），7.43（dd,J=4Hz,1
H），7.22（m,5H），3.05（s,3H），3.02（s,3H）
【００８６】試験例１ ＩＬ−１産生阻害活性の測定 本発明化合物（Ｉ）のうちの化合物２〜９、１１、１
４、１７および２０〜３２について、刺激時のヒト末梢
血由来リンパ球からのＩＬ−１産生量を定量することに
より、ＩＬ−１産生阻害活性を測定した。対照薬として
プレドニゾロンを用いた。
４、１７および２０〜３２について、刺激時のヒト末梢
血由来リンパ球からのＩＬ−１産生量を定量することに
より、ＩＬ−１産生阻害活性を測定した。対照薬として
プレドニゾロンを用いた。
【００８７】ヒト末梢血由来リンパ球を文献記載の方法
［「新生物化学実験講座」、１２巻、３〜４５頁（東京
化学同人、１９９０年発行）参照］によって単離した。
すなわち、正常ヒト末梢血５ｍｌをリン酸緩衝生理食塩
液（ＰＢＳ、ｐＨ：７．４）で２倍に希釈し、予め５ｍ
ｌのヒトリンパ球比重分離液（リンホセパールＩ、
（株）免疫生物研究所製）を入れた１５ｍｌ容の遠心管
に静かに重層した。ついで、室温で１５００ｒｐｍ、３
０分間の遠心を行い、単核球に富む画分を得た。次にこ
の画分をＰＢＳで２回洗浄し、さらにＲＰＭＩ１６４０
培地（牛胎児血清１０％含有）で２回洗浄した後、同様
の培地で細胞濃度２×１０↑6個／ｍｌに調製し、細胞
浮遊液とした。
［「新生物化学実験講座」、１２巻、３〜４５頁（東京
化学同人、１９９０年発行）参照］によって単離した。
すなわち、正常ヒト末梢血５ｍｌをリン酸緩衝生理食塩
液（ＰＢＳ、ｐＨ：７．４）で２倍に希釈し、予め５ｍ
ｌのヒトリンパ球比重分離液（リンホセパールＩ、
（株）免疫生物研究所製）を入れた１５ｍｌ容の遠心管
に静かに重層した。ついで、室温で１５００ｒｐｍ、３
０分間の遠心を行い、単核球に富む画分を得た。次にこ
の画分をＰＢＳで２回洗浄し、さらにＲＰＭＩ１６４０
培地（牛胎児血清１０％含有）で２回洗浄した後、同様
の培地で細胞濃度２×１０↑6個／ｍｌに調製し、細胞
浮遊液とした。
【００８８】上記で得られた細胞浮遊液に、マイトージ
ェン（刺激剤）としてリポポリサッカライド（ストレプ
トコッカス・ティフィムリウム（S.typhimurium）由
来、フナコシ（株）製；以下ＬＰＳとする。）を最終濃
度が６μｇ／ｍｌとなるように添加した。一方、被験化
合物の５ｍＭエタノール溶液を調製し、このエタノール
溶液をＲＰＭＩ１６４０培地で１００倍に希釈した。以
下同様にして１０倍の段階的希釈溶液を調製した。
ェン（刺激剤）としてリポポリサッカライド（ストレプ
トコッカス・ティフィムリウム（S.typhimurium）由
来、フナコシ（株）製；以下ＬＰＳとする。）を最終濃
度が６μｇ／ｍｌとなるように添加した。一方、被験化
合物の５ｍＭエタノール溶液を調製し、このエタノール
溶液をＲＰＭＩ１６４０培地で１００倍に希釈した。以
下同様にして１０倍の段階的希釈溶液を調製した。
【００８９】４８穴の培養用プラスチックプレートに、
ＬＰＳを添加した細胞浮遊液０．２５ｍｌおよび各濃度
の被験化合物溶液０．２５ｍｌを加え、３７℃、５％Ｃ
Ｏ↓2の条件下で１８時間の培養を行った。
ＬＰＳを添加した細胞浮遊液０．２５ｍｌおよび各濃度
の被験化合物溶液０．２５ｍｌを加え、３７℃、５％Ｃ
Ｏ↓2の条件下で１８時間の培養を行った。
【００９０】培養終了後、遠心分離を行うことにより培
養上精を得た。ヒト末梢血リンパ球から産出されたＩＬ
−１の濃度をＥＩＡキット（ＩＬ−１β測定キット、大
塚製薬（株）製）を用いて測定した。ＬＰＳのみを添加
した場合（被験化合物を添加せず）のＩＬ−１産生量を
１００％として、ＩＬ−１産生量が５０％に抑制された
ときの被験化合物の濃度（ＩＣ↓50）を求めた。結果を
表１に示す。
養上精を得た。ヒト末梢血リンパ球から産出されたＩＬ
−１の濃度をＥＩＡキット（ＩＬ−１β測定キット、大
塚製薬（株）製）を用いて測定した。ＬＰＳのみを添加
した場合（被験化合物を添加せず）のＩＬ−１産生量を
１００％として、ＩＬ−１産生量が５０％に抑制された
ときの被験化合物の濃度（ＩＣ↓50）を求めた。結果を
表１に示す。
【００９１】
【表１】
【００９２】表１に示すように、本発明化合物（Ｉ）の
代表例である化合物２〜９、１１、１４、１７および２
０〜３２は、プレドニゾロンに比較して優れたＩＬ−１
産生抑制作用を有する。
代表例である化合物２〜９、１１、１４、１７および２
０〜３２は、プレドニゾロンに比較して優れたＩＬ−１
産生抑制作用を有する。
【００９３】試験例２ ラット空気嚢炎症抑制作用の判定 本発明化合物（Ｉ）のうちの化合物４および２２につい
て、ラット空気嚢炎症抑制作用を空気嚢内の滲出液中の
プロスタグランジンＥ↓2（以下、ＰＧＥ↓2とする）濃
度を指標に判定した。
て、ラット空気嚢炎症抑制作用を空気嚢内の滲出液中の
プロスタグランジンＥ↓2（以下、ＰＧＥ↓2とする）濃
度を指標に判定した。
【００９４】ＳＤ系雄性ラット（体重２００〜２２０
ｇ、日本チャールスリバー）を用い、一群６〜７匹とし
た。実験開始２日前にラット背部皮下に１０ｍｌの空気
を注入し空気嚢を作成した。翌日カルボキシメチルセル
ロース（セロゲン３Ｈ、第一工業製薬製）の２％生理食
塩液溶液６ｍｌを空気嚢内に注入した。実験日に試験化
合物の５％アラビアゴム懸濁液を経口投与した。対象群
には５％アラビアゴム懸濁液のみ投与した。その２時間
後に空気嚢内にＬＰＳ（Ｌ−３１２９、シグマ社製）の
１００ｎｇ／ｍｌ生理食塩液の０．５ｍｌを注入し、炎
症を惹起させた。ＬＰＳ注入４時間後にラットをエーテ
ルで致死させた後、空気嚢内の滲出液を回収した。滲出
液中のＰＧＥ↓2濃度を酵素免疫法（ＰＧＥ↓2測定ＥＩ
Ａキット、ケイマン社製）にて測定し、各化合物につい
てＰＧＥ↓2産生抑制効果を判定した。なお、抑制率は
次式に従って算出した。結果を表２に示す。 抑制率＝［１−化合物投与群のＰＧＥ↓2の濃度／対照
群（化合物非投与群）のＰＧＥ↓2の濃度］×１００
ｇ、日本チャールスリバー）を用い、一群６〜７匹とし
た。実験開始２日前にラット背部皮下に１０ｍｌの空気
を注入し空気嚢を作成した。翌日カルボキシメチルセル
ロース（セロゲン３Ｈ、第一工業製薬製）の２％生理食
塩液溶液６ｍｌを空気嚢内に注入した。実験日に試験化
合物の５％アラビアゴム懸濁液を経口投与した。対象群
には５％アラビアゴム懸濁液のみ投与した。その２時間
後に空気嚢内にＬＰＳ（Ｌ−３１２９、シグマ社製）の
１００ｎｇ／ｍｌ生理食塩液の０．５ｍｌを注入し、炎
症を惹起させた。ＬＰＳ注入４時間後にラットをエーテ
ルで致死させた後、空気嚢内の滲出液を回収した。滲出
液中のＰＧＥ↓2濃度を酵素免疫法（ＰＧＥ↓2測定ＥＩ
Ａキット、ケイマン社製）にて測定し、各化合物につい
てＰＧＥ↓2産生抑制効果を判定した。なお、抑制率は
次式に従って算出した。結果を表２に示す。 抑制率＝［１−化合物投与群のＰＧＥ↓2の濃度／対照
群（化合物非投与群）のＰＧＥ↓2の濃度］×１００
【００９５】
【表２】
【００９６】試験例３ ラットアジュバント関節炎おける浮腫抑制効果の判定 本発明化合物（Ｉ）のうちの化合物４および２２につい
て、ラットアジュバント関節炎おける浮腫抑制効果を、
ラットの足容積を測定することにより判定した。
て、ラットアジュバント関節炎おける浮腫抑制効果を、
ラットの足容積を測定することにより判定した。
【００９７】Ｌｅｗｉｓ系雄性ラット（体重２００〜２
２０ｇ、日本チャールスリバー）を用い、一群５〜７匹
とした。マイコバクテリウム・ブチリカム（Mycobacter
ium butyricum）死菌菌体（Ｄｉｆｃｏ社製）の流動パ
ラフィン懸濁液（１ｍｇ／ｍｌ）の０．０５ｍｌをラッ
トの右後肢足蹠皮内に投与し、アジュバント関節炎を惹
起させた。試験化合物は５％アラビアゴム懸濁液として
実験開始日より２１日間連日経口投与した。対象群には
５％アラビアゴム懸濁液のみ投与した。２１日目に左右
の足浮腫をラット用足容積測定装置（室町機械）を用い
て測定し、表３の結果を得た。なお、抑制率は次式に従
って算出した。 抑制率＝［１−化合物投与群の足容積／対照群（化合物
非投与群）の足容積］×１００
２０ｇ、日本チャールスリバー）を用い、一群５〜７匹
とした。マイコバクテリウム・ブチリカム（Mycobacter
ium butyricum）死菌菌体（Ｄｉｆｃｏ社製）の流動パ
ラフィン懸濁液（１ｍｇ／ｍｌ）の０．０５ｍｌをラッ
トの右後肢足蹠皮内に投与し、アジュバント関節炎を惹
起させた。試験化合物は５％アラビアゴム懸濁液として
実験開始日より２１日間連日経口投与した。対象群には
５％アラビアゴム懸濁液のみ投与した。２１日目に左右
の足浮腫をラット用足容積測定装置（室町機械）を用い
て測定し、表３の結果を得た。なお、抑制率は次式に従
って算出した。 抑制率＝［１−化合物投与群の足容積／対照群（化合物
非投与群）の足容積］×１００
【００９８】
【表３】
【００９９】次に、本発明化合物（Ｉ）のうち、４−メ
チルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリン（化合物４）を有効成分とした製剤例を示
す。
チルアミノ−２−フェニル−３−（ピリジン−４−イ
ル）キノリン（化合物４）を有効成分とした製剤例を示
す。
【０１００】実施例２９ カプセル剤 化合物４ ２０ｇ 微結晶セルローズ ６５ｇ トウモロコシ澱粉 ２０ｇ 乳糖 ２２ｇ ポリビニルピロリドン ３ｇ 全量 １３０ｇ 上記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセ
ル１０００カプセルに充填した。１カプセルは化合物４
を２０ｍｇ含有する。
ル１０００カプセルに充填した。１カプセルは化合物４
を２０ｍｇ含有する。
【０１０１】実施例３０ 散剤 化合物４ ５０ｇ 微結晶セルローズ ４００ｇ トウモロコシ澱粉 ５５０ｇ 全量 １０００ｇ 化合物４をアセトンに溶解し、得られた溶液を微結晶セ
ルローズに吸着させた後、乾燥した。乾燥物をトウモロ
コシ澱粉と混合し、常法により散剤として化合物４の２
０倍散剤を調製した。
ルローズに吸着させた後、乾燥した。乾燥物をトウモロ
コシ澱粉と混合し、常法により散剤として化合物４の２
０倍散剤を調製した。
【０１０２】実施例３１ 錠剤 化合物４ １０ｇ 微結晶セルローズ ３５ｇ トウモロコシ澱粉 １０ｇ 乳糖 ２０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｇ ポリビニルピロリドン ５ｇ タルク １０ｇ 全量 １００ｇ 化合物４をアセトンに溶解し、得られた溶液を微結晶セ
ルローズに吸着させた後、乾燥した。乾燥物にトウモロ
コシ澱粉、乳糖およびカルボキシメチルセルロースカル
シウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液
を結合剤として加えて混合した後、１錠１００ｍｇの錠
剤に打錠した。１錠は化合物４を１０ｍｇ含有する。
ルローズに吸着させた後、乾燥した。乾燥物にトウモロ
コシ澱粉、乳糖およびカルボキシメチルセルロースカル
シウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液
を結合剤として加えて混合した後、１錠１００ｍｇの錠
剤に打錠した。１錠は化合物４を１０ｍｇ含有する。
【０１０３】
【発明の効果】本発明によれば、優れたＩＬ−１産生抑
制作用を有する化合物またはその塩が提供される。本発
明により提供される化合物またはその塩は、優れたＩＬ
−１産生抑制作用を有し、慢性関節リウマチ、敗血症、
喘息、炎症性腸炎、全身性エリテマトーデス、全身性強
皮症、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸
炎、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、変形性関節炎、痛
風、アテローム硬化症、乾癬、骨粗鬆症、肉芽腫を伴う
肺疾患または各種脳炎などのＩＬ−１が関与する疾患の
治療および／または予防に有用である。
制作用を有する化合物またはその塩が提供される。本発
明により提供される化合物またはその塩は、優れたＩＬ
−１産生抑制作用を有し、慢性関節リウマチ、敗血症、
喘息、炎症性腸炎、全身性エリテマトーデス、全身性強
皮症、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸
炎、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、変形性関節炎、痛
風、アテローム硬化症、乾癬、骨粗鬆症、肉芽腫を伴う
肺疾患または各種脳炎などのＩＬ−１が関与する疾患の
治療および／または予防に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ａ (72)発明者 井田 大嗣 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内 (72)発明者 高木 理代 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内 (72)発明者 石井 孝浩 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内 (72)発明者 高杉 泰範 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内 (72)発明者 塩野 万蔵 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａｒ↑1およびＡｒ↑2はそれぞれ置換されてい
てもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ
アリール基を表し、Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3およびＲ↑4は
それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル
基、低級アルケニル基、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいアラルキル基、ニトロ基、シ
アノ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル
基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、スルファモイル基、カルバモイル基、アシル基、ヒ
ドラジノ基、ハロゲン原子、式−ＯＲ↑5で示される
基、式−ＳＲ↑5で示される基または式−ＮＲ↑6Ｒ↑7
で示される基を表し、Ｘは窒素原子または式ＣＲ↑8で
示される基を表す。ここで、Ｒ↑8は水素原子、置換さ
れていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置
換されてもよいアリール基、ハロゲン原子、式−ＯＲ↑
5で示される基、式−ＳＲ↑5で示される基または式−Ｎ
Ｒ↑6Ｒ↑7で示される基を表し、Ｒ↑5は水素原子、置
換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基
または置換されていてもよいアリール基を表し、Ｒ↑6
およびＲ↑7はそれぞれ水素原子、置換されていてもよ
い低級アルキル基、低級アルケニル基または置換されて
いてもよいアリール基を表す。）で示される化合物また
はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項２】 下記の一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ａｒ↑1およびＡｒ↑2はそれぞれ置換されてい
てもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ
アリール基を表し、Ｒ↑1、Ｒ↑2、Ｒ↑3およびＲ↑4は
それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル
基、低級アルケニル基、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいアラルキル基、ニトロ基、シ
アノ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル
基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、スルファモイル基、カルバモイル基、アシル基、ヒ
ドラジノ基、ハロゲン原子、式−ＯＲ↑5で示される
基、式−ＳＲ↑5で示される基または式−ＮＲ↑6Ｒ↑7
で示される基を表し、Ｘは窒素原子または式ＣＲ↑8で
示される基を表す。ここで、Ｒ↑8は水素原子、置換さ
れていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、置
換されてもよいアリール基、ハロゲン原子、式−ＯＲ↑
5で示される基、式−ＳＲ↑5で示される基または式−Ｎ
Ｒ↑6Ｒ↑7で示される基を表し、Ｒ↑5は水素原子、置
換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基
または置換されていてもよいアリール基を表し、Ｒ↑6
およびＲ↑7はそれぞれ水素原子、置換されていてもよ
い低級アルキル基、低級アルケニル基または置換されて
いてもよいアリール基を表す。）で示される化合物また
はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す
るインターロイキン−１産生抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5197559A JPH0753546A (ja) | 1993-08-09 | 1993-08-09 | ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5197559A JPH0753546A (ja) | 1993-08-09 | 1993-08-09 | ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0753546A true JPH0753546A (ja) | 1995-02-28 |
Family
ID=16376515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5197559A Pending JPH0753546A (ja) | 1993-08-09 | 1993-08-09 | ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0753546A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6602877B1 (en) | 1997-06-12 | 2003-08-05 | Aventis Pharma Limited | Imidazolyl-cyclic acetals |
| US7470699B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| US8133847B2 (en) | 2006-07-20 | 2012-03-13 | Syngenta Limited | Pyrido[2,3-B]pyrazine derivatives useful as herbicidal compounds |
| US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| US10894787B2 (en) | 2010-09-22 | 2021-01-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US11007175B2 (en) | 2015-01-06 | 2021-05-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| US11884626B2 (en) | 2015-06-22 | 2024-01-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders |
| US12156866B2 (en) | 2018-06-06 | 2024-12-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
-
1993
- 1993-08-09 JP JP5197559A patent/JPH0753546A/ja active Pending
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| US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
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| US10894787B2 (en) | 2010-09-22 | 2021-01-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US11007175B2 (en) | 2015-01-06 | 2021-05-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| US11884626B2 (en) | 2015-06-22 | 2024-01-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders |
| US12156866B2 (en) | 2018-06-06 | 2024-12-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
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