CN107325020B - 奥格列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥格列汀中间体的制备方法，奥格列汀中间体为[1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代戊‑4‑炔‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯，该方法以1,4‑二氟苯为起始原料制备得到式(III)化合物；然后与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物；再与炔丙基化合物发生取代反应，得到式(V)化合物；再进行酸解和Boc保护，得到式(II)化合物，即奥格列汀中间体。本发明提供的制备方法，革除了现有技术中合成步骤长、使用相当昂贵的起始原料如2,5‑二氟苯甲醛或2‑溴‑1,4‑二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)等技术缺陷；且具有操作简单、收率高、原料价格低且来源广等优点，适合应用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种奥格列汀的中间体的制备方法。
背景技术
本发明涉及制备用于合成二肽基肽酶-IV抑制剂(DP-IV)的重要中间体的便利方法。具体地，具有以下结构的名为奥格列汀或(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的化合物，式(I)：
奥格列汀为默克公司研发，2015年9月30日在日本批准的治疗II型糖尿病的药物，是一类长效的DPP-IV抑制剂，每周仅需服用一次(25mg)，可产生持续的DPP-IV抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。专利文件WO2010/056708公开了作为DP-IV的强效抑制剂且因此可用于治疗II型糖尿病的一类氨基四氢吡喃化合物，第一次具体公开了该化合物。
式(II)化合物[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯为合成奥格列汀的重要中间体之一，式(II)化合物的制备方法在US2009/0187028和OrganicProcess Research&Development,2015,19(11)：1760-1768中均有报道。
上述公开的制备式(II)化合物的技术中，存在合成步骤长、使用昂贵的起始原料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)等缺陷，且操作复杂、收率低。
专利文件CN 105392772公开了一种以1,4-二氟苯为起始原料，制备式(II)化合物的方法，该法反应条件简单、原材料成本较低，但反应中用到易燃易爆化学品氢化钠，存在反应难控制，收率低等缺点。
针对上述技术问题，发明一种安全、可靠的方法制备式(II)化合物，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，解决现有技术制备奥格列汀中间体(式(II)化合物)的技术缺陷，提供一种成本低、操作安全、收率较高的新型制备方法。
本发明提供了一种奥格列汀中间体的制备方法，奥格列汀中间体为[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯，该方法以1,4-二氟苯为起始原料，合成路线如下：
；制备方法包括如下步骤：S1：以1,4-二氟苯为起始原料制备得到式(III)化合物；S2：将式(III)化合物与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物；S3：将式(IV)化合物与炔丙基化合物发生取代反应，得到式(V)化合物；S4：将式(V)化合物进行酸解和Boc保护，得到式(II)化合物，即[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯。需要说明的是，式(III)化合物中X为卤素原子Cl或者Br，其制备方法可以按已公开报道的技术，经付-克酰化反应制备得到。
在本发明的进一步实施方式中，S2中，反应具体包括：在有机溶剂中，在有机碱的催化下，式(III)化合物与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物。
在本发明的进一步实施方式中，S2中，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉和DMAP中的一种或多种；有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。需要说明的是，考虑到成本和使用效果，有机碱优选二异丙基乙基胺；有机碱的用量优选为式(III)化合物的摩尔数的1.0～2.0倍；根据多次实验结果，在二氯甲烷、乙腈和丙酮中反应效果更好，因此，有机溶剂优选二氯甲烷、乙腈和丙酮，有机溶剂的用量一般为式(III)化合物的摩尔数的3.0～9.0倍。
在本发明的进一步实施方式中，S2中，反应的温度为-20～80℃，优选为-10～60℃，反应的时间为1～24h。需要说明的是，反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为1～24h；反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。
在本发明的进一步实施方式中，S3中，取代反应具体包括：在有机溶剂中，式(IV)化合物在碱的作用下与炔丙基化合物反应，得到式(V)化合物。
在本发明的进一步实施方式中S3中，炔丙基化合物包括炔丙基溴和/或苯磺酸炔丙酯；碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、磷酸钾和氢氧化钾中的一种或多种；有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈，二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种。需要说明的是，炔丙基化合物用量优选为式(IV)化合物的摩尔数的1.0～3.0倍；考虑到成本和使用效果，碱优选为叔丁醇钾或磷酸钾，用量优选为式(IV)化合物的摩尔数的1.0～5.0倍；根据多次实验结果，在N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中反应效果更好，因此，有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，有机溶剂的用量一般为式(IV)化合物的3.0～9.0倍。
在本发明的进一步实施方式中，S3中，反应的温度为-20～60℃，优选为-10～50℃，反应的时间为1～36h。需要说明的是，反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为1～36h；反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。
在本发明的进一步实施方式中，S4具体包括：在有机溶剂中，将式(V)化合物与稀酸反应，脱去保护基；碱化后与Boc酸酐反应，上保护基，得到式(II)化合物。
在本发明的进一步实施方式中，S4中，稀酸选自盐酸、硫酸、硝酸和草酸中的一种或多种；有机溶剂选自C1-C4的醇类溶剂、二氧六环、四氢呋喃、乙腈，二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种。
需要说明的是，考虑到成本和使用效果，稀酸优选盐酸，盐酸的用量优选为式(V)化合物的摩尔数的1.0～2.0倍；根据多次实验结果，在甲基叔丁基醚中反应效果更好，因此，有机优选甲基叔丁基醚；有机溶剂的用量优选为式(V)化合物的摩尔数的3.0～9.0倍。
在本发明的进一步实施方式中S4中，反应的温度为-20～60℃，优选为-10～40℃，反应的时间为1～24h。需要说明的是，反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为1～24h；反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。
本发明所用试剂及原料除特别说明外，均市售可得。
本发明提供的技术方案，具有如下的有益效果：本发明革除了现有文献报道中合成步骤长、使用相当昂贵的起始原料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)等技术缺陷；另外，本发明提供的技术方案，具有操作简单、收率高，所用原料价格低，来源广等优点，适合应用于工业化生产。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只是作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
实施例1
将式(III)化合物(X＝Br)(23.5g，0.10mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，室温下加入二异丙基乙基胺(21mL，0.15mol)，搅拌10min，缓慢滴入溶有二苯甲酰亚胺(21.7g，0.12mol)的二氯甲烷溶液(100mL)，搅拌5h。反应结束后，加入100mL水搅拌分液，有机相经稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(IV)化合物。产率为93％。
实施例2
将式(III)化合物(X＝Br)(23.5g，0.10mol)溶于乙腈(100mL)中，室温下加入二异丙基乙基胺(21mL，0.15mol)，搅拌10min，缓慢滴入溶有二苯甲酰亚胺(21.7g，0.12mol)的乙腈溶液(100mL)，搅拌5h。反应结束后，减压除去溶剂，残余物加入二氯甲烷(100mL)/水(100mL)搅拌分液，有机相经稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(IV)化合物。产率为93％。
实施例3
将式(III)化合物(X＝Cl)(19.1g，0.10mol)溶于丙酮(100mL)中，室温下加入二异丙基乙基胺(21mL，0.15mol)，搅拌10min，缓慢滴入溶有二苯甲酰亚胺(21.7g，0.12mol)的丙酮溶液(100mL)，搅拌5h。反应结束后，减压除去溶剂，残余物加入二氯甲烷(100mL)/水(100mL)搅拌分液，有机相经稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(IV)化合物。产率为89％。
实施例4
将式(III)化合物(X＝Cl)(19.1g，0.10mol)溶于丙酮(100mL)中，室温下加入二异丙基乙基胺(21mL，0.15mol)，搅拌10min，缓慢滴入溶有二苯甲酰亚胺(21.7g，0.12mol)的丙酮溶液(100mL)，再加入碘化钠(9.3g，0.05mol)，搅拌5h。反应结束后，减压除去溶剂，残余物加入二氯甲烷(100mL)/水(100mL)搅拌分液，有机相经稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(IV)化合物。产率为94％。
实施例5
将式(IV)化合物(33.5g，0.10mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，缓慢加入叔丁醇钾(22.4g，0.20mol)，搅拌2h，加入炔丙基溴(15.5g，0.13mol)，反应5h。反应结束后，缓慢加入200mL水，再以二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(V)化合物。产率为91％。
实施例6
将式(IV)化合物(33.5g，0.10mol)溶于四氢呋喃(200mL)中，缓慢加入叔丁醇钾(22.4g，0.20mol)，搅拌2h，加入炔丙基溴(15.5g，0.13mol)，反应5h。反应结束后，缓慢加入100mL水，再以二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(V)化合物。产率为90％。
实施例7
将式(IV)化合物(33.5g，0.10mol)溶于四氢呋喃(200mL)中，缓慢加入叔丁醇钾(22.4g，0.20mol)，搅拌2h，加入苯磺酸炔丙酯(25.5g，0.13mol)，反应5h。反应结束后，缓慢加入100mL水，再以二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(V)化合物。产率为93％。
实施例8
将式(IV)化合物(33.5g，0.10mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，缓慢加入叔丁醇钾(22.4g，0.20mol)，搅拌2h，加入苯磺酸炔丙酯(25.5g，0.13mol)，反应5h。反应结束后，缓慢加入200mL水，再以二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(V)化合物。产率为92％。
实施例9
将式(IV)化合物(33.5g，0.10mol)溶于甲基叔丁基醚(200mL)中，缓慢加入叔丁醇钾(22.4g，0.20mol)，搅拌2h，加入炔丙基溴(15.5g，0.13mol)，反应5h。反应结束后，缓慢加入100mL水，再以二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(V)化合物。产率为91％。
实施例10
将式(IV)化合物(33.5g，0.10mol)溶于甲基叔丁基醚(200mL)中，缓慢加入叔丁醇钾(22.4g，0.20mol)，搅拌2h，加入苯磺酸炔丙酯(15.5g，0.13mol)，反应5h。反应结束后，缓慢加入200mL水，再以二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(V)化合物。产率为92％。
实施例11
将式(IV)化合物(33.5g，0.10mol)溶于甲基叔丁基醚(200mL)中，加入磷酸钾(106g，0.50mol)，升温至50℃，加入炔丙基溴(15.5g，0.13mol)，搅拌10h。反应结束后，冷却至室温，加入100mL水，分液，水层再以甲基叔丁基醚(100mL)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(V)化合物。产率为92％。
实施例12
将式(IV)化合物(33.5g，0.10mol)溶于甲基叔丁基醚(200mL)中，加入磷酸钾(106g，0.50mol)，升温至50℃，加入苯磺酸炔丙酯(25.5g，0.13mol)，搅拌10h。反应结束后，冷却至室温，加入100mL水，分液，水层再以甲基叔丁基醚(100mL)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式(V)化合物。产率为93％。
实施例13
将式(V)化合物(37.3g，0.10mol)溶于甲基叔丁基醚(200mL)中，控制温度10～20℃，缓慢滴入1N盐酸溶液(110mL，0.11mol)，搅拌5h，弃去有机层，水层中加入30％氢氧化钠溶液，调节pH值为10～11，缓慢滴入含Boc酸酐(24.0g，0.11mol)的甲基叔丁基醚溶液(20mL)，室温下搅拌6h。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(150mL×2)分液，合并有机相，搅拌下将反应液倾入冰水(300g)中，加入二氯甲烷(200mL×2)进行萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得白色式(II)化合物固体。产率为94％。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对步骤、数字表达式和数值并不限制本发明的范围。在这里示出和描述的所有示例中，除非另有规定，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制，因此，示例性实施例的其他示例可以具有不同的值。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的保护范围当中。
Claims (1)
1.一种奥格列汀中间体的制备方法，所述奥格列汀中间体为[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯，其特征在于，
合成路线如下：
；所述制备方法包括如下步骤：
S1：以1,4-二氟苯为起始原料制备得到式(III)化合物；
S2：在有机溶剂中，在有机碱的催化下，将式(III)化合物与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物；其中，所述反应的温度为-20～80℃，所述反应的时间为1～24h，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉和DMAP中的一种或多种；所述有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；
S3：在有机溶剂中，将式(IV)化合物在碱的作用下与炔丙基化合物反应，得到式(V)化合物；其中，所述反应的温度为-20～60℃，所述反应的时间为1～36h，所述炔丙基化合物包括炔丙基溴和/或苯磺酸炔丙酯；所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、磷酸钾和氢氧化钾中的一种或多种；所述有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈，二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种；
S4：在有机溶剂中，将式(V)化合物与稀酸反应，脱去保护基；碱化后与Boc酸酐反应，上保护基，得到式(II)化合物，即[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯；其中，所述反应的温度为-20～60℃，所述反应的时间为1～24h，所述稀酸选自盐酸、硫酸、硝酸和草酸中的一种或多种；所述有机溶剂选自C1-C4的醇类溶剂、二氧六环、四氢呋喃、乙腈，二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种。
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