CN110183367A - 一种适用于产业化的(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适用于产业化的(3R,4S)‑1‑苄氧羰基‑4‑乙基吡咯‑3‑羧酸的合成方法，包括：以2‑戊炔酸酯和N‑甲氧基甲基‑N‑(三甲基硅烷甲基)苄基胺为起始物料，在溶剂中经酸催化下缩合关环反应制备获得中间体缩合产物；将中间体加入氯甲酸氯乙酯后，反应得到另一中间体，继续与氯甲酸苄酯经酰化反应制备获得N位保护中间体产物，经酯水解反应后，与氢气经不对称还原反应，得到(3R,4S)‑1‑苄氧羰基‑4‑乙基吡咯‑3‑羧酸。本发明通过五步反应，得到了纯度和产率都较高的(3R,4S)‑1‑苄氧羰基‑4‑乙基吡咯‑3‑羧酸，解决了现有技术中的质量和产率难以控制的问题，为合成乌帕替尼提供了充足的原料中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，属于手性化合物合成技术领域。
背景技术
JAK抑制剂可选择性抑制 JAK 激酶，阻断 JAK/STAT 通路。JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK是业界广泛被看好的一个靶点。当前已有辉瑞的托法替尼获批用于治疗类风湿关节炎，其销售额在2016年达到9.27亿美元。诺华/Incyte的ruxolitinib（鲁索替尼）获批用于治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症，2016年全球销售额也达到了14.34亿美元。
AbbVie公司的新药乌帕替尼（upadacitinib ，代号ABT-494)是一种新的口服选择性JAK-1抑制剂，其治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎的III期研究正在进行之中。另外，upadacitinib也被开发用于治疗克罗恩病、溃疡性肠炎和强制性脊柱炎。2017年9月7日，AbbVie宣布upadacitinib (ABT-494)一项治疗特应性皮炎的随机、安慰剂对照、剂量范围IIb研究到达终点，结果显示乌帕替尼各剂量组临床实验表现出极好的效果，该数据将对乌帕替尼推向进一步临床实验或是上市起到到极大的积极作用。预计，乌帕替尼将具有广阔的市场价值，乌帕替尼原料药也将会有广阔的产业价值。
乌帕替尼原料药为含两个手性中心的手型杂环化合物，合成难度极大。MCD网站显示最大25mg规格乌帕替尼化合物价格达到1620美金。文献报道乌帕替尼的合成路线为经合成两个片断后再经不少于4步反应合成。其中，手型片断化合物是工艺的关键，也是其合成难点，对该化合物的整体工艺以及最终产品性质起到决定性的影响作用，乌帕替尼报道合成路线如下：
手型片断化合物现有工艺报道收率较低（总收率不到15%），工艺对手型纯度控制主要通过制备获得消旋体后经多次拆分，或是工艺路线过长，个别步骤反应条件苛刻，工艺过程同时有环境不友好条件。如何在保证手型纯度大于99%的条件下提高工艺整体收率，缩短工艺步骤降低工艺成本，将会对乌帕替尼最终产品质量和价格起到重要影响。
专利CN104370909A//US2011/0311474A1//WO201106888A1报道如下路线：
以2-炔戊酸乙酯为起始物料，在Lindlar催化剂催化下通过加氢还原炔成为烯，再关环制备获得消旋型中间体，然后脱苄基上CBZ保护基，经水解后，再通过3次以上拆分获得手型纯度大于99%的目标产物(3R,4S)-1-苄氧羰基 -4-乙基吡咯-3-羧酸。该工艺的主要缺点为合成消旋型前体，然后再拆分，理论最高收率50%，实际得率约为14.75%（按文献各步公开收率数据结合拆分收率100%计算）。同时，工艺第一步还原后产物沸点极低，在温度25℃下减压即容易挥发，大大影响工艺收率，不利于产业化生产，同时中间体在第三步脱保护后紫外吸收较弱，不利于工艺过程HPLC跟踪。
专利WO2017066775A1报道如下合成路线：
报道以甘氨酸乙酯衍生物和丙烯酸乙酯为起始物料，经6步反应制备获得最终产物。该工艺路线主要优点为起始物料经济，同时采用不对称还原合成目标产物，单步手型收率有明显提高。主要的不足之处为工艺整体步骤较多，同时个别步骤需要控制无水或无氧反应，同时采用的保护基或催化剂在工艺中不易去除影响中间体质量控制。第一步反应在产业化放大上操作要求较高，不利于产业化。
综上所述，避免以上一系列问题，开发出适合产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸合成工艺非常必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术生产工艺复杂、难控制的缺陷，提供一种适合产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
S1，以2-戊炔酸酯和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺为起始物料，在溶剂中经酸催化下缩合关环反应制备获得中间体缩合中间体产物化合物A，所述化合物A的结构式为：
；
S2，将化合物A加入到溶剂中，搅拌，0~5℃加入氯甲酸氯乙酯后，在20~25℃下反应1~2h后，加入醇类溶剂，在40~90℃下继续反应，获得中间体产物化合物B，所述化合物B的结构式为：
；
S3，碱条件下，化合物B在溶剂中与氯甲酸苄酯经酰化反应制备获得N位保护中间体产物化合物C，所述化合物C的结构式为：
；
S4，碱性条件下，化合物C在溶剂中经酯水解反应制备获得中间体产物化合物D，所述化合物D的结构式为：
；
S5，将化合物D，经处理结晶得中间体纯品，在溶剂中，催化剂存在的条件下，与氢气经不对称还原反应，得到(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸，其结构式为：
。
(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成路线为：
通过采用上述技术方案，五步反应制备得到的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸，而且反应条件易控制。
优选地，所述S1中的2-戊炔酸酯为2-戊炔酸甲酯、2-戊炔酸乙酯或2-戊炔酸叔丁酯中的一种；所述R1为甲基、乙基或叔丁基；所述S1中的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种或者其组合；所述S1中的酸为乙酸、甲基磺酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸中的任一种或者其组合。
优选地，所述S1中2-戊炔酸酯和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺当量比例为0.8:1~1:2。
优选地，所述S1中的反应温度为-5~50℃。
优选地，所述S2中溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种或者其组合；所述S2中化合物A和氯甲酸氯乙酯的当量比例为（0.8~1）：（1~5）；所述S2中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其组合。
优选地，所述S3中的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷以及水中的任一种或者其组合；所述S3中的碱为三乙胺、DBU、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾中的任一种或其组合；
所述化合物B与氯甲酸苄酯的投料当量比例为（0.8~1）：（1~5）。
优选地，所述S4中的溶剂为乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氧六环以及水中的任一种或者其组合；所述S4中的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种或其组合；所述化合物C与碱的投量当量比例为（0.8~1）：（1~5）。
优选地，所述S5中的溶剂为甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇、以及水中的任一种或者其组合；所述S5中的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙胺、DBU、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种或其组合；所述S5中的化合物D与碱的投量当量比例为1：（1~10）。
优选地，所述化合物D与催化剂的投量当量比例为1：（0.001~0.3）。
优选地，所述催化剂为S-segphos Ru(OAc)2。
通过采用上述技术方案，使得反应速率提高，得到适于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-取代-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法通过五步反应，操作方法简单，得到了纯度和产率都较高的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸，解决了现有技术中的质量和产率难以控制的问题，节约了反应时间，降低了制备成本；
（2）本发明的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-取代-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法操作条件易于控制，无须多次拆分，减少了工艺步骤。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
S1，以2-戊炔酸酯和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺为起始物料，在溶剂中经酸催化下缩合关环反应制备获得中间体缩合中间体产物化合物A，所述化合物A的结构式为：
；
S2，将化合物A加入到溶剂中，搅拌，0~5℃加入氯甲酸氯乙酯后，在20~25℃下反应1~2h后，加入醇类溶剂，在40~90℃下继续反应，获得中间体产物化合物B，所述化合物B的结构式为：
；
S3，碱条件下，化合物B在溶剂中与保护基试剂经酰化反应制备获得N位保护中间体产物化合物C，所述化合物C的结构式为：
；
S4，碱性条件下，化合物C在溶剂中经酯水解反应制备获得中间体产物化合物D，所述化合物D的结构式为：
；
S5，将化合物D，经处理结晶得中间体纯品，在溶剂中，催化剂存在的条件下，与氢气经不对称还原反应，得到(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸，其结构式为：
。
(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成路线为：
通过采用上述技术方案，五步反应制备得到的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸，而且反应条件易控制。
实施例1
S1，将50.0g戊炔酸乙酯（1.0eq,0.396mol）加入反应瓶中，加入141.15g(1.5eq,0.594mol)N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺，往上述反应瓶中加入乙腈750mL，室温下，滴加入浓盐酸/水溶液3.8g/20ml（0.1eq,0.0396mol）,约30min滴加完毕。保持室温20~25℃反应16h。
后处理：反应结束后，浓缩去除乙腈，加入乙酸乙酯700ml，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次（250mL×2），再用氯化钠水溶液洗涤一次（250mL×1）；有机相减压蒸馏至无馏分产生（40~50℃，-0.1Mpa），直接用入下一步。
反应方程式为：
。
S2，将上一步粗品化合物A（1.0eq,0.396mol），1500mL二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌至溶清；0℃下加入氯甲酸2-氯乙酯169.84g（3.0eq,1.188mol），保持搅拌均匀。升温至内温20-25℃，搅拌反应1-2小时；TLC检测无原料点；
常温下（20-25℃）向产物中加入100mL 甲醇；加热至40℃反应6小时；TLC检测无原料点；
后处理：减压蒸干（40-50℃，-0.1Mpa）得粗品，直接进行下一步。
反应方程式为：
。
S3，上一步化合物B粗品的反应瓶中（1.0eq,0.396mol），加入500mL丙酮保持搅拌，氮气保护。冰水浴降温至0℃，加入三乙胺119.98g(3.0eq,1.188mol),保持0℃下加入CbzCl(101.33g, 1.5eq,0.594mol）/丙酮(400ml)溶液，约1h滴加完毕，再升温至内温25℃反应1h。
后处理：加入自来水400ml淬灭反应，40~45℃减压浓缩去除溶剂丙酮，加入乙酸乙酯800ml，分层，除去水相，有机相再用自来水400ml萃取一次，有机相减压蒸干至无馏分产生，粗品直接进行下一步。
反应方程式为：
。
S4，上一步反应粗品化合物C的反应瓶中，加入300mL甲醇，保持搅拌使溶解，降温至内温约0-5℃，滴加入20ml的1N 氢氧化锂水溶液投入反应瓶中，搅拌，保持室温反应约4h；
TLC 检测反应完全；
后处理：减压蒸除大部分甲醇，加入200mL 乙酸乙酯和100ml水搅拌10分钟，分层，除去乙酸乙酯相；冰浴下水相中加入500mL乙酸乙酯，用浓盐酸调节水相pH至4；分层，水相再用200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，有机相减压浓缩至无馏分产生；加入100ml甲醇，冰浴下搅拌3小时，有固体析出；过滤，收集固体，45℃固体减压烘干，得产品43g，四步总收率39.4%。
反应方程式为：
。
S5，将上一步产品42.75g（1.0eq,0.156mol）加入氢气反应釜中，加入1.4g(0.025eq,0.004mol)催化剂(S-segphos Ru(OAc)2，加入溶剂甲醇600ml，加入二异丙胺47.27g（3.0eq,0.468mol），保持搅拌均匀，氮气置换3次，再通氢气置换3次，增加氢气压力至2.0MPa，保持温度30℃下反应6h；
后处理：反应完全后，置换氮气置换去除氢气，硅藻土过滤，滤饼用甲醇（100ml*3）洗涤三次；母液减压蒸干，得到39g无色油状液体。
反应方程式为：
。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
S1，以2-戊炔酸酯和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺为起始物料，在溶剂中经酸催化下缩合关环反应制备获得中间体缩合中间体产物化合物A，所述化合物A的结构式为：
；
S2，将化合物A加入到溶剂中，搅拌，0~5℃加入氯甲酸氯乙酯后，在20~25℃下反应1~2h后，加入醇类溶剂，在40~90℃下继续反应，获得中间体产物化合物B，所述化合物B的结构式为：
；
S3，碱条件下，化合物B在溶剂中与氯甲酸苄酯经酰化反应制备获得N位保护中间体产物化合物C，所述化合物C的结构式为：
；
S4，碱性条件下，化合物C在溶剂中经酯水解反应制备获得中间体产物化合物D，所述化合物D的结构式为：
；
S5，将化合物D，经处理结晶得中间体纯品，在溶剂中，催化剂存在的条件下，与氢气经不对称还原反应，得到(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸，其结构式为：
。
2.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S1中的2-戊炔酸酯为2-戊炔酸甲酯、2-戊炔酸乙酯或2-戊炔酸叔丁酯中的一种；
所述R1为甲基、乙基或叔丁基；
所述S1中的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种或者其组合；
所述S1中的酸为乙酸、甲基磺酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸中的任一种或者其组合。
3.根据权利要求1或2所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S1中2-戊炔酸酯和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄基胺当量比例为0.8:1~1:2。
4.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S1中的反应温度为-5~50℃。
5.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S2中溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种或者其组合；所述S2中化合物A和氯甲酸氯乙酯的当量比例为（0.8~1）：（1~5）；
所述S2中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其组合。
6.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S3中的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷以及水中的任一种或者其组合；
所述S3中的碱为三乙胺、DBU、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾中的任一种或其组合；
所述化合物B与氯甲酸苄酯的投料当量比例为（0.8~1）：（1~5）。
7.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S4中的溶剂为乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氧六环以及水中的任一种或者其组合；
所述S4中的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种或其组合；
所述化合物C与碱的投量当量比例为（0.8~1）：（1~5）。
8.根据权利要求1所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述S5中的溶剂为甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇、以及水中的任一种或者其组合；
所述S5中的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙胺、DBU、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种或其组合；
所述S5中的化合物D与碱的投量当量比例为1：（1~10）。
9.根据权利要求8所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述化合物D与催化剂的投量当量比例为1：（0.001~0.3）。
10.根据权利要求8或9所述的一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，其特征是，所述催化剂为S-segphos Ru(OAc)2。
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