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JP2017532296A - 新規なアミノ−フェニル−スルホニル−アセテート誘導体及びその用途 - Google Patents

新規なアミノ−フェニル−スルホニル−アセテート誘導体及びその用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規なアミノ−フェニル−スルホニル−アセテート誘導体又はその薬学的に許容される塩、及びそれを有効成分として含む糖尿病の予防又は治療用薬学的組成物に関する。

Description

本発明は、新規なアミノ−フェニル−スルホニル−アセテート誘導体又はその薬学的に許容される塩、及びそれを有効成分として含む糖尿病の予防又は治療用薬学的組成物に関する。
２型インスリン抵抗性糖尿病は、糖尿病全体の約９０％を占める代表的な代謝性疾患である。体内に存在する血糖を調節する主な物質はインスリンであり、インスリンはインスリン受容体が刺激を受けると、複雑なシグナル伝達システムにより分泌される。２型糖尿病の場合、筋肉、肝臓、膵臓などの臓器においてインスリンに反応しないインスリン抵抗性が発生することがある。正常な場合は、血中グルコース濃度が上昇すると、インスリン分泌を増加させて正常なレベルにグルコース濃度を低下させることができるが、２型糖尿病患者の場合は、インスリンが適切に分泌されないため、血糖レベルが高いままであり、それが糖尿の直接の原因となり得る。
このような２型糖尿病を治療するために現在用いられている治療剤には、インスリン、肝臓で生成されるブドウ糖の生成を抑制する物質であるメトホルミン、膵臓β細胞でのインスリン分泌を促進する物質であるスルホニルウレア、ブドウ糖吸収を抑制する物質であるα−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感受性を向上させる物質であるチアゾリジン誘導体などがあり、近年は、ＧＬＰ−１アナログであるエキセナチド、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、腎臓でのブドウ糖吸収を抑制するＳＧＬＴ−２阻害剤などが用いられている。しかし、上記薬物に関しては、インスリンによる低血糖症、メトホルミンなどによる消化器系副作用、チアゾリジン誘導体による浮腫などの副作用が報告されており、ＧＬＰ−１アナログ及びＤＰＰ ＩＶ阻害剤による膵臓炎、ＳＧＬＴ−２による尿路感染などの副作用も報告されている。よって、副作用をもたらさず、血糖降下効果に優れた新規な糖尿病治療剤を開発する研究が盛んに行われている。
国際公開第２００４／０４１２６６号 米国特許第７９６０３６９号明細書
本発明者らは、糖尿病の治療剤として作用する新規な化合物を見出すべく鋭意努力した結果、一連のアミノ−フェニル−スルホニル−アセテート誘導体が２型糖尿病の予防又は治療に有用であることを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明の一つの目的は、新規なアミノ−フェニル−スルホニル−アセテート誘導体又は薬学的に許容される塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防又は治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明の新規なアミノ−フェニル−スルホニル−アセテート誘導体化合物は、血糖を降下する効果を発揮するので、２型糖尿病の治療に有用である。
本発明の実施例１の化合物における各投与用量の血糖降下効果を示す図である。
本発明の一態様は、化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
上記式において、
ＸはＣ又はＯであり；
ＹはＮＨ又はＯであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか、Ｒ２に連結されてＣ５−１０炭化水素環を形成し；
Ｒ２は存在しないか、水素、ハロゲン、アリールオキシ、又はフェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチエニルからなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリールであり、
前記アリールもしくはヘテロアリールは非置換であるか、直接又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルを介して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）及び−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される少なくとも１つの置換基でそれぞれ独立して置換されるか、隣接する２個の置換基が互いに連結されて０〜２個の酸素原子を含む非置換又はハロゲン置換５〜７員環を形成し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキル−アミノオキシであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルである。
具体的には、上記化学式において、Ｒ１は水素、メチル又はエトキシであってもよい。あるいは、Ｒ２に連結されてＣ５−１０炭化水素環を形成してもよいが、これらに限定されるものではない。
具体的には、上記化学式において、Ｒ２は存在しないか；水素；ハロゲン；アリールオキシ；又はフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルもしくはピリジニルは非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個〜３個の置換基でそれぞれ独立して置換されるか、隣接する２個の置換基が互いに連結されて０〜２個の酸素原子を含む非置換もしくはハロゲン置換５〜７員環を形成したものであってもよい。
より具体的には、Ｒ２は存在しないか；水素；ブロモ；フェニルオキシ；ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル；又は非置換であるか、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチル−スルホニル−プロポキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニルもしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであってもよい。
具体的には、上記化学式において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ又はアミノであってもよい。
より具体的には、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、フルオロ、メチル又はメトキシであってもよい。
具体的には、上記化学式において、Ｒ５はヒドロキシであってもよいが、これに限定されるものではなく、加水分解されてヒドロキシ基に容易に変換されるＣ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキル−アミノオキシであってもよい。
具体的には、上記化学式において、ＸがＣであれば、ＹはＮＨ又はＯであり；ｍは１又は２であり；ｎは１であり；Ｒ１は水素、メチル又はエトキシであるか、Ｒ２に連結されてテトラヒドロナフタレン環を形成し；
Ｒ２は水素；ブロモ；フェニルオキシ；ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル；又は非置換であるか、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチル−スルホニル−プロポキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニルもしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、フルオロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ５はヒドロキシであってもよい。
あるいは、上記化学式において、ＸがＯであれば、ＹはＮＨであり；ｍは１又は２であり；ｎは０であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２は存在せず、Ｒ３及びＲ４はどちらも水素であり；Ｒ５はヒドロキシであってもよい。
より具体的には、前記化合物は１）〜６４）のいずれかであってもよい。
１） ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２） ２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３） ２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４） ２−（４−（３−ブロモベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５） ２−（４−（（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
６） ２−（４−（（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
７） ２−（４−（（４’−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
８） ２−（４−（（３’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
９） ２−（４−（（４−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１０） ２−（４−（（２’，４−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１１） ２−（４−（（４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１２） ２−（４−（（２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１３） ２−（４−（（２−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１４） ２−（４−（（４−フルオロ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１５） ２−（４−（（４−フルオロ−２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１６） ２−（４−（（２−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１７） ２−（４−（（２−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１８） ２−（４−（（４−メトキシ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１９） ２−（４−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２０） ２−（４−（３−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２１） ２−（４−（２−メチルベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２２） ２−（４−（４−エトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２３） ２−（４−（フラン−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２４） ２−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２５） ２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２６） ２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２７） ２−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２８） ２−（４−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２９） ２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３０） ２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３１） ２−（４−（３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３２） ２−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３３） ２−（４−（３−（２−エトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３４） ２−（４−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３５） ２−（４−（ビフェニル−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３６） ２−（４−（（３’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３７） ２−（４−（（２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３８） ２−（４−（（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３９） ２−（４−（（２’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４０） ２−（４−（（４’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４１） ２−（４−（（２’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４２） ２−（４−（（３’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４３） ２−（４−（（４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４４） ２−（４−（（４’−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４５） ２−（４−（（３’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４６） ２−（４−（（３’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４７） ２−（４−（（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４８） ２−（４−（（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４９） ２−（４−（（２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５０） ２−（４−（（２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５１） ２−（４−（（４’−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５２） ２−（４−（（２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５３） ２−（４−（（５’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５４） ２−（４−（（２’，６’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５５） ２−（４−（（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５６） ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５７） ２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５８） ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸、
５９） ２−（４−（（２’−エチル−６−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸、
６０） ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
６１） ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
６２） ２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
６３） ２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸，および
６４） ２−（４−（（９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。塩としては、薬学的に許容される遊離酸（free acid）により形成された酸付加塩が有用である。本発明における「薬学的に許容される塩」とは、患者に比較的非毒性かつ無害な有効作用を示す濃度において、この塩による副作用が化学式（１）で表される化合物の有利な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機又は無機付加塩を意味する。
酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過剰量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルを用いて沈殿させて作製する。等モル量の化合物及び水中の酸又はアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次に上記混合物を蒸発させて乾燥させるか、又は析出した塩を吸引濾過してもよい。
また、塩基を用いて薬学的に許容される金属塩を作製してもよい。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩を濾過し、その後濾液を蒸発、乾燥させて得る。
また、本発明は、前記化学式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩だけでなく、それから製造される溶媒和物を含む。
また、本発明の化合物がその置換基にキラル中心を有する場合、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し、それら全ての異性体及びその混合物は本発明に含まれる。
例えば、本発明の化合物は、下記反応式１で表される一連の反応によりニトロベンゼンチオールから合成されてもよい。しかし、下記反応式は本発明の化合物の例示的な製造方法にすぎず、本発明の化合物の製造方法はこれに限定されるものではなく、当業界で公知の方法を用いたり、適宜変更して行われてもよい。
上記反応式において、置換基の定義は前述した通りである。
具体的には、まず化学式（１ａ)で表される化合物である４−ニトロベンゼンチオールをブロモアセテートと反応させて化学式（２)の化合物を合成し（ＳＴＥＰ１）、該化学式（２)の化合物を酸化させてスルホン化合物に変換し（ＳＴＥＰ２）、その後ニトリル基を還元させて化学式（４）の化合物を得る。
前述した一連の反応により得られた化学式（４）で表される２−（４−アミノフェニルスルホニル）アセテート誘導体（又は酢酸）を置換基導入位置において反応性ハロゲン基を含む化学式（５）で表されるハロベンズアルデヒド誘導体と反応させて化学式（６Ａ）で表される化合物を製造した（ＳＴＥＰ４）。前記反応において、還元試薬としてはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用い、溶媒としてはジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を用いることが好ましいが、これらに限定されるものではない。
次に、前記化学式（６Ａ）の化合物とそれに導入する置換基を含むボロン酸誘導体とをＳｕｚｕｋｉ反応させることにより、化学式（８）で表される化合物を得た（ＳＴＥＰ６）（Ｐａｔｈ Ａ）。
一方、前記化学式（８）で表される化合物は、前述した２つの反応を逆に行っても得ることができる（Ｐａｔｈ Ｂ）。具体的には、化学式（５）の化合物であるハロベンズアルデヒド誘導体とボロン酸誘導体とをＳｕｚｕｋｉ反応させることにより置換基を導入し（ＳＴＥＰ５）、その後それを化学式（４）で表される２−（４−アミノフェニルスルホニル）アセテート誘導体（又は酢酸）と反応させることにより合成することができる（ＳＴＥＰ７）。
最後に、必要に応じて、前述したように得られた化学式（８）の化合物を加水分解して置換基を除去することにより、酢酸誘導体の形態で最終目的化合物を得ることができる。前記加水分解は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ存在下で行うことが好ましく、溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノール、水又はそれらの混合溶媒を用いることが好ましいが、これらに限定されるものではない。
本発明の他の態様は、前記化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病、具体的には２型糖尿病の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
前記化合物又はその薬学的に許容される塩はグルコース代謝を向上させることを特徴とすることが好ましい。
本発明における「予防」とは、前記薬学的組成物の投与により糖尿病の発生、拡散及び再発を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、前記薬学的組成物の投与により上記疾患の症状が好転又は有利に変化するあらゆる行為を意味する。
以下、本発明の理解を容易にするために好ましい実施例を提示する。しかし、これらの実施例は本発明の理解を容易にするために提示するものにすぎず、本発明がこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物を合成するための出発物質については様々な合成法が知られており、前記出発物質が市販されている場合は供給元から購入して用いることができる。試薬の供給元としては、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ、Ｋａｎｔｏ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ、Ｆｌｕｋａ、Ｄａｅ―Ｊｕｎｇなどの会社が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、他の式で規定される場合を除いて、市販されている全ての物質はさらに精製することなく用いた。
まず、以下の実施例で合成に用いられる化合物を下記製造例に従って製造した。下記製造例は反応式１の化学式（１）で表される化合物の例であり、製造する実施例の構造に応じて適宜変更してもよい。
製造例１：２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の製造（Ｐａｔｈ Ａ）
ステップ１−１） メチル２−（４−ニトロフェニルチオ）アセテートの製造
４−ニトロベンゼンチオール２５．０ｇ（０．１６１ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍＬを添加した。これにメチルブロモ酢酸１８．５ｍＬ（０．１９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２６．７ｇ（０．１９３ｍｏｌ）を添加した。６０℃で４時間攪拌し、その後常温に冷却した。これに水１Ｌと酢酸エチル８００ｍＬを添加して層を分離した。酢酸エチル４００ｍＬで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液８００ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで処理し、その後濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５）で分離して表題化合物２２．０ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。
ステップ１−２） メチル２−（４−ニトロフェニルスルホニル）アセテートの製造
ステップ１−１）で得られたメチル２−（４−ニトロフェニルチオ）アセテート２７．６ｇ（０．１２１ｍｏｌ）をジメチルクロライド８２８ｍＬに溶解させた。これに酸化剤としてｍＣＰＢＡ８９．５ｇ（０．３６３ｍｏｌ）を添加した。上記混合物を常温で６時間攪拌した。生成された固体をジメチルクロライドにより濾過した。濾液に飽和重炭酸ナトリウム溶液１Ｌを加えて攪拌し、その後層を分離させた。有機層に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液１Ｌを添加して洗浄した。次に、飽和重炭酸ナトリウム１Ｌ、水１Ｌ及び飽和塩化ナトリウム溶液５００ｍＬで順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮した。３０．０ｇの化合物を得て精製ステップを経ることなく後続反応を行った。
ステップ１−３） メチル２−（４−アミノフェニルスルホニル）アセテートの製造
ステップ１−２）で得られたメチル２−（４−ニトロフェニルスルホニル）アセテートをメタノール６００ｍＬ、蒸留水１５０ｍＬに溶解させ、これに鉄１９．５ｇ、塩化アンモニウム６１．５ｇを添加した。上記混合物を１００℃で４時間反応させて常温に冷却した。４０℃でジメチルクロライド３００ｍＬを添加して不純物を濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで処理して濃縮した。これにジメチルクロライド１５０ｍＬを添加し、冷却して結晶化し、その後濾過して表題化合物１５．５ｇを得た。
ステップ１−４） メチル２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）アセテートの製造
ステップ１−３）で得られたメチル２−（４−アミノフェニルスルホニル）アセテート８．０ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）にジメチルクロライド１２０ｍＬを添加した。これに２’−メチルビフェニル−３−カルボアルデヒド（５２．４ｍｍｏｌ）を添加した。これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０．０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸８．０ｍＬを添加した。常温で２時間攪拌し、その後水１２０ｍＬを添加した。層分離後に有機層を硫酸マグネシウムで処理して濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２）を用いて表題化合物１０．４ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.30-7.22 (m, 6H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
ステップ１−５） ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の製造
ステップ１−４）で得られたメチル２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）アセテート１０．２ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン３４０ｍＬ、メタノール２５４ｍＬ及び水２５４ｍＬを添加した。これに水酸化リチウム３．１３ｇを添加し、その後１時間攪拌した。上記反応液に１Ｎ塩酸水溶液１５０ｍＬを添加し、酢酸エチル１．５Ｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液４００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮して表題化合物９．５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.40-7.18 (m, 7H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.16(s, 3H)。
製造例２：２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の製造（Ｐａｔｈ Ｂ）
ステップ２−１） メチル２−（４−（３−ブロモベンジルアミノ）フェニルスルホニル）アセテートの製造
メチル２−（４−アミノフェニルスルホニル）アセテート５００ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）にジメチルクロライド１２ｍＬを添加した。さらに、３−ブロモベンズアルデヒドを添加した。これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３９２５ｍｇを添加し、酢酸０．５ｍＬをさらに加えた。常温で２時間攪拌し、その後水１２ｍＬを添加した。層分離後に有機層を硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２）を用いて表題化合物５６０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
ステップ２−２） メチル２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）アセテートの製造
ステップ２−１）で得られたメチル２−（４−（３−ブロモベンジルアミノ）フェニルスルホニル）アセテート６５ｍｇ（０．１６４ｍｏｌ）をジオキサン：水（３：１）混合溶媒３ｍＬに溶解させ、ベンゾフラン−５−イルボロン酸３４ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４９．５ｍｇ及び炭酸カリウム４５．３ｍｇを投入して１００℃で１時間攪拌した。常温に冷却して酢酸エチルと水で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過及び減圧濃縮した。残余物をプレップＴＬＣ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で分離して表題化合物５ｍｇを得た。
ステップ２−３） ２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の製造
ステップ２−２）で得られたメチル２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）アセテート８１．２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン１．５ｍＬ、メタノール１．０ｍＬ及び水１．０ｍＬを添加した。これに水酸化リチウム８１．２ｍｇを添加し、その後１時間攪拌した。上記反応液に１Ｎ塩酸水溶液３ｍＬを添加し、酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液３ｍＬで洗浄して硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮して表題化合物３２ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.73(d, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (s, 2H)。
製造例３：２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の製造
ステップ３−１） メチル２−（４−ニトロフェニルスルフィニル）アセテートの製造
ステップ１−１）で得られたメチル（４−ニトロフェニルチオ）アセテート２．００ｇ（８．８ｍｍｏｌ）をジメチルクロライド４０ｍＬに溶解させた。−１０℃で酸化剤としてｍＣＰＢＡ１．２６ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を−１０℃で１時間攪拌した。生成された固体をジメチルクロライドにより濾過した。濾液に飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬを加えて攪拌し、その後層を分離させた。有機層に飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬを添加して洗浄した。次に、飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬ、水５０ｍＬ及び飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮した。１．５ｇの化合物を得て精製ステップを経ることなく後続反応を行った。
ステップ３−２） メチル２−（４−アミノフェニルスルフィニル）アセテートの製造
ステップ３−１）で得られたメチル２−（４−ニトロフェニルスルフィニル）アセテート３．０ｇをメタノール６０ｍＬ、蒸留水１５ｍＬに溶解させ、これに鉄２．０７ｇ、塩化アンモニウム６．６５ｇを添加した。上記混合物を１００℃で４時間反応させて常温に冷却した。４０℃でジメチルクロライド３０ｍＬを添加して不純物を濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで処理して濃縮した。これにジメチルクロライド１５ｍＬを添加し、冷却して結晶化し、その後濾過して表題化合物１．９ｇを得た。
ステップ３−３） メチル２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）アセテートの製造
ステップ３−２）で得られたメチル２−（４−アミノフェニルスルフィニル）アセテート１．２０ｇ（５６．３ｍｍｏｌ）にジメチルクロライド３０ｍＬを添加した。これに２’−メチルビフェニル−３−カルボアルデヒド８４．５ｍｍｏｌを添加した。これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ １１２．６ｍｍｏｌを加え、酢酸１．２ｍＬを添加した。常温で２時間攪拌し、その後水３０ｍＬを添加した。層分離後に有機層を硫酸マグネシウムで処理して濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２）を用いて表題化合物９４０ｍｇを得た。
ステップ３−４） ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の製造
ステップ３−３）で得られたメチル２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）アセテート９５．２ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン４．１ｍＬ、メタノール３．１ｍＬ及び水３．１ｍＬを添加した。これに水酸化リチウム３０．５ｍｇを添加し、その後１時間攪拌した。上記反応液に１Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬを添加し、メチレンクロライド１０ｍＬで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮して表題化合物７０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.42 (m, 10H), 6.97 (bs, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.16(s, 3H)。
２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.40-7.18 (m, 7H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (s, 2H)。
２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (bs, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05 (t, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.66 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.20 (s, 2H)。
２−（４−（３−ブロモベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.54 (d, 3H), 7.44(d, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.68 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.20 (s, 2H)。
２−（４−（（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, 2H), 7.41 (t, 1H) 7.39 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.68 (t, 4H), 4.41 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.88 (s, 6H)。
２−（４−（（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.43(t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.13-7.08 (m, 5H), 6.64 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.98 (s, 6H)。
２−（４−（（４’−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (s, 1H), 7.70-7.64(m, 3H), 7.52 (d, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.40-7.27 (m, 7.32, 3H), 6.73 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.20 (s, 2H)。
２−（４−（（３’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.57-7.52(m, 3H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
２−（４−（（４−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2H), 7.14-7.00 (m, 7H), 6.50 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 2.06 (s, 3H)。
２−（４−（（２’，４−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.28-7.00 (m, 8H), 6.67 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
２−（４−（（４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.20-7.07 (m, 8H), 6.67 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
２−（４−（（２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.39-7.20 (m, 8H), 6.73 (d, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
２−（４−（（２−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 2H), 7.30-7.22 (m, 5H), 7.21-7.06 (m, 3H), 6.66 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
２−（４−（（４−フルオロ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, 2H), 7.20-6.96 (m, 6H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
２−（４−（（４−フルオロ−２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.68 (d, 2H), 4.43 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
２−（４−（（２−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.54 (m, 4H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.17 (s, 3H)。
２−（４−（（２−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57-7.52 (m, 4H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。
２−（４−（（４−メトキシ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.18-7.05 (m, 6H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.09 (2H), 3.88 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。
２−（４−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.89(t, 1H), 6.65 (d, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
２−（４−（３−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.82-6.80(m, 1H), 6.64 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
２−（４−（２−メチルベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 2H), 7.24-7.10 (m, 4H), 6.66 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。
２−（４−（４−エトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.48 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.69-6.62 (m, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
２−（４−（フラン−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64-7.61 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.16(d, 2H)。
２−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.00(d, 2H)。
２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.77 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 4H), 6.72 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H)。
２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.62 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 4H), 6.72 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H)。
２−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 5H), 7.44 (t, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H)。
２−（４−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 2H), 7.47-7.30 (m, 4H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.20 (s, 2H)。
２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.27 (s, 4H), 4.20 (s, 2H)。
２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.35 (m, 6H), 6.69 (d, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。
２−（４−（３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.35 (m, 6H), 6.69 (d, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。
２−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48-7.29 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 2H)。
２−（４−（３−（２−エトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22(d, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.34 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.35 (t, 3H)。
２−（４−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 5H), 7.40 (t, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
２−（４−（ビフェニル−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2H), 7.58-7.52 (m, 4H), 7.44 (m, 3H), 7.37-7.25 (m, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.04 (s, 2H)。
２−（４−（（３’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64(d, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
２−（４−（（２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
２−（４−（（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
２−（４−（（２’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
２−（４−（（４’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.22-7.20 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.62 (q, 2H), 1.22 (t, 3H)。
２−（４−（（２’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.48 (q, 2H), 0.94 (t, 3H)。
２−（４−（（３’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.33 (s, 6H)。
２−（４−（（４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.16 (s,3H)。
２−（４−（（４’−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.85 (s, 6H)。
２−（４−（（３’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。
２−（４−（（３’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.52 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)。
２−（４−（（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.21 (t, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
２−（４−（（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H)。
２−（４−（（２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 6H)。
２−（４−（（２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, 2H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。
２−（４−（（４’−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.70 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
２−（４−（（２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.46-7.35 (d, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H)。
２−（４−（（５’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.40-7.32 (d, 4H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
２−（４−（（２’，６’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.73-6.70 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.31 (s, 6H)。
２−（４−（（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.269 (m, 6H), 7.19 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.20 (s, 2H)。
２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.20-7.30 (m, 6H), 7.05 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.95 (d, 3H), 1.90 (s, 3H)。
２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.15-7.30 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)。
２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.10-7.19 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
２−（４−（（２’−エチル−６−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.10-7.19 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H) 2.07 (s, 3H), 1.01 (t, 3H)。
２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の合成
製造例３の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.42 (m, 10H), 6.97 (bs, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.16(s, 3H)。
２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の合成
製造例３の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, 2H), 7.22-7.27 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (bs, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.98 (s, 3H). 1.96 (s, 3H)。
２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の合成
製造例３の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, 2H), 7.01-7.26 (m, 6H), 6.82 (bs, 1H), 6.70 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). 1.88 (s, 3H)。
２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の合成
製造例３の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.50 (m, 5H), 6.80-7.20 (m, 7H), 6.82 (bs, 1H), 6.70 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.76 (s, 2H)。
２−（４−（（９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の合成
製造例３の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.50 (m, 2H), 7.20-7.50 (m, 8H), 6.73 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.80 (m, 4H)。
実験例１：ＧＰＲ４０アゴニスト（agonist）の細胞アッセイ実験
一方、Ｇタンパク質共役受容体（G-protein coupled receptor; GPCR）の一種であるＧＰＲ４０は、膵臓で豊富に発現する遊離脂肪酸（free fatty acid; FFAs）受容体であり、ＧＰＲ４０リガンドとして作用する化合物が糖尿病治療効果を発揮することが報告されている（特許文献１及び２）。
本発明による化合物のＧＰＲ４０シグナル経路に対する調節活性について、ＣＨＯ細胞にヒトＧＰＲ４０が過剰発現した細胞株を用いて、下記の通り確認した。具体的には、フラスコで細胞を培養し、その後細胞がフラスコ表面から分離されるように０．２５％トリプシンで処理し、培養培地を添加してトリプシン反応を停止させ、次いで遠心分離して細胞を回収した。前述したように回収した細胞を培養培地に懸濁させ、９６ウェルブラックプレートの各ウェルに６×１０４細胞／１００μｌで分注して培養器で２４時間培養した。培地を除去し、Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｆ３６２０５６）の使用方法に従ってＦｌｕｏ−４ＮＷ染料を１００μｌずつ添加し、細胞培養器で２時間反応させた。
対照物質が含まれる全ての化合物を１０ｍＭの濃度の原液で製造し、その後最高濃度６ｍＭから始めて３倍ずつＤＭＳＯに段階希釈した。段階希釈した化合物が６０００、２０００、６６７、２２２、７４、２５及び８ｎＭとなるように、９６ウェルプレートに再びカルシウム緩衝液を用いて６倍に希釈して準備した。
その後、２時間の反応終了後に、Ｆｌｕｏ−４ＮＷ染料１００μｌが入った細胞に６倍に希釈して準備した化合物２０μｌを添加し、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ（Ｂｉｏ―Ｔｅｃｋ）を用いて、４秒間隔で１２０秒間蛍光を測定した。１０００、３３３、１１１、３７、１２、４及び１ｎＭの範囲の最終濃度で各物質を処理した。測定された結果は、測定時間に得られたＲＦＵ値を試験物質処理前の基準値により補正し、各濃度の最大ＲＦＵ値を得て用量反応グラフを導き、最大活性値に対して５０％の活性を示す濃度のＥＣ５０値を算出した。
その結果、本発明の化合物は、１００ｎＭ以下のＥＣ５０値を有する優れた活性を示した。
実験例２：ＩＣＲマウスにおける経口糖負荷実験（oral glucose tolerance test; OGTT）
本発明による化合物の体内血糖調節能を評価するために、ＩＣＲマウスを用いた経口糖負荷実験を行った。試験前日に、正常ＩＣＲマウス４匹を１群とし、１６時間以上絶食させた。試験当日の朝に各マウスの体重を測定して記録した。化合物は、５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与できるように０．５％メチルセルロースに５ｍｇ／ｍｌの濃度に調製し、その後これを２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇの濃度となるようにさらに希釈して同じ体積で投与することにより、最終的に２０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの用量で投与できるようにした。グルコースは、２ｇ／ｋｇの用量で投与できるように、飲料水に溶解して２００ｍｇ／ｍｌの濃度に調製した。化合物を投与する直前にマウスの尾静脈から少量採血し、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ Ａｃｔｉｖｅ（Ａｒｔ．Ｎｏ．２２４８８９１００１）血糖測定機を用いて血糖を測定して記録した。ビヒクル（Vehicle）としての溶媒（０．５％ＭＣ）と前述したように調製した化合物溶液は、マウス用ゾンデを用いて体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの用量で全てのマウスに経口投与した。グルコースを投与して０．５、１及び２時間後に各マウスの血糖を測定した。
得られた結果を各試験群、各測定時間における血糖の平均と標準偏差で表し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（ｖｅｒ５．３）プログラムを用いて、グルコース投与後の各時間における血糖の変化量からグルコース投与後２時間の血糖ＡＵＣ０−２ｈｒ値を算出した。算出された個体別ＡＵＣ０−２ｈｒ値に基づいてグループ間のスチューデントｔ検定を行ったところ、統計的に有意な血糖降下効果が確認された（ｐ＜０．０５）。代表的には、実施例１の化合物において測定された結果を図１に示す。

Claims (12)

  1. 化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩：

    上記式において、
    ＸはＣ又はＯであり；
    ＹはＮＨ又はＯであり；
    ｍは１又は２であり；
    ｎは０又は１であり；
    Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか、Ｒ２に連結されてＣ５−１０炭化水素環を形成し；
    Ｒ２は存在しないか、水素、ハロゲン、アリールオキシ、又はフェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチエニルからなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリールであり、
    前記アリールもしくはヘテロアリールは非置換であるか、直接又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルを介して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）及び−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される少なくとも１つの置換基でそれぞれ独立して置換されるか、隣接する２個の置換基が互いに連結されて０〜２個の酸素原子を含む非置換又はハロゲン置換５〜７員環を形成し；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ５はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキル−アミノオキシであり；
    Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルである。
  2. Ｒ１は水素、メチル又はエトキシであるか、Ｒ２に連結されてＣ５−１０炭化水素環を形成する請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２は存在しないか；水素；ハロゲン；アリールオキシ；又はフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルもしくはピリジニルは非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個〜３個の置換基でそれぞれ独立して置換されるか、隣接する２個の置換基が互いに連結されて０〜２個の酸素原子を含む非置換もしくはハロゲン置換５〜７員環を形成したものである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２は存在しないか；水素；ブロモ；フェニルオキシ；ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル；又は非置換であるか、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチル−スルホニル−プロポキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニルもしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルである請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ又はアミノである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、フルオロ、メチル又はメトキシである請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ５はヒドロキシである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. ＸがＣであれば、
    ＹはＮＨ又はＯであり；
    ｍは１又は２であり；
    ｎは１であり；
    Ｒ１は水素、メチル又はエトキシであるか、Ｒ２に連結されてテトラヒドロナフタレン環を形成し；
    Ｒ２は水素；ブロモ；フェニルオキシ；ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル；又は非置換であるか、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチル−スルホニル−プロポキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニルもしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであり；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、フルオロ、メチル又はメトキシであり；
    Ｒ５はヒドロキシである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. ＸがＯであれば、
    ＹはＮＨであり；
    ｍは１又は２であり；
    ｎは０であり；
    Ｒ１は水素であり；
    Ｒ２は存在せず；
    Ｒ３及びＲ４はどちらも水素であり；
    Ｒ５はヒドロキシである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物は、１）〜６４）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    １） ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ２） ２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ３） ２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ４） ２−（４−（３−ブロモベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ５） ２−（４−（（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ６） ２−（４−（（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ７） ２−（４−（（４’−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ８） ２−（４−（（３’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ９） ２−（４−（（４−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    １０） ２−（４−（（２’，４−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    １１） ２−（４−（（４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    １２） ２−（４−（（２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    １３） ２−（４−（（２−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    １４） ２−（４−（（４−フルオロ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    １５） ２−（４−（（４−フルオロ−２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    １６） ２−（４−（（２−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    １７） ２−（４−（（２−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    １８） ２−（４−（（４−メトキシ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    １９） ２−（４−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ２０） ２−（４−（３−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ２１） ２−（４−（２−メチルベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ２２） ２−（４−（４−エトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ２３） ２−（４−（フラン−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ２４） ２−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ２５） ２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ２６） ２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ２７） ２−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ２８） ２−（４−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ２９） ２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ３０） ２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ３１） ２−（４−（３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ３２） ２−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ３３） ２−（４−（３−（２−エトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ３４） ２−（４−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ３５） ２−（４−（ビフェニル−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ３６） ２−（４−（（３’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ３７） ２−（４−（（２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ３８） ２−（４−（（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ３９） ２−（４−（（２’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ４０） ２−（４−（（４’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ４１） ２−（４−（（２’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ４２） ２−（４−（（３’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ４３） ２−（４−（（４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ４４） ２−（４−（（４’−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ４５） ２−（４−（（３’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ４６） ２−（４−（（３’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ４７） ２−（４−（（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ４８） ２−（４−（（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ４９） ２−（４−（（２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ５０） ２−（４−（（２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ５１） ２−（４−（（４’−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ５２） ２−（４−（（２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ５３） ２−（４−（（５’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ５４） ２−（４−（（２’，６’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ５５） ２−（４−（（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ５６） ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ５７） ２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ５８） ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ５９） ２−（４−（（２’−エチル−６−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸、
    ６０） ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
    ６１） ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
    ６２） ２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
    ６３） ２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸，および
    ６４） ２−（４−（（９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸。
  11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防又は治療用薬学的組成物。
  12. 前記化合物又はその薬学的に許容される塩はグルコース代謝を向上させるものである請求項１１に記載の薬学的組成物。
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