CN107056815B - 一种头孢克肟及精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其是一种头孢克肟及精制方法。该方法工艺简单，耗时短，不仅除杂效果好，而且仅用水作为反应溶剂，大大降低了工业化生产成本，无溶剂残留，提高了用药的安全性，且收率高，降低了对环境的污染。所得产品流动性好，产品质量高，一般精制后纯度可达99.70%以上，特别是聚合物可控制在0.10%以下，解决了目前国内市场所售产品普遍聚合物较高的问题。

Description

一种头孢克肟及精制方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是一种头孢克肟及精制方法。

背景技术

头孢克肟（cefixime）由日本藤泽公司开发，其结构式如下：

作为第一个口服有效的第三代头孢菌素，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用的。它抗菌谱广，抗菌作用强，有效浓度持续时间长，对链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌等有良好抗菌作用，与现有口服ß－内酰胺类抗生素相比，尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。具有广谱、强效、安全及药力学持性好等优点。

目前其通用的合成方法为：使用GCLE（7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯）作为起始原料，通过Wittig反应、脱保护基反应，生成了中间体7-AVCA(7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)，尔后与头孢克肟侧链活性酯缩合再脱保护基，最终生成头孢克肟。如此合成出来的产品质量：含量可达97%以上，纯度达99%以上，但稳定性有所欠缺。稳定性与产品的纯度有着极大的关系，纯度越差，越易得到无定型产品，在放置、高温、高湿或制剂的制备过程中，杂质极易诱导产品降解、聚合或产生新的杂质，使质量明显下降，因此头孢克肟的精制对提高稳定性至关重要。

现有的头孢克肟的精制方法步骤较为复杂，且大量采用有机溶剂浪费大量资源，容易造成对环境的污染并产生溶剂残留，成本较高。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种头孢克肟及精制方法，产品纯度高、聚合物杂质少，方法其具有操作简单、污染小。

为了实现上述目的，本发明所采用以下技术方案，一种头孢克肟的精制方法，包括以下步骤：

a. 取水，控制温度38～45℃，加入头孢克肟粗品，搅拌形成头孢克肟悬浊液；

b. 将碱加入头孢克肟悬浊液中，搅拌溶清，控制pH≤9.0，得到头孢克肟澄清液；

c. 向头孢克肟澄清液中缓慢加入酸，将pH调至6.0～7.0；

d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤，取滤液降温至0～10℃后，保温析晶0.5～6h；

e.过滤、洗涤，得头孢克肟盐精制湿品；

f.取水控制温度为35～45℃，加入头孢克肟盐精致湿品，搅拌溶清后降温至20～30℃；

g.初次调节pH至3.0～3.8，保温养晶15～20min后，再次调节pH至2.4～3.0，保温搅拌30～60min；

h.过滤、洗涤得头孢克肟精制湿品，干燥后得到产品。

本发明中，所用水选自化学药物领域常用的纯化级别即可，如药典规定的纯化水。

进一步，所述步骤a中，按重量份计，水：头孢克肟粗品=17～25：1。

作为优选，所述步骤a中，控制水温度为40～42℃。

作为优选，所述步骤a中，按重量份计，水：头孢克肟粗品=19～22：1。

作为优选，所述步骤b中碱采用碳酸氢盐或碳酸盐或有机弱碱。

作为优选，所述步骤b中碱采用碳酸氢钾或碳酸氢钠固体。

作为优选，所述步骤b中，控制pH≤7.5。

作为优选，所述步骤c中缓慢加入可选用滴加方法。

作为优选，所述步骤c中，酸采用有机弱酸。

作为优选，所述步骤c中，酸采用冰乙酸。

作为优选，所述步骤c中将pH调节到6.2～6.5。

作为优选，所述步骤d中滤液降温至2～5℃后保温析晶1～3h。

作为优选，所述步骤e中，采用2～5℃水洗涤。

进一步，所述步骤f中，水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的4.5～7.5倍。

作为优选，所述步骤f中，水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的5～6倍。

作为优选，所述步骤f中，控制水温度为35～38℃。

作为优选，所述步骤f中，降温至27～29℃。

作为优选，所述步骤g中，初次pH调节至3.2～3.4。

作为优选，所述步骤g中，再次pH调节至2.6～2.7。

作为优选，所述步骤g中，调节pH使用5～20wt%的酸液。

作为优选，所述步骤g中，初次调节pH时间为5～10min。

作为优选，所述步骤g中，再次调节pH时间为2～3min

作为优选，所述步骤h中，采用离心过滤，采用水洗涤。

进一步，所述步骤h中，干燥采用真空干燥。

作为优选，所述步骤h中，干燥温度为40℃、干燥时间为8h。

本发明所述的头孢克肟粗品由现有技术制备得到，例如CN 102268018 A、CN102731529 A两申请中所描述的方法制得，现有方法制备的头孢克肟粗品中含量大致在95%以上，最大单杂为0.2～0.5%。本发明具体实施方式中，头孢克肟粗品中，采用HPLC面积归一法其纯度为98.0~99.3%，有些案例中纯度为99.0~99.3%。

本发明的头孢克肟精制方法工艺简单，耗时短，不仅除杂效果好，而且仅用水作为反应溶剂，大大降低了工业化生产成本，无溶剂残留，提高了用药的安全性，且收率高，降低了对环境的污染。所得产品流动性好，产品质量高，一般精制后纯度可达99.80%以上，特别是聚合物可控制在0.10%以下，解决了目前国内市场所售产品普遍聚合物较高的问题。

另外，基于本发明方法的优异效果，本发明还提供了一种头孢克肟，在HPLC检测下，其纯度≥99.7%、最大单杂≤0.12%，聚合物杂质≤0.09%。该产品最大单杂远远小于《药典》的要求（最大单杂不大于0.5%, 总杂不大于3.0%），纯度较《药典》的基本要求有显著提高，有效保障了产品质量。

附图说明

图1为实施例中使用头孢克肟粗品色谱图。

图2为实施例1精制后的头孢克肟色谱图。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细描述。

实施例1，一种头孢克肟的精制方法，包括以下步骤：

a.向50 L反应罐中加入20.0 Kg水并升温至40～42℃，将1.0 Kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中，搅拌形成悬浊液；

b.将碳酸氢钾固体加至头孢克肟粗品悬浊液中，搅拌溶清，控制pH不超过7.5，使用碳酸氢钾质量为198～220 g；

c.向上述反应液中滴加冰乙酸，将pH调制6.4；

d.快速过滤，滤液降温至2～5℃，保温析晶1.5h；

e.离心过滤，2～5℃水洗涤3次，得头孢克肟盐精制湿品1168 g（水分17.6%）；

f.向反应罐中加入4609 g水并升温至35～38℃；

g.将头孢克肟盐精制湿品一次性倒入反应罐中，搅拌溶清，降温至27～29℃；

h.在6min内用12 wt%的硫酸调节pH至3.2～3.4，保温养晶15～20min；

i.待pH值稳定后，继续在2～3min内滴加12wt%的硫酸调节pH至2.6～2.7，保温搅拌30～60min；

j.离心过滤，水洗涤3次，得头孢克肟精制湿品，将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥8h，得头孢克肟精制品942 g，收率94.2%，水分10.8%，HPLC纯度99.85%，最大单杂为0.08%，聚合物杂质为0.06%。

2、检测方法

取本品适量（约相当于头孢克肟，按C16H15N5O7S2计50mg），精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇5ml，强力振摇或适当超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照分子排阻色谱法（中国药典2015年版第四部通则0514）测定，用球状亲水改性硅胶（分子量适用范围为聚合物500~15000）为填充剂（Welch Xtimate® SEC-120，7.8mm×30cm，5µm或效能相当的色谱柱），以磷酸盐缓冲液（pH7.0）[0.005mol/L磷酸氢二钠溶液-0.005mol/L磷酸二氢钠溶液（61：39)，用磷酸或氢氧化钠调pH至7.0]-乙腈（95：5）为流动相，流速为每分钟0.8ml，检测波长为254nm；柱温为室温。精密量取供试品溶液和对照溶液各10µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。精制前使用头孢克肟粗品色谱图见图1，分析结果见表1，实施例1精制后头孢克肟色谱图见图2，分析结果见表2。

表1 精制前头孢克肟粗品HPLC分析结果

表2 实施例1头孢克肟精制品 HPLC分析结果

实施例2, 一种头孢克肟的精制方法，包括以下步骤：

a. 向50 L反应罐中加入22.0 Kg水并升温至38～40℃，将1.0 Kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中，搅拌形成悬浊液；

b.将碳酸氢钠固体加至头孢克肟粗品悬浊液中，搅拌溶清，控制pH不超过7.5；

c.向上述反应液中滴加冰乙酸，将pH调制6.2；

d.快速过滤，滤液降温至2～5℃，保温析晶3h；

e.离心过滤，2～5℃水洗涤3次，得头孢克肟盐精制湿品1159 g（水分17.3%）；

f.向反应罐中加入4600 g水并升温至35～38℃；

g.将头孢克肟盐精制湿品一次性倒入反应罐中，搅拌溶清，降温至28～30℃；

h.在7min内用12 wt%的硫酸调节pH至3.2～3.4，保温养晶15～20min；

i.待pH值稳定后，继续在2～3min内滴加12wt%的硫酸调节pH至2.6～2.7，保温搅拌30～60min；

j.离心过滤，水洗涤3次，得头孢克肟精制湿品；将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥8h，得头孢克肟精制品936 g，收率93.6%，水分10.6%，HPLC纯度99.79%，最大单杂为0.12%，聚合物杂质为0.07%。

实施例3：一种头孢克肟的精制方法，包括以下步骤：

a. 向反应罐中加入19Kg水并升温至40～42℃，将1Kg头孢克肟粗品加入反应罐中，搅拌形成头孢克肟悬浊液；

b. 将碳酸氢钾加入头孢克肟悬浊液中，搅拌溶清，控制pH≤7.5，得到头孢克肟澄清液；

c. 向头孢克肟澄清液中滴加冰乙酸，将pH调至6.5；

d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤，取滤液降温至8～10℃后，保温析晶6 h；

e.离心过滤、用纯水洗涤3次，得头孢克肟盐精制湿品；

f. 向反应罐中水升温至35～38℃，水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的5～6倍；

g. 将头孢克肟盐精制湿品加入反应罐中，搅拌溶清，降温至26～28℃；

h. 在5～10min内用16wt%的硫酸调节pH至3.0～3.8，保温养晶15～20min；

i. 待pH值稳定后，继续在2～3min内滴加9wt%的硫酸调节pH至2.4～3.0，保温搅拌30～60min；

j. 离心过滤，用纯水洗涤3次后得到头孢克肟精制湿品，在40℃真空干燥8h，得头孢克肟精制品930 g，收率93.0%，水分10.8%，HPLC纯度99.74%，最大单杂为0.12%，聚合物杂质为0.09%。

实施例4：一种头孢克肟的精制方法，包括以下步骤：

a. 向反应罐中加入17Kg水并升温至38～45℃，将1Kg头孢克肟粗品加入反应罐中，搅拌形成头孢克肟悬浊液；

b. 将碳酸氢钠与碳酸氢钾混合物加入头孢克肟悬浊液中，搅拌溶清，控制pH≤7.5，得到头孢克肟澄清液；

c. 向头孢克肟澄清液中滴加冰乙酸，将pH调至6.0；

d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤，取滤液降温至0～3℃后，保温析晶0.5h；

e.过滤、洗涤，得头孢克肟盐精制湿品；

f. 向反应罐中水升温至38～42℃，水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的4.5～6倍；

g. 将头孢克肟盐精制湿品加入反应罐中，搅拌溶清，降温至20～23℃；

h. 在5～10min内用20wt%的盐酸调节pH至3.0～3.8，保温养晶15～20min；

i. 待pH值稳定后，继续在2～3min内滴加20wt%的盐酸调节pH至2.4～3.0，保温搅拌30～60min；

j. 离心过滤，用纯水洗涤3次后得到头孢克肟精制湿品，40℃真空干燥8h，得头孢克肟精制品936 g，收率93.6%，水分10.8%，HPLC纯度99.82%，最大单杂为0.09%，聚合物杂质为0.08%。

实施例5：一种头孢克肟的精制方法，包括以下步骤：

a. 向反应罐中加入25Kg水并升温至38～45℃，将1Kg头孢克肟粗品加入反应罐中，搅拌形成头孢克肟悬浊液；

b. 将氢氧化钠加入头孢克肟悬浊液中，搅拌溶清，控制pH≤9，得到头孢克肟澄清液；

c. 向头孢克肟澄清液中滴加冰乙酸，将pH调至7.0；

d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤，取滤液降温至3～5℃后，保温析晶1 h；

e.过滤、洗涤，得头孢克肟盐精制湿品；

f. 向反应罐中水升温至42～45℃，水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的6.0～7.5倍；

g. 将头孢克肟盐精制湿品加入反应罐中，搅拌溶清，降温至23～26℃；

h. 在5～10min内用5wt%的磷酸调节pH至3.0～3.8，保温养晶15～20min；

i. 待pH值稳定后，继续在2～3min内滴加5wt%的磷酸调节pH至2.4～3.0，保温搅拌30～60min；

j. 过滤、真空干燥得头孢克肟精制品932g，收率93.2%，水分11.2%，HPLC纯度99.80%，最大单杂为0.10%，聚合物杂质为0.07%。

实施例6：一种头孢克肟的精制方法，包括以下步骤：

a.向50 L反应罐中加入20.0 Kg水并升温至40-42℃，将1.0 Kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中，搅拌形成悬浊液；

b.将碳酸氢钾固体加至头孢克肟粗品悬浊液中，搅拌溶清，控制pH不超过7.5，使用碳酸氢钾质量为198-220 g；

c.向上述反应液中滴加冰乙酸，将pH调制6.4；

d.快速过滤，滤液降温至2-5℃，保温析晶1.5h；

e.离心过滤，2-5℃水洗涤3次，得头孢克肟盐精制湿品1154 g（水分17.4%）；

f.向反应罐中加入4800 g水并升温至35-38℃；

g.将头孢克肟盐精制湿品一次性倒入反应罐中，搅拌溶清，降温至28-30℃；

h.在5min内用5 wt%的磷酸调节pH至3.2-3.4，保温养晶15-20min；

i.待pH值稳定后，继续在2-3min内滴加5wt%的磷酸调节pH至2.6-2.7，保温搅拌30-60min；

j.离心过滤，水洗涤3次，得头孢克肟精制湿品，将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥8h，得头孢克肟精制品936 g，收率93.6%，水分10.8%，HPLC纯度99.80%，最大单杂为0.09%，聚合物杂质为0.07%。

实施例7：一种头孢克肟的精制方法，包括以下步骤：

a.向50 L反应罐中加入20.0 Kg水并升温至38-40℃，将1.0 Kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中，搅拌形成悬浊液；

b.将氢氧化钠固体加至头孢克肟粗品悬浊液中，搅拌溶清，控制pH不超过8.0，使用碳酸氢钾质量为205-220 g；

c.向上述反应液中滴加丙酸，将pH调制6.5；

d.快速过滤，滤液降温至2-5℃，保温析晶1.5h；

e.离心过滤，水洗涤3次，得头孢克肟盐精制湿品1172 g（水分18.3%）；

f.向反应罐中加入5026 g水并升温至35-38℃；

g.将头孢克肟盐精制湿品一次性倒入反应罐中，搅拌溶清，降温至27-28℃；

h.用盐酸调节pH至3.2-3.4，保温养晶15-20min；

i.待pH值稳定后，继续滴加盐酸调节pH至2.6-2.7，保温搅拌30-60min；

j.离心过滤，水洗涤3次，得头孢克肟精制湿品，将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥8h，得头孢克肟精制品930 g，收率93.0%，水分10.8%，HPLC纯度99.74%，最大单杂为0.10%，聚合物杂质为0.09%。

实施例1-7获取的反应产物为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭或略有特殊臭味，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。与头孢克肟性质相符，达到药用级头孢克肟标准。本方法生产的头孢克肟以水作溶剂，污染小，成本低，收率高，达93%以上，纯度极高，达99.7%以上，特别是聚合物杂质可以很好的控制在0.10%以下。很好的解决了目前国内市场所售产品普遍聚合物较高的问题，所提供的产品纯度显著优于药典规定。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，在本发明的精神和原则内可以有各种更改和变化，这些等同的变型或替换等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种头孢克肟的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.控制温度38～45℃，将头孢克肟粗品在水中搅拌形成头孢克肟悬浊液；

b.将碱加入头孢克肟悬浊液中，搅拌溶清，控制pH≤9.0，得到头孢克肟澄清液；

c.向头孢克肟澄清液中缓慢加入酸，将pH调至6.0～7.0；

d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤，取滤液降温至0～10℃后，保温析晶0.5～6h；

e.过滤、洗涤，得头孢克肟盐精制湿品；

f.取水控制温度为35～45℃，加入头孢克肟盐精致湿品，搅拌溶清后降温至20～30℃；

g.初次调节pH至3.0～3.8，保温养晶15～20min后，再次调节pH至2.4～3.0，保温搅拌30～60min；

h.过滤、洗涤得头孢克肟精制湿品，干燥后得到产品。

2.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤a中，控制水温度为40～42℃，按重量份计水：头孢克肟粗品＝17～25：1。

3.根据权利要求2所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：按重量份计，水：头孢克肟粗品＝19～22：1。

4.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：其特征在于：所述步骤b中碱采用碳酸氢盐或碳酸盐或有机弱碱，控制pH≤7.5。

5.根据权利要求4所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：碱采用碳酸氢钠或碳酸氢钾。

6.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤c中缓慢加入酸先采用滴加的方式，酸采用有机弱酸，pH调节到6.2～6.5。

7.根据权利要求6所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：酸采用冰乙酸。

8.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤d中滤液降温至2～5℃后保温析晶1～3h。

9.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤e中，采用0～10℃水洗涤。

10.根据权利要求9所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤e中，采用2～5℃。

11.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤f中，水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的4.5～7.5倍，水升温至35～38℃，搅拌溶清后降温至27～29℃。

12.根据权利要求11所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的5～6倍。

13.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤g中，初次调节pH至3.2～3.4，再次调节pH至2.6～2.7,调节pH所选用的酸为5～20wt％的酸液，初次调节pH时间为5～10min，再次调节pH时间为2～3min。

14.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤h中，采用离心过滤，采用水洗涤，干燥采用真空干燥，干燥温度为40℃、干燥时间为8h。