CN101220040A - 一种头孢克肟的制备及精制方法 - Google Patents
一种头孢克肟的制备及精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101220040A CN101220040A CNA2008100453082A CN200810045308A CN101220040A CN 101220040 A CN101220040 A CN 101220040A CN A2008100453082 A CNA2008100453082 A CN A2008100453082A CN 200810045308 A CN200810045308 A CN 200810045308A CN 101220040 A CN101220040 A CN 101220040A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefixime
- cefixime micronized
- value
- preparation
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种头孢克肟的制备及精制方法，按如下工艺步骤进行：第一步，将头孢克肟甲酯三乙胺盐溶于有机溶剂中，在0℃以下与无水甲酸及98％浓硫酸反应后经过滤，洗涤，50℃真空干燥，得到头孢克肟单水单硫酸盐；第二步，将头孢克肟单水单硫酸盐于0℃以下溶于去离子水中，用氨水调节pH值，经活性炭脱色过滤后，在滤液中加入乙醇，再用4mol/L的盐酸调节pH值，经过滤，冰水洗涤，30℃真空干燥得头孢克肟三水酸产品。本发明操作简单，污染少，生产成本低，制备的头孢克肟产品质量好，极大的方便了工业化生产，带来了可观的经济效益。同时，由于产品头孢克肟呈类白色粉末，含量达98％以上，因而在药品的质量上给安全用药提供了保障。
Description
技术领域
本发明涉及一种口服头孢菌素，具体而言，本发明涉及头孢克肟，即(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚胺基)]乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物及其该化合物的制备及精制方法。
背景技术
头孢克肟为第三代口服头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，对多数β-内酰胺酶稳定，许多产青霉素酶和头孢菌素酶菌株仍对本品敏感。头孢克肟在体外和体内对革兰氏阳性球菌如肺炎球菌、化脓性链球菌，革兰氏阴性杆菌如流感杆菌(包括产酶株)、卡他莫拉菌(包括产酶株)、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌(包括产酶株)均具良好的抗菌作用。同时，头孢克肟在体外还对肺炎链球菌、副流感杆菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌、多杀巴斯德菌、普罗威登菌、沙门菌属、志贺菌属、粘质沙雷菌、异型枸橼酸菌及丙二酸盐枸橼酸菌亦具抗菌活性。
当今尽管有不少第三代头孢菌素不断问世，但由于本品对各类感染均有较高疗效，并且价格低廉，因而头孢克肟至今仍是临床上一个重要的抗感染药物，占有广阔的市场。
目前虽然对头孢克肟的制备方法报导较多，但是这些方法通常存在制备时间长，对设备要求高，反应工艺稳定性不高，产品质量参差不齐的缺点，给工业化生产带来了极大的不便。因此，急需开拓一种既易于工业化生产又能保证产品质量的头孢克肟制备及精制方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢克肟的制备及精制方法。该方法操作简单，污染少，生产成本低，产品质量好，为工业化生产提供了极大的方便。
为实现上述发明目的，本发明采用的具体技术方案如下：
本发明所述头孢克肟的化学结构式为：
分子式：C16H15N5O7S2，3H2O
分子量：507.5
本发明所述头孢克肟的制备及精制方法的工艺步骤如下：
第一步：将头孢克肟甲酯三乙胺盐溶于有机溶剂中，在0℃以下加入无水甲酸，搅拌反应2～3小时，滴加98％的浓硫酸，0℃以下反应2～3小时，经过滤，有机溶剂洗涤，50℃真空干燥，得到头孢克肟单水单硫酸盐。
所述有机溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇或丙酮，其中优选乙腈。
所述头孢克肟甲酯三乙胺盐与无水甲酸反应的优选温度为-5～0℃。
第二步：将头孢克肟单水单硫酸盐于0℃以下溶于去离子水中，用氨水调节pH值至5.5～7.5(优选5.9～6.1)，经活性炭脱色过滤后，在滤液中加入乙醇，用4mol/L的盐酸调节pH值至4；升温至20～25℃，再用4mol/L的盐酸调节pH值至2.5～2.6(优选2.58～2.60)，搅拌20～30分钟后降至0℃以下，再搅拌2～3小时，过滤，冰水洗涤，30℃真空干燥，得头孢克肟三水酸产品。
本发明所述制备工艺的化学反应式如下：
本发明操作简单，污染少，生产成本低，制备的头孢克肟产品质量好，极大的方便了工业化生产，带来了可观的经济效益。同时，由于产品头孢克肟呈类白色粉末，含量达98％以上，因而在药品的质量上给安全用药提供了保障。
具体实施方式
实施例1
在500ml干燥三口瓶中，加入150ml乙醇，降温至0℃以下，搅拌下加入20g头孢克肟甲酯三乙胺盐，加入20ml无水甲酸，搅拌2小时，在0℃以下滴加98％的硫酸8ml，搅拌反应3小时，过滤，乙醇洗涤，50℃真空干燥，得头孢克肟单水单硫酸盐13.6g。(收率：82％)
在1000ml三口瓶内，加入150ml去离子水，降温至0℃以下，不断搅拌下加入13.6g头孢克肟单水单硫酸盐，用氨水调节pH值至5.5，加入1g活性炭，脱色过滤，滤液中加入100ml乙醇，用4mol/L的盐酸调节pH值至4，升温至25℃，再用4mol/L的盐酸调节pH值至2.5，搅拌30分钟后降至0℃以下，搅拌2小时，过滤，冰水洗涤，30℃真空干燥，得头孢克肟三水酸产品11.7g。(收率：79.9％ 含量：98.15％ 有关物质：1.87％)
实施例2
在500ml干燥三口瓶中，加入150ml丙酮，降温至0℃以下，搅拌下加入20g头孢克肟甲酯三乙胺盐，加入20ml无水甲酸，搅拌2小时，在0℃以下滴加98％的硫酸8ml，搅拌反应3小时，过滤，丙酮洗涤，50℃真空干燥，得头孢克肟单水单硫酸盐13.1g。(收率：79％)
在1000ml三口瓶内，加入150ml去离子水，降温至0℃以下，不断搅拌下加入13.1g头孢克肟单水单硫酸盐，用氨水调节pH值至7.5，加入1g活性炭，脱色过滤，滤液中加入100ml乙醇，用4mol/L的盐酸调节pH值至4，升温至25℃，再用4mol/L的盐酸调节pH值至2.62，搅拌30分钟后降至0℃以下，搅拌2小时，过滤，冰水洗涤，30℃真空干燥，得头孢克肟三水酸产品11.5g。(收率：81.6％ 含量：97.98％ 有关物质：2.02％)
实施例3
在500ml干燥三口瓶中，加入150ml甲醇，降温至0℃以下，搅拌下加入20g头孢克肟甲酯三乙胺盐，加入20ml无水甲酸，搅拌2小时，在0℃以下滴加98％的硫酸8ml，搅拌反应3小时，过滤，甲醇洗涤，50℃真空干燥，得头孢克肟单水单硫酸盐12.8g。(收率：77.2％)
在1000ml三口瓶内，加入150ml去离子水，降温至0℃以下，不断搅拌下加入12.8g头孢克肟单水单硫酸盐，用氨水调节pH值至5.9，加入1g活性炭，脱色过滤，滤液中加入100ml乙醇，用4mol/L的盐酸调节pH值至4，升温至25℃，再用4mol/L的盐酸调节pH值至2.5，搅拌30分钟后降至0℃以下，搅拌2小时，过滤，冰水洗涤，30℃真空干燥，得头孢克肟三水酸产品11.8g。(收率：85.6％ 含量：98.23％ 有关物质：1.89％)
实施例4
在500ml干燥三口瓶中，加入150ml乙腈，降温至-5～0℃，搅拌下加入20g头孢克肟甲酯三乙胺盐，加入20ml无水甲酸，搅拌2小时，在0℃以下滴加98％浓硫酸8ml，搅拌反应3小时，过滤，乙腈洗涤，50℃真空干燥，得头孢克肟单水单硫酸盐15.4g。(收率：92.9％)
在1000ml三口瓶内，加入150ml去离子水，降温至0℃以下，不断搅拌下加入15.4g头孢克肟单水单硫酸盐，用氨水调节pH值至5.9，加入1g活性炭，脱色过滤，滤液中加入100ml乙醇，用4mol/L的盐酸调节pH值至4，升温至25℃，再用4mol/L的盐酸调节pH值至2.58，搅拌30分钟后降至0℃以下，搅拌2小时，过滤，冰水洗涤，30℃真空干燥，得头孢克肟三水酸产品15.4g。(收率：92.9％ 含量：98.94％ 有关物质：0.91％)
实施例5
在500ml干燥三口瓶中，加入150ml乙腈，降温至-5～0℃，搅拌下加入20g头孢克肟甲酯三乙胺盐，加入20ml无水甲酸，搅拌2小时，在0℃以下滴加98％硫酸8ml，搅拌反应3小时，过滤，乙腈洗涤，50℃真空干燥，得头孢克肟单水单硫酸盐15.3g。(收率：92.3％)
在1000ml三口瓶内，加入150ml去离子水，降温至0℃以下，不断搅拌下加入15.3g头孢克肟单水单硫酸盐，用氨水调节pH值至6.1，加入1g活性炭，脱色过滤，滤液中加入100ml乙醇，用4mol/L的盐酸调节pH值至4，升温至25℃，再用4mol/L的盐酸调节pH值至2.6，搅拌30分钟后降至0℃以下，搅拌2小时，过滤，冰水洗涤，30℃真空干燥，得头孢克肟三水酸产品15.1g。(收率：91.7％ 含量：99.15％ 有关物质：0.88％)
实施例6
在500ml干燥三口瓶中，加入150ml乙腈，降温至-5～0℃，搅拌下加入20g头孢克肟甲酯三乙胺盐，加入20ml无水甲酸，搅拌2小时，在0℃以下滴加98％硫酸8ml，搅拌反应3小时，过滤，乙腈洗涤，50℃真空干燥，得头孢克肟单水单硫酸盐15.5g。(收率：93.5％)
在1000ml三口瓶内，加入150ml去离子水，降温至0℃以下，不断搅拌下加入15.5g头孢克肟单水单硫酸盐，用氨水调节pH值至6，加入1g活性炭，脱色过滤，滤液中加入100ml乙醇，用4mol/L的盐酸调节pH值至4，升温至25℃，再用4mol/L的盐酸调节pH值至2.59，搅拌30分钟后降至0℃以下，搅拌2小时，过滤，冰水洗涤，30℃真空干燥，得头孢克肟三水酸产品15.6g。(收率：93.5％ 含量：99.32％ 有关物质：0.81％)
Claims (6)
1.一种头孢克肟的制备及精制方法，其特征在于工艺步骤如下：
第一步：将头孢克肟甲酯三乙胺盐溶于有机溶剂中，在0℃以下加入无水甲酸，搅拌反应2～3小时，滴加浓度为98％的硫酸，0℃以下反应2～3小时，经过滤，有机溶剂洗涤，50℃真空干燥，得到头孢克肟单水单硫酸盐；
第二步：将头孢克肟单水单硫酸盐于0℃以下溶于去离子水中，用氨水调节pH值至5.5～7.5，经活性炭脱色过滤后，在滤液中加入乙醇，用4mol/L的盐酸调节pH值至4；升温至20～25℃，再用4mol/L的盐酸调节pH值至2.5～2.6，搅拌20～30分钟后降至0℃以下，再搅拌2～3小时，过滤，冰水洗涤，30℃真空干燥，得头孢克肟三水酸产品。
2.根据权利要求1所述头孢克肟的制备及精制方法，其特征在于在第一步中所述的有机溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇或丙酮。
3.根据权利要求1或2所述头孢克肟的制备及精制方法，其特征在于在第一步中所述的有机溶剂选自乙腈。
4.根据权利要求1所述头孢克肟的制备及精制方法，其特征在于在第一步中所述的头孢克肟甲酯三乙胺盐与无水甲酸反应的温度为-5～0℃。
5.根据权利要求1所述头孢克肟的制备及精制方法，其特征在于所述第二步中，用氨水调节pH值至5.9～6.1。
6.根据权利要求1所述头孢克肟的制备及精制方法，其特征在于所述第二步中，在升温至20～25℃后用盐酸调节pH值至2.58～2.60。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2008100453082A CN101220040A (zh) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | 一种头孢克肟的制备及精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2008100453082A CN101220040A (zh) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | 一种头孢克肟的制备及精制方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101220040A true CN101220040A (zh) | 2008-07-16 |
Family
ID=39630145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2008100453082A Pending CN101220040A (zh) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | 一种头孢克肟的制备及精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101220040A (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102268018A (zh) * | 2010-06-03 | 2011-12-07 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | 头孢克肟的结晶方法 |
| CN103965216A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-08-06 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | 7-（噻唑羧甲氧亚氨基)- 3-三嗪环头孢化合物的制造方法 |
| CN103980292A (zh) * | 2013-06-14 | 2014-08-13 | 杭州领业医药科技有限公司 | 头孢克肟三水合物的结晶方法 |
| CN104004003A (zh) * | 2013-02-22 | 2014-08-27 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 头孢克肟衍生物及其制备方法和用途 |
| CN106928151A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-07-07 | 山东新华制药股份有限公司 | 甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法 |
| CN107056815A (zh) * | 2017-06-16 | 2017-08-18 | 成都倍特药业有限公司 | 一种头孢克肟及精制方法 |
| CN109734726A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-05-10 | 山东省分析测试中心 | 一种三水合头孢克肟晶体的精制方法 |
-
2008
- 2008-01-30 CN CNA2008100453082A patent/CN101220040A/zh active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102268018A (zh) * | 2010-06-03 | 2011-12-07 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | 头孢克肟的结晶方法 |
| CN104004003A (zh) * | 2013-02-22 | 2014-08-27 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 头孢克肟衍生物及其制备方法和用途 |
| CN104004003B (zh) * | 2013-02-22 | 2016-05-25 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | 头孢克肟衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103980292A (zh) * | 2013-06-14 | 2014-08-13 | 杭州领业医药科技有限公司 | 头孢克肟三水合物的结晶方法 |
| CN103980292B (zh) * | 2013-06-14 | 2016-01-27 | 杭州领业医药科技有限公司 | 头孢克肟三水合物的结晶方法 |
| CN103965216A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-08-06 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | 7-（噻唑羧甲氧亚氨基)- 3-三嗪环头孢化合物的制造方法 |
| CN106928151A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-07-07 | 山东新华制药股份有限公司 | 甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法 |
| CN106928151B (zh) * | 2017-03-21 | 2019-05-21 | 山东新华制药股份有限公司 | 甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法 |
| CN107056815A (zh) * | 2017-06-16 | 2017-08-18 | 成都倍特药业有限公司 | 一种头孢克肟及精制方法 |
| CN107056815B (zh) * | 2017-06-16 | 2019-06-25 | 成都倍特药业有限公司 | 一种头孢克肟及精制方法 |
| CN109734726A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-05-10 | 山东省分析测试中心 | 一种三水合头孢克肟晶体的精制方法 |
| CN109734726B (zh) * | 2019-01-30 | 2020-09-15 | 山东省分析测试中心 | 一种三水合头孢克肟晶体的精制方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101220040A (zh) | 一种头孢克肟的制备及精制方法 | |
| CN102219795B (zh) | 一种头孢替唑钠的制备方法 | |
| CN101613359B (zh) | 头孢呋辛钠合成方法 | |
| CN101812076B (zh) | 头孢呋辛钠及其制备方法 | |
| CN102030762B (zh) | 一种头孢丙烯水合物的制备方法 | |
| CN101544660A (zh) | 一种头孢克肟化合物及其制法 | |
| CN104447800B (zh) | 一种头孢西丁酸的合成技术 | |
| CN103030651A (zh) | 头孢他啶盐酸盐制备方法 | |
| CN104193765A (zh) | 一种头孢克肟的合成方法 | |
| CN102167705A (zh) | 一种盐酸头孢甲肟的制备方法 | |
| CN101550147B (zh) | 一种头孢地尼化合物及其制法 | |
| CN103319503A (zh) | 一种头孢地尼的制备方法 | |
| CN110407857B (zh) | 一种头孢硫脒的制备工艺 | |
| CN1209364C (zh) | 头孢硫脒胺盐、制备方法及应用 | |
| CN101654458A (zh) | 一种盐酸头孢噻呋的制备方法 | |
| CN104277053A (zh) | 一种高纯度头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法 | |
| CN101245078B (zh) | 头孢噻呋的双苄基乙二胺盐及其制备方法和应用 | |
| CN108033971B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 | |
| CN101486720B (zh) | 一种头孢地嗪钠化合物的制备方法 | |
| CN113025679B (zh) | 一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺 | |
| CN103833772A (zh) | 一种头孢菌素的合成方法 | |
| CN102911186A (zh) | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 | |
| KR20050035178A (ko) | 알킬- 또는 아릴-술포네이트를 경유한 세픽심의 제조방법 | |
| CN103755726A (zh) | 一种头孢洛宁的精制提纯方法 | |
| CN102898443B (zh) | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080716 |