CN117924319B - 一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法及头孢克肟制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法及头孢克肟制备方法，包括以下步骤：令7‑AVCA与MICA活性酯在溶剂体系下进行酰胺化反应，生成ACMV反应液；用二氯甲烷萃取ACMV反应液，得到ACMV水溶液；ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，加入盐酸结晶得到头孢克肟产品。本发明所述的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，能够对头孢克肟产品中的聚合物杂质进行有效去除，并且确保头孢克肟产品的有关物质符合头孢克肟有关物质的控制标准，且所得产品收率高、白度好、产品稳定。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，特别是涉及一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法及头孢克肟制备方法。
背景技术
头孢克肟(Cefixime)，是一种有机化合物，为口服用的第三代头孢菌素类抗生素，适用于治疗敏感菌所致的呼吸、泌尿和胆道等部位的感染。目前，合成头孢克肟的工艺中，较为成熟的工艺包括以下步骤：以7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸(7-AVCA，克肟母核)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯(MICA活性酯、头孢克肟侧链酸)或者类似物为起始物料，进行酰胺化反应，反应生成物经过活性炭除杂和脱色，得到头孢克肟甲酯(ACMV)等中间体，头孢克肟甲酯等中间体经过碱水解和酸化处理后得到头孢克肟。
在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术至少存在如下问题：采用前述的工艺制备得到的头孢克肟的质量无法满足现行法规和行业需求，聚合物杂质过多。
发明内容
基于此，本发明的目的在于，提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法及头孢克肟制备方法，能够对头孢克肟产品中的聚合物杂质进行有效去除，并且确保头孢克肟产品的有关物质符合头孢克肟有关物质的控制标准，且所得产品收率高、白度好、产品稳定。
一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
令7-AVCA与MICA活性酯在溶剂体系下进行酰胺化反应，生成ACMV反应液；用二氯甲烷萃取ACMV反应液，得到ACMV水溶液；ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，加入盐酸结晶得到头孢克肟产品。
本发明所述的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，能够对头孢克肟产品中的聚合物杂质进行有效去除，并且确保头孢克肟产品的有关物质符合头孢克肟有关物质的控制标准，且所得产品收率高、白度好、产品稳定。
进一步地，所述萃取的方法包括以下步骤：用二氯甲烷萃取所述ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，用DCM萃取所述水相两次，得到ACMV水溶液。用DCM对水相进行多次萃取，进一步地去除水相中的副产物。
进一步地，所述溶剂体系由酮类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或几种与纯化水组成；所述酮类溶剂包括丙酮和丁酮，所述醇类溶剂包括乙醇和异丙醇，所述卤代烃类溶剂包括二氯甲烷和二氯乙烷，所述酯类溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯和醋酸丁酯。
进一步地，所述氧化铝的重量为所述7-AVCA重量的1～10倍。进一步优选为1～5倍。
进一步地，所述氧化铝的重量为所述7-AVCA重量的2～3倍。
进一步地，过氧化铝柱的方法包括以下步骤：将所述头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用纯化水对所述氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并后加入溶剂调节结晶体系，最后加入盐酸结晶调节pH至2.0-2.2，得到头孢克肟产品；所述溶剂包括丙酮和异丙醇中的一种或几种。
进一步地，所述氧化铝为γ-氧化铝，所述氧化铝的规格为50～100目、80～150目、100～200目和150～325目中的一种或几种。
进一步地，所述氧化铝的规格为80～150目。
进一步地，所述头孢克肟聚合物杂质包括聚合物杂质impB和二聚体D。
本发明还提供一种头孢克肟制备方法，包括上述任一所述的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法。
为了更好地理解和实施，下面结合附图详细说明本发明。
附图说明
图1为头孢克肟制备方法的原理示意图；
图2为聚合物杂质impB的结构式示意图；
图3为二聚体D的分子结构式示意图；
图4为头孢克肟有关物质控制标准示意图。
具体实施方式
应当明确，所描述的实施例仅仅是本申请实施例一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请实施例中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本申请实施例保护的范围。
在本申请实施例使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请实施例。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的"一种"、"所述"和"该"也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语"和/或"是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
下面的描述涉及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本申请相一致的所有实施方式。相反，它们仅是如所附权利要求书中所详述的、本申请的一些方面相一致的装置和方法的例子。在本申请的描述中，需要理解的是，术语"第一"、"第二"、"第三"等仅用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序，也不能理解为指示或暗示相对重要性。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本申请中的具体含义。
此外，在本申请的描述中，除非另有说明，“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
应当理解的是，本申请实施例并不局限于上面已经描述并在附图中示出的精确结构，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本申请实施例的范围仅由所附的权利要求来限制。
需要注意的是，本申请的头孢克肟聚合物杂质的去除方法是针对如图1所示的头孢克肟制备方法进行设计的，所述头孢克肟制备方法包括以下步骤：
在1000ml三口瓶中加入390ml丙酮和130ml纯化水，搅拌控温在0℃～5℃，加入57.6gMICA活性酯(141.0mmol)和30.0g 7-AVCA(132.6mmol)，搅拌控温在10℃～15℃，在0.5h～1h内滴加16.0g三乙胺(158.1mmol)，加毕，在0℃～5℃保温反应8h，即进行酰胺化反应，取样中控(HPLC)至7-AVCA≤0.5％，得到ACMV反应液。
将ACMV反应液冷却至0℃，搅拌下加入氢氧化钠(14.3g，358mmol)水(80ml)溶液，加毕，在0℃～5℃搅拌5min～10min，后加入18％盐酸(约32ml)调至pH＝5.5～6.5，静置分层，收集水层；即完成对前述水层的水解与酸化。
向前述水层中加入50ml丙酮，控温在20℃～25℃搅拌下，缓慢滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml纯化水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟产品。
在一些实施例中，前述头孢克肟制备方法中向三口瓶中加入的丙酮和水还可以更换为其他溶剂体系。
需要注意的是，在本申请中，7-AVCA与MICA活性酯进行酰胺化反应后得到的产物称为ACMV反应液，ACMV反应液包括酰胺化的目标产物ACMV；在本申请中，对ACMV水溶液进行水解与酸化的步骤与对前述水层进行水解与酸化的步骤相同。
需要注意的是，本申请实施例所采用的物料涉及三个批次，具体地将区分为第一批次、第二批次和第三批次，基于控制变量原则，对于同一实施例以及需要相互进行对比的多个实施例，其所采用的物料均来自同一批次。不同批次物料的品质存在差异，即使在相同的条件下，由不同批次物料制备的产物的品质也会存在差异，且不同批次物料制备的产物采用本申请的头孢克肟聚合物杂质的去除方法后，所得到的结果在数值纯化水平上也存在差异，故在本申请中，应注意不要将不同批次的物料的结果用于进行对比，且应注意不应将不同批次的物料在相同条件下得到的两组数值纯化水平存在差异的结果视为是存在矛盾的。
需要注意的是，除明确说明制备方法存在不同的部分实施例外，基于控制变量原则，本申请的实施例在制备头孢克肟时，7-AVCA、MICA活性酯以及进行酰胺化反应所需的物料、进行水解反应所需的物料和进行酸化反应所需的物料在用量上均保持相同，并且进行酰胺化反应、进行水解反应和进行酸化反应等过程所限定的反应条件(温度、时间、压强等)均保持相同。
实施例1
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液在进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的3倍，氧化铝在柱内的高度约为4cm。
本实施例采用第一批次的物料。
实施例2
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用250ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用250mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用350ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的3倍，氧化铝在柱内的高度约为4cm。
本实施例采用第一批次的物料。
实施例3
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的0.5倍，氧化铝在柱内的高度约为0.7cm。
本实施例采用第二批次的物料。
实施例4
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的0.75倍，氧化铝在柱内的高度约为1cm。
本实施例采用第二批次的物料。
实施例5
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的1倍，氧化铝在柱内的高度约为1.3cm。
本实施例采用第二批次的物料。
实施例6
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的1.5倍，氧化铝在柱内的高度约为2cm。
本实施例采用第二批次的物料。
实施例7
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的2.25倍，氧化铝在柱内的高度约为3cm。
本实施例采用第二批次的物料。
实施例8
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的3倍，氧化铝在柱内的高度约为4cm。
本实施例采用第二批次的物料。
实施例9
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的10倍，氧化铝在柱内的高度约为13cm。
本实施例采用第二批次的物料。
实施例10
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的1倍，氧化铝在柱内的高度约为1.3cm。
本实施例采用第三批次的物料。
实施例11
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为四氢呋喃-纯化水体系，其中四氢呋喃的用量为390ml，纯化水的用量为130ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的1倍，氧化铝在柱内的高度约为1.3cm。
本实施例采用第三批次的物料。
实施例12
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为乙醇-纯化水体系，其中乙醇的用量为390ml，纯化水的用量为130ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的1倍，氧化铝在柱内的高度约为1.3cm。
本实施例采用第三批次的物料。
实施例13
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为二氯甲烷-纯化水体系，其中二氯甲烷的用量为390ml，纯化水的用量为130ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的1倍，氧化铝在柱内的高度约为1.3cm。
本实施例采用第三批次的物料。
实施例14
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为二氯甲烷-乙醇--纯化水体系，其中二氯甲烷的用量为750ml，乙醇的用量为107ml，纯化水的用量为70ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的1倍，氧化铝在柱内的高度约为1.3cm。
本实施例采用第三批次的物料。
实施例15
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为二氯甲烷-异丙醇--纯化水体系，其中乙酸乙酯的用量为750ml，异丙醇的用量为134ml，纯化水的用量为45ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的1倍，氧化铝在柱内的高度约为1.3cm。
本实施例采用第三批次的物料。
实施例16
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为乙酸乙酯-乙醇--纯化水体系，其中乙酸乙酯的用量为620ml，乙醇的用量为107ml，纯化水的用量为130ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的1倍，氧化铝在柱内的高度约为1.3cm。
本实施例采用第三批次的物料。
实施例17
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为乙酸乙酯-异丙醇--纯化水体系，其中乙酸乙酯的用量为357ml，异丙醇的用量为207ml，纯化水的用量为130ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的1倍，氧化铝在柱内的高度约为1.3cm。
本实施例采用第三批次的物料。
对比例1
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
向ACMV反应液中加入活性炭并搅拌5min，接着将过滤得到的液体进行水解和酸化，得到头孢克肟产品。其中，活性炭的重量为7-AVCA重量的3倍。
本实施例采用第一批次的物料。
对比例2
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
ACMV反应液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过活性炭柱，采用350ml纯化水对活性炭柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。其中，柱的内径为50mm，活性炭的重量为7-AVCA重量的3倍。
本实施例采用第一批次的物料。
对比例3
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
ACMV反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并得到ACMV水溶液；其中，氧化铝的粒度为80～150目，柱的内径为50mm，氧化铝的重量为7-AVCA重量的3倍，氧化铝在柱内的高度约为4cm。
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，用200ml二氯甲烷(DCM)萃取头孢克肟反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，将所述水相移至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
本实施例采用第一批次的物料。
对比例4
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过活性炭柱，采用400ml纯化水对活性炭柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，柱的内径为50mm，活性炭的重量为7-AVCA重量的3倍。
本实施例采用第三批次的物料。
对比例5
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为四氢呋喃-纯化水体系，其中四氢呋喃的用量为390ml，纯化水的用量为130ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过活性炭柱，采用400ml纯化水对活性炭柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，柱的内径为50mm，活性炭的重量为7-AVCA重量的3倍。
本实施例采用第三批次的物料。
对比例6
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为乙醇-纯化水体系，其中乙醇的用量为390ml，纯化水的用量为130ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过活性炭柱，采用400ml纯化水对活性炭柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，柱的内径为50mm，活性炭的重量为7-AVCA重量的3倍。
本实施例采用第三批次的物料。
对比例7
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为二氯甲烷-纯化水体系，其中二氯甲烷的用量为390ml，纯化水的用量为130ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过活性炭柱，采用400ml纯化水对活性炭柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，柱的内径为50mm，活性炭的重量为7-AVCA重量的3倍。
本实施例采用第三批次的物料。
对比例8
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为二氯甲烷-乙醇--纯化水体系，其中二氯甲烷的用量为750ml，乙醇的用量为107ml，纯化水的用量为70ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过活性炭柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对活性炭柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，柱的内径为50mm，活性炭的重量为7-AVCA重量的1倍。
本实施例采用第三批次的物料。
对比例9
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为二氯甲烷-异丙醇--纯化水体系，其中乙酸乙酯的用量为750ml，异丙醇的用量为134ml，纯化水的用量为45ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过活性炭柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对活性炭柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，柱的内径为50mm，活性炭的重量为7-AVCA重量的1倍。
本实施例采用第三批次的物料。
对比例10
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为乙酸乙酯-乙醇--纯化水体系，其中乙酸乙酯的用量为357ml，乙醇的用量为107ml，纯化水的用量为130ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过活性炭柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对活性炭柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，柱的内径为50mm，活性炭的重量为7-AVCA重量的1倍。
本实施例采用第三批次的物料。
对比例11
本实施例在制备头孢克肟时，将酰化反应的丙酮-纯化水体系更换为乙酸乙酯-异丙醇--纯化水体系，其中乙酸乙酯的用量为357ml，异丙醇的用量为107ml，纯化水的用量为130ml。
本实施例提供一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，包括以下步骤：
用200ml二氯甲烷(DCM)萃取ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，将前述水相用DCM萃取两次，每次使用200mlDCM，得到ACMV水溶液；
ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过活性炭柱得到滤液，然后使用400ml纯化水对活性炭柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并至另一三口瓶中，向三口瓶中加入50ml丙酮溶液，控温在20℃～25℃搅拌下，滴加9％盐酸调节体系pH＝2.0～2.2，加毕，降温至0℃～5℃，养晶2～3h，抽滤，用300ml水洗涤，抽干得到头孢克肟湿品，在30℃减压干燥至水分为9.0％～12.0％，得到头孢克肟成品。
其中，柱的内径为50mm，活性炭的重量为7-AVCA重量的1倍。
本实施例采用第三批次的物料。
对采用第一批次物料制备得到的头孢克肟产品采用高效液相色谱检测，其中，对比例3的基毒杂质M超出头孢克肟有关物质的控制标准，实施例1～2，对比例1～2的头孢克肟产品中，有关物质的含量均符合头孢克肟有关物质的控制标准；实施例1～2，对比例1～3的聚合物杂质的检测结果如表1所示。
表1第一批次头孢克肟产品聚合物杂质检测结果
| 聚合物impB(％) | 二聚体D(％) | 总杂(％) | 收率(％) | 白度(％) | |
| 实施例1 | 0.032 | 0.014 | 0.55 | 1.94 | 90.2 |
| 实施例2 | 0.029 | 0.013 | 0.51 | 1.93 | 90.7 |
| 对比例1 | 0.109 | 0.025 | 0.76 | 1.80 | 75.5 |
| 对比例2 | 0.112 | 0.021 | 0.68 | 1.83 | 77.8 |
| 对比例3 | 0.137 | 0.038 | 0.92 | 1.75 | 72.1 |
通过对比例3不难看出，本申请的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法须先采用二氯甲烷进行处理，再采用氧化铝进行处理，若调换其顺序，所得产品不仅聚合物杂质超出限度，还会出现基毒杂质超标的问题。
对采用第二批次物料制备得到的头孢克肟产品采用高效液相色谱检测，其中，实施例3～8的头孢克肟产品中，有关物质的含量均符合头孢克肟有关物质的控制标准；实施例3～8的聚合物杂质的检测结果如表2所示。
表2第二批次头孢克肟产品聚合物杂质检测结果
| 聚合物impB(％) | 二聚体D(％) | 总杂(％) | 收率(％) | 白度(％) | |
| 实施例3 | 0.161 | 0.052 | 0.65 | 1.94 | 79.5 |
| 实施例4 | 0.082 | 0.025 | 0.62 | 1.94 | 86.4 |
| 实施例5 | 0.040 | 0.009 | 0.58 | 1.94 | 90.1 |
| 实施例6 | 0.040 | 0.008 | 0.55 | 1.95 | 90.3 |
| 实施例7 | 0.035 | 0.010 | 0.52 | 1.92 | 90.5 |
| 实施例8 | 0.031 | 0.009 | 0.50 | 1.93 | 90.7 |
| 实施例9 | 0.030 | 0.006 | 0.51 | 1.94 | 90.6 |
对采用第三批次物料制备得到的头孢克肟产品采用高效液相色谱检测，其中，实施例10～17、对比例4～7的头孢克肟产品中，有关物质的含量均符合头孢克肟有关物质的控制标准；实施例10～17、对比例4～7的聚合物杂质的检测结果如表3所示。
表3第三批次头孢克肟产品聚合物杂质检测结果
本申请所述的头孢克肟有关物质控制标准为美国药典论坛，其它单杂限度符合CDE(国家药品监督管理局药品审评中心)要求。
本申请的头孢克肟聚合物杂质的去除方法及头孢克肟制备方法，能够对头孢克肟产品中的聚合物杂质进行有效去除，并且确保基毒杂质M(2-巯基苯并噻唑)满足现行标准，具有工艺简单，去除聚合物效果好的优点。采用本发明所述的头孢克肟聚合物杂质的去除方法，可以大大减少甚至完全取消活性炭的使用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，则本发明也意图包含这些改动和变形。
Claims (9)
1.一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，其特征在于，包括以下步骤：
令7-AVCA与MICA活性酯在溶剂体系下进行酰胺化反应，生成ACMV反应液；用二氯甲烷萃取ACMV反应液，得到ACMV水溶液；ACMV水溶液进行水解和酸化后，得到头孢克肟反应液，将头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，加入盐酸结晶得到头孢克肟产品；
所述溶剂体系由酮类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或几种与纯化水组成；所述酮类溶剂为丙酮或丁酮，所述醇类溶剂为乙醇或异丙醇，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，所述酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或醋酸丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，其特征在于，所述萃取的方法包括以下步骤：用二氯甲烷萃取所述ACMV反应液，萃取后静置分层并分液，得到水相和有机相，用DCM萃取所述水相两次，得到ACMV水溶液。
3.根据权利要求1所述的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，其特征在于，所述氧化铝的重量为所述7-AVCA重量的1～10倍。
4.根据权利要求3所述的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，其特征在于，所述氧化铝的重量为所述7-AVCA重量的2～3倍。
5.根据权利要求1所述的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，其特征在于，过氧化铝柱的方法包括以下步骤：将所述头孢克肟反应液过氧化铝柱得到滤液，然后使用纯化水对所述氧化铝柱进行洗脱，将所述滤液与所述洗脱液合并后加入溶剂调节结晶体系，最后加入盐酸结晶调节pH至2.0-2.2，得到头孢克肟产品；所述溶剂包括丙酮和异丙醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，其特征在于，所述氧化铝为γ-氧化铝，所述氧化铝的规格为50～100目、80～150目、100～200目和150～325目中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，其特征在于，所述氧化铝的规格为80～150目。
8.根据权利要求1所述的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法，其特征在于，所述头孢克肟聚合物杂质包括聚合物杂质impB和二聚体D。
9.一种头孢克肟的制备方法，其特征在于，包括权利要求1～8任一所述的一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法。
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