Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN105753872A - 二螺吡咯烷衍生物 - Google Patents

二螺吡咯烷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105753872A
CN105753872A CN201610086906.9A CN201610086906A CN105753872A CN 105753872 A CN105753872 A CN 105753872A CN 201610086906 A CN201610086906 A CN 201610086906A CN 105753872 A CN105753872 A CN 105753872A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
compound
compound obtained
oxo
pyrrolidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610086906.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105753872B (zh
Inventor
杉本雄
杉本雄一
鱼户浩
鱼户浩一
宫崎理树
濑户口正树
谷口亨
吉田佳右
山口晓丈
吉田祥子
若林敬规
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of CN105753872A publication Critical patent/CN105753872A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105753872B publication Critical patent/CN105753872B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种抑制Mdm2（鼠双微体2）蛋白和p53蛋白之间的相互作用并显示抗肿瘤活性的新化合物。本发明提供式（1）代表的二螺吡咯烷衍生物，它抑制Mdm2蛋白和p53蛋白之间的相互作用，显示抗肿瘤活性，并具有各式各样的取代基团。（式（1）中的R1、R2、R3和环A及B与说明书中定义的相同）。

Description

二螺吡咯烷衍生物
本申请是基于申请日为2012年3月9日、申请号为201280022149.9、发明名称为“二螺吡咯烷衍生物”的申请所提交的分案申请。
[技术领域]
本发明涉及由于抑制鼠双微体2(Mdm2)而具有抗肿瘤活的二螺吡咯烷化合物或其盐。
[背景技术]
p53已知是抑制细胞癌变的重要因子。p53是一种转录因子，它诱发参与细胞周期和细胞凋亡的基因响应各种应激的表达。p53被认为通过其转录调节功能抑制细胞的癌变。实际上，在大约一半的人癌症病例中观察到p53基因的缺失或突变。
同时，一种E3泛素连接酶—鼠双微体2(Mdm2)的超量表达已知是在正常的p53存在下仍会癌变的细胞发生癌变的因素。Mdm2是由p53诱发其表达的蛋白。Mdm2通过以下机制对p53进行负调节：通过与p53的转录活性域结合减小p53的转录活性，介导p53的降解；将p53排出细胞核外；以及作为泛素化连接酶起对抗p53的作用。因此，人们认为，在Mdm2超量表达的细胞内促进了p53的功能失活和降解，结果造成癌变(非专利文献1)。
注意到Mdm2的这些功能，已尝试使用了能抑制Mdm2对p53功能的抑制作用的物质作为候选的抗肿瘤药。已报道过以Mdm2-p53结合位点为目标的Mdm2抑制剂的实例，包括螺羟吲哚衍生物(专利文献1-15，非专利文献1-3)、吲哚衍生物(专利文献16)、吡咯烷-2-甲酰胺衍生物(专利文献17)、吡咯烷酮衍生物(专利文献18)和异二氢吲哚酮衍生物(专利文献19，非专利文献4)。
[文献目录]
[专利文献]
专利文献1：WO2006/091646
专利文献2：WO2006/136606
专利文献3：WO2007/104664
专利文献4：WO2007/104714
专利文献5：WO2008/034736
专利文献6：WO2008/036168
专利文献7：WO2008/055812
专利文献8：WO2008/141917
专利文献9：WO2008/141975
专利文献10：WO2009/077357
专利文献11：WO2009/080488
专利文献12：WO2010/084097
专利文献13：WO2010/091979
专利文献14：WO2010/094622
专利文献15：WO2010/121995
专利文献16：WO2008/119741
专利文献17：WO2010/031713
专利文献18：WO2010/028862
专利文献19：WO2006/024837
[非专利文献]
非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.,2005,127,10130-10131.
非专利文献2：J.Med.Chem.,2006,49,3432-3435
非专利文献3：J.Med.Chem.,2009,52,7970-7973
非专利文献4：J.Med.Chem.,2006,49,6209-6221。
[发明概要]
[本发明要解决的问题]
本发明提供一种新颖的Mdm2抑制化合物。另外，本发明还提供一种含有该Mdm2抑制化合物的抗肿瘤药。
[解决问题的方法]
作为广泛研究的结果，本发明人发现，拥有以下通式(1)代表的结构的化合物或其盐具有有效的Mdm2抑制活性，从而完成本发明。
更具体地说，本发明提供：
[1]通式(1)代表的化合物或其盐：
其中，
环A代表一个螺接的4-6元饱和烃环，它可以有选自组1的一个或多个取代基，或是代表螺接的6元饱和杂环，它可以有选自组1的一个或多个取代基；
环B代表可以有选自组2的一个或多个取代基的苯环，可以有选自组2的一个或多个取代基的吡啶环，或可以有选自组2的一个或多个取代基的嘧啶环；
R1代表可以有选自组3的一个或多个取代基的芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的杂芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的C3-C6环烷基，或可以有选自组3的一个或多个取代基的C3-C6环烯基；
R2代表可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，或氢原子；和
R3代表以下通式(2)、(3)或(4)代表的基团：
其中在式(2)中，
R4和R5各自独立地代表羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R4和R5与R4和R5分别结合的碳原子一起，可以形成一个4至6元饱和烃环；
在式(3)中，
环结构中的虚线表示该键可以是双键，
R6代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧代基或者一个或多个C1-C6烷基(其可以被一个氧代基或者一个羟基取代)取代，或代表羟基或-NR'R''，其中
R'和R''各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
R7代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者
R6和R7可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，
R8不存在或代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基，和
Z代表CH2、NH或氧原子；
在式(4)中，
R9代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧基或者一个或多个C1-C6烷基(其可以被一个氧代基或者一个羟基取代)取代，或代表羟基或-NR'R''，其中
R'和R''各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
R10代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者
R9和R10可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，和
R11代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基；
组1：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和氰基，
组2：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子取代的C3-C4环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基和C1-C6烷氧基，
组3：卤原子，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基，-OR'，-NR'R''，-COOR'，和-CONHR'，其中R'和R''各自独立地代表可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
组4：卤原子，羟基，氨甲酰基，吗啉代，C1-C6烷氧基，C1-C6烷磺酰基和-NR'R''，其中R'和R''各自独立地代表可以被1-3个卤原子、1-3个羟基或氧基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，和
组5：可以被1-3个卤原子、1-3个羟基或一个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，或C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，和四氢吡喃基团。
[2]根据[1]的通式(5)代表的化合物或其盐：
其中在式(5)中，
环A、R2和R3分别具有和[1]中环A、R2和R3相同的含义；
R12和R13代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；
R14不存在或代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基；和
R15不存在或代表选自组3(具有和[1]中组3相同的含义)的一个或多个取代基。
[3]根据[1]的通式(6)代表的化合物或其盐：
其中在式(6)中，
环A、R2和R3分别具有和[1]中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；
R14不存在或代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
[4]根据[1]的通式(7)代表的化合物或其盐：
其中在式(7)中，
环A、R2和R3分别具有和[1]中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；和
R14不存在或代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
[5]根据[1]的通式(8)代表的化合物或其盐：
其中在式(8)中，
环A、R2和R3分别具有和[1]中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；和
R14不存在或代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
[6]选自以下一组的化合物或其盐：
。
[7](3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺盐酸盐。
[8](3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺硫酸盐。
[9](3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺甲磺酸盐。
[10](3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺乙磺酸盐。
[11](3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺苯磺酸盐。
[12](3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
[13](3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺苯磺酸盐。
[14]Mdm2的抑制剂，其中含有根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，或根据[7]至[13]中任一项的化合物。
[15]Mdm2泛素连接酶的抑制剂，其中含有根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，或根据[7]至[13]中任一项的化合物。
[16]p53-Mdm2结合的抑制剂，其中含有根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，或根据[7]至[13]中任一项的化合物。
[17]p53转录活性抑制的抑制剂，其中含有根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，或根据[7]至[13]中任一项的化合物。
[18]p53降解的抑制剂，其中含有根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，或根据[7]至[13]中任一项的化合物。
[19]一种药物，其中含有根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，或根据[7]至[13]中任一项的化合物，作为活性成分。
[20]一种抗癌药，其中含有根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，或根据[7]至[13]中任一项的化合物，作为活性成分。
[21]根据[20]的抗癌药，其中的癌是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤或肉瘤。
[22]一种药物组合物，其中含有根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，或根据[7]至[13]中任一项的化合物，以及可药用的载体。
[23]治疗癌症的方法，包括施用根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，或根据[7]至[13]中任一项的化合物。
[24]根据[23]的治疗癌症的方法，其中的癌是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤或肉瘤。
[25]根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，或根据[7]至[13]中任一项的化合物，用于制造药物的用途。
[26]根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐，或根据[7]至[13]中任一项的化合物，用于制造抗癌药物的用途。
[本发明的优越性]
本发明提供了以上式(1)代表的新颖的螺脯氨酰胺衍生物，其具有Mdm2抑制活性。这种新化合物作为抗肿瘤药使用。
[实施方案说明]
在本发明中，“Mdm2”指的是由鼠双微体2基因编码的蛋白。“Mdm2”包括由全长的Mdm2基因编码的Mdm2蛋白、由突变的Mdm2基因(包括缺失突变体、取代突变体和插入突变体)编码的Mdm2蛋白等等。在本发明中，“Mdm2”还包括由各种不同的动物物种衍生的同源物，例如人Mdm2同源物(HDM2)。
在本发明中，“p53”是指由p53基因编码的蛋白。“p53”意味着由全长p53基因编码的p53蛋白或具有突变(包括由缺失、取代或插入造成的突变)但功能正常的p53蛋白。
在本发明中，“Mdm2抑制剂”是指通过对Mdm2或p53，或者对Mdm2和p53起作用，恢复受Mdm2抑制的p53功能的某种因子。所述的p53功能没有特别的限制，只要它们是p53通常具有的功能。其实例包括通过诱发与细胞周期或细胞凋亡有关的基因的表达抑制细胞的癌变。Mdm2抑制剂的实例包括抑制Mdm2与p53的结合的因子(以后称作p53-Mdm2结合抑制剂)或抑制p53被Mdm2泛素化的因子(以后称作Mdm2泛素连接酶抑制剂)。
在本发明中，“p53转录活性抑制的抑制剂”是指能够恢复受Mdm2抑制的p53作为转录因子功能的因子。
在本发明中，“p53降解的抑制剂”指的是通过抑制p53被Mdm2泛素化而抑制蛋白酶体中p53的降解的因子。
在本发明中，术语“肿瘤”和“癌”可互换使用。另外，在本发明中，肿瘤、恶性肿瘤、癌、恶性瘤、癌症、肉瘤等可以统称为“肿瘤”或“癌”。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指有1-6个碳原子的直链或支链烷基。“C1-C6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
“C1-C6烷氧基”指的是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基。“C1-C6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
“卤素”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“氧基”指用“=O”表示的基团，除非另有说明。
“氨甲酰基”也包括环形的氨甲酰基。
以后将对式(1)中的各取代基进行解释。
在以下的通式(1)中，
环A代表可以有选自以上组1的一个或多个取代基的螺接的4-6元饱和烃环，或可以有选自以上组1的一个或多个取代基的螺接的6元饱和杂环。这里的“螺接”意味着，环A和环A所结合的吡咯烷环形成一个如实施例化合物中所图示的螺环。
与环A结合的取代基可以处在任何位置。多个取代基可以相同或不同，并且两个相同的取代基优选结合在2至6位。
取代基优选是可被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，更优选可被一个氟原子取代的C1-C6烷基，还要优选的是，两个甲基、乙基或氟甲基结合在2位(对于4元环A)，结合在3位和4位(对于5元环A)，或结合在4位(对于6元环A)。
环A代表的6元饱和杂环优选是二氧六环或六氢嘧啶。在式(1)化合物中，这些环的5位优选与吡咯烷环结合。
环A更优选是一个4或6元饱和烃环。
环B代表可有选自以上组2的一个或多个取代基的苯环，可有选自以上组2的一个或多个取代基的吡啶环，或可有选自以上组2的一个或多个取代基的嘧啶环。
与环B结合的取代基可位于任何位置。多个取代基可以相同或不同。对于苯环，一或二个取代基优选结合在5位或6位。对于吡啶环，优选在6位上结合一个取代基。对于嘧啶环，更优选在2位上结合一个取代基。
取代基优选是卤原子，可被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，氰基，或C1-C6烷氧基，更优选卤原子或氰基，还更优选的是卤原子。所述卤原子优选是氟原子或氯原子。
R1代表可有选自以上组3的一个或多个取代基的芳基，可有选自以上组3的一个或多个取代基的杂芳基，可有选自以上组3的一个或多个取代基的C3-C6环烷基，或可有选自以上组3的一个或多个取代基的C3-C6环烯基。
这里，芳基的实例包括苯基、苄基、茚基、萘基、芴基、蒽基和菲基。特别优选的是苯基。
杂芳基的实例包括吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、咔唑基和二苯并呋喃基。特别优选的是吡啶基和苯并咪唑基。杂芳基与吡咯烷环的结合位置没有特别的限制，例如，吡啶基更优选结合在4位。
C3-C6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C3-C6环烷基优选是环戊基或环己基，更优选是环己基。
C3-C6环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。C3-C6环烯基优选是环戊烯基或环己烯基，更优选是环己烯基。
与芳基、杂芳基、环烷基、环烯基结合的取代基的数目和位置不受限制，多个取代基可以相同或不同。
取代基的类型的实例包括卤原子，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基，-OR'，-NR'R''，-COOR'和-CONHR'，其中R'和R''各自独立地代表可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基、可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基或代表氢原子，或者R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元含氮杂环基团，它可有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基。
在短语“R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元含氮杂环，它可以有选自C1-C6烷基、羟基和氧基的一个或多个取代基”中，“4-7元含氮杂环”的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、六亚甲基亚胺基、高哌嗪基和高吗啉基。优选的取代基的实例包括卤原子，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，-NR'R''，-CONHR'和氰基。更优选的是卤原子、羟基-C1-C3烷基、氨基、-CONHR'(其是R'是C1-C3烷基)或氰基。
取代基在环上的位置没有特别限制。对于苯基和环己基，特别优选一个氯原子结合在3位，或一个氯原子和一个氟原子分别结合在3位和2位。对于环己烯基，对于双键的位置没有特别的限制。特别优选的是一个氯原子结合在相对于和吡咯烷环的结合位的3位，或者一个氯原子和一个氟原子分别结合在3位和2位。对于吡啶基，特别优选一个氯原子结合在2位，或者氯原子和氟原子分别结合在2位和3位。
R2代表可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，或氢原子。与C1-C6烷基结合的取代基优选是氟原子或羟基。R2优选是氢原子、甲基或乙基，特别优选是氢原子。
R3代表以下通式(2)、(3)或(4)表示的基团：
在式(2)中，R4和R5各自独立地代表羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R4和R5与它们各自结合的碳原子合起来可以形成一个4-6元饱和烃环。
优选的是，R4和R5都是羟基，或者R4和R5与其各自结合的碳原子合起来形成一个4-6元饱和烃环。更优选的是，R4和R5都是羟基。
在式(3)中，环结构中的虚线指示该键可以是双键；R6代表可有选自以上组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可有选自以上组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，可被氧基或一个或多个C1-C6烷基(可被一个氧基或羟基取代)取代的5-6元含氮杂芳基，羟基，或-NR'R''，其中
R'和R''各自独立地代表可被1-3个卤原子、氧基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基；
R7代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或
R6和R7可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或者螺接的4-6元含氮杂环(其中“螺接”意味着由R6和R7一起形成的环与含Z的6元环形成一个螺环)；
R8不存在或代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基；和
Z代表CH2、NH或氧原子。
当R6是“可有一个或多个取代基的C1-C6烷基”时，所述取代基的实例包括卤原子、羟基、氨甲酰基、吗啉基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷磺酰基和-NR'R''。这里的R'和R''各自独立地代表可被1-3个卤原子、1-3个羟基或一个氧基取代的C1-C6烷基，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环，该杂环可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基。当“R'和R''与它们所结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环，该杂环可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基”时，“4-7元含氮杂环基团”的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基。
用R6表示的“可有一个或多个取代基的C1-C6烷基”，优选是羟甲基、1-羟乙基、2-羟丙基、羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基、3,4-二羟基丁基、甲氧基甲基、甲磺酰基甲基、氨甲基、二(C1-C3烷基)氨基甲基、(羟乙基)氨基甲基、C1-C3烷氧基(羟乙基)氨基甲基、氨基氧乙基或二(C1-C3烷基)氨基氧乙基。
当R6是“可以有一个或多个取代基的氨甲酰基”时，所述取代基的实例包括可被1-3个卤原子、1-3个羟基或一个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，或C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和四氢吡喃基团。
由R6代表的“可有一个或多个取代基的氨甲酰基”优选是未被取代的氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、甲基乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、环丙基氨甲酰基、2-羟乙基氨甲酰基、2-甲氧基乙基氨甲酰基、2-甲氧基乙基-C1-C3烷基氨甲酰基或2-氟乙基氨甲酰基。
当R6是“可被氧基或者一个或多个C1-C6烷基(其可被一个氧基或一个羟基取代)取代的5或6元含氮杂芳基团”时，所述的“5或6元含氮杂芳基团”的实例包括噁二唑基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。优选的是噁二唑基或三唑基。例如，噁二唑基优选结合在2位。对于与“5或6元的含氮杂芳基团”结合的取代基的位置没有特别的限制。对于6元含氮杂芳基团，取代基可处于任何位置。对于5元含氮杂芳基团，取代基优选取代在5位。
由R6表示的“可被氧基或者一个或多个C1-C6烷基(其可被一个氧基或一个羟基取代)取代的5或6元含氮杂芳基团”优选是未被取代的噁二唑基、三唑基或吡啶基，特别优选的是噁二唑基。
另外，R6可以是羟基或-NR'R''。
当R6是“-NR'R''”时，R'和R''各自独立地代表可被1-3个卤原子、一个氧基或者1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可被1-3个卤原子或者1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元含氮杂环基团，该杂环可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基。其中，当“R'和R''与它们所结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，该杂环可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基”时，所述的“4-7元含氮杂环基团”的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基和1,4-氧氮杂环庚基。
由R6代表的“-NR'R''”优选形成氮杂环丁基、哌嗪基或吗啉基。
R6优选是羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙基、羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基、噁唑基、噁二唑基、噁噻唑基或可有1-6个碳原子的烷基作为取代基的氨甲酰基，更优选是1-羟基乙基、噁二唑基或未被取代的氨甲酰基。
R7代表可被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子。
R7更优选是甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟基或氢原子，还更优选的是羟基或氢原子。
另外，R6和R7可以合起来形成一个4-6元的螺接烃环，或4-6元的螺接含氮杂环。形成的环的实例包括环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环和四氢吡喃环。更优选的是环丁烷环或氮杂环丁烷环。
R8是式(3)中6元环上的取代基，代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基。
式(3)中与6元环结合的R8的位置没有特别的限制，只要它不是R6和R7的结合位。该取代基的数目没有限制。另外，R8不一定必须存在。R8优选是羟基、甲氧基或甲基。更优选的是，R8不存在，或存在一个R8基团。还更优选的是，R8不存在，或者在与R6所结合的碳原子相邻的碳原子上以与R6相同的位置构型结合一个甲氧基。
在式(4)中，
R9代表可有选自以上组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可有选自以上组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，可被一个氧基或一个或多个C1-C6烷基(可被一个氧基或羟基取代)取代的5或6元含氮杂芳基团，羟基或-NR'R''，其中
R'和R''各自独立地代表可被1-3个卤原子、氧基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们所结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，该杂环可有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基。
R10代表可被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者R9和R10可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或者螺接的4-6元含氮杂环，和
R11代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基。
R9具有以上对式(3)中R6所定义的相同含义，并也具有相同的优选实例。
R10具有以上对式(3)中R7所定义的相同含义，并也具有相同的优选实例。
R11具有以上对式(3)中R8所定义的相同含义，并也具有相同的优选实例。
短语“R9和R10可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或者螺接的4-6元含氮杂环”，是指R9和R10合起来形成一个环结构，该环与R9和R10所结合的环丁烷环形成一个螺环。
通式(1)代表的本发明化合物更优选是以下通式(5)至(8)中任一个代表的化合物(在式(5)至(8)中，环A、R2和R3具有以上定义的相同含义，并具有相同的优选实例)：
R12、R13和R16代表选自卤原子、可被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基及氰基的基团，优选是卤原子或氰基，更优选是卤原子，还更优选的是氯原子或氟原子。
R14代表选自卤原子、C1-C6烷基(可被1-3个卤原子取代)和氰基的一个或多个取代基，不一定必须存在。优选的是，R14不存在或者R14(如果存在)是氟原子。与环键合的取代基的位置不受限制。
R15代表选自以上组3的一个或多个取代基，不一定必须存在。更优选的是，R15不存在或者R15(如果存在)是卤原子、羟基-C1-C3烷基、氨基、-CONHR'(其中R'是C1-C3烷基)或氰基。
通式(1)代表的本发明化合物更优选是选自以下的化合物：
式(1)代表的本发明化合物可由于不对称碳原子而具有立体异构体或旋光异构体，所有这些立体异构体、旋光异构体及其混合物均被包括在本发明内。
在本发明的一项实施方案中，具有下式代表的绝对构型的化合物是优选的化合物：
根据先有技术，已知在具有6-氧-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-甲酰胺结构(即，通式(9)的中心骨架)并且在吡咯烷环的2-位未被取代或被单取代的化合物，在极性溶剂中发生该吡咯烷环的C2-C3碳键的裂解和重结晶，促使3位处的螺环结构异构化(Helv.Chim.Acta,1996,79,151-168，等)。本发明人发现，向该吡咯烷环的2位引入螺环结构A能防止这种异构化的进行。本发明人还发现，具有通式(9)代表的绝对构型的一组化合物在抑制Mdm2-p53结合的能力方面远优于先有技术报道的结果。另外，本发明人已经由后面描述的本申请的实施例18、38和70化合物得到了与Mdm2蛋白的共晶体，并随后发现这些化合物以与非专利文献1和非专利文献2中由电脑模拟(insilico)预测的不同方式与Mdm2结合。
通式(1)代表的本发明化合物，当具有碱性基团例如氨基时，如果需要，能够形成可药用的盐。这些盐的实例可以包括：氢卤酸盐，例如盐酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；以及氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和无冬氨酸盐。优选的是氢卤酸盐和有机酸盐。
通式(1)代表的本发明化合物当具有酸性基团例如羧基时，通常可形成碱加成盐。可药用盐的实例包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；无机盐例如铵盐；和有机胺盐，例如二苄基胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐。
通式(1)代表的本发明化合物或其盐可以以游离的或溶剂化的形式存在。通式(1)代表的本发明化合物或其盐可以通过例如吸收空气中的水分以水合物的形式存在。溶剂化物不受特别的限制，只要它是可药用的。具体地说，溶剂化物优选是水合物、乙醇溶剂化物、2-丙醇溶剂化物等。再者，通式(1)代表的本发明化合物在含有氮原子时可以是N-氧化物形式。这些溶剂化物和N-氧化物形式也被包括在本发明中。
通式(1)代表的本发明化合物可以有各式各样的异构体，例如几何异构体(例如，顺式和反式)、互变异构体和旋光异构体(例如d和l形式)，这取决于取代基的类型或组合。除非另外指明，本发明化合物也包括所有这些异构体、立体异构体以及这些异构体和立体异构体的任何比例的混合物。
通式(1)代表的本发明化合物可以包含非天然比例的同位素作为一种或多种组成原子。同位素的实例包括氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)和碳-14(14C)。这些化合物可作为治疗或预防药物、研究试剂(例如分析试剂)和诊断试剂(例如活体内诊断成像剂)使用。通式(1)代表的化合物的所有各种同位素变体都被包括在本发明的范围之内，不管是否存在放射性。
另外，本发明还包括这样一种化合物，它作为本发明药物组合物中的活性成分，由于在体内生理条件下受酶、胃酸等诱发的反应而转化成化合物(1)，即，通过酶促氧化、还原、水解等转化成化合物(1)的化合物，或通过由胃酸等诱发的水解等转化成化合物(1)的“可药用的前药化合物”。
前药的实例可以包括：化合物(1)中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，化合物中的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或四丁基化的)；化合物(1)中的羟基被酰基化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，其中羟基被乙酰基化、棕榈酰基化、丙酰基化、新戊酰基化、琥珀酰基化、富马酰基化、丙氨酰基化或二甲基氨甲基羰基化的化合物)；以及化合物(1)中的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，其中羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨甲基酯化、新戊酰氧甲基酯化、乙氧羰基氧乙基酯化、酰胺化或甲基酰胺化的化合物)。
本发明化合物的前药可以根据本领域已知的方法由化合物(1)制备。另外，本发明化合物的前药还包括在生理条件下转化成化合物(1)的化合物，如“DevelopmentofPharmaceuticalProducts”，Vol7,MoleculeDesign,p.163-198,Hirokawa-ShotenLtd.(1990)中所述。
下面将解释一种用于制备通式(1)代表的化合物的典型方法。本发明的化合物可以用各种制备方法制备，以下的制备方法只是示例说明，不应以任何限制性方式来理解。下面所示的反应，若有必要，可通过用合适的保护基团保护取代基来进行，保护基团的类型没有特别的限制。
[制备方法1]
其中环A、环B、R1、R2和R3具有与以上定义相同的含义。
化合物(3)的合成
化合物(3)可以制备如下：使羟吲哚化合物(1)和一种醛化合物(2)通过用有机碱(例如吡咯烷、哌啶或二异丁基乙胺)作为催化剂进行处理，发生脱水反应。其中反应使用的溶剂没有特别的限制，其实例包括低级醇类，例如甲醇和乙醇，以及任何这些溶剂以任意比例与水混合构成的混合溶剂。反应温度无特别限制，其实例包括室温至120℃。另外，该化合物也可以使用有机酸(例如对甲苯磺酸或樟脑磺酸)作为催化剂通过环化脱水反应得到。这里，反应中使用的溶剂无特别限制，其实例包括苯、甲苯和二甲苯。反应温度优选在80-100℃的范围或该溶剂的沸点。
化合物(6)的合成
化合物(6)可以制备如下：使用脱水剂(如分子筛)和作为催化剂的Lewis酸(例如硫酸铜、溴化锌或三氟化硼-乙醚络合物)，使化合物(3)与作为手性辅助化合物的吗啉酮化合物(4)及酮化合物(5)反应。其中，对反应使用的溶剂没有特别的限制，其实例包括四氢呋喃、二氧六环、氯仿、苯、甲苯及其混合溶剂。但是优选的是无水溶剂。反应温度通常优选在室温至100℃或溶剂的沸点(J.Am.Chem.Soc.,2000,122,5666-5667;和TetrahedronLett.,2005,5949-5951)。
化合物(8)的合成
化合物(8)可由化合物(6)与胺化合物(7)反应得到。在此反应中，还可以加入有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。其中，反应中使用的溶剂的实例可包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶剂。反应温度通常优选在0-100℃的范围，或溶剂的沸点。
化合物(9)的合成
化合物(9)可制备如下：将化合物(6)用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸钠)水解，然后用酸(例如盐酸、硫酸或甲磺酸)中和该水解产物，接着使反应混合物与乙酸铅(IV)或硝酸铈(IV)铵反应，用例如无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠)中和反应产物。或者是，化合物也可以制备如下：使化合物(6)在以上水解条件下反应，然后使水解产物不经中和就与乙酸(IV)或硝酸铈(IV)铵反应，接着在以上条件下中和反应产物。其中，反应中使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、水及它们的混合溶剂。然而，优选使用能与水以任意比例混合的有机溶剂。反应温度通常优选在从-20℃到室温的范围。
化合物(10)的合成[经由化合物(8)]
化合物(10)可通过化合物(8)与乙酸铅(IV)或硝酸铈(IV)铵反应制备。其中，反应中使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、水及它们的混合溶剂。然而，优选的是能与水以任意比例混合的有机溶剂。反应温度通常优选在-20℃至室温的范围。随后，该反应混合物优选用无机碱例如碳酸钾或碳酸钠处理。处理温度通常优选在-20℃至室温的范围内。
用以上制备方法得到的产物更优选使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈等或其混合溶剂，或者能以任意比例与水混合的有机溶剂，通过加热(通常在从室温至80℃的范围或溶剂的沸点)转化成热力学稳定并具有所要的位置构型的化合物。
化合物(10)的合成[通过化合物(9)]
化合物(10)可以通过化合物(9)与胺化合物(7)在缩合剂存在下反应得到。其中，所用缩合剂的实例可包括N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚(BOP)、六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷鎓盐(PyBOP)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓盐(HATU)。反应中使用的溶剂无特别限制，其实例包括二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯和它们的混合溶剂。反应温度通常在-20℃至100℃的范围内或溶剂的沸点，优选从-5℃到50℃。另外，如有必要，可以加入有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或4-二甲基氨基吡啶，或者无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。再者，可以加入1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等作为反应加速剂。
以上制备方法得到的产物更优选使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈等或其混合溶剂，或能以任意比例与水混合的有机溶剂，通过加热(通常在从室温至80℃的范围或溶剂的沸点)转化成热力学稳定并具有所要的位置构型的化合物。
[制备方法2]
其中环A、环B、R1、R2和R3具有与以上定义相同的含义，W代表用于羧基的保护基团。用于羧基的保护基团的实例包括取代的或未取代的烷基或芳烷基，例如甲基、乙基、叔丁基和苄基。
化合物(12)的合成
化合物(12)可通过化合物(3)、酮化合物(5)和水合物(11)(例如甘氨酸酯或其盐酸盐)与脱水剂(例如分子筛或硫酸镁)反应得到。其中，反应中使用的溶剂没有特别的限制，其实例包括四氢呋喃、二氧六环、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯和它们的混合溶剂。然而，优选使用无水溶剂。反应温度通常优选在室温至100℃的范围内，或为溶剂的沸点(Tetrahedron,2001,57,1129-1137)。另外，反应中还可加入乙酸银、氟化银等作为催化剂(Tetrahedron,2003,59,335-340;和WO2010/031713)。
化合物(9)的合成
因为用以上制备方法合成的化合物是外消旋物，所关心的化合物可以通过使用手性柱或结晶法进行旋光拆分得到，这包括形成酒石酸、溴代樟脑磺酸、氯代樟脑磺酸、樟脑磺酸等的光学活性盐或类似物，随后将酯(W)去保护。虽然反应条件随W的类型而不同，但此反应可以是水解反应。当W是甲基、乙基、苄基等基团时，该化合物可通过用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或叔丁醇钾)或酸(例如盐酸或对甲苯磺酸)处理化合物(12)得到。其中，反应中使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环和它们的混合溶剂。然而，优选的是能与水以任意比例混合的有机溶剂。反应温度通常优选为-20℃至100℃或溶剂的沸点。当W是叔丁基或类似基团时，该化合物可通过用例如三氟乙酸或盐酸处理化合物(12)得到。其中，反应中使用的溶剂无特别的限制，其实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及它们的混合溶剂。反应温度通常为-20℃至80℃或溶剂的沸点，优选为0℃至室温附近。
化合物(10)的合成
化合物(10)能按照以上[制备方法1]中所述的以化合物(9)作为起始物制备化合物10的方法得到。
原料化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(7)、(11)和(12)是市场上可购得的产物，或是能按照参照实施例中描述的方法合成。
在本发明的一项实施方案中，本发明化合物能作为p53-Mdm2结合抑制剂和/或Mdm2泛素连接酶抑制剂使用，因为它抑制p53与Mdm2的结合及p53被Mdm2泛素化。
p53-Mdm2结合的状态可以用本领域技术人员通常使用的检验蛋白质之间结合状态的方法检验(例如，免疫技术、表面等离子体共振技术等)。使用免疫学技术检验Mdm2-p53结合状态的方法实例包括免疫沉降法和酶联免疫吸附测定法(ELISA)。在这些免疫技术中使用的抗体可以是能直接检测Mdm2和/或p53的抗-Mdm2抗体和/或抗p53抗体。当Mdm2和/或p53用标记物(例如GST标记物或组氨酸标记物)或类似物质标记时，可以使用适合标记的抗体(例如，抗GST抗体或抗组氨酸抗体)。在例如WO2003/51359、WO2003/51360、美国专利申请出版物No.2004/259867或2004/259884及WO2005/110996中描述了使用免疫技术检验Mdm2-p53结合状态的方法。在例如Science,Vol.303,p.844-848,2004中描述了使用表面等离子体共振技术检验Mdm2-p53结合状态的方法。
Mdm2对于p53的泛素连接酶活性能用本领域技术人员通常使用的泛素连接酶测定法检测。泛素连接酶活性可以通过比较在试验化合物存在和不存在下p53由于泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3)(Mdm2)造成的泛素化来检测(例如，参照WO2001/75145和WO2003/76608)。
在另一实施方案中，本发明化合物可作为p53转录活性抑制的抑制剂使用，因为它通过抑制Mdm2与p53转录活化域的结合，恢复受到Mdm2抑制的p53作为转录因子的功能。p53转录活性抑制的抑制剂能够得到如下：例如，在试验化合物的存在或不存在情况下，使用本领域技术人员通常使用的mRNA测定法(例如Northern印迹法)或蛋白质测定法(例如Western印迹法)，测定转录受p53调节的蛋白(例如p21Waf1/Cip1)的mRNA水平或蛋白质水平，然后选择出在试验化合物存在时比其不存在时mRNA水平或蛋白质水平增高的试验化合物作为p53转录活性抑制的抑制剂。另外，p53转录活性抑制的抑制剂也可以利用包含p53效应元件作为指示剂的报道基因的报道基因活性，通过报道基因测定来鉴别。
在另一实施方案中，本发明化合物可以作为p53降解抑制剂使用，因为它抑制p53被Mdm2泛素化，从而防止p53在蛋白酶体中降解。p53降解抑制剂能够得到如下，例如，在试验化合物存在或不存在的情况下，使用本领域技术人员通常使用的蛋白质测定法(例如Western印迹法)测定p53的蛋白质水平，当蛋白质水平在试验化合物存在下比不存在下增高时，选择该试验化合物作为p53降解抑制剂。
在另一实施方案中，本发明化合物可作为抗肿瘤药使用，因为它通过抑制Mdm2-p53结合和/或p53被Mdm2泛素化，使p53作为抑癌基因的功能正常化。
细胞生长抑制活性能用本领域技术人员通常使用的试验生长抑制的方法检验。细胞生长抑制活性可以如以下试验实施例2中所述，通过比较在试验化合物存在或不存在下的细胞生长(例如肿瘤细胞)水平来确定。细胞生长水平可使用例如用于测定活细胞的试验系统来检验。用于测定活细胞的方法的实例包括[3H]-胸苷摄入试验、BrdU法、MTT测定等等。
另外，活体内抗肿瘤活性能利用本领域技术人员通常使用的用于试验抗肿瘤活性的方法检验。本发明化合物的活体内抗肿瘤活性能够证实如下，例如，向小鼠、大鼠等移植各种肿瘤细胞；在确认移植的细胞被吞没后，向动物口服或静脉内施用本发明化合物；几天或几周后，比较不服药组和服药组内的肿瘤生长。
本发明化合物能用于治疗肿瘤或癌症，例如，肺癌、消化系统癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、头/颈部位癌、血癌、肾癌、皮肤癌(恶性黑素瘤等)、成视网膜细胞瘤、睾丸瘤和肉瘤，更优选肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤和肉瘤。但是，本发明不限于这些癌症。
本发明的药物组合物可包含本发明化合物和可药用的载体，并且能够以各种注射剂(例如静脉内注射，肌内注射和皮下注射)形式或各种方法施用，例如口服或透皮施用。可药用的载体是指药理学上可接受的材料，它参与本发明化合物或含有本发明化合物的组合物从指定器官向另一器官的输运(例如，赋形剂、稀释剂、添加剂、溶剂等)。
制剂可以制备如下：根据给药方法选择合适的制剂形式(例如口服制剂或注射剂)，然后使用通常使用的制备制剂的方法制备。口服制剂的实例包括片剂、粉剂、粒剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、油基或水基混悬剂等。在口服给药时，可以使用游离的化合物或盐形式。水基制剂可通过与药理学上可接受的酸形成酸加成物，或形成碱金属盐如钠盐来制备。作为注射剂，可以在制剂中使用稳定剂、防腐剂、助溶剂等。在小瓶内充入可含有这些助剂等的溶液后，通过冷冻干燥或类似操作，可制备成以固体制剂形式使用的制剂。另外，一个小瓶内可装入一剂量，或者可以在小瓶内装入二剂量或多剂量。
固体制剂的实例包括片剂、粉剂、粒剂、胶囊剂、丸剂和锭剂。这些固体制剂可含有与本发明化合物在一起的可药用的添加剂。添加剂的实例包括填料、增量剂、粘合剂、崩解剂、助溶剂、润肤剂和润滑剂，它们可根据制备制剂的需要来选择和混合。
液体制剂的实例包括溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。这些液体制剂可含有可药用的添加剂及本发明化合物。添加剂的实例包括悬浮剂和乳化剂，它们可根据制备制剂的需要来选择和混合。
本发明化合物能用于哺乳动物，特别是人的癌症治疗。剂量和用药间隔可根据疾病的部位，患者的身高、体重、性别或医疗史，按照主治医师的判断作适当的选择。当本发明化合物对人施用时，剂量范围大约是每天每kg体重0.01至500mg，优选每kg体重约0.1至100mg。优选的是，本发明化合物每天对人施用1次，或者将该剂量分成2-4份，按适当的间隔重复给药。另外，如果需要，由医生决定，日剂量可以超过上述剂量。
本发明化合物可以与另一种抗肿瘤药联合使用。其实例包括抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物成分、BRMs(生物响应调节剂)、激素、维生素、抗肿瘤抗体、分子靶药物和其它抗肿瘤药。
更具体地说，烷基化试剂的实例包括：烷基化试剂例如氮芥、氮芥N-氧化物和苯丁酸氮芥；吖丙啶烷基化试剂，例如卡波醌和塞替派；环氧化物烷基化试剂，例如二溴甘露醇和二溴卫矛醇；亚硝基脲烷基化试剂，例如卡莫斯汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀盐酸盐、链佐星、氯脲菌素和雷莫司汀；以及白消安、甲苯磺酸英丙舒凡和达卡巴嗪。
各种代谢拮抗剂的实例包括：嘌呤代谢拮抗剂，例如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤和硫肌苷；嘧啶代谢拮抗剂，例如氟尿嘧啶、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷和依诺他滨；以及叶酸代谢拮抗剂，例如甲氨蝶呤和三甲曲沙。
抗肿瘤抗体的实例包括：抗肿瘤蒽环霉素抗生素，例如丝裂霉素C、博来霉素、培洛霉素、柔红霉素、阿柔比星、多柔比星、吡柔比星、THP-阿霉素、4'-表多柔比星和表柔比星；以及色霉素A3和放线菌素D。
抗肿瘤植物成分包括：长春花生物碱，例如长春地辛、长春新碱和长春碱；紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛；以及表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷。
BRMs的实例包括肿瘤坏死因子和吲哚美辛。
激素类的实例包括氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、普拉睾酮、倍他米松、曲安西龙、羟甲烯龙、诺龙、美替诺龙、磷雌酚、炔雌酚、氯地孕酮和甲羟孕酮。
维生素的实例包括维生素C和维生素A。
抗肿瘤抗体和分子靶药物的实例包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、地舒单抗、贝伐珠单抗、英利昔单抗、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、拉帕替尼和索拉非尼。
其它抗肿瘤药的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、他莫昔芬、喜树碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、L-天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、西佐喃、溶血性链球菌制剂(Picibanil)、丙卡巴肼、哌泊溴烷、新制癌菌素、羟基脲、乌苯美司和云芝多糖K。
本发明还包括一种用于预防和/或治疗癌症的方法，包括施用本发明的化合物或其盐。
本发明还包括本发明的化合物、其盐或溶剂化物用于制造药物的用途。
后面将参照实施例对本发明作具体解释。但是，本发明不受这些实施例的限制，它们不应以任何限制性的方式来理解。另外，说明书中的试剂、溶剂和起始物，除非另外指明，都容易由商业供应来源得到。
实施例
实施例1
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
在氮气氛下将(5R,6S)-5,6-二苯基吗啉-2-酮(506mg,2.00mmol),4,4-二甲基环己酮(252mg,2.00mmol)和4A分子筛(粉末)(2g)加到(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(WO2006/091646)(616mg,2.00mmol)的甲苯(20ml)溶液中，形成的混合物在70℃加热搅拌5天。冷却后，经硅藻土过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩。残余物溶在乙酸乙酯中，该有机层用1N盐酸和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=9:1→6:1(v/v)]，得到194mg(14%)标题化合物，为黄色无定形固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向以上步骤1中得到的化合物(194mg,0.29mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液加入反-4-氨基环己醇(167mg,1.45mmol)，将形成的混合物加热回流6天。冷却后，加入饱和氯化铵溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=100:0→30:1(v/v)]，得到230mg(100%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
将以上步骤2中得到的化合物(230mg,0.29mmol)溶于乙腈(10ml)和水(3ml),在冰冷却条件下加入硝酸铈(IV)铵(318mg,0.58mmol)，将形成的混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入碳酸钾(160mg,1.16mmol)，搅拌形成的混合物，然后经硅藻土滤除不溶物。滤液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=100:0→30:1→20:1(v/v)]，得到90mg(53%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例2
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1',2"(1"H)-二酮
向参照实施例1中得到的化合物(2.67g,8.60mmol)的甲苯(80ml)溶液加入(5R,6S)-5,6-二苯基吗啉-2-酮(2.62g,10.3mmol)、4,4-二甲基环己酮(1.30g,10.3mmol)和无水硫酸铜(16.4g,103mmol)，形成的混合物在氮气氛下加热回流24小时。冷却后，经硅藻土滤除不溶物，将滤液减压蒸发。残余物溶于乙酸乙酯中，该有机层用1N盐酸溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=9:1→6:1(v/v)]，得到5.1g(90%)标题化合物，为黄色无定形固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[反-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(260mg,0.39mmol)和(反-4-氨基环己基)甲醇(100mg,0.77mmol)作为起始物，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到260mg(83%)标题化合物，为浅黄色油状物。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(260mg,0.33mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到63mg(33%)标题化合物，为无色固体。
实施例3
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例2步骤1中得到的化合物(670mg,1.00mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(262mg,2.0mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到200mg(25%)标题化合物，为浅棕色无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(200mg,0.25mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式进行处理，得到77mg(51%)标题化合物，为无色固体。
实施例4
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用环己酮(0.25ml,2.40mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤1中的相同方式处理，得到900mg(70%)标题化合物，为黄色固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(320mg,0.50mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到228mg(60%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(228mg,0.30mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到76mg(45%)标题化合物，为无色固体。
实施例5
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
在氮气氛下向实施例2步骤1中得到的化合物(3.42mg,4.82mmol)的甲醇(6ml)溶液加入在参照实施例3步骤3中得到的化合物(3.61g,21.0mmol)的甲醇(18ml)溶液，将形成的混合物在60℃加热搅拌2天。冷却后加入二氯甲烷，有机层用饱和氯化铵溶液洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶液，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[二氯甲烷:甲醇=99:1→49/1(v/v)]，得到3.26g标题化合物，为异构体的混合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(3.26g,3.89mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到1.00g(31%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例6
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例2步骤1中得到的化合物(335mg,0.50mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到160mg(40%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用在以上步骤1中得到的化合物(160mg,0.20mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中的相同方式处理，得到30mg(25%)标题化合物，为无色固体。
实施例7
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3S)-3,4-二羟基丁基]-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用在实施例1步骤1中得到的化合物(1.01g,1.51mmol)和(2S)-4-氨基丁烷-1,2-二醇(WO2007/011162)(475mg,4.53mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到644mg(55%)标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3S)-3,4-二羟基丁基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(644mg,0.83mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式进行处理，得到330mg(67%)标题化合物，为无色的无定形固体。
实施例8
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例1步骤1中得到的化合物(164mg,0.24mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(79.0mg,0.49mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到92.5mg标题化合物，为异构体混合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(92.5mg,0.12mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到28.1mg(19%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例9
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
在氮气氛下向参照实施例4中得到的化合物(873mg,3.00mmol)、(5R,6S)-5,6-二苯基吗啉-2-酮(760mg,3.00mmol)和4,4-二甲基环己酮(379mg,3.00mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入三氟化硼-乙醚络合物(0.038ml,0.30mmol)和4A分子筛(粉末)，将形成的混合物在70℃下加热搅拌7天。冷却后，经硅藻土过滤除去不溶物，滤液用盐水洗后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=4:1→1:1(v/v)]，得到1.18g(60%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
[步骤2]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(195mg,0.30mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到184mg(80%)标题化合物，为黄色无定形固体。
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(184mg,0.24mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到81mg(59%)标题化合物，为无色固体。
实施例10
[步骤1]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向实施例9步骤1中得到的化合物(195mg,0.30mmol)在2-丙醇(4ml)中的溶液加入参照实施例5步骤2中得到的化合物(159mg,1.00mmol)和三乙胺(0.14ml,1.00mmol)，将形成的混合物在70℃下加热搅拌4天。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=100:0→40:1(v/v)]得到98mg(40%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
在冰冷却下向以上步骤1中得到的化合物(98mg,0.12mmol)的乙腈(10ml)/水(3ml)溶液加入硝酸铈(IV)铵(132mg,0.24mmol)，将形成的混合物搅拌10分钟。向该反应混合物中加入碳酸钾(65mg,0.48mmol)，经硅藻土过滤去除不溶物。将滤液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将残余物溶在氯仿(9ml)中，加入甲醇(1ml)、硅胶(980mg)，形成的混合物在室温下搅拌过夜。过滤去除不溶物，残余物用NH-硅胶柱色谱法纯化(氯仿)，得到39mg(53%)标题化合物，为无色固体。
实施例11
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
在氮气氛和冰冷却条件下，向实施例2步骤1中得到的化合物(201mg,0.30mmol)的四氢呋喃(6.0ml)溶液中加入三甲基铝(2.0mol/l,正己烷溶液，0.5ml,1.00mmol)，将形成的混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入参照实施例5步骤2中得到的化合物(159mg,1.00mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液，将形成的混合物温热至50℃并搅拌过夜。冷却后加入1N盐酸，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=50:0→30:1(v/v)]，得到56mg(22%)标题化合物，为紫色无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(56mg,0.067mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到30mg(70%)标题化合物，为无色固体。
实施例12
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
向实施例1步骤1中得到的化合物(15.7g,23.4mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(50ml,50mmol)，将形成的混合物加热回流过夜。冷却后，向反应混合物中加甲醇(500ml)和水(200ml)，然后在冰冷却下加入1N盐酸(50ml)将形成的混合物中和。在冰冷却下加入硝酸铈(IV)铵(26.9g,49.1mmol)，形成的混合物搅拌20分钟，然后加入碳酸钾(13.6g,98.3mmol)，将形成的混合物再搅拌30分。经硅藻土滤除不溶物，滤液在减压下浓缩。残余物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。水层再用氯仿:甲醇[5:1(v/v)]萃取,将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，残余物干燥后得到6.54g(57%)标题化合物，为浅黄色固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向以上步骤1中得到的化合物(246mg,0.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入参照实施例13步骤2中得到的化合物(146mg,0.60mmol)、三乙铵(0.14ml,1.00mmol)、1-羟基苯并三唑(74mg,0.55mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(105mg,0.55mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=70:1(v/v)]，将得到的纯化过的产物溶于甲醇(10ml)，并在60℃搅拌24小时。减压蒸发溶剂，得到150mg(47%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例13
[步骤1]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例9步骤1中得到的化合物(195mg,0.30mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(131mg,1.00mmol)作为起始物料，按照与实施例10步骤1中相同的方式处理，得到233mg(99%)标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(233mg,0.30mmol)作为起始物料，按照与实施例10步骤2中相同的方式处理，得到90mg(52%)标题化合物，为无色固体。
实施例14
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-5-氟苯基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例6中得到的化合物(1.55g,5.00mmol)，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到2.03g(61%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(1.01g,1.51mmol)，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到0.75g(63%)标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(0.72g,0.92mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到213mg(40%)标题化合物，为无色固体。
实施例15
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-8'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-1',2"-二氧-3',4'-二苯基-1",2",3',4',8',8a'-六氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-6"-甲腈
使用参照实施例7中得到的化合物(869mg,3.00mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到49mg(2%)标题化合物，为发黑的棕色固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-4'-(3-氯-2-氟苯基)-6"-氰基-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(49mg,0.074mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到46mg(80%)标题化合物，为发黑的棕色油状物。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-4'-(3-氯-2-氟苯基)-6"-氰基-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(46mg,0.06mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到21mg(62%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例16
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例8中得到的化合物(1.86g,6.00mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到3.39mg(84%)标题化合物，为黄色固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-(反-4-羟基环己基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(671mg,1.00mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到730mg(93%)标题化合物，为浅黄色固体。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(710mg,0.90mmol)作为起始物料，按照与实施例14步骤3中相同的方式处理，得到357mg(67%)标题化合物，为无色固体。
实施例17
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
将实施例16步骤1中得到的化合物(630mg,0.94mmol)溶在乙腈(10ml)和水(4ml)中，加入碳酸钾(130mg,0.94mmol)，形成的混合物在85℃加热回流16小时。冷却后，加入无水硫酸镁(113mg,0.94mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸(650mg,100%)，为浅橙色无定形固体[MS(ESI)m/z:688(M+H)+]。将得到的该羧酸(650mg,0.94mmol)溶在甲醇(30ml)和水(8ml)中，在冰冷却下加入硝酸铈(IV)铵(1.55g,2.82mmol)，形成的混合物在同一温度下搅拌30分钟。在冰冷却下加入碳酸钾(780mg,5.64mmol)，形成的混合物在同一温度下搅拌1小时。经硅藻土过滤去除不溶物，然后减压浓缩滤液，向得到的残余物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=20:1→4:1(v/v)]，得到152mg(33%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(70mg,0.14mmol)和参照实施例5步骤2中得到的化合物(34mg,0.21mmol)作为起始物料，按照与实施例12的步骤2中相同的方式处理，得到38mg(42%)标题化合物，为无色固体。
实施例18
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例16步骤1中得到的化合物(180mg,0.27mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(154mg,0.92mmol)作为起始物料，按照与实施例5的步骤1中相同的方式处理，得到134mg标题化合物，为浅黄色无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(134mg,0.16mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到73mg(44%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例19
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(60mg,0.12mmol)和参照实施例9步骤2中得到的化合物作为起始物料，按照与实施例12步骤2中的相同方式处理，得到59mg(81%)标题化合物，为无色固体。
实施例20
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向实施例16步骤1中得到的化合物(268mg,0.40mmol)的甲醇(4ml)溶液加入参照实施例2步骤3中得到的化合物(131mg,1.00mmol)和三乙胺(0.14ml,1.00mmol)，将形成的混合物在50℃搅拌5天。冷却后，加入氯化铵饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=100:0→30:1(v/v)]，得到288mg(89%)标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(288mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中的相同方式处理，得到140mg(65%)标题化合物，为无色固体。
实施例21
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-8'-(3-溴-5-氯苯基)-6"-氯-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例10中得到的化合物(4.25g,11.5mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到3.44g(41%)标题化合物，为黄色固体。
[步骤2]
3-氯-5-[(3'S,4'R,8'R,8a'R)-6"-氯-4,4-二甲基-1',2"-二氧-3',4'-二苯基-1",2",3',4',8',8a'-六氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-8'-基]苯甲酸甲酯
将以上步骤1中得到的化合物(3.14g,4.30mmol)溶在二甲基亚砜(40ml)和甲醇(40ml)中，加入三乙胺(0.71ml,5.16mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(351mg,0.43mmol)，将形成的混合物在一氧化碳气氛下于90℃加热搅拌2天。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=1:1(v/v)]，得到0.40g(13%)标题化合物，为黄色固体。
[步骤3]
3-氯-5-{(4'R,5'R)-6"-氯-5'-[(反-4-羟基环己基)氨甲酰]-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-4'-基}苯甲酸甲酯
使用以上步骤2中得到的化合物(312mg,0.44mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2中相同的方式处理，得到302mg(83%)标题化合物，为浅黄色固体。
[步骤4]
3-氯-5-{(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-5'-[(反-4-羟基环己基)氨甲酰]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-4'-基}苯甲酸甲酯
使用以上步骤3中得到的化合物(301mg,0.37mmol)作为起始物料，在冰冷却下按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到104mg(45%)标题化合物，为无色固体。
[步骤5]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-[3-氯-5-(甲基氨甲酰)苯基]-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向以上步骤4中得到的化合物(81mg,0.13mmol)的甲醇(4ml)溶液加入1N氢氧化钠溶液(0.19ml,0.19mmol)，将形成的混合物在50℃搅拌4小时。向该反应混合物中加入1N盐酸进行中和，然后将其减压浓缩。向残余物中加二氯甲烷(4ml)，然后加入盐酸甲胺(26mg,0.39mmol)、三乙胺(0.11ml,0.77mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(74mg,0.39mmol)，形成的混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用NH-硅胶柱色谱法纯化[甲醇:乙酸乙酯=5:95(v/v)]，得到42mg(52%)标题化合物，为无色固体。
实施例22
[步骤1]
1,5-脱水-2-[({(4'R,5'R)-6"-氯-4'-[3-氯-5-(甲氧基羰基)苯基]-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-基}羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇
向实施例21步骤2中得到的化合物(1.27g,1.79mmol)的环丁砜(9ml)溶液加入参照实施例2步骤3中得到的化合物(253mg,2.20mmol)，将形成的混合物在70℃加热搅拌28小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=1:1(v/v)]，得到511mg(34%)标题化合物，为浅黄色固体。
[步骤2]
1,5-脱水-2-[({(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-[3-氯-5-(甲氧羰基)苯基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-基}羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇
使用以上步骤1中得到的化合物(498mg,0.592mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到252mg(66%)标题化合物，为无色固体。
实施例23
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5"-氟-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例11中得到的化合物(981mg,3.0mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.20g(58%)标题化合物，为浅粉色固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5"-氟-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(275mg,0.40mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(131mg,1.00mmol)作为起始物料，按照与实施例22步骤1中相同的方式处理，得到205mg(62%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5"-氟-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(205mg,0.25mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到73mg(57%)标题化合物，为无色固体。
实施例24
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{反-4-[(羟基乙酰基)氨基]环己基}-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例1步骤1中得到的化合物(150mg,0.22mmol)和N-(反-4-氨基环己基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐(331mg,1.23mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到58mg(31%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{反-4-[(羟基乙酰)氨基]环己基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(58mg,0.07mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中的相同方式处理，得到18mg(40%)标题化合物，为无色固体。
实施例25
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例12中得到的化合物(1.46g,4.71mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.90g(60%)标题化合物，为浅红色固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(204mg,0.30mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(120mg,0.91mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到136mg标题化合物，为带棕色的红色无定形固体状的异构体混合物。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(136mg,0.17mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到59mg(32%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例26
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例25步骤1中得到的化合物(202mg,0.30mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(176mg,1.05mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到142mg标题化合物，为棕色无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(142mg,0.17mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到72mg(37%)的标题化合物，为浅黄色固体。
实施例27
1,5-脱水-2-[({(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-[3-氯-5-(甲基氨甲酰)苯基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-基}羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇
使用实施例22步骤2中得到的化合物(82mg,0.13mmol)作为起始物料，按照与实施例21步骤5中相同的方式处理，得到31mg(37%)标题化合物，为无色固体。
实施例28
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-[3-氯-5-(羟甲基)苯基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
室温下向实施例22步骤2中得到的化合物(107mg,0.17mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液逐步加入硼氢化锂(26mg,1.25mmol)，形成的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:乙酸乙酯=1:9(v/v)]，得到69mg(68%)标题化合物，为无色固体。
实施例29
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,5S,6R)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(80mg,0.16mmol)和参照实施例14步骤4中得到的化合物(39mg,0.27mmol)作为起始物料，按照实施例12步骤2中的相同方式处理，得到68mg(67%)标题化合物，为无色固体。
实施例30
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,5S,6R)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例2步骤1中得到的化合物(170mg,0.25mmol)和参照实施例14步骤4中得到的化合物(145mg,0.98mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到100mg(50%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,5S,6R)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(99mg,0.12mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中的相同方式处理，得到44mg(58%)标题化合物，为无色固体。
实施例31
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[顺-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向实施例1步骤1中得到的化合物(201mg,0.30mmol)和参照实施例15中得到的化合物(278mg,1.53mmol)的甲醇(2ml)溶液加入三乙胺(0.22ml,1.58mmol)，将形成的混合物在60℃下加热搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。将溶液减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:氯仿=5:95(v/v)]。将得到的固体溶于乙腈(1.8ml)和水(0.6ml)中，在冰冷却下加入硝酸铈(IV)铵(136mg,0.25mmol)，将形成的混合物搅拌30分。随后，加入碳酸钾(69mg,0.50mmol)，形成的混合物搅拌30分。加水，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，向得到的残余物中加入氯仿(9ml)、甲醇(1ml)和硅胶(1g)，室温下搅拌所形成的混合物2小时。经硅藻土滤除不溶物，将滤液减压浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:氯仿=5:95(v/v)]，得到32mg(17%)标题化合物，为无色固体。
实施例32
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例16步骤1中得到的化合物(154mg,0.23mmol)和参照实施例16步骤4中得到的化合物(115mg,0.69mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到130mg(68%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(130mg,0.16mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到77mg(77%)标题化合物，为无色固体。
实施例33
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(108mg,0.22mmol)和参照实施例17步骤3中得到的化合物(0.27mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中的相同方式处理，得到93mg(68%)标题化合物，为无色固体。
实施例34
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(81mg,0.16mmol)和参照实施例18步骤6中得到的化合物(34mmol,0.20mmol)作为起始物，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到72mg(68%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例35
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(70mg,0.14mmol)和参照实施例19步骤2中得到的化合物(31mmol,0.17mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到53mg(57%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例36
[步骤1]
{3-氯-5-[(3'S,4'R,8'R,8a'R)-6"-氯-4,4-二甲基-1',2"-二氧-3',4'-二苯基-1",2",3',4',8',8a'-六氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-8'-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例20步骤3中得到的化合物(2.41g,6.16mmol)作为起始物料，按照实施例9步骤1中的相同方式处理，得到859mg(18%)标题化合物，为黄色固体。
[步骤2]
(3-氯-5-{(4'R,5'R)-6"-氯-5'-[(反-4-羟基环己基)氨甲酰]-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-4'-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤1中得到的化合物(842mg,1.10mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤2相同的方式处理，得到621mg(64%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
(3-氯-5-{(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-5'-[(反-4-羟基环己基)氨甲酰]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-4'-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤2中得到的化合物(610mg,0.69mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到338mg(71%)标题化合物，为无色固体。
[步骤4]
(3'R,4'R,5'R)-4'-(3-氨基-5-氯苯基)-6"-氯-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
向以上步骤3中得到的化合物(321mg,0.47mmol)的1,4-二氧六环(6ml)溶液中加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(1.16ml,4.64mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:乙酸乙酯=1:4(v/v)]，得到248mg(91%)标题化合物，为无色固体。
实施例37
(3'R,4'R,5'R)-4'-(3-乙酰氨基-5-氯苯基)-6"-氯-N-(反-4-羟基环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例36步骤4中得到的化合物(101mg,0.172mmol)和乙酸(0.015ml,0.26mmol)作为起始物，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到53mg(49%)标题化合物，为无色固体。
实施例38
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
以实施例1步骤1中作为起始物使用的化合物(WO2006/091646)(5.44g,21.5mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(2.88g,21.5mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到10.2g(87%)标题化合物，为浅黄色的无定形固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(300mg,0.44mmol)作为起始物料，按照实施例20步骤1中的相同方式处理，得到233mg(65%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(200mg,0.25mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到66mg(44%)标题化合物，为无色固体。
实施例39
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[顺-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(80mg,0.16mmol)和参照实施例15中得到的化合物(0.33mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到63mg(62%)标题化合物，为无色固体。
实施例40
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(80mg,0.16mmol)和参照实施例17步骤3中得到的化合物(0.24mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到67mg(66%)标题化合物，为无色固体。
实施例41
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(84mg,0.17mmol)和参照实施例22步骤7中得到的化合物(46mg,0.20mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中的相同方式处理，得到87mg(78%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例42
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,5S,6R)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(80mg,0.16mmol)和参照实施例14步骤4中得到的化合物(34mg,0.23mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到67mg(66%)标题化合物，为无色固体。
实施例43
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,5S,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(80mg,0.16mmol)和参照实施例23步骤4中得到的化合物(34mg,0.21mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到69mg(67%)标题化合物，为无色固体。
实施例44
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-{[乙酰基(2-羟乙基)氨基]甲基}四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(237mg,0.48mmol)和参照实施例24步骤6中得到的化合物(142mg)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到171mg(47%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
实施例45
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,5S,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例16步骤1中得到的化合物(140mg,0.21mmol)和参照实施例23步骤4中得到的化合物(101mg,0.63mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到48mg(27%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,5S,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(48mg,0.06mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3相同的方式处理，得到26mg(71%)标题化合物，为无色固体。
实施例46
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(40mg,0.08mmol)和参照实施例5步骤2中得到的化合物(16mg,0.10mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到15mg(28%)标题化合物，为无色固体。
实施例47
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-羧酸
使用实施例25步骤1中得到的化合物(406mg,0.60mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1中相同的方式处理，得到134mg(45%)标题化合物，为棕色固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(65mg,0.13mmol)和参照实施例5步骤2中得到的化合物(25mg,0.16mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到20mg(24%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例48
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(87mg,0.18mmol)和参照实施例22步骤7中得到的化合物(48mg,0.21mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到75mg(64%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例49
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-羧酸
使用实施例12步骤1中得到的化合物(10.6g,15.7mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1中相同的方式处理，得到1.79g(23%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(121mg,0.25mmol)和参照实施例22步骤7中得到的化合物(66mg,0.29mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到56mg(35%)标题化合物，为浅棕色固体。
实施例50
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(69mg,0.14mmol)和参照实施例18步骤6中得到的化合物(28mg,0.17mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到12mg(14%)标题化合物，为浅棕色固体。
实施例51
[步骤1]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
使用实施例9步骤1中得到的化合物(192g,294mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1中相同的方式处理，得到53.6g(38%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(80mg,0.17mmol)和参照实施例19步骤2中得到的化合物(37mg,0.20mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到28mg(26%)标题化合物，为无色固体。
实施例52
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(84mg,0.17mmol)和参照实施例18步骤6中得到的化合物(35mg,0.20mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到97mg(89%)标题化合物，为无色固体。
实施例53
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(81mg,0.17mmol)和参照实施例18步骤6中得到的化合物作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到74mg(69%)标题化合物，为无色固体。
实施例54
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(86mg,0.18mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(36mg,0.22mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的步骤处理，得到81mg(72%)标题化合物，为无色固体。
实施例55
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(76mg,0.15mmol)和参照实施例25步骤3中得到的化合物(41mg,0.18mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到67mg(66%)标题化合物，为无色固体。
实施例56
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(85mg,0.18mmol)和参照实施例25步骤3中得到的化合物(48mg,0.21mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到34mg(29%)标题化合物，为无色固体。
实施例57
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(81mg,0.17mmol)和参照实施例25步骤3中得到的化合物(44mg,0.20mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到57mg(52%)标题化合物，为无色固体。
实施例58
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,5S,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(80mg,0.16mmol)和参照实施例23步骤4中得到的化合物(30mg,0.18mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到48mg(47%)标题化合物，为无色固体。
实施例59
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-[(3R,5S,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(80mg,0.17mmol)和参照实施例23步骤4中得到的化合物(36mg,0.22mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到48mg(46%)标题化合物，为无色固体。
实施例60
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(96mg,0.19mmol)和参照实施例19步骤2中得到的化合物(43mg,0.23mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到51mg(40%)标题化合物，为无色固体。
实施例61
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[顺-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(100mg,0.20mmol)和参照实施例31步骤2中得到的化合物(0.31mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到80mg(62%)标题化合物，为无色固体。
实施例62
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(87mg,0.18mmol)和参照实施例26步骤4中得到的化合物(44mg,0.21mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到91mg(80%)标题化合物，为无色固体。
实施例63
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(86mg,0.18mmol)和参照实施例26步骤4中得到的化合物(45mg,0.22mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到71mg(63%)标题化合物，为无色固体。
实施例64
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(84mg,0.17mmol)和参照实施例26步骤4中得到的化合物(42mg,0.20mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到92mg(82%)标题化合物，为无色固体。
实施例65
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(87mg,0.18mmol)和参照实施例25步骤3中得到的化合物(47mg,0.21mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到54mg(46%)标题化合物，为无色固体。
实施例66
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(88mg,0.18mmol)和参照实施例26步骤4中得到的化合物(44mg,0.21mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到81mg(71%)标题化合物。
实施例67
(3'R,4'S,5'R)-N-(反-4-氨甲酰环己基)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(200mg,0.41mmol)和反-4-氨基环己烷甲酰胺盐酸盐(WO2005/058892)(87mg,0.49mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到53mg(21%)标题化合物，为无色固体。
实施例68
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,5R,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(70mg,0.14mmol)和参照实施例27步骤5中得到的化合物(25mg,0.16mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到78mg(86%)标题化合物，为无色固体。
实施例69
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,5R,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(70mg,0.14mmol)和参照实施例27步骤5中得到的化合物(25mg,0.16mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式，得到66mg(73%)标题化合物，为无色固体。
实施例70
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(100mg,0.20mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(35mg,0.24mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到94mg(76%)标题化合物，为无色固体。
实施例71
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(100mg,0.20mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(35mg,0.24mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到41mg(33%)标题化合物，为无色固体。
实施例72
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(197mg,0.40mmol)和参照实施例13步骤2中得到的化合物(117mg,0.48mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到107mg(40%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例73
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[顺-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(68mg,0.14mmol)和参照实施例29步骤6中得到的化合物(0.12mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到35mg(48%)标题化合物，为无色的无定形固体。
实施例74
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(79mg,0.16mmol)和参照实施例29步骤4中得到的化合物(0.18mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1相同的方式处理，得到50mg(51%)标题化合物，为无色固体。
实施例75（异构体A）和实施例76（异构体B）
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(200mg,0.41mmol)和参照实施例30步骤3中得到的化合物(89mg,0.49mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到非对映异构体的混合物。将得到的非对映异构体混合物用手性柱液相色谱法拆分和纯化[分级条件:CHIRALPAKIC,正己烷:乙醇=3:2(v/v)]，分离得到12mg(5%:异构体A)和82mg(32%:异构体B)标题化合物，为无色固体。
实施例77(异构体A)和78(异构体B)
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例51步骤1中得到的化合物(300mg,0.63mmol)和参照实施例30步骤3中得到的化合物(137mg,0.76mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到非对映异构体的混合物。将得到的非对映异构体混合物用手性柱液相色谱法拆分和纯化[分级条件:CHIRALCELOD-H,正己烷:乙醇=4:1(v/v)]，分离得到45mg(12%:异构体A)和249mg(66%:异构体B)标题化合物，为无色固体。
实施例79
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例1中得到的化合物(0.93g,3.00mmol)和3,3-二甲基环丁酮(Tetrahedron,1968,6017-6028)(0.30g,3.00mmol)，按照与实施例9步骤1相同的方式处理，得到1.10g(51%)标题化合物，为黄色固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(430mg,0.67mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(263mg,2.00mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到390mg(76%)标题化合物，为棕色无定形固体。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(390mg,0.50mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3相同的方式处理，得到150mg(52%)标题化合物，为无色固体。
实施例80
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[顺-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(79mg,0.16mmol)和参照实施例31步骤2中得到的化合物(40mg,0.20mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到63mg(62%)标题化合物，为无色固体。
实施例81
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例49步骤1中得到的化合物(77mg,0.15mmol)和参照实施例29步骤4中得到的化合物(42mg,0.21mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到65mg(71%)标题化合物，为无色固体。
实施例82
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(96mg,0.20mmol)和参照实施例29步骤4中得到的化合物(42mg,0.22mmol)作为起始物，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到26mg(21%)标题化合物，为无色固体。
实施例83
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[顺-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(67mg,0.14mmol)和参照实施例29步骤6中得到的化合物(0.11mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到36mg(53%)标题化合物，为无色固体。
实施例84
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1',2"(1"H)-二酮
使用以上参照实施例1中得到的化合物(4.60mg,15.0mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(2.21g,16.5mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1相同的方式处理，得到1.77g(11%)标题化合物，为浅黄色固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(三氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(339mg,0.50mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(197mg,1.50mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到198mg(49%)标题化合物，为棕色无定形固体。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(198mg,0.24mmol)作为起始物料，按照与实施例10步骤2相同的方式处理，得到80mg(53%)标题化合物，为无色固体。
实施例85(异构体A)和86(异构体B)
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6R)-5-羟基-6-(羟甲基)-5-甲基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(60mg,0.12mmol)和参照实施例32步骤3中得到的化合物(21mg,0.13mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到35mg(46%，异构体A)和15mg(20%，异构体B)标题化合物，为无色固体。
实施例87
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{顺-4-羟基-4-[(甲磺酰基)甲基]环己基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(89mg,0.18mmol)和参照实施例33步骤3中得到的化合物(0.20mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到84mg(67%)标题化合物，为无色固体。
实施例88
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(160mg,0.33mmol)和参照实施例34步骤2中得到的化合物(87mg,0.40mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到143mg(67%)标题化合物，为无色固体。
实施例89(异构体A)和90(异构体B)
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(1,2-二羟基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(332mg,0.67mmol)和参照实施例35步骤3中得到的化合物(160mg,0.80mmol)作为起始物，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到非对映异构体的混合物。将得到的非对映异构体混合物用手性柱液相色谱法拆分和纯化[分级条件:CHIRALPAKIA,正己烷:乙醇=1:1(v/v)]，分离得到100mg(23%:异构体A)和174mg(40%，异构体B)的标题化合物，为无色固体。
实施例91
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例8中得到的化合物(5.0g,17.2mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(2.88g,21.5mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1相同的方式处理，得到10.2g(87%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(203mg,0.30mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1相同的方式处理，得到浅黄色无定形固体。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
将以上步骤2中得到的化合物(153mg,0.19mmol)溶于乙腈(10ml)和水(3ml)中，在冰冷却条件下加入硝酸铈(IV)铵(207mg,0.38mmol)，形成的混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入碳酸钾(104mg,0.76mmol)，经硅藻土过滤除掉沉淀的不溶物。滤液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用NH-硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇=100:0→40:1)，然后将残余物溶于2-丙醇(10ml)，在50℃搅拌2天。减压蒸发溶剂，残余物用手性柱液相色谱法纯化[分级条件:CHIRALPAKIC,正己烷:乙醇=2:3(v/v)]，得到67mg(57%)标题化合物，为无色固体。
实施例92
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-氯-8'-(5-氯吡啶-3-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例36中得到的化合物(1.35g,4.65mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1相同的方式处理，得到2.35g(77%)标题化合物，为黄色固体。
[步骤2]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(5-氯吡啶-3-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
使用以上步骤1中得到的化合物(2.29g,3.52mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1相同的方式处理，得到827mg(50%)标题化合物，为浅棕色固体。
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(5-氯吡啶-3-基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(200mg,0.42mmol)和参照实施例2步骤3中得到的化合物(83mg,0.63mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到23mg(9%)标题化合物，为浅黄色固体。
实施例93(异构体A)和94(异构体B)
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(300mg,0.61mmol)和参照实施例30步骤3中得到的化合物(133mg,0.73mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到非对映异构体的混合物。将得到的非对映异构体混合物用手性柱液相色谱法拆分和纯化[分级条件:CHIRALCELOD-H,正己烷:乙醇=7:3(v/v)]，分离得到42mg(11%，异构体A)和233mg(61%，异构体B)标题化合物，为无色固体。
实施例95
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例91步骤1中得到的化合物(203mg,0.30mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1相同的方式处理，得到60mg(23%)标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(60mg,0.07mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3相同的方式处理，得到23mg(58%)标题化合物，为无色固体。[分级条件：CHIRALPAKIC,正己烷:乙醇=1:4(v/v)]。
实施例96
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(异丙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例37步骤2中得到的化合物(80mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到182mg(92%)标题化合物，为无色固体。
实施例97
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(环丙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例38步骤2中得到的化合物(79mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式得到163mg(82%)标题化合物，为无色固体。
实施例98
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-{(3R,6S)-6-[(甲磺酰)甲基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(94mg,0.19mmol)和参照实施例39步骤2中得到的化合物(0.21mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到86mg(68%)标题化合物，为无色固体。
实施例99
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例40步骤2中得到的化合物(70mg,0.36mmol)作为起始物，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到157mg(83%)标题化合物，为无色固体。
实施例100
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例41步骤2中得到的化合物(75mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到136mg(70%)标题化合物，为无色固体。
实施例101
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例40步骤2中得到的化合物(59mg,0.30mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到94mg(49%)标题化合物，为无色固体。
实施例102
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(环丙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例38步骤2中得到的化合物(60mg,0.27mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到106mg(54%)标题化合物，为无色固体。
实施例103
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-羟乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例42步骤2中得到的化合物(81mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到86mg(43%)标题化合物，为无色固体。
实施例104
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例41步骤2中得到的化合物(75mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到105mg(54%)标题化合物，为无色固体。
实施例105
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(2R,3R,6S)-6-(羟甲基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(85mg,0.17mmol)和参照实施例43步骤7中得到的化合物(38mg,0.21mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到43mg(40%)标题化合物，为无色固体。
实施例106
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(氮杂环丁-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例44步骤2中得到的化合物(99mg,0.45mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到26mg(13%)标题化合物，为无色固体。
实施例107
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例45步骤2中得到的化合物(106mg,0.45mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到60mg(30%)标题化合物，为无色固体。
实施例108
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例46中得到的化合物(3.94g,12.7mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到6.51g(76%)标题化合物，为黄色无定形固体。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(1.38g,2.06mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(1.03g,6.17mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到0.95g(55%)标题化合物，为浅黄色无定形固体。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(950mg,1.18mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3相同的方式处理，得到350mg(46%)标题化合物，为无色固体。
实施例109
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例47步骤2中得到的化合物(95mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到121mg(57%)标题化合物，为无色固体。
实施例110
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(吗啉-4-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例48步骤2中得到的化合物(112mg,0.45mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到98mg(47%)标题化合物，为无色固体。
实施例111
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(2-氨基-2-氧乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(89mg,0.18mmol)和参照实施例49步骤3中得到的化合物(0.15mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到31mg(32%)标题化合物，为无色固体。
实施例112
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[反-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环丁基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(1.00g,2.03mmol)和参照实施例50步骤3中得到的化合物(391mg,2.81mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到753mg(60%)标题化合物，为无色固体。
实施例113
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-4-(二甲基氨甲酰)环己基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(29mg,0.06mmol)和反-4-氨基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺盐酸盐(WO2008/068171)(17mg,0.08mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到36mg(100%)标题化合物，为无色固体。
实施例114
(3'R,4'S,5'R)-N-(反-3-氨甲酰环丁基)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(90mg,0.18mmol)和参照实施例51步骤2中得到的化合物(21mg,0.18mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到66mg(61%)标题化合物，为无色固体。
实施例115
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-3-(二甲基氨甲酰)环丁基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(90mg,0.18mmol)和参照实施例52步骤2中得到的化合物(26mg,0.18mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到35mg(31%)标题化合物，为无色固体。
实施例116
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例53步骤2中得到的化合物(73mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到124mg(61%)标题化合物，为无色固体。
实施例117
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例47步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例53步骤2中得到的化合物(73mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到129mg(68%)标题化合物，为无色固体。
实施例118
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-3-(乙基氨甲酰)环丁基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(110mg,0.22mmol)和参照实施例54步骤2中得到的化合物(41mg,0.29mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到42mg(31%)标题化合物，为无色固体。
实施例119
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-3-(羟甲基)环丁基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(55mg,0.11mmol)和参照实施例55步骤2中得到的化合物(11mg,0.11mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到55mg(86%)标题化合物，为无色固体。
实施例120
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-N-[反-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰)环丁基]-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(95mg,0.19mmol)和参照实施例56步骤2中得到的化合物(46mg,0.23mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到66mg(51%)标题化合物，为无色固体。
实施例121
[步骤1]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
将实施例57步骤2中得到的化合物(1.95g,3.70mmol)溶于乙醇(37ml)，加入1N氢氧化钠溶液(7.4ml,7.40mmol)，形成的混合物在50℃下加热搅拌1小时。冷却后，反应混合物在0℃下用1N盐酸(7.4ml,7.40mmol)中和，减压蒸发溶剂。过滤收集得到的残余物，干燥后得到2.02g(100%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-(反-4-羟基环己基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(70mg,0.14mmol)和反-4-氨基环己醇(19.4mg,0.17mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到56mg(67%)标题化合物，为无色固体。
实施例122
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(70mg,0.14mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(70mg,0.14mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到72mg(86%)标题化合物，为无色固体。
实施例123
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(80mg,0.16mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(32mg,0.19mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到91mg(87%)标题化合物，为无色固体。
实施例124
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(80mg,0.16mmol)和参照实施例41步骤2中得到的化合物(33.1mg,0.19mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到79mg(75%)标题化合物，为无色固体。
实施例125
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[乙基(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例58步骤2中得到的化合物(67mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到122mg(62%)标题化合物，为无色固体。
实施例126
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-氟乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例59步骤2中得到的化合物(68mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到97mg(49%)标题化合物，为无色固体。
实施例127
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例60步骤2中得到的化合物(78mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到143mg(69%)标题化合物，为无色固体。
实施例128
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例61步骤2中得到的化合物(73mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到121mg(60%)标题化合物，为无色固体。
实施例129
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,5R,6R)-6-(羟甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(100mg,0.20mmol)和参照实施例27步骤5中得到的化合物(65mg,0.40mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到95mg(74%)标题化合物，为无色固体。
实施例130
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{反-4-[5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(64mg,0.12mmol)和参照实施例62步骤3中得到的化合物(27mg,0.13mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到55mg(67%)标题化合物，为无色固体。
实施例131
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{反-4-[5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基}-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(60mg,0.12mmol)和参照实施例62步骤3中得到的化合物(26mg,0.13mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到46mg(57%)标题化合物，为无色固体。
实施例132
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-(反-4-{5-[(1R)-1-羟乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}环己基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(74mg,0.14mmol)和参照实施例63步骤3中得到的化合物(33mg,0.16mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到71mg(73%)标题化合物，为无色固体。
实施例133
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例64步骤2中得到的化合物(70mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到156mg(84%)标题化合物，为浅橙色固体。
实施例134
(3'R,4'S,5'R)-N-(反-3-氨甲酰环丁基)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(75mg,0.15mmol)和参照实施例51步骤2中得到的化合物(19mg,0.17mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到66mg(74%)标题化合物，为无色固体。
实施例135
[步骤1]
(4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例38步骤1中得到的化合物(200mg,0.30mmol)和参照实施例5步骤2中得到的化合物(159mg,1.00mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到118mg(47%)标题化合物，为棕色无定形固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(118mg,0.14mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到40mg(44%)标题化合物，为无色固体[分级条件:CHIRALPAKIC,正己烷:乙醇=7:3(v/v)]。
实施例136
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(80mg,0.16mmol)和参照实施例18步骤6中得到的化合物(33mg,0.19mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到79mg(75%)标题化合物，为无色的无定形固体。
实施例137
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-N-[(3R,6S)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(70mg,0.14mmol)和参照实施例47步骤2中得到的化合物(45mg,0.17mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到79mg(79%)标题化合物，为无色的无定形固体。
实施例138
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-氟乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(70mg,0.14mmol)和参照实施例59步骤2中得到的化合物(32mg,0.17mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到64mg(68%)标题化合物，为无色的无定形固体。
实施例139
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(70mg,0.14mmol)和参照实施例60步骤2中得到的化合物(36mg,0.17mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到49mg(52%)标题化合物，为无色的无定形固体。
实施例140
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-氯-8'-(2-氯嘧啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例65中得到的化合物(3.80g,13.0mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同方式处理，得到4.48g(53%)标题化合物，为浅黄色固体。
[步骤2]
(4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯嘧啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸
使用以上步骤1中得到的化合物(952mg,1.46mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤1中相同的方式处理，得到314mg(45%)标题化合物，为棕色固体。
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯嘧啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(120mg,0.25mmol)和参照实施例41步骤2中得到的化合物(51mg,0.30mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到62mg(68%)标题化合物，为无色的无定形固体。
实施例141
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(3R,6S)-6-(乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例34步骤2中得到的化合物(62mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到94mg(48%)标题化合物，为无色固体。
实施例142
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例61步骤2中得到的化合物(73mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到116mg(57%)标题化合物，为无色固体。
实施例143
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(150mg,0.30mmol)和参照实施例64步骤2中得到的化合物(70mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到121mg(64%)标题化合物，为无色固体。
实施例144
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-氯-8'-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3"-吲哚]-1',2"(1"H)-二酮
使用参照实施例66中得到的化合物(550mg,1.86mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到344mg(28%)标题化合物，为黄色无定形固体。
[步骤2]
(4'R,5'R)-6"-氯-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4'-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(344mg,0.52mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(265mg,1.57mmol)作为起始物料，按照与实施例5步骤1中相同的方式处理，得到239mg(55%)标题化合物，为浅黄色固体。
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6"-氯-4'-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(239mg,0.29mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到81mg(44%)标题化合物，为无色固体。
实施例145
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-3-(二甲基氨甲酰)环丁基]-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(80mg,0.16mmol)和参照实施例52步骤2中得到的化合物(39mg,0.27mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到72mg(72%)标题化合物，为无色固体。
实施例146(异构体A)和147(异构体B)
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(300mg,0.6mmol)和参照实施例30步骤3中得到的化合物(131mg,0.72mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到非对映异构体的混合物。将得到的该非对映异构体混合物用手性液相色谱法拆分和纯化[分级条件:CHIRALPAKIC,正己烷:乙醇=3:2(v/v)]，分离得到161mg(42%，异构体A)和86mg(23%，异构体B)标题化合物，为无色固体。
实施例148
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-[反-4-(二甲基氨甲酰)环己基]-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(70mg,0.14mmol)和反-4-氨基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺盐酸盐(WO2008/068171)(29mg,0.17mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到62mg(68%)标题化合物，为无色的无定形固体。
实施例149
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(2-氨基-2-氧乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(60mg,0.12mmol)和参照实施例49步骤3中得到的化合物(28mg,0.14mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的步骤处理，得到29mg(38%)标题化合物固体。
实施例150
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-{(3R,6S)-6-[2-(甲氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(99mg,0.20mmol)和参照实施例67步骤3中得到的化合物(180mg,0.22mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到35mg(27%)标题化合物固体。
实施例151
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[2-(甲氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(81mg,0.16mmol)和参照实施例67步骤3中得到的化合物(197mg,0.24mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到28mg(26%)标题化合物固体。
实施例152
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(98mg,0.20mmol)和参照实施例68步骤2中得到的化合物(53mg,0.24mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2相同的方式处理，得到82mg(62%)标题化合物固体。
实施例153
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{(3R,6S)-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-3,3-双(氟甲基)-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例121步骤1中得到的化合物(81mg,0.16mmol)和参照实施例68步骤2中得到的化合物(53mg,0.24mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到58mg(54%)标题化合物固体。
实施例154
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[反-3-(2-羟基丙-2-基)环丁基]-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(45mg,0.09mmol)和参照实施例69步骤2中得到的化合物(13mg,0.10mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到38mg(69%)标题化合物固体。
实施例155
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-N-[反-4-(1,3,4-噻二唑-2-基)环己基]-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(84mg,0.16mmol)和参照实施例70步骤3中得到的化合物(46mg,0.18mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到76mg(72%)标题化合物固体。
实施例156
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(204mg,0.39mmol)和参照实施例71步骤2中得到的化合物(79mg,0.43mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到165mg(64%)固体形式的标题化合物。
实施例157
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
向实施例91步骤1中得到的化合物(350mg,0.52mmol)的四氢呋喃溶液(5.5ml)加入参照实施例5步骤2中得到的化合物(267mg,1.55mmol)和三乙胺(0.23ml,2.06mmol)，将形成的混合物在60℃搅拌36小时。冷却后，加入氯化铵饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:乙醇=100:0→11:1(v/v)]，得到232mg(53%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(162mg,0.38mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到58mg(51%)固体形式的标题化合物[分级条件:CHIRALPAKIC,正己烷:乙醇=1:1(v/v)]。
实施例158
[步骤1]
(3'S,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例91步骤1中得到的化合物(300mg,0.44mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(240mg,1.33mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到180mg(50%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(150mg,0.18mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到76mg(59%)固体形式的标题化合物[分级条件:CHIRALPAKIC,正己烷:乙醇=3:2(v/v)]。
实施例159
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{反-4-[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(174mg,0.34mmol)和参照实施例72步骤3中得到的化合物(78mg,0.37mmol)作为起始物，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到168mg(73%)固体形式的标题化合物。
实施例160
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(2-羟乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(101mg,0.20mmol)和参照实施例73步骤2中得到的化合物(19mg,0.10mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到21mg(33%)固体形式的标题化合物。
实施例161
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(200mg,0.41mmol)和参照实施例74步骤3中得到的化合物(58mg,0.26mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到72mg(42%)固体形式的标题化合物。
实施例162
(3'R,4'S,5'R)-N-[6,6-双(羟甲基)螺[3.3]庚-2-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(98mg,0.20mmol)和参照实施例75步骤5中得到的化合物(38mg,0.20mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到76mg(56%)固体形式的标题化合物。
实施例163
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5''-氟-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例21步骤2中得到的化合物(402mg,3.0mmol)和参照实施例11中得到的化合物(981mg,3.00mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.20g(57%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5''-氟-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(348mg,0.50mmol)和参照实施例2步骤1中得到的化合物(251mg,1.50mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到353mg(85%)固体形式的标题化合物。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5''-氟-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(353mg,0.43mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到140mg(52%)固体形式的标题化合物。
实施例164
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-氯-8'-(3-氯-5-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例21步骤2中得到的化合物(402mg,3.00mmol)和参照实施例6中得到的化合物(981mg,3.00mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.32g(65%)标题化合物固体。
[步骤2]
(4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(338mg,0.50mmol)和参照实施例2步骤1中得到的化合物(251mg,1.50mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到335mg(83%)标题化合物固体。
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(335mg,0.41mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到97mg(38%)固体形式的标题化合物。
实施例165
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-氯-8'-(2-氯吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例21步骤2中得到的化合物(402mg,3.00mmol)和参照实施例4中得到的化合物(873mg,3.00mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.35g(68%)标题化合物固体。
[步骤2]
(3'S,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(330mg,0.50mmol)和参照实施例2步骤1中得到的化合物(251mg,1.50mmol)的甲醇溶液(5ml)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到222mg(56%)固体形式的标题化合物。
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(222mg,0.28mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到80mg(56%)标题化合物，为无色固体[分级条件:CHIRALPAKIC,正己烷:2-丙醇=2:3(v/v)]。
实施例166
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(3R,6S)-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(199mg,0.40mmol)和参照实施例76步骤2中得到的化合物(81mg,0.33mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到184mg(83%)固体形式的标题化合物。
实施例167
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例91步骤1中得到的化合物(350mg,0.52mmol)和参照实施例77步骤2中得到的化合物(267mg,1.55mmol)作为起始物料，按照与实施例157步骤1中的相同方式处理，得到232mg(53%)标题化合物固体。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]-3,3-双(氟甲基)-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(320mg,0.38mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到138mg(56%)固体形式的标题化合物[分级条件:CHIRALPAKIC,正己烷:乙醇=2:3(v/v)]。
实施例168
[步骤1]
(4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-N-[反-4-(二甲基氨甲酰)环己基]-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例164步骤1中得到的化合物(339mg,0.50mmol)和反-4-氨基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺(144mg,0.85mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到178mg(42%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3'R,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-5-氟苯基)-N-[反-4-(二甲基氨甲酰)环己基]-3,3-双(氟甲基)-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(178mg,0.21mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到60mg(44%)固体形式的标题化合物。
实施例169
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-氯-8'-(3,5-二氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例21步骤2中得到的化合物(402mg,3.00mmol)和参照实施例78中得到的化合物(974mg,3.00mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.27g(61%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3,5-二氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(347mg,0.50mmol)和参照实施例2步骤1中得到的化合物(197mg,1.50mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到285mg(69%)固体形式的标题化合物。
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3,5-二氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(285mg,0.35mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到99mg(46%)固体形式的标题化合物。
实施例170
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例91步骤1中得到的化合物(500mg,0.74mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(321mg,2.21mmol)作为起始物料，按照与实施例157步骤1中相同的方式处理，得到378mg(62%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(360mg,0.44mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到186mg(68%)固体形式的标题化合物[分级条件:CHIRALPAKIC,正己烷:乙醇=3:2(v/v)]。
实施例171
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(400mg,0.81mmol)和1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(95mg,0.98mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到188mg(41%)固体形式的标题化合物。
实施例172
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-氯-8'-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例21步骤2中得到的化合物(402mg,3.00mmol)和参照实施例80中得到的化合物(978mg,3.00mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.20g(58%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(3'S,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(348mg,0.50mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到400mg(96%)固体形式的标题化合物。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(400mg,0.48mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到120mg(40%)固体形式的标题化合物。
实施例173
(2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸甲酯
使用实施例17步骤1中得到的化合物(34.0g,69.1mmol)和参照实施例18步骤1中得到的化合物(12.6g,64.3mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到31.5g(76%)固体形式的标题化合物。
实施例174
(2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
向实施例173中得到的化合物(1.00g,1.58mmol)的甲醇(10ml)溶液加入1N氢氧化钠溶液(3ml)，将形成的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入1N盐酸将其pH中和至约6-7，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到577mg(60%)固体形式的标题化合物。
实施例175
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-氯-8'-(3-氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例81中得到的化合物(760mg,2.6mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(402mg,3.00mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.20g(70%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(330mg,0.50mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到343mg(86%)标题化合物固体。
[步骤3]
(3'R,4'R,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(343mg,0.43mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到90mg(35%)固体形式的标题化合物。
实施例176
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-氯-8'-(3-氯-2,5-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环丁烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吲哚]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例82中得到的化合物(978mg,3.00mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到1.50g(70%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,5-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(348mg,0.50mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到321mg(78%)固体形式的标题化合物。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,5-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-[(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(321mg,0.39mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到125mg(51%)固体形式的标题化合物。
实施例177
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,5-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例176步骤1中得到的化合物(348mg,0.50mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(272mg,1.50mmol)作为起始物料，按照与实施例20步骤1中相同的方式处理，得到303mg(72%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2,5-二氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-2''-氧-1'',2''-二氧二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(303mg,0.36mmol)作为起始物料，按照与实施例91步骤3中相同的方式处理，得到135mg(58%)固体形式的标题化合物。
实施例178
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-N-[1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-基]-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例17步骤1中得到的化合物(148mg,0.30mmol)和参照实施例83步骤3中得到的化合物(72mg,0.30mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到170mg(53%)固体形式的标题化合物。
实施例179
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-羧酸
使用实施例2步骤1中得到的化合物(18.2g,27.0mmol)作为起始物料，按照与实施例17步骤1中相同的方式处理，得到3.1g(23%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的的化合物(248mg,0.50mmol)和参照实施例84步骤2中得到的化合物(104mg,0.57mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到258mg(83%)固体形式的标题化合物。
实施例180
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例179步骤1中得到的化合物(250mg,0.51mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(104mg,0.57mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中的相同方式处理，得到282mg(90%)固体形式的标题化合物。
实施例181
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(250mg,0.51mmol)和参照实施例84步骤2中得到的化合物(100mg,0.56mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到222mg(71%)标题化合物固体。
实施例182
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(247mg,0.50mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(104mg,0.57mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到261mg(84%)固体形式的标题化合物。
实施例183
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例12步骤1中得到的化合物(250mg,0.51mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(100mg,0.60mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到251mg(77%)标题化合物固体。
实施例184
[步骤1]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-羧酸
向实施例108步骤1中得到的化合物(1.00g,1.49mmol)的甲醇(10ml)溶液加入1N氢氧化钠溶液(1.8ml)，将形成的混合物在70℃搅拌5小时。在冰冷却下向该反应混合物中逐滴加入硝酸铈(IV)铵(3.2g,5.96mmol)的65%甲醇/水溶液(15ml)，将形成的反应混合物在同一温度下搅拌30分钟。随后，通过加入1N氢氧化钠溶液使反应混合物呈弱酸性(pH4至5)，减压浓缩。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发滤液中的溶剂。得到的残余物通过加入乙醚使其固化，得到480mg(65%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(300mg,0.61mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(111mg,0.61mol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到67mg(18%)固体形式的标题化合物。
实施例185
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用实施例184步骤1中得到的化合物(300mg,0.61mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(110mg,0.61mol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到155mg(41%)标题化合物固体。
实施例186
[步骤1]
(5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-羟酸甲酯
使用实施例17步骤1中得到的化合物(492mg,1.0mmol)和参照实施例85步骤3中得到的化合物(119mg,0.70mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到321mg(71%)标题化合物固体。
[步骤2]
(5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
使用以上步骤1中得到的化合物(280mg,0.43mmol)作为起始物料，按照与实施例174中相同的方式处理，得到222mg(81%)固体形式的标题化合物。
实施例187
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R)-6-氨甲酰-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例187中得到的化合物(150mg,0.24mmol)作为起始物料，按照参照实施例16步骤1中的方式处理，得到116mg(76%)固体形式的标题化合物。
实施例188
[步骤1]
(2S)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)-5-甲基四氢-2H-吡喃-2-羧酸甲酯
向实施例17步骤1中得到的化合物(492mg,1.00mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.13ml,1.00mmol)，将形成的混合物搅拌1分钟，然后逐滴加入参照实施例85步骤2中得到的化合物(210mg,1.00mmol)和三乙胺(0.42ml,3.00mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液，将形成的混合物在室温下搅拌16小时。然后，向反应混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(191mg,1.00mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌5小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶色谱法纯化[氯仿:甲醇=50:1(v/v)]，得到62mg(10%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(2S)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)-5-甲基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
使用以上步骤1中得到的化合物(130mg,0.20mmol)作为起始物料，按照与实施例174中相同的方式处理，得到35mg(28%)固体形式的标题化合物。
实施例189
(3'R,4'S,5'R)-N-[(6S)-6-氨甲酰-3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺
使用实施例189步骤2中得到的化合物(23mg,0.04mmol)作为起始物料，按照与参照实施例16步骤1中相同的方式处理，得到11mg(48%)标题化合物固体。
实施例190
[步骤1]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1',2''(1''H)-二酮
使用参照实施例86中得到的化合物(3.00g,9.67mmol)作为起始物料，按照与实施例9步骤1中相同的方式处理，得到5.00g(77%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1'-[(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(300mg,0.45mmol)和参照实施例3步骤3中得到的化合物(242mg,1.34mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到177mg(47%)固体形式的标题化合物。
[步骤3]
(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-N-[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(145mg,0.17mmol)作为起始物料，按照与实施例1步骤3中相同的方式处理，得到62mg(56%)固体形式的标题化合物。
实施例191
(4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用参照实施例87步骤3中得到的化合物(60mg,0.11mmol)和参照实施例28步骤3中得到的化合物(20.5mg,0.11mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到26mg(37%)固体形式的标题化合物。
实施例192
6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-甲酰胺
使用参照实施例87步骤3中得到的化合物(40mg,0.76mmol)和参照实施例79步骤4中得到的化合物(14mg,0.76mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到18mg(39%)固体形式的标题化合物。
实施例193
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺盐酸盐水/2-丙醇(IPA)溶剂化物
向实施例70中得到的化合物(192mg,0.31mmol)的2-丙醇(2.0ml)溶液加入浓盐酸(0.026ml,0.31mmol)，将形成的混合物加热溶解。在室温下搅拌18小时后，过滤收集沉淀物，得到173mg(85%)固体形式的标题化合物。
实施例194
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺硫酸盐水/2-丙醇(IPA)溶剂化物
向实施例70中得到的化合物(52mg,0.08mmol)的2-丙醇(0.5ml)溶液加入浓硫酸(0.005ml,0.08mmol)，将形成的混合物加热溶解。室温下搅拌2天后，过滤收集沉淀物，得到20mg(34%)固体形式的标题化合物。
实施例195
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺甲磺酸盐水合物
向实施例70中得到的化合物(54mg,0.09mmol)的2-丙醇(0.5ml)溶液加入甲磺酸(0.006ml,0.09mmol)，将形成的混合物加热溶解。室温下搅拌3天后，过滤收集沉淀，得到27mg(43%)固体形式的标题化合物。
实施例196
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺乙磺酸盐
向实施例70中得到的化合物(183mg,0.30mmol)的2-丙醇(2.4ml)溶液加入乙磺酸(0.024ml,0.30mmol)，将形成的混合物加热溶解。室温下搅拌23小时后，过滤收集沉淀，得到177mg(82%)标题化合物固体。
实施例197
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺苯磺酸盐水合物
向实施例70中得到的化合物(104mg,0.17mmol)的2-丙醇(1.0ml)溶液加入苯磺酸一水合物(30mg,0.17mmol)，将形成的混合物加热溶解。在室温下搅拌24小时后，过滤收集沉淀物，得到116mg(89%)固体形式的标题化合物。
实施例198
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺对甲苯磺酸盐水合物
向实施例70中得到的化合物(52mg,0.08mmol)的2-丙醇(0.5ml)溶液加入对甲苯磺酸盐一水合物(16mg,0.08mmol)，将形成的混合物加热溶解。室温下搅拌4小时后，过滤收集沉淀物，得到48mg(72%)固体形式的标题化合物。
实施例199
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-{(3R,6S)-6-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4,4-二甲基-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-甲酰胺苯磺酸盐水合物
向实施例93中得到的化合物(异构体A)(67mg,0.11mmol)的乙腈(0.6ml)溶液中加入苯磺酸一水合物(19mg,0.11mmol)，将形成的混合物加热溶解。室温下搅拌26小时后，过滤收集沉淀，得到62mg(80%)固体形式的标题化合物。
参照实施例
参照实施例1
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
向6-氯-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(633mg,3.75mmol)和3-氯-2-氟苯甲醛(0.45ml,3.83mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.10ml)，将形成的混合物加热回流18小时。冷却后，过滤收集沉淀物，用冷甲醇洗后干燥，得到920mg(79%)标题化合物，为黄色固体。
参照实施例2
[步骤1]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇盐酸盐
将1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇(Eur.J.Org.Chem.,2003,2418-2427)(6.00g,0.03mol)溶于甲醇(20ml),加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(60ml)，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发反应溶剂，得到4.5g(100%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
1,5-脱水-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇
将以上步骤1中得到的化合物(3.5g,21.0mmol)溶在5N氢氧化钠水溶液(40ml)中，在0℃下逐滴加入苄氧羰基氯(3.3ml,23.0mmol)。室温下搅拌16小时后，加入1N盐酸使反应混合物呈酸性，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，向得到的残余物中加入乙醚和己烷，然后将该浆体过滤并干燥，得到2.06g(37%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-D-赤-己糖醇
将以上步骤2中得到的化合物(2.00g,7.54mmol)溶于甲醇(30ml)，加入10%钯/碳(300mg)，将形成的混合物在室温和氢气氛下搅拌4小时。经硅藻土过滤除去催化剂，然后减压浓缩滤液并且干燥之，得到1.13g(100%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例3
[步骤1]
[反-4-(肼基羰基)环己基]氨基甲酸苄酯
室温下向反-4-(苄氧羰基氨基)环己烷羧酸(5.00g,18.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(75ml)溶液中加入一水合肼(1.42ml,23.4mmol)、1-羟基苯并三唑(2.44g,18.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(4.49g,23.4mmol)，将形成的混合物搅拌3天。向该反应混合物中加水(150ml)，过滤收集沉淀出的固体，减压干燥，得到4.52g(86%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
[反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]氨基甲酸苄酯
室温下向以上步骤1中得到的化合物(1.00g,3.43mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液加入原甲酸三甲酯(2ml)和三氟化硼-乙醚络合物(0.02ml,0.17mmol)，形成的混合物在氮气氛下于50℃搅拌8小时。将反应混合物冷却，室温下加入三乙胺(0.29ml,2.06mmol)，将形成的混合物搅拌过夜，然后加水，过滤收集沉淀的固体，干燥后得到0.91g(88%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
反-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己胺
使用以上步骤2中得到的化合物(2.85g,9.45mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到1.55g(98%)标题化合物，为浅黄色固体。
参照实施例4
(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯吡啶-4-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
向6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(141g,841mmol)和2-氯异烟碱醛(131g,925mmol)的甲醇(2000ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(22.5ml,135mmol)，将形成的混合物加热回流16小时。冷却后，过滤收集沉淀物，用冷甲醇洗后干燥，得到194g(79%)标题化合物，为橙色固体。
参照实施例5
[步骤1]
2-[(2S,5R)-5-(二苄基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]丙-2-醇
将2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-(二苄基氨基)-L-赤-己糖酸甲酯(16.0g,47.0mmol)在氮气氛下溶于四氢呋喃(200ml)，在0℃下逐滴加入溴化甲基镁/四氢呋喃溶液(1.06mol/l,300ml,0.32mol)，然后在室温下将形成的混合物搅拌16小时。再次经冰冷却后，向反应混合物中逐步加入氯化铵水溶液(300ml)，将得到的混合物搅拌30分钟。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=3:1(v/v)]，得到15.5g(97%)标题化合物，为浅黄色油状物。
[步骤2]
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]丙-2-醇
将以上步骤1中得到的化合物(15.5g,46.0mmol)溶于乙醇(300ml)，加入20%氢氧化钯(3.0g)，将形成的混合物在氢气氛下于室温搅拌2天。经硅藻土过滤除去催化剂，然后减压蒸发滤液中的溶剂，干燥后得到7.10g(98%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例6
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-5-氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用3-氯-5-氟苯甲醛(3.00g,18.9mmol)作为起始物料，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到3.19g(56%)标题化合物，为黄色固体。
参照实施例7
(3E/Z)-3-(3-氯-2-氟亚苄基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈
使用2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈(400mg,2.53mmol)作为起始物料，按照与参照实施例1相同的方式处理，得到685mg(91%)标题化合物，为棕色固体。
参照实施例8
(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用2-氯-3-氟异烟碱醛(2.20g,13.8mmol)作为起始物料，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到3.37g(83%)标题化合物，为黄色固体。
参照实施例9
[步骤1]
2-氨基-1,5-脱水-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己-3-烯糖醇
将1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-己-3-烯糖醇(Eur.J.Org.Chem.,2003,2418-2427)(1.02g,2.97mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(4.10ml,17.8mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.73ml,14.9mmol)与二氯甲烷(3ml)混合，形成的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入氯化铵饱和溶液(50ml)，随后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=40:1→9:1(v/v)]，得到295mg(41%)标题化合物，为浅棕色油状物。
[步骤2]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-D-赤-己-3-烯糖醇盐酸盐
将以上步骤1中得到的化合物(1.0g,3.0mmol)溶在1,4-二氧六环(4ml)中，加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(10ml)，形成的混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，得到620mg(100%)标题化合物，为浅棕色固体。
参照实施例10
(3E/Z)-3-(3-溴-5-氯亚苄基)-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用3-溴-5-氯苯甲醛(4.90g,22.4mmol)，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到8.11g(98%)标题化合物，为黄色固体。
参照实施例11
(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亚甲基]-5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用6-氯-5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(928mg,5.0mmol)作为起始物料，按照与参照实施例8中相同的方式处理，得到1.6g(97%)标题化合物，为黄色固体。
参照实施例12
(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
使用2-氯-3-氟异烟碱醛(1.14g,7.16mmol)作为起始物料，按照与参照实施例1中相同的方式处理，得到1.46g(69%)标题化合物，为棕色固体。
参照实施例13
[步骤1]
[反-4-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}氮杂环丁-1-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
向(反-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.21g,15.0mmol)的乙醇(300ml)溶液中加入1,3-二溴-2-丙醇(1.70ml,16.5mmol)和碳酸钠(15.9g,150mmol)，将形成的混合物在搅拌下加热回流过夜。冷却后，经硅藻土过滤除去不溶物，滤液在减压下浓缩。残余物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥后减压蒸发溶剂。残余物溶在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中，在冰冷却下加入咪唑(2.45g,36.0mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(4.29ml,16.5mmol)。室温下搅拌1小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=10:0→10:1(v/v)]，得到2.45g(32%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
1-(反-4-氨基环己基)氮杂环丁-3-醇二盐酸盐
将以上步骤1中得到的化合物(2.45g,4.82mmol)悬浮在甲醇(9ml)中，加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(18ml)，将形成的混合物在室温下搅拌。48小时后，向反应混合物中加入乙醚，过滤收集沉淀的固体，干燥后得到1.08g(92%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例14
[步骤1]
1,5-脱水-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(甲磺酰基)-D-阿拉伯-己糖醇
向1,5-脱水-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-D-阿拉伯-己糖醇(WO2005/049582)(12.0g,50.8mmol)和三乙胺(8.50ml,61.0mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中，于冰冷却下加入甲磺酰氯(4.70ml,61.0mmol)。在同一温度下搅拌45分钟后，加水，并用氯仿萃取所形成的混合物。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物。
[步骤2]
1,5-脱水-2-叠氮基-4,6-O-亚苄基-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇
将以上步骤1中得到的化合物(16.0g,50.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(380ml)溶液和叠氮化钠(6.60g,102mmol)在80℃搅拌66小时。减压下蒸发N,N-二甲基甲酰胺，然后加入乙醚，有机层用水和盐水洗后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，加入正己烷，过滤收集沉淀的固体，得到7.50g(56%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
1,5-脱水-2-叠氮基-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇
将以上步骤2中得到的化合物(8.00g,30.6mmol)溶于乙酸(160ml)和水(40ml)中，形成的溶液在90℃搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=3:1→1:3(v/v)]，得到4.70g(89%)标题化合物，为无色固体。
[步骤4]
2-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇
向以上步骤3中得到的化合物(500mg,2.89mmol)的甲醇(14ml)溶液加入10%钯/碳(120mg)，将形成的混合物在氢气氛下搅拌6小时。经硅藻土过滤除去催化剂，然后减压蒸发溶剂，得到341mg(80%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例15
顺-4-氨基-1-(羟甲基)环己醇盐酸盐
使用[顺-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(WO2010/027500)(376mg,1.53mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到无色固体形式的标题化合物。
参照实施例16
[步骤1]
(反-4-氨甲酰环己基)氨基甲酸苄酯
向反-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}环己烷羧酸(1.40g,5.10mmol)、氯化铵(0.54g,10.1mmol)、1-羟基苯并三唑(0.39g,2.50mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.35g,7.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(120ml)溶液中加入三乙胺(1.4ml,10.1mmol)，形成的混合物在室温下搅拌19小时。加水，过滤收集沉淀出的固体，得到1.20g(86%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(反-4-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨甲酰}环己基)氨基甲酸苄酯
将以上步骤1中得到的化合物(1.20g,4.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(20ml)溶液在120℃搅拌3小时。减压蒸发溶剂，然后加入乙醚，过滤收集沉淀出的固体，得到0.97g(67%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
[反-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]氨基甲酸苄酯
向以上步骤2中得到的化合物(970mg,2.93mmol)的乙酸(25ml)溶液加入一水合肼(0.21ml,3.51mmol)，形成的混合物在室温下搅拌2小时。加水，过滤收集沉淀的固体，得到717mg(82%)标题化合物，为无色固体。
[步骤4]
反-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)环己胺
使用以上步骤3中得到的化合物(360mg,1.20mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到63mg(31%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例17
[步骤1]
[反-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}甲基)-4-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(A)
将顺-叔丁基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸酯(WO2010/027500)(4.15g,18.3mmol)溶在1,2-二甲氧基乙烷(50ml)和水(200ml)中，加入氢氧化钾(5.13g,91.5mmol)，将形成的混合物加热回流3小时。冷却后，过滤除去沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到2.33g[顺-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯和[反-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的混合物，为无色固体。将以上的混合物溶在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入叔丁基二苯基氯硅烷(4.13g,15.0mmol)和咪唑(2.74g,40.0mmol)，形成的混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙腈:苯=1:9(v/v)]，得到0.81g(9%)标题化合物，为无色无定形固体。
[步骤2]
[反-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
向以上步骤1中得到的化合物(0.80g,1.65mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液加入氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(1.0mol/l,2.0ml)，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=9:1(v/v)]，得到372mg(92%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
反-4-氨基-1-(羟甲基)环己醇盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(67mg,0.27mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到无色固体形式的标题化合物。
参照实施例18
[步骤1]
5-氨基-2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-L-赤-己糖酸甲酯盐酸盐
室温下向2,6-脱水-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-3,4,5-三脱氧-L-赤-己糖酸(Eur.J.Org.Chem.,2003,2418-2427)(1.00g,4.08mmol)的甲醇(5ml)溶液加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(20ml)，将形成的混合物搅拌20小时。减压浓缩该反应混合物，得到0.80g(100%)标题化合物。
[步骤2]
2,6-脱水-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3,4,5-三脱氧-L-赤-己糖酸甲酯
将以上步骤1中得到的化合物(0.80g,4.08mmol)溶于乙腈(10ml)和水(20ml)中，在冰冷却下加入碳酸氢钠(1.71g,30.4mmol)和苄氧羰基氯(0.72ml,4.89mmol)，形成的混合物在5℃搅拌21小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用二氯甲烷:甲醇[10:1(v/v)]萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=17:3→3:2(v/v)]，得到0.97g(81%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
2,6-脱水-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3,4,5-三脱氧-L-赤-己糖酸
室温下向以上步骤2中得到的化合物(8.12g,27.7mmol)的四氢呋喃(110ml)溶液加入1N氢氧化钠溶液(55.4ml,55.4mmol)，形成的混合物搅拌2小时。在冰冷却下加入10%柠檬酸溶液，随后用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物减压下干燥，得到7.78g(100%)标题化合物，为无色固体。
[步骤4]
[(3R,6S)-6-(肼基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯
室温下向以上步骤3中得到的化合物(898mg,3.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液加入一水合肼(0.23ml,3.86mmol)、1-羟基苯并三唑(434mg,3.21mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(740mg,3.86mmol)，将形成的混合物搅拌18小时。该反应混合物用氯仿:甲醇[10:1(v/v)]萃取，有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶液，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[二氯甲烷:甲醇=49:1→13:1(v/v)]，得到811mg(86%)标题化合物，为无色固体。
[步骤5]
[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯
使用以上步骤4中得到的化合物(2.27g,7.74mmol)作为起始物，按照与参照实施例3步骤2中相同的方式在室温下处理，得到2.00g(85%)标题化合物，为无定形固体。
[步骤6]
(3R,6S)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
使用以上步骤5中得到的化合物(749mg,2.47mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到418mg(100%)标题化合物，为浅棕色固体。
参照实施例19
[步骤1]
[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基]氨基甲酸苄酯
在冰冷却下向参照实施例3步骤1中得到的化合物(1.00g,3.43mmol)的1,4-二氧六环(15ml)悬浮液中加入三光气(0.36g,1.17mmol)，形成的混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加水，将形成的混合物搅拌70分钟，然后过滤收集固体，减压干燥，得到685mg(63%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
5-(反-4-氨基环己基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
使用以上步骤1中得到的化合物(685mg,2.16mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到341mg(86%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例20
[步骤1]
3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯
在冰冷却条件下向3-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(5.00g,23.0mmol)的甲醇(230ml)溶液中加入锌粉(7.54g,116mmol)和乙酸(23ml)，将形成的混合物加热回流4小时。将反应混合物经硅藻土过滤，然后向滤液中加碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，随后减压蒸发溶剂。残余物溶在四氢呋喃(250ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(7.52g,34.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(141mg,1.16mmol)，将形成的混合物在50℃加热16小时。向反应混合物中加碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=2:1(v/v)]，得到2.77g(41%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3-氯-5-甲酰苯基)氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下向以上步骤1中得到的化合物(2.67g,9.36mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液加入硼氢化锂(294mg,1.40mmol)，形成的混合物在室温下搅拌3天，然后在50℃搅拌2小时。向反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物溶在二氯甲烷(100ml)中，加入二甲基亚砜(2.00ml,28.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.81ml,28.1mmol)以及三氧化硫-吡啶络合物(4.38g,28.1mmol)，形成的混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=4:1(v/v)]，得到2.21g(92%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
{3-氯-5-[(3E/Z)-(6-氯-2-氧-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
室温下将以上步骤2中得到的化合物(2.01g,7.85mmol)和6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.31g,7.85mmol)溶在甲醇(40ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.21ml,1.25mmol)。加热回流24小时后，向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=4:1(v/v)]，得到2.53g(82%)标题化合物，为橙色固体。
参照实施例21
[步骤1]
1,1-双(氟甲基)-3,3-二甲氧基环丁烷
向(3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二基)双(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)(9.0g,18.6mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(1.0mol/l,74.3ml,74.3mmol)，将形成的混合物在50℃搅拌20小时。冷却后，再加入氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(1.0mol/l,37.1ml,37.1mmol)，将形成的混合物在50℃搅拌12小时。冷却后，在0℃下加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙醚萃取。有机层用氯化铵饱和溶液和盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压(80mmHg,17℃)蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙醚=9:1→1:1(v/v)]，得到3.90g(95%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤2]
3,3-双(氟甲基)环丁酮
在0℃下向以上步骤1中得到的化合物(2.8g,12.3mmol)的四氢呋喃(42ml)溶液加入1N盐酸(61.7ml,61.7mmol)。室温下搅拌13小时后，反应混合物在0℃下用乙醚稀释，加入碳酸氢钠饱和溶液进行萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压(110mmHg,17℃)蒸发溶剂，得到3.63g(100%)标题化合物，为无色油状物。
参照实施例22
[步骤1]
反-4-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸乙酯
将反-4-氨基环己烷羧酸乙酯(J.Med.Chem.,1971,14,600-614)(29.5g,143mmol)溶于1,4-二氧六环(290ml)和水(290ml)中，在冰冷却下加入三乙胺(30.0ml,215mmol)和1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰氧基]吡咯烷-2,5-二酮(40.8g,157mmol)，形成的混合物在室温下搅拌2天。将该反应混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用10%柠檬酸水溶液、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到44.3g(98%)标题化合物，为无色针状晶体。
[步骤2]
反-4-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸
将以上步骤1中得到的化合物(44.3g,140mmol)溶于四氢呋喃(500ml)和水(100ml)中，室温下加入一水合氢氧化锂(11.8g,281mmol)，将形成的混合物搅拌2天。再加一水合氢氧化锂(2.95g,70.2mmol)，将形成的混合物再搅拌27小时，然后将该反应混合物浓缩，向残余物中加入10%柠檬酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到40.0g(99%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
(反-4-氨甲酰环己基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
使用以上步骤2中得到的化合物(3.23g,11.2mmol)和氯化铵(1.20g,22.5mmol)作为起始物料，按照与参照实施例16步骤1中相同的方式处理，得到3.16g(98%)标题化合物，为无色固体。
[步骤4]
(反-4-氰基环己基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在冰冷却下向以上步骤3中得到的化合物(3.16g,11.0mmol)和三乙胺(3.10ml,22.1mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液加入无水三氟乙酸(2.30ml,16.6mmol)。室温下搅拌75分钟后，向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液。用二氯甲烷萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=19:1→3:2(v/v)]，得到3.06g(100%)标题化合物，为浅黄色固体。
[步骤5]
{反-4-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]环己基}氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
室温下向以上步骤4中得到的化合物(1.03g,3.71mmol)的乙醇(40ml)溶液加入羟胺水溶液(50%w/w,0.68ml,11.1mmol)，将形成的混合物加热回流21小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩，得到无色固体形式的标题化合物。
[步骤6]
[反-4-(5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)环己基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
在冰冷却下向以上步骤5中得到的化合物(1.12g,3.71mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液加入羰基二咪唑(1.24g,7.43mmol)，形成的混合物在50℃搅拌24小时。该反应混合物用二氯甲烷:甲醇[10:1(v/v)]稀释，依次用10%柠檬酸水溶液和碳酸氢钠饱和溶液洗，然后将有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶液，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=9:1→13:7→二氯甲烷:甲醇=49:1→19:1(v/v)]，得到757mg(62%)标题化合物，为无色固体。
[步骤7]
3-(反-4-氨基环己基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐
室温下向以上步骤6中得到的化合物(349mg,1.06mmol)加入4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(3.5ml)，将形成的混合物搅拌23小时。减压浓缩该反应混合物，得到234mg(100%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例23
[步骤1]
1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇
在冰冷却下，向1,5-脱水-2-叠氮基-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇(440mg,2.54mmol)和三乙胺(0.46ml,3.30mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(381mg,2.54mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。室温下搅拌50小时后，将反应混合物用氯仿稀释，有机层用水和盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=10:1→4:1(v/v)]，得到650mg(89%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤2]
1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-核-己糖醇
在冰冷却下向以上步骤1中得到的化合物(650mg,2.26mmol)的四氢呋喃(11ml)溶液加入氢化钠(60%油质，136mg,3.39mmol)，将形成的混合物搅拌5分钟，然后加入甲基碘(0.42ml,6.78mmol)。在同一温度下搅拌1小时后，加入氯化铵饱和溶液，形成的混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，得到标题化合物。
[步骤3]
1,5-脱水-2-叠氮基-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-核-己糖醇
向以上步骤2中得到的化合物(2.26mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液加入氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(1.0mol/l,3.6ml,3.60mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=4:1→1:1(v/v)]，得到329mg(78%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤4]
2-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-核-己糖醇
使用以上步骤3中得到的化合物(329mg,1.76mmol)作为起始物料，按照与参照实施例14步骤4中相同的方式处理，得到283mg(100%)标题化合物，为无色油状物。
参照实施例24
[步骤1]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-6-O-(甲磺酰基)-D-赤-己糖醇
使用与参照实施例2步骤1中相同的起始物料(2.38g,10.30mmol)，按照与参照实施例14步骤1中相同的方式处理，得到1.34g(42%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
1,5-脱水-6-叠氮基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,6-四脱氧-D-赤-己糖醇
使用以上步骤1中得到的化合物作为起始物料，按照与参照实施例14步骤2中相同的方式处理，得到标题化合物。
[步骤3]
6-氨基-1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,6-四脱氧-D-赤-己糖醇
使用以上步骤2中得到的化合物作为起始物料，按照与参照实施例14步骤4中相同的方式处理，得到标题化合物。
[步骤4]
6-[(2-乙酰氧乙基)氨基]-1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,6-四脱氧-D-赤-己糖醇
将以上步骤3中得到的化合物(500mg,2.17mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入乙酸2-氧乙基酯(243mg,2.39mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(920mg,4.34mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌3小时。反应后，加入碳酸氢钠饱和溶液(50ml)，将形成的混合物再搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=40:1→20:1(v/v)]，得到544mg(64%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤5]
6-[(2-乙酰氧乙基)(乙酰基)氨基]-1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,6-四脱氧-D-赤-己糖醇
将以上步骤4中得到的化合物(264mg,0.83mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，加入乙酸酐(0.50ml,5.30mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入吡啶(0.10ml,1.24mmol)，将形成的混合物再搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和盐水(20ml)，将形成的混合物搅拌1小时，随后用二氯甲烷萃取。有机层依次用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=40:1(v/v)]，得到244mg(82%)标题化合物，为无色无定形固体。
[步骤6]
6-[(2-乙酰氧乙基)(乙酰基)氨基]-2-氨基-1,5-脱水-2,3,4,6-四脱氧-D-赤-己糖醇盐酸盐
使用以上步骤5中得到的化合物(240mg,0.67mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色无定形固体。
参照实施例25
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(肼基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物料(1.52g,6.20mmol)，按照与参照实施例18步骤4中相同的步骤处理，得到1.33g(83%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
[(3R,6S)-6-(5-氧-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤1中得到的化合物(1.33g,5.13mmol)作为起始物料，按照与参照实施例19步骤1中相同的方式处理，得到1.10g(75%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
5-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(1.10g,3.86mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到688mg(81%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例26
[步骤1]
[(3R,6S)-6-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(WO2006/125974)(1.54g,6.30mmol)作为起始物料，按照与参照实施例22步骤4中相同的方式处理，得到1.39g(97%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
{(3R,6S)-6-[(Z)-氨基(羟基亚胺基)甲基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤1中得到的化合物(1.39g,6.14mmol)作为起始物料，按照与参照实施例22步骤5中相同的方式处理，得到1.59g(100%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
[(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，向以上步骤2中得到的化合物(1.59g,6.14mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液加入原甲酸三甲酯(6.0ml)，然后加入三氟化硼-乙醚络合物(0.08ml,0.61mmol)。在50℃搅拌21小时后，将反应混合物冷却，于室温下加入三乙胺(0.86ml,6.14mmol)，将形成的混合物搅拌80分钟。反应混合物用二氯甲烷:甲醇[10:1(v/v)]稀释，用碳酸氢钠饱和溶液洗，然后将有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=9:1→7:3(v/v)]，得到1.46g(89%)标题化合物，为无色固体。
[步骤4]
(3R,6S)-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐
使用以上步骤3中得到的化合物(1.46g,5.43mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到988mg(88%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例27
[步骤1]
2,6-脱水-5-叠氮基-1-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4,5-二脱氧-L-赤-己-3-酮糖
在冰冷却下向1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-D-核-己糖醇(450mg,1.25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入Dess-Martin试剂(876mg,2.00mmol)，将形成的混合物搅拌75分。在冰冷却下加入硫代硫酸钠水溶液，然后用乙醚萃取所形成的混合物，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=50:1→20:1(v/v)]，得到272mg(76%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤2]
1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-D-木-己糖醇
在-78℃下向以上步骤1中得到的化合物(169mg,0.59mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液加入三仲丁基硼氢化锂/四氢呋喃溶液(1.0mol/l,0.83ml,0.83mmol)，将形成的混合物在-78℃搅拌45分钟。加入1N盐酸，形成的混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=20:1→12:1(v/v)]，得到101mg(59%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤3]
1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-木-己糖醇
使用以上步骤2中得到的化合物(160mg,0.56mmol)作为起始物料，按照与实施例23步骤2中相同的方式处理，得到标题化合物。
[步骤4]
1,5-脱水-2-叠氮基-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-木-己糖醇
使用以上步骤3中得到的化合物(0.56mmol)作为起始物料，按照与参照实施例23步骤3中相同的方式处理，得到62mg(60%)标题化合物，为无色固体。
[步骤5]
2-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-4-O-甲基-D-木-己糖醇
使用以上步骤4中得到的化合物(62mg,0.33mmol)作为起始物料，按照与参照实施例14步骤4中相同的方式处理，得到53mg(100%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例28
[步骤1]
2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-(二苄基氨基)-L-赤-己糖酸
将与参照实施例5步骤1中相同的起始物料(1.60g,4.70mmol)溶于甲醇(30ml)，在冰冷却下逐步加入1N氢氧化钠溶液(10ml)，所形成的混合物在室温下搅拌3小时，向反应混合物中加Dowex50W-X8将其pH调节至5-6，过滤除去不溶物，滤液在减压下浓缩，得到1.7g(100%)标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-(二苄基氨基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
将以上步骤1中得到的化合物(870mg,2.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30ml)，加入1-羟基苯并三唑(361mg,2.67mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(614mg,3.20mmol)，形成的混合物在室温下搅拌15分钟。加入氯化铵(285mg,5.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(l.86ml,10.7mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌8小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层依次用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到495mg(57%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(490mg,1.51mmol)作为起始物料，按照与参照实施例5步骤2中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
参照实施例29
[步骤1]
[4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯(A)
向与参照实施例17步骤1中相同的起始物料(1.14g,5.02mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入浓硫酸(0.10ml,1.90mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌过夜。加入碳酸钾(1.34g,9.70mmol)，随后用氯仿萃取。有机层用水和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱法纯化(乙酸乙酯)，分离得到422mg(34%)标题化合物和239mg(18%)化合物(B)，为无色的无定形固体。
[步骤2]
[反-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}甲基)-4-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯(C)和[顺-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}甲基)-4-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯(D)
向以上步骤1中得到的化合物(A)(413mg,1.59mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液加入叔丁基二苯基氯硅烷(667mg,2.4mmol)和咪唑(441mg,6.5mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=90:10(v/v)]，分离得到513mg标题化合物(C)(65%,高极性化合物)和123mg标题化合物(D)(16%,低极性化合物)，为无色的无定形固体。
[步骤3]
[反-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤2中得到的化合物(C)(511mg,1.03mmol)作为起始物料，按照与参照实施例17步骤2中相同的方式处理，得到243mg(91%)标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤4]
(反-4-氨基-1-甲氧基环己基)甲醇盐酸盐
使用以上步骤3中得到的化合物(46mg,0.175mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
[步骤5]
[顺-4-(羟甲基)-4-甲氧基环己基]氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤2中得到的的化合物(D)(127mg,0.254mmol)作为起始物料，按照与参照实施例17步骤2中相同的方式处理，得到59mg(89%)标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤6]
(顺-4-氨基-1-甲氧基环己基)甲醇盐酸盐
使用以上步骤5中得到的化合物(30mg,0.115mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
参照实施例30
[步骤1]
2,6-脱水-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-3,4,5-三脱氧-L-赤-己糖
将二氯甲烷(5ml)和二甲基亚砜(0.21ml,2.85mmol)在氮气氛下混合，在-78℃逐滴加入草酰氯(0.21ml,2.50mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，将形成的混合物搅拌30分钟。在同一温度下逐滴加入与参照实施例2步骤1中相同的起始物料(440mg,1.90mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，将形成的混合物搅拌1小时。然后逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(1.65ml,9.50mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，将形成的混合物在同一温度下搅拌1小时，温热至室温，再搅拌1小时。减压蒸发反应溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=1:1→1:2(v/v)]，得到347mg(80%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,7-三脱氧-D-赤-庚糖醇
将以上步骤1中得到的化合物(2.80g)溶于乙醚(30ml)，在0℃和氮气氛下逐滴加入溴化甲基镁/四氢呋喃溶液(1.1mol/l,54.0ml,59.4mmol)，然后在室温下搅拌所形成的混合物16小时。逐步加入甲醇(5ml)，随后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用氯化铵水溶液和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=2:1→1:1(v/v)]，得到1.07g(73%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4,7-四脱氧-D-赤-庚糖醇盐酸盐
使用以上步骤2中得到的混合物(700mg,2.85mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到484mg(93%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例31
[步骤1]
[顺-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(A)和[反-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(B)
向参照实施例17步骤1中的相同起始物料(0.75g,3.31mmol)的甲醇(7ml)溶液加入甲醇钠/甲醇溶液(28%w/w,2.0ml,10.0mmol)，将形成的混合物在60℃搅拌2小时。加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=1:1(v/v)]，得到619mg标题化合物(A)(72%，低极性化合物)，为无色的无定形固体。还得到61mg标题化合物(B)(7%，高极性化合物)，为无色的无定形固体。
[步骤2]
顺-4-氨基-1-(甲氧基甲基)环己醇盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(A)(80mg,0.31mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
参照实施例32
[步骤1]
1,5-脱水-2-叠氮基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-二脱氧-4-C-甲基-D-赤-己糖醇
在-40℃下向参照实施例27步骤1中得到的化合物(80mg,0.28mmol)的四氢呋喃(1.4ml)溶液加入溴化甲基镁(1.06mol/l,0.47ml,0.50mmol)，将形成的混合物逐渐温热至-10℃。加入1N盐酸，形成的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=50:1→20:1(v/v)]，得到58mg标题非对映异构体的混合物(69%)，为无色的油状物。
[步骤2]
1,5-脱水-2-叠氮基-2,3-二脱氧-4-C-甲基-D-赤-己糖醇
使用以上步骤1中得到的混合物(58mg,0.19mmol)作为起始物料，按照与参照实施例23步骤3中相同的方式处理，得到25mg(70%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤3]
2-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-4-C-甲基-D-赤-己糖醇
使用以上步骤2中得到的混合物(25mg,0.13mmol)作为起始物料，按照与参照实施例14步骤4中相同的方式处理，得到21mg(100%)标题化合物，为无色油状物。
参照实施例33
[步骤1]
{顺-4-羟基-4-[(甲硫基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将与参照实施例17步骤1中相同的起始物料(1.00g,4.41mmol)和甲硫醇钠(465mg,6.64mmol)的甲醇(5ml)溶液搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、碳酸氢钠饱和溶液及盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:苯=3:7(v/v)]，得到766mg(63%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
{顺-4-羟基-4-[(甲磺酰)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下向以上步骤1中得到的化合物(276mg,1.00mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入间氯过苯甲酸(25%水化，538mg,2.34mmol)，将形成的混合物搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:正己烷=7:3(v/v)]，得到292mg(95%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
顺-4-氨基-1-[(甲磺酰)甲基]环己醇盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(62mg,0.20mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
参照实施例34
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物料(500mg,2.04mmol)和盐酸乙胺(250mg,3.06mmol)作为起始物，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到123mg(22%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-乙基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(120mg,0.44mmol)，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到87mg(95%)标题化合物，为无色无定形固体。
参照实施例35
[步骤1]
[(3R,6S)-6-乙烯基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在-78℃和氮气氛下，向溴化甲基三苯基磷鎓盐(3.90g,10.9mmol)的四氢呋喃(100ml)悬浮液逐滴加入正丁基锂/正己烷溶液(1.65mol/l,6.60ml,10.9mmol)，将形成的混合物搅拌15分钟，然后在0℃搅拌45分钟。再次冷却到-78℃，逐滴加入参照实施例30步骤1中得到的化合物(1.00g,4.36mmol)的四氢呋喃(6ml)/六甲基磷酸三酰胺(3ml)溶液，形成的混合物在同一温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。加水(100ml)，随后用乙醚萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=4:1(v/v)]，得到553mg(56%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-D-赤-庚糖醇
将以上步骤1中得到的化合物(230mg,1.01mmol)溶在叔丁醇(5ml)、乙酸乙酯(1.5ml)和水(6ml)的混合物中，加入甲磺酰胺(115mg,1.2mmol)和AD-mix-α(1.7g)，形成的混合物在室温下搅拌16小时。逐步加入亚硫酸氢钠(2g)，将形成的混合物再搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=9:1(v/v)]，得到206mg(79%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-D-赤-庚糖醇盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(200mg,0.77mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到166mg(100%)标题化合物，为无色的无定形固体。
参照实施例36
6-氯-3-[(5-氯吡啶-3-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用5-氯烟碱醛(2.04g,14.4mmol)作为起始物料，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到3.48g(87%)标题化合物，为黄色固体。
参照实施例37
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(异丙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中的同一起始物(400mg,1.63mmol)和异丙胺(0.21ml,2.45mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到363mg(78%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-异丙基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(350mg,1.22mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到198mg(73%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例38
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(环丙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物(400mg,1.63mmol)和环丙胺(0.21ml,2.45mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到231mg(50%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-环丙基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(220mg,0.77mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到128mg(75%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例39
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(甲磺酰)甲基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将参照实施例24步骤1中得到的化合物(621mg,2.01mmol)和甲硫醇钠(297mg,4.24mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、1N盐酸、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物溶在二氯甲烷(20ml)中，加入间氯过苯甲酸(25%水化，1.9g,8.2mmol)，将形成的混合物搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、碳酸氢钠饱和溶液及盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:正己烷=1:1(v/v)]，随后用NH-硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:正己烷=1:1(v/v)]，得到505mg(86%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3R,6S)-6-[(甲磺酰)甲基]四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(61mg,0.21mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
参照实施例40
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物(400mg,1.63mmol)和甲胺水溶液(40%w/w,0.27ml,3.26mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到191mg(45%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(190mg,0.74mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到124mg(86%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例41
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物(400mg,1.63mmol)和二甲胺水溶液(50%w/w,0.29ml,3.26mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到328mg(74%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N,N-二甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(320mg,1.17mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到289mg(78%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例42
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(2-羟乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物(400mg,1.63mmol)和2-氨基乙醇(0.15ml,2.45mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到313mg(67%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-(2-羟乙基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(310mg,1.07mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中的相同方式处理，得到310mg(100%)标题化合物，为无色无定形固体。
参照实施例43
[步骤1]
2,6-脱水-1,3,4-三脱氧-D-阿拉伯-庚-3-烯糖醇
向5,7-二-O-乙酰-2,6-脱水-1,3,4-三脱氧-D-阿拉伯-庚-3-烯糖醇(Synlett,1996,185;和Tetrahedron:Asymm.,2003,14,757)(1.56g,6.83mmol)的甲醇(15ml)溶液加入甲醇钠/甲醇溶液(28%w/w,0.40ml,2.1mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加DOWEX50WX8-200将其pH调节至4，然后过滤除去不溶物。将滤液减压浓缩，得到标题化合物。
[步骤2]
2,6-脱水-7-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,3,4-三脱氧-D-阿拉伯-庚-3-烯糖醇
使用以上步骤1中得到的化合物(6.83mmol)作为起始物料，按照与参照实施例23步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物。
[步骤3]
2,6-脱水-7-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,3,4-三脱氧-5-O-(2,2,2-三氯乙烷亚胺酰)-D-阿拉伯-庚-3-烯糖醇
在冰冷却下向以上步骤2中得到的化合物(6.83mmol)和三氯乙腈(0.82ml,8.20mmol)的二氯甲烷(22ml)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.00ml,6.83mmol)，形成的混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发反应混合物中的溶剂，残余物溶在氯仿中，逐滴加入到正己烷:乙酸乙酯[4:1(v/v)]混合溶剂中。经硅藻土过滤除去形成的不溶物，减压蒸发滤液中的溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=99:1→10:1(v/v)]，得到2.1g(77%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤4]
2,6-脱水-7-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,3,4,5-四脱氧-3-[(三氯乙酰)氨基]-D-阿拉伯-庚-4-烯糖醇
向以上步骤3中得到的化合物(2.13g,5.29mmol)的邻二氯苯(11ml)溶液中加入碳酸钾(50mg,0.36mmol)，将形成的混合物在180℃加热搅拌4小时。冷却至室温后，经硅藻土过滤除去不溶物，然后减压蒸发滤液中的溶剂，得到标题化合物。
[步骤5]
2,6-脱水-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,3,4,5-四脱氧-D-阿拉伯-庚-4-烯糖醇
向以上步骤4中得到的化合物(5.29mmol)的2-丙醇(9ml)溶液加入氢氧化钾(0.89g)，将形成的混合物搅拌24小时。经硅藻土过滤除掉不溶物，减压蒸发溶剂，得到的残余物溶于二氯甲烷(9ml)。在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯(1.38g,6.35mmol)，形成的混合物在室温下搅拌4小时。加水，形成的混合物用氯仿萃取，有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=30:1→10:1(v/v)]，得到1.3g(71%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤6]
2,6-脱水-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1,3,4,5-四脱氧-D-阿拉伯-庚糖醇
将以上步骤5中得到的化合物(960mg,2.68mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)和乙醇(5ml)中，加入氧化铂(IV)(18mg,0.08mmol)，将形成的混合物在氢气氛下搅拌19小时。经硅藻土过滤除掉催化剂，然后减压蒸发滤液中的溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=9:1→2:3(v/v)]，得到524mg(79%)标题化合物，为无色固体。
[步骤7]
3-氨基-2,6-脱水-1,3,4,5-四脱氧-D-阿拉伯-庚糖醇盐酸盐
使用以上步骤6中得到的化合物(524mg,2.14mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到355mg(92%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例44
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(氮杂环-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用与参照实施例18步骤1中相同的起始物(400mg,1.63mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(305mg,3.26mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到244mg(53%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3R,6S)-6-(氮杂环丁-1-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到210mg(100%)标题化合物，为无色的无定形固体。
参照实施例45
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物(400mg,1.63mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(267mg,2.45mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中的相同方式处理，得到261mg(53%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
1-{[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]羰基}氮杂环丁-3-醇盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(310mg,1.03mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到249mg(100%)标题化合物，为无色的无定形固体。
参照实施例46
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
使用6-氯-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(3.00g,17.8mmol)作为起始物料，按照与参照实施例1中相同的方式处理，得到3.94g(72%)标题化合物，为黄色固体。
参照实施例47
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物(400mg,1.63mmol)和四氢吡喃-4-基胺盐酸盐(270mg,1.96mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到355mg(66%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(350mg,1.07mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到236mg(83%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例48
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(吗啉-4-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物(400mg,1.63mmol)和吗啉(0.17ml,1.96mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到344mg(67%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(3R,6S)-6-(吗啉-4-基羰基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(340mg,1.08mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到283mg(100%)标题化合物，为无色无定形固体。
参照实施例49
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(氰甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向参照实施例24步骤1中得到的化合物(678mg,2.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入氰化钾(741mg,11.4mmol)，将形成的混合物在100℃搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:氯仿=1:4(v/v)]，得到392mg(74%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
[(3R,6S)-6-(2-氨基-2-氧乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向氢氧化钠(94mg,2.36mmol)、乙醇(5ml)和30%过氧化氢水溶液(5ml)的混合物中加入以上步骤1中得到的化合物(60mg,0.25mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:氯仿=5:95(v/v)]，得到9mg(13%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]乙酰胺盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(39mg,0.15mmol)，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物，为无色固体。
参照实施例50
[步骤1]
[反-3-(肼基羰基)环丁基]氨基甲酸苄酯
室温下向反-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}环丁烷羧酸甲酯(NeurochemicalResearch,1980,5,393-400)(995mg,3.78mmol)的甲醇(50ml)溶液加入一水合肼(10ml)，将形成的混合物搅拌24小时。过滤收集沉淀的固体，用水洗后干燥，得到760mg(76%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
[反-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环丁基]氨基甲酸苄酯
使用以上步骤1中得到的化合物(760mg,2.89mmol)作为起始物料，按照与参照实施例3步骤2中相同的方式处理，得到1.00g(99%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
反-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环丁胺
使用以上步骤2中得到的化合物(1.00g,3.66mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到391mg(77%)标题化合物，为无色油状物。
参照实施例51
[步骤1]
(反-3-氨甲酰环丁基)氨基甲酸叔丁酯
使用反-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}环丁烷羧酸(110mg,0.44mmol)作为起始物，按照与参照实施例16步骤1中相同的方式处理，得到47mg(43%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
反-3-氨基环丁烷甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(21mg,0.19mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到21mg(97%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例52
[步骤1]
[反-3-(二甲基氨甲酰)环丁基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例51步骤1中相同的起始物和二甲胺水溶液(50%w/w,0.16ml,1.77mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到48mg(39%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
反-3-氨基-N,N-二甲基环丁烷甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(48mg,0.17mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到26mg(100%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例53
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(二乙基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(400mg,1.43mmol)和二乙胺(0.22ml,2.15mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到514mg(100%)标题化合物，为无色的无定形固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N,N-二乙基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(480mg,1.43mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到282mg(98%)标题化合物，为无色无定形固体。
参照实施例54
[步骤1]
[反-3-(乙基氨甲酰)环丁基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例51步骤1中的同一起始物和盐酸乙胺(79mg,0.96mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到85mg(64%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
反-3-氨基-N-乙基环丁烷甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(84mg,0.30mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到43mg(100%)标题化合物，为无色油状物。
参照实施例55
[步骤1]
[反-3-(羟甲基)环丁基]氨基甲酸苄酯
在冰冷却条件下，向参照实施例51步骤1中的同一起始物料(260mg,1.04mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液依次加入氯甲酸异丁酯(0.14ml,1.04mmol)和三乙胺(0.15ml,1.04mmol)，将形成的混合物在同一温度下搅拌10分钟。经硅藻土过滤除去不溶物，向滤液中加入甲醇(1ml)，并在冰冷却下加入硼氢化钠(79mg,2.09mmol)。搅拌30分钟后，加入1N盐酸。减压蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=3:1→1:1(v/v)]，得到111mg(45%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(反-3-氨基环丁基)甲醇
使用以上步骤1中得到的化合物(34mg,0.14mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到11mg(75%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例56
[步骤1]
[反-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨甲酰)环丁基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例51步骤1中的同一起始物和4-氨基四氢吡喃盐酸盐(99mg,0.72mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到104mg(65%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
反-3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)环丁烷甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(78mg,0.23mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到47mg(100%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例57
[步骤1]
6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸乙酯(外消旋物)
将甘氨酸乙酯盐酸盐(6.98g,50mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(6.70g,50.0mmol)溶于四氢呋喃(210ml)和N,N-二甲基甲酰胺(210ml)中，加入三乙胺(7.6ml,54.5mmol)和4A分子筛(粉)(18.8g)，将形成的混合物在70℃搅拌1小时。向反应混合物中加(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(WO2006/091646)(14.0g,45.4mmol)，将形成的混合物在70℃搅拌14小时。再次向反应混合物中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(1.58g,11.4mmol)和参照实施例21步骤2中得到的化合物(1.52g,11.4mmol)，将形成的混合物在70℃再搅拌18小时。冷却后，经硅藻土过滤除掉不溶物，将滤液减压浓缩。向残余物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=9:1→1:1(v/v)]，得到5.31g(22%)标题化合物。
[步骤2]
(3'R,4'S,5'R)-6"-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-3,3-双(氟甲基)-2"-氧-1",2"-二氢二螺[环丁烷-1,2'-吡咯烷-3',3"-吲哚]-5'-羧酸乙酯
将以上步骤1中得到的外消旋物(5.31g,10.1mmol)用手性柱液相色谱法分级和纯化[分级条件:CHIRALPAKIC,正己烷:四氢呋喃=4:1(v/v)]，得到2.33g(44%)标题化合物。
参照实施例58
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[乙基(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(400mg,1.43mmol)和N-甲基乙胺(0.19ml,2.15mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到466mg(100%)标题化合物，为无色无定形固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-乙基-N-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(450mg,1.40mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到240mg(92%)标题化合物，为无色无定形固体。
参照实施例59
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(2-氟乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(400mg,1.43mmol)和2-氟乙胺盐酸盐(214mg,2.15mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到310mg(96%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-(2-氟乙基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(300mg,0.92mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到140mg(80%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例60
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(400mg,1.43mmol)和(2-甲氧基乙基)甲胺(191mg,2.15mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中的相同方式处理，得到442mg(88%)标题化合物，为无色无定形固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(440mg,1.26mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到264mg(97%)标题化合物，为无色无定形固体。
参照实施例61
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[(2-甲氧基乙基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(600mg,2.15mmol)和2-甲氧基乙胺(0.28ml,3.23mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到359mg(50%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(350mg,1.04mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到220mg(100%)标题化合物，为无色油状物。
参照实施例62
[步骤1]
[反-4-({2-[(苄氧基)乙酰]肼基}-羰基)环己基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例3步骤1中得到的化合物(507mg,1.74mmol)和苄氧基乙酸(0.28ml,1.92mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到695mg(91%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(反-4-{5-[(苄氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}环己基)氨基甲酸苄酯
在冰冷却下向三苯膦(273mg,1.04mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中加入六氯乙烷(205mg,0.87mmol)、三乙胺(0.29ml,2.08mmol)和以上步骤1中得到的化合物(152mg,0.35mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷:甲醇[10:1(v/v)]稀释，用10%柠檬酸水溶液洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=2:1→1:1(v/v)]，得到125mg(86%)标题化合物，为无色固体。
[步骤3]
[5-(反-4-氨基环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲醇
使用以上步骤2中得到的化合物(125mg,0.30mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到52mg(89%)标题化合物，为无色固体。
参照实施例63
[步骤1]
[反-4-({2-[(2R)-2-(苄氧基)丙酰]-肼基}羰基)环己基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例3步骤1中得到的化合物(504mg,1.73mmol)和(R)-(+)-2-(苄氧基)丙酸(386mg,2.08mmol)作为起始物料，按照与参照实施例28步骤2中相同的方式处理，得到687mg(88%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
(反-4-{5-[(1R)-1-(苄氧基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}环己基)氨基甲酸苄酯
使用以上步骤1中得到的化合物(687mg,1.52mmol)作为起始物料，按照与参照实施例62步骤2中相同的方式处理，得到606mg(92%)标题化合物，为无色油状物。
[步骤3]
(1R)-1-[5-(反-4-氨基环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]乙醇
使用以上步骤2中得到的化合物(606mg,1.39mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到288mg(98%)标题化合物，为浅棕色油状物。
参照实施例64
[步骤1]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4-三脱氧-6-O-甲基-D-赤-己糖醇
使用参照实施例2步骤1中的同一起始物料(500mg,2.16mmol)，按照与参照实施例23步骤2中相同的方式处理，得到433mg(82%)标题化合物，为无色固体。
[步骤2]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4-三脱氧-6-O-甲基-D-赤-己糖醇盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(420mg,1.71mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到360mg(100%)标题化合物，为无色无定形固体。
参照实施例65
6-氯-3-[(2-氯嘧啶-4-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用2-氯嘧啶-4-甲醛(3.05g,21.4mmol)作为起始物料，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到5.02g(80%)标题化合物，为红色固体。
参照实施例66
(3E/Z)-6-氯-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基亚甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(2.67g,18.3mmol)作为起始物，按照与实施例4中相同的方式处理，得到2.44g(45%)标题化合物，为橙色固体。
参照实施例67
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[2-(1H-苯并三唑-1-基氧)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向参照实施例49步骤1中得到的化合物(1.99g,8.28mmol)中加入浓盐酸(40ml)，在冰冷却下加入浓硫酸(20ml)，然后将形成的混合物在100℃搅拌2小时。在冰冷却下向反应混合物中加冰(300g)，形成的混合物通过逐步加入碳酸氢钠(84g)使呈碱性。该反应混合物用二氧六环(400ml)稀释，在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯(11.5g,53.0mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌24小时。加入柠檬酸(53g)使反应混合物呈酸性，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物溶在二氯甲烷(20ml)中，加入1-羟基苯并三唑(2.24g,16.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(3.17g,16.5mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加盐水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠饱和溶液和盐水依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:氯仿=5:95(v/v)]，得到2.27g(73%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
{(3R,6S)-6-[2-(甲基氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向以上步骤1中得到的化合物(378mg,1.00mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液加入甲胺/四氢呋喃溶液(2.0mol/l,1ml)，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[甲醇:乙酸乙酯=5:95(v/v)]，得到135mg(49%)标题化合物固体。
[步骤3]
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]-N-甲基乙酰胺
使用以上步骤2中得到的化合物(60mg,0.22mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到固体形式的标题化合物。
参照实施例68
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[2-(二甲基甲氨基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例67步骤1中得到的化合物(385mg,1.00mmol)和二甲胺水溶液(40wt%,0.25ml,2.00mmol)作为起始物料，按照与参照实施例67步骤2中相同的方式处理，得到168mg(57%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]-N,N-二甲基乙酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(69mg,0.24mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到固体形式的标题化合物。
参照实施例69
[步骤1]
[反-3-(2-羟基丙-2-基)环丁基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例50步骤1中的同一起始物(99mg,0.38mmol)，按照与参照实施例5步骤1中相同的方式处理，得到55mg(55%)油状标题化合物。
[步骤2]
2-(反-3-氨基环丁基)丙-2-醇
使用以上步骤1中得到的化合物(55mg,0.21mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到24mg(89%)油状的标题化合物。
参照实施例70
[步骤1]
{反-4-[(2-甲酰肼基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例3步骤1中的同一起始物(500mg,2.06mmol)和甲酰肼(123mg,2.06mmol)作为起始物，按照与参照实施例18步骤4中相同的方式处理，得到459mg(78%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
[反-4-(1,3,4-噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
室温下向以上步骤1中得到的化合物(459mg,1.61mmol)的甲苯(18ml)悬浮液加入Lawesson试剂(651mg,1.61mmol)，将形成的混合物加热回流2.5小时。冷却后，过滤除去不溶物，滤液在减压下浓缩。得到的残余物用中压硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯=3/1→1/1)，得到225mg(49%)标题化合物固体。
[步骤3]
反-4-(1,3,4-噻唑-2-基)环己胺盐酸盐
室温下向以上步骤2中得到的化合物(51mg,0.18mmol)加入4N盐酸/1,4-二氧六环(2.0ml)和二氯甲烷(0.5ml)，将形成的混合物搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，得到46mg(99%)固体形式的标题化合物。
参照实施例71
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤4中得到的化合物(401mg,1.37mmol)和原乙酸三甲酯(1.01ml,7.94mmol)作为起始物料，按照与参照实施例3步骤2中相同的方式处理，得到139mg(30%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(3R,6S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
使用以上步骤1中得到的化合物(139mg,0.44mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到79mg(99%)油状的标题化合物。
参照实施例72
[步骤1]
(反-4-{[2-(甲氧基乙酰)肼基]羰基}环己基氨基甲酸苄酯
向参照实施例3步骤1中得到的化合物(499mg,1.71mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(231mg,1.71mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(394mg,2.05mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加水，过滤收集沉淀的固体，干燥后得到553mg(89%)标题化合物固体。
[步骤2]
{反-4-[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁唑-2-基]环己基}氨基甲酸苄酯
使用以上步骤1中得到的化合物(199mg,0.55mmol)作为起始物，按照与参照实施例62步骤2中相同的方式处理，得到标题化合物与三苯膦氧化物的混合物。
[步骤3]
反-4-[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁唑-2-基]环己胺
向以上步骤2中得到的混合物(399mg)的甲醇(8ml)溶液加入10%钯/碳(200mg)，将形成的混合物在氢气氛下搅拌2小时。经硅藻土过滤除掉催化剂，然后减压浓缩滤液。得到的残余物溶在乙酸乙酯中，随后用1N盐酸萃取。接着，加入1N氢氧化钠溶液使水层呈碱性，然后用氯仿:甲醇[5:1(v/v)]萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到78mg(67%)油状的标题化合物。
参照实施例73
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(2-羟乙基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下向氢化铝锂(103mg,2.70mmol)的四氢呋喃(5ml)悬浮液中加入参照实施例67步骤1中得到的化合物(106mg,0.28mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。依次向反应混合物中加水(0.1ml)和5N氢氧化钠水溶液(0.1ml)，再加水(0.1ml)，搅拌所形成的混合物1小时。经硅藻土过滤除掉不溶物后，减压蒸发溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[乙酸乙酯:正己烷=10:0(v/v)]，得到15mg(21%)标题化合物固体。
[步骤2]
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基]乙醇
使用以上步骤1中得到的化合物(25mg,0.10mmol)作为起始物料，按照与参照实施例步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物固体。
参照实施例74
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[2-(2-甲酰肼基)-2-氧乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向参照实施例67步骤1中得到的化合物(397mg,1.10mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液加入一水合肼(0.06ml,1.2mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入甲酸(0.09ml,2.40mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(461mg,2.40mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加水，随后用氯仿:2-丙醇[3:1(v/v)]萃取。有机层依次用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=90:10(v/v)]，得到118mg(37%)标题化合物固体。
[步骤2]
[(3R,6S)-6-(1,3,4-噁唑-2-基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用以上步骤1中得到的化合物(114mg,0.38mmol)作为起始物，按照与参照实施例62步骤2中相同的方式处理，得到73mg(68%)标题化合物固体。
[步骤3]
(3R,6S)-6-(1,3,4-噁唑-2-基甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺
使用以上步骤2中得到的化合物(73mg,0.26mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到标题化合物固体。
参照实施例75
[步骤1]
(6,6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2,2-二基)二甲醇
使用6,6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸二异丙酯(5.60g,17.1mmol)作为起始物，按照与参照实施例73步骤1中相同的方式处理，得到1.56g(42%)标题化合物固体。
[步骤2]
2,2-双[(苄氧基)甲基]-6,6-二甲氧基螺[3.3]庚烷
在冰冷却下向以上步骤1中得到的化合物(1.56g,7.20mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)/四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢化钠(755mg,17.3mmol)，形成的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入苄基溴(2.06ml,17.3mmol)，将形成的混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入氯化铵饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=4:1(v/v)]，得到2.25g(79%)标题化合物，为油状物。
[步骤3]
6,6-双[(苄氧基)甲基]螺[3.3]庚-2-酮
使用以上步骤2中得到的化合物(2.25g,5.67mmol)作为起始物，按照与参照实施例21步骤2中的相同方法处理，得到1.70g(86%)油状的标题化合物。
[步骤4]
N-苄基-6,6-双[(苄氧基)甲基]螺[3.3]庚-2-胺
向以上步骤3中得到的化合物(1.70g,4.85mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入苄胺(1.06ml,9.70mmol)和乙酸(0.56ml,9.70mmol)，将形成的混合物在冰冷却下搅拌10分钟，然后向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(610mg,9.70mmol)。室温下冷却24小时后，向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=40:1(v/v)]，得到1.27g(60%)油状的标题化合物。
[步骤5]
(6-氨基螺[3.3]庚烷-2,2-二基)二甲醇
向以上步骤4中得到的化合物(1.27g,2.88mmol)的乙醇(30ml)溶液加入20%氢氧化钯(254mg)，将形成的混合物在氢气氛和室温下搅拌3天。经硅藻土过滤除掉催化剂，滤液在减压下浓缩，得到517mg(99%)油状的标题化合物。
参照实施例76
[步骤1]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,6-四脱氧-6-[(甲磺酰)氨基]-D-赤-己糖醇
在冰冷却下，向参照实施例24步骤3中得到的化合物(101mg,0.44mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液加入三乙胺(0.12ml,0.88mmol)和甲磺酰氯(0.05ml,0.67mmol)，将形成的混合物搅拌30分钟。加水，随后用二氯甲烷萃取。有机层依次用氯化铵饱和溶液、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=95:5(v/v)]，得到105mg(77%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4,6-四脱氧-6-[(甲磺酰)氨基]-D-赤-己糖醇
使用以上步骤1中得到的化合物(101mg,0.33mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到固体形式的标题化合物。
参照实施例77
[步骤1]
[(3R,6S)-6-(二甲基氨甲酰)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯
使用参照实施例18步骤3中得到的化合物(200mg,0.72mmol)和盐酸二甲胺(88mg,1.07mmol)作为起始物料，按照与参照实施例72步骤1中相同的方式处理，得到177mg(81%)固体形式的标题化合物。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基-N,N-二甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
使用以上步骤1中得到的化合物(177mg,0.58mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤3中相同的方式处理，得到99mg(99%)油状的标题化合物。
参照实施例78
(3E/Z)-6-氯-3-(3,5-二氯亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用3,5-二氯苯甲醛(3.50g,20.0mmol)作为起始物，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到2.60g(40%)标题化合物固体。
参照实施例79
[步骤1]
{(3R,6S)-6-[甲氧基(甲基)氨甲酰]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物(70.0g,0.29mol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(34.0g,0.35mol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的步骤处理，得到61.0g(73%)标题化合物固体。
[步骤2]
[(3R,6S)-6-乙酰基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却和氮气氛下，向以上步骤1中得到的化合物(61.0g,0.21mol)的四氢呋喃(600ml)溶液逐滴加入溴化甲基镁/乙醚溶液(3.0mol/l,176ml,0.53mol)，将形成的混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下向反应混合物中加水(200ml)，将形成的混合物搅拌，然后加入氯化铵饱和溶液(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=2:1(v/v)]，得到38g(75%)标题化合物固体。
[步骤3]
1,5-脱水-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3,4,7-四脱氧-D-核-庚糖醇
将以上步骤2中得到的化合物(20.0g,82.0mmol)悬浮在0.1mol/l的磷酸盐缓冲液(pH6.4;200ml)中，加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(氧化形式)(133mg,0.20mmol)、甲酸铵(1.26g,19.7mmol)、氯化镁(19mg,0.20mmol)和异丙醇(10ml)。随后，逐滴加入Chiralscreen-OHE039试剂盒(DaicelCorp.)(1.0g)的0.1mol/l磷酸盐缓冲液(pH6.4,10ml)，然后将形成的混合物在30℃搅拌16小时。向反应混合物中加入二甲基亚砜(8ml)、异丙醇(2ml)和0.1mol/l磷酸盐缓冲液(20ml)，然后向反应混合物中加入甲酸以便调节pH至6.2-6.4，将形成的混合物在37℃搅拌8小时。用乙酸乙酯萃取后，经硅藻土滤除不溶物，将滤液用盐水洗2次，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=2:1→1:1(v/v)]，得到17.9g(89%)标题化合物固体。
[步骤4]
2-氨基-1,5-脱水-2,3,4,7-四脱氧-D-核-庚糖醇盐酸盐
使用以上步骤3中得到的化合物(17.5g,71.0mmol)作为起始物料，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到12.6g(98%)标题化合物固体。
参照实施例80
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2,4-二氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用3-氯-2,4-二氟苯甲醛(4.90g,44.9mmol)作为起始物，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到8.03g(56%)标题化合物固体。
参照实施例81
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.67g,10.0mmol)作为起始物，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到760mg(26%)标题化合物固体。
参照实施例82
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2,5-二氟亚苄基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用3-氯-2,5-二氟苯甲醛(6.00g,22.0mmol)作为起始物，按照与参照实施例4中相同的方式处理，得到2.46g(34%)标题化合物固体。
参照实施例83
[步骤1]
{1-[1H-苯并三唑-1-基(亚氨基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
向1-(1H-苯并三唑-1-基)-1-(2H-苯并三唑-2-基)甲胺(J.Org.Chem.2000,65,8080;和J.Org.Chem.2003,68,4941)(10.0g,37.9mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中逐滴加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(7.50g,37.9mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，将形成的混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入10%碳酸钠溶液，随后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到10.6g(81%)油状标题化合物。
[步骤2]
[1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
向以上步骤1中得到的化合物(10.6g,30.7mmol)的氯仿(300ml)溶液加入叠氮化钠(2.00g,30.7mmol)和乙酸(1.70ml,30.7mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌25小时。过滤除掉不溶物，将滤液减压浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[氯仿:甲醇=30:1→10:1(v/v)]，得到8.20g(94%)标题化合物固体。
[步骤3]
1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺二盐酸盐
使用以上步骤2中得到的化合物(8.20g,28.6mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到6.90g(92%)标题化合物固体。
参照实施例84
[步骤1]
[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用参照实施例18步骤1中的同一起始物(2.54g,10.3mmol)和氯化铵(1.07g,20.0mmol)作为起始物料，按照与实施例12步骤2中相同的方式处理，得到1.83g(75%)标题化合物固体。
[步骤2]
(2S,5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺盐酸盐
使用以上步骤1中得到的化合物(1.82g,7.45mmol)作为起始物，按照与参照实施例2步骤1中相同的方式处理，得到1.31g(97%)标题化合物固体。
参照实施例85
[步骤1]
2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-(二苄基氨基)-5-甲基-L-甘油基己糖酸甲酯(A)和2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-(二苄基氨基)-2-甲基-L-甘油基己糖酸甲酯(B)
在-78℃和氮气氛下，向参照实施例5步骤1中的同一起始物(6.20g,18.0mmol)和六甲基磷酸三酰胺(6.40ml,36.0mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂/四氢呋喃溶液(1.0mol/l,37ml,37.0mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌1小时。再次冷却至-78℃后，逐滴加入甲基碘(5.6ml,90.0mmol)，形成的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用氯化铵饱和溶液和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=93:7(v/v)]，得到化合物A和B的混合物。将得到的混合物用手性柱液相色谱法分级和纯化[分级条件:CHIRALCELOD-H,正己烷:乙醇=90:10(v/v)]，得到1.10g(17%)油状的标题化合物A。将残余物用手性柱液相色谱法分级和纯化[分级条件:CHIRALPAKIC,正己烷:乙醇=90:10(v/v)]，得到299mg(5%)油状的标题化合物B。
[步骤2]
5-氨基-2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-5-甲基-L-甘油基己糖酸甲酯盐酸盐(C)
向以上步骤1中得到的化合物A(1.10g,3.11mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入4N盐酸/二氧六环溶液(2ml)和10%钯/碳(200mg)，形成的混合物在氢气氛和室温下搅拌16小时。向反应混合物中再加20%氢氧化钯/碳(200mg)，所形成的混合物在室温和氢气氛下搅拌48小时。经硅藻土过滤除去催化剂，滤液在减压下浓缩，得到703mg(100%)标题化合物固体。
[步骤3]
5-氨基-2,6-脱水-3,4,5-三脱氧-2-甲基-L-甘油基己糖酸甲酯(D)
向以上步骤1中得到的化合物B(295mg,0.83mmol)的甲醇(6ml)溶液加入20%氢氧化钯/碳(200mg)，所形成的混合物在室温和氢气氛下搅拌5小时。经硅藻土过滤除掉催化剂，减压浓缩滤液，得到119mg(83%)油状的标题化合物。
参照实施例86
(3E/Z)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡咯烷-2-酮
使用6-氯-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡咯烷-2-酮(7.00g,41.5mmol)和2-氯-3-氟异烟碱醛一水合物(7.37g,41.5mmol)作为起始物料，按照与参照实施例1中相同的方式处理，得到5.17g(40%)标题化合物固体。
参照实施例87
[步骤1]
6''-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1',2''(1''H)-二酮
向甘氨酸叔丁酯(467mg,3.56mmol)和4,4-二甲基环己酮(449mg,3.56mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入三乙胺(0.50ml,3.56mmol)和4A分子筛(粉)(1.34g)，形成的混合物在70℃搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入参照实施例86中得到的化合物(1.00g,3.23mmol)，将形成的混合物在70℃搅拌3小时。再次向反应混合物中加入甘氨酸叔丁酯(106mg,0.81mmol)和4,4-二甲基环己酮(102mg,0.81mmol)，形成的混合物在80℃搅拌24小时。冷却后，经硅藻土过滤除掉不溶物，滤液减压浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化[正己烷:乙酸乙酯=100:0→0:100(v/v)]，得到613mg(35%)标题化合物固体。
[步骤2]
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-氯-8'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-3',4'-二苯基-3',4',8',8a'-四氢-1'H-二螺[环己烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-7',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1',2''(1''H)-二酮
将以上步骤1中得到的异构体混合物(480mg)用手性柱液相色谱法分级和纯化[分级条件:CHIRALPAKIA,正己烷:四氢呋喃:乙醇=85:15:5(v/v)]，得到187mg(39%)标题化合物固体。
[步骤3]
6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吡咯并[3,2-c]吡啶]-5'-羧酸盐酸盐
在冰冷却下向以上步骤2中得到的化合物(150mg,0.27mmol)中加入浓盐酸(1.12ml,13.7mmol)，形成的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到137mg(94%)标题化合物固体。
[制备例]
(制备例1)粉剂
5g实施例1化合物、895g乳糖和100g玉米淀粉可以用掺混机混合，得到粉剂。
(制备例2)粒剂
5g实施例5化合物、895g乳糖和100g低取代度的羟丙基纤维素混合，然后加入300g10%的羟丙基纤维素水溶液，将形成的混合物揉捏。此产物可用挤压成粒机成粒并干燥得到粒剂。
(制备例3)片剂
5g实施例12化合物、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁可以用掺混机混合，然后在压片机中压制，得到片剂。
(试验例1Mdm2/p53结合试验)
使用蛋白缓冲溶液(20mMHEPESpH7.4,150mMNaCl,0.1%BSA)，制备含有浓度均为6.25nM的His-p53(在1至132位有p53氨基酸的p53部分蛋白和组氨酸蛋白的融合蛋白)或GST-Mdm2(在25至108位有Mdm2氨基酸，但亮氨酸残基33被谷氨酸取代的Mdm2部分蛋白与谷胱甘肽的融合蛋白)蛋白的蛋白质稀释液。将这种蛋白质稀释液以8μL/孔的数量加到一只384孔板中(384孔低容量NBC,CorningInc.,catalogNo:3676)。
接着，将试验化合物用DMSO稀释以产生含10%稀释液的蛋白缓冲溶液，此缓冲溶液以4μL/孔的数量加到板中。
随后，使用抗体稀释缓冲液(20mMHEPESpH7.4,150mMNaCl,0.1%BSA,0.5MKF)，制备含有浓度分别为2.5μg/mL和0.325μg/mL的XL665-标记的抗-His抗体(用XL665标记的HTRF单克隆抗-6HIS抗体(catalogNo:61HISXLB),Schering/CisbioBioassays)和铕(Eu)-标记的抗-GST抗体(HTRF单克隆抗-GST抗体，用铕穴合物标记，Schering/CisbioBioassays,catalogNo:61GSTKLB)的溶液。这些稀释液以8μL/孔的数量加入(总反应溶液体积：20μl/孔)。然后，将板在25℃放置1小时。
使用读板仪(ARVOsx,PerkinElmerCo.,Ltd.或PHERAstar,BMGLABTECH)，在320nm的激光波长下，测定620和665nm处的时间分辨荧光。利用测得的数值(RFU620nm和RFU665nm)，按照以下公式计算比值(R)：
R=(RFU665nm-BI-C×RFU620nm)/RFU620nm
BI:未补加蛋白质、化合物和抗体的反应溶液(仅有各缓冲液)在665nm处的测定值
C(校正因子)=(A-BI)/D
A和D:只补加Eu标记的抗GST抗体溶液的反应溶液在665nm和620nm处的各自测定值。
由补加了His-p53、GST-Mdm2、试验化合物和各种抗体的孔计算出的R值被定义为R(样品)。由补加了His-p53、GST-Mdm2和各抗体，但没有试验化合物的孔计算出的R值被定义为R(对照)。由补加了GST-Mdm2、试验化合物和各抗体，但未加His-p53的孔计算出的R值被定义为R(背景)。T/C由下面所示的公式计算。对于Mdm2/p53结合的IC50值通过S形拟合计算。结果列在表1。
T/C=(R(样品)-R(背景))/(R(对照)-R(背景))。
各实施例的化合物的IC50值如下：
。
(试验例2细胞生长抑制试验)
细胞生长抑制试验用具有野生型p53的人肺癌衍生的细胞系NCI-H460进行。
将NCI-H460细胞悬浮在培养基(含10%胎牛血清的RPMI1640培养基)中，该悬浮液按500细胞//150μL/孔的数量接种在96孔的多孔板上。将试验化合物溶于DMSO，该溶液用培养基稀释，制得样品溶液(DMSO浓度：1%或更低)。接种的次日，未添加试验化合物的培养基或样品溶液以50μL/孔的量加入。在接种细胞的次日以50μL的量加入培养基后立即进行MTT测定，并在加入样品溶液或培养基之后，在5%CO2气氛中于37℃培养3天。MTT试验进行如下：
使用磷酸盐缓冲液(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水)制备5mg/mL的MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓盐，Sigma-AldrichCo.,M-2128)溶液。以20μL/孔的数量加入此MTT溶液。然后，将板在5%CO2气氛下于37℃培养4小时。将板以1200rpm离心5分钟，然后用分配器抽吸培养物上清液。以150μL/孔的量加入DMSO以溶解产生的甲。将板用混板器搅拌以使每个孔的颜色均匀发展。在OD540nm和参照660nm的条件下用读板仪(SpectraMaxPLUS384,MolecularDevices,CA,USA)测定各孔的吸光度。
在加入样品溶液的当天测得的OD值被定义为S。加入样品溶液3天后测得的OD值定义为T。加入DMSO溶液3天后测得的OD值定义为C。按照下述公式确定各个浓度的T/C(%)以得到剂量响应曲线，由其计算出50%生长抑制浓度(GI50值)。
T/C(%)=(T-S)/(C-S)×100。
进行此试验的实施例化合物的GI50值：
。
(试验例3抗肿瘤活性试验)
将人骨肉瘤细胞系SJSA-1或SJSA-1-RE(其中p53报道基因插入到SJSA-1中的细胞)皮下植入裸鼠(BALB/C-nu/nuSLC,雄鼠，JapanSLC,Inc.)。当肿瘤尺寸达到约100-200mm3时，将小鼠分组(6只鼠/每组)。将试验化合物悬浮在0.5%甲基纤维素溶液中，以50mg/kg的剂量每天2次(bid)，以50mg/kg的剂量每天1次(qd)，或以25mg/kg的剂量每天1次(qd)连续口服给药4天。在停药2天后，宰杀小鼠，切下肿瘤后称重。
抗肿瘤作用(IR(%))按以下公式计算：
IR(%)=[1-(服用化合物组的平均肿瘤重量/未治疗的对照组的平均肿瘤重量)]×100。
(试验例4代谢稳定性试验)
将100μL的含3μM试验化合物的100mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)加到100μL的反应溶液中，该反应溶液含有100mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)、30mM葡萄糖6-磷酸酯、10mMMgCl2·6H2O、3单位/mL的葡萄糖6-磷酸酯1-脱氢酶和0.3-1.5mgP/mL人肝微粒体，将该混合物在37℃温育20分钟。然后，加入含3mMNADP+的70μL100mM的磷酸盐缓冲液(pH7.4)，将混合物在37℃再温育30分钟以进行微粒体代谢试验。用一台与高效液相色谱仪连接的四级质谱仪，采用内标法，定量测定化合物。代谢稳定性(化合物的残留百分含量：MS%)按照下式确定：
MS(人)(%)=(加入NADP+并温育30分钟后试验化合物的峰值面积比)/(加入NADP+前试验化合物的峰值面积比)×100。
(峰值面积比：试验化合物的峰值面积除以内标物质的峰值面积)
在进行此试验的实施例化合物之中，以下化合物显示出MS%为30或更高：
。
本发明的技术方案如下：
1.通式(1)代表的化合物或其盐：
其中，
环A代表一个螺接的4-6元饱和烃环，它可以有选自组1的一个或多个取代基，或是代表螺接的6元饱和杂环，它可以有选自组1的一个或多个取代基；
环B代表可以有选自组2的一个或多个取代基的苯环，可以有选自组2的一个或多个取代基的吡啶环，或可以有选自组2的一个或多个取代基的嘧啶环；
R1代表可以有选自组3的一个或多个取代基的芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的杂芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的C3-C6环烷基，或可以有选自组3的一个或多个取代基的C3-C6环烯基；
R2代表可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，或氢原子；和
R3代表以下通式(2)、(3)或(4)代表的基团：
其中在式(2)中，
R4和R5各自独立地代表羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R4和R5与R4和R5分别结合的碳原子一起，可以形成一个4至6元饱和烃环；
在式(3)中，
环结构中的虚线表示该键可以是双键，
R6代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧代基或者一个或多个C1-C6烷基（其可以被一个氧代基或者一个羟基取代）取代，或代表羟基或-NR’R”,其中
R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
R7代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者
R6和R7可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，
R8不存在或代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基，和
Z代表CH2、NH或氧原子；并且在式(4)中，
R9代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧代基或者一个或多个C1-C6烷基（其可以被一个氧代基或者一个羟基取代）取代，或代表羟基或-NR’R”,其中
R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
R10代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者
R9和R10可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，和
R11代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基；
组1：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和氰基，
组2：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子取代的C3-C4环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基和C1-C6烷氧基，
组3：卤原子，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基，-OR’，-NR’R”，-COOR’，和-CONHR’，其中R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，
组4：卤原子，羟基，氨甲酰基，吗啉代，C1-C6烷氧基，C1-C6烷磺酰基和-NR’R”，其中R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子、1-3个羟基或氧基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，和
组5：可以被1-3个卤原子、1-3个羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，或C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，和四氢吡喃基团。
2.根据方案1的通式(5)代表的化合物或其盐：
其中
环A、R2和R3分别具有和方案1中环A、R2和R3相同的含义；
R12和R13代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；
R14不存在或代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基；和
R15不存在或代表选自组3（具有和方案1中组3相同的含义）的一个或多个取代基。
3.根据方案1的通式(6)代表的化合物或其盐：
其中
环A、R2和R3分别具有和方案1中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；
R14不存在或代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
4.根据方案1的通式(7)代表的化合物或其盐：
其中
环A、R2和R3分别具有和方案1中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；和
R14不存在或代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
5.根据方案1的通式(8)代表的化合物或其盐：
其中
环A、R2和R3分别具有和方案1中环A、R2和R3相同的含义；
R12、R13和R16代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个基团；和
R14不存在或代表选自卤原子、可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基以及氰基的一个或多个取代基。
6.选自以下一组的化合物或其盐：
。
7.(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺盐酸盐。
8.(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺硫酸盐。
9.(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺甲磺酸盐。
10.(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺乙磺酸盐。
11.(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺苯磺酸盐。
12.(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
13.(3’R,4’S,5’R)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-[(3R,6S)-[1-羟乙基]四氢-2H-吡喃-3-基]-4,4-二甲基-2”-氧-1”,2”-二氢二螺[环己烷-1,2’-吡咯烷-3’,3”-吲哚]-5’-甲酰胺苯磺酸盐。
14.Mdm2的抑制剂，其中含有根据方案1至6中任一项的化合物或其盐，或根据方案7至13中任一项的化合物。
15.Mdm2泛素连接酶的抑制剂，其中含有根据方案1至6中任一项的化合物或其盐，或根据方案7至13中任一项的化合物。
16.p53-Mdm2结合的抑制剂，其中含有根据方案1至6中任一项的化合物或其盐，或根据方案7至13中任一项的化合物。
17.p53转录活性抑制的抑制剂，其中含有根据方案1至6中任一项的化合物或其盐，或根据方案7至13中任一项的化合物。
18.p53降解的抑制剂，其中含有根据方案1至6中任一项的化合物或其盐，或根据方案7至13中任一项的化合物。
19.一种药物，其中含有根据方案1至6中任一项的化合物或其盐，或根据方案7至13中任一项的化合物，作为活性成分。
20.一种抗癌药，其中含有根据方案1至6中任一项的化合物或其盐，或根据方案7至13中任一项的化合物，作为活性成分。
21.根据方案20的抗癌药，其中的癌是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤或肉瘤。
22.一种药物组合物，其中含有根据方案1至6中任一项的化合物或其盐，或根据方案7至13中任一项的化合物，以及可药用的载体。
23.根据方案1至6中任一项的化合物或其盐，或根据方案7至13中任一项的化合物，用于制造药物的用途。
24.根据方案1至6中任一项的化合物或其盐，或根据方案7至13中任一项的化合物，用于制造抗癌药物的用途。

Claims (11)

1.一种化合物，其为(2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸。
2.Mdm2的抑制剂，其中含有根据权利要求1的化合物。
3.Mdm2泛素连接酶的抑制剂，其中含有根据权利要求1的化合物。
4.p53-Mdm2结合的抑制剂，其中含有根据权利要求1的化合物。
5.p53转录活性抑制的抑制剂，其中含有根据权利要求1的化合物。
6.p53降解的抑制剂，其中含有根据权利要求1的化合物。
7.一种药物，其中含有根据权利要求1的化合物。
8.一种抗癌药，其中含有根据权利要求1的化合物。
9.根据权利要求8的抗癌药，其中的癌是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤或肉瘤。
10.一种药物组合物，其中含有根据权利要求1的化合物，以及可药用的载体。
11.根据权利要求1的化合物在制造抗癌药物中的用途。
CN201610086906.9A 2011-03-10 2012-03-09 二螺吡咯烷衍生物 Active CN105753872B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011052687 2011-03-10
JP2011-052687 2011-03-10
US201161546805P 2011-10-13 2011-10-13
US61/546805 2011-10-13
CN201280022149.9A CN103635473B (zh) 2011-03-10 2012-03-09 二螺吡咯烷衍生物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280022149.9A Division CN103635473B (zh) 2011-03-10 2012-03-09 二螺吡咯烷衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105753872A true CN105753872A (zh) 2016-07-13
CN105753872B CN105753872B (zh) 2017-11-17

Family

ID=46798312

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610086906.9A Active CN105753872B (zh) 2011-03-10 2012-03-09 二螺吡咯烷衍生物
CN201280022149.9A Active CN103635473B (zh) 2011-03-10 2012-03-09 二螺吡咯烷衍生物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280022149.9A Active CN103635473B (zh) 2011-03-10 2012-03-09 二螺吡咯烷衍生物

Country Status (28)

Country Link
US (4) US8629133B2 (zh)
EP (1) EP2684880B1 (zh)
JP (1) JP5792279B2 (zh)
KR (1) KR101779644B1 (zh)
CN (2) CN105753872B (zh)
AU (1) AU2012226890B2 (zh)
BR (1) BR112013023175B1 (zh)
CA (1) CA2829188C (zh)
CO (1) CO6781539A2 (zh)
DK (1) DK2684880T3 (zh)
ES (1) ES2666870T3 (zh)
HR (1) HRP20180646T1 (zh)
HU (1) HUE038714T2 (zh)
IL (1) IL228322A (zh)
LT (1) LT2684880T (zh)
MX (1) MX342958B (zh)
MY (1) MY172862A (zh)
PH (1) PH12015501860A1 (zh)
PL (1) PL2684880T3 (zh)
PT (1) PT2684880T (zh)
RS (1) RS57158B1 (zh)
RU (1) RU2612534C2 (zh)
SG (2) SG193002A1 (zh)
SI (1) SI2684880T1 (zh)
TR (1) TR201807311T4 (zh)
TW (1) TWI494312B (zh)
WO (1) WO2012121361A1 (zh)
ZA (1) ZA201306552B (zh)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2118123B1 (en) 2007-01-31 2015-10-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
CA2682174C (en) 2007-03-28 2021-04-06 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
US8859723B2 (en) 2010-08-13 2014-10-14 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
MX342958B (es) * 2011-03-10 2016-10-18 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivados de diespiropirrolidina.
US8629141B2 (en) * 2011-05-11 2014-01-14 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole MDM2 antagonists
WO2013059525A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocyles
MX362492B (es) 2012-02-15 2019-01-21 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomiméticos.
EP2819688A4 (en) 2012-02-15 2015-10-28 Aileron Therapeutics Inc TRIAZOL AND THIOETHER-COUPLED PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
EP2914256B1 (en) 2012-11-01 2019-07-31 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
AR093308A1 (es) 2012-11-01 2015-05-27 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de jak
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2015033974A1 (ja) 2013-09-04 2015-03-12 第一三共株式会社 スピロオキシインドール誘導体の製造方法
WO2015138909A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
WO2015138934A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
JP6694827B2 (ja) * 2014-04-17 2020-05-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン Ｍｄｍ２阻害剤及びそれを使用する治療方法
MX2016014192A (es) * 2014-04-30 2017-05-01 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de cinasas de janus 1 (jak1) y nuevas formas de este.
WO2015189799A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Adamed Sp. Z O.O. Compounds comprising 1,1',2,5'-tetrahydrospiro[indole-3,2'-pyrrole]-2,5'-dione system as inhibitors p53-mdm2 protein-protein interaction
WO2015196071A1 (en) * 2014-06-19 2015-12-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
EP3164401B1 (en) 2014-07-03 2018-12-26 Boehringer Ingelheim International GmbH New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
JP6625638B2 (ja) 2014-08-18 2019-12-25 ハドソン・バイオファーマ・インコーポレイテッド Ｍｄｍ２阻害薬としてのスピロピロリジン
AU2015320549A1 (en) 2014-09-24 2017-04-13 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10905739B2 (en) 2014-09-24 2021-02-02 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
US20170283885A1 (en) * 2014-10-09 2017-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Algorithms for gene signature-based predictor of sensitivity to mdm2 inhibitors
WO2016105468A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
WO2016105477A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
CA2971855A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
KR102595395B1 (ko) * 2015-02-20 2023-10-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 암의 병용 치료법
MX2017011834A (es) 2015-03-20 2018-04-11 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos y usos de los mismos.
CA2982435C (en) * 2015-04-13 2020-05-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment method by combined use of mdm2 inhibitor and btk inhibitor
EP3297438B1 (en) 2015-05-21 2021-10-20 ChemoCentryx, Inc. Ccr2 modulators
AU2016297886B2 (en) 2015-07-24 2020-12-10 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing CFTR activity
JP2018528217A (ja) 2015-09-10 2018-09-27 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． Ｍｃｌ−１のモジュレーターとしてのペプチド模倣大環状分子
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
AU2016336437B2 (en) 2015-10-06 2020-06-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR
DK3359542T3 (da) 2015-10-09 2021-05-31 Boehringer Ingelheim Int Spiro[3h-indol-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-on-forbindelser og derivater som mdm2-p53-inhibitorer
KR20180067677A (ko) 2015-10-23 2018-06-20 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Ａｍｌ 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 및 이를 필요로 하는 피험체에서 ａｍｌ의 치료 방법
TW202332444A (zh) 2015-10-23 2023-08-16 日商第一三共股份有限公司 用於治療癌症之醫藥組成物
CN105693738A (zh) * 2016-01-14 2016-06-22 绍兴文理学院 3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
GB201603779D0 (en) * 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
US9486444B1 (en) 2016-03-21 2016-11-08 King Saud University Anti-cancer compound
US11192898B2 (en) 2016-04-06 2021-12-07 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
AU2017248253B2 (en) 2016-04-07 2021-07-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Silicone atoms containing ivacaftor analogues
EP3458101B1 (en) 2016-05-20 2020-12-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Protac antibody conjugates and methods of use
EP3472156B1 (en) 2016-06-21 2023-06-07 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
EP3527226A4 (en) * 2016-10-17 2020-06-17 Daiichi Sankyo Company, Limited POLYTHERAPY METHOD USING MDM2 INHIBITOR AND DNA METHYLTRANSFERASE INHIBITOR
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
SG11202000532SA (en) 2017-08-09 2020-02-27 Denali Therapeutics Inc Compounds, compositions and methods
ES2952994T3 (es) * 2017-09-01 2023-11-07 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos
AU2018333913B2 (en) 2017-09-14 2022-11-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Compound having cyclic structure
AR112831A1 (es) 2017-09-25 2019-12-18 Chemocentryx Inc Terapia de combinación usando un antagonista del receptor 2 de quimiocina (ccr2) y un inhibidor de pd-1 / pd-l1
AU2019205784B2 (en) 2018-01-08 2024-07-25 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with CCR2 antagonists
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
EP3511334A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-17 Adamed sp. z o.o. 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53
IL277538B2 (en) 2018-03-30 2024-09-01 Incyte Corp Use of JAK inhibitors to treat hidradenitis suppurativa
CN108864113B (zh) * 2018-08-03 2021-08-13 南方科技大学 一种mdm2-hdac双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途
TWI837231B (zh) 2018-11-29 2024-04-01 日商第一三共股份有限公司 含有ｅｚｈ１／２雙重抑制劑之醫藥組合及其用途
US12091392B2 (en) 2019-02-13 2024-09-17 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
CA3129609A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Denali Therapeutics Inc. Eukaryotic initiation factor 2b modulators
WO2020181247A1 (en) * 2019-03-06 2020-09-10 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
TW202110837A (zh) * 2019-05-24 2021-03-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 氫化吡啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113337602A (zh) * 2020-03-02 2021-09-03 苏州亚盛药业有限公司 Mdm2抑制剂的治疗方法和生物标志物
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091646A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
WO2008036168A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-27 The Regents Of The University Of Michigan New small molecule inhibitors of mdm2 and the uses thereof
CN101903388A (zh) * 2007-12-19 2010-12-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为抗癌剂的螺吲哚满酮衍生物

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6114540A (en) * 1997-09-08 2000-09-05 Arqule, Inc. Spiro[pyrrolidine-2,3'-oxindole] compounds and methods of use
US6979551B2 (en) 2000-04-03 2005-12-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Assays for identifying ubiquitin agents and for identifying agents that modify the activity of ubiquitin agents
US6740495B1 (en) 2000-04-03 2004-05-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
RU2305095C2 (ru) 2001-12-18 2007-08-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Цис-2,4,5-трифенилимидазолины и фармацевтическая композиция на их основе
DE60227108D1 (de) 2001-12-18 2008-07-24 Hoffmann La Roche Cis-imidazoline als mdm2-hemmer
US7132421B2 (en) 2003-06-17 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. CIS-imidazoles
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
JP2007514704A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 グラクソ　グループ　リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用
ES2314660T3 (es) 2004-05-18 2009-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas cis-imidazolinas.
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
CA2580621A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
KR100939347B1 (ko) 2005-07-20 2010-01-29 (주)카이로드 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
CA2644758A1 (en) 2006-03-13 2007-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiroindolinone derivatives
US7737174B2 (en) * 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
MX2009002735A (es) 2006-09-21 2009-05-08 Hoffmann La Roche Derivados de oxindol como agentes anticancerigenos.
US7638548B2 (en) 2006-11-09 2009-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
BRPI0720003A2 (pt) 2006-12-08 2018-09-18 Hoffmann La Roche pirimidinas substituídas e seu uso como moduladores de jnk
EP2142535A2 (en) 2007-03-29 2010-01-13 Novartis Ag 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US8134001B2 (en) 2007-12-14 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7723372B2 (en) 2008-03-19 2010-05-25 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
AR073578A1 (es) 2008-09-15 2010-11-17 Priaxon Ag Pirrolidin-2-onas
KR101380013B1 (ko) 2008-09-18 2014-04-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환 피롤리딘-2-카르복사미드
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
JP5520236B2 (ja) 2009-01-16 2014-06-11 第一三共株式会社 プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
US20100190814A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Li Chen Spiroindolinone derivative prodrugs
US7928233B2 (en) 2009-02-10 2011-04-19 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyridine derivatives
US8217051B2 (en) 2009-02-17 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
US8017607B2 (en) 2009-10-14 2011-09-13 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-P-53 interactions
CA2780547C (en) 2009-11-12 2015-02-03 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
US20110118283A1 (en) 2009-11-17 2011-05-19 Qingjie Ding Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
CN103153302A (zh) 2010-04-09 2013-06-12 密歇根大学董事会 针对用于治疗疾病的mdm2抑制剂的生物标记
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US20120010235A1 (en) 2010-07-12 2012-01-12 Xin-Jie Chu N-substituted pyrrolidines
US20120046306A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 David Joseph Bartkovitz Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
US20120071499A1 (en) 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
US8680132B2 (en) 2010-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole MDM2 antagonists
WO2012076513A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-cyano-1-hydroxymethyl-2-phenylpyrrolidine derivatives as inhibitors of mdm2-p53 interactions useful for the treatment of cancer
MX342958B (es) * 2011-03-10 2016-10-18 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivados de diespiropirrolidina.
US8629141B2 (en) 2011-05-11 2014-01-14 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole MDM2 antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091646A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
WO2008036168A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-27 The Regents Of The University Of Michigan New small molecule inhibitors of mdm2 and the uses thereof
CN101903388A (zh) * 2007-12-19 2010-12-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为抗癌剂的螺吲哚满酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140059161A (ko) 2014-05-15
AU2012226890A1 (en) 2013-09-19
US20240246989A1 (en) 2024-07-25
HUE038714T2 (hu) 2018-11-28
PH12015501860B1 (en) 2017-04-17
RS57158B1 (sr) 2018-07-31
JP5792279B2 (ja) 2015-10-07
CN105753872B (zh) 2017-11-17
CN103635473A (zh) 2014-03-12
US20140121196A1 (en) 2014-05-01
EP2684880A4 (en) 2014-07-23
DK2684880T3 (en) 2018-05-22
WO2012121361A1 (ja) 2012-09-13
US20220106324A1 (en) 2022-04-07
TR201807311T4 (tr) 2018-06-21
RU2612534C2 (ru) 2017-03-09
SI2684880T1 (en) 2018-08-31
CA2829188C (en) 2016-10-18
BR112013023175A2 (pt) 2016-12-13
SG193002A1 (en) 2013-09-30
US8629133B2 (en) 2014-01-14
NZ614218A (en) 2015-08-28
SG10201601802YA (en) 2016-04-28
EP2684880A1 (en) 2014-01-15
CO6781539A2 (es) 2013-10-31
PL2684880T3 (pl) 2018-07-31
BR112013023175B1 (pt) 2022-11-16
NZ710585A (en) 2017-02-24
ES2666870T3 (es) 2018-05-08
TWI494312B (zh) 2015-08-01
IL228322A (en) 2017-03-30
LT2684880T (lt) 2018-04-25
MX2013010334A (es) 2014-03-05
KR101779644B1 (ko) 2017-09-18
EP2684880B1 (en) 2018-02-28
MY172862A (en) 2019-12-13
PH12015501860A1 (en) 2017-04-17
US20130165424A9 (en) 2013-06-27
ZA201306552B (en) 2016-07-27
CA2829188A1 (en) 2012-09-13
AU2012226890B2 (en) 2016-10-06
JPWO2012121361A1 (ja) 2014-07-17
RU2013145310A (ru) 2015-04-20
PT2684880T (pt) 2018-04-27
IL228322A0 (en) 2013-11-25
US20120264738A1 (en) 2012-10-18
HRP20180646T1 (hr) 2018-06-01
MX342958B (es) 2016-10-18
CN103635473B (zh) 2016-08-17
TW201249842A (en) 2012-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105753872A (zh) 二螺吡咯烷衍生物
CN114302884B (zh) 可作为t细胞活化剂的经取代吡啶并嘧啶酮基化合物
JP6270944B2 (ja) アリールメトキシイソインドリン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法
CN103282360B (zh) Cxcr4受体拮抗剂
CN103339111A (zh) 双环乙酰基-CoA羧化酶抑制剂
TW201639829A (zh) 經取代磺醯胺化合物
CN115175907A (zh) 可用作t细胞激活剂的经取代的哌嗪衍生物
KR20140048079A (ko) 축환 복소환 유도체
CN103459382B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
WO2020169058A1 (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
WO2021018173A1 (zh) 腺苷受体拮抗剂
CN115448913A (zh) 用于治疗ep2、ep4受体介导的疾病的双环化合物
CN115843271A (zh) 吲哚衍生物及其用于治疗癌症的用途
NZ614218B2 (en) Dispiropyrrolidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant