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BR112013023175B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto Download PDF

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BR112013023175B1
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Yuuichi Sugimoto
Kouichi Uoto
Masaki Miyazaki
Masaki Setoguchi
Toru Taniguchi
Keisuke Yoshida
Akitake Yamaguchi
Shoko Yoshida
Takanori Wakabayashi
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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Abstract

COMPOSTO, INIBIDOR, MEDICAMENTO, AGENTE ANTICÂNCER , COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E USO DO REFERIDO COMPOSTO. É fornecido um novo composto que inibe a interação entre a proteína Mdm2 (minuto 2 duplo de murino) e a proteína p53 e mostra atividade antitumor. A invenção fornece um derivado de diespiropirrolidina e presentado pela fórmula (1) que inibe a interação entre a proteína Mdm2 e a proteína p53, mostra atividade antitumor, e tem uma variedade de grupos de substituição (R 1 , R 2 , R 3 e os anéis A e B na fórmula (1) são os mesmos como definidos na descrição).

Description

[Campo Técnico]
[001] A presente invenção se refere a um composto de diespiropirrolidina tendo atividade antitumor pela inibição de minuto 2 duplo de murino (Mdm2) ou um sal do mesmo.
[Técnica Fundamental]
[002] p53 é conhecido como um fator importante para inibir cancerização de células. p53 é um fator de transcrição que induz a expressão de genes envolvidos no ciclo celular e apoptose celular em resposta a vários estresses. p53 é considerado inibir a cancerização de células por uma função que regula a sua transcrição. De fato, a deleção ou mutação do gene p53 são observadas em cerca de metade dos casos de câncer humano.
[003] Ao mesmo tempo, a superexpressão do minuto 2 duplo de murino (Mdm2), um tipo de E3 ubiquitina ligase, é conhecido como um fator para a cancerização de células que são cancerizadas a despeito da presença de p53 normal. Mdm2 é uma proteína da qual a expressão é induzida pelo p53. Mdm2 negativamente regula p53 pela mediação da degradação de p53 pela ligação ao domínio da atividade de transcrição de p53 para diminuir a atividade de transcrição de p53, exportando p53 para fora do núcleo e atuando ainda como uma ligase de ubiquitinação contra p53. Portanto, é considerado que a inativação das funções e degradação de p53 sejam promovidas nas células em que Mdm2 é superexpressado, resultando na cancerização (Documento Que Não de Patente 1).
[004] Prestando atenção a tais funções de Mdm2, muitos métodos têm sido tentado usando substâncias que inibem a supressão das funções de p53 pela Mdm2, como candidatos a agentes antitumor. Os exemplos dos inibidores de Mdm2 que alvejam o sítio de ligação de Mdm2-p53 foram relatados, que incluem derivados de espirooxindol (Documento de Patente de 1 a 15, Documento Que Não de Patente de 1 a 3), derivados de indol (Documento de Patente 16), derivados de pirrolidino-2-carboxamida (Documento de Patente 17), derivados de pirrolidinona (Documento de Patente 18) e derivados de isoindolinona (Documento de Patente 19, Documento Que Não de Patente 4). [Lista de Citação] [Documentos de Patente]
[005] Documento de Patente 1: WO2006/091646 Documento de Patente 2: WO2006/136606 Documento de Patente 3: WO2007/104664 Documento de Patente 4: WO2007/104714 Documento de Patente 5: WO2008/034736 Documento de Patente 6: WO2008/036168 Documento de Patente 7: WO2008/055812 Documento de Patente 8: WO2008/141917 Documento de Patente 9: WO2008/141975 Documento de Patente 10: WO2009/077357 Documento de Patente 11: WO2009/080488 Documento de Patente 12: WO2010/084097 Documento de Patente 13: WO2010/091979 Documento de Patente 14: WO2010/094622 Documento de Patente 15: WO2010/121995 Documento de Patente 16: WO2008/119741 Documento de Patente 17: WO2010/031713 Documento de Patente 18: WO2010/028862 Documento de Patente 19: WO2006/024837
[Documentos Que Não de Patente]
[006] Documento Que Não de Patente 1: J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130-10131 Documento Que Não de Patente 2: J. Med. Chem., 2006, 49, 3432-3435 Documento Que Não de Patente 3: J. Med. Chem., 2009, 52, 7970-7973 Documento Que Não de Patente 4: J. Med. Chem., 2006, 49, 6209-6221
[Sumário da Invenção] [Problema a ser resolvido pela invenção]
[007] A presente invenção fornece um novo composto que inibe Mdm2. Além disso, a presente invenção fornece um agente antitumor contendo o composto que inibe Mdm2. [Meios para Resolver o Problema]
[008] Como um resultado de estudos extensivos, os presentes inventores descobriram que um composto tendo uma estrutura representada pela fórmula geral (1) que segue ou um sal do mesmo teve atividade inibidora de Mdm2 potente e realizaram a presente invenção.
[009] Mais especificamente, a presente invenção fornece: [1] Um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo:
Figure img0001
em que o anel A representa um anel de hidrocarboneto saturado de 4 a 6 membros ligado em espiro que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1, ou um anel heterocíclico saturado de 6 membros ligado em espiro que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1; o anel B representa um anel de benzeno que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2, um anel de piridina que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2, ou um anel de pirimidina que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2; R1 representa um grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo cicloalquila C3-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, ou um grupo cicloalquenila C3-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3; R2 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio; e R3 representa um grupo representado pelas fórmulas gerais (2), (3), ou (4) que seguem:
Figure img0002
em que na fórmula (2), R4 e R5 cada um independentemente representa um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-C6, ou um grupo alcóxi C1-C6, ou R4 e R5 juntos com os átomos de carbono aos quais os grupos R4 e R5 são respectivamente ligados podem formar um anel de hidrocarboneto saturado de 4 a 6 membros; na fórmula (3), a linha tracejada na estrutura do anel indica que a ligação pode ser uma ligação dupla, R6 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 4, um grupo carbamoíla que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 5, um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém nitrogênio que pode ser substituído com um grupo oxo ou um ou mais grupos alquila C1-C6 que podem ser substituídos com um grupo oxo ou um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou -NR’R’’, em que R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo oxo, ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados pode formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi, R7 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R6 e R7 podem juntos formar um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros ligado em espiro ou um anel heterocíclico que contém nitrogênio de 4 a 6 membros ligado em espiro, R8 representa um ou mais substituintes selecionados de um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-C6 e um grupo alcóxi C1-C6, e Z representa CH2, NH, ou um átomo de oxigênio; e na fórmula (4), R9 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 4, um grupo carbamoíla que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 5, um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém nitrogênio que pode ser substituído com um grupo oxo ou um ou mais grupos alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo oxo ou um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou -NR’R’’, em que R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo oxo, ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ são ligados pode formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi, R10 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R9 e R10 podem juntos formar um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros ligado em espiro ou um anel heterocíclico que contém nitrogênio de 4 a 6 membros ligado em espiro, e R11 representa um ou mais substituintes selecionados de um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-C6 e um grupo alcóxi C1-C6: Grupo 1: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo alcóxi C1C6 e um grupo ciano, Grupo 2: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo vinila, um grupo etinila, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-C6, Grupo 3: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, um grupo vinila, um grupo etinila, um grupo ciano,-OR’, -NR’R’’,-COOR’ e -CONHR’, em que R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi, Grupo 4: um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo morfolino, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alquila C1-C6 sulfonila e -NR’R’’, em que R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um a três grupos hidróxi, ou um grupo oxo, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi, e Grupo 5: um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um a três grupos hidróxi, ou um grupo alcóxi C1-C6, um grupo cicloalquila C3-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo tetraidropiranila.
[0010] [2] Um composto de acordo com [1] representado pela fórmula geral (5) ou um sal do mesmo:
Figure img0003
em que na fórmula (5), o anel A, R2 e R3 têm os mesmos significados como o anel A, R2 e R3, respectivamente, em [1]; R12 e R13 representam um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi e um grupo ciano; R14 representa um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi e um grupo ciano; e R15 representa um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 (que têm os mesmos significados como o Grupo 3 em [1]).
[0011] [3] Um composto de acordo com [1] representado pela fórmula geral (6) ou um sal do mesmo:
Figure img0004
em que na fórmula (6), o anel A, R2 e R3 têm os mesmos significados como o anel A, R2 e R3, respectivamente, em [1]; R12, R13 e R16 representam um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi e um grupo ciano; e R14 representa um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi e um grupo ciano.
[0012] [4] Um composto de acordo com [1] representado pela fórmula geral (7) ou um sal do mesmo:
Figure img0005
em que na fórmula (7), o anel A, R2 e R3 têm os mesmos significados como o anel A, R2 e R3, respectivamente, em [1]; R12, R13 e R16 representam um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi e um grupo ciano; e R14 representa um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi e um grupo ciano.
[0013] [5] Um composto de acordo com [1] representado pela fórmula geral (8) ou um sal do mesmo:
Figure img0006
em que na fórmula (8), o anel A, R2 e R3 têm os mesmos significados como o anel A, R2 e R3, respectivamente, em [1]; R12, R13 e R16 representam um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi e um grupo ciano; e R14 representa um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi e um grupo ciano.
[0014] [6] Um composto selecionado do grupo que segue ou um sal do mesmo:
Figure img0007
]
[0015] [7] Cloridrato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoil- tetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil- 2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’- carboxamida.
[0016] [8] Sulfato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro- 2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida.
[0017] [9] Metanossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida.
[0018] [10] Etanossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida.
[0019] [11] Benzenossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida.
[0020] [12] p-Toluenossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida.
[0021] [13] Benzenossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro- 3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[1-hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4- dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]- 5’-carboxamida.
[0022] [14] Um inibidor de Mdm2 que compreende um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal do mesmo.
[0023] [15] Um inibidor da Mdm2 ubiquitina ligase que compreende um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal do mesmo.
[0024] [16] Um inibidor da ligação de p53-Mdm2 que compreende um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal do mesmo.
[0025] [17] Um inibidor da supressão da atividade de transcrição de p53 que compreende um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal do mesmo.
[0026] [18] Um inibidor da degradação de p53 que compreende um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal do mesmo.
[0027] [19] Um medicamento que compreende um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.
[0028] [20] Um agente anticâncer que compreende um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.
[0029] [21] Um agente anticâncer de acordo com [20], em que o câncer é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer da próstata, câncer de cólon, leucemia mielóide aguda, linfoma maligno, melanoma maligno, retinoblastoma, neuroblastoma, ou sarcoma.
[0030] [22] Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0031] [23] Um método para o tratamento de câncer, que compreende administrar um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal do mesmo.
[0032] [24] Um método para o tratamento de câncer de acordo com [23], em que o câncer é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer da próstata, câncer de cólon, leucemia mielóide aguda, linfoma maligno, melanoma maligno, retinoblastoma, neuroblastoma, ou sarcoma.
[0033] [25] Uso de um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal do mesmo para a fabricação de um medicamento.
[0034] [26] Uso de um composto de acordo com qualquer um de [1] a [13] ou um sal do mesmo para a fabricação de um agente anticâncer.
[Vantagens da invenção]
[0035] A presente invenção fornece um novo derivado de espiroprolinamida representado pela fórmula (1) acima, que tem Atividade inibidora de Mdm2. Tal novo composto é útil como um agente antitumor. [Descrição das Formas de realização]
[0036] Na presente invenção, “Mdm2” significa uma proteína codificada pelo gene minuto 2 duplo de murino. “Mdm2” inclui proteínas Mdm2 codificada por um comprimento completo do gene Mdm2, proteínas Mdm2 codificadas pelos genes Mdm2 submetidos à mutação (incluindo mutantes de deleção, mutantes de substituição e mutantes de adição) e assim por diante. Na presente invenção, “Mdm2” também inclui homólogos derivados de várias espécies de animal tal como, por exemplo, o homólogo Mdm2 humano (HDM2).
[0037] Na presente invenção, “p53” significa uma proteína codificada pelo gene p53. “p53” significa a proteína p53 codificada por um gene p53 de tamanho natural ou uma proteína p53 que tem uma mutação (incluindo mutações pela deleção, substituição e adição), mas funciona normalmente.
[0038] Na presente invenção, “inibidor de Mdm2” significa um fator que restaura as funções de p53 suprimida pelo Mdm2 pela atuação sobre Mdm2 ou p53, ou tanto em p53 quanto em Mdm2. As funções de p53 não são particularmente limitadas contanto que sejam funções que p53 normalmente tem. Os seus exemplos incluem a inibição da cancerização de células pela indução da expressão de genes envolvidos no ciclo celular ou apoptose celular. Os exemplos de inibidores de Mdm2 incluem fatores que inibem a ligação de Mdm2 a p53 (daqui em diante, aludido como inibidores da ligação de p53-Mdm2) ou fatores que inibem a ubiquitinação de p53 por Mdm2 (daqui em diante, aludido como inibidores da Mdm2 ubiquitina ligase).
[0039] Na presente invenção, “inibidor de supressão da atividade de transcrição de p53” significa um fator que restaura as funções de p53 como um fator de transcrição suprimida por Mdm2.
[0040] Na presente invenção, “inibidor da degradação de p53” significa um fator que inibe a degradação de p53 em proteassomas pela inibição da ubiquitinação de p53 por Mdm2.
[0041] Na presente invenção, o termos “tumor” e “câncer” são usados intercambiavelmente. Além disso, na presente invenção, tumor, tumor maligno, câncer, neoplasma maligno, carcinoma, sarcoma e os semelhantes podem ser coletivamente aludidos como “tumor” ou “câncer.”
[0042] Na presente invenção, “grupo alquila C1-C6” significa um grupo alquila reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de um “grupo alquila C1-C6” incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila e um grupo terc-butila.
[0043] “Grupo alcóxi C1-C6 ” significa um grupo alcóxi tendo um grupo alquila reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de um “grupo alcóxi C1-C6 ” incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi e um grupo butóxi.
[0044] Os exemplos de “átomo de halogênio” incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
[0045] “Grupo oxo” significa um grupo representado por “=O” a menos que de outro modo especificado.
[0046] “Grupo carbamoíla” também inclui um grupo carbamoíla cíclico.
[0047] Daqui em diante, cada substituinte na fórmula (1) será explicado.
[0048] Na fórmula geral (1) que segue,
Figure img0008
o anel A representa um anel de hidrocarboneto saturado de 4 a 6 membros ligado em espiro que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima ou um anel heterocíclico saturado de 6 membros ligado em espiro que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima. Aqui, “ligado em espiro” significa que o anel A e o anel de pirrolidina ao qual o anel A é ligado forma um anel espiro, como ilustrado, por exemplo, nos compostos dos Exemplos.
[0049] Um substituinte ligado ao anel A pode ser posicionado em qualquer posição. Uma pluralidade de substituintes podem ser os mesmos ou diferentes e dois substituintes idênticos são preferivelmente ligados a 2 a 6 posições.
[0050] O(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, mais preferivelmente um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um átomo de flúor, ainda mais preferivelmente dois grupos metila, grupos etila, ou grupos fluorometila ligados na posição 2 para o anel A de 4 membros, ligado nas posições 3 e 4 para o anel A de 5 membros, ou ligado na posição 4 para o anel A de 6 membros.
[0051] O anel heterocíclico saturado de 6 membros representado pelo anel A é preferivelmente dioxano ou hexahidropirimidina. A posição 5 nestes anéis é preferivelmente ligada ao anel de pirrolidina no composto da fórmula (1).
[0052] O anel A é mais preferivelmente um anel de hidrocarboneto saturado de 4 ou 6 membros.
[0053] O anel B representa um anel de benzeno que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima, um anel de piridina que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima, ou um anel de pirimidina que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima.
[0054] Um substituinte ligado ao anel B pode ser posicionado em qualquer posição. Uma pluralidade de substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Para o anel de benzeno, um ou dois substituintes são preferivelmente ligados às posições 5 ou 6. Para o anel de piridina, um substituinte é preferivelmente ligado à posição 6. Para o anel de pirimidina, um substituinte é mais preferivelmente ligado à posição 2.
[0055] O substituinte(s) é(são) preferivelmente um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo ciano, ou um grupo alcóxi C1-C6, mais preferivelmente um átomo de halogênio ou um grupo ciano, ainda mais preferivelmente um átomo de halogênio. O átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
[0056] R1 representa um grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima, um grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima, um grupo cicloalquila C3-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima, ou um grupo cicloalquenila C3-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima.
[0057] Aqui, os exemplos do grupo arila incluem um grupo fenila, um grupo benzila, um grupo indenila, um grupo naftila, um grupo fluorenila, um grupo antrila e um grupo fenantrila. Um grupo fenila é particularmente preferido.
[0058] Aqui, os exemplos do grupo heteroarila incluem um grupo pirrolila, um grupo pirazolila, um grupo triazolila, um grupo oxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo tiofenila, um grupo tiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo piridazinila, um grupo pirazinila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzotriazolila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotiofenila, um grupo quinolila, um grupo carbazolila e um grupo dibenzofuranila. Um grupo piridila e um grupo benzimidazolila são particularmente preferidos. A posição de ligação do grupo heteroarila ao anel de pirrolidina não é particularmente limitada e um grupo piridila, por exemplo, é mais preferivelmente ligado na posição 4.
[0059] Aqui, os exemplos do grupo cicloalquila C3-C6 incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila e um grupo cicloexila. O grupo cicloalquila C3-C6 é preferivelmente um grupo ciclopentila ou um grupo cicloexila, mais preferivelmente um grupo cicloexila.
[0060] Aqui, os exemplos do grupo cicloalquenila C3-C6 incluem um grupo ciclopropenila, um grupo ciclobutenila, um grupo ciclopentenila e um grupo cicloexenila. O grupo cicloalquenila C3-C6 é preferivelmente um grupo ciclopentenila ou um grupo cicloexenila, mais preferivelmente um grupo cicloexenila.
[0061] O número e posição do(s) substituinte(s) ligado(s) ao grupo arila, ao grupo heteroarila, ao grupo cicloalquila e ao grupo cicloalquenila não são limitados e uma pluralidade de substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0062] Os exemplos dos tipos de substituintes incluem um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, um grupo vinila, um grupo etinila, um grupo ciano,-OR’,- NR’R’’,-COOR’ e -CONHR’, em que R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi.
[0063] Aqui, os exemplos do “grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio ” na frase “R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6, um grupo hidróxi e um grupo oxo” incluem um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo morfolinila, um grupo hexametilenoiminila, um grupo homopiperazinila e um grupo homomorfolinila. Os exemplos de substituintes preferidos incluem um átomo de halogênio, um grupo alquila C1C6 que podem ser substituídos com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, -NR’R’’,-CONHR’ e um grupo ciano. Um átomo de halogênio, um grupo hidróxi-alquila C1-C3, um grupo amino,-CONHR’ em que R’ é um grupo alquila C1-C3, ou um grupo ciano são mais preferidos.
[0064] A posição de um substituinte no anel não é particularmente limitada. Para um grupo fenila e grupo cicloexila, é particularmente preferido que um átomo de cloro esteja ligado na posição 3, ou um átomo de cloro e um átomo de flúor estejam ligados nas posições 3 e 2, respectivamente. Para um grupo cicloexenila, a posição da ligação dupla não é particularmente limitada. É particularmente preferido que um átomo de cloro esteja ligado à posição 3 com relação à posição de ligação ao anel de pirrolidina, ou um átomo de cloro e um átomo de flúor estejam ligados nas posições 3 e 2, respectivamente. Para um grupo piridila, é particularmente preferido que um átomo de cloro esteja ligado na posição 2, ou um átomo de cloro e um átomo de flúor estejam ligados nas posições 2 e 3, respectivamente.
[0065] R2 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio. Um substituinte ligado ao grupo alquila C1-C6 é preferivelmente um átomo de flúor ou um grupo hidróxi. R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, ou um grupo etila e é particularmente preferida que o mesmo seja um átomo de hidrogênio.
[0066] R3 representa um grupo representado pelas fórmulas gerais (2), (3), ou (4) que seguem:
Figure img0009
[0067] Na fórmula (2), R4 e R5 cada um independentemente representa um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-C6, ou um grupo alcóxi C1C6, ou R4 e R5 junto com os átomos de carbono aos quais os grupos R4 e R5 são respectivamente ligados pode formar um anel de hidrocarboneto saturado de 4 a 6 membros.
[0068] Preferivelmente, ambos de R4 e R5 são um grupo hidróxi, ou R4 e R5 juntos com os átomos de carbono aos quais os grupos R4 e R5 são respectivamente ligados formam um anel de hidrocarboneto saturado de 4 a 6 membros. Mais preferivelmente, ambos de R4 e R5 são um grupo hidróxi.
[0069] Na fórmula (3), a linha tracejada na estrutura do anel indica que a ligação pode ser uma ligação dupla; R6 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 4 acima, um grupo carbamoíla que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 5 acima, um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém nitrogênio que pode ser substituído com um grupo oxo ou um ou mais grupos alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo oxo ou um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou - NR’R’’, em que R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo oxo, ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ são ligados pode formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi; R7 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R6 e R7 podem juntos formar um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros ligado em espiro ou um anel heterocíclico que contém nitrogênio de 4 a 6 membros ligado em espiro (em que “ligado em espiro” significa que um anel formado por R6 e R7 juntos e o anel de 6 membros contendo Z formam um anel espiro); R8 representa um ou mais substituintes selecionados de um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-C6 e um grupo alcóxi C1-C6; e Z representa CH2, NH, ou um átomo de oxigênio.
[0070] Quando R6 é um “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes”, os exemplos do(s) substituinte(s) incluem um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo morfolino, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alquila C1-C6 sulfonila e -NR’R’’. Aqui, R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um a três grupos hidróxi, ou um grupo oxo, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi. Aqui, os exemplos do “grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio ” quando “R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados formam um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi” incluem um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila e um grupo piperidinila.
[0071] O “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes”, representado por R6, é preferivelmente um grupo hidroximetila, um grupo 1-hidroxietila, um grupo 2-hidroxipropila, um grupo hidroxietila, um grupo 1-hidróxi-1-metiletila, um grupo 3,4-diidroxibutila, um grupo metoximetila, um grupo metilsulfonilmetila, um grupo aminometila, um grupo di-alquila C1-C3 aminometila, um grupo (hidroxietil)aminometila, um grupo alquilóxi C1-C3 (hidroxietil)amino-metila, um grupo aminooxoetila, ou um grupo di-alquila C1-C3 aminooxoetila.
[0072] Quando R6 é um “grupo carbamoíla que pode ter um ou mais substituintes”, os exemplos do(s) substituinte(s) incluem um grupo alquila C1C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um a três grupos hidróxi, ou um grupo alcóxi C1-C6, um grupo cicloalquila C3-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo tetraidropiranila.
[0073] O “grupo carbamoíla que pode ter um ou mais substituintes”, representado por R6, é preferivelmente um grupo carbamoíla não substituído, um grupo metilcarbamoíla, um grupo dimetilcarbamoíla, um grupo etilcarbamoíla, um grupo dietilcarbamoíla, um grupo metiletilcarbamoíla, um grupo isopropilcarbamoíla, um grupo ciclopropilcarbamoíla, um grupo 2- hidroxietilcarbamoíla, um grupo 2-metoxietilcarbamoíla, um grupo 2- metoxietil-alquila C1-C3 carbamoíla, ou um grupo 2-fluoroetilcarbamoíla.
[0074] Quando R6 é um “grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém nitrogênio que pode ser substituído com um grupo oxo ou um ou mais grupos alquila C1-C6 que podem ser substituídos com um grupo oxo ou um grupo hidróxi”, os exemplos do “grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém nitrogênio” incluem um grupo oxadiazolila, um grupo triazolila, um grupo imidazolila, um grupo tiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo pirrolila, um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo piridazinila e um grupo triazinila. Um grupo oxadiazolila ou um grupo triazolila são preferidos. Um grupo oxadiazolila, por exemplo, é preferivelmente ligado na posição 2. A posição do substituinte ligado ao “grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém nitrogênio” não é particularmente limitada. Para um grupo heteroarila que contém nitrogênio de 6 membros, o substituinte é posicionado em qualquer posição. Para um grupo heteroarila que contém nitrogênio de 5 membros, o substituinte é preferivelmente substituído na posição 5.
[0075] O “grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém nitrogênio que pode ser substituído com um grupo oxo ou um ou mais grupos alquila C1-C6 que podem ser substituídos com um grupo oxo ou um grupo hidróxi”, representado por R6, é preferivelmente um grupo oxadiazolila não substituído, um grupo triazolila, ou um grupo piridila e é particularmente preferido que o mesmo seja um grupo oxadiazolila.
[0076] Além disso, R6 pode ser um grupo hidróxi ou -NR’R’’.
[0077] Quando R6 é “-NR’R’’“, R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo oxo, ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi. Aqui, os exemplos do “grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio ” quando “R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados formam um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi” incluem um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo 2-oxo piperazinila, um grupo morfolinila, um grupo homopiperidinila, um grupo homopiperazinila e um grupo 1,4-oxazepanila.
[0078] “-NR’R’’” representado por R6 preferivelmente forma um grupo azetidinila, um grupo piperazinila, ou um grupo morfolinila.
[0079] R6 é preferivelmente um grupo hidroximetila, um grupo 1- hidroxietila, um grupo 2-hidroxipropila, um grupo hidroxietila, um grupo 1- hidróxi-1-metiletila, um grupo oxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo oxatiazolila, ou um grupo carbamoíla que pode ter um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono como um substituinte, mais preferivelmente um grupo 1-hidroxietila, um grupo oxadiazolila, ou um grupo carbamoíla não substituído.
[0080] R7 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou um átomo de hidrogênio.
[0081] R7 é mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo hidroximetila, um grupo hidroxietila, um grupo hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ainda mais preferivelmente um grupo hidróxi ou um átomo de hidrogênio.
[0082] Além disso, R6 e R7 podem juntos formar um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros ligado em espiro ou um anel heterocíclico que contém nitrogênio de 4 a 6 membros ligado em espiro. Os exemplos do anel formado incluem um anel de ciclobutano, um anel de ciclopentano, um anel de cicloexano, um anel de azetidina, um anel de pirrolidina e um anel de tetraidropirano. Um anel de ciclobutano ou um anel de azetidina são mais preferidos.
[0083] R8 é um substituinte no anel de 6 membros na fórmula (3) e representa um ou mais substituintes selecionados de um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-C6 e um grupo alcóxi C1-C6.
[0084] A posição de R8 ligado ao anel de 6 membros na fórmula (3) não é particularmente limitado contanto que seja outra que não a posição na qual R6 e R7 estão ligados. O número dos substituintes não é limitado. Além disso, R8 não é necessariamente requerido estar presente. R8 é preferivelmente um grupo hidróxi, um grupo metóxi, ou um grupo metila. Mais preferivelmente, R8 é ausente, ou um grupo R8 está presente. Não obstante mais preferivelmente, R8 é ausente, ou um grupo metóxi é ligado na mesma configuração posicional como R6 no átomo de carbono adjacente ao átomo de carbono ao qual R6 está ligado.
[0085] Na fórmula (4), R9 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 4 acima, um grupo carbamoíla que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 5 acima, um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém nitrogênio que pode ser substituído com um grupo oxo ou um ou mais grupos alquila C1-C6 que podem ser substituídos com um grupo oxo ou um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou - NR’R’’, em que R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo oxo, ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados pode formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi.
[0086] R10 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R9 e R10 podem juntos formar um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros ligado em espiro ou um anel heterocíclico que contém nitrogênio de 4 a 6 membros ligado em espiro, e R11 representa um ou mais substituintes selecionados de um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-C6 e um grupo alcóxi C1-C6.
[0087] R9 têm os mesmos significados como definidos acima para R6 na fórmula (3) e também tem os mesmos exemplos preferidos.
[0088] R10 têm os mesmos significados como definidos acima para R7 na fórmula (3) e também tem os mesmos exemplos preferidos.
[0089] R11 têm os mesmos significados como definidos acima para R8 na fórmula (3) e também tem os mesmos exemplos preferidos. A frase “R9 e R10 podem juntos formar um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros ligado em espiro ou um anel heterocíclico que contém nitrogênio de 4 a 6 membros ligado em espiro” significa que R9 e R10 juntos formam uma estrutura de anel e este anel e o anel de ciclobutano ao qual R9 e R10 estão ligados formam um anel espiro.
[0090] O composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção é mais preferivelmente um composto representado por qualquer uma das fórmulas gerais (5) a (8) que seguem (nas fórmulas (5) a (8), o anel A, R2 e R3 têm os mesmos significados como definidos acima e também têm os mesmos exemplos preferidos):
Figure img0010
Figure img0011
R12, R13 e R16 representam um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi e um grupo ciano e são preferivelmente um átomo de halogênio ou um grupo ciano, mais preferivelmente um átomo de halogênio, ainda mais preferivelmente um átomo de cloro ou um átomo de flúor.
[0091] R14 representa um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi e um grupo ciano e não é necessariamente requerido estar presente. Preferivelmente, R14 é ausente ou R14, se presente, é um átomo de flúor. A posição do substituinte ligado ao anel não é limitada.
[0092] R15 representa um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima e não é necessariamente requerido estar presente. Mais preferivelmente, R15 está ausente ou R15, se presente, é um átomo de halogênio, um grupo hidroxialquila C1-C3, um grupo amino,-CONHR’ em que R’ é um grupo alquila C1-C3, ou um grupo ciano.
[0093] O composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção é mais preferivelmente um composto selecionado do grupo que segue: invenção pode ter estereoisômeros ou isômeros ópticos devido aos átomos de carbono assimétricos e todos estes estereoisômeros, isômeros ópticos e misturas destes são incluídos na presente invenção.
Figure img0012
[0094] Um composto representado pela fórmula (1) da presente invenção pode ter estereoisômeros ou isômeros ópticos devido aos átomos de carbono assimétricos e todos estes estereoisômeros, isômeros ópticos e misturas destes são incluídos na presente invenção.
[0095] Em uma forma de realização da presente invenção, um composto tendo uma configuração absoluta representada pela fórmula que segue é preferido:
Figure img0013
[0096] Da técnica anterior, é conhecido que em um composto que tenha uma estrutura de 6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-3-carboxamida, o esqueleto central da fórmula geral (9), que é não substituído ou mono- substituído na posição 2 no anel de pirrolidina, a clivagem e reciclização na ligação do carbono C2-C3 do anel de pirrolidina ocorrem em um solvente polar para facilitar a isomerização da estrutura do anel espiro na posição 3 (Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 151-168, etc.). Os presentes inventores descobriram que a introdução da estrutura do anel espiro A na posição 2 do anel de pirrolidina pode impedir a progressão da sua isomerização. Os presentes inventores também descobriram que o grupo de composto que tem uma configuração absoluta representada pela fórmula geral (9) é muito superior na capacidade de inibir a ligação de Mdm2-p53 àquela relatada na técnica anterior. Além disso, os presentes inventores obtiveram co-cristais com a proteína Mdm2 dos compostos dos Exemplos 18, 38 e 70 do presente pedido posteriormente descritos e consequentemente descobriram que estes compostos se ligam à proteína Mdm2 em uma maneira diferente daquela prevista IN SILICO no Documento Que Não de Patente 1 e Documento Que Não de Patente 2.
[0097] O composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção pode formar um sal farmaceuticamente aceitável, se desejado, quando tem um grupo básico tal como um grupo amino. Os exemplos de tais sais podem incluir: hidrohaletos tais como cloridrato e iodidrato; sais de ácido inorgânico tais como nitrato, perclorato, sulfato e fosfato; alcano inferior sulfonatos tais como metanossulfonato, trifluorometano-sulfonato e etanossulfonato; arilsulfonatos tais como benzenossulfonato e p- toluenossulfonato; sais do ácido orgânico tais como ácido fórmico, o ácido acético, ácido málico, fumarato, succinato, citrato, tartarato, oxalato e maleato; e sais de aminoácido tais como sal de ornitina, glutamato e aspartato. Hidrohaletos e sais de ácido orgânico são preferidos.
[0098] O composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção pode no geral formar um sal de adição de base quando tem um grupo ácido tal como um grupo carbóxi. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir: sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio; sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sais inorgânicos tais como sal de amônio; e sais orgânicos de amina tais como sal de dibenzilamina, sal de morfolina, sal de éster alquílico de fenilglicina, sal de etilenodiamina, sal de N-metilglucamina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de cicloexilamina, sal de dicicloexilamina, sal de N,N’-dibenziletilenodiamina, sal de dietanolamina, sal de N-benzil-N-(2-feniletóxi)amina, sal de piperazina, sal de tetrametilamônio e sal de tris(hidroximetil)aminometano.
[0099] O composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção ou o sal do mesmo podem estar presentes em uma forma livre ou de solvato. O composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção ou o sal do mesmos podem estar presentes em uma forma de hidrato, por exemplo, pela absorção da umidade do ar. O solvato não é particularmente limitado contanto que o mesmo seja farmaceuticamente aceitável. Especificamente, o solvato é preferivelmente um hidrato, um solvato de etanol, um solvato de 2-propanol, ou os semelhantes. Além disso, o composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção pode estar em uma forma de um N-óxido quando contém um átomo de nitrogênio. Estas formas de solvato e N-óxido também são incluídas na presente invenção.
[00100] O composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção pode ter vários isômeros tais como isômeros geométricos (por exemplo, as formas cis e trans), tautômeros e isômeros ópticos (por exemplo, as formas d e l), que dependem dos tipos ou combinações dos substituintes. O composto da presente invenção também abrange todos estes isômeros, estereoisômeros e misturas destes isômeros e estereoisômeros em qualquer razão, a menos que de outro modo especificado.
[00101] O composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção pode conter um isótopo em uma proporção não natural como um ou mais átomos constituintes. Os exemplos de um isótopo incluem deutério (2H), 3 125 14 trítio ( H), iodo-125 ( I) e carbono-14 ( C). Estes compostos são úteis como um agente terapêutico ou preventivo, um reagente de pesquisa (por exemplo, um reagente de ensaio) e um agente de diagnóstico (por exemplo, um agente de formação de imagem de diagnóstico IN VIVO). Todas as variantes isotópicas do composto representado pela fórmula geral (1) são incluídas no escopo da presente invenção, independente da presença ou ausência de radioatividade.
[00102] Além disso, a presente invenção também abrange um composto que é convertido para o composto (1) como um ingrediente ativo na composição farmacêutica da presente invenção devido a uma reação induzida por uma enzima, ácido gástrico, ou os semelhantes sob condições fisiológicas IN VIVO, isto é, um composto que é convertido ao composto (1) através da oxidação, redução, hidrólise enzimáticas, ou os semelhantes ou um “composto de pró-medicamento farmaceuticamente aceitável” que é convertido ao composto (1) através da hidrólise ou os semelhantes induzidos pelo ácido gástrico ou os semelhantes.
[00103] Os exemplos de um pró-medicamento podem incluir: compostos em que um grupo amino no composto (1) é acilado, alquilado, ou fosforilado (por exemplo, compostos em que o grupo amino é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilado, tetraidrofuranilado, pirrolidil-metilado, pivaloiloximetilado, ou terc-butilado); os compostos em que um grupo hidróxi no composto (1) é acilado, alquilado, fosforilado, ou borado (por exemplo, compostos em que o grupo hidróxi é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado, ou dimetilaminometilcarbonilado); e compostos em que um grupo carbóxi no composto (1) é esterificado ou amidado (por exemplo, compostos em que o grupo carbóxi é etil esterificado, fenil esterificado, carboximetil esterificado, dimetilaminometil esterificado, pivaloilóxi-metil esterificado, etoxicarboniloxietil esterificado, amidado, ou metilamidado).
[00104] Um pró-medicamento do composto da presente invenção pode ser produzido a partir do composto (1) de acordo com um método conhecido na técnica. Além disso, um pró-medicamento do composto da presente invenção também inclui aqueles convertidos para o composto (1) sob condições fisiológicas como descrito em “Development of Pharmaceutical Products”, vol. 7, Molecule Design, p. 163-198, Hirokawa-Shoten Ltd. (1990).
[00105] Em seguida, um método representativo para produzir um composto representado pela fórmula geral (1) será explicado. Um composto da presente invenção pode ser produzido por vários métodos de produção e os métodos de produção que seguem são ilustrativos e não devem ser interpretados em qualquer modo limitativo. As reações mostradas abaixo podem ser realizadas pela proteção de substituintes com grupos de proteção apropriados, se necessário e os tipos de grupos protetivos não são particularmente limitados. [Método de Produção 1]
Figure img0014
em que o anel A, anel B, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados como definidos acima. Síntese do composto (3)
[00106] Um composto (3) pode ser obtido submetendo-se um composto de oxindol (1) e um composto de aldeído (2) a uma reação de desidratação através do tratamento com uma base orgânica tal como pirrolidina, piperidina, ou diisobutiletilamina como um catalisador. Aqui, o solvente usado na reação não é particularmente limitada e os seus exemplos incluem álcoois inferiores tais como metanol e etanol e solventes misturados em que qualquer um destes solventes são misturados com a água em uma razão arbitrária. A temperatura de reação não é particularmente limitada e seus exemplos incluem da temperatura ambiente até 120° C. Além disso, o composto também pode ser obtido por uma reação de ciclodesidratação usando um ácido orgânico tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido canforsulfônico como um catalisador. Aqui, o solvente usado na reação não é particularmente limitado e seus exemplos incluem benzeno, tolueno e xileno. A temperatura de reação está preferivelmente na faixa de 80° C a 100° C ou no ponto de ebulição do solvente. Síntese do composto (6)
[00107] Um composto (6) pode ser obtido pela reação do composto (3) com um composto de morfolinona (4) como um composto auxiliar quiral e um composto de cetona (5) usando um agente de desidratação tal como uma peneira molecular e um ácido de Lewis tal como sulfato de cobre, brometo de zinco, ou um complexo de trifluoreto de boro-dietil éter como um catalisador. Aqui, o solvente usado na reação não é particularmente limitado e seus exemplos incluem tetraidrofurano, dioxano, clorofórmio, benzeno, tolueno e solventes misturados destes. Entretanto, solventes secos são preferidos. A temperatura de reação de modo usual está preferivelmente na faixa da temperatura ambiente até 100° C ou no ponto de ebulição do solvente (J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 56665667; e Tetrahedron Lett., 2005, 5949-5951). Síntese do composto (8)
[00108] Um composto (8) pode ser obtido pela reação do composto (6) com um composto de amina (7). Nesta reação, uma base orgânica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, N-metil-morfolina, piridina, 2,6-lutidina, ou diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, ou bicarbonato de sódio também pode ser adicionada. Aqui, os exemplos do solvente usado na reação pode incluir diclorometano, clorofórmio, dietil éter, tetraidrofurano, tolueno, metanol, etanol, álcool isopropílico e solventes misturados destes. A temperatura de reação de modo usual está preferivelmente na faixa de 0° C a 100° C ou no ponto de ebulição do solvente. Síntese do composto (9)
[00109] Um composto (9) pode ser obtido pela hidrólise do composto (6) com uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio, ou carbonato de sódio, depois neutralizando o hidrolisado com um ácido tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido metanossulfônico, depois reagindo a mistura de reação com acetato de chumbo (IV) ou diamônio nitrato de cério (IV) e neutralizando o produto da reação com, por exemplo, uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, ou bicarbonato de sódio. Alternativamente, o composto também pode ser obtido pela reação do composto (6) sob as condições de hidrólise acima, depois reagindo o hidrolisado com acetato de chumbo (IV) ou diamônio nitrato de cério (IV) sem neutralizá-lo e depois neutralizando o produto da reação sob as condições acima. Aqui, os exemplos do solvente usado na reação incluem metanol, etanol, tetraidrofurano, dioxano, acetonitrila, diclorometano, água e solventes misturados destes. Entretanto, os solventes orgânicos que podem ser misturados com a água em uma razão arbitrária são preferidos. A temperatura de reação de modo usual está preferivelmente na faixa de-20° C até a temperatura ambiente. Síntese do composto (10) [por intermédio do composto (8)]
[00110] Um composto (10) pode ser obtido pela reação do composto (8) com acetato de chumbo (IV) ou diamônio nitrato de cério (IV). Aqui, os exemplos do solvente usado na reação incluem metanol, etanol, tetraidrofurano, dioxano, acetonitrila, diclorometano, água e solventes misturados destes. Entretanto, os solventes orgânicos que podem ser misturados com a água em uma razão arbitrária são preferidos. A temperatura de reação de modo usual está preferivelmente na faixa de-20° C até a temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura de reação é preferivelmente tratada com uma base inorgânica tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio. A temperatura de tratamento de modo usual está preferivelmente na faixa de-20° C até a temperatura ambiente.
[00111] O produto obtido pelo método de produção acima é mais preferivelmente convertido a um composto que seja termodinamicamente estável e tem a configuração posicional desejada pelo aquecimento, usualmente da faixa de temperatura ambiente até 80° C ou no ponto de ebulição do solvente, usando metanol, etanol, tetraidrofurano, dioxano, água, acetonitrila, ou os semelhantes ou um solvente misturado destes, ou um solvente orgânico que possa ser misturado com a água em um razão arbitrária. Síntese do composto (10) [por intermédio do composto (9)]
[00112] Um composto (10) pode ser obtido pela reação do composto (9) com um composto de amina (7) na presença de um agente de condensação. Aqui, os exemplos do agente de condensação usado podem incluir N,N’-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilamino- propil)carbodiimida (EDCI), carbonildiimidazol (CDI), 2-(2H-benzo-triazol- 2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol (BOP), hexafluorofosfato de 1H- benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio (PyBOP) e hexafluoro-fosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU). O solvente usado na reação não é particularmente limitado e os seus exemplos incluem diclorometano, dimetilformamida, tetraidrofurano, acetato de etila e solventes misturados destes. A temperatura de reação está usualmente na faixa de-20° C a 100° C ou no ponto de ebulição do solvente, preferivelmente na faixa de-5° C a 50° C. Além disso, uma base orgânica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, ou 4-dimetilaminopiridina, ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, ou bicarbonato de sódio podem ser adicionados, se necessário. Além disso, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxissuccinimida, ou os semelhantes podem ser adicionados como um acelerador de reação.
[00113] O produto obtido pelo método de produção acima é mais preferivelmente convertido a um composto que seja termodinamicamente estável e tenha a configuração posicional desejada pelo aquecimento, usualmente na faixa da temperatura ambiente até 80° C ou no ponto de ebulição do solvente, usando metanol, etanol, tetraidrofurano, dioxano, água, acetonitrila, ou os semelhantes ou um solvente misturado destes, ou um solvente orgânico que possa ser misturado com a água em uma razão arbitrária. [Método de Produção 2]
Figure img0015
em que o anel A, anel B, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados como definidos acima e W significa um grupo de proteção para o grupo carbóxi. Os exemplos do grupo de proteção para o grupo carbóxi incluem grupos alquila substituídos ou não substituídos ou grupos aralquila tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo terc-butila e um grupo benzila. Síntese do composto (12)
[00114] Um composto (12) pode ser obtido pela reação de um composto (3), um composto de cetona (5) e um composto (11) tal como um éster de glicina ou cloridrato destes com um agente de desidratação tal como uma peneira molecular ou sulfato de magnésio. Aqui, o solvente usado na reação não é particularmente limitado e os seus exemplos incluem tetraidrofurano, dioxano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno e solventes misturados destes. Entretanto, solventes secos são preferidos. A temperatura de reação de modo usual está preferivelmente na faixa de temperatura ambiente até 100° C ou no ponto de ebulição do solvente (Tetrahedron, 2001, 57, 1129-1137). Além disso, acetato de prata, fluoreto de prata, ou os semelhantes também podem ser adicionados como um catalisador na reação (Tetrahedron, 2003, 59, 335-340; e WO2010/031713). Síntese do composto (9)
[00115] Visto o composto sintetizado pelo método de produção acima é um racemato, o composto de interesse pode ser obtido pela resolução óptica usando uma coluna quiral ou um método de cristalização que envolve a formação de um sal opticamente ativo ou os semelhantes de ácido tartárico, ácido bromocanforsulfônico, ácido clorocanforsulfônico, ácido canforsulfônico, ou os semelhantes, seguido pela desproteção do éster (W). Embora as condições de reação difiram dependendo do tipo de W, esta reação pode ser de hidrólise. Quando W é um grupo metila, um grupo etila, um grupo benzila, ou os semelhantes, o composto pode ser obtido pelo tratamento do composto (12) com uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, ou terc-butóxido de potássio, ou um ácido tal como ácido clorídrico ou ácido p-toluenossulfônico. Aqui, os exemplos do solvente usados na reação incluem metanol, etanol, água, tetraidrofurano, dioxano e solventes misturados destes. Entretanto, os solventes orgânicos que podem ser misturados com a água em uma razão arbitrária são preferidos. A temperatura de reação de modo usual está preferivelmente na faixa de-20° C a 100° C ou no ponto de ebulição do solvente. Quando W é um grupo terc- butila ou os semelhantes, o composto pode ser obtido pelo tratamento do composto (12) com, por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. Aqui, o solvente usado na reação não é particularmente limitado e os seus exemplos incluem diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e solventes misturados destes. A temperatura de reação está usualmente na faixa de-20° C a 80° C ou no ponto de ebulição do solvente, preferivelmente na faixa de 0° C até em torno da temperatura ambiente. Síntese do composto (10)
[00116] Um composto (10) pode ser obtido de acordo com o método para produzir o composto (10) com o composto (9) como um material de partida descrito no [Método de produção 1] acima.
[00117] O compostos de material de partida (1), (2), (3), (4), (5), (7), (11) e (12) são produtos comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com métodos descritos nos Exemplos de Referência.
[00118] Em uma forma de realização da presente invenção, o composto da presente invenção pode ser usado como um inibidor da ligação de p53- Mdm2 e/ou um inibidor da Mdm2 ubiquitina ligase porque o mesmo inibe a ligação de p53 com Mdm2 e a ubiquitinação de p53 por Mdm2.
[00119] A condição da ligação de p53-Mdm2 pode ser examinada por um método convencionalmente usado por aqueles habilitados na técnica para examinar as condições de ligação entre as proteínas (por exemplo, técnicas imunológicas, técnicas de ressonância de plasmon de superfície, etc.). Os exemplos de métodos para examinar a condição da ligação de Mdm2-p53 usando uma técnica imunológica incluem um método de imuno-sedimentação e ensaio imuno-sorvente ligado à enzima (ELISA). Um anticorpo usado em tais técnicas imunológicas pode ser um anticorpo anti-Mdm2 e/ou um anticorpo anti-p53 que pode diretamente detectar Mdm2 e/ou p53. Quando Mdm2 e/ou p53 é rotulado com um rótulo (por exemplo, um rótulo GST ou um rótulo de histidina) ou os semelhantes, um anticorpo adequado para a rotulação (por exemplo, um anticorpo anti-GST ou um anticorpo anti-histidina) pode ser usado. Métodos para examinar a condição da ligação de Mdm2-p53 usando uma técnica imunológica são descritos, por exemplo, na WO2003/51359, WO2003/51360, Publicação do Pedido de Patente U.S. No. 2004/259867 ou 2004/259884 e WO2005/110996. Métodos para examinar a condição da ligação de Mdm2-p53 usando uma técnica de ressonância de plasmon de superfície são descritos, por exemplo, em Science, vol. 303, p. 844-848, 2004.
[00120] A atividade da ubiquitina ligase de Mdm2 contra p53 pode ser examinada por um ensaio de ubiquitina ligase convencionalmente usado por aqueles habilitados na técnica. A atividade da ubiquitina ligase pode ser detectada, por exemplo, pela comparação da ubiquitinação de p53 pela enzima que ativa a ubiquitina (E1), enzima de ligação de ubiquitina (E2) e ubiquitina ligase (E3) (Mdm2) na presença e ausência de um composto de teste (por exemplo, consultar a WO2001/75145 e WO2003/76608).
[00121] Em uma outra forma de realização, o composto da presente invenção pode ser usado como um inibidor da supressão da atividade de transcrição de p53 porque ele restaura as funções de p53 como um fator de transcrição que é suprimido por Mdm2 pela inibição da ligação de Mdm2 ao domínio de ativação da transcrição de p53. O inibidor de supressão da atividade de transcrição de p53 pode ser obtido, por exemplo, pela medição do nível de mRNA ou do nível da proteína de uma proteína cuja transcrição é regulada pelo p53 (por exemplo, p21Waf1/Cip1) na presença ou ausência de um composto de teste por um método de medição do mRNA (por exemplo, Northern blot) ou um método de medição da proteína (por exemplo, Western blot) convencionalmente usado por aqueles habilitados na técnica e selecionando o composto de teste como um inibidor de supressão da atividade de transcrição de p53 quando o nível de mRNA ou o nível de proteína é aumentado na presença do composto de teste quando comparado com aquele na ausência do composto de teste. Além disso, o inibidor de supressão da atividade de transcrição de p53 também pode ser identificado por um ensaio repórter usando a atividade de repórter de um gene repórter incluindo um elemento responsivo ao p53 como um indicador.
[00122] Em uma outra forma de realização, o composto da presente invenção pode ser usado como um inibidor da degradação de p53 porque ele inibe a ubiquitinação de p53 por Mdm2 e deste modo impede a degradação de p53 em proteassomas. O inibidor da degradação de p53 pode ser obtido, por exemplo, pela medição do nível de proteína de p53 na presença ou ausência de um composto de teste por um método de medição de proteína (por exemplo, Western blot) convencionalmente usado por aqueles habilitados na técnica e selecionando o composto de teste como um inibidor da degradação de p53 quando o nível de proteína é aumentado na presença do composto de teste quando comparado com aquele na ausência do composto de teste.
[00123] Em uma outra forma de realização, o composto da presente invenção pode ser usado como um agente antitumor porque ele normaliza as funções de p53 como um gene que restringe câncer pela inibição da ligação de Mdm2-p53 e/ou ubiquitinação de p53 por Mdm2.
[00124] A atividade inibidora do crescimento celular pode ser examinada pelos métodos para testar a inibição do crescimento convencionalmente usado por aqueles habilitados na técnica. A atividade de inibição do crescimento de célula pode ser determinada, por exemplo, pela comparação dos níveis de crescimento celular (por exemplo, células de tumor) na presença ou ausência de um composto de teste como descrito nos Exemplo de Teste 2 que segue. Os níveis de crescimento celular podem ser examinados pelo uso, por exemplo, de um sistema de teste para medir células vivas. Os exemplos do método para medir células vivas incluem o teste de absorção de [3H]-timidina, o método de BrdU, o ensaio de MTT e assim por diante.
[00125] Além disso, a atividade antitumor IN VIVO pode ser examinada pelos métodos para testar a atividade antitumor convencionalmente usados por aqueles habilitados na técnica. A atividade antitumor IN VIVO da presente invenção pode ser confirmada, por exemplo, pelo transplante de várias células de tumor em camundongos, ratos, ou os semelhantes; depois confirmando o enxerto das células transplantadas, oral ou intravenosamente administrando o composto da presente invenção aos animais; uns pouco dias ou umas poucas semanas mais tarde, comparando o crescimento do tumor em um grupo não administrado com o medicamento com aquele no grupo administrado com o composto.
[00126] Um composto da presente invenção pode ser usado para o tratamento de tumores ou cânceres, por exemplo, câncer de pulmão, câncer do sistema digestivo, câncer ovariano, câncer uterino, câncer de mama, câncer da próstata, câncer hepático, câncer da região da cabeça/pescoço, câncer hematológico, câncer renal, câncer de pele (melanoma maligno, etc.), retinoblastoma, tumores testiculares e sarcoma, mais preferivelmente câncer de pulmão, câncer de mama, câncer da próstata, câncer de cólon, leucemia mielóide aguda, linfoma maligno, melanoma maligno, retinoblastoma, neuroblastoma e sarcoma. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes cânceres.
[00127] Uma composição farmacêutica da presente invenção pode conter um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável e pode ser administrada como várias injeções tais como injeção intravenosa, injeção intramuscular e injeção subcutânea ou pelos vários métodos tais como administração oral ou administração percutânea. Carreador farmaceuticamente aceitável significa um material farmacologicamente aceitável que está envolvido no transporte do composto da presente invenção ou de uma composição que contenha o composto da presente invenção (por exemplo, um excipiente, um diluente, um aditivo, um solvente, etc.) de um dado órgão para um outro órgão.
[00128] Uma formulação pode ser preparada pela seleção de uma forma de formulação adequada (por exemplo, formulação oral ou injeção) que depende do método de administração e usando vários métodos convencionalmente usados para preparar uma formulação. Os exemplos de formulações orais incluem tabletes, pós, grânulos, cápsulas, pílulas, pastilhas, soluções, xaropes, elixires, emulsões, suspensões oleosas ou aquosas e assim por diante. Na administração oral, o composto livre ou em uma forma de sal podem ser usados. Uma formulação aquoso pode ser preparada pela formação de um aduto ácido com um ácido farmacologicamente aceitável ou pela formação de um sal de metal alcalino tal como sódio. Como uma injeção, um estabilizante, um preservante, um auxiliar de dissolução e os semelhantes podem ser usados na formulação. Depois de encher uma solução que pode conter estes auxiliares e os semelhantes em um vaso, uma formulação para o uso pode ser preparada como uma formulação sólida pela liofilização ou os semelhantes. Além disso, uma dose pode ser enchida em um vaso, ou duas ou mais doses podem ser enchidas em um vaso.
[00129] Os exemplos de formulações sólidas incluem tabletes, pós, grânulos, cápsulas, pílulas e pastilhas. Estas formulações sólidas podem conter aditivos farmaceuticamente aceitável junto com um composto da presente invenção. Os exemplos de aditivos incluem enchedores, extensores, aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes promotores de dissolução, agentes umectantes da pele e lubrificantes e estes podem ser selecionados e misturados como requerido para preparar uma formulação.
[00130] Os exemplos de formulações líquidas incluem soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Estas formulações líquidas podem conter aditivos farmaceuticamente aceitáveis junto com um composto da presente invenção. Os exemplos de aditivos incluem agentes de suspensão e emulsificantes e estes são selecionados e misturados como requerido para preparar uma formulação.
[00131] O composto da presente invenção pode ser usado no tratamento do câncer de mamíferos, em particular, seres humanos. A dose e o intervalo de administração podem ser adequadamente selecionados dependendo do local da doença, da altura do paciente, peso corporal, sexo ou história médica, de acordo com um julgamento do médico. Quando o composto da presente invenção é administrado a um ser humano, a faixa de dose é de aprox. 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente, de aprox. 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal. Preferivelmente, o composto da presente invenção é administrado a um ser humano uma vez ao dia, ou a dose é dividida de duas a quatro vezes e a administração é repetida em um intervalo apropriado. Além disso, a dose diária pode exceder a dose mencionada acima em um critério do médico, se necessário.
[00132] O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um agente antitumor adicional. Os exemplos destes incluem antibióticos antitumor, constituintes vegetais antitumor, BRMs (modificadores de resposta biológica), hormônios, vitaminas, anticorpos antitumor, medicamentos alvo moleculares e outros agentes antitumores.
[00133] Mais especificamente, os exemplos de agentes de alquilação incluem: agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada, N-óxido de mostarda nitrogenada e clorambucila; agentes de alquilação de aziridina tais como carboquona e tiotepa; agentes de alquilação de epóxido tal como dibromomanitol e dibromodulcitol; agentes de alquilação de nitrosouréia tais como carmustina, lomustina, semustina, cloridrato de nimustina, estreptozocina, clorozotocina e ranimustina; e busulfan, tosilato de improsulfan e dacarbazina.
[00134] Os exemplos de vários antagonistas metabólicos incluem: antagonistas metabólicos de purina tais como 6-mercaptopurina, 6-tioguanina e tioinosina; antagonistas metabólicos de pirimidina tais como fluorouracila, tegafur, tegafur-uracila, carmofur, doxifluridina, broxuridina, citarabina e enocitabina; e antagonistas metabólicos de ácido fólico tais como metotrexato e trimetrexato.
[00135] Os exemplos de antibióticos antitumor incluem: antibióticos de antraciclina antitumor tais como mitomicina C, bleomicina, peplomicina, daunorrubicina, aclarrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina, THP-adriamicina, 4’-epidoxorrubicina e epirrubicina; e cromomicina A3 e actinomicina D.
[00136] Os exemplos de constituintes vegetais antitumor incluem: alcalóides vinca tais como vindesina, vincristina e vinblastina; taxanos tais como paclitaxel e docetaxel; e epipodofilotoxinas tais como etoposida e teniposida.
[00137] Os exemplos de BRMs incluem fatores de necrose de tumor e indometacina.
[00138] Os exemplos de hormônios incluem hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prasterona, betametasona, triancinolona, oximetolona, nandrolona, metenolona, fosfestrol, etinilestradiol, clormadinona e medroxiprogesterona.
[00139] Os exemplos de vitaminas incluem vitamina C e vitamina A.
[00140] Os exemplos de anticorpos antitumor e medicamentos alvos moleculares incluem trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, mesilato de imatinib, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib e sorafenib.
[00141] Os exemplos de outros agentes antitumor incluem cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, tamoxifeno, camptotecina, ifosfamida, ciclofosfamida, melfalan, L-asparaginase, aceglatona, sizofiran, picibanil, procarbazina, pipobroman, neocarzinostatina, hidroxiuréia, ubenimex e crestin.
[00142] A presente invenção também inclui um método para prevenção e/ou tratamento de câncer, que compreende administrar um composto da presente invenção ou um sal do mesmo.
[00143] A presente invenção inclui ainda o uso de um composto da presente invenção, um sal, ou um solvato destes para a fabricação de um medicamento.
[00144] Daqui em diante, a presente invenção será especificamente explicada com referência aos Exemplos. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes exemplos e eles não devem ser interpretados em nenhum modo limitativo. Além disso, reagentes, solventes e materiais de partida no relatório descritivo podem ser facilmente obtidos a partir de fontes de abastecimento comercialmente disponíveis a menos que de outro modo especificado.
[00145] Daqui em diante, a presente invenção será especificamente explicada com referência aos Exemplos. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes exemplos e eles não devem ser interpretados em nenhum modo limitativo. Além disso, reagentes, solventes e materiais de partida no relatório descritivo podem ser facilmente obtidos a partir de fontes de abastecimento comercialmente disponíveis a menos que de outro modo especificado. Exemplos Exemplo 1
Figure img0016
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-cloro-8’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-3’,4’- difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1- c][1,4]oxazine-7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00146] (5R, 6S)-5,6-difenilmofolin-2-ona (506 mg, 2,00 mmol), 4,4- dimetilcicloexanona (252 mg, 2,00 mmol) e peneiras moleculares 4A (pó) (2 g) foram adicionados a uma solução em tolueno (20 ml) de (3E/Z)-6-cloro-3- (3-cloro-2-fluorobenzilideno)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (WO 2006 /091646) (616 mg, 2,00 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada sob aquecimento a 70° C por 5 dias. Depois de esfriar, a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com o ácido clorídrico 1 N e salmoura e depois secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 9: 1 ^ 6: 1 (v/v)] para dar 194 mg (14 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo.
[00147] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,19 (3H, s), 0,52 (3H, s), 0,94-1,00 (3H, m), 1,29-1,41 (3H, m), 1,80 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,27 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,86 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,35 (1H, d, J = 11,4 Hz), 6,23 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 6,726,78 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07-7,26 (11H, m), 7,67 (1H, s), 7,77 (1H, t, J = 6,4 Hz). [Etapa 2] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroxicicloexil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi-espiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00148] trans-4-aminocicloexanol (167 mg, 1,45 mmol) foi adicionado a uma solução em tetraidrofurano (10 ml) do composto (194 mg, 0,29 mmol) obtido na Etapa 1 acima e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 6 dias. Depois de esfriar, a solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 100: 0 ^ 30: 1 (v/v)] para dar 230 mg (100 %) do composto do título como um sólido amorfo amarelo claro.
[00149] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,51-0,57 (1H, m), 0,85-0,89 (5H, m), 1,05 (3H, s), 1,29-1,35 (6H, m), 1,69-1,71 (3H, m), 1,82-1,97 (2H, m), 2,26-2,42 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,43-3,46 (2H, m), 3,733,74 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,64 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,90 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,55 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,41 (1H, t, J = 6,4 Hz), 6,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00-7,03 (2H, m), 7,09-7,11 (4H, m), 7,197,20 (5H, m), 7,36 (1H, s), 7,42 (2H, s). [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroxiciclo- exil)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino- 3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00150] O composto (230 mg, 0,29 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e água (3 ml), o diamônio nitrato de cério (IV) (318 mg, 0,58 mmol) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. O carbonato de potássio (160 mg, 1,16 mmol) foi adicionado à mistura de reação, a mistura resultante foi agitada e depois a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite. O filtrado foi diluído com acetato de etila, lavado com salmoura e depois secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 100: 0 ^ 30: 1 ^ 20: 1 (v/v)] para dar 90 mg (53 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00151] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,06-1,23 (2H, m), 1,25-1,44 (5H, m), 1,48-1,63 (2H, m), 1,71-2,06 (7H, m), 3,50-3,65 (2H, m), 4,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,00-7,06 (2H, m), 7,16-7,24 (1H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 7,57-7,64 (1H, m).
[00152] MS (ESI) m/z: 588 (M + H)+. Exemplo 2
Figure img0017
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-cloro-8’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-3’,4’- difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1-c][1,4]- oxazino-7’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-1’,2”(1”H)-diona
[00153] (5R, 6S)-5,6-difenilmofolin-2-ona (2,62 g, 10,3 mmol), 4,4-di- metilcicloexanona (1,30 g, 10,3 mmol) e sulfato de cobre anidro (16,4 g, 103 mmol) foram adicionados a uma solução em tolueno (80 ml) do composto (2,67 g, 8,60 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1 e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 24 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de esfriar, a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com a solução 1 N de o ácido clorídrico e salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 9: 1 ^ 6: 1 (v/v)] para dar 5,1 g (90 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo.
[00154] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,20 (3H, s), 0,55 (3H, s), 0,90-1,08 (3H, m), 1,21-1,32 (1H, m), 1,33-1,47 (2H, m), 1,76-1,86 (1H, m), 2,262,36 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,36 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,71-6,78 (2H, m), 7,06-7,24 (10H, m), 7,25-7,32 (1H, m), 7,74-7,83 (1H, m), 9,00 (1H, s). [Etapa 2] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2- difeniletil]-N-[trans-4-(hidroximetil)cicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00155] O composto (260 mg, 0,39 mmol) obtido na Etapa 1 acima e (trans-4-aminocicloexil)metanol (100 mg, 0,77 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 1 para dar 260 mg (83 %) do composto do título como um óleo amarelo claro.
[00156] MS (ESI) m/z: 799 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-(hidroximetil)- cicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00157] O composto (260 mg, 0,33 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 63 mg (33 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00158] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,71 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,04-1,10 (2H, m), 1,20-1,32 (5H, m), 1,45-1,46 (1H, m), 1,56-1,59 (2H, m), 1,71-1,78 (2H, m), 1,85-2,01 (5H, m), 3,37 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,55-3,57 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,68 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,04-7,07 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,59 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz).
[00159] MS (ESI) m/z: 603 (M + H)+. Exemplo 3
Figure img0018
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-di- feniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”- oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]- piridino]-5’-carboxamida
[00160] O composto (670 mg, 1,00 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 2 e o composto (262 mg, 2,0 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 1 para dar 200 mg (25 %) do composto do título como um sólido amorfo marrom claro.
[00161] MS (ESI) m/z: 801 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(hidróxi- metil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclo- hexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00162] O composto (200 mg, 0,25 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 77 mg (51 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00163] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,71 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,16-1,20 (2H, m), 1,36-1,45 (2H, m), 1,58-1,61 (3H, m), 1,71-1,84 (4H, m), 2,01-2,11 (1H, m), 3,15 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,36-3,39 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,73-3,81 (1H, m), 3,88-3,96 (1H, m), 4,53 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,03-7,08 (2H, m), 7,21-7,27 (1H, m), 7,57 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz).
[00164] MS (ESI) m/z: 605 (M + H)+. Exemplo 4
Figure img0019
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-cloro-8’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3’,4’-difenil- 3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1-c][1,4]-oxazino- 7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00165] O cicloexanona (0,25 ml, 2,40 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 1 para dar 900 mg (70 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00166] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,15-1,32 (8H, m), 2,01 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,45 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,88 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,36 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 6,76 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,057,23 (11H, m), 7,42 (1H, s), 7,75 (1H, t, J = 6,6 Hz). [Etapa 2] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroxicicloexil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00167] O composto (320 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 1 para dar 228 mg (60 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00168] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,49-0,53 (1H, m), 0,82-0,90 (3H, m), 1,28-1,30 (4H, m), 1,58-1,62 (2H, m), 1,80-1,90 (6H, m), 2,09 (1H, t, J = 11,4 Hz), 2,16-2,23 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,43-3,45 (2H, m), 3,72-3,73 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,90 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,53 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,18 (1H, s), 6,41 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,64 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00-7,03 (2H, m), 7,10 (4H, q, J = 7,6 Hz), 7,17 (3H, t, J = 3,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,34 (1H, s), 7,43 (2H, br s). [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroxiciclo- exil)-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’- carboxamida
[00169] O composto (228 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 76 mg (45 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00170] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,88-0,97 (2H, m), 1,05-1,08 (1H, m), 1,29-1,43 (5H, m), 1,54-1,59 (2H, m), 1,64-1,79 (3H, m), 1,87-1,99 (5H, m), 3,56-3,58 (2H, m), 4,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,61 (1H, t, J = 6,6 Hz).
[00171] MS (ESI) m/z: 560 (M + H)+. Exemplo 5
Figure img0020
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2- difeniletil]-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]- 5’-carboxamida
[00172] Uma solução em metanol (18 ml) do composto (3,61 g, 21,0 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 3 foi adicionado a uma solução em metanol (6 ml) do composto (3,42 g, 4,82 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 2 sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada sob aquecimento a 60° C por 2 dias. Depois de esfriar, o diclorometano foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com a solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [diclorometano: metanol = 99: 1 ^ 49/1 (v/v)] para dar 3,26 g do composto do título como uma mistura de Isômeros.
[00173] MS (ESI) m/z: 837 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4- oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino- 3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00174] O composto (3,26 g, 3,89 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 1,00 g (31 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00175] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,71 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,14-1,28 (2H, m), 1,30-1,44 (3H, m), 1,46-1,61 (2H, m), 1,62-1,81 (5H, m), 2,09-2,29 (4H, m), 2,91-2,99 (1H, m), 3,17-3,30 (1H, m), 3,74-3,84 (1H, m), 4,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14-7,19 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,5, 2,3 Hz), 7,85 (1H, s), 8,33 (1H, s).
[00176] MS (ESI) m/z: 641 (M + H)+. Exemplo 6
Figure img0021
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroxicicloexil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00177] O composto (335 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 2 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 1 para dar 160 mg (40 %) do composto do título como um sólido amorfo amarelo claro.
[00178] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,55-0,59 (1H, m), 0,87 (3H, s), 0,95-1,01 (1H, m), 1,05 (3H, s), 1,25-1,44 (6H, m), 1,63-1,69 (2H, m), 1,85-1,97 (2H, m), 2,29-2,33 (2H, m), 2,82 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,45 (1H, s), 3,70-3,73 (3H, m), 4,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,54 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,85 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,56 (1H, s), 5,67 (1H, s), 6,58 (1H, s), 6,77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03-7,05 (2H, m), 7,14-7,24 (9H, m), 7,38-7,46 (2H, m), 7,48 (1H, s). [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroxiciclo- exil)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino- 3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00179] O composto (160 mg, 0,20 mol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 30 mg (25 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00180] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,71 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09-1,25 (2H, m), 1,26-1,43 (5H, m), 1,51-1,63 (2H, m), 1,64-2,02 (7H, m), 3,49-3,64 (2H, m), 4,52 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,68 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,017,09 (2H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,54-7,62 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 7,9, 2,6 Hz).
[00181] MS (ESI) m/z: 589 (M + H)+. Exemplo 7
Figure img0022
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3S)-3,4-diidroxibutil]-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00182] O composto (1,01 g, 1,51 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 1 e (2S)-4-aminobutano-1,2-diol (WO 2007/011162) (475 mg, 4,53 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 1 para dar 644 mg (55 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00183] MS (ESI) m/z: 774 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3S)-3,4-diidroxibutil]- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida
[00184] O composto (644 mg, 0,83 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 330 mg (67 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00185] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,58 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,94 (1H, td, J = 13,9, 4,3 Hz), 1,09 (1H, d, J = 13,3 Hz), 1,18 (1H, d, J = 13,4 Hz), 1,30-1,63 (5H, m), 1,71-1,81 (2H, m), 3,05-3,08 (1H, m), 3,19-3,32 (3H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 4,38 (1H, t, J = 9,8 Hz), 4,49 (2H, dd, J = 12,1, 5,3 Hz), 4,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, td, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,56 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,98 (1H, t, J = 6,2 Hz), 10,50 (1H, br s).
[00186] MS (ESI) m/z: 578 (M + H)+. Exemplo 8
Figure img0023
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2- difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil- 2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’- carboxamida
[00187] O composto (164 mg, 0,24 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 1 e o composto (79,0 mg, 0,49 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 5 para dar 92,5 mg do composto do título como uma mistura de Isômeros.
[00188] MS (ESI) m/z: 800 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(hidróxi- metil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00189] O composto (92,5 mg, 0,12 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 28,1 mg (19 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00190] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09-1,27 (3H, m), 1,32-1,39 (1H, m), 1,41-1,79 (6H, m), 1,97-2,06 (1H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 3,12 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,40-3,46 (1H, m), 3,51-3,57 (1H, m), 3,58-3,65 (1H, m), 3,84-3,95 (1H, m), 4,06-4,11 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,88-6,93 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,10-7,14 (1H, m), 7,31-7,35 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,47-7,55 (2H, m).
[00191] MS (ESI) m/z: 604 (M + H)+. Exemplo 9
Figure img0024
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6”-cloro-8’-(2-cloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-3’,4’- difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1-c][1,4]- oxazino-7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00192] Um complexo de trifluoreto de boro-dietil éter (0,038 ml, 0,30 mmol) e peneiras moleculares 4A (pó) (3 g) foram adicionados a uma solução em tetraidrofurano (30 ml) do composto (873 mg, 3,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência 4, (5R, 6S)-5,6-difenilmofolin-2-ona (760 mg, 3,00 mmol) e 4,4-dimetilcicloexanona (379 mg, 3,00 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada sob aquecimento a 70° C por 7 dias. Depois de esfriar, a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite e o filtrado foi lavado com salmoura e depois secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 4: 1 ^ 1:1 (v/v)] para dar 1,18 g (60 %) do composto do título como um sólido amorfo amarelo claro.
[00193] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,54 (3H, s), 0,67 (3H, s), 0,80-0,92 (1H, m), 1,15-1,41 (4H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 1,82-1,94 (1H, m), 2,15-2,26 (1H, m), 4,42 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,81 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,03 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,60-6,68 (2H, m), 6,78-6,84 (2H, m), 6,85-6,89 (1H, m), 6,91-6,98 (2H, m), 7,06-7,31 (9H, m), 7,47 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 5,1 Hz). [Etapa 2] (4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxicicloexil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00194] O composto (195 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 1 para dar 184 mg (80 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo.
[00195] MS (ESI) m/z: 767 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxicicloexil)- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida
[00196] O composto (184 mg, 0,24 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 81 mg (59 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00197] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,13 1,19 (2H, m), 1,33-1,41 (5H, m), 1,50-1,60 (2H, m), 1,76-1,78 (3H, m), 1,95-1,99 (4H, m), 3,58-3,60 (2H, m), 4,21 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,60 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 5,3, 1,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,23 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00198] MS (ESI) m/z: 575 (M + H)+. Exemplo 10
Figure img0025
[Etapa 1] (4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2- difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(1-hidróxi-1-metiletil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4- dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]- 5’-carboxamida
[00199] O composto (159 mg, 1,00 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 5 e a trietilamina (0,14 ml, 1,00 mmol) foram adicionados a uma solução em 2-propanol (4 ml) do composto (195 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 9 e a mistura resultante foi agitada sob aquecimento a 70° C por 4 dias. Depois de esfriar, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com a solução saturada de cloreto de amônio e salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 100: 0 ^ 40: 1 (v/v)] para dar 98 mg (40 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo claro.
[00200] MS (ESI) m/z: 811 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidróxi-1- metiletil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00201] O diamônio nitrato de cério (IV) (132 mg, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução em acetonitrila (10 ml)/água (3 ml) do composto (98 mg, 0,12 mmol) obtido na Etapa 1 acima sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. O carbonato de potássio (65 mg, 0,48 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite. O filtrado foi diluído com acetato de etila, lavado com salmoura e depois secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (9 ml) e metanol (1 ml), o gel de sílica (980 mg) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi removida pela filtração e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em NH-gel de sílica (clorofórmio) para dar 39 mg (53 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00202] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,14-1,16 (9H, m), 1,31-1,34 (1H, m), 1,48-1,58 (3H, m), 1,77-1,79 (3H, m), 1,83-1,86 (1H, m), 2,06-2,08 (1H, m), 3,11-3,16 (2H, m), 3,74-3,75 (1H, m), 3,98-4,01 (1H, m), 4,23 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 5,3, 1,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,22-7,30 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00203] MS (ESI) m/z: 615 (M + H)+. Exemplo 11
Figure img0026
[[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2- difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(1-hidróxi-1-metiletil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4- dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol- [2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00204] O trimetilalumínio (2,0 mol/l, a solução de n-hexano, 0,5 ml, 1,00 mmol) foram adicionados a uma solução em tetraidrofurano (6,0 ml) do composto (201 mg, 0,30 mmol) obtida na Etapa 1 do Exemplo 2 sob esfriamento com gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Uma solução em tetraidrofurano (4 ml) do composto (159 mg, 1,00 mmol) obtida na Etapa 2 do Exemplo de Referência 5 foi adicionada à mistura de reação e a mistura resultante foi aquecida até 50° C e agitada durante a noite. Depois de esfriar, o ácido clorídrico 1 N foi adicionado, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 50:0 ^ 30: 1 (v/v)] para dar 56 mg (22 %) do composto do título como um sólido amorfo púrpura.
[00205] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,08-1,14 (6H, m), 1,23-1,34 (2H, m), 1,38-1,70 (5H, m), 1,98-2,07 (1H, m), 2,20-2,41 (4H, m), 2,75-2,84 (1H, m), 2,85-2,91 (1H, m), 3,61-3,69 (1H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 3,80-3,92 (1H, m), 4,37-4,44 (1H, m), 4,45-4,52 (1H, m), 4,82-4,87 (1H, m), 5,37 (1H, s), 5,52-5,57 (1H, m), 6,56-6,64 (1H, m), 6,78 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02-7,08 (1H, m), 7,09-7,15 (2H, m), 7,16-7,25 (8H, m), 7,38-7,46 (2H, m), 7,64 (1H, s). [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidróxi-1- metiletil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00206] O composto (56 mg, 0,067 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 30 mg (70 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00207] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,71 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09-1,39 (9H, m), 1,43-1,90 (8H, m), 2,04-2,13 (1H, m), 3,04-3,17 (2H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 3,91-3,99 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,02-7,10 (2H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,54-7,61 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz).
[00208] MS (ESI) m/z: 633 (M + H)+.
Figure img0027
Etapa 2 [Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxílicoácido
[00209] A solução 1 N em hidróxido de sódio (50 ml, 50 mmol) foi adicionada a uma solução em metanol (250 ml) do composto (15,7 g, 23,4 mmol) obtida na Etapa 1 do Exemplo 1 e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite. Depois de esfriar, o metanol (500 ml) e a água (200 ml) foram adicionados à mistura de reação e depois a mistura resultante foi neutralizada pela adição de o ácido clorídrico 1 N (50 ml) sob esfriamento com gelo. O diamônio nitrato de cério (IV) (26,9 g, 49,1 mmol) foi adicionado sob esfriamento com gelo, a mistura resultante foi agitada por 20 minutos, depois carbonato de potássio (13,6 g, 98,3 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por uma adicional de 30 minutos. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com a água, seguido pela extração com acetato de etila. A camada aquosa foi ainda submetida à extração com clorofórmio: metanol [5: 1 (v/v)], as camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio anidro, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi secado para dar 6,54 g (57 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00210] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,75 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,26-1,36 (1H, m), 1,39-1,45 (1H, m), 1,46-1,54 (1H, m), 1,60-1,67 (1H, m), 1,74-1,83 (1H, m), 1,94-2,00 (1H, m), 2,06-2,14 (1H, m), 2,34-2,43 (1H, m), 4,50-4,98 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,28-7,32 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,60-7,65 (1H, m).
[00211] MS (ESI) m/z: 491 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-(3- hidroxiazetidin-1-il)cicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00212] O composto (146 mg, 0,60 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 13, trietilamina (0,14 ml, 1,00 mmol), 1-hidróxi- benzotriazol (74 mg, 0,55 mmol) e cloridrato 1-etil-3-(3-dimetilamino- propil)carbodiimida (105 mg, 0,55 mmol) foram adicionados a uma solução em N,N-dimetilformamida (5 ml) do composto (246 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 acima e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com a água, a solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, depois o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 70: 1 (v/v)] e o produto purificado obtido foi dissolvido em metanol (10 ml) e agitado a 60° C por 24 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 150 mg (47 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00213] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,71 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,06-1,39 (7H, m), 1,53-1,63 (1H, m), 1,75-2,03 (7H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,53-3,62 (1H, m), 3,62-3,71 (2H, m), 4,30-4,36 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,68 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,02-7,07 (2H, m), 7,22 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 6,6 Hz).
[00214] MS (ESI) m/z: 643 (M + H)+. Exemplo 13
Figure img0028
[Etapa 1] (4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difenil- etil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00215] O composto (195 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 9 e o composto (131 mg, 1,00 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 10 para dar 233 mg (99 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00216] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,07-1,19 (1H, m), 1,21-1,32 (1H, m), 1,35-1,54 (2H, m), 1,58-1,76 (3H, m), 1,89-1,98 (1H, m), 2,00-2,08 (1H, m), 2,20-2,37 (2H, m), 2,51 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,19-3,28 (1H, m), 3,43-3,61 (3H, m), 3,68-3,76 (1H, m), 3,84-3,97 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,66-4,78 (1H, m), 4,844,91 (1H, m), 5,20-5,30 (1H, m), 5,50-5,57 (1H, m), 6,51-6,55 (1H, m), 6,716,76 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,017,08 (1H, m), 7,08-7,18 (4H, m), 7,21-7,28 (4H, m), 7,35 (1H, s), 7,39-7,47 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 5,0 Hz). [Etapa 2] (3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)- tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00217] O composto (233 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 10 para dar 90 mg (52 %) o composto do título como um sólido incolor.
[00218] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,17-1,19 (2H, m), 1,31-1,33 (1H, m), 1,41-1,62 (4H, m), 1,75-1,79 (4H, m), 2,05 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,18 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,37-3,41 (1H, m), 3,50 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,77-3,81 (1H, m), 3,95-3,98 (1H, m), 4,23 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,61 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 5,3, 1,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,22 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00219] MS (ESI) m/z: 587 (M + H)+. Exemplo 14
Figure img0029
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6”-cloro-8’-(3-cloro-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-3’,4’- difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1-c][1,4]- oxazino-7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00220] O composto (1,55 g, 5,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência 6 foi usado e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 2,03 g (61 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00221] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,48 (3H, s), 0,64 (3H, s), 0,83-0,92 (1H, m), 1,11-1,29 (3H, m), 1,33-1,41 (1H, m), 1,71-1,83 (2H, m), 2,15-2,24 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,80 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,02 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,73 (2H, dd, J = 6,9, 2,8 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 8,4, 2,9 Hz), 6,85-6,93 (4H, m), 7,09-7,18 (5H, m), 7,21-7,28 (3H, m), 7,44 (1H, br s).
[00222] MS (APCI) m/z: 669 (M + H)+. [Etapa 2] (4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroxicicloexil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00223] O composto (1,01 g, 1,51 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 1 para dar 0,75 g (63 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00224] MS (APCI) m/z: 784 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroxiciclo- hexil)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino- 3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00225] O composto (0,72 g, 0,92 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 213 mg (40 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00226] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,08-1,41 (8H, m), 1,49-1,62 (2H, m), 1,70-1,82 (3H, m), 1,87-2,02 (4H, m), 3,51-3,65 (2H, m), 4,17 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,84-6,89 (1H, m), 6,90-6,95 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz).
[00227] MS (ESI) m/z: 588 (M + H)+. Exemplo 15
Figure img0030
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-8’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-1’,2”-dioxo- 3’,4’-difenil-1”,2”,3’,4’,8’,8a’-hexahidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’- pirrol[2,1-c][1,4]oxazino-7’,3”-indol]-6”-carbonitrila
[00228] O composto (869 mg, 3,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência 7 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 49 mg (2 %) do composto do título como um sólido marrom enegrecido.
[00229] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,22 (3H, s), 0,53 (3H, s), 0,91-1,09 (3H, m), 1,21-1,28 (1H, m), 1,32-1,45 (2H, m), 1,83-1,89 (1H, m), 2,29-2,35 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,89 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,40 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,77 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,09-7,28 (12H, m), 7,68 (1H, s), 7,84 (1H, t, J = 6,6 Hz). [Etapa 2] (4’S,5’R)-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-6”-ciano-N-(trans-4-hidroxicicloexil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00230] O composto (49 mg, 0,074 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 1 para dar 46 mg (80 %) do composto do título como um óleo marrom enegrecido.
[00231] MS (APCI) m/z: 775 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-6”-ciano-N-(trans-4-hidroxiciclo- hexil)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino- 3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00232] O composto (46 mg, 0,06 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 21 mg (62 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00233] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,09-1,17 (1H, m), 1,18-1,24 (1H, m), 1,30-1,44 (5H, m), 1,55-1,64 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 1,87-2,02 (5H, m), 3,55-3,66 (2H, m), 4,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,77 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,02 (1H, br s), 7,04 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz).
[00234] MS (ESI) m/z: 579 (M + H)+. Exemplo 16
Figure img0031
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-cloro-8’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil- 3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1- c][1,4]oxazino-7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00235] O composto (1,86 g, 6,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência 8 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 3,39 g (84 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00236] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,21 (3H, s), 0,53 (3H, s), 0,89-1,08 (3H, m), 1,28-1,43 (3H, m), 1,73-1,81 (1H, m), 2,23-2,33 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,31 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 6,72-6,77 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04-7,17 (6H, m), 7,18-7,25 (3H, m), 7,79 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,99 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00237] MS (APCI) m/z: 670 (M + H)+. [Etapa 2] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxiciclo- hexil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00238] O composto (671 mg, 1,00 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 1 para dar 730 mg (93 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00239] MS (ESI) m/z: 785 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-(trans-4-hidróxi- cicloexil)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00240] O composto (710 mg, 0,90 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 14 para dar 357 mg (67 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00241] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,09-1,24 (2H, m), 1,28-1,42 (5H, m), 1,50-1,63 (2H, m), 1,74-1,82 (3H, m), 1,85-2,02 (4H, m), 3,51-3,65 (2H, m), 4,53 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,66 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00242] MS (ESI) m/z: 589 (M + H)+. Exemplo 17
Figure img0032
[Etapa 1] Ácido (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”- oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’- carboxílico
[00243] O composto (630 mg, 0,94 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 16 foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e água (4 ml), carbonato de potássio (130 mg, 0,94 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo a 85° C por 16 horas. Depois de esfriar, o sulfato magnésio anidro (113 mg, 0,94 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar ácido (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[ciclo-hexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxílico (650 mg, 100 %) como uma solução amorfa laranja clara [MS (ESI) m/z: 688 (M + H)+.]. O ácido carboxílico (650 mg, 0,94 mmol) obtido foi dissolvido em metanol (30 ml) e água (8 ml), o diamônio nitrato de cério (IV) (1,55 g, 2,82 mmol) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O carbonato de potássio (780 mg, 5,64 mmol) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite, depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo obtido, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 20: 1 ^ 4: 1 (v/v)] para dar 152 mg (33 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00244] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0,74 (3H, s), 0,9 (3H, s), 1,29-1,44 (2H, m), 1,48-1,58 (2H, m), 1,64-1,76 (1H, m), 1,94-2,02 (1H, m), 2,11 (1H, ddd, J = 14,0, 14,0, 4,0 Hz), 2,43-2,53 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,32 (1H, d, J = 10,3 Hz), 6,84 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,75 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00245] MS (ESI) m/z: 492 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(1- hidróxi-1-metiletil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00246] O composto (70 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (34 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 5 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 38 mg (42 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00247] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09-1,24 (8H, m), 1,29-1,39 (1H, m), 1,44-1,63 (4H, m), 1,74-1,88 (4H, m), 2,05-2,13 (1H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 3,71-3,81 (1H, m), 3,93-4,00 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,75-6,78 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,43-7,48 (1H, m), 7,65 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00248] MS (ESI) m/z: 633 (M + H)+. Exemplo 18
Figure img0033
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi- 1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00249] O composto (180 mg, 0,27 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 16 e o composto (154 mg, 0,92 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 3 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 5 para dar 134 mg do composto do título como um sólido amarelo amorfo claro.
[00250] MS (ESI) m/z: 837 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[trans- 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00251] O composto (134 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 73 mg (44 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00252] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,12-1,27 (2H, m), 1,31-1,44 (3H, m), 1,45-1,54 (2H, m), 1,58-1,82 (5H, m), 2,10-2,29 (4H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 3,18-3,44 (1H, m), 3,74-3,84 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,51 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,34 (1H, s).
[00253] MS (ESI) m/z: 641 (M + H)+. Exemplo 19
Figure img0034
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(hidróxi- metil)-3,6-diidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00254] O composto (60 mg, 0,12 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 e o composto obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 9 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 59 mg (81 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00255] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,13-1,21 (2H, m), 1,29-1,35 (1H, m), 1,47-1,67 (3H, m), 1,73-1,78 (2H, m), 2,00 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,26 (1H, br s), 3,48 (1H, dd, J = 11,2, 6,3 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 11,4, 4,8 Hz), 4,25-4,29 (1H, m), 4,454,52 (2H, m), 4,70 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,84 (1H, dt, J = 10,3, 1,7 Hz), 5,90 (1H, dt, J = 10,0, 2,6 Hz), 6,69 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,92 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,11-7,15 (1H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 7,51 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz).
[00256] MS (ESI) m/z: 602 (M + H)+. Exemplo 20
Figure img0035
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi- 1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4- dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]- 5’-carboxamida
[00257] O composto (131 mg, 1,00 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 e o trietilamina (0,14 ml, 1,00 mmol) foram adicionados a uma solução em metanol (4 ml) do composto (268 mg, 0,40 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 16 e a mistura resultante foi agitada a 50° C por 5 dias. Depois de esfriar, a solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 100: 0 ^ 30: 1 (v/v)] para dar 288 mg (89 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00258] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,12-1,18 (1H, m), 1,26-1,29 (1H, m), 1,41-1,48 (2H, m), 1,58-1,68 (5H, m), 2,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,22-2,32 (2H, m), 2,61 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,83 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,26 (1H, s), 3,48-3,51 (1H, m), 3,56-3,58 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,82-3,84 (1H, m), 3,89-3,91 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,86 (1H, s), 4,97-5,01 (2H, m), 5,53 (1H, s), 6,40 (1H, t, J = 4,6 Hz), 6,79 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,04-7,07 (1H, m), 7,12-7,13 (4H, m), 7,21-7,23 (3H, m), 7,42 (2H, s), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 5,0 Hz). [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6- (hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro-[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00259] O composto (288 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 140 mg (65 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00260] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,15-1,21 (2H, m), 1,33-1,35 (1H, m), 1,43-1,48 (1H, m), 1,56-1,59 (3H, m), 1,76-1,79 (4H, m), 2,06 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,17 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,373,40 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,77-3,80 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J = 9,8, 3,9 Hz), 4,54 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05-7,07 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,65 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00261] MS (ESI) m/z: 605 (M + H)+. Exemplo 21
Figure img0036
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-8’-(3-bromo-5-clorofenil)-6”-cloro-4,4-dimetil-3’,4’- difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1- c][1,4]oxazino-7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00262] O composto (4,25 g, 11,5 mmol) obtido no Exemplo de Referência 10 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 3,44 g (41 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00263] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,49 (3H, s), 0,65 (3H, s), 0,83-0,93 (1H, m), 1,12-1,29 (3H, m), 1,34-1,44 (1H, m), 1,74-1,84 (2H, m), 2,14-2,25 (1H, m), 4,39 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,80 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,62-6,68 (1H, m), 6,70-6,74 (1H, m), 6,79-6,85 (2H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 6,99-7,03 (1H, m), 7,07-7,19 (6H, m), 7,20-7,25 (3H, m), 7,28-7,30 (1H, m), 7,48 (1H, s).
[00264] MS (FAB) m/z: 729 (M + H)+. [Etapa 2] 3-cloro-5-[(3’S,4’R,8’R,8a’R)-6”-cloro-4,4-dimetil-1’,2”-dioxo-3’,4’-difenil- 1”,2”,3’,4’,8’,8a’-hexahidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1- c][1,4]oxazino-7’,3”-indol]-8’-il]benzoato de metila
[00265] O composto (3,14 g, 4,30 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi dissolvido sulfóxido de dimetila (40 ml) e metanol (40 ml), trietilamina (0,71 ml, 5,16 mmol) e um complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenil- fosfino)ferroceno-paládio (II) diclorometano (351 mg, 0,43 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada sob aquecimento a 90° C por 2 dias sob uma atmosfera de monóxido de carbono. A solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 1:1 (v/v)] para dar 0,40 g (13 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00266] MS (FAB) m/z: 709 (M + H)+. [Etapa 3] 3-cloro-5-{(4’R,5’R)-6”-cloro-5’-[(trans-4-hidroxicicloexil)carbamoil]-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-4’-il}benzoato de metila
[00267] O composto (312 mg, 0,44 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 1 para dar 302 mg (83 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00268] MS (FAB) m/z: 824 (M + H)+. [Etapa 4] 3-cloro-5-{(3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-5’-[(trans-4-hidroxicicloexil)carbamoil]- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-4’-il}benzoato de metila
[00269] O composto (301 mg, 0,37 mmol) obtido na Etapa 3 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 sob esfriamento com gelo para dar 104 mg (45 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00270] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,11-1,55 (10H, m), 1,59-1,80 (2H, m), 1,93-2,06 (4H, m), 3,26 (1H, s), 3,603,75 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,17 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,20-7,26 (1H, m), 7,28-7,33 (2H, m), 7,53-7,58 (1H, m), 7,63 (1H, br s), 7,72-7,77 (1H, m).
[00271] MS (ESI) m/z: 628 (M + H)+. [Etapa 5] (3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-[3-cloro-5-(metilcarbamoil)fenil]-N-(trans-4- hidroxicicloexil)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00272] A solução 1 N em hidróxido de sódio (0,19 ml, 0,19 mmol) foi adicionada a uma solução em metanol (4 ml) do composto (81 mg, 0,13 mmol) obtido na Etapa 4 acima e a mistura resultante foi agitada a 50° C por 4 horas. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de o ácido clorídrico 1 N e depois a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O diclorometano (4 ml) foi adicionado ao resíduo, depois cloreto de metilamina (26 mg, 0,39 mmol), trietilamina (0,11 ml, 0,77 mmol) e cloridrato de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (74 mg, 0,39 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e depois o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em NH-gel de sílica [metanol: acetato de etila = 5: 95 (v/v)] para dar 42 mg (52 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00273] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0,69 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,08-1,24 (2H, m), 1,27-1,45 (5H, m), 1,48-1,63 (2H, m), 1,72-1,85 (3H, m), 1,87-2,02 (4H, m), 2,85 (3H, s), 3,51-3,67 (2H, m), 4,21 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53-7,56 (2H, m).
[00274] MS (ESI) m/z: 627 (M + H)+. Exemplo 22
Figure img0037
[Etapa 1] 1,5-anidro-2-[({(4’R,5’R)-6”-cloro-4’-[3-cloro-5-(metoxicarbonil)fenil]-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-il}carbonil)amino]-2,3,4- tridesóxi-D-eritro-hexitol
[00275] O composto (253 mg, 2,20 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 foi adicionado a uma solução em sulfolano (9 ml) do composto (1,27 g, 1,79 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo 21 e a mistura resultante foi agitada sob aquecimento a 70° C por 28 horas. A solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 1:1 (v/v)] para dar 511 mg (34 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00276] MS (FAB) m/z: 840 (M + H)+. [Etapa 2] 1,5-anidro-2-[({(3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-[3-cloro-5-(metoxicarbonil)fenil]- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-il}carbonil)amino]-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol
[00277] O composto (498 mg, 0,592 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 252 mg (66 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00278] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,69 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1.11- 1,23 (2H, m), 1,26-1,49 (2H, m), 1,50-1,68 (3H, m), 1,71-1,87 (4H, m), 2,01-2,11 (1H, m), 3,10-3,24 (1H, m), 3,34-3,43 (1H, m), 3,44-3,54 (2H, m), 3,72-3,80 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,92-4,00 (1H, m), 4,26 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,38-7,43 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64-7,69 (1H, m), 7,70-7,74 (1H, m).
[00279] MS (ESI) m/z: 644 (M + H)+. Exemplo 23
Figure img0038
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-cloro-8’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-5”-fluoro- 4,4-dimetil-3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’- pirrol[2,1-c][1,4]oxazino-7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00280] O composto (981 mg, 3,0 mmol) obtido no Exemplo de Referência 11 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 1,20 g (58 %) do composto do título como um sólido rosa claro.
[00281] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,22 (3H, s), 0,55 (3H, s), 0,97-1,00 (3H, m), 1,29-1,38 (3H, m), 1,74 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,27 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,58 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,83 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,26 (1H, d, J = 11,4 Hz), 6,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,05-7,07 (3H, m), 7,11-7,16 (3H, m), 7,21-7,22 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,76 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 5,0 Hz). [Etapa 2] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-5”-fluoro-1’-[(1R,2S)-2- hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida
[00282] O composto (275 mg, 0,40 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (131 mg, 1,00 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 22 para dar 205 mg (62 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo claro.
[00283] MS (ESI) m/z: 819 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-5”-fluoro-N- [(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00284] O composto (205 mg, 0,25 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 73 mg (57 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00285] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,70 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1.12- 1,22 (2H, m), 1,38-1,46 (2H, m), 1,57-1,63 (3H, m), 1,71-1,84 (4H, m), 2,07 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,17 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 11,0, 5,0 Hz), 3,50 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,74-3,82 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J = 11,0, 4,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 7,65 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00286] MS (ESI) m/z: 623 (M + H)+. Exemplo 24
Figure img0039
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-{trans-4-[(hidroxiacetil)- amino]cicloexil}-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00287] O composto (150 mg, 0,22 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 1 e cloridrato de N-(trans-4-aminocicloexil)-2-hidróxi-acetamida (331 mg, 1,23 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 58 mg (31 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00288] MS (ESI) m/z: 841 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-{trans-4-[(hidroxiacetil)- amino]cicloexil}-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00289] O composto (58 mg, 0,07 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 18 mg (40 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00290] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,07-1,65 (10H, m), 1,74-2,03 (6H, m), 3,55-3,81 (2H, m), 3,94 (2H, s), 4,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,997,07 (2H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,39-7,46 (1H, m), 7,57-7,65 (1H, m).
[00291] MS (ESI) m/z: 645 (M + H)+. Exemplo 25
Figure img0040
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-cloro-8’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil- 3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1- c][1,4]oxazino-7’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-1’,2”(1”H)-diona
[00292] O composto (1,46 g, 4,71 mmol) obtido no Exemplo de Referência 12 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 1,90 g (60 %) do composto do título como um sólido vermelho claro.
[00293] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,21 (3H, s), 0,55 (3H, s), 0,93-1,07 (3H, m), 1,22-1,30 (1H, m), 1,33-1,42 (2H, m), 1,72-1,79 (1H, m), 2,24-2,31 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,84 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,29 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,716,75 (2H, m), 7,04-7,08 (3H, m), 7,09-7,18 (3H, m), 7,19-7,25 (3H, m), 7,767,82 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 4,6 Hz). [Etapa 2] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi- 1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4- dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol- [2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00294] O composto (204 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (120 mg, 0,91 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 5 para dar 136 mg do composto do título como um sólido amorfo vermelho acastanhado de uma mistura de isômeros.
[00295] MS (ESI) m/z: 802 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6- (hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro-[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00296] O composto (136 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 59 mg (32 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00297] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1.13- 1,28 (2H, m), 1,33-1,76 (8H, m), 1,99-2,13 (2H, m), 3,13 (1H, t, J = 10,9 Hz), 3,39-3,47 (1H, m), 3,51-3,58 (1H, m), 3,59-3,66 (1H, m), 3,84-3,94 (1H, m), 4,04-4,11 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,5, 2,3 Hz), 7,97 (1H, br s), 8,09 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00298] MS (ESI) m/z: 606 (M + H)+. Exemplo 26
Figure img0041
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi- 1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]- 5’-carboxamida
[00299] O composto (202 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 25 e o composto (176 mg, 1,05 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 3 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 5 para dar 142 mg do composto do título como um sólido amorfo marrom.
[00300] MS (ESI) m/z: 838 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[trans- 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00301] O composto (142 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 72 mg (37 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00302] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1.14- 1,29 (2H, m), 1,31-1,44 (3H, m), 1,46-1,55 (2H, m), 1,57-1,82 (5H, m), 2,09-2,29 (4H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 3,17-3,40 (1H, m), 3,74-3,83 (1H, m), 4,47 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,48 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,30-8,38 (2H, m).
[00303] MS (ESI) m/z: 642 (M + H)+. Exemplo 27
Figure img0042
1,5-anidro-2-[({(3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-[3-cloro-5-(metilcarbamoil)fenil]- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-il}carbonil)amino]-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol
[00304] O composto (82 mg, 0,13 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo 22 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 5 do Exemplo 21 para dar 31 mg (37 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00305] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0,69 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09-1,24 (2H, m), 1,26-1,38 (1H, m), 1,38-1,49 (1H, m), 1,49-1,66 (3H, m), 1,70-1,86 (4H, m), 1,99-2,11 (1H, m), 2,85 (3H, s), 3,12-3,21 (1H, m), 3,353,42 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,73-3,83 (1H, m), 3,91-3,98 (1H, m), 4,23 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,63 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,57 (2H, m).
[00306] MS (ESI) m/z: 643 (M + H)+. Exemplo 28
Figure img0043
(3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-[3-cloro-5-(hidroximetil)fenil]-N-[(3R,6S)-6- (hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00307] O boroidrato de lítio (26 mg, 1,25 mmol) foi gradualmente adicionado a uma solução em tetraidrofurano (4 ml) do composto (107 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo 22 na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 18 horas. A água foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e depois o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [metanol: acetato de etila = 1: 9 (v/v)] para dar 69 mg (68 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00308] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,04-1,24 (2H, m), 1,26-1,49 (2H, m), 1,50-1,65 (3H, m), 1,68-1,87 (4H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 3,06-3,20 (1H, m), 3,34-3,43 (1H, m), 3,46-3,51 (2H, m), 3,71-3,83 (1H, m), 3,89-3,99 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,40 (2H, s), 4,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97-7,02 (1H, m), 7,037,15 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,8 Hz).
[00309] MS (ESI) m/z: 616 (M + H)+. Exemplo 29
Figure img0044
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,5S,6R)-5- hidróxi-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00310] O composto (80 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (39 mg, 0,27 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 14 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 68 mg (67 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00311] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,10-1,27 (4H, m), 1,36-1,79 (5H, m), 2,32-2,42 (1H, m), 2,55 (1H, br s), 3,043,13 (1H, m), 3,14-3,21 (1H, m), 3,68-3,90 (3H, m), 3,95-4,07 (2H, m), 4,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05-7,10 (1H, m), 7,29-7,34 (1H, m), 7,47-7,60 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00312] MS (ESI) m/z: 621 (M + H)+. Exemplo 30
Figure img0045
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2- difeniletil]-N-[(3R,5S,6R)-5-hidróxi-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00313] O composto (170 mg, 0,25 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 2 e o composto (145 mg, 0,98 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 14 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 5 para dar 100 mg (50 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00314] MS (ESI) m/z: 815 (M-H)-. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,5S,6R)-5-hidróxi-6- (hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00315] O composto (99 mg, 0,12 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 44 mg (58 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00316] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,12-1,28 (3H, m), 1,35-1,81 (6H, m), 2,31-2,56 (2H, m), 3,03-3,12 (1H, m), 3,13-3,21 (1H, m), 3,68-3,90 (3H, m), 3,94-4,08 (2H, m), 4,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,94-7,01 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14-7,21 (1H, m), 7,43-7,56 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 8,0, 2,5 Hz), 7,88 (1H, br s).
[00317] MS (ESI) m/z: 621 (M + H)+. Exemplo 31
Figure img0046
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[cis-4-hidróxi-4- (hidroximetil)cicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00318] A Trietilamina (0,22 ml, 1,58 mmol) foi adicionada a uma solução em metanol do composto (201 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 1 e o composto (278 mg, 1,53 mmol) obtido no Exemplo de Referência 15 e a mistura resultante foi agitada sob aquecimento durante a noite a 60° C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com a água e salmoura nesta ordem e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [metanol: clorofórmio = 5: 95 (v/v)]. O sólido obtido foi dissolvido em acetonitrila (1,8 ml) e água (0,6 ml), o diamônio nitrato de cério (IV) (136 mg, 0,25 mmol) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Subsequentemente, carbonato de potássio (69 mg, 0,50 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. A água foi adicionada, seguida pela extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, clorofórmio (9 ml), metanol (1 ml) e o gel de sílica (1 g) foram adicionados ao resíduo obtidos e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [metanol: clorofórmio = 5: 95 (v/v)] para dar 32 mg (17 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00319] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,60 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,96 (1H, td, J = 14,1, 4,1 Hz), 1,10-1,14 (1H, m), 1,22-1,26 (1H, m), 1,351,59 (11H, m), 1,67-1,79 (2H, m), 3,14 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,37-3,43 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,94 (1H, s), 4,36 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,49 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,55 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,30-7,34 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,56-7,60 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 10,52 (1H, s).
[00320] MS (ESI) m/z: 618 (M + H)+. Exemplo 32
Figure img0047
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi- 1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-N-[trans-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)- cicloexil]-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’- carboxamida
[00321] O composto (154 mg, 0,23 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 16 e o composto (115 mg, 0,69 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 16 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 5 para dar 130 mg (68 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00322] MS (ESI) m/z: 835 (M-H)-. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo- N-[trans-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)cicloexil]-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00323] O composto (130 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 77 mg (77 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00324] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,10-1,89 (12H, m), 2,08-2,25 (4H, m), 2,79-2,90 (1H, m), 3,72-3,87 (2H, m), 4,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,05-7,10 (1H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,56-7,65 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00325] MS (ESI) m/z: 640 (M + H)+. Exemplo 33
Figure img0048
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-hidróxi-4- (hidroximetil)cicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00326] O composto (108 mg, 0,22 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 e o composto (0,27 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 17 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 93 mg (68 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00327] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,60 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,92-1,00 (1H, m), 1,10-1,14 (1H, m), 1,24-1,63 (10H, m), 1,69-1,77 (4H, m), 3,26 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,51 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,68 (1H, s), 4,02 (1H, s), 4,38-4,45 (2H, m), 4,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,30-7,34 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,56-7,60 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 10,53 (1H, s).
[00328] MS (ESI) m/z: 618 (M + H)+. Exemplo 34
Figure img0049
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N- [(3R,6S)-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00329] O composto (81 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (34 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 6 do Exemplo de Referência 18 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 72 mg (68 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00330] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,12-1,27 (2H, m), 1,36-1,43 (1H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 1,61-1,82 (4H, m), 2,11-2,29 (3H, m), 3,21-3,43 (2H, m), 3,99-4,08 (1H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 4,47 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 9,7, 2,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,51 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,43 (1H, s).
[00331] MS (ESI) m/z: 643 (M + H)+. Exemplo 35
Figure img0050
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo- N-[trans-4-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-1”,2”-diidro- diespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00332] O composto (70 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (31 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 19 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 53 mg (57 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00333] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,10-1,80 (12H, m), 2,06-2,19 (4H, m), 2,52-2,61 (1H, m), 3,19-3,40 (1H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,41 (1H, s), 7,50 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,76 (1H, s).
[00334] MS (ESI) m/z: 657 (M + H)+. Exemplo 36
Figure img0051
[Etapa 1] {3-cloro-5-[(3’S,4’R,8’R,8a’R)-6”-cloro-4,4-dimetil-1’,2”-dioxo-3’,4’- difenil-1”,2”,3’,4’,8’,8a’-hexahidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1- c][1,4]oxazino-7’,3”-indol]-8’-il]fenil}carbamato de terc-butila
[00335] O composto (2,41 g, 6,16 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 20 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 859 mg (18 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00336] MS (FAB) m/z: 766 (M + H)+. [Etapa 2] (3-cloro-5-{(4’R,5’R)-6”-cloro-5’-[(trans-4-hidroxicicloexil)carbamoil]-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-4’-il}fenil)carbamato de terc-butila
[00337] O composto (842 mg, 1,10 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 1 para dar 621 mg (64 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00338] MS (FAB) m/z: 881 (M + H)+. [Etapa 3] (3-cloro-5-{(3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-5’-[(trans-4-hidroxicicloexil)carbamoil]- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-4’-il}fenil)carbamato de terc-butila
[00339] O composto (610 mg, 0,69 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 338 mg (71 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00340] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,08-1,64 (18H, m), 1,68-1,84 (3H, m), 1,87-2,02 (4H, m), 3,48-3,68 (2H, m), 4,10 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,51 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,977,02 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,30-7,35 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz).
[00341] MS (FAB) m/z: 685 (M + H)+. [Etapa 4] (3’R,4’R,5’R)-4’-(3-amino-5-clorofenil)-6”-cloro-N-(trans-4-hidroxiciclo- hexil)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino- 3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00342] A solução de o ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (1,16 ml, 4,64 mmol) foi adicionado a um 1,4-dioxano (6 ml) solução do composto (321 mg, 0,47 mmol) obtida na Etapa 3 acima e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e depois o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [metanol: acetato de etila = 1: 4 (v/v)] para dar 248 mg (91 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00343] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,05-1,22 (2H, m), 1,24-1,42 (5H, m), 1,48-1,61 (2H, m), 1,69-1,82 (3H, m), 1,86-2,01 (4H, m), 3,51-3,64 (2H, m), 4,02 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,34-6,37 (1H, m), 6,41-6,46 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz).
[00344] MS (ESI) m/z: 585 (M + H)+. Exemplo 37
Figure img0052
(3’R,4’R,5’R)-4’-(3-acetamido-5-clorofenil)-6”-cloro-N-(trans-4-hidróxi- cicloexil)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00345] O composto (101 mg, 0,172 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo 36 e o ácido acético (0,015 ml, 0,26 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 53 mg (49 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00346] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,08-1,22 (2H, m), 1,27-1,42 (5H, m), 1,49-1,61 (2H, m), 1,71-1,82 (3H, m), 1,86-2,02 (4H, m), 2,04 (3H, s), 3,51-3,66 (2H, m), 4,11 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,51 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,86-6,88 (1H, m), 7,06- 7,10 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57-7,59 (1H, m).
[00347] MS (ESI) m/z: 627 (M + H)+. Exemplo 38
Figure img0053
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-cloro-8’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluoro- metil)-3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[ciclobutano-1,6’- pirrol[2,1-c][1,4]oxazino-7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00348] O composto (5,44 g, 21,5 mmol) usado como um material de partida na Etapa 1 do Exemplo 1 (WO 2006/091646) e o composto (2,88 g, 21,5 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 10,2 g (87 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo claro.
[00349] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,95 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,26 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,79 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,88 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,82-4,02 (2H, m), 4,14-4,34 (2H, m), 4,55 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,73 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,19-5,23 (1H, m), 6,38 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85-6,92 (3H, m), 6,95-7,01 (1H, m), 7,10-7,16 (2H, m), 7,18-7,25 (9H, m), 7,56 (1H, s). [Etapa 2] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida
[00350] O composto (300 mg, 0,44 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 233 mg (65 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo claro.
[00351] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,12-1,27 (1H, m), 1,42-1,69 (3H, m), 2,04-2,13 (1H, m), 2,53-2,66 (2H, m), 2,85 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,23-3,31 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,45-3,53 (1H, m), 3,57 (1H, dd, J = 11,7, 3,0 Hz), 3,79-3,86 (2H, m), 3,91-4,02 (1H, m), 4,06-4,26 (3H, m), 4,43-4,62 (3H, m), 4,85 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,595,64 (1H, m), 6,49-6,55 (1H, m), 6,74 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,79-6,83 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,06-7,30 (10H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 7,72 (1H, s). [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- [(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro [ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00352] O composto (200 mg, 0,25 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 66 mg (44 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00353] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,37-1,49 (1H, m), 1,52-1,64 (1H, m), 1,64-1,78 (2H, m), 1,88 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,03-2,13 (2H, m), 2,48 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,10 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,32-3,40 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,74-3,94 (4H, m), 4,38 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,45 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,58-4,78 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,19-7,26 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,52-7,57 (1H, m).
[00354] MS (ESI) m/z: 612 (M + H)+. Exemplo 39
Figure img0054
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[cis-4-hidróxi-4- (hidroximetil)cicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00355] O composto (80 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (0,33 mmol) obtido no Exemplo de Referência 15 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 63 mg (62 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00356] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,60 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,93-1,00 (1H, m), 1,11-1,15 (1H, m), 1,23-1,25 (1H, m), 1,36-1,60 (11H, m), 1,67-1,77 (2H, m), 3,14 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,38-3,47 (1H, m), 3,54-3,57 (1H, m), 3,96 (1H, s), 4,43 (1H, t, J = 9,6 Hz), 4,49 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,54 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,0 Hz), 10,61 (1H, s).
[00357] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Exemplo 40
Figure img0055
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-4-hidróxi-4- (hidroximetil)cicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclo- hexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00358] O composto (80 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (0,24 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 17 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 67 mg (66 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00359] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,60 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,97 (1H, dt, J = 5,5, 13,3 Hz), 1,11-1,15 (1H, m), 1,24-1,75 (14H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,56-3,59 (1H, m), 3,69 (1H, s), 4,03 (1H, s), 4,43-4,53 (3H, m), 6,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,62 (1H, s).
[00360] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Exemplo 41
Figure img0056
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo- N-[trans-4-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)cicloexil]-1”,2”-diidro- diespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00361] O composto (84 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (46 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 7 do Exemplo de Referência 22 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 87 mg (78 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00362] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,10-1,24 (2H, m), 1,32-1,67 (7H, m), 1,75-1,84 (3H, m), 1,98-2,12 (4H, m), 2,57-2,66 (1H, m), 3,62-3,71 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,65-7,69 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00363] MS (ESI) m/z: 657 (M + H)+. Exemplo 42
Figure img0057
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,5S,6R)-5-hidróxi-6- (hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00364] O composto (80 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 e o composto (34 mg, 0,23 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 14 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 67 mg (66 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00365] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,07-1,88 (9H, m), 2,24-2,34 (1H, m), 3,04-3,15 (2H, m), 3,45-3,65 (2H, m), 3,80-3,95 (3H, m), 4,50 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,69 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98-7,08 (2H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 7,39-7,46 (1H, m), 7,55-7,65 (1H, m).
[00366] MS (ESI) m/z: 620 (M + H)+. Exemplo 43
Figure img0058
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,5S,6R)-6-(hidróxi- metil)-5-metoxitetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00367] O composto (80 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 e o composto (34 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 23 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 69 mg (67 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00368] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,69 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,07-1,91 (9H, m), 2,46-2,56 (1H, m), 3,08-3,27 (3H, m), 3,39 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 11,7, 5,7 Hz), 3,74-3,93 (3H, m), 4,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98-7,08 (2H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 7,40-7,47 (1H, m), 7,56-7,64 (1H, m).
[00369] MS (ESI) m/z: 634 (M + H)+. Exemplo 44
Figure img0059
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-{[acetil(2-hidroxietil)amino]metil}tetraidro-2H- piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00370] O composto (237 mg, 0,48 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (142 mg) obtido na Etapa 6 do Exemplo de Referência 24 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 171 mg (47 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo claro.
[00371] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,11-1,24 (2H, m), 1,32-1,84 (9H, m), 2,08-2,13 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,82 (1H, dd, J = 14,2, 9,3 Hz), 3,09 (1H, t, J = 11,1 Hz), 3,18-3,31 (2H, m), 3,383,53 (2H, m), 3,62-3,76 (3H, m), 3,82-3,92 (2H, m), 4,02 (1H, dd, J = 10,7, 2,9 Hz), 4,40-4,46 (1H, m), 4,63 (1H, dd, J = 9,2, 4,3 Hz), 6,73 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,43-7,52 (3H, m), 8,05 (1H, dd, J = 5,1, 2,2 Hz).
[00372] MS (ESI) m/z: 690 (M + H)+. Exemplo 45
Figure img0060
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi- 1,2-difeniletil]-N-[(3R,5S,6R)-6-(hidroximetil)-5-metoxitetraidro-2H-piran-3- il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida
[00373] O composto (140 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 16 e o composto (101 mg, 0,63 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 23 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 5 para dar 48 mg (27 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00374] MS (ESI) m/z: 833 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,5S,6R)-6- (hidroximetil)-5-metoxitetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00375] O composto (48 mg, 0,06 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 26 mg (71 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00376] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09-1,83 (9H, m), 2,09-2,24 (1H, m), 2,48-2,58 (1H, m), 3,08-3,38 (4H, m), 3,40 (3H, s), 3,66-4,06 (4H, m), 4,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,28-7,35 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00377] MS (ESI) m/z: 635 (M + H)+. Exemplo 46
Figure img0061
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidróxi-1- metiletil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00378] O composto (40 mg, 0,08 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 e o composto (16 mg, 0,10 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 5 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 15 mg (28 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00379] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09-1,23 (8H, m), 1,32-1,56 (5H, m), 1,57-1,66 (1H, m), 1,69-1,80 (3H, m), 2,08-2,15 (1H, m), 3,07-3,13 (2H, m), 3,82-3,92 (1H, m), 4,06-4,12 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,87-6,91 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,10-7,14 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,46-7,54 (2H, m), 7,72 (1H, s).
[00380] MS (ESI) m/z: 632 (M + H)+. Exemplo 47
Figure img0062
[Etapa 1] Ácido (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”- oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]- piridino]-5’-carboxílico
[00381] O composto (406 mg, 0,60 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 25 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 12 para dar 134 mg (45 %) do composto do título como um sólido marrom.
[00382] MS (ESI) m/z: 493 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(1- hidróxi-1-metiletil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00383] O composto (65 mg, 0,13 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (25 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 5 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 20 mg (24 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00384] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,07-1,82 (16H, m), 2,05-2,16 (1H, m), 2,37-2,49 (1H, m), 3,05-3,14 (2H, m), 3,17-3,41 (1H, m), 3,80-3,92 (1H, m), 4,04-4,12 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34-7,40 (1H, m), 7,43-7,48 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,92 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00385] MS (ESI) m/z: 634 (M + H)+. Exemplo 48
Figure img0063
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2”-oxo-N- [trans-4-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)cicloexil]-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00386] O composto (87 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 e o composto (48 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 7 do Exemplo de Referência 22 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 75 mg (64 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00387] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0,69 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,09-1,23 (2H, m), 1,27-1,50 (4H, m), 1,52-1,66 (4H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 1,95-2,12 (4H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 3,61-3,70 (1H, m), 4,48-4,53 (1H, m), 4,54-4,60 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,007,06 (2H, m), 7,18-7,23 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,59-7,64 (1H, m).
[00388] MS (ESI) m/z: 656 (M + H)+. Exemplo 49
Figure img0064
[Etapa 1] Ácido (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]-piridino]-5’- carboxílico
[00389] O composto (10,6 g, 15,7 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 12 para dar 1,79 g (23 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00390] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0,61-0,69 (3H, m), 0,84 0,92 (3H, m), 0,99-1,29 (3H, m), 1,33-1,67 (3H, m), 1,73-1,83 (1H, m), 1,962,05 (1H, m), 4,51-4,58 (1H, m), 4,68-4,74 (1H, m), 6,86-7,30 (3H, m), 7,377,43 (1H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,92-7,99 (1H, m), 11,30-11,38 (1H, m).
[00391] MS (ESI) m/z: 492 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2”-oxo-N- [trans-4-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)cicloexil]-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00392] O composto (121 mg, 0,25 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (66 mg, 0,29 mmol) obtido na Etapa 7 do Exemplo de Referência 22 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 56 mg (35 %) do composto do título como um sólido marrom claro.
[00393] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0,71 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1.11- 1,50 (6H, m), 1,52-1,91 (6H, m), 1,96-2,13 (4H, m), 2,54-2,64 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,51-4,60 (2H, m), 4,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,03-7,10 (1H, m), 7,17-7,29 (2H, m), 7,56-7,62 (1H, m), 7,80-7,86 (1H, m).
[00394] MS (ESI) m/z: 657 (M + H)+. Exemplo 50
Figure img0065
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N- [(3R,6S)-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”- diidrodi-espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00395] O composto (69 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (28 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 6 do Exemplo de Referência 18 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 12 mg (14 %) do composto do título como um sólido marrom claro.
[00396] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,71 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,15-1,79 (8H, m), 2,10-2,29 (4H, m), 3,39 (1H, dd, J = 10,9, 9,2 Hz), 3,984,07 (1H, m), 4,09-4,14 (1H, m), 4,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 9,7, 2,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44-7,47 (1H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 7,67-7,72 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,42 (1H, s).
[00397] MS (ESI) m/z: 644 (M + H)+.
Figure img0066
[Etapa 1] Ácido (4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxílico
[00398] O composto (192 g, 294 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 9 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 12 para dar 53,6 g (38 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00399] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,76 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,33 (1H, td, J = 14,1, 4,3 Hz), 1,41 (1H, dd, J = 14,0, 2,3 Hz), 1,52 (1H, td, J = 14,1, 3,7 Hz), 1,61 (1H, dd, J = 14,0, 2,3 Hz), 1,80 (1H, td, J = 14,1, 3,4 Hz), 1,95 (1H, dd, J = 14,1, 2,7 Hz), 2,06 (1H, td, J = 14,0, 4,1 Hz), 2,35 (1H, dd, J = 14,2, 3,2 Hz), 4,43 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,03 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 5,5, 1,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,28 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,5 Hz). [Etapa 2] (3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-N-[trans- 4-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00400] O composto (80 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (37 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 19 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 28 mg (26 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00401] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,10-1,82 (12H, m), 1,99-2,19 (4H, m), 2,62-2,67 (1H, m), 3,64-3,68 (1H, m), 4,22 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,05-7,09 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,21-7,25 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00402] MS (ESI) m/z: 639 (M + H)+. Exemplo 52
Figure img0067
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6- (1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00403] O composto (84 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 49 e o composto (35 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 6 do Exemplo de Referência 18 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 97 mg (89 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00404] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,71 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,14-1,27 (2H, m), 1,33-1,44 (1H, m), 1,46-1,58 (2H, m), 1,61-1,86 (4H, m), 2,09-2,29 (3H, m), 3,38 (1H, dd, J = 11,2, 9,5 Hz), 3,99-4,08 (1H, m), 4,094,15 (1H, m), 4,51 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 10,0, 2,6 Hz), 6,94 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13-7,18 (1H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,62-7,68 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,72 (1H, s).
[00405] MS (ESI) m/z: 643 (M + H)+. Exemplo 53
Figure img0068
(3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6- (1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00406] O composto (81 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 51 e o composto (35 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 6 do Exemplo de Referência 18 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 74 mg (69 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00407] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,12-1,27 (2H, m), 1,33-1,41 (1H, m), 1,43-1,81 (6H, m), 2,10-2,28 (3H, m), 3,22-3,36 (1H, m), 3,41 (1H, dd, J = 10,9, 9,2 Hz), 3,98-4,08 (1H, m), 4,09 4,18 (2H, m), 4,53 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 9,2, 2,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 5,2, 1,7 Hz), 7,07-7,09 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,43 (1H, s).
[00408] MS (ESI) m/z: 625 (M + H)+. Exemplo 54
Figure img0069
(3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4- oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00409] O composto (86 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 51 e o composto (36 mg, 0,22 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 3 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 81 mg (72 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00410] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1.12- 1,24 (2H, m), 1,32-1,44 (3H, m), 1,45-1,54 (2H, m), 1,56-1,83 (5H, m), 2,06-2,29 (4H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 3,14-3,46 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 5,15, 1,7 Hz), 7,08-7,12 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,34 (1H, s).
[00411] MS (ESI) m/z: 623 (M + H)+. Exemplo 55
Figure img0070
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2”-oxo-N- [(3R,6S)-6-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]-piridino]- 5’-carboxamida
[00412] O composto (76 mg, 0,15 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 49 e o composto (41 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 25 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 67 mg (66 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00413] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,71 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1.14- 1,81 (9H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 3,19-3,28 (1H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 4,08-4,15 (1H, m), 4,37 (1H, dd, J = 10,0, 3,2 Hz), 4,46-4,52 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,95-7,01 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,15-7,20 (1H, m), 7,44-7,50 (1H, m), 7,60-7,66 (2H, m), 7,75-7,92 (1H, m).
[00414] MS (ESI) m/z: 659 (M + H)+. Exemplo 56
Figure img0071
(3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-N- [(3R,6S)-6-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00415] O composto (85 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 51 e o composto (48 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 25 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 34 mg (29 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00416] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,11-1,81 (9H, m), 1,94-2,21 (3H, m), 3,30-3,38 (1H, m), 3,93-4,04 (1H, m), 4,08-4,17 (2H, m), 4,38 (1H, dd, J = 9,6, 3,2 Hz), 4,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 5,3, 1,6 Hz), 7,06-7,09 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70-7,75 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00417] MS (ESI) m/z: 641 (M + H)+. Exemplo 57
Figure img0072
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo- N-[(3R,6S)-6-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00418] O composto (81 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (44 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 25 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 57 mg (52 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00419] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09-1,82 (9H, m), 1,95-2,14 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 3,21-3,39 (2H, m), 3,94-4,05 (1H, m), 4,07-4,14 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J = 9,9, 3,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,50 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz), 9,23 (1H, s).
[00420] MS (ESI) m/z: 659 (M + H)+. Exemplo 58
Figure img0073
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,5S,6R)-6-(hidróxi- metil)-5-metoxitetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00421] O composto (80 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 49 e o composto (30 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 23 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 48 mg (47 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00422] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,71 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,16-1,77 (9H, m), 1,98-2,04 (1H, m), 2,48-2,58 (1H, m), 3,07-3,30 (4H, m), 3,40 (3H, s), 3,67-3,74 (1H, m), 3,81-3,89 (1H, m), 3,94-4,05 (2H, m), 4,444,53 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,96-7,03 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15-7,22 (1H, m), 7,44-7,66 (4H, m).
[00423] MS (ESI) m/z: 635 (M + H)+. Exemplo 59
Figure img0074
(3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-N-[(3R,5S,6R)-6-(hidróxi- metil)-5-metoxitetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00424] O composto (80 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 51 e o composto (36 mg, 0,22 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 23 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 48 mg (46 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00425] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,13 1,78 (9H, m), 1,99-2,05 (1H, m), 2,47-2,57 (1H, m), 3,10-3,32 (4H, m), 3,40 (3H, s), 3,67-3,76 (1H, m), 3,82-4,06 (3H, m), 4,10 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,51 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,87-6,91 (1H, m), 7,06-7,13 (2H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00426] MS (ESI) m/z: 617 (M + H)+. Exemplo 60
Figure img0075
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo- N-[trans-4-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00427] O composto (96 mg, 0,19 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (43 mg, 0,23 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 19 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 51 mg (40 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00428] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0,71 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1.15- 1,84 (12H, m), 1,95-2,18 (4H, m), 2,59-2,68 (1H, m), 3,61-3,70 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62-7,67 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J = 7,7, 2,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00429] MS (ESI) m/z: 658 (M + H)+. Exemplo 61
Figure img0076
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[cis-4-hidróxi-4- (metoximetil)cicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00430] O composto (100 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (0,31 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 31 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 80 mg (62 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00431] 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,60 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,93-1,00 (1H, m), 1,11-1,14 (1H, m), 1,22-1,30 (1H, m), 1,33-1,65 (11H, m), 1,67-1,77 (2H, m), 3,10 (2H, s), 3,26 (3H, s), 3,39-3,44 (1H, m), 3,54-3,56 (1H, m), 4,21 (1H, s), 4,43 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,54 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,0 Hz), 10,61 (1H, s).
[00432] MS (ESI) m/z: 633 (M + H)+. Exemplo 62
Figure img0077
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6- (1,2,4-oxadiazol-3-il)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00433] O composto (87 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 49 e o composto (44 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 26 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 91 mg (80 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00434] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,71 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1.16- 1,28 (2H, m), 1,32-1,85 (7H, m), 2,01-2,12 (1H, m), 2,15-2,27 (2H, m), 3,33-3,42 (1H, m), 4,01-4,10 (1H, m), 4,16-4,23 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,68-4,74 (2H, m), 6,95 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13-7,18 (1H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,59-7,66 (2H, m), 8,36 (1H, s), 8,72 (1H, s).
[00435] MS (ESI) m/z: 643 (M + H)+. Exemplo 63
Figure img0078
(3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6- (1,2,4-oxadiazol-3-il)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00436] O composto (86 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 51 e o composto (45 mg, 0,22 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 26 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 71 mg (63 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00437] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1.17- 1,27 (2H, m), 1,32-1,40 (1H, m), 1,45-1,80 (6H, m), 2,02-2,13 (1H, m), 2,15-2,24 (2H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 4,01-4,10 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,19-4,25 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 10,3, 2,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,88-6,92 (1H, m), 7,06-7,09 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,73 (1H, s).
[00438] MS (ESI) m/z: 625 (M + H)+. Exemplo 64
Figure img0079
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N- [(3R,6S)-6-(1,2,4-oxadiazol-3-il)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”- diidrodi-espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00439] O composto (84 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (42 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 26 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 92 mg (82 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00440] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1.18- 1,27 (2H, m), 1,35-1,42 (1H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 1,57-1,83 (4H, m), 2,03-2,13 (1H, m), 2,15-2,28 (2H, m), 3,22-3,45 (2H, m), 4,00-4,11 (1H, m), 4,15-4,22 (1H, m), 4,47 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 10,3, 2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,29-7,34 (1H, m), 7,50 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,73 (1H, s).
[00441] MS (ESI) m/z: 643 (M + H)+. Exemplo 65
Figure img0080
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo- N-[(3R,6S)-6-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]-piridino]- 5’-carboxamida
[00442] O composto (87 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (47 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 25 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 54 mg (46 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00443] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,71 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,08-2,20 (12H, m), 3,34-3,41 (1H, m), 3,82-3,91 (1H, m), 3,93-4,00 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J = 10,1, 3,2 Hz), 4,60 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,71 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,61-7,66 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00444] MS (ESI) m/z: 660 (M + H)+. Exemplo 66
Figure img0081
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N- [(3R,6S)-6-(1,2,4-oxadiazol-3-il)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”- diidrodi-espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00445] O composto (88 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (44 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 26 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 81 mg (71 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00446] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,71 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,15-1,29 (2H, m), 1,35-1,43 (1H, m), 1,45-1,79 (6H, m), 2,02-2,13 (1H, m), 2,16-2,26 (2H, m), 3,20-3,47 (2H, m), 4,00-4,11 (1H, m), 4,16-4,22 (1H, m), 4,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65-4,74 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,5, 2,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,28 (1H, br s), 8,73 (1H, s).
[00447] MS (ESI) m/z: 644 (M + H)+. Exemplo 67
Figure img0082
(3’R,4’S,5’R)-N-(trans-4-carbamoilcicloexil)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoro- piridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00448] O composto (200 mg, 0,41 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e cloridrato de trans-4-aminocicloexanocarboxamida (WO 2005/058892) (87 mg, 0,49 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 53 mg (21 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00449] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,67 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,09-1,22 (2H, m), 1,26-1,41 (3H, m), 1,49-1,64 (4H, m), 1,76-1,81 (3H, m), 1,86-2,07 (4H, m), 2,18-2,27 (1H, m), 3,57-3,66 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,65 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00450] MS (ESI) m/z: 616 (M + H)+. Exemplo 68
Figure img0083
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,5R,6R)-6- (hidroximetil)-5-metoxitetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00451] O composto (70 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 49 e o composto (25 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 5 do Exemplo de Referência 27 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 78 mg (86 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00452] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,10-1,82 (9H, m), 2,20-2,49 (2H, m), 3,18-3,28 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,453,55 (2H, m), 3,63-3,77 (1H, m), 3,84-3,94 (1H, m), 4,05-4,28 (2H, m), 4,47 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,91-6,99 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11-7,19 (1H, m), 7,42-7,69 (3H, m), 8,22-8,32 (1H, m).
[00453] MS (ESI) m/z: 635 (M + H)+. Exemplo 69
Figure img0084
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,5R, 6R)-6- (hidroximetil)-5-metoxitetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00454] O composto (70 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (25 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 5 do Exemplo de Referência 27 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 66 mg (73 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00455] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,10 1,82 (9H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 2,38-2,49 (1H, m), 3,20-3,28 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,46-3,55 (2H, m), 3,66-3,76 (1H, m), 3,85-3,94 (1H, m), 4,06-4,28 (2H, m), 4,44 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,31-7,54 (4H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00456] MS (ESI) m/z: 635 (M + H)+. Exemplo 70
Figure img0085
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2- cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00457] O composto (100 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (35 mg, 0,24 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 28 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 94 mg (76 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00458] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,11-1,27 (2H, m), 1,35-1,81 (8H, m), 2,10-2,17 (1H, m), 2,25-2,32 (1H, m), 3,15 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,27 (1H, br s), 3,80 (1H, dd, J = 11,0, 2,3 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,13 (1H, ddd, J = 10,8, 4,5, 1,3 Hz), 4,44 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,46 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,49 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,48-7,52 (2H, m), 7,62 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00459] MS (ESI) m/z: 618 (M + H)+. Exemplo 71
Figure img0086
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2- cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00460] O composto (100 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (35 mg, 0,24 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 28 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 41 mg (33 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00461] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,15-1,27 (2H, m), 1,34-1,40 (1H, m), 1,45-1,73 (7H, m), 2,10-2,16 (1H, m), 2,26-2,32 (1H, m), 3,15 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,26 (1H, br s), 3,81 (1H, dd, J = 11,2, 2,5 Hz), 3,87-3,93 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J = 11,0, 2,7 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,49 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,42-7,47 (2H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,20 (1H, br s).
[00462] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Exemplo 72
Figure img0087
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-4-(3- hidroxiazetidin-1-il)cicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00463] O composto (197 mg, 0,40 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (117 mg, 0,48 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 13 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 107 mg (40 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00464] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,70 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,07-1,41 (7H, m), 1,53-1,64 (2H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 1,86-2,02 (4H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,90-2,96 (2H, m), 3,56-3,64 (2H, m), 3,64-3,69 (2H, m), 4,30-4,36 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,68 (1H, t, J = 4,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,7 Hz).
[00465] MS (ESI) m/z: 644 (M + H)+. Exemplo 73
Figure img0088
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[cis-4-(hidroximetil)-4- metoxicicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00466] O composto (68 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 e o composto (0,12 mmol) obtido na Etapa 6 do Exemplo de Referência 29 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 35 mg (48 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00467] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0,60 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,93-0,98 (1H, m), 1,10-1,13 (1H, m), 1,19-1,59 (10H, m), 1,67-1,78 (4H, m), 2,09 (2H, s), 3,11 (3H, s), 3,28-3,49 (4H, m), 4,33-4,37 (1H, m), 4,45-4,47 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,52 (1H, s).
[00468] MS (ESI) m/z: 632 (M + H)+. Exemplo 74
Figure img0089
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-(hidroximetil)-4- metoxicicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00469] O composto (79 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 e o composto (0,18 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 29 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 50 mg (51 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00470] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,60 (3H, s), 0,88 (3H, s), 0,92-1,00 (1H, m), 1,10-1,14 (1H, m), 1,23-1,26 (1H, m), 1,30-1,37 (1H, m), 1,44-1,79 (12H, m), 3,11 (3H, s), 3,39 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,50 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,65-3,72 (1H, m), 4,38-4,47 (2H, m), 4,53 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,30-7,34 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,56-7,60 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,53 (1H, s).
[00471] MS (ESI) m/z: 632 (M + H)+. Exemplos 75 (isômero A) e 76 (isômero B)
Figure img0090
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[1- hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00472] O composto (200 mg, 0,41 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (89 mg, 0,49 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 30 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar uma mistura de diastereômeros. A mistura de diastereômeros obtida foi resolvida e purificada pela cromatografia líquida de coluna quiral [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: etanol = 3: 2 (v/v)] para dar separadamente 12 mg (5 %: isômero A) e 82 mg (32 %: isômero B) dos compostos do título como sólidos incolores. Isômero A:
[00473] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,16-1,27 (3H, m), 1,37-1,63 (6H, m), 1,70-1,77 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,12 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,20-3,28 (2H, m), 3,81-3,90 (2H, m), 4,06 (1H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, br s), 8,08 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00474] MS (ESI) m/z: 620 (M + H)+. Isômero B:
[00475] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,16 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,17-1,29 (3H, m), 1,34-1,63 (6H, m), 1,71-1,77 (2H, m), 2,07-2,12 (1H, m), 2,64 (1H, br s), 3,03-3,09 (1H, m), 3,10 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,26 (1H, br s), 3,63 (1H, t, J = 6,2 Hz), 3,83-3,92 (1H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 8,01 (1H, br s), 8,09 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00476] MS (ESI) m/z: 620 (M + H)+.
Figure img0091
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[1-hidroxi- etil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00477] O composto (300 mg, 0,63 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 51 e o composto (137 mg, 0,76 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 30 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar uma mistura de diastereômeros. A mistura de diastereômeros obtida foi resolvida e purificada pela cromatografia líquida de coluna quiral [condição de fracionamento: CHIRALCEL OD-H, n-hexano: etanol = 4: 1 (v/v)] para dar separadamente 45 mg (12 %: isômero A) e 249 mg (66 %: isômero B) dos compostos do título como sólidos incolores. Isômero A:
[00478] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,14-1,23 (5H, m), 1,31-1,37 (1H, m), 1,40-1,53 (3H, m), 1,55-1,65 (3H, m), 1,69-1,77 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 3,14 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,21-3,26 (1H, m), 3,29 (1H, br s), 3,83-3,90 (2H, m), 4,09 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,49 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,08 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00479] MS (ESI) m/z: 601 (M + H)+. Isômero B:
[00480] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,15-1,27 (5H, m), 1,30-1,36 (1H, m), 1,41-1,53 (4H, m), 1,56-1,63 (2H, m), 1,69-1,77 (2H, m), 2,03-2,11 (1H, m), 2,68 (1H, s), 3,03-3,08 (1H, m), 3,11 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,30 (1H, br s), 3,59-3,67 (1H, m), 3,84-3,93 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,49 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 5,5, 1,4 Hz), 7,08 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00481] MS (ESI) m/z: 601 (M + H)+. Exemplo 79
Figure img0092
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-cloro-8’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-3’,4’- difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[ciclobutano-1,6’-pirrol[2,1-c]- [1,4]oxazino-7’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-1’,2”(1”H)-diona
[00482] O composto (0,93 g, 3,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1 e 3,3-dimetilciclobutanona (Tetrahedron, 1968, 6017-6028) (0,30 g, 3,00 mmol) foram usados e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 1,10 g (51 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00483] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,71 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,66 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,85 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,45 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,62 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,60 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,83 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,04 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,25 (12H, m), 7,77 (1H, s). [Etapa 2] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2- difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-3,3-dimetil- 2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3- b]piridino]-5’-carboxamida
[00484] O composto (430 mg, 0,67 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (263 mg, 2,00 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 390 mg (76 %) do composto do título como um sólido amorfo marrom.
[00485] MS (ESI) m/z: 773 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(hidróxi- metil)tetraidro-2H-piran-3-il]-3,3-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclo- butano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00486] O composto (390 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 150 mg (52 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00487] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,69 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,38-1,64 (3H, m), 1,71-1,79 (1H, m), 1,83 (1H, dd, J = 12,8, 3,2 Hz), 2,00 (1H, dd, J = 12,4, 3,2 Hz), 2,10 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,24 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,11 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,33-3,41 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,73-3,83 (1H, m), 3,88-3,94 (1H, m), 4,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,27 (1H, m), 7,52 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz).
[00488] MS (ESI) m/z: 577 (M + H)+. Exemplo 80
Figure img0093
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[cis-4-hidróxi-4- (metoximetil)cicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00489] O composto (79 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (40 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 31 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 63 mg (62 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00490] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,80-1,17 (16H, m), 2,19 (1H, s), 3,21 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,68-3,74 (1H, m), 4,45-4,47 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,46-7,51 (2H, m), 7,60-7,63 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,17 (1H, s).
[00491] MS (ESI) m/z: 634 (M + H)+. Exemplo 81
Figure img0094
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-(hidroximetil)-4- metoxicicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00492] O composto (71 mg, 0,15 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 49 e o composto (42 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 29 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 65 mg (71 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00493] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,14-1,24 (2H, m), 1,34-1,70 (11H, m), 1,76-1,79 (1H, m), 1,87-1,92 (3H, m), 3,18-3,22 (4H, m), 3,60 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,83-3,89 (1H, m), 4,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,68 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,96 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14-7,18 (1H, m), 7,48 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,63 (2H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,87 (1H, s).
[00494] MS (ESI) m/z: 633 (M + H)+.
Figure img0095
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-4-(hidróxi- metil)-4-metoxicicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclo- exano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00495] O composto (96 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (42 mg, 0,22 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 29 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 26 mg (21 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00496] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,14-1,26 (2H, m), 1,35-1,74 (12H, m), 1,88-1,94 (3H, m), 3,21-3,25 (4H, m), 3,60 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,82-3,90 (1H, m), 4,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,597,63 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00497] MS (ESI) m/z: 634 (M + H)+. Exemplo 83
Figure img0096
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[cis-4-(hidróxi- metil)-4-metoxicicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclo- hexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00498] O composto (67 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (0,11 mmol) obtido na Etapa 6 do Exemplo de Referência 29 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 36 mg (53 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00499] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,14-1,83 (15H, m), 1,90-1,99 (2H, m), 3,21-3,26 (4H, m), 3,41-3,53 (2H, m), 3,66-3,76 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,68 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46-7,50 (2H, m), 7,61-7,63 (1H, m), 8,08 (2H, d, J = 5,0 Hz).
[00500] MS (ESI) m/z: 634 (M + H)+. Exemplo 84
Figure img0097
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-cloro-8’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluoro- metil)-3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[ciclobutano-1,6’- pirrol[2,1-c][1,4]oxazino-7’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-1’,2”(1”H)-diona
[00501] O composto (4,60 g, 15,0 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1 acima e o composto (2,21 g, 16,5 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 1,77 g (11 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00502] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,87 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,23 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,76 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,88 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,90-3,96 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 15,3, 9,8 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 15,3, 9,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,20 (1H, dd, J = 4,1, 1,8 Hz), 6,39 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,05-7,09 (1H, m), 7,10-7,13 (2H, m), 7,14-7,25 (10H, m), 7,92 (1H, s). [Etapa 2] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- pirrol-[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00503] O composto (339 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (197 mg, 1,50 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 198 mg (49 %) do composto do título como um sólido amorfo marrom.
[00504] MS (ESI) m/z: 809 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- [(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00505] O composto (198 mg, 0,24 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 10 para dar 80 mg (53 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00506] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,36-1,48 (1H, m), 1,53-1,64 (1H, m), 1,71-1,81 (2H, m), 1,87-1,93 (1H, m), 2,03-2,13 (2H, m), 2,42 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,11 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,32-3,40 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,74-3,85 (1H, m), 3,86-4,06 (3H, m), 4,41 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,61-4,80 (2H, m), 7,06 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,28 (1H, m), 7,52 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz).
[00507] MS (ESI) m/z: 613 (M + H)+. Exemplo 85 (isômero A) e 86 (isômero B)
Figure img0098
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6R)-5- hidróxi-6-(hidroximetil)-5-metiltetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00508] O composto (60 mg, 0,12 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (21 mg, 0,13 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 32 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar separadamente 35 mg (46 %:isômero A) e 15 mg (20 %: isômero B) dos compostos do título como sólidos incolores. Isômero A:
[00509] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09-1,28 (3H, m), 1,32 (3H, s), 1,36-1,76 (5H, m), 1,98-2,11 (2H, m), 2,33 (1H, s), 3,04-3,27 (2H, m), 3,30-3,38 (1H, m), 3,70-4,10 (4H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04-7,12 (1H, m), 7,29-7,35 (2H, m), 7,46-7,57 (2H, m), 8,06 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00510] MS (ESI) m/z: 635 (M + H)+. Isômero B:
[00511] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,11-1,76 (11H, m), 2,00-2,07 (1H, m), 2,37-2,44 (1H, m), 3,08-3,30 (4H, m), 3,82-3,96 (2H, m), 4,11-4,20 (1H, m), 4,21-4,33 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,62 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05-7,10 (1H, m), 7,29-7,34 (1H, m), 7,46-7,62 (3H, m), 8,06 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00512] MS (ESI) m/z: 635 (M + H)+. Exemplo 87
Figure img0099
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{cis-4-hidróxi-4- [(metilsulfonil)metil]cicloexil}-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00513] O composto (89 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (0,20 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 33 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 84 mg (67 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00514] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0,60 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,93-1,00 (1H, m), 1,11-1,14 (1H, m), 1,22-1,25 (1H, m), 1,41-1,64 (9H, m), 1,67-1,76 (2H, m), 1,84-1,91 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,44-3,49 (1H, m), 3,56 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,44 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,86 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,63 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,2 Hz), 10,61 (1H, s).
[00515] MS (ESI) m/z: 681 (M + H)+. Exemplo 88
Figure img0100
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(etil- carbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00516] O composto (160 mg, 0,33 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (87 mg, 0,40 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 34 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 143 mg (67 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00517] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,16-1,24 (2H, m), 1,35-1,41 (1H, m), 1,43-1,62 (5H, m), 1,70-1,77 (2H, m), 2,09-2,15 (1H, m), 2,28-2,34 (1H, m), 3,13 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,25-3,36 (2H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 3,85-3,94 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 11,7, 3,9 Hz), 4,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,52 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,48-7,52 (2H, m), 7,62 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,1 Hz).
[00518] MS (ESI) m/z: 646 (M + H)+. Exemplo 89 (isômero A) e 90 (isômero B)
Figure img0101
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(1,2- diidroxietil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00519] O composto (332 mg, 0,67 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (160 mg, 0,80 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 35 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar uma mistura de diastereômeros. A mistura de diastereômeros obtida foi resolvida e purificada pela cromatografia líquida de coluna quiral [condição de fracionamento: CHIRALPAK IA, n-hexano: etanol = 1:1 (v/v)] para dar separadamente 100 mg (23 %: isômero A) e 174 mg (40 %: isômero B) dos compostos do título como sólidos incolores. Isômero A:
[00520] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,11-1,26 (2H, m), 1,33-1,39 (1H, m), 1,42-1,63 (5H, m), 1,70-1,76 (2H, m), 1,82-1,89 (1H, m), 2,10-2,16 (2H, m), 2,56 (1H, d, J = 6,4 Hz), 3,09 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,27 (1H, br s), 3,40-3,45 (1H, m), 3,61-3,66 (1H, m), 3,69-3,75 (2H, m), 3,84-3,93 (1H, m), 4,03-4,08 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,43-7,51 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00521] MS (ESI) m/z: 635 (M + H)+. Isômero B:
[00522] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,10-1,24 (2H, m), 1,33-1,38 (1H, m), 1,43-1,54 (3H, m), 1,57-1,79 (5H, m), 2,09-2,14 (1H, m), 2,20-2,25 (1H, m), 2,77 (1H, d, J = 4,1 Hz), 3,12 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,31 (1H, br s), 3,37-3,43 (1H, m), 3,53-3,59 (1H, m), 3,62-3,67 (1H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 3,86-3,94 (1H, m), 4,06-4,11 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,46-7,51 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00523] MS (ESI) m/z: 635 (M + H)+. Exemplo 91
Figure img0102
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-cloro-8’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis- (fluorometil)-3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[ciclobutano- 1,6’-pirrol[2,1-c][1,4]oxazino-7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00524] O composto (5,0 g, 17,2 mmol) obtido no Exemplo de Referência 8 e o composto (2,88 g, 21,5 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 10,2 g (87 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo claro.
[00525] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,82 (1H, d, J = 14,7 Hz), 2,35 (1H, d, J = 14,7 Hz), 2,84 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,07 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,90-3,98 (1H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,35-4,42 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,69 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,22-5,25 (1H, m), 6,30 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,14-7,27 (10H, m), 7,97 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,00 (1H, s).
[00526] MS (ESI) m/z: 678 (M + H)+. [Etapa 2] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida
[00527] O composto (203 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 153 mg (63 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo claro.
[00528] MS (ESI) m/z: 809 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)- N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro-[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00529] O composto (153 mg, 0,19 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e água (3 ml), o diamônio nitrato de cério (IV) (207 mg, 0,38 mmol) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. O carbonato de potássio (104 mg, 0,76 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a matéria insolúvel precipitada foi removida pela filtração através de Celite. O filtrado foi diluído com acetato de etila, lavado com salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em NH-gel de sílica (clorofórmio: metanol = 100: 0 ^ 40: 1) e depois o resíduo foi dissolvido em 2-propanol (10 ml) e agitada a 50° C por 2 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e depois o resíduo foi purificado pela cromatografia líquida de coluna quiral [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: etanol = 2: 3 (v/v)] para dar 67 mg (57 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00530] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,37-1,49 (1H, m), 1,55-1,78 (2H, m), 1,85-1,91 (1H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,48 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,16 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,33-3,41 (1H, m), 3,45-3,51 (2H, m), 3,74-3,94 (4H, m), 4,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,60-4,77 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,60 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00531] MS (ESI) m/z: 613 (M + H)+.
Figure img0103
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6”-cloro-8’-(5-cloropiridin-3-il)-4,4-dimetil-3’,4’- difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1-c]- [1,4]oxazino-7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00532] O composto (1,35 g, 4,65 mmol) obtido no Exemplo de Referência 36 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 2,35 g (77 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00533] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,56 (3H, s), 0,67 (3H, s), 0,81-1,01 (1H, m), 1,16-1,44 (4H, m), 1,74-1,83 (1H, m), 1,86-1,97 (1H, m), 2,16-2,27 (1H, m), 4,48 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,82 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,03 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,61-6,68 (2H, m), 6,77-6,84 (2H, m), 6,92-6,98 (2H, m), 7,10-7,29 (9H, m), 7,47-7,50 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,3 Hz).
[00534] MS (APCI) m/z: 652 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido (4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(5-cloropiridin-3-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxílico
[00535] O composto (2,29 g, 3,52 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 12 para dar 827 mg (50 %) do composto do título como um sólido marrom claro.
[00536] MS (APCI) m/z: 474 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(5-cloropiridin-3-il)-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)- tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00537] O composto (200 mg, 0,42 mmol) obtido na Etapa 2 acima e o composto (83 mg, 0,63 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 23 mg (9 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00538] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,67-0,71 (3H, m), 0,93-0,96 (3H, m), 1,15-1,24 (2H, m), 1,27-1,66 (5H, m), 1,69-1,86 (4H, m), 2,02-2,10 (1H, m), 3,11-3,53 (4H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 3,94-3,98 (1H, m), 4,26 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,61 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz).
[00539] MS (ESI) m/z: 587 (M + H)+. Exemplos 93 (isômero A) e 94 (isômero B)
Figure img0104
hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00540] O composto (300 mg, 0,61 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (133 mg, 0,73 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 30 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar uma mistura de diastereômeros. A mistura de diastereômeros obtida foi resolvida e purificada pela cromatografia líquida de coluna quiral [condição de fracionamento: CHIRALCEL OD-H, n-hexano: etanol = 7: 3 (v/v)] para dar separadamente 42 mg (11 %: isômero A) e 233 mg (61 %: isômero B) dos compostos do título como sólidos incolores. Isômero A:
[00541] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,09-1,25 (5H, m), 1,34-1,65 (5H, m), 1,69-1,79 (3H, m), 2,07 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,10-2,15 (1H, m), 3,13 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,20-3,25 (1H, m), 3,27 (1H, br s), 3,82-3,91 (2H, m), 4,04-4,09 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 7,40 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,1 Hz).
[00542] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Isômero B:
[00543] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,17-1,24 (3H, m), 1,32-1,39 (1H, m), 1,42-1,64 (4H, m), 1,67-1,79 (3H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 2,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,02-3,08 (1H, m), 3,10 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,27 (1H, br s), 3,60-3,65 (1H, m), 3,853,91 (1H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,36 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00544] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Exemplo 95
Figure img0105
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[trans-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclo- hexil]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]- 5’-carboxamida
[00545] O composto (203 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 91 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 5 para dar 60 mg (23 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00546] MS (ESI) m/z: 845 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)- N-[trans-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclo- butano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00547] O composto (60 mg, 0,07 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 23 mg (58 %) do composto do título como um sólido incolor [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: etanol = 1: 4 (v/v)].
[00548] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,49-1,57 (2H, m), 1,67-1,75 (3H, m), 1,91 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,03-2,11 (3H, m), 2,22 (2H, t, J = 15,6 Hz), 2,49 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,99-3,04 (1H, m), 3,70-3,76 (1H, m), 3,81 (1H, s), 3,92 (1H, s), 4,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 15,6, 9,2 Hz), 4,76 (1H, dd, J = 14,7, 8,7 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,84 (1H, s).
[00549] MS (ESI) m/z: 649 (M + H)+. Exemplo 96
Figure img0106
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(iso- propilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00550] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (80 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 37 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 182 mg (92 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00551] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,16 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,17-1,22 (2H, m), 1,34-1,39 (1H, m), 1,44-1,77 (7H, m), 2,08-2,16 (1H, m), 2,27-2,34 (1H, m), 3,13 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,28 (1H, br s), 3,71-3,76 (1H, m), 3,84-3,93 (1H, m), 4,01-4,14 (2H, m), 4,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,48-7,52 (2H, m), 7,61 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00552] MS (ESI) m/z: 662 (M + H)+. Exemplo 97
Figure img0107
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(ciclo- propilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00553] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (79 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 38 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 163 mg (82 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00554] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,50-0,55 (2H, m), 0,68 (3H, s), 0,71-0,80 (2H, m), 0,95 (3H, s), 1,09-1,25 (2H, m), 1,33-1,1,80 (8H, m), 2,09-2,15 (1H, m), 2,27-2,33 (1H, m), 2,69-2,75 (1H, m), 3,11 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,27 (1H, br s), 3,73-3,78 (1H, m), 3,85-3,91 (1H, m), 4,06-4,12 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,63 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,57 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,47-7,52 (2H, m), 7,68 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00555] MS (ESI) m/z: 658 (M + H)+. Exemplo 98
Figure img0108
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N- {(3R,6S)-6-[(metilsulfonil)metil]tetraidro-2H-piran-3-il}-2”-oxo-1”,2”- diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00556] O composto (94 mg, 0,19 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (0,21 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 39 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 86 mg (68 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00557] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,59 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,92-1,00 (1H, m), 1,10-1,13 (1H, m), 1,19-1,22 (1H, m), 1,38-1,88 (9H, m), 2,96 (3H, s), 3,15-3,22 (2H, m), 3,41 (1H, dd, J = 14,9, 8,9 Hz), 3,50-3,52 (1H, m), 3,60-3,77 (3H, m), 4,46 (1H, t, J = 9,4 Hz), 4,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,0 Hz), 10,61 (1H, s).
[00558] MS (ESI) m/z: 667 (M + H)+. Exemplo 99
Figure img0109
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(metil- carbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00559] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (70 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 40 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 157 mg (83 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00560] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,11-1,27 (2H, m), 1,34-1,39 (1H, m), 1,44-1,60 (5H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 2,09-2,15 (1H, m), 2,28-2,34 (1H, m), 2,82 (3H, d, J = 5,0 Hz), 3,13 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,27 (1H, br s), 3,76-3,81 (1H, m), 3,85-3,93 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J = 10,8, 3,0 Hz), 4,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,526,58 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,50 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,62 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00561] MS (ESI) m/z: 632 (M + H)+. Exemplo 100
Figure img0110
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6- (dimetilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00562] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (75 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 41 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 136 mg (70 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00563] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,13-1,27 (2H, m), 1,35-1,40 (1H, m), 1,44-1,59 (4H, m), 1,71-1,78 (2H, m), 1,87-2,02 (2H, m), 2,16-2,22 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,25 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,27 (1H, br s), 3,89-3,99 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J = 10,8, 3,4 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 9,4, 3,0 Hz), 4,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,50 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00564] MS (ESI) m/z: 646 (M + H)+. Exemplo 101
Figure img0111
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N- [(3R,6S)-6-(metilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro-[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00565] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (59 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 40 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 94 mg (49 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00566] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,13-1,27 (2H, m), 1,34-1,40 (1H, m), 1,45-1,74 (7H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 2,292,34 (1H, m), 2,83 (3H, d, J = 5,0 Hz), 3,13 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,21-3,27 (1H, m), 3,77-3,81 (1H, m), 3,84-3,91 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,41-4,48 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,52-6,57 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz), 8,08 (2H, d, J = 5,0 Hz).
[00567] MS (ESI) m/z: 633 (M + H)+. Exemplo 102
Figure img0112
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(ciclo- propilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00568] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (60 mg, 0,27 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 38 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 106 mg (54 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00569] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,51-0,54 (2H, m), 0,70 (3H, s), 0,75-0,80 (2H, m), 0,96 (3H, s), 1,13-1,19 (1H, m), 1,20-1,28 (1H, m), 1,34-1,39 (1H, m), 1,43-1,76 (7H, m), 2,07-2,13 (1H, m), 2,27-2,33 (1H, m), 2,70-2,75 (1H, m), 3,11 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,24 (1H, br s), 3,76 (1H, dd, J = 11,0, 2,3 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J = 10,8, 3,0 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,26 (1H, br s).
[00570] MS (ESI) m/z: 659 (M + H)+. Exemplo 103
Figure img0113
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[(2- hidroxietil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00571] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (81 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 42 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 86 mg (43 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00572] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,13-1,28 (2H, m), 1,33-1,40 (1H, m), 1,45-1,65 (5H, m), 1,68-1,81 (2H, m), 2,10-2,17 (1H, m), 2,27-2,36 (2H, m), 3,14 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,27 (1H, br s), 3,40-3,48 (2H, m), 3,70-3,75 (2H, m), 3,80 (1H, dd, J = 11,1, 2,3 Hz), 3,86-3,95 (1H, m), 4,11-4,16 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,85-6,89 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,24-7,26 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 2,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz).
[00573] MS (ESI) m/z: 662 (M + H)+. Exemplo 104
Figure img0114
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(di- metilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00574] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (75 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 41 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 105 mg (54 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00575] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,13-1,29 (2H, m), 1,36-1,41 (1H, m), 1,46-1,66 (5H, m), 1,72-1,77 (1H, m), 1,88-2,05 (2H, m), 2,15-2,23 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,23-3,29 (2H, m), 3,90-3,97 (1H, m), 4,03-4,07 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 9,6, 3,2 Hz), 4,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,0, 2,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,12 (1H, br s).
[00576] MS (ESI) m/z: 647 (M + H)+. Exemplo 105
Figure img0115
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(2R,3R,6S)-6- (hidroximetil)-2-metiltetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00577] O composto (85 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (38 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 7 do Exemplo de Referência 43 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 43 mg (40 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00578] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,12-1,26 (6H, m), 1,35-1,94 (10H, m), 3,28 (1H, br s), 3,47-3,58 (1H, m), 3,68-4,17 (4H, m), 4,49 (1H, d, J = 9,17 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,17 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,83 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,25, 1,83 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,30-7,35 (1H, m), 7,49-7,53 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,71 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,04 Hz).
[00579] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Exemplo 106
Figure img0116
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-(azetidin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-3-il]- 6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00580] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (99 mg, 0,45 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 44 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 26 mg (13 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00581] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,12-1,23 (2H, m), 1,33-1,40 (1H, m), 1,45-1,65 (5H, m), 1,68-1,84 (3H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,23-2,31 (2H, m), 3,13 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,26 (1H, s), 3,86-3,92 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J = 10,5, 2,3 Hz), 4,04 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,05-4,08 (1H, m), 4,32 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,43 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,29-7,33 (1H, m), 7,49 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00582] MS (ESI) m/z: 660 (M + H)+. Exemplo 107
Figure img0117
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[(3- hidroxiazetidin-1-il)carbonil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00583] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (106 mg, 0,45 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 45 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 60 mg (30 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00584] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,11-1,23 (2H, m), 1,33-1,40 (1H, m), 1,45-1,65 (4H, m), 1,67-1,83 (3H, m), 2,06-2,17 (2H, m), 2,42-2,58 (1H, m), 3,12 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,25 (1H, br s), 3,83-3,91 (2H, m), 3,94 (1H, dd, J = 10,5, 1,8 Hz), 4,01-4,07 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 10,5, 4,1 Hz), 4,23-4,28 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,504,56 (1H, m), 4,59-4,66 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,50 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,54-7,58 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00585] MS (ESI) m/z: 674 (M + H)+. Exemplo 108
Figure img0118
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-cloro-8’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-3’,4’- difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1-c][1,4]- oxazino-7’,3”-pirrol[3,2-c]piridino]-1’,2”(1”H)-diona
[00586] O composto (3,94 g, 12,7 mmol) obtido no Exemplo de Referência 46 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 6,51 g (76 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo.
[00587] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,20 (3H, s), 0,54 (3H, s), 0,94-1,01 (3H, m), 1,29-1,42 (4H, m), 1,83-1,85 (1H, m), 2,22-2,26 (1H, m), 4,60 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,84 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,36 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,74 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,87 (1H, s), 7,05-7,32 (10H, m), 7,79 (1H, t, J = 6,7 Hz), 8,22 (1H, s). [Etapa 2] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-di- feniletil]-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[3,2-c]- piridino]-5’- carboxamida
[00588] O composto (1,38 g, 2,06 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (1,03 g, 6,17 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 3 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 5 para dar 0,95 g (55 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo claro.
[00589] MS (ESI) m/z: 837 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-N-[trans-4- (1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-pirrol[3,2-c]piridino]-5’-carboxamida
[00590] O composto (950 mg, 1,18 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 350 mg (46 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00591] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,73 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,12 1,24 (2H, m), 1,38-2,26 (14H, m), 3,01-3,04 (1H, m), 3,68-3,72 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,75 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,79 (1H, s), 7,05 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,22-7,26 (1H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,85 (1H, s).
[00592] MS (ESI) m/z: 641 (M + H)+. Exemplo 109
Figure img0119
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo- N-[(3R,6S)-6-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00593] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (95 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 47 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 121 mg (57 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00594] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,11-1,25 (2H, m), 1,37 (1H, d, J = 12,8 Hz), 1,47-1,77 (9H, m), 1,83-1,91 (2H, m), 2,10-2,16 (1H, m), 2,28-2,34 (1H, m), 3,14 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,29 (1H, br s), 3,43-3,51 (2H, m), 3,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,86-4,02 (4H, m), 4,12 (1H, dd, J = 10,8, 3,4 Hz), 4,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,49-7,52 (2H, m), 7,65 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00595] MS (ESI) m/z: 702 (M + H)+. Exemplo 110
Figure img0120
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6- (mofolin-4-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00596] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (112 mg, 0,45 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 48 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 98 mg (47 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00597] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,11-1,25 (2H, m), 1,37 (1H, d, J = 12,8 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 1,71-1,81 (2H, m), 1,93-2,01 (2H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 3,24 (1H, dd, J = 11,0, 9,2 Hz), 3,26 (1H, br s), 3,52-3,59 (2H, m), 3,63-3,73 (6H, m), 3,90-3,97 (1H, m), 4,03 (1H, dd, J = 10,1, 3,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 8,0, 3,4 Hz), 4,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,48-7,52 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00598] MS (ESI) m/z: 688 (M + H)+. Exemplo 111
Figure img0121
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-(2-amino-2-oxoetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-6”- cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00599] O composto (89 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (0,15 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 49 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 31 mg (32 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00600] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,67 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,11-1,26 (2H, m), 1,36 (1H, dd, J = 12,9, 2,0 Hz), 1,45-1,82 (8H, m), 2,072,10 (1H, m), 2,37-2,46 (2H, m), 3,14 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,29 (1H, s), 3,653,71 (1H, m), 3,85-3,93 (1H, m), 4,03-4,06 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,68 (1H, s), 6,29 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,27-7,30 (2H, m), 7,49-7,53 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,42 (1H, s).
[00601] MS (ESI) m/z: 654 (M + Na)+. Exemplo 112
Figure img0122
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[trans- 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00602] O composto (1,00 g, 2,03 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (391 mg, 2,81 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 50 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 753 mg (60 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00603] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,69 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,12-1,24 (2H, m), 1,33-1,40 (1H, m), 1,52-1,69 (2H, m), 1,77-1,92 (3H, m), 2,60-2,80 (4H, m), 3,76-3,82 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,57-4,65 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,66 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,90 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,89 (1H, s).
[00604] MS (ESI) m/z: 613 (M + H)+. Exemplo 113
Figure img0123
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-4-(dimetil- carbamoil)cicloexil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00605] O composto (29 mg, 0,06 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e cloridrato de trans-4-amino-N,N-dimetilcicloexano-carboxamida (WO 2008/068171) (17 mg, 0,08 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 36 mg (100 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00606] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,67 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,08-1,40 (6H, m), 1,42-1,55 (2H, m), 1,56-1,91 (6H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,44-2,55 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,66-3,79 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,49-7,57 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,09 (1H, s).
[00607] MS (ESI) m/z: 644 (M + H)+. Exemplo 114
Figure img0124
(3’R,4’S,5’R)-N-(trans-3-carbamoilciclobutil)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoro- piridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00608] O composto (90 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (21 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 51 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 66 mg (61 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00609] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,11 1,79 (8H, m), 2,24-2,41 (2H, m), 2,61-2,75 (2H, m), 2,99-3,09 (1H, m), 3,73 (1H, br s), 4,40-4,52 (2H, m), 4,65 (1H, d, J = 9,17 Hz), 5,39 (2H, br s), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,25, 1,8 Hz), 7,30-7,35 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,46-7,51 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00610] MS (ESI) m/z: 588 (M + H)+. Exemplo 115
Figure img0125
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-3-(dimetil- carbamoil)ciclobutil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00611] O composto (90 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (26 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 52 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 35 mg (31 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00612] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,11-1,78 (8H, m), 2,19-2,38 (2H, m), 2,66-2,81 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,23-3,37 (2H, m), 4,25-4,36 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,8, 1,83 Hz), 7,31-7,41 (2H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00613] MS (ESI) m/z: 616 (M + H)+. Exemplo 116
Figure img0126
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(di- etilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00614] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (73 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 53 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 124 mg (61 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00615] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,12 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20-1,23 (2H, m), 1,37 (1H, d, J = 11,0 Hz), 1,46-1,67 (4H, m), 1,71-1,80 (2H, m), 1,86-1,93 (1H, m), 1,972,06 (1H, m), 2,17-2,25 (1H, m), 3,23-3,51 (6H, m), 3,90-3,99 (1H, m), 4,05 (1H, dd, J = 12,4, 4,6 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 9,4, 3,0 Hz), 4,42-4,47 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,42 (1H, s), 7,49 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00616] MS (ESI) m/z: 674 (M + H)+. Exemplo 117
Figure img0127
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(dietil carbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00617] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 e o composto (72 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 53 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 129 mg (68 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00618] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20-1,27 (2H, m), 1,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 1,46-1,66 (5H, m), 1,73-1,77 (1H, m), 1,86-1,92 (1H, m), 1,972,07 (1H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 3,22-3,48 (6H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,04 (1H, dd, J = 10,8, 3,0 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 9,2, 3,2 Hz), 4,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,28 (1H, s).
[00619] MS (ESI) m/z: 675 (M + H)+. Exemplo 118
Figure img0128
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-3-(etil- carbamoil)ciclobutil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00620] O composto (110 mg, 0,22 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (41 mg, 0,29 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 54 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 42 mg (31 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00621] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,07-1,40 (7H, m), 1,51-1,91 (4H, m), 2,22-2,35 (2H, m), 2,47-2,61 (2H, m), 2,96-3,06 (1H, m), 3,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,41-4,56 (2H, m), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,43-7,50 (1H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00622] MS (ESI) m/z: 616 (M + H)+.
Figure img0129
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-3-(hidróxi- metil)ciclobutil]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00623] O composto (55 mg, 0,11 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (11 mg, 0,11 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 55 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 55 mg (86 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00624] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,08-1,42 (4H, m), 1,51-1,92 (4H, m), 2,05-2,49 (5H, m), 3,60 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,26-4,37 (1H, m), 4,53 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 1,83 Hz), 7,43-7,50 (1H, m), 7,63-7,69 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00625] MS (ESI) m/z: 575 (M + H)+ Exemplo 120
Figure img0130
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo- N-[trans-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)ciclobutil]-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00626] O composto (95 mg, 0,19 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (46 mg, 0,23 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 56 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 66 mg (51 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00627] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,09 1,91 (12H, m), 2,22-2,36 (2H, m), 2,47-2,61 (2H, m), 2,96-3,06 (1H, m), 3,413,52 (2H, m), 3,81-3,97 (3H, m), 4,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,54 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,62-7,68 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00628] MS (ESI) m/z: 672 (M + H)+. Exemplo 121
Figure img0131
[Etapa 1] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2”- oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’- carboxílicoácido
[00629] O composto (1,95 g, 3,70 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 57 foi dissolvido em etanol (37 ml), a solução 1 N em hidróxido de sódio (7,4 ml, 7,40 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada sob aquecimento a 50° C por 1 hora. Depois de esfriar, a mistura de reação foi neutralizada pela adição de o ácido clorídrico 1 N (7,4 ml, 7,40 mmol) a 0° C e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi coletado pela filtração e secado para dar 2,02 g (100 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00630] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,92 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,44 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,69 (1H, d, J = 14,7 Hz), 2,91 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 15,1, 10,5 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 14,4, 9,4 Hz), 4,48 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 15,8, 9,4 Hz), 4,78 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07-7,12 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,27-7,33 (1H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz). [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- (trans-4-hidroxicicloexil)-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00631] O composto (70 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 acima e trans-4-aminocicloexanol (19,4 mg, 0,17 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 56 mg (67 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00632] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,25-1,42 (5H, m), 1,68 (1H, dd, J = 13,7, 2,3 Hz), 1,81-2,00 (5H, m), 2,07 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,47 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,50-3,64 (2H, m), 3,76-3,93 (2H, m), 4,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,44 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,58-4,76 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,00-7,05 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,53-7,58 (1H, m).
[00633] MS (ESI) m/z: 596 (M + H)+. Exemplo 122
Figure img0132
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(3- cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2”-oxo-1”,2”-diidro-diespiro- [ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00634] O composto (70 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (26,8 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 28 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 72 mg (86 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00635] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,52-1,71 (3H, m), 1,89 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,04-2,19 (3H, m), 2,48 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,17 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,74-3,92 (4H, m), 3,94-4,00 (1H, m), 4,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,59-4,77 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00-7,06 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,52-7,57 (1H, m).
[00636] MS (ESI) m/z: 625 (M + H)+. Exemplo 123
Figure img0133
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- [trans-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclo- butano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00637] O composto (80 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (32 mg, 0,19 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 3 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 91 mg (87 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00638] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,37-1,58 (2H, m), 1,64-1,80 (3H, m), 1,90 (1H, d, J = 13,3 Hz), 1,99 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,07-2,27 (4H, m), 2,49 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,96-3,04 (1H, m), 3,67-3,75 (1H, m), 3,793,91 (2H, m), 4,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,47 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,59-4,78 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,01-7,06 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,20-7,26 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,54-7,59 (1H, m), 8,85 (1H, d, J = 1,4 Hz).
[00639] MS (ESI) m/z: 648 (M + H)+. Exemplo 124
Figure img0134
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(dimetil- carbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-3,3-bis(fluorometil)-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00640] O composto (80 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (33,1 mg, 0,19 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 41 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 79 mg (75 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00641] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,62-1,73 (2H, m), 1,77-1,92 (3H, m), 2,07 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,11-2,18 (1H, m), 2,49 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,92 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,23 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,77-3,95 (4H, m), 4,22 (1H, dd, J = 9,8, 3,4 Hz), 4,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,60-4,77 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00-7,06 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,52-7,57 (1H, m).
[00642] MS (ESI) m/z: 653 (M + H)+. Exemplo 125
Figure img0135
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[etil- (metil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00643] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (67 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 58 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 122 mg (62 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00644] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1.11- 1,26 (5H, m), 1,37 (1H, d, J = 11,0 Hz), 1,45-1,66 (4H, m), 1,70-1,78 (2H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 2,15-2,23 (1H, m), 2,91-3,05 (3H, m), 3,25 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,28 (1H, br s), 3,34-3,51 (2H, m), 3,92-3,98 (1H, m), 4,034,07 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,50 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00645] MS (ESI) m/z: 660 (M + H)+. Exemplo 126
Figure img0136
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[(2- fluoroetil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00646] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (68 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 59 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 97 mg (49 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00647] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1.12- 1,25 (2H, m), 1,32-1,83 (8H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 2,27-2,33 (1H, m), 3,15 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,28 (1H, br s), 3,49-3,69 (2H, m), 3,81 (1H, dd, J = 11,0, 2,3 Hz), 3,86-3,95 (1H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 4,524,57 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,487,53 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00648] MS (ESI) m/z: 664 (M + H)+. Exemplo 127
Figure img0137
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[(2- metoxietil)(metil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00649] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (78 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 60 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 143 mg (69 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00650] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1.13- 1,25 (2H, m), 1,34-1,41 (1H, m), 1,45-1,67 (4H, m), 1,71-1,78 (2H, m), 1,88-2,03 (2H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 2,96-3,14 (3H, m), 3,18-3,28 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,38-3,80 (5H, m), 3,91-3,97 (1H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 4,144,21 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,50 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,59-7,64 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00651] MS (ESI) m/z: 690 (M + H)+. Exemplo 128
Figure img0138
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[(2- metoxietil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00652] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (73 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 61 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 121 mg (60 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00653] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1.14- 1,81 (10H, m), 2,10-2,16 (1H, m), 2,26-2,33 (1H, m), 3,14 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,27 (1H, br s), 3,36 (3H, s), 3,40-3,53 (4H, m), 3,79 (1H, dd, J = 11,2, 2,5 Hz), 3,86-3,96 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,84-6,88 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,48-7,52 (2H, m), 7,61 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00654] MS (ESI) m/z: 676 (M + H)+.
Figure img0139
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- [(3R,5R,6R)-6-(hidroximetil)-5-metoxitetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00655] O composto (100 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (65 mg, 0,40 mmol) obtido na Etapa 5 do Exemplo de Referência 27 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 95 mg (74 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00656] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,41-1,50 (1H, m), 1,65-1,86 (2H, m), 2,03-2,17 (2H, m), 2,36-2,52 (2H, m), 3,14-3,22 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,453,55 (2H, m), 3,66-4,32 (7H, m), 4,40 (2H, br s), 4,54-4,82 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,93-6,99 (1H, m), 7,11-7,23 (3H, m), 7,36-7,48 (3H, m).
[00657] MS (ESI) m/z: 642 (M + H)+. Exemplo 130
Figure img0140
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{trans-4-[5- (hidroximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]cicloexil}-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00658] O composto (64 mg, 0,12 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (27 mg, 0,13 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 62 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 55 mg (67 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00659] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1.15- 1,28 (2H, m), 1,31-1,43 (3H, m), 1,45-1,81 (7H, m), 2,10-2,28 (4H, m), 2,72-2,86 (1H, m), 2,87-2,97 (1H, m), 3,18-3,43 (1H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,83 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,30-7,34 (1H, m), 7,49-7,53 (1H, m), 7,57-7,65 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00660] MS (ESI) m/z: 671 (M + H)+. Exemplo 131
Figure img0141
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- {trans-4-[5-(hidroximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]cicloexil}-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00661] O composto (60 mg, 0,12 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (26 mg, 0,13 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 62 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 46 mg (57 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00662] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1,37-1,47 (1H, m), 1,47-1,57 (1H, m), 1,63-1,78 (3H, m), 1,86-1,93 (1H, m), 1,94-2,02 (1H, m), 2,06-2,13 (2H, m), 2,14-2,27 (2H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,97 (1H, tt, J = 12,0, 3,7 Hz), 3,71 (1H, tt, J = 11,5, 4,0 Hz), 3,77-3,93 (2H, m), 4,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,47 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,61-4,77 (4H, m), 6,81 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,007,06 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,54-7,59 (1H, m).
[00663] MS (ESI) m/z: 678 (M + H)+.
Figure img0142
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-(trans-4-{5-[(1R)- 1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}cicloexil)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00664] O composto (74 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (33 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 63 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 71 mg (73 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00665] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1.16- 1,27 (2H, m), 1,29-1,43 (3H, m), 1,44-1,55 (2H, m), 1,56-1,81 (8H, m), 2,09-2,28 (4H, m), 2,86-2,99 (2H, m), 3,20-3,40 (1H, m), 3,71-3,82 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,01-5,11 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 1,72 Hz), 7,05-7,08 (1H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00666] MS (ESI) m/z: 685 (M + H)+. Exemplo 133
Figure img0143
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6- (metoximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00667] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (70 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 64 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 156 mg (84 %) do composto do título como um sólido laranja claro.
[00668] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,67 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,08-1,65 (8H, m), 1,68-1,77 (3H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 3,13 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,27 (1H, br s), 3,33-3,45 (5H, m), 3,48-3,55 (1H, m), 3,87-3,96 (1H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,46-7,51 (3H, m), 8,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00669] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Exemplo 134
Figure img0144
(3’R,4’S,5’R)-N-(trans-3-carbamoilciclobutil)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-3,3-bis(fluorometil)-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00670] O composto (75 mg, 0,15 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (19 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 51 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 66 mg (74 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00671] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,67 (1H, d, J = 13,3 Hz), 1,89 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,08 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,19-2,37 (2H, m), 2,442,63 (3H, m), 3,00-3,09 (1H, m), 3,78-3,90 (2H, m), 4,34-4,50 (4H, m), 4,594,81 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,00-7,13 (1H, m), 7,19-7,26 (1H, m), 7,48-7,59 (2H, m).
[00672] MS (ESI) m/z: 595 (M + H)+. Exemplo 135
Figure img0145
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(1-hidróxi-1- metiletil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano- 1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00673] O composto (200 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 38 e o composto (159 mg, 1,00 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 5 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 118 mg (47 %) do composto do título como um sólido amorfo marrom.
[00674] MS (ESI) m/z: 836 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- [(3R,6S)-6-(1-hidróxi-1-metiletil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-di- hidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00675] O composto (118 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 40 mg (44 %) do composto do título como um sólido incolor [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: etanol = 7: 3 (v/v)].
[00676] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,14 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,44-1,60 (2H, m), 1,68 (1H, d, J = 13,7 Hz), 1,83 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,89 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,02-2,12 (2H, m), 2,48 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,05-3,10 (2H, m), 3,71-3,95 (4H, m), 4,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,59-4,76 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,21-7,25 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,527,56 (1H, m).
[00677] MS (ESI) m/z: 640 (M + H)+. Exemplo 136
Figure img0146
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- [(3R,6S)-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-di- hidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00678] O composto (80 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (33 mg, 0,19 mmol) obtido na Etapa 6 do Exemplo de Referência 18 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 79 mg (75 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00679] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,66-1,76 (2H, m), 1,85 (1H, dd, J = 13,3, 2,7 Hz), 2,04-2,35 (4H, m), 2,40 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,33-3,40 (1H, m), 3,78-4,13 (5H, m), 4,36-4,44 (2H, m), 4,56-4,82 (3H, m), 6,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,86-6,91 (1H, m), 7,11-7,16 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 7,41-7,45 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,85 (1H, s), 8,43 (1H, s).
[00680] MS (ESI) m/z: 650 (M + H)+. Exemplo 137
Figure img0147
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2”- oxo-N-[(3R,6S)-6-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]- 1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00681] O composto (70 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (45 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 47 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 79 mg (79 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00682] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44-1,71 (5H, m), 1,81-1,91 (3H, m), 2,03 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,14-2,21 (1H, m), 2,27-2,33 (1H, m), 2,39 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,10 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,43-3,51 (2H, m), 3,744,03 (8H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 4,33-4,41 (2H, m), 4,55-4,76 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 7,11-7,17 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 7,92 (1H, s).
[00683] MS (ESI) m/z: 709 (M + H)+. Exemplo 138
Figure img0148
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-{(3R,6S)-6-[(2-fluoro- etil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}-3,3-bis(fluorometil)-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00684] O composto (70 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (32 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 59 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 64 mg (68 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00685] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47-1,71 (3H, m), 1,84 (1H, dd, J = 13,7, 2,8 Hz), 2,01-2,07 (1H, m), 2,16-2,22 (1H, m), 2,27-2,33 (1H, m), 2,39 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,12 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,47-3,70 (2H, m), 3,78-4,02 (5H, m), 4,10-4,16 (1H, m), 4,35-4,40 (2H, m), 4,44 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,54-4,77 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,12-7,18 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 7,41-7,47 (3H, m).
[00686] MS (ESI) m/z: 671 (M + H)+. Exemplo 139
Figure img0149
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- {(3R,6S)-6-[(2-metoxietil)(metil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00687] O composto (70 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (36 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 60 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 49 mg (52 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00688] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,39-1,61 (3H, m), 1,70 (1H, dd, J = 13,4, 2,4 Hz), 1,81-2,11 (4H, m), 2,21-2,30 (1H, m), 2,41 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,91-3,17 (2H, m), 3,23 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,49-3,63 (3H, br s), 3,78-4,23 (6H, m), 4,38 (2H, s), 4,54-4,75 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,886,93 (1H, m), 7,10-7,16 (2H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,35-7,47 (3H, m).
[00689] MS (ESI) m/z: 697 (M + H)+. Exemplo 140
Figure img0150
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6”-cloro-8’-(2-cloropirimidin-4-il)-4,4-dimetil-3’,4’- difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1-c]- [1,4]oxazino-7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00690] O composto (3,80 g, 13,0 mmol) obtido no Exemplo de Referência 65 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 4,48 g (53 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00691] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0,33 (3H, s), 0,59 (3H, s), 0,93-1,55 (6H, m), 2,07-2,16 (1H, m), 2,23-2,32 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,93 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,60 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,73-6,76 (1H, m), 6,80-6,93 (4H, m), 6,97-7,10 (3H, m), 7,10-7,37 (7H, m), 8,43 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00692] MS (FAB) m/z: 653 (M + H)+. [Etapa 2] (ácido 4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropirimidin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxílico
[00693] O composto (952 mg, 1,46 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 12 para dar 314 mg (45 %) do composto do título como um sólido marrom.
[00694] MS (FAB) m/z: 475 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloropirimidin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(dimetil- carbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00695] O composto (120 mg, 0,25 mmol) obtido na Etapa 2 acima e o composto (51 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 41 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 62 mg (68 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00696] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,66 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1.17- 1,73 (9H, m), 1,90-2,08 (2H, m), 2,17-2,25 (1H, m), 2,97 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,26-3,35 (1H, m), 3,98-4,08 (1H, m), 4,11-4,17 (2H, m), 4,33-4,42 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,1 Hz).
[00697] MS (ESI) m/z: 629 (M + H)+. Exemplo 141
Figure img0151
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(etil- carbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-3,3-bis(fluorometil)-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00698] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (62 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 34 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 94 mg (48 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00699] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 1,60 (2H, m), 1,68 (1H, dd, J = 13,5, 2,5 Hz), 1,83-1,86 (1H, m), 2,03 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,13-2,20 (1H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,39 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,10 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,24-3,36 (2H, m), 3,71-3,98 (5H, m), 4,12 (1H, ddd, J = 10,9, 4,8, 1,3 Hz), 4,37 (2H, s), 4,54-4,75 (2H, m), 6,51 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,92 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,10-7,18 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,40-7,47 (2H, m), 7,68 (1H, s).
[00700] MS (ESI) m/z: 653 (M + H)+. Exemplo 142
Figure img0152
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- {(3R,6S)-6-[(2-metoxietil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}-2”-oxo-1”,2”- diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00701] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (73 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 61 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 116 mg (57 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00702] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47-1,63 (2H, m), 1,68 (1H, dd, J = 13,3, 2,7 Hz), 1,84 (1H, dd, J = 13,3, 2,7 Hz), 2,03 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,13-2,21 (1H, m), 2,27-2,31 (1H, m), 2,38 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,10 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,36 (3H, s), 3,44-3,47 (4H, m), 3,77-4,01 (5H, m), 4,12 (1H, ddd, J = 10,9, 4,3, 1,4 Hz), 4,37 (2H, s), 4,54-4,75 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,82-6,87 (1H, m), 6,92 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,12-7,17 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,41-7,46 (2H, m), 7,60 (1H, s).
[00703] MS (ESI) m/z: 683 (M + H)+. Exemplo 143
Figure img0153
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- [(3R,6S)-6-(metoximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00704] O composto (150 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (70 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 64 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 121 mg (64 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00705] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40-1,55 (2H, m), 1,63-1,76 (2H, m), 1,83 (1H, dd, J = 13,5, 3,0 Hz), 2,04 (1H, dd, J = 12,4, 2,7 Hz), 2,12-2,19 (1H, m), 2,37 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,09 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,34-3,45 (5H, m), 3,483,55 (1H, m), 3,78-4,02 (4H, m), 4,07 (1H, ddd, J = 10,6, 4,3, 1,5 Hz), 4,38 (2H, s), 4,55-4,76 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,88-6,92 (1H, m), 7,11-7,16 (2H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 7,41-7,45 (1H, m), 7,53 (1H, s).
[00706] MS (ESI) m/z: 626 (M + H)+. Exemplo 144
Figure img0154
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6”-cloro-8’-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-4,4-dimetil- 3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1- c][1,4]oxazino-7’,3”-indol]-1’,2”(1”H)-diona
[00707] O composto (550 mg, 1,86 mmol) obtido no Exemplo de Referência 66 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 344 mg (28 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo.
[00708] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,26 (3H, s), 0,54 (3H, s), 0,96-1,00 (2H, m), 1,07-1,10 (2H, m), 1,31-1,39 (4H, m), 1,69-1,71 (4H, m), 1,96-1,99 (1H, m), 2,25-2,28 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,91 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 6,52 (1H, t, J = 6,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,82-6,84 (2H, m), 7,01-7,28 (16H, m), 7,52 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,02-8,05 (1H, m), 8,21 (1H, br s).
[00709] MS (ESI) m/z: 658 (M + H)+. [Etapa 2] (4’R,5’R)-6”-cloro-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-4’-(imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00710] O composto (344 mg, 0,52 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (265 mg, 1,57 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 3 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 5 para dar 239 mg (55 %) do composto do título como um sólido amarelo amorfo claro.
[00711] MS (ESI) m/z: 824 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’R,5’R)-6”-cloro-4’-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-4,4-dimetil-N-[trans-4- (1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’- pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00712] O composto (239 mg, 0,29 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 81 mg (44 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00713] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,70 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,13-1,22 (2H, m), 1,27-1,88 (10H, m), 1,94-2,02 (2H, m), 2,06-2,27 (3H, m), 3,01 (1H, tt, J = 12,1, 4,1 Hz), 3,69 (1H, tt, J = 12,1, 4,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,72 (1H, td, J = 6,9, 0,9 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,13 (1H, td, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,62 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,84 (1H, s).
[00714] MS (ESI) m/z: 628 (M + H)+. Exemplo 145
Figure img0155
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[trans-3-(dimetil- carbamoil)ciclobutil]-3,3-bis(fluorometil)-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclo- butano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00715] O composto (80 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (39 mg, 0,27 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 52 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 72 mg (72 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00716] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,69 (1H, dd, J = 13,5, 3,0 Hz), 1,86 (1H, dd, J = 13,5, 3,0 Hz), 2,10 (1H, dd, J = 12,8, 2,8 Hz), 2,21-2,31 (2H, m), 2,40 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,70-2,81 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,97 (1H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 3,28-3,36 (1H, m), 3,79-4,00 (2H, m), 4,304,38 (1H, m), 4,39 (2H, s), 4,59-4,82 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,93 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,12-7,17 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz), 7,437,48 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 7,3 Hz).
[00717] MS (ESI) m/z: 623 (M + H)+. Exemplo 146 (isômero A) e 147 (isômero B)
Figure img0156
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- {(3R,6S)-6-[1-hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-2”-oxo-1”,2”-diidrodi- espiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00718] O composto (300 mg, 0,6 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (131 mg, 0,72 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 30 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar uma mistura de diastereômeros. A mistura de diastereômeros obtida foi resolvida e purificada pela cromatografia líquida de coluna quiral [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: etanol = 3: 2 (v/v)] para dar separadamente 161 mg (42 %: isômero A) e 86 mg (23 %: isômero B) dos compostos do título como sólidos incolores. Isômero A:
[00719] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,44 (1H, ddd, J = 24,5, 12,1, 4,1 Hz), 1,61-1,75 (3H, m), 1,84 (1H, dd, J = 13,3, 2,7 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 2,38 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,09 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,23 (1H, dt, J = 11,3, 2,9 Hz), 3,79-3,99 (5H, m), 4,07 (1H, dq, J = 10,5, 2,3 Hz), 4,38 (2H, s), 4,55-4,76 (2H, m), 6,92 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,12-7,16 (2H, m), 7,36-7,40 (2H, m), 7,43-7,45 (1H, m), 7,52 (1H, s).
[00720] MS (ESI) m/z: 626 (M + H)+. Isômero B:
[00721] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,39 1,50 (2H, m), 1,67 (1H, dd, J = 13,3, 2,7 Hz), 1,72-1,78 (1H, m), 1,83 (1H, dd, J = 13,7, 3,2 Hz), 2,04 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,12-2,18 (1H, m), 2,38 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,64 (1H, s), 3,03-3,09 (2H, m), 3,58-3,67 (1H, m), 3,83 (1H, dd, J = 23,8, 9,2 Hz), 3,88-4,03 (3H, m), 4,08 (1H, ddd, J = 11,0, 4,2, 1,4 Hz), 4,38 (2H, s), 4,55-4,76 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,12-7,17 (2H, m), 7,35-7,41 (2H, m), 7,44 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,50 (1H, s).
[00722] MS (ESI) m/z: 626 (M + H)+. Exemplo 148
Figure img0157
(3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-(dimetil- carbamoil)cicloexil]-3,3-bis(fluorometil)-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclo- butano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida
[00723] O composto (70 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e cloridrato de trans-4-amino-N,N-dimetilcicloexano- carboxamida (WO 2008/068171) (29 mg, 0,17 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 62 mg (68 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00724] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,15-1,34 (2H, m), 1,61-1,87 (6H, m), 2,01-2,15 (3H, m), 2,36 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,45-2,54 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,70-4,03 (4H, m), 4,34-4,40 (2H, m), 4,56-4,79 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,85-6,91 (1H, m), 7,08-7,14 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 8,19 (1H, s).
[00725] MS (ESI) m/z: 651 (M + H)+. Exemplo 149
Figure img0158
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-(2-amino-2-oxoetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-6’’- cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodi- espiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00726] O composto (60 mg, 0,12 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (28 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 49 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 29 mg (38 %) do composto do título como um sólido.
[00727] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,46-1,57 (2H, m), 1,66-1,69 (1H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 2,02-2,05 (1H, m), 2,13-2,15 (1H, m), 2,37-2,46 (3H, m), 3,10 (1H, t, J = 10,9 Hz), 3,66-3,70 (1H, m), 3,80-4,08 (5H, m), 4,35-4,40 (2H, m), 4,56-4,75 (2H, m), 5,35 (1H, s), 6,21 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,12-7,17 (2H, m), 7,36-7,40 (2H, m), 7,46-7,43 (1H, m), 7,52 (1H, s).
[00728] MS (ESI) m/z: 639 (M + H)+. Exemplo 150
Figure img0159
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N- {(3R,6S)-6-[2-(metilamino)-2-oxoetil]tetraidro-2H-piran-3-il}-2’’-oxo- 1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’- carboxamida
[00729] O composto (99 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (180 mg, 0,22 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 67 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 35 mg (27 %) do composto do título como um sólido.
[00730] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0,59 (3H, s), 0,90-0,99 (4H, m), 1,10-1,13 (1H, m), 1,19-1,33 (2H, m), 1,40-1,43 (1H, m), 1,48-1,60 (3H, m), 1,70-1,76 (3H, m), 1,82-1,86 (1H, m), 2,14 (1H, dd, J = 14,3, 5,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 14,0, 7,7 Hz), 2,54 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,08 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,52-3,50 (1H, m), 3,58-3,67 (3H, m), 4,45 (1H, t, J = 9,5 Hz), 4,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,63 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,79-7,74 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 5,2 Hz), 10,62 (1H, s).
[00731] MS (ESI) m/z: 646 (M + H)+. Exemplo 151
Figure img0160
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- {(3R,6S)-6-[2-(metilamino)-2-oxoetil]tetraidro-2H-piran-3-il}-2’’-oxo- 1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’- carboxamida
[00732] O composto (81 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (197 mg, 0,24 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 67 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 28 mg (26 %) do composto do título como um sólido.
[00733] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,46-1,52 (2H, m), 1,66-1,69 (1H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,01-2,04 (1H, m), 2,11-2,13 (1H, m), 2,36-2,39 (3H, m), 2,79 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,09 (1H, t, J = 10,9 Hz), 3,67-3,69 (1H, m), 3,80-4,05 (5H, m), 4,35-4,39 (2H, m), 4,56-4,74 (2H, m), 6,15-6,16 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,93 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,16-7,12 (2H, m), 7,36-7,46 (3H, m), 7,56 (1H, s).
[00734] MS (ESI) m/z: 653 (M + H)+. Exemplo 152
Figure img0161
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[2- (dimetilamino)-2-oxoetil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00735] O composto (98 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (53 mg, 0,24 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 68 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 82 mg (62 %) do composto do título como um sólido.
[00736] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,67 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,11-1,26 (2H, m), 1,34-1,62 (5H, m), 1,71-1,77 (2H, m), 1,91-1,93 (1H, m), 2,07-2,09 (1H, m), 2,34 (1H, dd, J = 15,2, 5,4 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 15,2, 6,6 Hz), 2,95 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,13 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,27 (1H, br s), 3,824,00 (3H, m), 4,43 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,73 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,51-7,44 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00737] MS (ESI) m/z: 660 (M + H)+. Exemplo 153
Figure img0162
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-{(3R,6S)-6-[2-(dimetil- amino)-2-oxoetil]tetraidro-2H-piran-3-il}-3,3-bis(fluorometil)-2’’-oxo- 1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’- carboxamida
[00738] O composto (81 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 121 e o composto (53 mg, 0,24 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 68 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 58 mg (54 %) do composto do título como um sólido.
[00739] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,44-1,50 (2H, m), 1,66-1,68 (1H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,01-2,12 (2H, m), 2,31-2,39 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J = 15,5, 6,9 Hz), 2,95 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,83-3,99 (6H, m), 4,37 (2H, s), 4,57-4,74 (2H, m), 6,77 (1H, s), 6,92 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,12-7,15 (2H, m), 7,36-7,37 (2H, m), 7,43-7,46 (1H, m), 7,577,54 (1H, m).
[00740] MS (ESI) m/z: 667 (M + H)+. Exemplo 154
Figure img0163
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-3-(2- hidroxipropan-2-il)ciclobutil]-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00741] O composto (45 mg, 0,09 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (13 mg, 0,10 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 69 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 38 mg (69 %) do composto do título como um sólido.
[00742] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,05-2,10 (16H, m), 2,31-2,46 (3H, m), 3,34 (1H, br s), 4,22-4,34 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 8,90 Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,90 Hz), 6,72 (1H, d, J = 1,83 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,25, 1,83 Hz), 7,27-7,35 (2H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,827,89 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,04 Hz).
[00743] MS (ESI) m/z: 603 (M + H)+. Exemplo 155
Figure img0164
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2’’-oxo- N-[trans-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)cicloexil]-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclo-hexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00744] O composto (84 mg, 0,16 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (46 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 70 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 76 mg (72 %) do composto do título como um sólido.
[00745] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,12-1,26 (2H, m), 1,34-1,55 (5H, m), 1,60-1,81 (5H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 3,18-3,43 (2H, m), 3,76-3,87 (1H, m), 4,46 (1H, d, J = 8,88 Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,88 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,72 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,31, 2,00 Hz), 7,29-7,34 (1H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,98 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 5,15 Hz), 9,05 (1H, s).
[00746] MS (ESI) m/z: 657 (M + H)+. Exemplo 156
Figure img0165
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N- [(3R,6S)-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo- 1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’- carboxamida
[00747] O composto (204 mg, 0,39 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (79 mg, 0,43 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 71 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 165 mg (64 %) do composto do título como um sólido.
[00748] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,11-1,27 (2H, m), 1,35-1,43 (1H, m), 1,44-1,55 (2H, m), 1,60-1,83 (4H, m), 2,07-2,28 (3H, m), 2,55 (3H, s), 3,14-3,43 (2H, m), 3,98-4,07 (1H, m), 4,084,15 (1H, m), 4,47 (1H, d, J = 9,16 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,16 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 9,74, 2,86 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,72 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,02, 1,72 Hz), 7,29-7,33 (1H, m), 7,49-7,53 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,59 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,15 Hz), 8,08 (1H, s).
[00749] MS (ESI) m/z: 657 (M + H)+. Exemplo 157
Figure img0166
[Etapa 1] (4’S, 5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(1-hidróxi-1-metiletil)- tetrahidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’- pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00750] O composto (267 mg, 1,55 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 5 e trietilamina (0,23 ml, 2,06 mmol) foram adicionados a uma solução em tetraidrofurano (5,5 ml) do composto (350 mg, 0,52 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 91 e a mistura resultante foi agitada a 60° C por 36 horas. Depois de esfriar, a solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 100: 0 ^ 11:1 (v/v)] para dar 232 mg (53 %) do composto do título como um sólido.
[00751] MS (ESI) m/z: 837 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluoro- metil)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidróxi-1-metiletil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo- 1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’- carboxamida
[00752] O composto (162 mg, 0,38 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 58 mg (51 %) do composto do título como um sólido [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: etanol = 1:1 (v/v)].
[00753] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,15 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,39-1,59 (2H, m), 1,62-1,88 (3H, m), 2,03 (1H, d, J = 11,9 Hz), 2,16 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,38 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,48 (1H, s), 3,04-3,13 (2H, m), 3,784,11 (5H, m), 4,32-4,41 (2H, m), 4,53-4,79 (2H, m), 6,80 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,88 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00754] MS (ESI) m/z: 641 (M + H)+. Exemplo 158
Figure img0167
[Etapa 1] (3’S,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6’’-cloro-4’- (2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2- difeniletil]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’- indol]-5’-carboxamida
[00755] O composto (300 mg, 0,44 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 91 e o composto (240 mg, 1,33 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 28 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 180 mg (50 %) do composto do título como um sólido.
[00756] MS (ESI) m/z: 822 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6’’-cloro-4’- (2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-2’’-oxo-1’’,2’’-diidro- diespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00757] O composto (150 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 76 mg (59 %) do composto do título como um sólido [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: etanol = 3: 2 (v/v)].
[00758] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47-1,74 (3H, m), 1,85 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,03 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,16-2,43 (3H, m), 3,14 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,76-4,16 (6H, m), 4,29-4,43 (2H, m), 4,53-4,76 (2H, m), 5,70 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,30 (1H, s).
[00759] MS (ESI) m/z: 626 (M + H)+. Exemplo 159
Figure img0168
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{trans-4-[5- (metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]cicloexil}-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00760] O composto (174 mg, 0,34 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (78 mg, 0,37 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 72 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 168 mg,(73 %) do composto do título como um sólido.
[00761] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,10-1,26 (2H, m), 1,30-1,55 (5H, m), 1,58-1,82 (5H, m), 2,08-2,29 (4H, m), 2,87-2,97 (1H, m), 3,19-3,39 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,71-3,85 (1H, m), 4,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,62 (2H, s), 4,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,01-7,06 (1H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,50 (1H, s).
[00762] MS (ESI) m/z: 685 (M + H)+. Exemplo 160
Figure img0169
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(2- hidroxietil)tetraidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00763] O composto (101 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (19 mg, 0,10 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 73 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 21 mg (33 %) do composto do título como um sólido.
[00764] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,15-1,22 (2H, m), 1,35-1,72 (11H, m), 2,07-2,09 (1H, m), 2,42 (1H, br s), 3,12 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,28 (1H, br s), 3,53 (1H, br s), 3,77 (2H, br s), 3,89-3,89 (1H, m), 4,02-4,04 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,72 (1H, br s), 7,07 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,467,50 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 4,6 Hz).
[00765] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Exemplo 161
Figure img0170
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,- 6S)-6-(1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’- diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00766] O composto (200 mg, 0,41 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (58 mg, 0,26 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 74 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 72 mg (42 %) do composto do título como um sólido.
[00767] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0,59 (3H, s), 0,90-0,99 (4H, m), 1,10-1,12 (1H, m), 1,19-1,21 (1H, m), 1,41-1,63 (5H, m), 1,71-1,76 (2H, m), 1,83-1,88 (2H, m), 3,00-3,15 (3H, m), 3,51 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,713,65 (3H, m), 4,45 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,06 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,63 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,14 (1H, s), 10,62 (1H, s).
[00768] MS (ESI) m/z: 657 (M + H)+. Exemplo 162
Figure img0171
(3’R,4’S,5’R)-N-[6,6-bis(hidroximetil)espiro[3,3]hepta-2-il]-6’’-cloro-4’-(2- cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidro-diespiro[ciclo- hexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00769] O composto (98 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (38 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 5 do Exemplo de Referência 75 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 76 mg (56 %) do composto do título como um sólido.
[00770] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,13-1,22 (2H, m), 1,33-1,36 (1H, m), 1,55-1,57 (2H, m), 1,72-1,87 (5H, m), 1,97-2,00 (4H, m), 2,36-2,47 (2H, m), 3,46-3,54 (4H, m), 4,09-4,17 (1H, m), 4,51 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,65 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00771] MS (ESI) m/z: 649 (M + H)+. Exemplo 163
Figure img0172
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6’’-cloro-8’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-5’’-fluoro- 3,3-bis(fluorometil)-3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[ciclo- butano-1,6’-pirrol[2,1-c][1,4]oxazino-7’,3’’-indol]-1’,2’’(1’’H)-diona
[00772] O composto (402 mg, 3,0 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 e o composto (981 mg, 3,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência 11 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 1,20 g (57 %) do composto do título como um sólido.
[00773] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,74 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,42 (1H, d, J = 14,7 Hz), 2,84 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,19 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,00-4,04 (1H, m), 4,12-4,15 (1H, m), 4,31 (1H, t, J = 10,1 Hz), 4,43 (1H, t, J = 9,6 Hz), 4,53 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,65 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,26 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,29 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,78-6,79 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,16-7,18 (2H, m), 7,21-7,29 (8H, m), 7,73 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 5,0 Hz). [Etapa 2] (4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-5’’-fluoro-3,3-bis- (fluorometil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidróxi- metil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro-[ciclobutano- 1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00774] O composto (348 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (251 mg, 1,50 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 353 mg (85 %) do composto do título como um sólido.
[00775] MS (ESI) m/z: 827 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-5’’-fluoro-3,3-bis- (fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo- 1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’- carboxamida
[00776] O composto (353 mg, 0,43 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 140 mg (52 %) do composto do título como um sólido.
[00777] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,42-1,46 (1H, m), 1,59-1,65 (1H, m), 1,71-1,79 (2H, m), 1,84-1,91 (1H, m), 1,99-2,13 (2H, m), 2,46 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,16 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,37-3,39 (1H, m), 3,50 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,76-3,84 (1H, m), 3,88 (1H, s), 3,90-3,93 (1H, m), 4,00 (1H, s), 4,40 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,51 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,60-4,82 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,60-7,61 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00778] MS (ESI) m/z: 635 (M + H)+. Exemplo 164
Figure img0173
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6’’-cloro-8’-(3-cloro-5-fluorofenil)-3,3-bis(fluoro- metil)-3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[ciclobutano-1,6’- pirrol[2,1-c][1,4]oxazino-7’,3’’-indol]-1’,2’’(1’’H)-diona
[00779] O composto (402 mg, 3,00 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 e o composto (981 mg, 3,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência 6 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 1,32 g (65 %) do composto do título como um sólido.
[00780] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,68 (1H, d, J = 15,1 Hz), 2,45 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,88 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,30 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,02 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,07 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,14-4,19 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 13,1, 9,4 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 12,8, 9,6 Hz), 4,61 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,24 (1H, t, J = 3,4 Hz), 6,18 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,54 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,75 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,87-6,90 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,21-7,30 (10H, m), 7,54 (1H, s). [Etapa 2] (4’R,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-5-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’- indol]-5’-carboxamida
[00781] O composto (338 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (251 mg, 1,50 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 335 mg (83 %) do composto do título como um sólido.
[00782] MS (ESI) m/z: 808 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’R,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-5-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- [(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodi- espiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00783] O composto (335 mg, 0,41 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 97 mg (38 %) do composto do título como um sólido.
[00784] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,41-1,45 (1H, m), 1,51-1,78 (3H, m), 1,88 (1H, d, J = 12,8 Hz), 1,98-2,11 (2H, m), 2,46 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,11 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,33-3,40 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,74-3,84 (2H, m), 3,87-3,94 (3H, m), 4,47 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,56-4,78 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,87 (1H, m), 6,93-6,97 (1H, m), 7,00-7,03 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz). Exemplo 165
Figure img0174
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6’’-cloro-8’-(2-cloropiridin-4-il)-3,3-bis(fluoro- metil)-3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[ciclobutano-1,6’- pirrol[2,1-c][1,4]oxazino-7’,3’’-indol]-1’,2’’(1’’H)-diona
[00785] O composto (402 mg, 3,00 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 e o composto (873 mg, 3,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência 4 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 1,35 g (68 %) do composto do título como um sólido.
[00786] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,65 (1H, d, J = 14,9 Hz), 2,46 (1H, d, J = 14,9 Hz), 2,88 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,32 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,01-4,10 (2H, m), 4,13-4,21 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 13,2, 9,5 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 12,9, 9,5 Hz), 4,65 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,26 (1H, t, J = 3,5 Hz), 6,19 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 5,2, 1,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,91-6,95 (3H, m), 7,20-7,27 (10H, m), 7,85 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 5,4 Hz). [Etapa 2] (3’S,4’R,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’- indol]-5’-carboxamida
[00787] Uma solução em metanol (5 ml) do composto (330 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (251 mg, 1,50 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 222 mg (56 %) do composto do título como um sólido.
[00788] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,25-1,29 (1H, m), 1,46-1,51 (2H, m), 1,61-1,64 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 2,11 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,63 (1H, d, J = 16,6 Hz), 2,70 (1H, t, J = 10,6 Hz), 2,82 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,27-3,31 (1H, m), 3,46-3,60 (3H, m), 3,81-3,84 (2H, m), 3,93-3,97 (2H, m), 4,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,18 (1H, s), 4,30 (1H, s), 4,44 (1H, dd, J = 12,6, 9,6 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 12,5, 9,8 Hz), 4,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,62 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 5,4, 1,5 Hz), 6,80-6,83 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,05-7,19 (6H, m), 7,29-7,32 (4H, m), 7,65 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,1 Hz). [Etapa 3] (3’R,4’R,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-N- [(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’- diidrodiespiro-[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00789] O composto (222 mg, 0,28 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 80 mg (56 %) do composto do título como um sólido incolor [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: 2-propanol = 2: 3 (v/v)].
[00790] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,40-1,46 (1H, m), 1,54-1,80 (3H, m), 1,88 (1H, d, J = 12,4 Hz), 1,98-2,11 (2H, m), 2,47 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,15 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,36-3,39 (1H, m), 3,50 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,75-3,85 (2H, m), 3,88-4,00 (3H, m), 4,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,60-4,80 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,09-7,18 (2H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 5,5 Hz).
[00791] MS (ESI) m/z: 599 (M + H)+. Exemplo 166
Figure img0175
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N- [(3R,6S)-6-{[(metilsulfonil)amino]metil}tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo- 1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’- carboxamida
[00792] O composto (199 mg, 0,40 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (81 mg, 0,33 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 76 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 184 mg (83 %) do composto do título como um sólido.
[00793] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,12-1,22 (2H, m), 1,34-1,37 (1H, m), 1,43-1,62 (5H, m), 1,68-1,78 (3H, m), 2,09-2,11 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,02-3,12 (2H, m), 3,26-3,32 (2H, m), 3,453,50 (1H, m), 3,88-3,88 (1H, m), 4,02-4,05 (1H, m), 4,42-4,45 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,74 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,37 (1H, s), 7,50-7,47 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,2 Hz).
[00794] MS (ESI) m/z: 682 (M + H)+. Exemplo 167
Figure img0176
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(dimetil- carbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-3,3-bis(fluorometil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi- 1,2-difeniletil]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclo-butano-1,2’-pirrolidino- 3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00795] O composto (350 mg, 0,52 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 91 e o composto (267 mg, 1,55 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 77 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 157 para dar 232 mg (53 %) do composto do título como um sólido.
[00796] MS (ESI) m/z: 850 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(di- metilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]-3,3-bis(fluorometil)-2’’-oxo-1’’,2’’- diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00797] O composto (320 mg, 0,38 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 138 mg (56 %) do composto do título como um sólido [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: etanol = 2: 3 (v/v)].
[00798] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,52-1,63 (2H, m), 1,69 (1H, dd, J = 13,5, 2,5 Hz), 1,82-2,08 (4H, m), 2,21-2,31 (1H, m), 2,39 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,96 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,24 (1H, dd, J = 10,5, 8,7 Hz), 3,79-4,09 (4H, m), 4,16 (1H, dd, J = 9,2, 3,2 Hz), 4,34-4,41 (2H, m), 4,54-4,78 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,44 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, br s), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00799] MS (ESI) m/z: 654 (M + H)+. Exemplo 168
Figure img0177
[Etapa 1] (4’R,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-[trans-4-(dimetil-carbamoil)- cicloexil]-3,3-bis(fluorometil)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-2’’-oxo- 1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’- carboxamida
[00800] O composto (339 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 164 e trans-4-amino-N,N-dimetilcicloexanocarboxamida (144 mg, 0,85 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 178 mg (42 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00801] MS (ESI) m/z: 847 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’R,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-[trans-4-(dimetil carbamoil)cicloexil]-3,3-bis(fluorometil)-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclo- butano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00802] O composto (178 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 60 mg (44 %) do composto do título como um sólido.
[00803] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,26-1,71 (5H, m), 1,75-2,09 (6H, m), 2,46 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,60-2,72 (1H, m), 2,91 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,59-3,71 (1H, m), 3,79 (1H, s), 3,88-3,94 (2H, m), 4,46 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,56-4,76 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,87-6,99 (2H, m), 7,02 (1H, br s), 7,14 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz).
[00804] MS (ESI) m/z: 653 (M + H)+. Exemplo 169
Figure img0178
[Etapa 1] (3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6’’-cloro-8’-(3,5-diclorofenil)-3,3-bis(fluoro-metil)- 3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[ciclobutano-1,6’-pirrol[2,1- c][1,4]oxazino-7’,3’’-indol]-1’,2’’(1’’H)-diona
[00805] O composto (402 mg, 3,00 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 e o composto (974 mg, 3,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência 78 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 1,27 g (61 %) do composto do título como um sólido.
[00806] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,70 (1H, d, J = 15,1 Hz), 2,46 (1H, d, J = 14,7 Hz), 2,89 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,30 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,99-4,10 (2H, m), 4,11-4,22 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 12,8, 9,6 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 12,8, 9,6 Hz), 4,60 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,24 (1H, t, J = 3,4 Hz), 6,17 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,78-6,84 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,16-7,34 (10H, m), 7,52 (1H, s). [Etapa 2] (4’R,5’R)-6’’-cloro-4’-(3,5-diclorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1’-[(1R,2S)-2- hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]- 2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’- carboxamida
[00807] O composto (347 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (197 mg, 1,50 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 285 mg (69 %) do composto do título como um sólido.
[00808] MS (ESI) m/z: 825 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’R,5’R)-6’’-cloro-4’-(3,5-diclorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- [(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’- diidrodiespiro-[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00809] O composto (285 mg, 0,35 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 99 mg (46 %) do composto do título como um sólido.
[00810] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,38-1,48 (1H, m), 1,53-1,65 (1H, m), 1,68 (1H, dd, J = 13,7, 2,3 Hz), 1,75-1,78 (1H, m), 1,88 (1H, d, J = 13,7 Hz), 2,01-2,12 (2H, m), 2,46 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,12 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,34-3,40 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,76-3,84 (2H, m), 3,88-3,95 (3H, m), 4,47 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,57-4,76 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12-7,17 (3H, m), 7,18-7,20 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz). Exemplo 170
Figure img0179
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-tetra- hidro-2H-piran-3-il}-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’- pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00811] O composto (500 mg, 0,74 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 91 e o composto (321 mg, 2,21 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 79 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 157 para dar 378 mg (62 %) do composto do título como um sólido.
[00812] MS (ESI) m/z: 823 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)- N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-2’’-oxo-1’’,2’’- diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00813] O composto (360 mg, 0,44 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 186 mg (68 %) do composto do título como um sólido [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: etanol = 3: 2 (v/v)].
[00814] 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,38-1,89 (5H, m), 2,00-2,23 (3H, m), 2,38 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,10 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,23 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,77-4,10 (6H, m), 4,32-4,41 (2H, m), 4,53-4,77 (2H, m), 6,81 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,39 (2H, m), 7,44 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,65 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00815] MS (ESI) m/z: 627 (M + H)+. Exemplo 171
Figure img0180
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(1- metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclo-hexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00816] O composto (400 mg, 0,81 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e 1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanamina (95 mg, 0,98 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 188 mg (41 %) do composto do título como um sólido.
[00817] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,64 (3H, s), 0,88 (3H, s), 1,09-1,26 (3H, m), 1,37-1,52 (2H, m), 1,59-1,82 (3H, m), 3,21-3,28 (1H, m), 3,62 (3H, s), 4,40-4,53 (3H, m), 4,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,72 (1H, s), 7,007,08 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 (1H, s), 7,52 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,83 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,45 (1H, s).
[00818] MS (ESI) m/z: 585 (M + H)+. Exemplo 172
Figure img0181
[Etapa 1] (3’S, 4’R, 7’S, 8’S, 8a’R)-6’’-cloro-8’-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-3,3-bis- (fluorometil)-3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[ciclobutano- 1,6’-pirrol[2,1-c][1,4]oxazino-7’,3’’-indol]-1’,2’’(1’’H)-diona
[00819] O composto (402 mg, 3,00 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 e o composto (978 mg, 3,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência 80 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 1,20 g (58 %) do composto do título como um sólido.
[00820] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,87 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,32 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,83 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,01 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,89-3,95 (1H, m), 4,01-4,07 (1H, m), 4,24 (1H, dd, J = 14,2, 9,6 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 14,0, 9,4 Hz), 4,48 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,68 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,22 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,32 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,72-6,80 (2H, m), 6,84-6,89 (2H, m), 6,92 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,09-7,16 (2H, m), 7,207,25 (8H, m), 7,62 (1H, s). [Etapa 2] (3’S,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetra-hidro- 2H-piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino- 3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00821] O composto (348 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 400 mg (96 %) do composto do título como um sólido.
[00822] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,17-1,30 (1H, m), 1,42-1,56 (2H, m), 1,62 (2H, d, J = 11,5 Hz), 2,10 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,58 (1H, d, J = 15,6 Hz), 2,70 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,85 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,25-3,34 (1H, m), 3,40 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 11,5, 6,9 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 11,7, 3,0 Hz), 3,82 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 10,5, 2,8 Hz), 3,91-4,03 (1H, m), 4,09 (1H, s), 4,20 (2H, d, J = 9,6 Hz), 4,35 (1H, s), 4,45 (1H, t, J = 10,1 Hz), 4,57 (1H, t, J = 10,1 Hz), 4,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,61 (1H, s), 6,47-6,52 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,9, 6,2 Hz), 6,77-6,85 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,08-7,16 (4H, m), 7,20-7,31 (4H, m), 7,36 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,07 (1H, s). [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- [(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodi- espiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00823] O composto (400 mg, 0,48 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 120 mg (40 %) do composto do título como um sólido.
[00824] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,37-1,50 (1H, m), 1,53-1,79 (3H, m), 1,88 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,02-2,12 (2H, m), 2,47 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,12 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,35-3,41 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,74-3,84 (2H, m), 3,86-3,92 (2H, m), 4,33 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,44 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,57-4,78 (2H, m), 6,82 (1H, br s), 6,98-7,02 (1H, m), 7,08-7,14 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,55-7,63 (1H, m).
[00825] MS (ESI) m/z: 632 (M + H)+. Exemplo 173
Figure img0182
(2S, 5R)-5-({[(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4- dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’- indol]-5’-il]carbonil}amino)tetraidro-2H-piran-2-carboxilato de metila
[00826] O composto (34,0 g, 69,1 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (12,6 g, 64,3 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 31,5 g (76 %) do composto do título como um sólido.
[00827] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,15-1,26 (2H, m), 1,33-1,40 (1H, m), 1,42-2,03 (7H, m), 2,08-2,17 (2H, m), 3,22-3,31 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,91-4,07 (2H, m), 4,15 (1H, dd, J = 11,3, 4,1 Hz), 4,40-4,49 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,49 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,4 Hz).
[00828] MS (ESI) m/z: 633 (M + H)+. Exemplo 174
Figure img0183
(2S, 5R)-5-({[(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4- dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’- indol]-5’-il]carbonil}amino)tetraidro-2H-piran-2-carboxílicoácido
[00829] A solução 1 N em hidróxido de sódio (3 ml) foi adicionada a uma solução em metanol (10 ml) do composto (1,00 g, 1,58 mmol) obtido no Exemplo 173 e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. O ácido clorídrico 1 N foi adicionado à mistura de reação para ajustar o seu pH até aproximadamente de 6 a 7, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 577 mg (60 %) do composto do título como um sólido.
[00830] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,58 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,91-0,99 (1H, m), 1,07-1,13 (1H, m), 1,17-1,23 (1H, m), 1,37-1,76 (7H, m), 1,82-1,88 (1H, m), 1,92-1,99 (1H, m), 3,15-3,22 (1H, m), 3,56-3,91 (3H, m), 4,41-4,57 (2H, m), 6,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,62 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,0 Hz), 10,62 (1H, br s).
[00831] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Exemplo 175
Figure img0184
[Etapa 1] (3’S, 4’R, 7’S, 8’R, 8a’R)-6’’-cloro-8’-(3-clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)- 3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[ciclobutano-1,6’-pirrol-[2,1- c][1,4]oxazino-7’,3’’-indol]-1’,2’’(1’’H)-diona
[00832] O composto (760 mg, 2,6 mmol) obtido no Exemplo de Referência 81 e o composto (402 mg, 3,00 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 1,20 g (70 %) do composto do título como um sólido.
[00833] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,70 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,45 (1H, d, J = 14,5 Hz), 2,90 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,29 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,98-4,18 (3H, m), 4,38 (1H, dd, J = 14,0, 9,5 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 14,0, 9,5 Hz), 4,66 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,24 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,18 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,77-6,82 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,93-6,96 (2H, m), 7,03 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,11-7,15 (1H, m), 7,18-7,34 (10H, m), 7,65 (1H, s). [Etapa 2] (4’R, 5’R)-6’’-cloro-4’-(3-clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1’-[(1R,2S)-2- hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]- 2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’- carboxamida
[00834] O composto (330 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 343 mg (86 %) do composto do título como um sólido.
[00835] MS (ESI) m/z: 790 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R, 4’R, 5’R)-6’’-cloro-4’-(3-clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6- (hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclo- butano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00836] O composto (343 mg, 0,43 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 90 mg (35 %) do composto do título como um sólido.
[00837] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,36-1,50 (1H, m), 1,53-1,80 (3H, m), 2,06 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,47 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,09 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,34-3,38 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,77-3,83 (2H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,57-4,78 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,03-7,14 (4H, m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz). Exemplo 176
Figure img0185
[Etapa 1] (3’S, 4’R, 7’S, 8’S, 8a’R)-6’’-cloro-8’-(3-cloro-2,5-difluorofenil)-3,3-bis (fluorometil)-3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[ciclo-butano- 1,6’-pirrol[2,1-c][1,4]oxazino-7’,3’’-indol]-1’,2’’(1’’H)-diona
[00838] O composto (978 mg, 3,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência 82 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 1,50 g (70 %) do composto do título como um sólido.
[00839] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,93 (1H, d, J = 14,5 Hz), 2,30 (1H, d, J = 14,5 Hz), 2,81 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,92 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,87 (1H, t, J = 11,6 Hz), 3,99 (1H, t, J = 11,8 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 14,0, 9,5 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 14,3, 9,7 Hz), 4,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,61 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,22 (1H, s), 6,34 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,62-6,72 (2H, m), 6,88-7,02 (3H, m), 7,10-7,17 (2H, m), 7,19-7,31 (8H, m), 7,81 (1H, s). [Etapa 2] (4’S, 5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2,5-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’- indol]-5’-carboxamida
[00840] O composto (348 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 321 mg (78 %) do composto do título como um sólido.
[00841] MS (ESI) m/z: 826 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2,5-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- [(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3-il]-2’’-oxo-1’’,2’’- diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00842] O composto (321 mg, 0,39 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 125 mg (51 %) do composto do título como um sólido.
[00843] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,37-1,50 (1H, m), 1,53-1,79 (3H, m), 1,88 (1H, d, J = 13,7 Hz), 2,02-2,12 (2H, m), 2,47 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,12 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,33-3,41 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,75-3,85 (2H, m), 3,88-3,92 (2H, m), 4,36 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,58-4,78 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06-7,14 (2H, m), 7,31-7,35 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz). Exemplo 177
Figure img0186
[Etapa 1] (4’S, 5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2,5-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1’- [(1R,2S)-2-hidróxi-1,2-difeniletil]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1- hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro- [ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00844] O composto (348 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 176 e o composto (272 mg, 1,50 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 79 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 20 para dar 303 mg (72 %) do composto do título como um sólido.
[00845] MS (ESI) m/z: 840 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2,5-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N- {(3R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-2’’-oxo-1’’,2’’- dihidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00846] O composto (303 mg, 0,36 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 91 para dar 135 mg (58 %) do composto do título como um sólido.
[00847] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,40-1,62 (2H, m), 1,68 (1H, d, J = 13,3 Hz), 1,88 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,022,13 (2H, m), 2,47 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,08-3,13 (2H, m), 3,59-3,65 (1H, m), 3,74-3,82 (2H, m), 3,86-3,93 (2H, m), 4,36 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,56-4,78 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,06-7,14 (2H, m), 7,31-7,35 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz). Exemplo 178
Figure img0187
(3’R, 4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2’’-oxo- N-[1-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclo-hexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00848] O composto (148 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (72 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 83 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 170 mg (53 %) do composto do título como um sólido.
[00849] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,67 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,09-1,23 (2H, m), 1,27-1,34 (1H, m), 1,51-1,83 (7H, m), 1,91-2,05 (2H, m), 3,16-3,27 (2H, m), 3,80-3,95 (3H, m), 4,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,67 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,0 Hz). Exemplo 179
Figure img0188
[Etapa 1] Ácido (4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2’’-oxo- 1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-pirrol[2,3-b]- piridino]-5’-carboxílico
[00850] O composto (18,2 g, 27,0 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 2 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 17 para dar 3,1 g (23 %) do composto do título como um sólido.
[00851] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0,65-0,66 (3H, m), 0,86 0,88 (3H, m), 1,03-1,63 (6,6H, m), 1,77-1,83 (0,7H, m), 1,98-2,01 (0,7H, m), 4,27 (0,3H, d, J = 9,2 Hz), 4,52-4,55 (1H, m), 4,72 (0,7H, d, J = 9,7 Hz), 6,88 (0,3H, d, J = 8,0 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,95 (0,7H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 11,32-11,31 (1H, m). [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6’’-cloro-4’- (3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclo- hexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-pirrol[2,3-b]piridino]-5’-carboxamida
[00852] O composto (248 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (104 mg, 0,57 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 84 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 258 mg (83 %) do composto do título como um sólido.
[00853] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,16-1,27 (2H, m), 1,36-1,67 (7H, m), 1,76-1,78 (1H, m), 2,11-2,15 (1H, m), 2,26-2,30 (1H, m), 3,14 (1H, t, J = 10,9 Hz), 3,22 (1H, br s), 3,80 (1H, dd, J = 11,5, 2,3 Hz), 3,87-3,93 (1H, m), 4,11-4,14 (1H, m), 4,43-4,50 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,50 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,97 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,16-7,19 (1H, m), 7,46-7,49 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 8,13 (1H, s).
[00854] MS (ESI) m/z: 618 (M + H)+.
Figure img0189
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1- hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodie- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-pirrol[2,3-b]piridino]-5’- carboxamida
[00855] O composto (250 mg, 0,51 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 179 e o composto (104 mg, 0,57 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 79 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 282 mg (90 %) do composto do título como um sólido.
[00856] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,14-1,24 (5H, m), 1,35-1,64 (7H, m), 1,72-1,79 (2H, m), 2,07-2,13 (2H, m), 3,12 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,21-3,24 (2H, m), 3,82-3,90 (2H, m), 4,06-4,09 (1H, m), 4,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,43-7,48 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,4, 2,3 Hz), 8,03 (1H, s).
[00857] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+.
Figure img0190
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6’’-cloro-4’- (3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro-[ciclo- hexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00858] O composto (250 mg, 0,51 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 e o composto (100 mg, 0,56 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 84 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 222 mg (71 %) do composto do título como um sólido.
[00859] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0,60 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,95 (1H, td, J = 13,7, 4,0 Hz), 1,10-1,12 (1H, m), 1,20-1,24 (1H, m), 1,401,65 (5H, m), 1,70-1,76 (2H, m), 1,87-1,91 (1H, m), 1,97-2,01 (1H, m), 3,16 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,48 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,64-3,71 (2H, m), 3,76-3,79 (1H, m), 4,38 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,58 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,68 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,15-7,09 (3H, m), 7,31-7,34 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,53 (1H, s).
[00860] MS (ESI) m/z: 617 (M + H)+.
Figure img0191
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1- hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00861] O composto (247 mg, 0,50 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 e o composto (104 mg, 0,57 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 79 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 261 mg (84 %) do composto do título como um sólido.
[00862] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,11 1,21 (5H, m), 1,34-1,39 (1H, m), 1,43 (1H, td, J = 12,2, 3,6 Hz), 1,48-1,53 (1H, m), 1,56-1,64 (3H, m), 1,71-1,76 (3H, m), 2,08 (1H, d, J = 4,6 Hz), 2,13 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,12 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,21-3,25 (2H, m), 3,82-3,92 (2H, m), 4,06-4,09 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,11-7,14 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,40 (1H, s), 7,47-7,52 (2H, m).
[00863] MS (ESI) m/z: 618 (M + H)+.
Figure img0192
(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-N-[trans-4- (1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00864] O composto (250 mg, 0,51 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 12 e o composto (100 mg, 0,60 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 3 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 251 mg (77 %) do composto do título como um sólido.
[00865] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,12-1,26 (2H, m), 1,32-1,43 (3H, m), 1,48-1,80 (7H, m), 2,15-2,25 (4H, m), 2,93-2,98 (1H, m), 3,24 (1H, br s), 3,76-3,82 (1H, m), 4,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,68 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,69 (1H, s), 6,89 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,55-7,50 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1H, s).
[00866] MS (ESI) m/z: 640 (M + H)+. Exemplo 184
Figure img0193
[Etapa 1] (4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-di- hidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-pirrol[3,2-c]piridino]-5’- carboxílicoácido
[00867] A solução 1 N em hidróxido de sódio (1,8 ml) foi adicionada a uma solução em metanol (10 ml) do composto (1,00 g, 1,49 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 108 e a mistura resultante foi agitada a 70° C por 5 horas. Solução aquosa em metanol a 65 % (15 ml) do diamônio nitrato de cério (IV) (3,2 g, 5,96 mmol) foi adicionada às gotas à mistura de reação sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Subsequentemente, a mistura de reação foi tornada fracamente ácida (pH de 4 a 5) pela adição da solução 1 N em hidróxido de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e filtrada e depois o solvente no filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi solidificado pela adição de dietil éter para dar 480 mg (65 %) do composto do título como um sólido.
[00868] MS (ESI) m/z: 492 (M + H)+. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1- hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodi- espiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-pirrol[3,2-c]piridino]-5’- carboxamida
[00869] O composto (300 mg, 0,61 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (111 mg, 0,61 mol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 79 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 67 mg (18 %) do composto do título como um sólido.
[00870] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,72 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,17-1,25 (2H, m), 1,28-1,63 (6H, m), 1,73-1,95 (3H, m), 2,06-2,11 (1H, m), 3,13 (2H, t, J = 10,6 Hz), 3,59-3,65 (1H, m), 3,72-3,80 (1H, m), 3,88-3,95 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,75 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,79 (1H, s), 7,05 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 6,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,7 Hz).
[00871] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+.
Figure img0194
[00872] (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]- 6’’-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’- diidrodiespiro[ciclo-hexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-pirrol[3,2-c]piridino]-5’- carboxamida
[00873] O composto (300 mg, 0,61 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 185 e o composto (110 mg, 0,61mol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 28 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 155 mg (41 %) do composto do título como um sólido.
[00874] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,72 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,11-1,24 (2H, m), 1,36-1,41 (1H, m), 1,51-1,95 (7H, m), 2,09-2,19 (2H, m), 3,23 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,77-3,86 (2H, m), 4,00 (1H, dq, J = 10,5, 2,1 Hz), 4,56 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,76 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,79 (1H, s), 7,05 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,22-7,27 (1H, m), 7,57 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,3 Hz).
[00875] MS (ESI) m/z: 618 (M + H)+. Exemplo 186
Figure img0195
[Etapa 1] (5R)-5-({[(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-di-metil- 2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’- il]carbonil}amino)-2-metiltetraidro-2H-piran-2-carboxilato de metila
[00876] O composto (492 mg, 1,0 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo 17 e o composto (119 mg, 0,70 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 85 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 321 mg (71 %) do composto do título como um sólido.
[00877] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,14-1,26 (2H, m), 1,36-1,41 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,49-1,56 (2H, m), 1,631,90 (6H, m), 2,19-2,26 (1H, m), 3,19-3,23 (1H, m), 3,72-3,77 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (1H, dd, J = 12,7, 2,3 Hz), 3,86-3,91 (1H, m), 4,52-4,57 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,2 Hz).
[00878] MS (ESI) m/z: 647 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido (5R)-5-({[(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4- dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’- indol]-5’-il]carbonil}amino)-2-metiltetraidro-2H-piran-2-carboxílico
[00879] O composto (280 mg, 0,43 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo 174 para dar 222 mg (81 %) do composto do título como um sólido.
[00880] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,60 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,95-1,01 (1H, m), 1,10-1,18 (1H, m), 1,28-1,86 (12H, m), 1,98-2,04 (1H, m), 3,37-3,39 (1H, m), 3,47-3,59 (1H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,48-4,54 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,58-7,65 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 4,1 Hz), 10,63 (1H, br s).
[00881] MS (ESI) m/z: 633 (M + H)+. Exemplo 187
Figure img0196
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R)-6-carbamoil-6-metiltetraidro-2H-piran-3-il]-6’’-cloro- 4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00882] O composto (150 mg, 0,24 mmol) obtido no Exemplo 187 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 16 para dar 116 mg (76 %) do composto do título como um sólido.
[00883] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,16-1,27 (2H, m), 1,38-1,43 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,49-1,56 (2H, m), 1,681,80 (5H, m), 1,83-1,91 (1H, m), 2,15-2,21 (1H, m), 3,28 (1H, br s), 3,62 (1H, dd, J = 12,0, 4,8 Hz), 3,82-3,93 (2H, m), 4,51 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,52 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,49 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,51 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,70 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00884] MS (ESI) m/z: 632 (M + H)+. Exemplo 188
Figure img0197
[Etapa 1] (2S)-5-({[(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-di- metil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]- 5’-il]carbonil}amino)-5-metiltetraidro-2H-piran-2-carboxilato de metila
[00885] 1-Cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,13 ml, 1,00 mmol) foi adicionada a uma solução em tetraidrofurano (8 ml) do composto (492 mg, 1,00 mmol) obtida na Etapa 1 do Exemplo 17, a mistura resultante foi agitada por 1 minuto, depois uma solução em tetraidrofurano (6 ml) do composto (210 mg, 1,00 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Referência 85 e trietilamina (0,42 ml, 3,00 mmol) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Subsequentemente, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (191 mg, 1,00 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, depois lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em gel [clorofórmio: metanol = 50: 1 (v/v)] para dar 62 mg (10 %) do composto do título como um sólido.
[00886] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,67 (3H, s), 0,93-0,98 (1H, m), 0,93 (3H, s), 1,10-1,53 (12H, m), 1,94-1,99 (1H, m), 2,31-2,37 (1H, m), 2,92 (1H, br s), 3,28-3,33 (1H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,91-3,96 (1H, m), 4,42 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,7, 2,7 Hz), 7,41 (1H, s), 7,47-7,53 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,4 Hz).
[00887] MS (ESI) m/z: 647 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido (2S)-5-({[(3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4- dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’- indol]-5’-il]carbonil}amino)-5-metiltetraidro-2H-piran-2-carboxílico
[00888] O composto (130 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo 174 para dar 35 mg (28 %) do composto do título como um sólido.
[00889] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,57 (3H, s), 0,86 (3H, s), 0,92-1,23 (4H, m), 1,26 (3H, s), 1,29-1,79 (7H, m), 2,16-2,22 (1H, m), 3,243,30 (1H, m), 3,52-3,58 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,56 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,0 Hz), 10,61 (1H, s).
[00890] MS (ESI) m/z: 633 (M + H)+. Exemplo 189
Figure img0198
(3’R,4’S,5’R)-N-[(6S)-6-carbamoil-3-metiltetraidro-2H-piran-3-il]-6’’-cloro- 4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro- [cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-indol]-5’-carboxamida
[00891] O composto (23 mg, 0,04 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo 189 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 16 para dar 11 mg (48 %) do composto do título como um sólido.
[00892] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,66 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,11-1,40 (4H, m), 1,44 (3H, s), 1,46-1,77 (6H, m), 1,92-1,97 (1H, m), 2,242,29 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J = 11,1, 7,0 Hz), 3,85-4,00 (2H, m), 4,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,61 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,50 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,60 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00893] MS (ESI) m/z: 632 (M + H)+. Exemplo 190
Figure img0199
[Etapa 1] (3’S, 4’R, 7’S, 8’S, 8a’R)-6’’-cloro-8’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-di- metil-3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’- pirrol[2,1-c][1,4]oxazino-7’,3’’-pirrol[3,2-c]piridino]-1’,2’’(1’’H)-diona
[00894] O composto (3,00g, 9,67 mmol) obtido no Exemplo de Referência 86 foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo 9 para dar 5,00 g (77 %) do composto do título como um sólido.
[00895] 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,22 (3H, s), 0,54 (3H, s), 0,93-1,09 (3H, m), 1,24-1,37 (3H, m), 1,75-1,82 (1H, m), 2,20-2,27 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,82 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,29 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,90-6,93 (1H, m), 7,03-7,06 (1H, m), 7,09-7,25 (10H, m), 7,78 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,93 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 5,0 Hz).
[00896] MS (ESI) m/z: 671 (M + H)+. [Etapa 2] (4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-1’-[(1R,2S)-2-hidróxi- 1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2’’- oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-pirrol[3,2-c]- piridino]-5’-carboxamida
[00897] O composto (300 mg, 0,45 mmol) obtido na Etapa 1 acima e o composto (242 mg, 1,34 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 3 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 177 mg (47 %) do composto do título como um sólido.
[00898] MS (ESI) m/z: 838 (M + H)+. [Etapa 3] (3’R,4’S,5’R)-6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[trans- 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclo-hexano- 1,2’-pirrolidino-3’,3’’-pirrol[3,2-c]piridino]-5’-carboxamida
[00899] O composto (145 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo 1 para dar 62 mg (56 %) do composto do título como um sólido.
[00900] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,72 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,09-1,26 (2H, m), 1,37-1,94 (10H, m), 2,01-2,29 (4H, m), 2,98-3,09 (1H, m), 3,67-3,75 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,84 (1H, s), 7,64 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,36 (1H, s), 8,85 (1H, s).
[00901] MS (ESI) m/z: 642 (M + H)+.
Figure img0200
(4’S, 5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6’’-cloro-4’-(2- cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclo- exano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-pirrol[3,2-c]piridino]-5’-carboxamida
[00902] O composto (60 mg, 0,11 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 87 e o composto (20,5 mg, 0,11 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 28 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 26 mg (37 %) do composto do título como um sólido.
[00903] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,71 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,10 1,41 (4H, m), 1,49-1,91 (7H, m), 2,06-2,20 (2H, m), 3,77-3,87 (2H, m), 3,98-4,04 (1H, m), 4,60 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,76 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,83 (1H, s), 7,62 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[00904] MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+.
Figure img0201
6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-hidróxi- etil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2’’-oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[ciclo- hexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-pirrol[3,2-c]piridino]-5’-carboxamida
[00905] O composto (40 mg, 0,76 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 87 e o composto (14 mg, 0,76 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 79 foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 18 mg (39 %) do composto do título como um sólido.
[00906] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,73 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,13-1,30 (3H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,39-1,81 (9H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 3,15 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,24-3,29 (1H, m), 3,84-3,93 (2H, m), 4,04-4,09 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,71 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,72 (1H, s), 7,45-7,49 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,31-8,34 (2H, m).
[00907] MS (ESI) m/z: 620 (M + H)+. Exemplo 193
Figure img0202
Cloridrato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]- 6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida solvato de água/propanol (IPA)
[00908] O ácido clorídrico concentrado (0,026 ml, 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução em propanol (2,0 ml) do composto (192 mg, 0,31 mmol) obtida no Exemplo 70 e a mistura resultante foi dissolvida pelo aquecimento. Depois de agitar na temperatura ambiente por 18 horas, o precipitado foi coletado pela filtração para dar 173 mg (85 %) do composto do título como um sólido.
[00909] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0,62 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,09-1,58 (6H, m), 1,65-2,07 (5H, m), 2,53-2,94 (1H, m), 3,29-3,73 (5H, m), 4,56-4,76 (1H, m), 4,85-5,23 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,01-7,13 (2H, m), 7,147,20 (1H, m), 7,49-7,74 (2H, m), 8,19-8,42 (1H, m), 8,61-9,08 (1H, m), 10,41 (1H, br s), 11,25 (1H, br s).
[00910] Anal. Calculad. para C30H34CI2FN5O4 • HCl • 0,75H2O • IPA: C, 54,48; H, 6,03; N, 9,63. Encontrado: C, 54,47; H, 6,14; N, 9,65. Exemplo 194
Figure img0203
Sulfate de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”- cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida solvato de água/propanol (IPA)
[00911] O ácido sulfúrico concentrado (0,005 ml, 0,08 mmol) foi adicionado a uma solução em 2-propanol (0,5 ml) do composto (52 mg, 0,08 mmol) obtido no Exemplo 70 e a mistura resultante foi dissolvida pelo aquecimento. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 dias, o precipitado foi coletado pela filtração para dar 20 mg (34 %) do composto do título como um sólido.
[00912] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0,62 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,13-1,61 (6H, m), 1,67-2,09 (5H, m), 2,45-2,88 (1H, m), 3,47-4,01 (5H, m), 4,58-4,77 (1H, m), 4,83-5,11 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,98-7,25 (3H, m), 7,517,73 (2H, m), 8,20-8,41 (1H, m), 8,51-8,73 (1H, m), 8,79-9,05 (1H, m), 10,35 (1H, br s), 11,18 (1H, br s).
[00913] Análise Calculada para C30H34CI2FN5O4 • H2SO4 • 0,25H2O • IPA: C, 49,94; H, 5,71; N, 8,82. Encontrada: C, 49,74; H, 5,71; N, 8,85. Exemplo 195
Figure img0204
Hidrato de metano sulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoil- tetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil- 2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’- carboxamida
[00914] O ácido metanossulfônico (0,006 ml, 0,09 mmol) foi adicionado a uma solução em 2-propanol (0,5 ml) do composto (54 mg, 0,09 mmol) obtido no Exemplo 70 e a mistura resultante foi dissolvida pelo aquecimento. Depois de agitar na temperatura ambiente por 3 dias, o precipitado foi coletado pela filtração para dar 27 mg (43 %) do composto do título como um sólido.
[00915] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,74 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,28-1,43 (2H, m), 1,44-1,82 (4H, m), 1,84-2,10 (3H, m), 2,14-2,28 (2H, m), 2,56-2,79 (4H, m), 3,09-3,25 (1H, m), 3,72-3,80 (1H, m), 3,81-3,94 (2H, m), 4,72-4,85 (1H, m), 5,35-5,54 (1H, m), 5,69-5,88 (1H, m), 6,55-6,68 (1H, m), 6,90 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,28-7,35 (1H, m), 7,81-7,95 (1H, m), 8,14-8,36 (2H, m), 8,44-8,89 (1H, m), 9,83 (1H, br s), 11,03 (1H, br s).
[00916] Análise Calculada para C30H34CI2FN5O4 • CH3SO3H • H2O: C, 50,82; H, 5,50; N, 9,56. Encontrada: C, 50,78; H, 5,51; N, 9,53. Exemplo 196
Figure img0205
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’ Hidrato de etanossulfonato de-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”- oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’- carboxamida
[00917] O ácido etanossulfônico (0,024 ml, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução em 2-propanol (2,4 ml) do composto (183 mg, 0,30 mmol) obtido no Exemplo 70 e a mistura resultante foi dissolvida pelo aquecimento. Depois de agitar na temperatura ambiente por 23 horas, o precipitado foi coletado pela filtração para dar 177 mg (82 %) do composto do título como um sólido.
[00918] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,62 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,09-1,59 (6H, m), 1,62-2,06 (5H, m), 2,38 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,59-3,07 (1H, m), 3,27-3,79 (5H, m), 4,53-4,76 (1H, m), 4,785,16 (1H, m), 6,79 (1H, s), 7,00-7,23 (3H, m), 7,51-7,75 (2H, m), 8,21-8,41 (1H, m), 8,48-9,07 (1H, m), 10,35 (1H, br s), 11,19 (1H, br s).
[00919] Análise Calculada para C30H34Cl2FN5O4 • C2H5SO3H • H2O: C, 51,54; H, 5,54; N, 9,39. Encontrada: C, 51,42; H, 5,65; N, 9,35. Exemplo 197
Figure img0206
Hidrato de benzenossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoil- tetra-hidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4- dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]- 5’-carboxamida
[00920] O ácido benzenossufônico monoidratado (30 mg, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução 2-propanol (1,0 ml) do composto (104 mg, 0,17 mmol) obtida no Exemplo 70 e a mistura resultante foi dissolvida pelo aquecimento. Depois de agitar na temperatura ambiente por 24 horas, o precipitado foi coletado pela filtração para dar 116 mg (89 %) do composto do título como um sólido.
[00921] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,69 (3H, s), 0,88 (3H, s), 1,09-1,85 (7H, m), 1,88-2,19 (4H, m), 2,53-2,77 (1H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 3,53-3,69 (1H, m), 3,71-3,89 (2H, m), 4,68-4,85 (1H, m), 5,47-5,80 (2H, m), 6,52 (1H, s), 6,77-6,90 (1H, m), 7,03-7,11 (1H, m), 7,24-7,44 (5H, m), 7,637,98 (4H, m), 8,09-8,43 (1H, m), 10,16 (1H, br s), 10,96 (1H, br s).
[00922] Análise Calculada para C30H34CI2FN5O4 • C6H5SO3H • 1,5H2O: C, 53,80; H, 5,39; N, 8,71. Encontrada: C, 53,89; H, 5,40; N, 8,80. Exemplo 198
Figure img0207
p-hidrato de toluenossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida
[00923] O ácido p-toluenossulfônico monoidratado (16 mg, 0,08 mmol) foi adicionado a uma solução em 2-propanol (0,5 ml) do composto (52 mg, 0,08 mmol) obtido no Exemplo 70 e a mistura resultante foi dissolvida pelo aquecimento. Depois de agitar na temperatura ambiente por 4 horas, o precipitado foi coletado pela filtração para dar 48 mg (72 %) do composto do título como um sólido.
[00924] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,63 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,09-1,59 (6H, m), 1,66-2,03 (5H, m), 2,29 (3H, s), 2,70-2,91 (1H, m), 3,343,74 (5H, m), 4,67 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,80-5,11 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,027,22 (5H, m), 7,43-7,52 (2H, m), 7,55-7,70 (2H, m), 8,23-8,39 (1H, m), 8,458,74 (1H, m), 10,33 (1H, br s), 11,14 (1H, br s).
[00925] Análise Calculada para C30H34CI2FN5O4 • C6H4CH3SO3H • 1,5H2O: C, 54,34; H, 5,55; N, 8,56. Encontrada: C, 54,06; H, 5,45; N, 8,50.
Figure img0208
Hidrato de benzenossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3- fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[1-hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4- dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]- 5’-carboxamida
[00926] Ácido benzenossufônico monoidratado (19 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a uma solução em acetonitrila (0,6 ml) do composto (isômero A) (67 mg, 0,11 mmol) obtido no Exemplo 93 e a mistura resultante foi dissolvida pelo aquecimento. Depois de agitar na temperatura ambiente por 26 horas, o precipitado foi coletado pela filtração para dar 62 mg (80 %) do composto do título como um sólido.
[00927] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,72 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,04 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,21-2,09 (12H, m), 2,59-2,73 (1H, m), 2,86-3,05 (2H, m), 3,67-3,87 (3H, m), 4,74 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,52-5,70 (1H, m), 6,84 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,30-7,40 (3H, m), 7,69 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,83-7,98 (2H, m), 8,04-8,17 (1H, m), 8,44 (1H, br s), 9,88 (1H, br s), 10,93 (1H, br s).
[00928] Análise Calculada para C31H37CI2FN4O4 • C6H5SO3H • 1,75H2O: C, 55,09; H, 5,87; N, 8,24. Encontrada: C, 54,68; H, 5,62; N, 8,73. Exemplos de Referência Exemplo de Referência 1
Figure img0209
(3E/Z)-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluorobenzilideno)-1,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]- piridin-2-ona
[00929] N,N-Diisopropiletilamina (0,10 ml) foi adicionada a uma solução em metanol (30 ml) de 6-cloro-1,3-diidro-2H-pirrol[2,3-b]piridin-2- ona (633 mg, 3,75 mmol) e 3-cloro-2-fluorobenzaldeído (0,45 ml, 3,83 mmol) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 18 horas. Depois de esfriar, o precipitado foi coletado pela filtração, lavado com metanol frio e secado para dar 920 mg (79 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00930] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,66-7,78 (3H, m), 11,4 (1H, s). Exemplo de Referência 2
Figure img0210
[Etapa 1] cloridrato de 2-amino-1,5-anidro-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol
[00931] 1,5-Anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3,4-tridesóxi-D- eritro-hexitol (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (6,00 g, 0,03 mol) foi dissolvido em metanol (20 ml), a solução de o ácido clorídrico 4 N/1,4- dioxano (60 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida para dar 4,5 g (100 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00932] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (1H, ddd, J = 24,3, 13,3, 3,7 Hz), 1,52 (1H, ddd, J = 24,7, 12,4, 3,9 Hz), 1,66-1,72 (1H, m), 2,032,09 (1H, m), 2,97-3,06 (1H, m), 3,19-3,37 (4H, m), 3,96-4,00 (1H, m).
[00933] MS (ESI) m/z: 132 (M + H)+. [Etapa 2] 1,5-anidro-2-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol
[00934] O composto (3,5 g, 21,0 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi dissolvido solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio (40 ml) e cloreto de benziloxicarbonila (3,3 ml, 23,0 mmol) foi adicionado às gotas a 0° C. Depois de agitar na temperatura ambiente por 16 horas, a mistura de reação foi tornada ácida pela adição de o ácido clorídrico 1 N, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dietil éter e hexano foram adicionados ao resíduo obtido e depois a pasta fluida foi filtrada e secada para dar 2,06 g (37 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00935] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,33 (1H, ddd, J = 24,5, 12,3, 3,9 Hz), 1,48 (1H, ddd, J = 24,3, 13,2, 3,5 Hz), 1,61-1,67 (1H, m), 1,952,00 (1H, m), 2,09-2,16 (1H, m), 3,05 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,34-3,41 (1H, m), 3,50-3,55 (1H, m), 3,57-3,64 (1H, m), 3,65-3,72 (1H, m), 4,11-4,17 (1H, m), 4,48 (1H, br s), 5,06-5,13 (2H, m), 7,32-7,38 (5H, m).
[00936] MS (ESI) m/z: 266 (M + H)+. [Etapa 3] 2-amino-1,5-anidro-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol
[00937] O composto (2,00 g, 7,54 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi dissolvido em metanol (30 ml), paládio a 10 % em carbono (300 mg) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas em uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e secado para dar 1,13 g (100 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00938] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,07-1,20 (2H, m), 1,54 1,61 (1H, m), 1,82-1,88 (1H, m), 2,50-2,56 (1H, m), 2,82 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,08-3,14 (1H, m), 3,24 (1H, dd, J = 11,2, 4,8 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 11,0, 6,0 Hz), 3,73 (1H, dq, J = 10,8, 2,2 Hz).
[00939] MS (ESI) m/z: 132 (M + H)+. Exemplo de Referência 3
Figure img0211
[Etapa 1] [trans-4-(hidrazinocarbonil)cicloexil]carbamato de benzila
[00940] A hidrazina monoidratada (1,42 ml, 23,4 mmol), 1-hidróxi- benzotriazol (2,44 g, 18,0 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino- propil)carbodiimida (4,49 g, 23,4 mmol) foram adicionados a uma solução em N,N-dimetilformamida (75 ml) de ácido trans-4-(carbobenzoxiamino)- cicloexanocarboxílico (5,00 g, 18,0 mmol) na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 3 dias. A água (150 ml) foi adicionada à mistura de reação e o precipitado sólido foi coletado pela filtração e secado sob pressão reduzida para dar 4,52 g (86 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00941] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,09-1,20 (2H, m), 1,56-1,67 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 1,96-2,05 (1H, m), 2,07-2,17 (2H, m), 3,43-3,57 (1H, m), 3,65-4,05 (2H, m), 4,54-4,63 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,68 (1H, s), 7,30-7,39 (5H, m). [Etapa 2] [trans-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]carbamato de benzila
[00942] O ortoformiato de trimetila (2 ml) e um complexo de tifluoreto de boro-dietil éter (0,02 ml, 0,17 mmol) foram adicionados a uma solução de N,N-dimetilacetamida (20 ml) do composto (1,00 g, 3,43 mmol) obtido na Etapa 1 acima na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 50° C por 8 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi esfriada, trietilamina (0,29 ml, 2,06 mmol) foi adicionada na temperatura ambiente, a mistura resultante foi agitada durante a noite, depois a água foi adicionada e o precipitado sólido foi coletado pela filtração e secado para dar 0,91 g (88 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00943] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,23-1,34 (2H, m), 1,67-1,80 (2H, m), 2,15-2,24 (4H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,52-3,65 (1H, m), 4,59-4,69 (1H, m), 5,10 (2H, s), 7,30-7,38 (5H, m), 8,33 (1H, s). [Etapa 3] trans-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexanamina
[00944] O composto (2,85 g, 9,45 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 1,55 g (98 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[00945] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,21-1,31 (2H, m), 1,62-1,72 (2H, m), 1,74-1,90 (2H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,14-2,21 (2H, m), 2,73-2,80 (1H, m), 2,85-2,93 (1H, m), 8,38 (1H, s). Exemplo de Referência 4
Figure img0212
(3E/Z)-6-cloro-3-[(2-cloropiridin-4-il)metileno]-1,3-diidro-2H-indol-2-ona
[00946] N,N-Diisopropiletilamina (22,5 ml, 135 mmol) foi adicionada a uma solução em metanol (2000 ml) de 6-cloro-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (141 g, 841 mmol) e 2-cloroisonicotinaldeído (131 g, 925 mmol) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 16 horas. Depois de esfriar, o precipitado foi coletado pela filtração, lavado com metanol frio e secado para dar 194 g (79 %) do composto do título como um sólido laranja.
[00947] MS (ESI) m/z: 291 (M + H)+. Exemplo de Referência 5
Figure img0213
[Etapa 1] 2-[(2S, 5R)-5-(dibenzilamino)tetraidro-2H-piran-2-il]propan-2-ol
[00948] 2,6-anidro-3,4,5-tridesóxi-5-(dibenzilamino)-L-eritro-hexonato de metila (16,0 g, 47,0 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (200 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, a solução de brometo de metil magnésio/tetraidrofurano (1,06 mol/l, 300 ml, 0,32 mol) foi adicionada às gotas a 0° C e depois a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Depois esfriada com gelo mais uma vez, a solução aquosa de cloreto de amônio (300 ml) foi gradualmente adicionada à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 3: 1 (v/v)] para dar 15,5 g (97 %) do composto do título como um óleo amarelo claro.
[00949] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,26-1,36 (1H, m), 1,53-1,62 (1H, m), 1,69-1,75 (1H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 2,40 (1H, s), 2,69-2,77 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J = 11,4, 1,8 Hz), 3,41 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,61-3,71 (4H, m), 4,03-4,08 (1H, m), 7,20-7,37 (10H, m).
[00950] MS (ESI) m/z: 340 (M + H)+. [Etapa 2] 2-[(2S, 5R)-5-aminotetraidro-2H-piran-2-il]propan-2-ol
[00951] O composto (15,5 g, 46,0 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi dissolvido em etanol (300 ml), paládio a 20 % em hidróxido (3,0 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias em uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite e depois o solvente no filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e secado para dar 7,10 g (98 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00952] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,27-1,37 (1H, m), 1,45-1,54 (1H, m), 1,74-1,80 (1H, m), 2,04-2,12 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,96-3,01 (1H, m), 3,24 (1H, t, J = 10,8 Hz), 4,00- 4,05 (1H, m), 4,28 (1H, br s), 8,16 (2H, br s).
[00953] MS (ESI) m/z: 160 (M + H)+. Exemplo de Referência 6
Figure img0214
(3E/Z)-6-cloro-3-(3-cloro-5-fluorobenzilideno)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona
[00954] O 3-Cloro-5-fluorobenzaldeído (3,00 g, 18,9 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4 para dar 3,19 g (56 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00955] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,89-6,91 (1H, m), 6,93 6,97 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52-7,58 (2H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 10,84 (1H, s).
[00956] MS (APCI) m/z: 308 (M + H)+. Exemplo de Referência 7
Figure img0215
(3E/Z)-3-(3-cloro-2-fluorobenzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6- carbonitrila
[00957] 2-Oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonitrila (400 mg, 2,53 mmol) foi usada como um material de partida e tratada da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1 para dar 685 mg (91 %) do composto do título como um sólido marrom.
[00958] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,24-7,42 (4H, m), 7,72- 7,80 (3H, m), 11,07 (1H, s). Exemplo de Referência 8
Figure img0216
(3E/Z)-6-cloro-3-[(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)metileno]-1,3-diidro-2H-indol- 2-ona
[00959] O 2-Cloro-3-fluoroisonicotinaldeído (2,20 g, 13,8 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4 para dar 3,37 g (83 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00960] MS (APCI) m/z: 309 (M + H)+. Exemplo de Referência 9
Figure img0217
[Etapa 1] 2-amino-1,5-anidro-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hex- 3-enitol
[00961] O 1,5-Anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-O-[terc-butil- (dimetil)silil]-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hex-3-enitol (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (1,02 g, 2,97 mmol), trifluorometanossulfonato de terc- butildimetilsilila (4,10 ml, 17,8 mmol) e 2,6-lutidina (1,73 ml, 14,9 mmol) foram misturados com diclorometano (3 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução saturada de cloreto de amônio (50 ml) foi adicionado à mistura de reação, seguida pela extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 40: 1 ^ 9: 1 (v/v)] para dar 295 mg (41 %) do composto do título como um óleo marrom claro.
[00962] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,07 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,43 (2H, br s), 3,23 (1H, dd, J = 10,9, 7,9 Hz), 3,39-3,44 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J = 10,3, 5,9 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 10,3, 6,1 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 11,5, 5,6 Hz), 4,08-4,12 (1H, m), 5,78 (1H, dt, J = 10,4, 1,8 Hz), 5,83-5,87 (1H, m).
[00963] MS (ESI) m/z: 244 (M + H)+. [Etapa 2] Cloridrato de 2-amino-1,5-anidro-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hex-3-enitol
[00964] O composto (1,0 g, 3,0 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi dissolvido em 1,4-dioxano (4 ml), a solução de o ácido clorídrico 4 N/1,4- dioxano (10 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 620 mg (100 %) do composto do título como um sólido marrom claro.
[00965] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,38 (1H, dd, J = 11,2, 4,8 Hz), 3,46 (1H, dd, J = 11,4, 6,4 Hz), 3,52-3,59 (1H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 4,04 (1H, dd, J = 11,4, 4,6 Hz), 4,05-4,09 (1H, m), 5,89 (1H, dt, J = 10,5, 2,7 Hz), 6,05-6,08 (1H, m), 8,31 (2H, br s).
[00966] MS (ESI) m/z: 130 (M + H)+. Exemplo de Referência 10
Figure img0218
(3E/Z)-3-(3-bromo-5-clorobenzilideno)-6-cloro-1,3-diidro-2H-indol-2-ona
[00967] O 3-Bromo-5-clorobenzaldeído (4,90 g, 22,4 mmol) foi usado e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4 para dar 8,11 g (98 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00968] MS (FAB) m/z: 367 (M + H)+. Exemplo de Referência 11
Figure img0219
(3E/Z)-6-cloro-3-[(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)metileno]-5-fluoro-1,3-diidro- 2H-indol-2-ona
[00969] 6-Cloro-5-fluoro-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (928 mg, 5,0 mmol) foi usada como um material de partida e tratada da mesma maneira como no Exemplo de Referência 8 para dar 1,6 g (97 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[00970] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,03 (1H, dd, J = 6,3, 0,7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,41 (1H, d, J = 4,9 Hz), 10,94 (1H, s). Exemplo de Referência 12
Figure img0220
(3E/Z)-6-cloro-3-[(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)metileno]-1,3-diidro-2H- pirrol[2,3-b]piridin-2-ona
[00971] 2-Cloro-3-fluoroisonicotinaldeído (1,14 g, 7,16 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1 para dar 1,46 g (69 %) do composto do título como um sólido marrom.
[00972] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,02 (0,7H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (0,3H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (0,7H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (0,7H, s), 7,78 (0,7H, t, J = 4,9 Hz), 7,89 (0,3H, s), 7,99 (0,3H, d, J = 5,2 Hz), 8,18 (0,3H, d, J = 8,0 Hz), 8,33 (0,3H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (0,7H, d, J = 5,2 Hz). Exemplo de Referência 13
Figure img0221
[Etapa 1] [trans-4-(3-{[terc-butil(difenil)silil]óxi}azetidin-1-il)cicloexil]carbamato de terc-butila
[00973] 1,3-Dibromo-2-propanol (1,70 ml, 16,5 mmol) e carbonato de sódio (15,9 g, 150 mmol) foram adicionados a uma solução em etanol (300 ml) de (trans-4-aminocicloexil)carbamato de terc-butila (3,21 g, 15,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob o aquecimento ao refluxo durante a noite. Depois de esfriar, a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com a água, seguido pela extração com acetato de etila. Depois, a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (15 ml) e imidazol (2,45 g, 36,0 mmol) e terc-butildifenilclorossilano (4,29 ml, 16,5 mmol) foram adicionados sob esfriamento com gelo. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com a água e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 10:0 ^ 10: 1 (v/v)] para dar 2,45 g (32 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00974] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,01-1,13 (4H, m), 1,06 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,74-1,80 (2H, m), 1,93-2,03 (3H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,35-3,43 (1H, m), 3,51 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,42 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,37-7,41 (4H, m), 7,42-7,47 (2H, m), 7,61-7,65 (4H, m). [Etapa 2] Dicloridrato de 1-(trans-4-aminocicloexil)azetidin-3-ol
[00975] O composto (2,45 g, 4,82 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi colocado em suspensão em metanol (9 ml), a solução de o ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (18 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 48 horas, dietil éter foi adicionado à mistura de reação e o precipitado sólido foi coletado pela filtração e secado para dar 1,08 g (92 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00976] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,33-1,56 (4H, m), 2,11-2,21 (4H, m), 3,13-3,15 (1H, m), 3,22-3,26 (1H, m), 3,92-3,99 (2H, m), 4,36-4,39 (2H, m), 4,56-4,67 (1H, m). Exemplo de Referência 14
Figure img0222
[Etapa 1] 1,5-anidro-4,6-O-benzilideno-3-desóxi-2-O-(metilsulfonil)-D-arabino-hexitol
[00977] O cloreto de metanossulfonila (4,70 ml, 61,0 mmol) foi adicionado a uma solução de diclorometano (250 ml) de 1,5-anidro-4,6-O- benzilideno-3-desóxi-D-arabino-hexitol (WO 2005/049582) (12,0 g, 50,8 mmol) e trietilamina (8,50 ml, 61,0 mmol) sob esfriamento com gelo. Depois de agitar na mesma temperatura por 45 minutos, a água foi adicionada e a mistura resultante foi submetida à extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título. [Etapa 2] 1,5-anidro-2-azido-4,6-O-benzilideno-2,3-didesóxi-D-ribo-hexitol
[00978] Um solução de N,N-dimetilformamida (380 ml) do composto (16,0 g, 50,8 mmol) obtido na Etapa 1 acima e azida de sódio (6,60 g, 102 mmol) foi agitada a 80° C por 66 horas. A N,N-dimetilformamida foi evaporada sob pressão reduzida, depois éter foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com a água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o n-hexano foi adicionado e o precipitado sólido foi coletado pela filtração para dar 7,50 g (56 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00979] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,68-1,79 (1H, m), 2,49-2,57 (1H, m), 3,23-3,35 (2H, m), 3,54-3,72 (3H, m), 4,01-4,09 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 10,6, 4,6 Hz), 5,54 (1H, s), 7,33-7,52 (5H, m). [Etapa 3] 1,5-anidro-2-azido-2,3-didesóxi-D-ribo-hexitol
[00980] O composto (8,00 g, 30,6 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi dissolvido em ácido acético (160 ml) e água (40 ml) e a solução resultante foi agitada a 90° C por 1 hora e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n- hexano: acetato de etila = 3: 1 ^ 1: 3 (v/v)] para dar 4,70 g (89 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00981] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47-1,58 (1H, m), 1,95-2,02 (1H, m), 2,26 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,45-2,53 (1H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 3,47- 3,57 (1H, m), 3,66-3,75 (1H, m), 3,77-3,91 (2H, m), 3,97-4,04 (1H, m). [Etapa 4] 2-amino-1,5-anidro-2,3-didesóxi-D-ribo-hexitol
[00982] O paládio a 10 % em carbono (120 mg) foi adicionado a uma solução em metanol (14 ml) do composto (500 mg, 2,89 mmol) obtido na Etapa 3 acima e a mistura resultante foi agitada por 6 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 341 mg (80 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00983] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00-1,10 (1H, m), 1,38 (2H, br s), 2,01-2,10 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,71-2,78 (1H, m), 2,78-2,85 (1H, m), 3,13-3,24 (1H, m), 3,29-3,39 (1H, m), 3,61-3,72 (2H, m), 4,364,44 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 5,50 Hz).
[00984] MS (ESI) m/z: 148 (M + H)+. Exemplo de Referência 15
Figure img0223
Cloridrato de Cis-4-amino-1-(hidroximetil)cicloexanol
[00985] [cis-4-hidróxi-4-(hidroximetil)cicloexil]carbamato de terc- butila (WO 2010/027500) (376 mg, 1,53 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido incolor. Exemplo de Referência 16
Figure img0224
[Etapa 1] (trans-4-carbamoilcicloexil)carbamato de benzila
[00986] A trietilamina (1,4 ml, 10,1 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido N,N-dimetilformamida (120 ml) de trans-4-{[(benzilóxi)- carbonil]amino}cicloexanocarboxílico (1,40 g, 5,10 mmol), cloreto de amônio (0,54 g, 10,1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,39 g, 2,50 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (1,35 g, 7,10 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 19 horas. A água foi adicionada e o precipitado sólido foi coletado pela filtração para dar 1,20 g (86 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00987] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,07-1,21 (2H, m), 1,26 1,41 (2H, m), 1,68-1,87 (4H, m), 1,92-2,04 (1H, m), 3,15-3,27 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,67 (1H, br s), 7,12-7,21 (2H, m), 7,27-7,40 (5H, m).
[00988] MS (ESI) m/z: 277 (M + H)+. [Etapa 2] (trans-4-{[(E)-(dimetilamino)metilideno]carbamoil}cicloexil)carbamato de benzila
[00989] Uma solução em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (20 ml) do composto (1,20 g, 4,34 mmol) obtida na Etapa 1 acima foi agitada a 120° C por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, depois dietil éter foi adicionado e o precipitado sólido foi coletado pela filtração para dar 0,97 g (67 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00990] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09-1,22 (2H, m), 1,51-1,60 (2H, m), 1,97-2,14 (4H, m), 2,22-2,34 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,41-3,58 (1H, m), 4,53-4,64 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,29-7,37 (5H, m), 8,39 (1H, s).
[00991] MS (ESI) m/z: 332 (M + H)+. [Etapa 3] [trans-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)cicloexil]carbamato de benzila
[00992] A hidrazina monoidratada (0,21 ml, 3,51 mmol) foi adicionada a uma solução em ácido acético (25 ml) do composto (970 mg, 2,93 mmol) obtido na Etapa 2 acima e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A água foi adicionada e o precipitado sólido foi coletado pela filtração para dar 717 mg (82 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00993] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,23-1,58 (4H, m), 1,85 2,05 (4H, m), 2,47-2,55 (1H, m), 3,29-3,36 (1H, m), 5,01 (2H, s), 7,22-7,40 (6H, m).
[00994] MS (ESI) m/z: 301 (M + H)+. [Etapa 4] trans-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)cicloexanamina
[00995] O composto (360 mg, 1,20 mmol) obtido na Etapa 3 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 63 mg (31 %) do composto do título como um sólido incolor.
[00996] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,22-1,38 (2H, m), 1,56-1,70 (2H, m), 1,95-2,11 (4H, m), 2,67-2,84 (2H, m), 8,05 (1H, s). Exemplo de Referência 17
Figure img0225
[Etapa 1] [trans-4-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-hidroxicicloexil]carbamato de terc-Butila (A)
[00997] cis-terc-Butil-1-oxaespiro[2,5]oct-6-ilcarbamato de (WO 2010/027500) (4,15 g, 18,3 mmol) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (50 ml) e água (200 ml), hidróxido de potássio (5,13 g, 91,5 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 3 horas. Depois de esfriar, o precipitado foi removido pela filtração e o filtrado foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 2,33 g de uma mistura de [cis-4-hidróxi-4-(hidroximetil)- cicloexil]carbamato de terc-butila e [trans-4-hidróxi-4-(hidroximetil)ciclo- exil]carbamato de terc-butila como um sólido incolor. A mistura acima foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (20 ml), terc-butildifenilclorossilano (4,13 g, 15,0 mmol) e imidazol (2,74 g, 40,0 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com a água e salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetonitrila: benzeno = 1: 9 (v/v)] para dar 0,81 g (9 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[00998] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,17-1,27 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,53-1,66 (4H, m), 1,85-1,91 (2H, m), 2,54 (1H, s), 3,53 (2H, s), 3,61 (1H, m), 4,38 (1H, m), 7,38-7,47 (6H, m), 7,64-7,66 (4H, m).
[00999] MS (APCI) m/z: 482 (M-H)-. [Etapa 2] [trans-4-hidróxi-4-(hidroximetil)cicloexil]carbamato de terc-butila
[001000] A solução de fluoreto de tetrabutilamônio/tetraidrofurano (1,0 mol/l, 2,0 ml) foi adicionada a uma solução em tetraidrofurano (8 ml) do composto (0,80 g, 1,65 mmol) obtido na Etapa 1 acima e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 9: 1 (v/v)] para dar 372 mg (92 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001001] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,19-1,31 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,61-1,67 (4H, m), 3,24 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,34 (1H, m), 3,94 (1H, s), 4,33 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 6,9 Hz).
[001002] MS (FAB) m/z: 246 (M + H)+. [Etapa 3] cloridrato de trans-4-amino-1-(hidroximetil)cicloexanol
[001003] O composto (67 mg, 0,27 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido incolor. Exemplo de Referência 18
Figure img0226
[Etapa 1] Cloridrato de 5-amino-2,6-anidro-3,4,5-tridesóxi-L-eritro-hexonato de metila
[001004] A solução do o ácido clorídrico 4 N /1,4-dioxano (20 ml) foi adicionada a uma solução metanol (5 ml) de ácido 2,6-anidro-5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3,4,5-tridesóxi-L-eritro-hexônico (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (1,00 g, 4,08 mmol) na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar 0,80 g (100 %) do composto do título.
[001005] MS (ESI) m/z: 160 (M + H)+. [Etapa 2] 2,6-anidro-5-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3,4,5-tridesóxi-L-eritro-hexonato de metila
[001006] O composto (0,80 g, 4,08 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e água (20 ml), bicarbonato de sódio (1,71 g, 30,4 mmol) e cloreto de carbobenzilóxi (0,72 ml, 4,89 mmol) foram adicionados sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada a 5° C por 21 horas. A solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com diclorometano: metanol [10: 1 (v/v)]. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 17: 3 ^ 3: 2 (v/v)] para dar 0,97 g (81 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001007] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,38-1,54 (1H, m), 1,66-1,85 (1H, m), 2,03-2,16 (2H, m), 3,12-3,23 (1H, m), 3,70-3,80 (4H, m), 3,91-4,01 (1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 4,66-4,79 (1H, m), 5,01-5,17 (2H, m), 7,29-7,39 (5H, m). [Etapa 3] Ácido 2,6-anidro-5-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3,4,5-tridesóxi-L-eritro- hexônico
[001008] A solução de hidróxido de sódio 1 N (55,4 ml, 55,4 mmol) foi adicionada a uma solução em tetraidrofurano (110 ml) do composto (8,12 g, 27,7 mmol) obtido na Etapa 2 acima na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. A solução a 10 % de ácido cítrico foi adicionado sob esfriamento com gelo, seguido pela extração com acetato de etila. Depois, a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, depois o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi secado sob pressão reduzida para dar 7,78 g (100 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001009] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,45-1,73 (2H, m), 1,98-2,16 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,51-3,64 (1H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,00-4,09 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,93-7,08 (1H, m), 7,22-7,44 (5H, m). [Etapa 4] [(3R,6S)-6-(hidrazinocarbonil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de benzila
[001010] A hidrazina monoidratada (0,23 ml, 3,86 mmol), 1-hidróxi- benzotriazol (434 mg, 3,21 mmol) e cloridrato 1-etil-3-(3-dimetilamino- propil)carbodiimida (740 mg, 3,86 mmol) foram adicionados a uma solução em N,N-dimetilformamida (16 ml) do composto (898 mg, 3,21 mmol) obtido na Etapa 3 acima na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi submetida à extração com clorofórmio: metanol [10: 1 (v/v)] e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [diclorometano: metanol = 49: 1 ^ 13: 1 (v/v)] para dar 811 mg (86 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001011] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,42-1,60 (2H, m), 2,00-2,16 (2H, m), 3,11 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,50-3,62 (1H, m), 3,75-3,83 (1H, m), 4,02-4,11 (1H, m), 5,06 (2H, s), 7,26-7,37 (5H, m).
[001012] MS (ESI) m/z: 294 (M + H)+. [Etapa 5] [(3R,6S)-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de benzila
[001013] O composto (2,27 g, 7,74 mmol) obtido na Etapa 4 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 3 na temperatura ambiente para dar 2,00 g (85 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001014] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,49-1,63 (1H, m), 2,04-2,30 (3H, m), 3,27-3,37 (1H, m), 3,76-3,90 (1H, m), 4,14-4,22 (1H, m), 4,66-4,77 (2H, m), 5,04-5,19 (2H, m), 7,31-7,40 (5H, m), 8,41 (1H, s).
[001015] MS (ESI) m/z: 304 (M + H)+. [Etapa 6] (3R,6S)-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-amina
[001016] O composto (749 mg, 2,47 mmol) obtido na Etapa 5 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 418 mg (100 %) do composto do título como um sólido marrom claro.
[001017] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,36-1,48 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,12-2,25 (2H, m), 2,93-3,02 (1H, m), 3,18-3,25 (1H, m), 4,04-4,11 (1H, m), 4,63-4,69 (1H, m), 8,42 (1H, s). Exemplo de Referência 19
Figure img0227
[Etapa 1] [trans-4-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]carbamato de benzila
[001018] O trifosgeno (0,36 g, 1,17 mmol) foi adicionado a uma suspensão em 1,4-dioxano (15 ml) do composto (1,00 g, 3,43 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 3 sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. A água foi adicionada à mistura de reação, a mistura resultante foi agitada por 70 minutos e depois o sólido foi coletado pela filtração e secado sob pressão reduzida para dar 685 mg (63 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001019] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,17-1,28 (2H, m), 1,54-1,65 (2H, m), 2,05-2,21 (4H, m), 2,46-2,56 (1H, m), 3,47-3,61 (1H, m), 4,58-4,66 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,29-7,39 (5H, m), 8,12 (1H, s). [Etapa 2] 5-(trans-4-aminocicloexil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[001020] O composto (685 mg, 2,16 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 341 mg (86 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001021] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1,21-1,32 (2H, m), 1,40-1,51 (2H, m), 1,88-2,05 (4H, m), 2,43-2,51 (1H, m), 2,75-2,83 (1H, m). Exemplo de Referência 20
Figure img0228
[Etapa 1] 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-clorobenzoato de metila
[001022] O pó de zinco (7,54 g, 116 mmol) e o ácido acético (23 ml) foram adicionados a uma solução em metanol (230 ml) de 3-cloro-5-nitro- benzoato de metila (5,00 g, 23,0 mmol) sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e depois a solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao filtrado, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, depois o solvente foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dissolvido em tetraidrofurano (250 ml), dicarbonato de di-terc-butila (7,52 g, 34,5 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (141 mg, 1,16 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida a 50° C por 16 horas. A solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 2: 1 (v/v)] para dar 2,77 g (41 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001023] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 3,91 (3H, s), 6,61 (1H, br s), 7,66-7,68 (1H, m), 7,74-7,77 (1H, m), 7,80-7,85 (1H, m).
[001024] MS (FAB) m/z: 286 (M + H)+. [Etapa 2] (3-cloro-5-formilfenil)carbamato de terc-butila
[001025] O boroidrato de lítio (294 mg, 1,40 mmol) foi adicionado a uma solução em tetraidrofurano (100 ml) do composto (2,67 g, 9,36 mmol) obtido na Etapa 1 acima sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias e depois agitada a 50° C por 2 horas. A água foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 ml), sulfóxido de dimetila (2,00 ml, 28,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (4,81 ml, 28,1 mmol) e um complexo trióxido de enxofre-piridina (4,38 g, 28,1 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 4: 1 (v/v)] para dar 2,21 g (92 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001026] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 6,65 (1H, br s), 7,50-7,54 (1H, m), 7,71-7,74 (1H, m), 7,75-7,78 (1H, m), 9,92 (1H, s).
[001027] MS (FAB) m/z: 256 (M + H)+. [Etapa 3] {3-cloro-5-[(3E/Z)-(6-cloro-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno)metil]- fenil}carbamato de terc-butila
[001028] 6-Cloro-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (1,31 g, 7,85 mmol) e o composto (2,01 g, 7,85 mmol) obtido na Etapa 2 acima foram dissolvidos em metanol (40 ml) na temperatura ambiente e a N,N-diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,25 mmol) foi adicionada. Depois do aquecimento ao refluxo por 24 horas, a solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 4: 1 (v/v)] para dar 2,53 g (82 %) do composto do título como um sólido laranja.
[001029] MS (FAB) m/z: 405 (M + H)+. Exemplo de Referência 21
Figure img0229
[Etapa 1] 1,1-bis(fluorometil)-3,3-dimetoxiciclobutano
[001030] A solução de fluoreto de tetrabutilamônio/tetraidrofurano (1,0 mol/l, 74,3 ml, 74,3 mmol) foi adicionada a uma solução em tetraidrofurano (5 ml) de (3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-diil)bis(metileno)bis(4-metilbenzeno- sulfonato) (9,0 g, 18,6 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50° C por 20 horas. Depois de esfriar, a solução de fluoreto de tetrabutilamônio /tetraidrofurano (1,0 mol/l, 37,1 ml, 37,1 mmol) foi adicionada ainda e a mistura resultante foi agitada a 50° C por 12 horas. Depois de esfriar, a solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada a 0° C, seguido pela extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada de cloreto de amônio e salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (80 mmHg, 17° C) e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano:éter = 9: 1 ^ 1:1 (v/v)] para dar 3,90 g (95 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001031] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,05 (4H, m), 3,15 (6H, s), 4,39-4,51 (4H, m). [Etapa 2] 3,3-bis(fluorometil)ciclobutanona
[001032] O ácido clorídrico 1 N (61,7 ml, 61,7 mmol) foi adicionado a uma solução em tetraidrofurano (42 ml) do composto (2,8 g, 12,3 mmol) obtido na Etapa 1 acima a 0° C. Depois de agitar na temperatura ambiente por 13 horas, a mistura de reação foi diluída com dietil éter a 0° C e a solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada por extração. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (110 mmHg, 17° C) para dar 3,63 g (100 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001033] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,99-3,04 (4H, m), 4,53-4,66 (4H, m). Exemplo de Referência 22
Figure img0230
[Etapa 1] trans-4-({[2-(trimetilsilil)etóxi]carbonil}amino)cicloexanocarboxilato de etila
[001034] trans-4-aminocicloexanocarboxilato de etila (J. Med. Chem., 1971, 14, 600-614) (29,5 g, 143 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (290 ml) e água (290 ml), trietilamina (30,0 ml, 215 mmol) e 1-[2-(trimetil- silil)etoxicarbonilóxi]pirrolidino-2,5-diona (40,8 g, 157 mmol) foram adicionados sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada e depois o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com solução aquoso a 10 % de ácido cítrico, a solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para dar 44,3 g (98 %) do composto do título como cristais como agulhas incolores.
[001035] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,03 (9H, s), 0,92-1,01 (2H, m), 1,08-1,18 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48-1,59 (2H, m), 1,97-2,11 (4H, m), 2,21 (1H, tt, J = 12,3, 3,7 Hz), 3,38-3,54 (1H, m), 4,07-4,19 (4H, m), 4,38-4,49 (1H, m). [Etapa 2] Ácido trans-4-({[2-(trimetilsilil)etóxi]carbonil}amino)cicloexanocarboxílico
[001036] O composto (44,3 g, 140 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi dissolvido em tetraidrofurano (500 ml) e água (100 ml), hidróxido de lítio monoidratado (11,8 g, 281 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 2 dias. O hidróxido de lítio monoidratado (2,95 g, 70,2 mmol) foi adicionado ainda, a mistura resultante foi ainda agitada por 27 horas, depois a mistura de reação foi concentrada e a solução aquoso a 10 % de ácido cítrico foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para dar 40,0 g (99 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001037] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,04 (9H, s), 0,92-1,02 (2H, m), 1,10-1,20 (2H, m), 1,47-1,63 (2H, m), 2,01-2,13 (4H, m), 2,23-2,31 (1H, m), 3,40-3,55 (1H, m), 4,08-4,20 (2H, m), 4,41-4,50 (1H, m). [Etapa 3] (trans-4-carbamoilcicloexil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etila
[001038] O composto (3,23 g, 11,2 mmol) obtido na Etapa 2 acima e cloreto de amônio (1,20 g, 22,5 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 16 para dar 3,16 g (98 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001039] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,04 (9H, s), 0,92-1,01 (2H, m), 1,09-1,20 (2H, m), 1,52-1,62 (2H, m), 1,95-2,02 (2H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 3,40-3,54 (2H, m), 4,08-4,19 (2H, m), 4,38-4,49 (1H, m), 5,17-5,27 (1H, m), 5,35-5,45 (1H, m). [Etapa 4] (trans-4-cianocicloexil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etila
[001040] O ácido trifluoroacético anidro (2,30 ml, 16,6 mmol) foi adicionado a uma solução em diclorometano (60 ml) do composto (3,16 g, 11,0 mmol) obtido na Etapa 3 acima e trietilamina (3,10 ml, 22,1 mmol) sob esfriamento com gelo. Depois de agitar na temperatura ambiente por 75 minutos, a solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação. Depois da extração com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 19: 1 ^ 3: 2 (v/v)] para dar 3,06 g (100 %) do composto do título como um sólido amarelo claro.
[001041] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,04 (9H, s), 0,92-1,01 (2H, m), 1,14-1,24 (2H, m), 1,64-1,75 (2H, m), 2,05-2,15 (4H, m), 2,37-2,45 (1H, m), 3,43-3,59 (1H, m), 4,10-4,18 (2H, m), 4,39-4,52 (1H, m). [Etapa 5] {trans-4-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]cicloexil}carbamato de 2-(trimetil- silil)etila
[001042] A solução aquoso de hidroxilamina (50 % p/p, 0,68 ml, 11,1 mmol) foi adicionado a uma solução em etanol (40 ml) do composto (1,03 g, 3,71 mmol) obtido na Etapa 4 acima na temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 21 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido incolor. [Etapa 6] [trans-4-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)cicloexil]carbamato de 2- (Trimetilsilil)etila
[001043] O carbonildiimidazol (1,24 g, 7,43 mmol) foi adicionado a uma solução em tetraidrofurano (20 ml) do composto (1,12 g, 3,71 mmol) obtido na Etapa 5 acima sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada a 50° C por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano: metanol [10: 1 (v/v)] e lavada com solução aquoso a 10 % de ácido cítrico e solução saturada de bicarbonato de sódio nesta ordem e depois a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 9: 1 ^ 13:7 ^ diclorometano: metanol = 49: 1 ^ 19: 1 (v/v)] para dar 757 mg (62 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001044] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0,05 (9H, s), 0,94-1,02 (2H, m), 1,22-1,33 (2H, m), 1,62-1,75 (2H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,552,65 (1H, m), 3,44-3,58 (1H, m), 4,18-4,24 (2H, m), 4,61 (1H, d, J = 8,0 Hz). [Etapa 7] Cloridrato de 3-(trans-4-aminocicloexil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-um
[001045] A solução de o ácido clorídrico 4 N/dioxano (3,5 ml) foi adicionada ao composto (349 mg, 1,06 mmol) obtido na Etapa 6 acima na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 23 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar 234 mg (100 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001046] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1,45-1,67 (4H, m), 2,11-2,19 (4H, m), 2,59-2,68 (1H, m), 3,10-3,19 (1H, m). Exemplo de Referência 23
Figure img0231
[Etapa 1] 1,5-anidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-didesóxi-D-ribo-hexitol
[001047] Uma solução em diclorometano (4 ml) de terc-butildimetil- clorosilano (381 mg, 2,54 mmol) foi adicionada a uma solução em diclorometano (10 ml) de 1,5-anidro-2-azido-2,3-didesóxi-D-ribo-hexitol (440 mg, 2,54 mmol) e trietilamina (0,46 ml, 3,30 mmol) sob esfriamento com gelo. Depois de agitar na temperatura ambiente por 50 horas, a mistura de reação foi diluída com clorofórmio e a camada orgânica foi lavada com a água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 10: 1 ^ 4: 1 (v/v)] para dar 650 mg (89 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001048] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,07-0,10 (6H, m), 0,88 (9H, s), 1,41-1,53 (1H, m), 2,39-2,49 (1H, m), 3,06-3,18 (2H, m), 3,41-3,57 (2H, m), 3,62-3,71 (2H, m), 3,88-3,96 (2H, m).
[001049] MS (ESI) m/z: 310 (M + Na)+. [Etapa 2] 1,5-anidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-didesóxi-4-O-metil-D- ribo-hexitol
[001050] O hidreto de sódio (60 % oleoso, 136 mg, 3,39 mmol) foi adicionado a uma solução em tetraidrofurano (11 ml) do composto (650 mg, 2,26 mmol) obtido na Etapa 1 acima sob esfriamento com gelo, a mistura resultante foi agitada por 5 minutos e depois iodeto de metila (0,42 ml, 6,78 mmol) foi adicionado. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, a solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada, a mistura resultante foi submetida à extração com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título. [Etapa 3] 1,5-anidro-2-azido-2,3-didesóxi-4-O-metil-D-ribo-hexitol
[001051] A solução de fluoreto de tetrabutilamônio/tetraidrofurano (1,0 mol/l, 3,6 ml, 3,60 mmol) foi adicionada a uma solução em tetraidrofurano (7 ml) do composto (2,26 mmol) obtido na Etapa 2 acima e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e água foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. O solvente orgânico foi secado em sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 4: 1 ^ 1:1 (v/v)] para dar 329 mg (78 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001052] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,34-1,44 (1H, m), 1,90-1,97 (1H, m), 2,61-2,69 (1H, m), 3,13-3,29 (3H, m), 3,39 (3H, s), 3,42-3,53 (1H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,81-3,89 (1H, m), 3,97-4,04 (1H, m). [Etapa 4] 2-amino-1,5-anidro-2,3-didesóxi-4-O-metil-D-ribo-hexitol
[001053] O composto (329 mg, 1,76 mmol) obtido na Etapa 3 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 4 do Exemplo de Referência 14 para dar 283 mg (100 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001054] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,04-1,15 (1H, m), 2,45-2,54 (1H, m), 2,73-2,84 (1H, m), 2,94-3,08 (2H, m), 3,11-3,21 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,58 (1H, dd, J = 11,69, 5,73 Hz), 3,74-3,81 (1H, m), 3,84-3,92 (1H, m).
[001055] MS (ESI) m/z: 162 (M + H)+. Exemplo de Referência 24
Figure img0232
[Etapa 1] 1,5-anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3,4-tridesóxi-6-O-(metilsulfonil)- D-eritro-hexitol
[001056] O mesmo material de partida (2,38 g, 10,30 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 foi usado e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 14 para dar 1,34 g (42 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001057] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,28-1,36 (1H, m), 1,44-1,54 (9H, m), 1,72 (1H, dq, J = 13,0, 3,1 Hz), 2,12-2,17 (1H, m), 3,02 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,05 (3H, s), 3,53-3,64 (2H, m), 4,13-4,10 (1H, m), 4,28-4,15 (3H, m).
[001058] MS (FAB) m/z: 310 (M + H)+. [Etapa 2] 1,5-anidro-6-azido-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3,4,6-tetradesóxi-D- eritro-hexitol
[001059] O composto obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 14 para dar o composto do título.
[001060] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,23-1,34 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,46-1,53 (1H, m), 1,66-1,71 (1H, m), 2,09-2,15 (1H, m), 3,02 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 12,6, 3,9 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 12,8, 6,9 Hz), 3,39-3,45 (1H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 4,12 (1H, dq, J = 10,9, 2,3 Hz), 4,24 (1H, br s).
[001061] MS (ESI) m/z: 279 (M + Na)+. [Etapa 3] 6-amino-1,5-anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3,4,6-tetradesóxi-D- eritro-hexitol
[001062] O composto obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 4 do Exemplo de Referência 14 para dar o composto do título.
[001063] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13-1,32 (2H, m), 1,35 (9H, s), 1,60-1,65 (1H, m), 1,78-1,84 (1H, m), 2,50 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,91 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,01-3,08 (1H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,74-3,78 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,1 Hz). [Etapa 4] 6-[(2-acetoxietil)amino]-1,5-anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3,4,6- tetradesóxi-D-eritro-hexitol
[001064] O composto (500 mg, 2,17 mmol) obtido na Etapa 3 acima foi dissolvido em diclorometano (10 ml), o 2-oxoacetato de etila (243 mg, 2,39 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois, triacetoxiborohidreto de sódio (920 mg, 4,34 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas depois da reação, a solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi ainda agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 40: 1 ^ 20: 1 (v/v)] para dar 544 mg (64 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001065] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,23-1,33 (1H, m), 1,39-1,49 (10H, m), 1,65-1,71 (1H, m), 2,06-2,15 (4H, m), 2,61-2,70 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 2,99 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,34-3,40 (1H, m), 3,56-3,62 (1H, m), 4,05-4,19 (3H, m), 4,24 (1H, br s).
[001066] MS (ESI) m/z: 317 (M + H)+. [Etapa 5] 6-[(2-acetoxietil)(acetil)amino]-1,5-anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 2,3,4,6-tetradesóxi-D-eritro-hexitol
[001067] O composto (264 mg, 0,83 mmol) obtido na Etapa 4 acima foi dissolvido em diclorometano (8 ml), o anidrido acético (0,50 ml, 5,30 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois, a piridina (0,10 ml, 1,24 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada for um adicional de 1 hora. A salmoura saturada (20 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada por 1 hora, seguida pela extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 40: 1 (v/v)] para dar 244 mg (82 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001068] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,15-1,40 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,71-1,76 (1H, m), 2,05 e 2,06 (total 3H, cada s), 2,11 e 2,15 (total 3H, cada s), 2,82-3,02 (2H, m), 3,24-3,78 (5H, m), 4,01-4,30 (4H, m).
[001069] MS (ESI) m/z: 359 (M + H)+. [Etapa 6] cloridrato de 6-[(2-acetoxietil)(acetil)amino]-2-amino-1,5-anidro-2,3,4,6- tetradesóxi-D-eritro-hexitol
[001070] O composto (240 mg, 0,67 mmol) obtido na Etapa 5 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido amorfo incolor. Exemplo de Referência 25
Figure img0233
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(hidrazinocarbonil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc- Butila
[001071] O mesmo material de partida (1,52 g, 6,20 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 foi usado e tratado da mesma maneira como na Etapa 4 do Exemplo de Referência 18 para dar 1,33 g (83 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001072] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,30-1,60 (11H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 3,03 (1H, t, J = 10,9 Hz), 3,55-3,68 (1H, m), 3,81 (1H, dd, J = 11,7, 2,6 Hz), 4,12-4,19 (1H, m), 4,27-4,38 (1H, m), 7,63 (1H, s).
[001073] MS (ESI) m/z: 260 (M + H)+. [Etapa 2] [(3R,6S)-6-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]- carbamato de terc-butila
[001074] O composto (1,33 g, 5,13 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 19 para dar 1,10 g (75 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001075] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1,38-1,58 (10H, m), 1,84 1,95 (1H, m), 1,96-2,03 (1H, m), 2,05-2,13 (1H, m), 3,20 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,48-3,59 (1H, m), 3,97-4,05 (1H, m), 4,28 (1H, dd, J = 10,6, 2,6 Hz), 6,596,71 (1H, m).
[001076] MS (ESI) m/z: 286 (M + H)+. [Etapa 3] Cloridrato de 5-[(2S,5R)-5-aminotetraidro-2H-piran-2-il]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
[001077] O composto (1,10 g, 3,86 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 688 mg (81 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001078] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,70-1,82 (1H, m), 1,94-2,06 (1H, m), 2,08-2,17 (1H, m), 2,25-2,34 (1H, m), 3,29-3,38 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J = 11,5, 9,16 Hz), 4,07-4,15 (1H, m), 4,49 (1H, dd, J = 9,6, 3,2 Hz).
[001079] MS (ESI) m/z: 186 (M + H)+. Exemplo de Referência 26
Figure img0234
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-cianotetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila
[001080] [(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila (WO 2006/125974) (1,54 g, 6,30 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 4 do Exemplo de Referência 22 para dar 1,39 g (97 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001081] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,74-1,90 (2H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 3,52-3,67 (1H, m), 3,70-3,83 (1H, m), 4,05 (1H, dd, J = 12,0, 2,9 Hz), 4,56-4,67 (1H, m), 4,85-4,98 (1H, m). [Etapa 2] {(3R,6S)-6-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]tetraidro-2H-piran-3-il}- carbamato de terc-butila
[001082] O composto (1,39 g, 6,14 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 5 do Exemplo de Referência 22 para dar 1,59 g (100 %) do composto do título como um sólido incolor. [Etapa 3] [(3R,6S)-6-(1,2,4-oxadiazol-3-il)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc- butila
[001083] O ortoformiato de trimetila (6,0 ml) foi adicionado a uma solução de N,N-dimetilacetamida (20 ml) do composto (1,59 g, 6,14 mmol) obtido na Etapa 2 acima na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio e depois um complexo de tifluoreto de boro-dietil éter (0,08 ml, 0,61 mmol) foi adicionado. Depois de agitar a 50° C por 21 horas, a mistura de reação foi esfriada, trietilamina (0,86 ml, 6,14 mmol) foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 80 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano: metanol [10: 1 (v/v)] e lavada com a solução saturada de bicarbonato de sódio e depois a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 9: 1 ^ 7: 3 (v/v)] para dar 1,46 g (89 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001084] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,39-1,63 (10H, m), 1,95-2,29 (3H, m), 3,20-3,36 (1H, m), 3,68-3,86 (1H, m), 4,17-4,29 (1H, m), 4,43-4,58 (1H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 8,74 (1H, s). [Etapa 4] Cloridrato de (3R,6S)-6-(1,2,4-oxadiazol-3-il)tetraidro-2H-piran-3-amina
[001085] O composto (1,46 g, 5,43 mmol) obtido na Etapa 3 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 988 mg (88 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001086] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,75-1,88 (1H, m), 1,99-2,11 (1H, m), 2,16-2,25 (1H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 3,32-3,41 (1H, m), 3,58 (1H, dd, J = 11,5, 9,6 Hz), 4,14-4,21 (1H, m), 4,76-4,81 (1H, m), 9,28 (1H, s). Exemplo de Referência 27
Figure img0235
[Etapa 1] 2,6-anidro-5-azido-1-O-[terc-butil(dimetil)silil]-4,5-didesóxi-L-eritro-hex-3- ulose
[001087] Um Reagente de Dess-Martin (876 mg, 2,00 mmol) foi adicionado a uma solução em diclorometano (10 ml) de 1,5-anidro-2-azido-6- O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-didesóxi-D-ribo-hexitol (450 mg, 1,25 mmol) sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada por 75 minutos. A solução aquosa de tiossulfato de sódio foi adicionada sob esfriamento com gelo, depois a mistura resultante foi submetida à extração com éter e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n- hexano: acetato de etila = 50: 1 ^ 20: 1 (v/v)] para dar 272 mg (76 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001088] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,02 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,85 (9H, s), 2,55 (1H, dd, J = 16,1, 6,4 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 16,1, 5,7 Hz), 3,583,67 (1H, m), 3,87-4,00 (3H, m), 4,06-4,16 (1H, m), 4,31-4,39 (1H, m).
[001089] MS (ESI) m/z: 308 (M + Na)+. [Etapa 2] 1,5-anidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-didesóxi-D-xilo-hexitol
[001090] A solução de boroidrato de tri-sec-butillítio/tetraidrofurano (1,0 mol/l, 0,83 ml, 0,83 mmol) foi adicionada a uma solução em tetraidrofurano (2,5 ml) do composto (169 mg, 0,59 mmol) obtido na Etapa 1 acima a-78° C e a mistura resultante foi agitada a-78° C por 45 minutos. O ácido clorídrico 1 N foi adicionado, a mistura resultante foi submetida à extração com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 20: 1 ^ 12: 1 (v/v)] para dar 101 mg (59 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001091] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,07 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,49-1,58 (1H, m), 2,28-2,36 (1H, m), 3,14-3,27 (2H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,85-3,96 (3H, m), 4,03-4,15 (2H, m).
[001092] MS (ESI) m/z: 288 (M + H)+. [Etapa 3] 1,5-anidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-didesóxi-4-O-metil-D- xilo-hexitol
[001093] O composto (160 mg, 0,56 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 23 para dar o composto do título. [Etapa 4] 1,5-anidro-2-azido-2,3-didesóxi-4-O-metil-D-xilo-hexitol
[001094] O composto (0,56 mmol) obtido na Etapa 3 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 23 para dar 62 mg (60 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001095] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43-1,52 (1H, m), 2,10 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 2,47-2,56 (1H, m), 3,21-3,29 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,41- 3,46 (1H, m), 3,51-3,55 (1H, m), 3,64-3,91 (3H, m), 4,09-4,17 (1H, m). [Etapa 5] 2-amino-1,5-anidro-2,3-didesóxi-4-O-metil-D-xilo-hexitol
[001096] O composto (62 mg, 0,33 mmol) obtido na Etapa 4 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 4 do Exemplo de Referência 14 para dar 53 mg (100 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001097] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,19-1,30 (1H, m), 2,35-2,44 (1H, m), 2,93-3,10 (2H, m), 3,28-3,32 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,45-3,51 (1H, m), 3,56-3,67 (2H, m), 3,87-3,96 (1H, m).
[001098] MS (ESI) m/z: 162 (M + H)+. Exemplo de Referência 28
Figure img0236
[Etapa 1] Ácido 2,6-anidro-3,4,5-tridesóxi-5-(dibenzilamino)-L-eritro-hexônico
[001099] O mesmo material de partida (1,60 g, 4,70 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 5 foi dissolvido em metanol (30 ml), a solução 1 N em hidróxido de sódio (10 ml) foi gradualmente adicionada sob esfriamento com gelo e depois a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Dowex 50W-X8 foi adicionado à mistura de reação para ajustar o seu pH até 5 a 6, a matéria insolúvel foi removida pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 1,7 g (100 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001100] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,18-1,26 (1H, m), 1,36-1,48 (1H, m), 1,79-1,97 (2H, m), 2,62 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,18 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,40 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,51-3,61 (4H, m), 3,90-3,99 (1H, m), 7,12-7,38 (10H, m).
[001101] MS (ESI) m/z: 326 (M + H)+. [Etapa 2] (2S, 5R)-5-(dibenzilamino)tetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001102] O composto (870 mg, 2,67 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 ml), 1-hidroxibenzotriazol (361 mg, 2,67 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (614 mg, 3,20 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. O cloreto de amônio (285 mg, 5,44 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (l,86 ml, 10,7 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 495 mg (57 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001103] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35-1,45 (1H, m), 1,60-1,70 (1H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,21-2,28 (1H, m), 2,76 (1H, tt, J = 11,4, 4,0 Hz), 3,44 (1H, t, J = 10,9 Hz), 3,67 (4H, q, J = 14,2 Hz), 3,71-3,73 (1H, m), 4,04 (1H, dq, J = 11,0, 2,1 Hz), 5,35 (1H, s), 6,40 (1H, s), 7,21-7,36 (10H, m).
[001104] MS (ESI) m/z: 325 (M + H)+. [Etapa 3] (2S, 5R)-5-aminotetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001105] O composto (490 mg, 1,51 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 5 para dar 215 mg (99 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001106] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,11-1,22 (1H, m), 1,25 1,35 (1H, m), 1,83-1,91 (2H, m), 2,51-2,60 (1H, m), 2,90 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,52 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,78-3,84 (1H, m), 6,99 (1H, br s), 7,09 (1H, br s).
[001107] MS (ESI) m/z: 145 (M + H)+. Exemplo de Referência 29
Figure img0237
[Etapa 1] [4-(hidroximetil)-4-metoxicicloexil]carbamato de (A) de terc-butila
[001108] O ácido sulfúrico concentrado (0,10 ml, 1,90 mmol) foi adicionado a uma solução em metanol (10 ml) do mesmo material de partida (1,14 g, 5,02 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 17 e a mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O carbonato de potássio (1,34 g, 9,70 mmol) foi adicionado, seguido pela extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com a água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila) para dar separadamente 422 mg (34 %) do composto do título e 239 mg (18 %) do composto (B) como sólidos amorfos incolores.
[001109] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,22-1,38 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,63 (3H, t, J = 6,3 Hz), 1,80-1,83 (1H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 3,19 (0,6H, s), 3,21 (2,4H, s), 3,45 (0,4H, d, J = 5,7 Hz), 3,55-3,61 (2,6H, m), 4,41-4,52 (1H, m). [Etapa 2] [trans-4-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metoxicicloexil]carbamato de terc-butila (C) e [cis-4-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metoxiciclo- exil]carbamato de terc-butila (D)
[001110] O terc-Butildifenilclorossilano (667 mg, 2,4 mmol) e imidazol (441 mg, 6,5 mmol) foram adicionados a uma solução em N,N- dimetilformamida (4 ml) do composto (A) (413 mg, 1,59 mmol) obtido na Etapa 1 acima e a mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com a água e salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 90: 10 (v/v)] para dar separadamente 513 mg do composto do título (C) (65 %, composto altamente polar) e 123 mg do composto do título (D) (16 %, composto polar baixo) como sólidos amorfos incolores. Composto (C):
[001111] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08 (9H, s), 1,25-1,33 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,52-1,59 (2H, m), 1,63-1,70 (2H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,58 (2H, s), 3,61-3,67 (1H, m), 4,42-4,48 (1H, m), 7,37-7,47 (6H, m), 7,66-7,68 (4H, m). Composto (D):
[001112] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,05 (9H, s), 1,31-1,44 (13H, m), 1,77-1,85 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,49 (2H, s), 4,42 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,36-7,45 (6H, m), 7,64-7,66 (4H, m). [Etapa 3] [trans-4-(hidroximetil)-4-metoxicicloexil]carbamato de terc-butila
[001113] O composto (C) (511 mg, 1,03 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 17 para dar 243 mg (91 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001114] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,31-1,38 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,63 (4H, t, J = 6,3 Hz), 1,83 (1H, t, J = 6,0 Hz), 1,87-1,93 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,55-3,60 (3H, m), 4,47-4,51 (1H, m).
[001115] MS (FAB) m/z: 260 (M + H)+. [Etapa 4] Cloridrato de (trans-4-amino-1-metoxicicloexil)metanol
[001116] O composto (46 mg, 0,175 mmol) obtido na Etapa 3 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido incolor. [Etapa 5] [cis-4-(hidroximetil)-4-metoxicicloexil]carbamato de terc-butila
[001117] O composto (D) (127 mg, 0,254 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 17 para dar 59 mg (89 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001118] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,25 (2H, td, J = 13,6, 3,6 Hz), 1,37 (2H, dq, J = 3,4, 12,6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,71 (1H, t, J = 5,7 Hz), 1,80-1,83 (2H, m), 1,88-1,93 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,41-3,45 (3H, m), 4,43-4,46 (1H, m).
[001119] MS (FAB) m/z: 260 (M + H)+. [Etapa 6] Cloridrato de (cis-4-amino-1-metoxicicloexil)metanol
[001120] O composto (30 mg, 0,115 mmol) obtido na Etapa 5 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido incolor. Exemplo de Referência 30
Figure img0238
[Etapa 1] 2,6-anidro-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3,4,5-tridesóxi-L-eritro-hexose
[001121] O diclorometano (5 ml) e o sulfóxido de dimetila (0,21 ml, 2,85 mmol) foram misturados sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução em diclorometano (5 ml) de cloreto e oxalila (0,21 ml, 2,50 mmol) foi adicionada às gotas a-78° C e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Uma solução em diclorometano (5 ml) do mesmo material de partida (440 mg, 1,90 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 foi adicionada às gotas na mesma temperatura e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Depois, uma solução em diclorometano (4 ml) de N,N-diisopropiletilamina (1,65 ml, 9,50 mmol) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora, aquecida até a temperatura ambiente e agitada por um for um adicional de 1 hora. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 1:1 ^ 1: 2 (v/v)] para dar 347 mg (80 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001122] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,36-1,44 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,53-1,63 (1H, m), 1,94-2,01 (1H, m), 2,10-2,17 (1H, m), 3,15 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,59-3,67 (1H, m), 3,73 (1H, dd, J = 11,0, 2,7 Hz), 4,17 (1H, dq, J = 11,0, 2,1 Hz), 4,38 (1H, br s), 9,65 (1H, s). [Etapa 2] 1,5-anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3,4,7-tridesóxi-D-eritro-heptitol
[001123] O composto (2,80 g) obtido na Etapa 1 acima foi dissolvido em dietil éter (30 ml), a solução de brometo de metil magnésio/tetraidrofurano (1,1 mol/l, 54,0 ml, 59,4 mmol) foi adicionado às gotas a 0° C sob uma atmosfera de nitrogênio e depois a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O metanol (5 ml) foi gradualmente adicionado, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 2: 1 ^ 1:1 (v/v)] para dar 1,07 g (73 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001124] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,23 1,32 (1H, m), 1,34-1,43 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,66-1,72 (1H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 2,64 (1H, br s), 2,99 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,56-3,64 (2H, m), 4,094,15 (1H, m), 4,25 (1H, br s).
[001125] MS (ESI) m/z: 268 (M + Na)+. [Etapa 3] Cloridrato de 2-amino-1,5-anidro-2,3,4,7-tetradesóxi-D-eritro-heptitol
[001126] A mistura (700 mg, 2,85 mmol) obtida na Etapa 2 acima foi usada como um material de partida e tratada da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 484 mg (93 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001127] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,35-1,46 (1H, m), 1,53-1,64 (1H, m), 1,66-1,73 (1H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 2,99-3,14 (2H, m), 3,31 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,55-3,63 (1H, m), 4,05-4,12 (1H, m).
[001128] MS (ESI) m/z: 146 (M + H)+. Exemplo de Referência 31
Figure img0239
[Etapa 1] [cis-4-hidróxi-4-(metoximetil)cicloexil]carbamato de terc-butila (A) e [trans- 4-hidróxi-4-(metoximetil)cicloexil]carbamato de terc-butila (B)
[001129] A solução em metilato/metanol 28 % p/p, 2,0 ml, 10,0 mmol) foi adicionada a uma solução em metanol (7 ml) do mesmo material de partida (0,75 g, 3,31 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 17 e a mistura resultante foi agitada a 60° C por 2 horas. A água foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 1:1 (v/v)] para dar 619 mg do composto do título (A) (72 %, composto polar baixo) como um sólido amorfo incolor. Também, 61 mg do composto do título (B) (7 %, composto altamente polar) foram obtidos como um sólido amorfo incolor. Composto (A):
[001130] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (2H, td, J = 13,3, 4,0 Hz), 1,44 (9H, s), 1,47-1,57 (2H, m), 1,70-1,75 (2H, m), 1,79-1,83 (2H, m), 2,06 (1H, s), 3,20 (2H, s), 3,38-3,43 (4H, m), 4,45-4,43 (1H, m).
[001131] MS (FAB) m/z: 260 (M + H)+. Composto (B):
[001132] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,33-1,40 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,51-1,56 (2H, m), 1,64-1,69 (2H, m), 1,91-1,96 (2H, m), 2,33 (1H, s), 3,31 (2H, s), 3,40 (3H, s), 3,61-3,64 (1H, m), 4,49-4,53 (1H, m).
[001133] MS (FAB) m/z: 260 (M + H)+. [Etapa 2] Cloridrato de cis-4-amino-1-(metoximetil)cicloexanol
[001134] O composto (A) (80 mg, 0,31 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido incolor. Exemplo de Referência 32
Figure img0240
[Etapa 1] 1,5-anidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-didesóxi-4-C-metil-D- eritro-hexitol
[001135] O brometo de metilmagnésio (1,06 mol/l, 0,47 ml, 0,50 mmol) foi adicionado a uma solução em tetraidrofurano (1,4 ml) do composto (80 mg, 0,28 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 27 a-40° C e a mistura resultante foi gradualmente aquecida até-10° C. O ácido clorídrico 1 N foi adicionado e a mistura resultante foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 50: 1 ^ 20: 1 (v/v)] para dar 58 mg de uma mistura de os diastereômeros do título (69 %) como um óleo incolor.
[001136] MS (ESI) m/z: 324 (M + Na)+. [Etapa 2] 1,5-anidro-2-azido-2,3-didesóxi-4-C-metil-D-eritro-hexitol
[001137] A mistura (58 mg, 0,19 mmol) obtida na Etapa 1 acima foi usada como um material de partida e tratada da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 23 para dar 25 mg (70 %) do composto do título como um óleo incolor. [Etapa 3] 2-amino-1,5-anidro-2,3-didesóxi-4-C-metil-D-eritro-hexitol
[001138] A mistura (25 mg, 0,13 mmol) obtida na Etapa 2 acima foi usada como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 4 do Exemplo de Referência 14 para dar 21 mg (100 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001139] MS (ESI) m/z: 162 (M + H)+. Exemplo de Referência 33
Figure img0241
[Etapa 1] {cis-4-hidróxi-4-[(metiltio)metil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[001140] Uma solução em metanol (5 ml) do mesmo material de partida (1,00 g, 4,41 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 17 e o metanotiolato (465 mg, 6,64 mmol) foi agitado por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com a água, a solução saturada de bicarbonato de sódio e a salmoura nesta ordem e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila: benzeno = 3: 7 (v/v)] para dar 766 mg (63 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001141] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,37-1,44 (11H, m), 1,49-1,57 (2H, m), 1,74 (2H, dq, J = 14,2, 3,1 Hz), 1,80-1,83 (2H, m), 2,15 (1H, s), 2,17 (3H, s), 2,61 (2H, s), 3,37-3,44 (1H, m), 4,43-4,45 (1H, m).
[001142] MS (FAB) m/z: 276 (M + H)+. [Etapa 2] {cis-4-hidróxi-4-[(metilsulfonil)metil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[001143] O ácido m-cloroperbenzóico (25 % hidratado, 538 mg, 2,34 mmol) foi adicionado a uma solução em diclorometano (5 ml) do composto (276 mg, 1,00 mmol) obtido na Etapa 1 acima sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com a água, a solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila: n-hexano = 7: 3 (v/v)] para dar 292 mg (95 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001144] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,51-1,62 (4H, m), 1,80-1,86 (2H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,19-3,21 (3H, m), 3,40-3,46 (1H, m), 4,40-4,46 (1H, m).
[001145] MS (FAB) m/z: 308 (M + H)+. [Etapa 3] Cloridrato de cis-4-amino-1-[(metilsulfonil)metil]cicloexanol
[001146] O composto (62 mg, 0,20 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido incolor. Exemplo de Referência 34
Figure img0242
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(etilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila
[001147] O mesmo material de partida (500 mg, 2,04 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e o cloridrato de etilamina (250 mg, 3,06 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 123 mg (22 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001148] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 1,54 (11H, m), 2,09-2,15 (1H, m), 2,21-2,28 (1H, m), 3,04 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,25-3,36 (2H, m), 3,60 (1H, br s), 3,70 (1H, dd, J = 11,6, 2,6 Hz), 4,124,18 (1H, m), 4,30 (1H, s), 6,50 (1H, br s).
[001149] MS (ESI) m/z: 295 (M + Na)+. [Etapa 2] Cloridrato de (2S, 5R)-5-amino-N-etiltetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001150] O composto (120 mg, 0,44 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 87 mg (95 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001151] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37-1,47 (1H, m), 1,56 (1H, ddd, J = 23,8, 12,2, 3,7 Hz), 1,96-2,08 (2H, m), 3,04-3,13 (3H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J = 11,2, 2,4 Hz), 4,024,07 (1H, m), 7,69 (1H, t, J = 5,5 Hz).
[001152] MS (ESI) m/z: 173 (M + H)+. Exemplo de Referência 35
Figure img0243
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-viniltetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila
[001153] A solução em n-Butillítio/n-hexano (1,65 mol/l, 6,60 ml, 10,9 mmol) foi adicionada às gotas a uma suspensão em tetraidrofurano (100 ml) de brometo de metiltrifemlfosfômo (3,90 g, 10,9 mmol) a-78° C sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada por 15 minutos e depois agitada a 0° C por 45 minutos. Depois de esfriar até-78° C mais uma vez, uma solução em tetraidrofurano (6 ml)/triamida do ácido hexametil- fosfórico (3 ml) do composto (1,00 g, 4,36 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 30 foi adicionado às gotas e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e depois agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A água (100 ml) foi adicionada, seguida pela extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 4: 1 (v/v)] para dar 553 mg (56 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001154] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (1H, ddd, J = 24,0, 12,4, 3,9 Hz), 1,44 (9H, s), 1,47-1,56 (1H, m), 1,78 (1H, dq, J = 13,6, 3,3 Hz), 2,062,14 (1H, m), 3,06 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,61 (1H, br s), 3,71-3,77 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,28 (1H, br s), 5,12 (1H, dt, J = 10,7, 1,3 Hz), 5,24 (1H, dt, J = 17,4, 1,6 Hz), 5,85 (1H, dq, J = 17,4, 5,3 Hz).
[001155] MS (ESI) m/z: 228 (M + H)+. [Etapa 2] 1,5-anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-heptitol
[001156] O composto (230 mg, 1,01 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi dissolvido em uma mistura de terc-butanol (5 ml), acetato de etila (1,5 ml) e água (6 ml), metanossulfonamida (115 mg, 1,2 mmol) e AD-mix-α (1,7 g) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O bissulfato de sódio (2 g) foi gradualmente adicionado e a mistura resultante foi ainda agitada por 15 minutos. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 9: 1 (v/v)] para dar 206 mg (79 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001157] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,23-1,36 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,51-1,82 (3H, m), 2,09-2,16 (1H, m), 2,22-2,29 (1H, m), 2,61 e 2,78 (total 1H, cada d, J = 5,0 e 3,7 Hz), 3,01 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,30-3,35 (1H, m), 3,51-3,56 (1H, m), 3,59-3,65 (1H, m), 3,69-3,75 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 4,27 (1H, br s).
[001158] MS (ESI) m/z: 284 (M + Na)+. [Etapa 3] Cloridrato de 2-amino-1,5-anidro-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-heptitol
[001159] O composto (200 mg, 0,77 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 166 mg (100 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001160] MS (ESI) m/z: 162 (M + H)+. Exemplo de Referência 36
Figure img0244
6-cloro-3-[(5-cloropiridin-3-il)metileno]-1,3-diidro-2H-indol-2-ona
[001161] O 5-Cloronicotinaldeído (2,04 g, 14,4 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4 para dar 3,48 g (87 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[001162] MS (APCI) m/z: 291 (M + H)+. Exemplo de Referência 37
Figure img0245
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(isopropilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc- butila
[001163] O mesmo material de partida (400 mg, 1,63 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e isopropilamina (0,21 ml, 2,45 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 363 mg (78 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001164] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (1H, ddd, J = 24,7, 12,4, 3,9 Hz), 1,43-1,54 (10H, m), 2,09-2,16 (1H, m), 2,21-2,27 (1H, m), 3,03 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,60 (1H, br s), 3,67 (1H, dd, J = 11,4, 2,7 Hz), 4,01-4,11 (1H, m), 4,12-4,17 (1H, m), 4,29 (1H, br s), 6,34 (1H, d, J = 7,3 Hz).
[001165] MS (ESI) m/z: 309 (M + Na)+. [Etapa 2] Cloridrato de (2S,5R)-5-amino-N-isopropiltetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001166] O composto (350 mg, 1,22 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 198 mg (73 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001167] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,04 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (1H, ddd, J = 24,4, 13,0, 3,6 Hz), 1,58 (1H, ddd, J = 24,4, 12,3, 3,8 Hz), 1,93-1,99 (1H, m), 2,06-2,11 (1H, m), 3,04-3,12 (1H, m), 3,31-3,33 (1H, m), 3,69 (1H, dd, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,82-3,90 (1H, m), 4,07-4,12 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[001168] MS (ESI) m/z: 187 (M + H)+. Exemplo de Referência 38
Figure img0246
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(ciclopropilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc- butila
[001169] O mesmo material de partida (400 mg, 1,63 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e ciclopropilamina (0,21 ml, 2,45 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 231 mg (50 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001170] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,49-0,54 (2H, m), 0,74-0,80 (2H, m), 1,27-1,38 (1H, m), 1,42-1,53 (10H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 2,20-2,27 (1H, m), 2,68-2,74 (1H, m), 3,01 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,57 (1H, br s), 3,68 (1H, dd, J = 11,5, 2,4 Hz), 4,09-4,14 (1H, m), 4,29 (1H, br s), 6,54 (1H, s).
[001171] MS (ESI) m/z: 307 (M + Na)+. [Etapa 2] Cloridrato de (2S,5R)-5-amino-N-ciclopropiltetraidro-2H-piran-2- carboxamida
[001172] O composto (220 mg, 0,77 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 128 mg (75 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001173] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,43-0,47 (2H, m), 0,56 0,60 (2H, m), 1,39-1,50 (1H, m), 1,57 (1H, ddd, J = 23,6, 12,1, 3,4 Hz), 1,921,99 (1H, m), 2,03-2,11 (1H, m), 2,60-2,67 (1H, m), 3,02-3,12 (1H, m), 3,283,32 (1H, m), 3,69 (1H, dd, J = 11,0, 2,3 Hz), 4,05 (1H, dq, J = 11,0, 2,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 4,6 Hz).MS (ESI) m/z: 185 (M + H)+.
Figure img0247
{(3R,6S)-6-[(metilsulfonil)metil]tetraidro-2H-piran-3-il}carbamato de terc- butila
[001174] Uma solução em N,N-dimetilformamida (5 ml) do composto (621 mg, 2,01 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 24 e o metanotiolato (297 mg, 4,24 mmol) foi agitado durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com a água, o ácido clorídrico 1 N, a solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (20 ml), o ácido m-cloroperbenzóico (25 % hidratado, 1,9 g, 8,2 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com a água, a solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila: n-hexano = 1:1 (v/v)] e subsequentemente purificado pela cromatografia de coluna em NH-gel de sílica [acetato de etila: n-hexano = 1:1 (v/v)] para dar 505 mg (86 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001175] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30-1,56 (11H, m), 1,76 (1H, dq, J = 13,4, 3,1 Hz), 2,10-2,16 (1H, m), 2,92-2,99 (4H, m), 3,05 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 15,1, 9,6 Hz), 3,57-3,64 (1H, m), 3,83-3,89 (1H, m), 4,07-4,12 (1H, m), 4,23-4,29 (1H, m).
[001176] MS (FAB) m/z: 294 (M + H)+. [Etapa 2] Cloridrato de (3R,6S)-6-[(metilsulfonil)metil]tetraidro-2H-piran-3-amina
[001177] O composto (61 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido incolor. Exemplo de Referência 40
Figure img0248
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(metilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila
[001178] O mesmo material de partida (400 mg, 1,63 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e a solução aquosa de metilamina (40 % p/p, 0,27 ml, 3,26 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 191 mg (45 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001179] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32-1,55 (11H, m), 2,08-2,16 (1H, m), 2,20-2,29 (1H, m), 2,82 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,04 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,57-3,64 (1H, m), 3,72 (1H, dd, J = 11,5, 2,4 Hz), 4,13-4,19 (1H, m), 4,28 (1H, br s), 6,53 (1H, s).
[001180] MS (ESI) m/z: 259 (M + H)+. [Etapa 2] Cloridrato de (2S, 5R)-5-amino-N-metiltetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001181] O composto (190 mg, 0,74 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 124 mg (86 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001182] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36-1,47 (1H, m), 1,58 (1H, ddd, J = 24,0, 12,1, 3,7 Hz), 1,96-2,02 (1H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 2,57 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,04-3,12 (1H, m), 3,35 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 11,2, 2,5 Hz), 4,05-4,09 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 4,6 Hz).
[001183] MS (ESI) m/z: 159 (M + H)+. Exemplo de Referência 41
Figure img0249
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(dimetilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila
[001184] O mesmo material de partida (400 mg, 1,63 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e a solução aquosa de dimetilamina (50 % p/p, 0,29 ml, 3,26 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 328 mg (74 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001185] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,41-1,42 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,83-2,00 (2H, m), 2,16-2,22 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,08-3,15 (1H, m), 3,66 (1H, br s), 4,04 (1H, dd, J = 10,0, 3,2 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 10,7, 3,2 Hz), 4,40 (1H, br s).
[001186] MS (ESI) m/z: 273 (M + H)+. [Etapa 2] Cloridrato de (2S,5R)-5-amino-N,N-dimetiltetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001187] O composto (320 mg, 1,17 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 289 mg (78 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001188] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,55-1,75 (3H, m), 2,07 2,13 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,07-3,13 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,38 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,97-4,01 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 8,9, 3,4 Hz).
[001189] MS (ESI) m/z: 173 (M + H)+. Exemplo de Referência 42
Figure img0250
[Etapa 1] {(3R,6S)-6-[(2-hidroxietil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}carbamato de terc-butila
[001190] O mesmo material de partida (400 mg, 1,63 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e 2-aminoetanol (0,15 ml, 2,45 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 313 mg (67 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001191] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,33-1,41 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,48-1,57 (1H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,21-2,28 (1H, m), 2,78 (1H, br s), 3,05 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,38-3,51 (2H, m), 3,58-3,63 (1H, m), 3,70-3,77 (3H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,33 (1H, br s), 6,97 (1H, br s).
[001192] MS (ESI) m/z: 289 (M + H)+. [Etapa 2] Cloridrato de (2S, 5R)-5-amino-N-(2-hidroxietil)tetraidro-2H-piran-2- carboxamida
[001193] O composto (310 mg, 1,07 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 310 mg (100 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001194] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,38-1,48 (1H, m), 1,54 1,64 (1H, m), 1,97-2,04 (1H, m), 2,06-2,12 (1H, m), 3,06-3,17 (2H, m), 3,343,47 (4H, m), 3,71-3,79 (1H, m), 4,07-4,13 (1H, m), 7,56 (1H, t, J = 5,7 Hz).
[001195] MS (ESI) m/z: 189 (M + H)+. Exemplo de Referência 43
Figure img0251
[Etapa 1] 2,6-anidro-1,3,4-tridesóxi-D-arabino-hept-3-enitol
[001196] A solução em metóxido/dimetilamina (28 % p/p, 0,40 ml, 2,1 mmol) foi adicionada a uma solução em metanol (15 ml) de 5,7-di-O-acetil- 2,6-anidro-1,3,4-tridesóxi-D-arabino-hept-3-enitol (Synlett, 1996, 185; e Tetrahedron: Asymm., 2003, 14, 757) (1,56 g, 6,83 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. DOWEX 50WX8- 200 foi adicionado à mistura de reação para ajustar o seu pH até 4 e depois a matéria insolúvel foi removida pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título. [Etapa 2] 2,6-anidro-7-O-[terc-butil(dimetil)silil]-1,3,4-tridesóxi-D-arabino-hept-3- enitol
[001197] O composto (6,83 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 23 para dar o composto do título. [Etapa 3] 2,6-anidro-7-O-[terc-butil(dimetil)silil]-1,3,4-tridesóxi-5-O-(2,2,2-tricloro- etanimidoil)-D-arabino-hept-3-enitol
[001198] 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,00 ml, 6,83 mmol) foi adicionado a uma solução em diclorometano (22 ml) do composto (6,83 mmol) obtido na Etapa 2 acima e tricloroacetonitrila (0,82 ml, 8,20 mmol) sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente na mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio e adicionado às gotas em n-hexano: acetato de etila [4: 1 (v/v)] solvente misturado. A matéria insolúvel resultante foi removida pela filtração através de Celite e o solvente no filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 99: 1 ^ 10: 1 (v/v)] para dar 2,1 g (77 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001199] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,04 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,74-3,91 (3H, m), 4,36-4,46 (1H, m), 5,25-5,30 (1H, m), 5,86-5,93 (2H, m), 8,34 (1H, s). [Etapa 4] 2,6-anidro-7-O-[terc-butil(dimetil)silil]-1,3,4,5-tetradesóxi-3-[(tricloroacetil)- amino]-D-arabino-hept-4-enitol
[001200] O carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol) foi adicionado a uma solução em o-diclorobenzeno (11 ml) do composto (2,13 g, 5,29 mmol) obtido na Etapa 3 acima e a mistura resultante foi agitada sob aquecimento a 180° C por 4 horas. Depois de esfriar até temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite e depois o solvente no filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título. [Etapa 5] 2,6-anidro-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-7-O-[terc-butil(dimetil)silil]- 1,3,4,5-tetradesóxi-D-arabino-hept-4-enitol
[001201] O hidróxido de potássio (0,89 g) foi adicionado a um 2- propanol (9 ml) solução do composto (5,29 mmol) obtido na Etapa 4 acima e a mistura resultante foi agitada por 28 horas. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (9 ml). Dicarbonato de di- terc-butila (1,38 g, 6,35 mmol) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A água foi adicionada, a mistura resultante foi submetida à extração com clorofórmio e a camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 30: 1 ^ 10: 1 (v/v)] para dar 1,3 g (71 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001202] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,04 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,87 (9H, s), 1,15 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,42 (9H, s), 3,62 (1H, dd, J = 10,6, 5,50 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 10,6, 6,4 Hz), 3,84-3,92 (1H, m), 3,96-4,04 (1H, m), 4,13-4,20 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,83-5,89 (1H, m), 5,92-6,01 (1H, m). [Etapa 6] 2,6-anidro-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3,4,5-tetradesóxi-D-arabino- heptitol
[001203] O composto (960 mg, 2,68 mmol) obtido na Etapa 5 acima foi dissolvido em acetato de etila (5 ml) e etanol (5 ml), óxido de platina (IV) (18 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 19 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite, depois o solvente no filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 9: 1 ^ 2: 3 (v/v)] para dar 524 mg (79 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001204] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 1,93 (14H, m), 3,45-3,83 (4H, m), 4,08-4,18 (1H, m), 4,54-4,66 (1H, m). [Etapa 7] Cloridrato de 3-amino-2,6-anidro-1,3,4,5-tetradesóxi-D-arabino-heptitol
[001205] O composto (524 mg, 2,14 mmol) obtido na Etapa 6 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 355 mg (92 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001206] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,24 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,44-1,55 (1H, m), 1,76-2,04 (3H, m), 3,27-3,34 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 11,5, 4,6 Hz), 3,61-3,69 (1H, m), 3,75-3,84 (1H, m), 4,11-4,19 (1H, m). Exemplo de Referência 44
Figure img0252
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(azetidin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc- butila
[001207] O mesmo material de partida (400 mg, 1,63 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e cloridrato de azetidina (305 mg, 3,26 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 244 mg (53 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001208] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29-1,39 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,68-1,78 (1H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,08-2,16 (1H, m), 2,23-2,30 (2H, m), 3,02 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,56-3,66 (1H, m), 3,86 (1H, dd, J = 11,2, 2,5 Hz), 4,04 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,10 (1H, dq, J = 10,6, 2,1 Hz), 4,31 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,33 (1H, br s).
[001209] MS (ESI) m/z: 285 (M + H)+. [Etapa 2] Cloridrato de (3R,6S)-6-(azetidin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-3-amina
[001210] O composto obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 210 mg (100 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001211] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42-1,51 (1H, m), 1,55 1,61 (1H, m), 1,78-1,85 (1H, m), 1,95-2,03 (1H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 3,073,11 (1H, m), 3,59 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,95-4,01 (1H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 7,8 Hz).
[001212] MS (ESI) m/z: 185 (M + H)+. Exemplo de Referência 45
Figure img0253
[Etapa 1] {(3R,6S)-6-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]tetraidro-2H-piran-3-il}- carbamato de terc-butila
[001213] O mesmo material de partida (400 mg, 1,63 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e 3-hidroxicloridrato de azetidina (267 mg, 2,45 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 261 mg (53 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001214] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,33-1,42 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,64-1,76 (1H, m), 2,01-2,07 (1H, m), 2,08-2,15 (1H, m), 2,37 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,01 (1H, td, J = 10,5, 2,8 Hz), 3,60 (1H, br s), 3,82-3,91 (2H, m), 4,06-4,17 (2H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,35 (1H, br s), 4,51-4,57 (1H, m), 4,60-4,68 (1H, m).
[001215] MS (ESI) m/z: 301 (M + H)+. [Etapa 2] Cloridrato de 1-{[(2S,5R)-5-aminotetraidro-2H-piran-2-il]carbonil}azetidin- 3-ol
[001216] O composto (310 mg, 1,03 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 249 mg (100 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001217] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,53-1,61 (2H, m), 1,78 1,83 (1H, m), 2,04-2,07 (1H, m), 3,05-3,13 (1H, m), 3,30 (1H, dd, J = 10,9, 6,0 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 11,2, 3,7 Hz), 3,85-4,07 (4H, m), 4,34-4,46 (2H, m).
[001218] MS (ESI) m/z: 201 (M + H)+. Exemplo de Referência 46
Figure img0254
(3E/Z)-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluorobenzilideno)-1,3-diidro-2H-pirrol[3,2- c]piridin-2-ona
[001219] 6-Cloro-1,3-diidro-2H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ona (3,00 g, 17,8 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1 para dar 3,94 g (72 %) do composto do título como um sólido amarelo.
[001220] 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6,98 (1H, s), 7,41 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,78 (2H, q, J = 7,0 Hz), 8,09 (1H, s), 11,38 (1H, br s).
[001221] MS (ESI) m/z: 309 (M + H)+. Exemplo de Referência 47
Figure img0255
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]- carbamato de terc-butila
[001222] O mesmo material de partida (400 mg, 1,63 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e o cloridrato de tetraidropiran-4- ilamina (270 mg, 1,96 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 355 mg (66 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001223] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (1H, ddd, J = 24,6, 12,3, 3,8 Hz), 1,44 (9H, s), 1,45-1,56 (3H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,10-2,16 (1H, m), 2,22-2,27 (1H, m), 3,04 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,48 (2H, td, J = 11,7, 2,1 Hz), 3,59-3,63 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J = 11,4, 2,3 Hz), 3,92-4,02 (3H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,30-4,32 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 7,8 Hz).
[001224] MS (ESI) m/z: 351 (M + H)+. [Etapa 2] Cloridrato de (2S, 5R)-5-amino-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)tetraidro-2H-piran- 2-carboxamida
[001225] O composto (350 mg, 1,07 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 236 mg (83 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001226] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,40-1,64 (6H, m), 1,93 1,99 (1H, m), 2,06-2,13 (1H, m), 3,04-3,12 (1H, m), 3,30 (2H, td, J = 11,7, 2,3 Hz), 3,37 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 11,2, 2,5 Hz), 3,74-3,82 (3H, m), 4,11 (1H, dq, J = 10,5, 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz).
[001227] MS (ESI) m/z: 229 (M + H)+. Exemplo de Referência 48
Figure img0256
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(mofolin-4-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc- butila
[001228] O mesmo material de partida (400 mg, 1,63 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e morfolina (0,17 ml, 1,96 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 344 mg (67 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001229] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,37-1,43 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,87-1,99 (2H, m), 2,15-2,22 (1H, m), 3,11 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,50-3,74 (9H, m), 4,01 (1H, dd, J = 8,5, 3,9 Hz), 4,06-4,12 (1H, m), 4,41 (1H, s).
[001230] MS (ESI) m/z: 315 (M + H)+. [Etapa 2] Cloridrato de (3R,6S)-6-(morfolin-4-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-3-amina
[001231] O composto (340 mg, 1,08 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 283 mg (100 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001232] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,58-1,78 (3H, m), 2,08 2,13 (1H, m), 3,06-3,13 (1H, m), 3,41-3,58 (9H, m), 3,99 (1H, dd, J = 10,8, 2,5 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 9,6, 3,2 Hz).
[001233] MS (ESI) m/z: 215 (M + H)+. Exemplo de Referência 49
Figure img0257
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(cianometil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila
[001234] O cianeto de potássio (741 mg, 11,4 mmol) foi adicionado a uma solução em N,N-dimetilformamida (10 ml) do composto (678 mg, 2,19 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 24 e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 100° C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e depois secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:clorofórmio = 1: 4 (v/v)] para dar 392 mg (74 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001235] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,28-1,57 (11H, m), 1,87 (1H, dq, J = 13,5, 3,1 Hz), 2,13-2,16 (1H, m), 2,48-2,58 (2H, m), 3,04 (1H, t, J = 10,9 Hz), 3,50-3,56 (1H, m), 3,60-3,65 (1H, m), 4,09-4,12 (1H, m), 4,23-4,28 (1H, m).
[001236] MS (FAB) m/z: 241 (M + H)+. [Etapa 2] [(3R,6S)-6-(2-amino-2-oxoetil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc- butila
[001237] O composto (60 mg, 0,25 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi adicionado a uma mistura de hidróxido de sódio (94 mg, 2,36 mmol), etanol (5 ml) e a solução aquosa a 30 % de peróxido de hidrogênio (5 ml) e a mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e depois secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [metano l: clorofórmio = 5: 95 (v/v)] para dar 9 mg (13 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001238] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,28-1,54 (11H, m), 1,73-1,76 (1H, m), 2,08-2,10 (1H, m), 2,35-2,44 (2H, m), 3,04 (1H, t, J = 10,9 Hz), 3,59-3,64 (2H, m), 4,09-4,12 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,46 (1H, br s), 6,30 (1H, br s).
[001239] MS (FAB) m/z: 259 (M + H)+. [Etapa 3] Cloridrato de 2-[(2S, 5R)-5-aminotetraidro-2H-piran-2-il]acetamida
[001240] O composto (39 mg, 0,15 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido incolor. Exemplo de Referência 50
Figure img0258
[Etapa 1] [trans-3-(hidrazinocarbonil)ciclobutil]carbamato de benzila
[001241] A hidrazina monoidratada (10 ml) foi adicionada a uma solução em metanol (50 ml) de trans-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}- ciclobutanocarboxilato de metila (Neurochemical Research, 1980, 5, 393-400) (995 mg, 3,78 mmol) na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 24 horas. O precipitado sólido foi coletado pela filtração, lavado com a água e depois secado para dar 760 mg (76 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001242] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,21-2,25 (2H, m), 2,61-2,64 (2H, m), 2,81-2,87 (1H, m), 3,87 (2H, br s), 4,36 (1H, q, J = 7,5 Hz), 4,83 (1H, br s), 5,09 (2H, s), 6,54 (1H, br s), 7,30-7,35 (5H, m).
[001243] MS (ESI) m/z: 265 (M + H)+. [Etapa 2] [trans-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutil]carbamato de benzila
[001244] O composto (760 mg, 2,89 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 3 para dar 1,00 g (99 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001245] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,52-2,58 (2H, m), 2,76-2,79 (2H, m), 3,67-3,72 (1H, m), 4,48-4,52 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,15 (1H, br s), 7,30-7,41 (5H, m), 8,37 (1H, s).
[001246] MS (ESI) m/z: 274 (M + H)+. [Etapa 3] trans-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclobutanamina
[001247] O composto (1,00 g, 3,66 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 391 mg (77 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001248] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,21-2,29 (2H, m), 2,67-2,74 (2H, m), 3,64-3,71 (1H, m), 3,83-3,91 (1H, m), 8,35 (1H, s).
[001249] MS (ESI) m/z: 140 (M + H)+. Exemplo de Referência 51
Figure img0259
[Etapa 1] (trans-3-carbamoilciclobutil)carbamato de benzila
[001250] O ácido trans-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}ciclobutano- carboxílico (110 mg, 0,44 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 16 para dar 47 mg (43 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001251] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,10-2,34 (2H, m), 2,59-2,71 (2H, m), 2,90-3,01 (1H, m), 4,29-4,41 (1H, m), 4,95 (1H, br s), 5,09 (2H, s), 5,30 (2H, br s), 7,29-7,40 (5H, m).
[001252] MS (ESI) m/z: 249 (M + H)+. [Etapa 2] trans-3-aminociclobutanocarboxamida
[001253] O composto (21 mg, 0,19 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 21 mg (97 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001254] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,96-2,09 (2H, m), 2,39-2,52 (2H, m), 2,94-3,04 (1H, m), 3,54-3,69 (1H, m). Exemplo de Referência 52
Figure img0260
[Etapa 1] [trans-3-(dimetilcarbamoil)ciclobutil]carbamato de benzila
[001255] O mesmo material de partida como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 51 e a solução aquosa de dimetilamina (50 % p/p, 0,16 ml, 1,77 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 48 mg (39 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001256] MS (ESI) m/z: 277 (M + H)+. [Etapa 2] trans-3-amino-N,N-dimetilciclobutanocarboxamida
[001257] O composto (48 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 26 mg (100 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001258] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,07-2,17 (2H, m), 2,45-2,56 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,33-3,42 (1H, m), 3,51-3,62 (1H, m).
[001259] MS (ESI) m/z: 143 (M + H)+. Exemplo de Referência 53
Figure img0261
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(dietilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de benzila
[001260] O composto (400 mg, 1,43 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 18 e dietilamina (0,22 ml, 2,15 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 514 mg (100 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001261] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,41-1,48 (1H, m), 1,80-1,87 (1H, m), 1,93-2,03 (1H, m), 2,18-2,23 (1H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 3,28-3,47 (4H, m), 3,71-3,76 (1H, m), 4,02 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 11,2, 3,2 Hz), 4,69-4,73 (1H, m), 5,06-5,12 (2H, m), 7,30-7,39 (5H, m).
[001262] MS (ESI) m/z: 335 (M + H)+. [Etapa 2] (2S, 5R)-5-amino-N,N-dietiltetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001263] O composto (480 mg, 1,43 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 282 mg (98 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001264] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,98 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,10 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,50 (1H, ddd, J = 23,5, 11,8, 4,7 Hz), 1,63-1,75 (2H, m), 2,01-2,08 (1H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 3,12-3,20 (1H, m), 3,23-3,39 (4H, m), 3,92 (1H, dq, J = 10,8, 2,1 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 9,6, 3,7 Hz).
[001265] MS (ESI) m/z: 201 (M + H)+. Exemplo de Referência 54
Figure img0262
Etapa 2 [Etapa 1] [trans-3-(etilcarbamoil)ciclobutil]carbamato de benzila
[001266] O mesmo material de partida como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 51 e o cloridrato de etilamina (79 mg, 0,96 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 85 mg (64 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001267] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,04 2,30 (2H, m), 2,57-2,67 (2H, m), 2,77-2,91 (1H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 4,294,41 (1H, m), 4,91-5,15 (3H, m), 5,37 (1H, br s), 7,29-7,39 (5H, m).
[001268] MS (ESI) m/z: 277 (M + H)+. [Etapa 2] trans-3-amino-N-etilciclobutanocarboxamida
[001269] O composto (84 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 43 mg (100 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001270] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,95- 2,06 (2H, m), 2,38-2,49 (2H, m), 2,87-2,99 (1H, m), 3,14-3,23 (2H, m), 3,573,68 (1H, m).
[001271] MS (ESI) m/z: 143 (M + H)+. Exemplo de Referência 55
Figure img0263
[Etapa 1] [trans-3-(hidroximetil)ciclobutil]carbamato de benzila
[001272] O cloroformiato de isopropila (0,14 ml, 1,04 mmol) e trietilamina (0,15 ml, 1,04 mmol) foram adicionados nesta ordem a uma solução em tetraidrofurano (4 ml) do mesmo material de partida (260 mg, 1,04 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 51 sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite, metanol (1 ml) foi adicionado ao filtrado e cloridrato de sódio (79 mg, 2,09 mmol) foi adicionado sob esfriamento com gelo. Depois de agitar por 30 minutos, o ácido clorídrico 1 N foi adicionado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi submetida à extração com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 3: 1 ^ 1:1 (v/v)] para dar 111 mg (45 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001273] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (1H, br s), 1,95-2,08 (2H, m), 2,15-2,27 (2H, m), 2,32-2,47 (1H, m), 3,68 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,17-4,33 (1H, m), 4,93 (1H, br s), 5,08 (2H, s), 7,29-7,39 (5H, m).
[001274] MS (ESI) m/z: 236 (M + H)+. [Etapa 2] (trans-3-aminociclobutil)metanol
[001275] O composto (34 mg, 0,14 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 11 mg (75 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001276] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,83-1,94 (2H, m), 2,04-2,15 (2H, m), 2,26-2,39 (1H, m), 3,42-3,52 (1H, m), 3,55 (2H, d, J = 7,3 Hz). Exemplo de Referência 56
Figure img0264
Etapa 2 [Etapa 1] [trans-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)ciclobutil]carbamato de benzila
[001277] O mesmo material de partida como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 51 e o cloridrato de 4-aminotetraidropirano (99 mg, 0,72 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 104 mg (65 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001278] 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,27-1,41 (2H, m), 1,61-1,71 (2H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 3,28-3,35 (2H, m), 3,67-3,86 (3H, m), 4,09-4,22 (1H, m), 4,99 (2H, s), 7,28-7,40 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz).
[001279] MS (ESI) m/z: 333 (M + H)+. [Etapa 2] trans-3-amino-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)ciclobutanocarboxamida
[001280] O composto (78 mg, 0,23 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 47 mg (100 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001281] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,41-1,56 (2H, m), 1,74-1,84 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,38-2,48 (2H, m), 2,88-2,98 (1H, m), 3,41-3,51 (2H, m), 3,58-3,68 (1H, m), 3,80-3,97 (3H, m).
[001282] MS (ESI) m/z: 199 (M + H)+. Exemplo de Referência 57
Figure img0265
[Etapa 1] 6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2”-oxo-1”,2”-diidro- diespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxilato de etila (racemato)
[001283] Cloridrato do éster etílico de glicina (6,98 g, 50 mmol) e o composto (6,70 g, 50,0 mmol) obtidos na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 foram dissolvidos em tetraidrofurano (210 ml) e N,N-dimetilformamida (210 ml), trietilamina (7,6 ml, 54,5 mmol) e peneiras moleculares 4A (pó) (18,8 g) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 70° C por 1 hora. (3E/Z)-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluorobenzilideno)-1,3-diidro-2H-indol-2- ona (WO 2006/091646) (14,0 g, 45,4 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada a 70° C por 14 horas. O cloridrato do éster etílico de glicina (1,58 g, 11,4 mmol) e o composto (1,52 g, 11,4 mmol) obtidos na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 foram ainda adicionados à mistura de reação e a mistura resultante foi ainda agitada a 70° C por 18 horas. Depois de esfriar, a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a água e salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 9: 1 ^ 1:1 (v/v)] para dar 5,31 g (22 %) do composto do título. [Etapa 2] (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(3-cloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2”- oxo-1”,2”-diidrodiespiro[ciclobutano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’- carboxilato de etila
[001284] O racemato (5,31 g, 10,1 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi fracionado e purificado pela cromatografia líquida de coluna quiral [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: tetraidrofurano = 4: 1 (v/v)] para dar 2,33 g (44 %) do composto do título.
[001285] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,70 (1H, d, J = 13,7 Hz), 1,83-1,89 (1H, m), 2,20 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 12,8, 2,7 Hz), 3,66-3,76 (1H, m), 3,77-3,96 (2H, m), 4,09-4,22 (2H, m), 4,45 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,54-4,78 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 (1H, td, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,16-7,21 (1H, m), 7,36 (1H, br s), 7,40 (1H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,44- 7,48 (1H, m). Exemplo de Referência 58
Figure img0266
[Etapa 1] {(3R,6S)-6-[etil(metil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}carbamato de benzila
[001286] O composto (400 mg, 1,43 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 18 e N-metiletanamina (0,19 ml, 2,15 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 466 mg (100 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001287] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 e 1,18 (total 3H, cada t, J = 7,1 Hz), 1,39-1,50 (1H, m), 1,82-1,90 (1H, m), 1,92-2,01 (1H, m), 2,16-2,25 (1H, m), 2,91 e 3,03 (total 3H, cada s), 3,17 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,33-3,49 (2H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 4,01-4,07 (1H, m), 4,10-4,15 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,06-5,13 (2H, m), 7,31-7,38 (5H, m).
[001288] MS (ESI) m/z: 321 (M + H)+. [Etapa 2] (2S, 5R)-5-amino-N-etil-N-metiltetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001289] O composto (450 mg, 1,40 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 240 mg (92 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001290] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00-1,12 (3H, m), 1,49 1,55 (1H, m), 1,68-1,75 (2H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 2,913,00 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,27 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,31-3,38 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J = 11,0, 4,6 Hz), 4,06 (1H, t, J = 6,4 Hz).
[001291] MS (ESI) m/z: 187 (M + H)+. Exemplo de Referência 59
Figure img0267
[Etapa 1] {(3R,6S)-6-[(2-fluoroetil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}carbamato de benzila
[001292] O composto (400 mg, 1,43 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 18 e cloridrato de 2-fluoroetanamina (214 mg, 2,15 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 310 mg (96 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001293] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32-1,45 (1H, m), 1,50-1,59 (1H, m), 2,13-2,19 (1H, m), 2,26 (1H, dq, J = 13,7, 3,2 Hz), 3,08 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,48-3,78 (4H, m), 4,18-4,23 (1H, m), 4,42-4,57 (3H, m), 5,06-5,14 (2H, m), 6,89 (1H, br s), 7,31-7,39 (5H, m).
[001294] MS (ESI) m/z: 325 (M + H)+. [Etapa 2] (2S, 5R)-5-amino-N-(2-fluoroetil)tetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001295] O composto (300 mg, 0,92 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 140 mg (80 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001296] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13-1,36 (2H, m), 1,86 1,93 (2H, m), 2,53-2,61 (1H, m), 2,93 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,30-3,44 (2H, m), 3,61 (1H, dd, J = 11,2, 2,5 Hz), 3,84 (1H, dq, J = 11,0, 2,1 Hz), 4,33-4,80 (2H, m), 7,74 (1H, br s).
[001297] MS (ESI) m/z: 191 (M + H)+. Exemplo de Referência 60
Figure img0268
[Etapa 1] {(3R,6S)-6-[(2-metoxietil)(metil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}- carbamato de benzila
[001298] O composto (400 mg, 1,43 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 18 e (2-metoxietil)metilamina (191 mg, 2,15 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 442 mg (88 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001299] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,41-1,46 (1H, m), 1,82-1,99 (2H, m), 2,17-2,23 (1H, m), 2,96 e 3,12 (total 3H, cada s), 3,15-3,20 (1H, m), 3,33 e 3,33 (total 3H, cada s), 3,48-3,56 (3H, m), 3,70-3,78 (2H, m), 4,044,17 (2H, m), 4,67 (1H, br s), 5,05-5,14 (2H, m), 7,30-7,39 (5H, m).
[001300] MS (ESI) m/z: 351 (M + H)+. [Etapa 2] (2S,5R)-5-amino-N-(2-metoxietil)-N-metiltetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001301] O composto (440 mg, 1,26 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 264 mg (97 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001302] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,53-1,73 (3H, m), 2,06 2,12 (1H, m), 2,80 e 3,02 (total 3H, cada s), 3,05-3,13 (1H, m), 3,21 e 3,25 (total 3H, cada s), 3,35-3,41 (3H, m), 3,42-3,67 (2H, m), 3,95-4,01 (1H, m), 4,11-4,17 (1H, m), 8,10 (2H, br s).
[001303] MS (ESI) m/z: 217 (M + H)+. Exemplo de Referência 61
Figure img0269
[Etapa 1] {(3R,6S)-6-[(2-metoxietil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}carbamato de benzila
[001304] O composto (600 mg, 2,15 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 18 e 2-metoxietilamina (0,28 ml, 3,23 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 359 mg (50 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001305] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,33-1,42 (1H, m), 1,50-1,57 (1H, m), 2,12-2,17 (1H, m), 2,25 (1H, dq, J = 13,6, 3,2 Hz), 3,07 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,37 (3H, s), 3,41-3,50 (4H, m), 3,68-3,72 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J = 11,5, 2,4 Hz), 4,17-4,22 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,06-5,14 (2H, m), 6,84 (1H, br s), 7,31-7,39 (5H, m).
[001306] MS (ESI) m/z: 337 (M + H)+. [Etapa 2] (2S, 5R)-5-amino-N-(2-metoxietil)tetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001307] O composto (350 mg, 1,04 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 220 mg (100 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001308] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,12-1,22 (1H, m), 1,24 1,34 (1H, m), 1,85-1,92 (2H, m), 2,53-2,60 (1H, m), 2,91 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,16-3,27 (5H, m), 3,32 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 11,4, 2,3 Hz), 3,83 (1H, ddd, J = 11,0, 4,2, 1,8 Hz), 7,46 (1H, s).
[001309] MS (ESI) m/z: 203 (M + H)+. Exemplo de Referência 62
Figure img0270
[Etapa 1] [trans-4-({2-[(benzilóxi)acetil]hidrazino}-carbonil)cicloexil]carbamato de benzila
[001310] O composto (507 mg, 1,74 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 3 e ácido benzilóxi acético (0,28 ml, 1,92 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 695 mg (91 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001311] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,08-1,21 (2H, m), 1,61-1,72 (2H, m), 1,90-2,02 (2H, m), 2,06-2,21 (3H, m), 3,39-3,63 (1H, m), 4,10 (2H, s), 4,50-4,70 (3H, m), 5,08 (2H, s), 7,29-7,42 (10H, m), 7,94-8,03 (1H, m), 8,80-8,88 (1H, m). [Etapa 2] (trans-4-{5-[(benzilóxi)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}cicloexil)carbamato de benzila
[001312] O hexacloroetano (205 mg, 0,87 mmol), trietilamina (0,29 ml, 2,08 mmol) e o composto (152 mg, 0,35 mmol) obtido na Etapa 1 acima foram adicionados a uma solução em diclorometano (9 ml) de trifenilfosfina (273 mg, 1,04 mmol) sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano: metanol [10: 1 (v/v)], lavada com a solução aquoso a 10 % de ácido cítrico e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 2: 1 ^ 1:1 (v/v)] para dar 125 mg (86 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001313] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,20-1,33 (2H, m), 1,64-1,82 (2H, m), 2,11-2,23 (4H, m), 2,78-2,88 (1H, m), 3,50-3,64 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,67 (2H, s), 4,71-4,79 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,28-7,39 (10H, m).
[001314] MS (ESI) m/z: 422 (M + H)+. [Etapa 3] [5-(trans-4-aminocicloexil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metanol
[001315] O composto (125 mg, 0,30 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 52 mg (89 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001316] 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1,22-1,35 (2H, m), 1,58-1,69 (2H, m), 1,97-2,04 (2H, m), 2,11-2,22 (2H, m), 2,64-2,72 (1H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 4,71 (2H, s). Exemplo de Referência 63
Figure img0271
[Etapa 1] [trans-4-({2-[(2R)-2-(benzilóxi)propanoil]-hidrazino}carbonil)cicloexil]- carbamato de benzila
[001317] O composto (504 mg, 1,73 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 3 e o ácido (R)-(+)-2-(benzilóxi)propiônico (386 mg, 2,08 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 28 para dar 687 mg (88 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001318] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,28-1,39 (2H, m), 1,44 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,50-1,64 (2H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,21-2,32 (1H, m), 3,33-3,46 (1H, m), 4,12 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,57 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,75 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,41-7,57 (10H, m), 9,86-9,90 (1H, m), 9,92-9,97 (1H, m). [Etapa 2] (trans-4-{5-[(1R)-1-(benzilóxi)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}cicloexil)carbamato de benzila
[001319] O composto (687 mg, 1,52 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 62 para dar 606 mg (92 %) do composto do título como um óleo incolor.
[001320] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,22-1,33 (2H, m), 1,61 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,12-2,25 (4H, m), 2,78-2,88 (1H, m), 3,513,65 (1H, m), 4,51 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,56 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,59-4,69 (1H, m), 4,80 (1H, q, J = 6,7 Hz), 5,10 (2H, s), 7,23-7,43 (10H, m).
[001321] MS (ESI) m/z: 436 (M + H)+. [Etapa 3] (1R)-1-[5-(trans-4-aminocicloexil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]etanol
[001322] O composto (606 mg, 1,39 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 288 mg (98 %) do composto do título como um óleo marrom claro.
[001323] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,21-1,36 (2H, m), 1,53-1,70 (5H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,11-2,22 (2H, m), 2,64-2,74 (1H, m), 2,84-2,96 (1H, m), 4,98 (1H, q, J = 6,7 Hz). Exemplo de Referência 64
Figure img0272
[Etapa 1] 1,5-anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3,4-tridesóxi-6-O-metil-D-eritro- hexitol
[001324] O mesmo material de partida (500 mg, 2,16 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 foi usado e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 23 para dar 433 mg (82 %) do composto do título como um sólido incolor.
[001325] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,28 (1H, ddd, J = 24,6, 12,5, 4,0 Hz), 1,41-1,48 (10H, m), 1,65-1,73 (1H, m), 2,08-2,15 (1H, m), 3,02 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,34-3,46 (6H, m), 3,60-3,65 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 11,2, 3,4 Hz), 4,24 (1H, br s).
[001326] MS (ESI) m/z: 268 (M + Na)+. [Etapa 2] Cloridrato de 2-amino-1,5-anidro-2,3,4-tridesóxi-6-O-metil-D-eritro-hexitol
[001327] O composto (420 mg, 1,71 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 360 mg (100 %) do composto do título como um sólido amorfo incolor.
[001328] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,24-1,35 (1H, m), 1,47 1,56 (1H, m), 1,64-1,69 (1H, m), 2,01-2,07 (1H, m), 3,00-3,07 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,24-3,31 (2H, m), 3,40-3,46 (2H, m), 3,97 (1H, dq, J = 10,9, 2,2 Hz).
[001329] MS (ESI) m/z: 146 (M + H)+. Exemplo de Referência 65
Figure img0273
6-cloro-3-[(2-cloropirimidin-4-il)metileno]-1,3-diidro-2H-indol-2-ona
[001330] O 2-cloropirimidino-4-carbaldeído (3,05 g, 21,4 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4 para dar 5,02 g (80 %) do composto do título como um sólido vermelho.
[001331] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,52 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,95 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,94 (1H, s).
[001332] MS (EI) m/z: 291 (M + H)+. Exemplo de Referência 66
Figure img0274
(3E/Z)-6-cloro-3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetileno)-1,3-diidro-2H-indol-2- ona
[001333] O imidazo[1,2-a]piridino-3-carbaldeído (2,67 g, 18,3 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4 para dar 2,44 g (45 %) do composto do título como um sólido laranja.
[001334] MS (ESI) m/z: 295 (M + H)+. Exemplo de Referência 67
Figure img0275
[Etapa 1] {(3R,6S)-6-[2-(1H-benzotriazol-1-ilóxi)-2-oxoetil]tetraidro-2H-piran-3-il}- carbamato de terc-butila
[001335] O ácido clorídrico concentrado (40 ml) foi adicionado ao composto (1,99 g, 8,28 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 49, o ácido sulfúrico concentrado (20 ml) foi adicionado sob esfriamento com gelo e depois a mistura resultante foi agitada a 100° C por 2 horas. O gelo (300 g) foi adicionado à mistura de reação sob esfriamento com gelo e depois a mistura resultante foi tornado básico pela adição gradual de bicarbonato de sódio (84 g). A mistura de reação foi diluída com dioxano (400 ml), dicarbonato de di-t-butila (11,5 g, 53,0 mmol) foi adicionado sob esfriamento com gelo e depois a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi tornada ácida pela adição de ácido cítrico (53 g), seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dissolvido in cloreto de metileno (20 ml), 1-hidroxibenzotriazol (2,24 g, 16,6 mmol) e o cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,17 g, 16,5 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [metanol:clorofórmio = 5:95 (v/v)] para dar 2,27 g (73 %) do composto do título como um sólido.
[001336] MS (FAB) m/z: 377 (M + H)+. [Etapa 2] {(3R,6S)-6-[2-(metilamino)-2-oxoetil]tetraidro-2H-piran-3-il}carbamato de terc-butila
[001337] A solução em metilamina/tetraidrofurano (2,0 mol/l, 1 ml) foi adicionada a uma solução em tetraidrofurano (5 ml) do composto (378 mg, 1,00 mmol) obtido na Etapa 1 acima e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com a água, a solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [metanol: acetato de etila = 5:95 (v/v)] para dar 135 mg (49 %) do composto do título como um sólido.
[001338] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,27-1,35 (1H, m), 1,44-1,50 (10H, m), 1,72-1,75 (1H, m), 2,06-2,10 (1H, m), 2,36 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,80 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,02 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,58-3,63 (2H, m), 4,074,11 (1H, m), 4,28 (1H, br s), 6,22 (1H, br s).
[001339] MS (FAB) m/z: 273 (M + H)+. [Etapa 3] 2-[(2S, 5R)-5-aminotetraidro-2H-piran-2-il]-N-metilacetamida
[001340] O composto (60 mg, 0,22 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido. Exemplo de Referência 68
Figure img0276
[Etapa 1] {(3R,6S)-6-[2-(dimetilmetilamino)-2-oxoetil]tetraidro-2H-piran-3-il}- carbamato de terc-butila
[001341] O composto (385 mg, 1,00 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 67 e a solução aquosa de dimetilamina (40 % em peso, 0,25 ml, 2,00 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 67 para dar 168 mg (57 %) do composto do título como um sólido.
[001342] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,28-1,45 (11H, m), 1,85-1,88 (1H, m), 2,06-2,09 (1H, m), 2,32 (1H, dd, J = 15,2, 5,4 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 15,2, 7,2 Hz), 2,95 (3H, s), 3,00-3,05 (4H, m), 3,59-3,62 (1H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 4,01-4,04 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m).
[001343] MS (FAB) m/z: 287 (M + H)+. [Etapa 2] 2-[(2S, 5R)-5-aminotetraidro-2H-piran-2-il]-N,N-dimetilacetamida
[001344] O composto (69 mg, 0,24 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido. Exemplo de Referência 69
Figure img0277
[Etapa 1] [trans-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutil]carbamato de benzila
[001345] O mesmo material de partida (99 mg, 0,38 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 50 foi usado e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 5 para dar 55 mg (55 %) do composto do título como um óleo.
[001346] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (6H, s), 1,87-2,01 (2H, m), 2,27-2,41 (4H, m), 4,06-4,18 (1H, m), 4,94 (1H, br s), 5,09 (2H, s), 7,307,39 (5H, m).
[001347] MS (ESI) m/z: 264 (M + H)+. [Etapa 2] 2-(trans-3-aminociclobutil)propan-2-ol
[001348] O composto (55 mg, 0,21 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 24 mg (89 %) do composto do título como um óleo.
[001349] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (6H, s), 1,76-1,86 (2H, m), 2,24-2,42 (3H, m), 3,36-3,46 (1H, m). Exemplo de Referência 70
Figure img0278
[Etapa 1] {trans-4-[(2-formilidrazino)carbonil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[001350] O mesmo material de partida (500 mg, 2,06 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 3 e a formoidrazida (123 mg, 2,06 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 4 do Exemplo de Referência 18 para dar 459 mg (78 %) do composto do título como um sólido.
[001351] MS (ESI) m/z: 286 (M + H)+. [Etapa 2] [trans-4-(1,3,4-tiazol-2-il)cicloexil]carbamato de terc-butila
[001352] O reagente de Lawesson (651 mg, 1,61 mmol) foi adicionado a uma suspensão em tolueno (18 ml) do composto (459 mg, 1,61 mmol) obtido na Etapa 1 acima na temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 2,5 horas. Depois de esfriar, a matéria insolúvel foi removida pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica de pressão média (hexano/acetato de etila = 3/1 ^ 1/1) para dar 225 mg (49 %) do composto do título como um sólido.
[001353] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,26-1,37 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,64-1,75 (2H, m), 2,11-2,31 (4H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 3,44-3,61 (1H, m), 4,40-4,57 (1H, m), 9,04 (1H, s). [Etapa 3] Cloridrato de trans-4-(1,3,4-tiazol-2-il)cicloexanamina
[001354] O ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano (2,0 ml) e diclorometano (0,5 ml) foram adicionados ao composto (51 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 2 acima na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar 46 mg (99 %) do composto do título como um sólido.
[001355] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,56-1,66 (2H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 2,15-2,22 (2H, m), 2,28-2,35 (2H, m), 3,18-3,34 (2H, m), 9,38 (1H, s). Exemplo de Referência 71
Figure img0279
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(5-metil-1,3,4-oxazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de benzila
[001356] O composto (401 mg, 1,37 mmol) obtido na Etapa 4 do Exemplo de Referência 18 e o ortoacetato de trimetila (1,01 ml, 7,94 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 3 para dar 139 mg (30 %) do composto do título como um sólido.
[001357] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48-1,63 (1H, m), 1,99-2,29 (3H, m), 2,54 (3H, s), 3,24-3,36 (1H, m), 3,74-3,90 (1H, m), 4,12-4,23 (1H, m), 4,554,69 (1H, m), 4,72-4,85 (1H, m), 5,02-5,20 (2H, m), 7,29-7,43 (5H, m). [Etapa 2] (3R,6S)-6-(5-metil-1,3,4-oxazol-2-il)tetraidro-2H-piran-3-amina
[001358] O composto (139 mg, 0,44 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 79 mg (99 %) do composto do título como um óleo.
[001359] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,40-1,50 (1H, m), 1,89-1,99 (1H, m), 2,03-2,10 (1H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,78-2,86 (1H, m), 3,18-3,26 (1H, m), 3,97-4,03 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 11,17, 2,58 Hz). Exemplo de Referência 72
Figure img0280
[Etapa 1] (trans-4-{[2-(metoxiacetil)hidrazino]carbonil}cicloexilcarbamato de benzila
[001360] 1-Hidroxibenzotriazol (231 mg, 1,71 mmol) e cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (394 mg, 2,05 mmol) foram adicionados a uma suspensão em N,N-dimetilformamida (10 ml) do composto (499 mg, 1,71 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 3 e ácido metóxi acético (0,16 ml, 2,05 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A água foi adicionada à mistura de reação e o precipitado sólido foi coletado pela filtração e secado para dar 553 mg (89 %) do composto do título como um sólido.
[001361] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,11-1,23 (2H, m), 1,34 1,47 (2H, m), 1,70-1,79 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 3,183,28 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,88 (2H, s), 5,00 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,27-7,41 (5H, m), 9,61-9,74 (2H, m). [Etapa 2] {trans-4-[5-(metoximetil)-1,3,4-oxazol-2-il]cicloexil}carbamato de benzila
[001362] O composto (199 mg, 0,55 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 62 para dar o composto do título como um mistura com óxido de trifenilfosfina. [Etapa 3] trans-4-[5-(metoximetil)-1,3,4-oxazol-2-il]cicloexanamina
[001363] O paládio a 10 % em carbono (200 mg) foi adicionado a uma solução em metanol (8 ml) da mistura (399 mg) obtida na Etapa 2 acima e a mistura resultante foi agitada por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila, seguido pela extração com o ácido clorídrico 1 N. Subsequentemente, a camada aquosa foi tornada básica pela adição da solução 1 N em hidróxido de sódio, seguida pela extração com clorofórmio: metanol [5: 1 (v/v)]. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 78 mg (67 %) do composto do título como um óleo.
[001364] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,22-1,36 (2H, m), 1,57-1,71 (2H, m), 1,96-2,05 (2H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,85-2,96 (1H, m), 3,42 (3H, s), 4,62 (2H, s). Exemplo de Referência 73
Figure img0281
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(2-hidroxietil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila
[001365] O composto (106 mg, 0,28 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 67 foi adicionado a um suspensão em tetraidro-furano (5 ml) de alumino hidreto de lítio (103 mg, 2,70 mmol) sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A água (0,1 ml) e solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio (0,1 ml) foram adicionados nesta ordem à mistura de reação, a água (0,1 ml) foi adicionada ainda e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Depois da remoção pela filtração através de Celite, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila: n-hexano = 10: 0 (v/v)] para dar 15 mg (21 %) do composto do título como um sólido.
[001366] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,24-1,33 (1H, m), 1,44-1,54 (10H, m), 1,68-1,78 (3H, m), 2,07-2,09 (1H, m), 2,60 (1H, br s), 3,01 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,43-3,48 (1H, m), 3,54-3,62 (1H, m), 3,73-3,79 (2H, m), 4,064,09 (1H, m), 4,30 (1H, br s).
[001367] MS (FAB) m/z: 246 (M + H)+. [Etapa 2] 2-[(2S, 5R)-5-aminotetraidro-2H-piran-2-il]etanol
[001368] O composto (25 mg, 0,10 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido. Exemplo de Referência 74
Figure img0282
[Etapa 1] {(3R,6S)-6-[2-(2-formilidrazino)-2-oxoetil]tetraidro-2H-piran-3-il}- carbamato de terc-butila
[001369] A hidrazina monoidratada (0,06 ml, 1,2 mmol) foi adicionada a uma solução em tetraidrofurano (5 ml) do composto (397 mg, 1,10 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 67 e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O ácido fórmico (0,09 ml, 2,40 mmol) e o cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (461 mg, 2,40 mmol) foram adicionados à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A água foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com clorofórmio: 2-propanol [3: 1 (v/v)]. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 90: 10 (v/v)] para dar 118 mg (37 %) do composto do título como um sólido.
[001370] 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,21-1,41 (11H, m), 1,69 1,72 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,19-2,34 (2H, m), 2,92 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,28-3,33 (1H, m), 3,49-3,55 (1H, m), 3,74-3,71 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,97 (1H, s), 9,93 (2H, s).
[001371] MS (FAB) m/z: 302 (M + H)+. [Etapa 2] [(3R,6S)-6-(1,3,4-oxazol-2-ilmetil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc- butila
[001372] O composto (114 mg, 0,38 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 62 para dar 73 mg (68 %) do composto do título como um sólido.
[001373] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,27-1,37 (1H, m), 1,43-1,58 (10H, m), 1,82-1,87 (1H, m), 2,10-2,15 (1H, m), 2,98-3,15 (3H, m), 3,61-3,61 (1H, m), 3,70-3,77 (1H, m), 4,03-4,08 (1H, m), 4,24-4,24 (1H, m), 8,35 (1H, s). [Etapa 3] (3R,6S)-6-(1,3,4-oxazol-2-ilmetil)tetraidro-2H-piran-3-amina
[001374] O composto (73 mg, 0,26 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido. Exemplo de Referência 75
Figure img0283
[Etapa 1] (6,6-dimetoxiespiro[3,3]heptano-2,2-diil)dimetanol
[001375] 6,6-dimetoxiespiro[3,3]heptano-2,2-dicarboxilato de diiso- propila (5,60 g, 17,1 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 73 para dar 1,56 g (42 %) do composto do título como um sólido.
[001376] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,92 (4H, s), 2,21 (5H, s), 2,36 (2H, br s), 3,12 (6H, s), 3,69 (4H, d, J = 4,6 Hz). [Etapa 2] 2,2-bis[(benzilóxi)metil]-6,6-dimetoxiespiro[3,3]heptano
[001377] O hidreto de sódio (755 mg, 17,3 mmol) foi adicionado a uma solução em dimetilformamida (40 ml)/tetraidrofurano (20 ml) do composto (1,56 g, 7,20 mmol) obtido na Etapa 1 acima sob esfriamento com gelo, a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos, depois brometo de benzila (2,06 ml, 17,3 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 24 horas. A solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 4: 1 (v/v)] para dar 2,25 g (79 %) do composto do título como um óleo.
[001378] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,96 (4H, s), 2,12 (4H, s), 3,10 (6H, s), 3,43 (4H, s), 4,51 (4H, s), 7,26-7,32 (10H, m). [Etapa 3] 6,6-bis[(benzilóxi)metil]espiro[3,3]heptan-2-ona
[001379] O composto (2,25 g, 5,67 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo de Referência 21 para dar 1,70 g (86 %) do composto do título como um óleo.
[001380] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,17 (4H, s), 3,01 (4H, s), 3,47 (4H, s), 4,52 (4H, s), 7,27-7,36 (10H, m). [Etapa 4] N-benzil-6,6-bis[(benzilóxi)metil]espiro[3,3]heptan-2-amina
[001381] A benzilamina (1,06 ml, 9,70 mmol) e o ácido acético (0,56 ml, 9,70 mmol) foram adicionados a uma solução diclorometano (50 ml) do composto (1,70 g, 4,85 mmol) obtido na Etapa 3 acima, a mistura resultante foi agitada por 10 minutos sob esfriamento com gelo e depois cianoboro- hidreto de sódio (610 mg, 9,70 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Depois de agitar na temperatura ambiente por 24 horas, a solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 40: 1 (v/v)] para dar 1,27 g (60 %) do composto do título como um óleo.
[001382] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,49 (2H, br s), 1,67-1,69 (2H, m), 1,85 (2H, s), 1,93 (2H, s), 2,23-2,28 (2H, m), 3,12-3,19 (1H, m), 3,42 (4H, s), 3,65 (2H, s), 4,50 (4H, s), 7,21-7,38 (15H, m). [Etapa 5] (6-aminoespiro[3,3]heptano-2,2-diil)dimetanol
[001383] O paládio a 20 % em hidróxido (254 mg) foi adicionado a uma solução em etanol (30 ml) do composto (1,27 g, 2,88 mmol) obtido na Etapa 4 acima e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 517 mg (99 %) do composto do título como um óleo.
[001384] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,86 (5H, m), 2,17-2,22 (2H, m), 3,15-3,17 (6H, m), 4,58 (4H, br s) Exemplo de Referência 76
Figure img0284
[Etapa 1] 1,5-anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3,4,6-tetradesóxi-6-[(metil- sulfonil)amino]-D-eritro-hexitol
[001385] A trietilamina (0,12 ml, 0,88 mmol) e o cloreto de metano- sulfonila (0,05 ml, 0,67 mmol) foram adicionados a uma solução em diclorometano (4 ml) do composto (101 mg, 0,44 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 24 sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. A água foi adicionada, seguida pela extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada de cloreto de amônio, a solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e depois secadas em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 95: 5 (v/v)] para dar 105 mg (77 %) do composto do título como um sólido.
[001386] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1,25-1,35 (1H, m), 1,44-1,51 (10H, m), 1,66-1,72 (1H, m), 2,09-2,12 (1H, m), 2,97-3,06 (5H, m), 3,25-3,31 (1H, m), 3,37-3,43 (1H, m), 3,58 (1H, br s), 4,06-4,10 (1H, m), 4,25 (1H, br s), 4,67 (1H, br s).
[001387] MS (FAB) m/z: 309 (M + H)+. [Etapa 2] 2-amino-1,5-anidro-2,3,4,6-tetradesóxi-6-[(metilsulfonil)amino]-D-eritro- hexitol
[001388] O composto (101 mg, 0,33 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar o composto do título como um sólido. Exemplo de Referência 77
Figure img0285
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-(dimetilcarbamoil)tetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de benzila
[001389] O composto (200 mg, 0,72 mmol) obtido na Etapa 3 do Exemplo de Referência 18 e dicloreto de metilamina (88 mg, 1,07 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 72 para dar 177 mg (81 %) do composto do título como um sólido.
[001390] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 (1H, m), 1,84-2,00 (2H, m), 2,19-2,21 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,15-3,18 (1H, m), 3,72-3,75 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J = 9,8, 2,4 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 11,0, 4,3 Hz), 4,64-4,66 (1H, m), 5,09 (2H, br s), 7,30-7,40 (5H, m).
[001391] MS (ESI) m/z: 307 (M + H)+. [Etapa 2] (2S, 5R)-5-amino-N,N-dimetiltetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001392] O composto (177 mg, 0,58 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 2 para dar 99 mg (99 %) do composto do título como um óleo.
[001393] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,22-1,35 (1H, m), 1,75-2,17 (5H, m), 2,93 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,98-4,04 (2H, m).
[001394] MS (ESI) m/z: 173 (M + H)+. Exemplo de Referência 78
Figure img0286
(3E/Z)-6-cloro-3-(3,5-diclorobenzilideno)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona
[001395] O 3,5-diclorobenzaldeído (3,50 g, 20,0 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4 para dar 2,60 g (40 %) do composto do título como um sólido.
[001396] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,90 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, s), 7,73 (3H, s), 10,83 (1H, s). Exemplo de Referência 79
Figure img0287
{(3R,6S)-6-[metoxi(metil)carbamoil]tetraidro-2H-piran-3-il}carbamato de terc-butila
[001397] O mesmo material de partida (70,0 g, 0,29 mol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e o cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (34,0 g, 0,35 mol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 61,0 g (73 %) do composto do título como um sólido.
[001398] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44-1,50 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,77-1,93 (2H, m), 2,14-2,22 (1H, m), 3,14-3,19 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,67-3,72 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,20 (2H, dd, J = 10,4, 3,6 Hz), 4,39 (1H, br s).
[001399] MS (ESI) m/z: 233 (M-55)+. [Etapa 2] [(3R,6S)-6-acetiltetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila
[001400] A solução em brometo de metilmagnésio/dietil éter (3,0 mol/l, 176 ml, 0,53 mol) foi adicionada às gotas a uma solução em tetraidrofurano (600 ml) do composto (61,0 g, 0,21 mol) obtido na Etapa 1 acima sob esfriamento com gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e depois a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A água (200 ml) foi adicionada à mistura de reação sob esfriamento com gelo, a mistura resultante foi agitada e depois a solução saturada de cloreto de amônio (100 ml) foi adicionado, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 2: 1 (v/v)] para dar 38 g (75 %) do composto do título como um sólido.
[001401] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30-1,40 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,48-1,56 (1H, m), 1,96-2,04 (1H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 2,20 (3H, s), 3,06 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,61-3,65 (1H, m), 3,69 (1H, dd, J = 11,3, 2,7 Hz), 4,15 (1H, ddd, J = 10,6, 5,0, 2,0 Hz), 4,30 (1H, br s).
[001402] MS (ESI) m/z: 266 (M + Na)+. [Etapa 3] 1,5-anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3,4,7-tetradesóxi-D-ribo-heptitol
[001403] O composto (20,0 g, 82,0 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi colocado em suspensão na solução 0,1 mol/l de tampão de fosfato (pH 6,4; 200 ml) e nicotinamida adenina dinucleotídeo (oxidado) (133 mg, 0,20 mmol), formiato de amônio (1,26 g, 19,7 mmol), cloreto de magnésio (19 mg, 0,20 mmol) e álcool isopropílico (10 ml) foram adicionados. Subsequentemente, a solução 0,1 mol/l de tampão de fosfato (pH 6,4, 10 ml) de Chiralscreen-OH E039 kit (Daicel Corp.) (1,0 g) foi adicionado às gotas e depois a mistura resultante foi agitada a 30° C por 16 horas. O sulfóxido de dimetila (8 ml), álcool isopropílico (2 ml) e a solução 0,1 mol/l de tampão de fosfato (20 ml) foram adicionados à mistura de reação, depois o ácido fórmico foi adicionado à mistura de reação para ajustar o seu pH até 6,2 a 6,4 e a mistura resultante foi agitada a 37° C por 8 horas. Depois da extração com acetato de etila, a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite, o filtrado foi lavado com salmoura duas vezes e depois secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 2: 1 ^ 1:1 (v/v)] para dar 17,9 g (89 %) do composto do título como um sólido.
[001404] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,26 (1H, ddd, J = 24,7, 12,4, 4,1 Hz), 1,44 (9H, s), 1,50-1,60 (1H, m), 1,65-1,71 (1H, m), 2,00-2,04 (1H, m), 2,10-2,17 (1H, m), 3,02 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,14-3,19 (1H, m), 3,55-3,62 (1H, m), 3,80-3,87 (1H, m), 4,11 (1H, dq, J = 10,6, 2,3 Hz), 4,21-4,26 (1H, m).
[001405] MS (ESI) m/z: 268 (M + Na)+. [Etapa 4] Cloridrato de 2-amino-1,5-anidro-2,3,4,7-tetradesóxi-D-ribo-heptitol
[001406] O composto (17,5 g, 71,0 mmol) obtido na Etapa 3 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 12,6 g (98 %) do composto do título como um sólido.
[001407] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,21-1,33 (1H, m), 1,44-1,55 (1H, m), 1,80-1,87 (1H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 2,91-2,95 (1H, m), 2,96-3,03 (1H, m), 3,24 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,40-3,45 (1H, m), 3,97-4,02 (1H, m), 4,63 (1H, br s).
[001408] MS (ESI) m/z: 146 (M + H)+. Exemplo de Referência 80
Figure img0288
(3E/Z)-6-cloro-3-(3-cloro-2,4-difluorobenzilideno)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona
[001409] O 3-cloro-2,4-difluorobenzaldeído (4,90 g, 44,9 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4 para dar 8,03 g (56 %) do composto do título como um sólido.
[001410] MS (APCI) m/z: 326 (M + H)+. Exemplo de Referência 81
Figure img0289
(3E/Z)-6-cloro-3-(3-clorobenzilideno)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona
[001411] 6-Cloro-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (1,67 g, 10,0 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4 para dar 760 mg (26 %) do composto do título como um sólido.
[001412] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,55-7,56 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,65-7,69 (1H, m), 7,74 (1H, s), 10,82 (1H, s). Exemplo de Referência 82
Figure img0290
(3E/Z)-6-cloro-3-(3-cloro-2,5-difluorobenzilideno)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona
[001413] O 3-cloro-2,5-difluorobenzaldeído (6,00 g, 22,0 mmol) foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4 para dar 2,46 g (34 %) do composto do título como um sólido.
[001414] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,87-7,10 (2H, m), 7,14 9,17 (4H, m), 10,89-10,96 (1H, m). Exemplo de Referência 83
Figure img0291
[Etapa 1] {1-[1H-benzotriazol-1-il(imino)metil]piperidin-4-il}carbamato de terc-butila
[001415] Uma solução em diclorometano (50 ml) de piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila (7,50 g, 37,9 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução em diclorometano (150 ml) de 1-(1H-benzotriazol-1-il)-1-(2H-benzo- triazol-2-il)metanamina (J. Org. Chem. 2000, 65, 8080; e J. Org. Chem. 2003, 68, 4941) (10,0 g, 37,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 10,6 g (81 %) do composto do título como um óleo.
[001416] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,57-1,62 (2H, m), 2,04 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,05-3,12 (2H, m), 3,71 (3H, d, J = 13,3 Hz), 4,53 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,46 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,71 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz). [Etapa 2] [1-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butila
[001417] A azida de sódio (2,00 g, 30,7 mmol) e o ácido acético (1,70 ml, 30,7 mmol) foram adicionados a uma solução em clorofórmio (300 ml) do composto (10,6 g, 30,7 mmol) obtido na Etapa 1 acima e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 25 horas. A matéria insolúvel foi removida pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio: metanol = 30: 1 ^10: 1 (v/v)] para dar 8,20 g (94 %) do composto do título como um sólido.
[001418] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,56-1,44 (11H, m), 1,96 1,92 (2H, m), 3,21-3,14 (2H, m), 3,57 (1H, s), 3,84-3,81 (2H, m). [Etapa 3] dicloridrato de 1-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-amina
[001419] O composto (8,20 g, 28,6 mmol) obtido na Etapa 2 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 6,90 g (92 %) do composto do título como um sólido.
[001420] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,57 (2H, ddd, J = 24,2, 12,3, 4,0 Hz), 1,98 (2H, d, J = 10,1 Hz), 3,09 (2H, td, J = 12,8, 2,0 Hz), 3,25 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,93 (2H, d, J = 13,3 Hz), 8,30 (3H, s). Exemplo de Referência 84
Figure img0292
[Etapa 1] [(3R,6S)-6-carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de terc-butila
[001421] O mesmo material de partida (2,54 g, 10,3 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 18 e cloreto de amônio (1,07 g, 20,0 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como na Etapa 2 do Exemplo 12 para dar 1,83 g (75 %) do composto do título como um sólido.
[001422] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (1H, ddd, J = 24,7, 12,7, 3,9 Hz), 1,44 (9H, s), 1,53-1,63 (1H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 2,23 (1H, dq, J = 13,6, 3,3 Hz), 3,06 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,58-3,67 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J = 11,5, 2,4 Hz), 4,14-4,20 (1H, m), 4,29 (1H, br s), 5,37 (1H, br s), 6,47 (1H, br s).
[001423] MS (ESI) m/z: 267 (M + Na)+. [Etapa 2] Cloridrato de (2S, 5R)-5-aminotetraidro-2H-piran-2-carboxamida
[001424] O composto (1,82 g, 7,45 mmol) obtido na Etapa 1 acima foi usado como um material de partida e tratado da mesma maneira como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 2 para dar 1,31 g (97 %) do composto do título como um sólido.
[001425] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,39-1,48 (1H, m), 1,57 (1H, ddd, J = 23,8, 12,5, 3,9 Hz), 1,95-2,01 (1H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 3,073,09 (1H, m), 3,31-3,36 (1H, m), 3,67 (1H, dd, J = 11,1, 2,6 Hz), 4,03-4,08 (1H, m), 7,12 (2H, s), 7,20 (2H, s).
[001426] MS (ESI) m/z: 145 (M + H)+. Exemplo de Referência 85
Figure img0293
[Etapa 1] 2,6-anidro-3,4,5-tridesóxi-5-(dibenzilamino)-5-metil-L-glicero-hexonato de metila (A) e 2,6-anidro-3,4,5-tridesóxi-5-(dibenzilamino)-2-metil-L-glicero- hexonato de metila (B)
[001427] A solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio/tetraidrofurano (1,0 mol/l, 37 ml, 37,0 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução em tetraidrofurano (70 ml) o mesmo material de partida (6,20 g, 18,0 mmol) como na Etapa 1 do Exemplo de Referência 5 e triamida do ácido hexametilfosfórico (6,40 ml, 36,0 mmol) a-78° C sob uma atmosfera de nitrogênio e depois a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois de esfriar até-78° C mais uma vez, iodeto de metila (5,6 ml, 90,0 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com a solução saturada de cloreto de amônio e salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 93:7 (v/v)] para dar uma mistura do compostos A e B. A mistura obtida foi fracionada e purificada pela cromatografia líquida de coluna quiral [condição de fracionamento: CHIRALCEL OD-H, n-hexano: etanol = 90: 10 (v/v)] para dar 1,10 g (17 %) o composto do título um como um óleo. O resíduo foi fracionado e purificado pela cromatografia líquida de coluna quiral [condição de fracionamento: CHIRALPAK IC, n-hexano: etanol = 90: 10 (v/v)] para dar 299 mg (5 %) do composto do título B como um óleo. Composto A:
[001428] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (3H, s), 1,36-1,55 (2H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,36 (1H, dt, J = 13,1, 3,2 Hz), 2,75-2,82 (1H, m), 3,56 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,58 (2H, d, J = 14,0 Hz), 3,65 (2H, d, J = 14,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,87 (1H, dq, J = 11,4, 2,2 Hz), 7,19-7,36 (10H, m).
[001429] MS (ESI) m/z: 354 (M + H)+. Composto B:
[001430] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (3H, s), 1,76-1,92 (4H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 3,67 (2H, d, J = 14,0 Hz), 3,73 (3H, s), 3,73-3,78 (3H, m), 3,86 (1H, dd, J = 11,8, 5,0 Hz), 7,19-7,23 (2H, m), 7,26-7,35 (8H, m).
[001431] MS (ESI) m/z: 354 (M + H)+. [Etapa 2] Cloridrato de 5-amino-2,6-anidro-3,4,5-tridesóxi-5-metil-L-glicero-hexonato de metila (C)
[001432] A solução de ácido clorídrico 4 N/dioxano (2 ml) e paládio a 10 % em carbono (200 mg) foram adicionados a uma solução em metanol (20 ml) do composto A (1,10 g, 3,11 mmol) obtido na Etapa 1 acima e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O hidróxido de paládio a 20 % em carbono (200 mg) foi adicionado ainda à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 703 mg (100 %) do composto do título como um sólido.
[001433] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,27 (3H, s), 1,39-1,54 (2H, m), 1,93-2,00 (1H, m), 2,17-2,23 (1H, m), 3,04-3,12 (1H, m), 3,41 (1H, t, J = 11,1 Hz), 3,69 (3H, s), 3,83-3,89 (1H, m), 8,17 (2H, br s).
[001434] MS (ESI) m/z: 174 (M + H)+. [Etapa 3] 2,6-anidro-3,4,5-tridesóxi-5-(dibenzilamino)-2-metil-L-glicero-hexonato de metila (D)
[001435] O hidróxido de paládio a 20 % em carbono (200 mg) foi adicionado a uma solução em metanol (6 ml) do composto B (295 mg, 0,83 mmol) obtido na Etapa 1 acima e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 119 mg (83 %) do composto do título como um óleo.
[001436] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, s), 1,55-1,66 (2H, m), 1,73-1,80 (1H, m), 1,84-1,90 (1H, m), 2,84-2,87 (1H, m), 3,46-3,50 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J = 12,4, 2,7 Hz), 3,65 (3H, s).
[001437] MS (ESI) m/z: 174 (M + H)+. Exemplo de Referência 86
Figure img0294
(3E/Z)-6-cloro-3-[(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)metileno]-1,3-diidro-2H- pirrol[3,2-c]pirrolidin-2-ona
[001438] 6-Cloro-1,3-diidro-2H-pirrol[3,2-c]pirrolidin-2-ona (7,00 g, 41,5 mmol) e 2-cloro-3-fluoroisonicotinaldeído monoidratado (7,37 g, 41,5 mmol) foram usados como materiais de partida e tratados da mesma maneira como no Exemplo de Referência 1 para dar 5,17 g (40 %) do composto do título como um sólido.
[001439] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,00 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,84 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,10 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 11,47 (1H, br s).
[001440] MS (ESI) m/z: 310 (M + H)+. Exemplo de Referência 87
Figure img0295
[Etapa 1] 6’’-cloro-8’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-3’,4’-difenil- 3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1-c][1,4]oxazino- 7’,3’’-pirrol[3,2-c]piridino]-1’,2’’(1’’H)-diona
[001441] A trietilamina (0,50 ml, 3,56 mmol) e as peneiras moleculares 4A (pó) (1,34 g) foram adicionados a uma solução em tolueno (30 ml) do éster terc-butílico de glicina (467 mg, 3,56 mmol) e 4,4-dimetilcicloexanona (449 mg, 3,56 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70° C por 1,5 hora. O composto (1,00 g, 3,23 mmol) obtido no Exemplo de Referência 86 foi adicionado à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada a 70° C por 3 horas. O éster terc-butílico de glicina (106 mg, 0,81 mmol) e 4,4- dimetilcicloexanona (102 mg, 0,81 mmol) foram ainda adicionados à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada a 80° C por 24 horas. Depois de esfriar, a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano: acetato de etila = 100: 0 ^ 0: 100 (v/v)] para dar 613 mg (35 %) da mistura do título como um sólido.
[001442] MS (ESI) m/z: 549 (M + H)+. [Etapa 2] (3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6’’-cloro-8’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil- 3’,4’-difenil-3’,4’,8’,8a’-tetraidro-1’H-diespiro[cicloexano-1,6’-pirrol[2,1- c][1,4]oxazino-7’,3’’-pirrol[3,2-c]piridino]-1’,2’’(1’’H)-diona
[001443] A mistura de isômeros (480 mg) obtida na Etapa 1 acima foi fracionada e purificada pela cromatografia líquida de coluna quiral [condição de fracionamento: CHIRALPAK IA, n-hexano: tetraidrofurano: etanol = 85: 15:5 (v/v)] para dar 187 mg (39 %) do composto do título como um sólido.
[001444] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,70 (1H, d, J = 13,7 Hz), 1,87 (1H, d, J = 13,7 Hz), 2,20 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 12,8, 2,7 Hz), 3,70 (1H, s), 3,81 (1H, q, J = 9,2 Hz), 3,93 (1H, q, J = 9,2 Hz), 4,09-4,22 (2H, m), 4,47 (2H, s), 4,54-4,78 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 (1H, td, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,0, 2,1 Hz), 7,167,21 (1H, m), 7,38-7,42 (2H, m), 7,44-7,48 (1H, m).
[001445] MS (ESI) m/z: 549 (M + H)+. [Etapa 3] Cloridrato do ácido 6’’-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2’’- oxo-1’’,2’’-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3’’-pirrol[3,2- c]piridino]-5’-carboxílico
[001446] O ácido clorídrico concentrado (1,12 ml, 13,7 mmol) foi adicionado ao composto (150 mg, 0,27 mmol) obtido na Etapa 2 acima sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar 137 mg (94 %) do composto do título como um sólido.
[001447] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,79 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,39-1,66 (4H, m), 1,87-2,12 (3H, m), 2,50 (1H, dd, J = 14,2, 3,2 Hz), 5,16 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,47 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,67 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,8 Hz).
[001448] MS (ESI) m/z: 493 (M + H)+. [Exemplos de Preparação] (Exemplos de Preparação 1) Pó
[001449] 5 g do composto do Exemplo 1, 895 g de lactose e 100 g de amido de milho podem ser misturados usando um misturador para dar pós. (Exemplos de Preparação 2) Grânulo
[001450] 5 g do composto do Exemplo 5, 895 g de lactose e 100 g de hidroxipropilcelulose substituída baixo são misturados, depois 300 g de solução a 10 % aquosa de hidroxipropilcelulose são adicionados e a mistura resultante é misturada. Este produto pode ser granulado usando um granulador de extrusão e secado para dar grânulos. (Exemplos de Preparação 3) Tablete
[001451] 5 g do composto do Exemplo 12, 90 g de lactose, 34 g de amido de milho, 20 g de celulose cristalina e 1 g de estearato de magnésio pode ser misturado usando um misturador e depois comprimidos em uma máquina de tabletagem para dar tabletes. (Exemplo de Teste 1 Ensaio de ligação de Mdm2/p53)
[001452] Uma diluição de proteína que contém 6,25 nM cada uma das proteínas His-p53 (proteína de fusão de uma proteína p53 parcial que tem aminoácidos p53 nas posições de 1 a 132, com um proteína de histidina) e GST-Mdm2 (proteína de fusão de uma proteína de Mdm2 parcial, que tem aminoácidos Mdm2 nas posições de 25 a 108 com resíduo de leucina 33 substituído por ácido glutâmico, com glutationa transferase) foi preparada usando uma solução tampão de proteína (20 mM de HEPES pH 7,4, 150 mM de NaCl, 0,1 % de BSA). Esta diluição de proteína foi adicionada em uma quantidade de 8 μl/reservat0rio em uma placa de 384 reservatórios (NBC de volume baixo de 384 reservatório, Corning Inc., catálogo No: 3676).
[001453] Em seguida, um composto de teste foi diluído com DMSO para produzir solução tampão de proteína que contém 10 % de diluição e esta solução tampão foi adicionada em uma quantidade de 4 μl/reservat0rio à placa.
[001454] Subsequentemente, uma solução que contém um anticorpo anti-His rotulado com XL665 (anticorpo anti-6HIS monoclonal HTRF rotulado com XL665 (catálogo No: 61HISXLB), Schering/Cisbio Bioassays) e um anticorpo anti-GST rotulado com európio (Eu) (anticorpo anti-GST monoclonal HTRF rotulado com criptato de európio, Schering/Cisbio Bioassays, catálogo No: 61GSTKLB) nas concentrações de 2,5 μg/ml e 0,325 μg/ml, respectivamente, foi preparado usando uma solução tampão de diluição de anticorpo (20 mM de HEPES pH 7,4, 150 mM de NaCl, 0,1 % de BSA, 0,5 M de KF). Estas diluições foram adicionadas em uma quantidade de 8 μl/reservat0rio (volume de solução de reação total: 20 μl/reservat0rio). Depois, a placa foi deixada a 25° C por 1 hora.
[001455] A fluorescência resolvida com o tempo a 620 e 665 nm foi medida em um comprimento de onda de excitação de 320 nm usando uma leitora de placa (ARVOsx, PerkinElmer Co., Ltd. ou PHERAstar, BMG LABTECH). A razão (R) foi calculada usando os valores medidos (RFU 620 nm e RFU 665 nm) de acordo com a fórmula que segue: R = (RFU 665 nm-BI-CxRFU 620 nm)/RFU 620 nm BI: valor medido a 665 nm de solução de reação (apenas cada solução de tampão) não suplementado com cada proteína, o composto e os anticorpos C (fator de correção) = (A-BI)/D A e D: cada valor medido a 665 nm e 620 nm da solução de reação suplementado apenas com solução de anticorpo anti-GST rotulado com Eu.
[001456] O valor R calculado a partir do reservatório suplementado com His-p53, GST-Mdm2, o composto de teste e cada anticorpo foi definido como R (amostra). O valor R calculado a partir do reservatório suplementado com His-p53, GST-Mdm2 e cada anticorpo mas sem o composto de teste foi definido como R (controle). O valor R calculado a partir do reservatório suplementado com GST-Mdm2, o composto de teste e cada anticorpo mas sem His-p53 foi definido como R (fundo). T/C foi calculado a partir da fórmula mostrada abaixo. Um valor IC50 para a ligação de Mdm2/p53 foi calculado pelo ajuste sigmoidal. Os resultados são mostrados na Tabela 1. T/C = (R (amostra)- R (fundo))/(R (controle)- R (fundo))
[001457] O valor IC50 do composto de cada Exemplo foi como segue: 0,001 < IC50 (μM) < 0,05: Exemplos Nos. 3, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 16, 20, 21, 23, 25, 27, 28, 29,30, 33, 34, 36,38, 40, 41, 42, 44, 46, 48, 49, 53, 55, 56, 57, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 75, 76, 77, 78, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 92, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 114, 115,116, 117, 118, 119, 120, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 134, 136, 139, 141, 142, 144, 146, 148, 150, 151, 152, 153, 156, 158, 167, 172, 174, 176, 178, 179, 180, 181, 182, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 192, 193.
[001458] 0,05 < IC50 (μM) < 0,1: Exemplos Nos. 1, 2, 5, 10, 15, 17, 18, 19, 22, 24, 26, 31, 32, 35, 37, 39, 45, 47, 50, 51, 52, 54, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 73, 74, 79, 80, 84, 88, 91, 93, 94, 95, 96, 98, 112, 121, 123, 131, 132, 133, 137, 138, 140, 143, 145, 147, 149, 154, 155, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 165, 166, 166, 169, 170, 171, 173, 175, 177, 183, 184, 190.
[001459] 0,1 < IC50 (μM) < 0,5: Exemplos Nos. 4, 14, 43, 135, 164, 168. (Exemplo de Teste 2 Ensaio de inibição do crescimento celular)
[001460] Um ensaio de inibição do crescimento celular foi conduzido usando a linhagem de célula de derivada de câncer de pulmão humano NCI- H460 que tem p53 do tipo selvagem.
[001461] As células NCI-H460 foram colocadas em suspensão em um meio (meio RPMI1640 que contém 10 % de soro bovino fetal) e a suspensão foi inoculada em uma quantidade de 500 células/150 μl/ reservatório em uma placa de reservatórios múltiplos de 96 reservatórios. Um composto de teste foi dissolvido em DMSO e esta solução foi diluída com meio para preparar uma solução de amostra (concentração de DMSO: 1 % ou mais baixo). No dia seguinte da inoculação, o meio não suplementado com o composto de teste ou a solução de amostra foi adicionado em uma quantidade de 50 μl/reservat0rio. O ensaio de MTT foi conduzido imediatamente depois que o meio foi adicionado em uma quantidade de 50 μl no dia seguinte da inoculação de célula e depois a solução de amostra ou o meio foram adicionados às células seguido pela cultura a 37° C por 3 dias em uma atmosfera a 5 % de CO2. O ensaio MTT foi conduzido como mostrado abaixo.
[001462] Uma solução a 5 mg/ml de MTT brometo de (3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio, Sigma-Aldrich Co., M-2128) foi preparada usando uma solução de tampão de fosfato (solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco). Esta solução de MTT foi adicionada em uma quantidade de 20 μl/reservat0rio. Depois, a placa foi cultivada a 37° C por 4 horas em uma atmosfera a 5 % de CO2. A placa foi centrifugada a 1200 rpm por 5 minutos e depois o sobrenadante de cultura foi removido pela aspiração usando um dispensador. DMSO foi adicionado em uma quantidade de 150 μl/reservat0rio para dissolver o formazan gerado. A placa foi agitada usando um misturador de placa para o desenvolvimento de cor uniforme a partir de cada reservatório. A absorbância de cada reservatório foi medida sob condições de OD 540 nm e referência 660 nm usando uma leitora de placa (SpectraMax PLUS384, Molecular Devices, CA, USA).
[001463] O valor OD medido no dia da adição da solução de amostra foi definido como S. O valor OD medido três dias depois da adição da solução de amostra foi definido como T. O valor OD medido três dias depois da adição da diluição em DMSO foi definido como C. T/C (%) foi determinado em cada concentração de acordo com a fórmula de cálculo mostrada abaixo para preparar uma curva de resposta de dose, a partir da qual 50 % da concentração de inibição do crescimento (valor GI50) foram calculados. T/C (%) = (T-S)/(C-S)x100
[001464] Os valores GI50 dos compostos dos Exemplos submetidos a este teste foram como segue: GI50 (μM) < 0,1: Exemplos Nos. 20, 31, 35, 70, 99, 100, 110, 113, 116, 156, 160, 182.
[001465] 0,1 < GI50 (μM) < 0,5: Exemplos Nos. 1, 8, 13, 16, 17, 18, 23, 24, 32, 34, 38, 51, 57, 67, 69, 77, 88, 90, 93, 94, 96, 97, 107, 109, 111, 112, 115, 117, 154, 161, 162, 183, 184, 185, 188, 191.
[001466] 0,5 < GI50 (μM) < 1,0: Exemplos Nos. 3, 7, 11, 14, 25, 26, 40, 47, 53, 54, 108, 114.
[001467] 1,0 < GI50 (μM) < 5,0: Exemplos Nos. 2, 4, 5, 6, 28, 29, 30, 164, 179, 180, 186.
[001468] 5,0 < GI50 (μM): Exemplo No. 174 (Exemplo de Teste 3 Teste da atividade antitumor)
[001469] Uma linhagem de célula de osteossarcoma humano SJSA-1 ou SJSA-1-RE (células em que um gene repórter p53 é incorporado em SJSA-1) é subcutaneamente transplantada em camundongos nus (BALB/C-nu/nu SLC, macho, Japan SLC, Inc.). No ponto no tempo quando o tamanho do tumor atinge aproximadamente 100 a 200 mm3, os camundongos são divididos em grupos (6 camundongos/grupo). Um composto de teste foi colocado em suspensão em 0,5 % de solução de metilcelulose e oralmente administrado duas vezes ao dia (bid) em uma dose de 50 mg/kg, uma vez ao dia (qd) em uma dose de 50 mg/kg, ou uma vez ao dia (qd) em uma dose de 25 mg/kg por 4 dias consecutivos. Depois de um intervalo de 2 dias sem medicamento, os camundongos são dissecados, os tumores são excisados e depois seus pesos são medidos.
[001470] O efeito antitumor (IR (%)) é calculado de acordo com a fórmula que segue: IR (%) = [1- (peso médio do tumor do grupo administrado com o composto/peso médio do tumor do grupo de controle não tratado)] x 100. (Exemplo de Teste 4 Teste da estabilidade metabólica)
[001471] 100 μl de solução tampão de fosfato a 100 mM (pH 7,4) que contêm 3 μM do composto de teste foram adicionados a 100 μl da solução de reação que contêm 100 mM de solução de tampão de fosfato (pH 7,4), 30 mM de glicose 6-fosfato, 10 mM de MgCh-6H2O, 3 unidades/ml de glicose 6- fosfato 1-desidrogenase e 0,3 a 1,5 mgP/ml de microssomas hepáticos humanos e a mistura foi incubada a 37° C por 20 minutos. Depois, 70 μl de solução de tampão de fosfato a 100 mM (pH 7,4) que contêm 3 mM de NADP+ foram adicionados e a mistura foi incubada ainda a 37° C por 30 minutos para conduzir um teste de metabolismo microssômico. O composto foi quantificado pelo método padrão interno usando um espectrômetro de massa quadripolar conectado a um aparelho de cromatografia líquida de alto desempenho. A estabilidade metabólica (porcentagem residual do composto: MS %) foi determinada de acordo com a fórmula que segue: MS (humano) (%) = (razão da área de pico do composto de teste depois da adição de NADP+ e incubação por 30 minutos)/(razão da área de pico do composto de teste antes da adição de NADP+) x 100.
[001472] (razão da área de pico: área de pico do composto de teste dividida por aquela da substância de padrão interno)
[001473] Dos compostos dos Exemplos submetidos a este teste, os compostos que seguem exibiram MS % de 30 ou mais: 70 < MS % < 100: Exemplos Nos. 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 23, 24, 25, 29, 30, 31, 34, 36, 38, 39, 40, 41, 43, 45, 46, 51, 53, 54, 56, 57, 60, 63, 64, 65, 67, 69, 70, 76, 77, 79, 84, 85, 87, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 98, 103, 106, 107, 108, 109, 110, 122, 123, 124, 125, 126, 149, 151, 156, 157, 158, 159, 163, 164, 165.
[001474] 50 < MS % < 70: Exemplos Nos. 5, 32, 35, 37, 47, 48, 55, 59, 68, 71, 99, 128, 155.
[001475] 30 < MS % < 50: Exemplos Nos. 7, 19, 26, 52, 62, 66, 100, 101, 127, 153.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo:
Figure img0296
o anel A representa um anel de hidrocarboneto saturado de 4 a 6 membros ligado em espiro que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1, ou um anel heterocíclico saturado de 6 membros ligado em espiro que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1; o anel B representa um anel de benzeno que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2, um anel de piridina que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2, ou um anel de pirimidina que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2; R1 representa um grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo cicloalquila C3-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, ou um grupo cicloalquenila C3-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3; R2 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio; e R3 representa um grupo representado pelas fórmulas gerais (2), (3) ou (4) que seguem:
Figure img0297
em que na fórmula (2), R4 e R5 cada um independentemente representa um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-C6, ou um grupo alcóxi C1-C6, ou R4 e R5 juntos com os átomos de carbono aos quais os grupos R4 e R5 estão respectivamente ligados podem formar um anel de hidrocarboneto saturado de 4 a 6 membros; na fórmula (3), a linha tracejada na estrutura do anel indica que a ligação pode ser uma ligação dupla, R6 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 4, um grupo carbamoíla que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 5, um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém nitrogênio que pode ser substituído com um grupo oxo ou um ou mais grupos alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo oxo ou um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou -NR’R’’, em que R’ e R’’ cada um, independentemente, representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo oxo, ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi, R7 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R6 e R7 podem juntos formar um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros ligado em espiro ou um anel heterocíclico que contém nitrogênio de 4 a 6 membros ligado em espiro, R8 está ausente ou representa um ou mais substituintes selecionados de um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-C6 e um grupo alcóxi C1-C6, e Z representa CH2, NH, ou um átomo de oxigênio; e na fórmula (4), R9 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 4, um grupo carbamoíla que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 5, um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que contém nitrogênio que pode ser substituído com um grupo oxo ou um ou mais grupos alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo oxo ou um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou -NR’R’’, em que R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo oxo, ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi, R10 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo hidróxi, um grupo hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R9 e R10 podem juntos formar um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros ligado em espiro ou um anel heterocíclico que contém nitrogênio de 4 a 6 membros ligado em espiro, e R11 representa um ou mais substituintes selecionados de um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-C6 e um grupo alcóxi C1-C6: Grupo 1: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo alcóxi C1C6 e um grupo ciano, Grupo 2: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um grupo vinila, um grupo etinila, um grupo ciano e um grupo alcóxi C1-C6, Grupo 3: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, um grupo vinila, um grupo etinila, um grupo ciano,-OR’, -NR’R’’,-COOR’ e -CONHR’, em que R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi, Grupo 4: um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo morfolino, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alquila C1-C6 sulfonila e -NR’R’’, em que R’ e R’’ cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um a três grupos hidróxi, ou um grupo oxo, um grupo cicloalquila C3-C4 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio ou um a três grupos hidróxi, ou um átomo de hidrogênio, ou R’ e R’’ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R’ e R’’ estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros que contém nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidróxi, e Grupo 5: um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, um a três grupos hidróxi, ou um grupo alcóxi C1-C6, um grupo cicloalquila C3-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo tetraidropiranila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (5) ou um sal do mesmo:
Figure img0298
em que o anel A, R2 e R3 têm os mesmos significados como o anel A, R2 e R3, respectivamente, como definidos na reivindicação 1; R12 e R13 representam um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, e um grupo ciano; R14 está ausente ou representa um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio e um grupo ciano; e R15 está ausente ou representa um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 (que têm os mesmos significados como o Grupo 3 como definidos na reivindicação 1).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (6) ou um sal do mesmo:
Figure img0299
em que o anel A, R2 e R3 têm os mesmos significados como o anel A, R2 e R3, respectivamente, como definidos na reivindicação 1; R12, R13 e R16 representam um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, e um grupo ciano; e R14 está ausente ou representa um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, e um grupo ciano.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (7) ou um sal do mesmo:
Figure img0300
em que o anel A, R2 e R3 têm os mesmos significados como o anel A, R2 e R3, respectivamente, como definidos na reivindicação 1; R12, R13 e R16 representam um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, e um grupo ciano; e R14 está ausente ou representa um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, e um grupo ciano.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (8) ou um sal do mesmo:
Figure img0301
em que o anel A, R2 e R3 têm os mesmos significados como o anel A, R2 e R3, respectivamente, como definidos na reivindicação 1; R12, R13 e R16 representam um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, e um grupo ciano; e R14 está ausente ou representa um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um a três átomos de halogênio, e um grupo ciano.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que segue ou um sal do mesmo:
Figure img0302
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser cloridrato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetra- hidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”- oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’- carboxamida.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser sulfato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetra-hidro- 2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2”-oxo- 1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]-5’-carboxamida.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser metanossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser etanossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de benzenossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser p-toluenossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoiltetraidro-2H-piran-3-il]-6”-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)- 4,4-dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”- indol]-5’-carboxamida.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser benzenossulfonato de (3’R,4’S,5’R)-6”-cloro-4’-(2-cloro-3- fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[1-hidroxietil]tetraidro-2H-piran-3-il}-4,4- dimetil-2”-oxo-1”,2”-diidrodiespiro[cicloexano-1,2’-pirrolidino-3’,3”-indol]- 5’-carboxamida.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal do mesmo, ou um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 7 a 13, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal do mesmo, ou de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 7 a 13, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer da próstata, câncer de cólon, leucemia mielóide aguda, linfoma maligno, melanoma maligno, retinoblastoma, neuroblastoma, ou sarcoma.
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