Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN105622380B - 一种阿普斯特的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种阿普斯特的制备方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN105622380B
CN105622380B CN201410591952.5A CN201410591952A CN105622380B CN 105622380 B CN105622380 B CN 105622380B CN 201410591952 A CN201410591952 A CN 201410591952A CN 105622380 B CN105622380 B CN 105622380B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
compound shown
acid
apremilast
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410591952.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105622380A (zh
Inventor
王小龙
李鑫源
李志亚
刘彦龙
张喜全
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANJING ANYUAN BIO-PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD
Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
NANJING ANYUAN BIO-PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD
Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING ANYUAN BIO-PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD, Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical NANJING ANYUAN BIO-PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority to CN201410591952.5A priority Critical patent/CN105622380B/zh
Priority to PCT/CN2015/093149 priority patent/WO2016066116A1/zh
Publication of CN105622380A publication Critical patent/CN105622380A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105622380B publication Critical patent/CN105622380B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种阿普斯特的制备方法及其中间体。本发明提供了一种式Ⅲ所示的阿普斯特中间体，并通过式Ⅲ化合物依次和甲基亚磺酸盐反应、还原胺化、和不对称酸成盐、和3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到阿普斯特。本发明提供的合成阿普斯特的方法可以避免使用正丁基锂正己烷溶液，既降低了生产成本，又方便了操作过程，而且很大程度上提高了工业生产中的安全性，并且更为适宜工业化的连续生产。本发明所提供的3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐制备方法的产率提高至81％，收率较高，极其适用于阿普斯特的工业化生产。

Description

一种阿普斯特的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种阿普斯特的合成方法。
背景技术
阿普斯特(Apremilast)是Celgene研发的PDE4抑制剂，其化学名称为2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮，具有如式A所示的结构。阿普斯特于2014年3月25日获美国FDA批准，临床上开发了类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎等多个适应症；FDA批准的第一个适应症为成人活动性银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)。阿普斯特不同于目前临床常用的anti-TNF单抗，是一个具有全新作用机制的口服抗风湿药物，具有巨大的市场潜力。
Figure BDA0000596144050000011
US2013/0217919Al公开了阿普斯特的合成方法，路线如下：
Figure BDA0000596144050000012
该方法存在一定的缺陷：合成过程需要使用正丁基锂正己烷溶液，操作不方便，且具有较大的危险性；同时，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的收率较低，仅为61％。
发明内容
本发明提供了一种式Ⅲ所示的化合物，
Figure BDA0000596144050000013
其中，L是卤素，优选为Cl、Br或I，更优选Cl或Br。
本发明还提供了一种如下式所示的式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于：式Ⅰ化合物和乙基化试剂反应得到式Ⅱ化合物；随后，式Ⅱ化合物和卤化试剂反应得到式Ⅲ化合物；
Figure BDA0000596144050000021
其中，L是卤素，优选为Cl、Br或I，更优选Cl或Br。
上述制备方法中，式Ⅰ化合物和乙基化试剂反应得到式Ⅱ化合物的步骤：其中式Ⅰ化合物和乙基化试剂优选在碱性试剂存在的条件下反应，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠，优选碳酸钾；所述式Ⅰ化合物和乙基化试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选1:1～1:1.5；所述乙基化试剂可以选自卤代乙烷，优选1-氯乙烷、1-溴乙烷或1-碘乙烷，进一步优选1-溴乙烷；
式Ⅱ化合物和卤化试剂反应到式Ⅲ化合物的步骤：其中，所述卤化试剂选自二氯海因、液溴、NBS、NIS或苯基三甲基三溴化铵，优选二氯海因或苯基三甲基三溴化铵；所述式Ⅱ化合物和卤化试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选1:0.75～1:1。
本发明还提供了式Ⅲ化合物在制备阿普斯特中的用途。
本发明还提供了一种如下式所示的阿普斯特的制备方法，其特征在于：式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物经还原胺化得到式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物和式Ⅸ所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特；
Figure BDA0000596144050000022
其中，L是卤素，优选为Cl、Br或I，更优选Cl或Br；B是不对称酸，选自L-天冬氨酸、L-焦谷氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸，优选N-乙酰-L-亮氨酸。
式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式Ⅳ化合物的步骤：其中，所述式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选1:1.2～1:1.5；所述甲基亚磺酸盐优选甲基亚磺酸钠；式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐可以在溶剂中反应，所述溶剂选自甲醇、乙腈、乙醇等，优选乙醇；
式Ⅳ化合物经还原胺化得到式Ⅴ化合物的步骤：其中，还原胺化可以包括甲酸铵还原氨化、氢气和氨气还原氨化或leucart反应，优选甲酸铵还原氨化；
式Ⅴ化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式Ⅵ化合物的步骤：其中反应可以在醇溶剂中进行，优选甲醇；
式Ⅵ化合物和式Ⅸ所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特的步骤：其中，在某些特定的实施例中，反应在乙酸中进行。
上述阿普斯特的制备过程中，所述式Ⅸ化合物是由式Ⅶ化合物制备得到的，
Figure BDA0000596144050000031
其中式Ⅶ化合物先和酸反应，形成酸加成盐，再和醋酐反应，制备得到式Ⅸ化合物；所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸，优选浓盐酸，进一步优选37％浓盐酸。
本发明还提供了一种阿普斯特的制备方法，其特征在于：式Ⅰ化合物和乙基化试剂反应得到式Ⅱ化合物；随后，式Ⅱ化合物和卤化试剂反应得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物经还原胺化得到式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物和式Ⅸ所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特；
Figure BDA0000596144050000041
其中，L是卤素，优选为Cl、Br或I，更优选Cl或Br；B是不对称酸，选自L-天冬氨酸、L-焦谷氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸，优选N-乙酰-L-亮氨酸。
上述制备方法中，式Ⅰ化合物和乙基化试剂反应得到式Ⅱ化合物的步骤：其中式Ⅰ化合物和乙基化试剂优选在碱性试剂存在的条件下反应，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠，优选碳酸钾；所述式Ⅰ化合物和乙基化试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选1:1～1:1.5；所述乙基化试剂可以选自卤代乙烷，优选1-氯乙烷、1-溴乙烷或1-碘乙烷，进一步优选1-溴乙烷；
式Ⅱ化合物和卤化试剂反应到式Ⅲ化合物的步骤：其中，所述卤化试剂选自二氯海因、液溴、NBS、NIS或苯基三甲基三溴化铵，优选二氯海因或苯基三甲基三溴化铵；所述式Ⅱ化合物和卤化试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选1:0.75～1:1；
式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式Ⅳ化合物的步骤：其中，所述式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选1:1.2～1:1.5；所述甲基亚磺酸盐优选甲基亚磺酸钠；式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐可以在溶剂中反应，所述溶剂选自甲醇、乙腈、乙醇等，优选乙醇；
式Ⅳ化合物经还原胺化得到式Ⅴ化合物的步骤：其中，还原胺化可以包括甲酸铵还原氨化、氢气和氨气还原氨化或leucart反应，优选甲酸铵还原氨化；
式Ⅴ化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式Ⅵ化合物的步骤：其中反应可以在醇溶剂中进行，优选甲醇；
式Ⅵ化合物和式Ⅸ所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特的步骤：其中，在某些特定的实施例中，反应在乙酸中进行。
本发明中，除特别指定外，所述乙醇为无水乙醇。
本发明中，h指小时。
本发明中，EA指乙酸乙酯。
本发明中，DMF指N,N-二甲基甲酰胺。
本发明中，NBS指N-溴代丁二酰亚胺；NIS指N-碘代丁二酰亚胺。
本发明中，37％盐酸指氯化氢溶质和盐酸溶液的质量比为37％。
本发明中，二氯海因指1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲。
本发明提供的合成阿普斯特的方法可以避免使用正丁基锂正己烷溶液，既降低了生产成本，又方便了操作过程，而且很大程度上提高了工业生产中的安全性，并且更为适宜工业化的连续生产；本发明所提供的方法中，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的产率提高至81％，收率较高，极其适用于阿普斯特的工业化生产。
具体实施例
以下以具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的实施例范围。所采用的试剂均为市售产品。
实施例1式Ⅱ化合物的合成
Figure BDA0000596144050000051
将式Ⅰ化合物0.25mol、DMF 400mL、碳酸钾0.25mol和1-溴乙烷0.30mol加入1L四口瓶中，25℃反应4h。将反应液倒入水600mL中，搅拌，用EA萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色固体。用正己烷100mL打浆10min，过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得到白色固体42g，收率86.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.62(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),2.53(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2式Ⅲ-1化合物的合成
Figure BDA0000596144050000061
将式Ⅱ化合物25mmol、苯基三甲基三溴化铵25mmol、四氢呋喃10mL和甲醇10mL加入反应瓶中，20℃反应1h，减压蒸除溶剂，残留物加入水和EA各50mL，提取分液，用EA提取(50mL×2)，合并有机相，用适量2M碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物于40℃真空干燥5h，得到白色固体6.0g，收率88.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.62(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.97(s,3H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例3式Ⅲ-2化合物的合成
Figure BDA0000596144050000062
将式Ⅱ化合物50mmol、甲醇100mL和对甲基苯磺酸25mmol加入250mL四口瓶中，冰水浴低于5℃，分3批加入二氯海因共计37.5mmol，控温低于10℃。加毕，自然升温至25℃，体系澄清，反应15h，析出白色固体。减压蒸除溶剂，残留物加水和EA各100mL，摇匀分液，用EA萃取(50mL×3)。合并有机相，饱和盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到浅黄色固体。用EA 2mL洗涤，过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得到白色固体4.7g，收率41.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.65(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),5.13(s,2H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),3.86(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例4式Ⅲ-3化合物的合成
Figure BDA0000596144050000071
将式Ⅱ化合物50mmol、DMF 100mL和NIS 75mmol加入250mL四口瓶中室温搅拌，反应15h。将反应体系加入100mL水中，用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到浅黄色固体。用EA 2mL洗涤，过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得到白色固体7.7g，收率48.1％。
MS M/Z:321(M+1)。
实施例5式Ⅳ化合物的合成
Figure BDA0000596144050000072
将式Ⅲ-2化合物34.6mmol、乙醇160mL和甲基亚磺酸钠52mmol加入250mL四口瓶中，回流反应15h，减压蒸除溶剂，残留物加入水和EA各100mL，摇匀，分液，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到浅黄色固体，用EA 2mL洗涤，过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得到类白色固体9.1g，收率96.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.75(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),5.05(s,2H),4.10(q,J＝6.9Hz,2H),3.88(s,3H),3.14(s,3H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例6式Ⅸ化合物的合成
Figure BDA0000596144050000073
将式Ⅶ化合物0.55mol和37％浓盐酸500mL加入1L单口瓶中，25℃搅拌15h，减压蒸除水，用四氢呋喃300mL打浆10min，减压蒸除溶剂，重复两次，得到类白色固体120g，卡尔费休法测定水分0.5％。将此固体加入2L四口瓶中，加入醋酸酐1.2L，100℃反应15h，减压蒸除醋酸酐，冷却，残留物中加入甲基叔丁基醚200mL，打浆10min，过滤，用甲基叔丁基醚20mL洗涤固体，过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得到类白色固体94g，收率83.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ：9.85(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H),2.22(s,3H)。
实施例7式V化合物的合成
Figure BDA0000596144050000081
将式Ⅳ化合物5mmol、甲酸铵50mmol、甲醇40mL，水4mL和Pd/C 0.5g依次加入100mL单口瓶中，回流反应15h，过滤，甲醇10mL洗涤滤渣，滤液减压蒸除溶剂，残留物加入水25mL和二氯甲烷25mL，分液提取，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用盐水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物用EA 10mL回流洗涤5min，冷却析晶，25℃搅拌0.5h，过滤，40℃真空干燥5h，得到白色固体1.2g，收率87.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.03–6.82(m,3H),4.63(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.31(ddd,J＝17.2,14.1,6.3Hz,2H),2.93(s,3H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例8式VI-1化合物的合成
Figure BDA0000596144050000082
将式Ⅴ化合物0.1mol和甲醇200mL加入反应瓶中，回流溶清，分批加入N-乙酰-L-亮氨酸0.06mol，有大量固体产生，回流1h，自然冷却至25℃，搅拌1h，过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得到白色固体22.6g；将此固体和甲醇180mL加入反应瓶中，回流1h，自然冷却至25℃，搅拌1h，过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得到白色固体18g，40℃真空干燥5h，ee：98.6％。
HPLC(正己烷：异丙醇：二乙胺：三氟乙酸＝90：10：0.2：0.5)，大赛路AD-H4.6*250mm,5um,1.0mL/min,240nm：9.3min(S-isomer,99.3％),6.2min(R-isomer,0.7％)。
实施例9化合物A的合成
Figure BDA0000596144050000091
将式Ⅵ化合物40.08mmol、式Ⅸ化合物42.06mmol和乙酸500mL，加入反应瓶中，回流反应15h，减压蒸除溶剂，残留物加入水和EA各100mL，提取分液，用EA萃取(100mL×2)，合并有机相，用2M碳酸氢钠水溶液100mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到浅黄色固体，加入丙酮35mL回流溶清，再加入70mL无水乙醇，回流15min，自然冷却，25℃搅拌析晶3h，过滤，少量无水乙醇洗涤，滤饼于40℃真空干燥5小时，得到白色固体11.1g，收率60.3％，HPLC：99.7％，单杂小于0.1％，ee：98.6％。
HPLC(正己烷：异丙醇＝80：20)，大赛路AD-H 4.6*250mm,5um,1.0mL/min,230nm：47.7min(S-isomer,99.3％),51.2min(R-isomer,0.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.48(s,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.76–7.59(m,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.20–7.06(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.89(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),4.58(dd,J＝14.3,10.6Hz,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.74(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),2.89(s,3H),2.28(s,3H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H)。

Claims (16)

1.一种阿普斯特的制备方法，其特征在于：式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物经还原胺化得到式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物和式Ⅸ所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特；
Figure FDA0002250914320000011
其中，L是卤素；B是不对称酸，选自L-天冬氨酸、L-焦谷氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸。
2.权利要求1的方法，其特征在于：L为Cl、Br或I。
3.权利要求2的方法，其特征在于：L为Cl或Br；B为N-乙酰-L-亮氨酸。
4.权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式Ⅳ化合物的步骤，所述式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐的投料摩尔比为1:0.5～1:2。
5.权利要求4的方法，其特征在于：所述式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐的投料摩尔比为1:1.2～1:1.5。
6.权利要求4的方法，其特征在于：所述甲基亚磺酸盐为甲基亚磺酸钠。
7.权利要求4的方法，其特征在于：式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐在溶剂中反应，所述溶剂选自甲醇、乙腈或乙醇。
8.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：式Ⅳ化合物经还原胺化得到式Ⅴ化合物的步骤：其中，还原胺化为甲酸铵还原胺化、氢气和氨气还原胺化或leucart反应。
9.权利要求8的方法，其特征在于：所述还原胺化为甲酸铵还原胺化。
10.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：式Ⅴ化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式Ⅵ化合物的步骤中，所述的醇溶剂为甲醇。
11.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：式Ⅵ化合物和式Ⅸ所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特的步骤中，反应在乙酸中进行。
12.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于式Ⅸ化合物是由式Ⅶ化合物制备得到的，
Figure FDA0002250914320000021
其中式Ⅶ化合物先和酸反应，形成酸加成盐，再和醋酐反应，制备得到式Ⅸ化合物；所述酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸。
13.权利要求12的方法，其特征在于：所述的酸为浓盐酸。
14.一种阿普斯特的制备方法，其特征在于：式Ⅰ化合物和乙基化试剂反应得到式Ⅱ化合物；随后，式Ⅱ化合物和卤化试剂反应得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物和甲基亚磺酸盐反应得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物经还原胺化得到式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物和化合物B在醇溶剂中成盐得到式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物和式Ⅸ所示的3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到式A所示的阿普斯特；
Figure FDA0002250914320000031
其中，L是卤素；B是不对称酸，选自L-天冬氨酸、L-焦谷氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸。
15.权利要求14的方法，其特征在于：L为Cl、Br或I。
16.权利要求15的方法，其特征在于：L为Cl或Br；B为N-乙酰-L-亮氨酸。
CN201410591952.5A 2014-10-29 2014-10-29 一种阿普斯特的制备方法及其中间体 Active CN105622380B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410591952.5A CN105622380B (zh) 2014-10-29 2014-10-29 一种阿普斯特的制备方法及其中间体
PCT/CN2015/093149 WO2016066116A1 (zh) 2014-10-29 2015-10-29 阿普斯特的制备方法及其中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410591952.5A CN105622380B (zh) 2014-10-29 2014-10-29 一种阿普斯特的制备方法及其中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105622380A CN105622380A (zh) 2016-06-01
CN105622380B true CN105622380B (zh) 2020-06-30

Family

ID=55856624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410591952.5A Active CN105622380B (zh) 2014-10-29 2014-10-29 一种阿普斯特的制备方法及其中间体

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN105622380B (zh)
WO (1) WO2016066116A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2909827T3 (es) 2015-08-26 2022-05-10 Glenmark Life Sciences Ltd Proceso de preparación de apremilast
WO2017059040A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Pliva Hrvatska D.O.O. Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof
CN106008315A (zh) * 2016-06-16 2016-10-12 珠海联邦制药股份有限公司 一种阿普斯特晶型s及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101462935A (zh) * 2009-01-13 2009-06-24 湖北大学 一种α-溴代苯乙酮类化合物的合成方法
WO2013126360A2 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine
CN103864670A (zh) * 2014-03-17 2014-06-18 苏州明锐医药科技有限公司 阿普司特的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
CN102558022B (zh) * 2010-12-22 2016-06-15 康塞特医药品有限公司 取代的异吲哚啉-1,3二酮衍生物
US9126906B2 (en) * 2012-02-21 2015-09-08 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101462935A (zh) * 2009-01-13 2009-06-24 湖北大学 一种α-溴代苯乙酮类化合物的合成方法
WO2013126360A2 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine
CN104245668A (zh) * 2012-02-21 2014-12-24 细胞基因公司 用于制备(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基乙胺的工艺
CN103864670A (zh) * 2014-03-17 2014-06-18 苏州明锐医药科技有限公司 阿普司特的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
相转移催化芳基亚磺酸盐S-烷基化合成砜的研究;李毅群;《化学研究与应用》;19971231;第9卷(第3期);第311-312页 *
离子液体中烷基化反应和缩合反应的研究;胡燚;《浙江大学博士学位论文》;20060428;摘要，第39-40页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105622380A (zh) 2016-06-01
WO2016066116A1 (zh) 2016-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101808792B1 (ko) 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1h-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 대규모 생산 방법
CN104250232A (zh) 一种帕瑞昔布钠的制备方法
CN105622380B (zh) 一种阿普斯特的制备方法及其中间体
CN102395591B (zh) 一种合成普拉格雷的方法
CN104177331B (zh) 比拉斯汀的制备方法
CN102351778A (zh) 一种盐酸阿比朵尔的制备方法
CN104447620B (zh) 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法
CN103664923B (zh) 硝呋太尔的制备方法
CN107522667A (zh) 地西泮‑d8及其制备方法
CN112154140A (zh) 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途
JP2020536948A (ja) 抗腫瘍薬物ニラパリブの中間体を合成するための製造方法および中間体
CN107602452B (zh) 一种3-酰基吡啶类化合物的合成方法
CN106083539B (zh) 一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法
CN111646936A (zh) 芳香醚类化合物的制备方法
WO2020118597A1 (en) Process for making 1- [ (3r, 4s) -4-cyanotetrahydropyran-3-yl] -3- [ (2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl) amino] pyrazole-4-carboxamide
US20060142595A1 (en) Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCI
CN116041347A (zh) 非奈利酮中间体的制备方法
CN107935913B (zh) 咔唑类化合物及其合成方法和应用
CN102079720B (zh) 一种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法
CN113666860A (zh) 一种7-乙基色醇的制备方法
KR102645122B1 (ko) 올라파립의 제조방법
CN112225708B (zh) 一种莫沙必利中间体的制备方法
CN103204810A (zh) 一种托伐普坦中间体及其制备方法
CN115697970B (zh) 芳香醚类化合物的制备方法
CN103755657A (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant