CN102079720B - 一种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法，包括下述步骤：以1-苄基-4-哌啶甲醇为起始物，在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、高碘酸钠和溴化钠组成的体系的作用下，经氧化反应得到1-苄基-4-哌啶甲醛。本发明所提供的制备方法原料易得，操作简便，收率高，产品纯度高、适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属化工和化学医药领域，涉及一种制备化合物1-苄基-4-哌啶甲醛的方法。
背景技术
1-苄基-4-哌啶甲醛是一类重要的药物中间体，其结构式为：
分子式：C13H14NO
分子量：203.3
1-苄基-4-哌啶甲醛可用于制备抗阿尔茨海默病药物多奈哌齐，由于该药物与同类药物相比的不良反应发生率低，在所有治疗老年痴呆的药物中，作用最明显，是唯一一种同时被美国FDA和英国MCA批准上市的用于轻中度阿尔茨海默病治疗的药物。因此，作为多奈哌齐的重要中间体，1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法被广泛研究，目前最常用的方法是以-苄基-4-哌啶甲醇为原料，在草酰氯的作用下发生氧化反应得到，但缺点在于反应条件苛刻，副反应多，后处理复杂且污染严重。
发明内容
本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、易于得到高纯度产品、可被工业化放大生产1-苄基-4-哌啶甲醛的方法。
本发明提供的制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法，包括下述步骤：
以1-苄基-4-哌啶甲醇为起始物，在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、高碘酸钠和溴化钠组成的体系的作用下，经氧化反应得到1-苄基-4-哌啶甲醛，反应式如下：
其中，所述氧化反应使用的溶剂选自四氢呋喃、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷。
所述氧化反应温度为0℃～40℃，优选20℃～25℃。
所述氧化反应的时间为5h～12h。
所述氧化反应中，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的用量与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为1∶500～1∶50，优选1∶100。
具体而言，本发明以1-苄基-4-哌啶甲醇为原料，在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮(TEMPO)、高碘酸钠和溴化钠组成的体系的作用下，被选择性氧化成1-苄基-4-哌啶甲醛。
更具体的，本发明方法包括下述步骤：
在三口反应烧瓶中依次加入1-苄基-4-哌啶甲醇、TEMPO的二氯甲烷溶液，高碘酸钠水溶液和溴化钠水溶液，在0℃～40℃的温度范围内剧烈搅拌5h～12h，利用TLC(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)监测反应终点。反应完毕后，分液，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤，去除未反应的氧化剂和钠盐，再加入无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得到1-苄基-4-哌啶甲醛，收率为80％～96％。
本发明所采用的催化剂TEMPO，是2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的简称，是一种工业用氧化剂，具有选择性好，用量少的特点，而且可以克服一般氧化剂的过度氧化的问题。TEMPO的用量与底物1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比可以为1∶500～1∶50，优选1∶100。
本发明所采用的两种助催化剂是高碘酸钠和溴化钠，其中，高碘酸钠与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为50∶1～1∶1，优选为1.5∶1～1∶1；溴化钠与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为1∶1～1∶30，优选为1∶7～1∶9。
本发明所采用的溶媒为四氢呋喃、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷。
本反应对温度控制要求不高，不需要在-50℃的超低温，温度范围可在0℃～40℃，以20℃～25℃为佳，反应时间根据TLC的检测结果判断，一般为5h～12h。
本发明的有益效果如下：
本发明应用了新的氧化反应体系，和草酰氯氧化工艺相比，反应条件温和，反应操作简便，同时避免了过度氧化等副反应，产品的收率和纯度高，不需进一步精制可直接用于多奈哌齐的合成。本发明可以进行工业放大生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
向500mL三口烧瓶中加入1-苄基-4-哌啶甲醇5.1g(25mmol)、100mL TEMPO的二氯甲烷溶液(含TEMPO 39mg，0.25mmol)，60mLNaIO4和NaBr的混合盐水溶液(含NaIO4 6.4g，30mmol，NaBr 0.3g，3mmol)，在20℃下剧烈搅拌反应12h。反应完毕后，分液，收集有机层，用1mol/L的Na2S2O3溶液50mL洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到淡黄色液体4.7g，收率92.1％，纯度99％(HPLC)。
实施例2
向500ml三口烧瓶中加入1-苄基-4-哌啶甲醇5.1g(25mmol)、100mLTEMPO的三氯甲烷溶液(含TEMPO 78mg，0.5mmol)，60mL NaIO4和NaBr的混合盐水溶液(含NaIO4 6.4g，30mmol；NaBr 0.3g，3mmol)，在25℃下剧烈搅拌反应5h。反应完毕后，分液，收集有机层，用1mol/L的Na2S2O3溶液50ml洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到淡黄色液体4.3g，收率84.3％，纯度99％(HPLC)。
实施例3
向500ml三口烧瓶中加入1-苄基-4-哌啶甲醇5.1g(25mmol)、100mLTEMPO的二氯甲烷溶液(含TEMPO 390mg，2.5mmol)，60mL NaIO4和NaBr的混合盐水溶液(含NaIO4 6.4g，30mmol，NaBr 2.7g，25mmol)，在20℃下剧烈搅拌反应12h。反应完毕后，分液，收集有机层，用1mol/L的Na2S2O3溶液50mL洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到淡黄色液体4.9g，收率96.1％，纯度99％(HPLC)。
实施例4
向50L反应器中加入1-苄基-4-哌啶甲醇5.1kg(25mol)、10L TEMPO的二氯甲烷溶液(含TEMPO 470g，3mol)，6L NaIO4和NaBr的混合盐水溶液(含NaIO4 6.4Kg，30mol，NaBr 0.3Kg，3mol)，在25℃下剧烈搅拌反应12h。反应完毕后，分液，收集有机层，用1mol/L的Na2S2O3溶液20L洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到淡黄色液体4.76Kg，收率93.3％，纯度99％(HPLC)。
对比例
何兵明.盐酸多奈哌齐的合成[J].中国医药工业杂志，2005，36(11)：657-659.25mL三口烧瓶中加入草酰氯(1.36g，10.7mmol)和二氯甲烷(6mL)，-50℃以下滴DMSO(0.91g，11.6mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液，搅拌10min，再滴加1-苄基-4-哌啶甲醇(2.05g，9.7mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液，搅拌1.5h，缓慢加入三乙胺(3.25g，32.1mmol)，加毕升至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(20mL)溶解，依次用10％碳酸氢钠溶液(5mL×2)和水(5mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干，剩余物经柱色谱分离[流动相：二氯甲烷-甲醇(20∶1)]，得到1-苄基-4-哌啶甲醛(1.33g，67.5％)。
与对比例相比，本发明实施例1-4中的反应对温度控制要求不高，不需要在-50℃的超低温，温度范围可在0℃～40℃，以20℃～25℃为佳，反应时间根据TLC的检测结果判断，一般为5h～12h。
本发明应用了新的氧化反应体系，和草酰氯氧化工艺相比，反应条件温和，反应操作简便，同时避免了过度氧化等副反应，产品的收率基本在90％以上，纯度均在99％以上，比对比例1有显著的提高，不需进一步精制可直接用于多奈哌齐的合成。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这此修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法，包括下述步骤：以1-苄基-4-哌啶甲醇为起始物，在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、高碘酸钠和溴化钠组成的体系的作用下，经氧化反应得到1-苄基-4-哌啶甲醛，反应式如下：
所述氧化反应温度为0℃～40℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应使用的溶剂选自四氢呋喃、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应使用的溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应温度为20℃～25℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的时间为5h～12h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应中，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的用量与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为1∶500～1∶50。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应中，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的用量与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为1∶100。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应中，高碘酸钠与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为50∶1～1∶1；溴化钠与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为1∶1～1∶30。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应中，高碘酸钠与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为1.5∶1～1∶1；溴化钠与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为1∶7～1∶9。
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