CN102351778A - 一种盐酸阿比朵尔的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸阿比朵尔的制备方法，其步骤：（1）以3-碘-4-硝基苯酚为原料，用乙酰氯进行羟基反应制得化合物；（2）化合物在碱的作用下与乙酰乙酸乙酯发生取代反应，制得化合物；（3）化合物在醋酸与铁粉条件下，进行还原-缩合协同反应合成吲哚环，制得化合物；（4）化合物用硫酸二甲酯进行N-甲基化反应制得化合物；（5）化合物在四氯化碳中，用溴素进行二溴代反应制得化合物；（6）化合物在碱性条件下与苯硫酚反应，酸化后制得化合物；（7）化合物在反应溶剂有二甲胺与甲醛的水溶液存在下，制得化合物；（8）化合物在热丙酮中酸化得盐酸阿比朵尔。原料易得，反应条件温和，收率较高，分离纯化容易，成本低，适合工业化生产。

Description

一种盐酸阿比朵尔的制备方法

技术领域

本发明属化学合成领域，具体是涉及一种盐酸阿比朵尔的制备方法。

背景技术

盐酸阿比朵尔(Arbidol hydrochloride)，化学名为：6-溴-4-(二甲胺基甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，结构式如下：

盐酸阿比朵尔是由苏联药物化学研究中心研发的抗病毒药物，1993年首次在俄罗斯上市，药用为一水合物。本品不仅具有免疫调节和干扰素诱导作用，而且具有很好的抗流感病毒活性，临床用于防治流感和其它急性病毒性呼吸道感染。

盐酸阿比朵尔的制备有多条合成路线，中国专利CN1687033A和王钝，吴秀静，宫平等人在中国医药工业杂志2004，35(8)中的《盐酸阿比朵尔的合成》文献报道是以对苯醌和3-氨基巴豆酸乙酯为起始原料，经Nenitzescu反应、O-酰化、N-烃化、溴化、苯硫酚反应、Mannich胺甲基化反应、盐酸酸化得到盐酸阿比朵尔，反应总收率22.9％。

合成路线如下：

该方法合成吲哚环使用的Nenitzescu反应，该步反应收率在60％左右，导致总收率在22.9％。

美国专利US5198552和世界专利WO9008135报道的以5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-甲酸乙酯为原料，经溴代、缩合、Mannich反应及成盐反应制得盐酸阿比朵尔。

该方法虽然合成步骤较短，但是原料5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-甲酸乙酯不易得到，大规模应用较困难。

宋艳玲，赵燕芳，宫平等人在第三届全国制药工程科技与教育研讨会中报道的《盐酸阿比朵尔的合成研究》的文献报道是以苯硫酚为起始原料，与氯代乙酰乙酸乙酯发生取代反应后，引入分子中的苯硫基片段，再与甲胺缩合，继而与对苯醌发生Nenitzescu反应，经Mannich反应引入二甲胺甲基，经乙酰化保护反应后进行溴代反应，然后进行脱保护反应，最后经过成盐反应得到最终产物盐酸阿比朵尔

其合成路线如下：

由于该方法中的Nenitzescu反应收率只有33.7％，使得总收率仅为11.2％。

也有文献报道(温艳珍，高志伟，魏文珑，智翠梅，王齐等人在中国医药工业杂志2006，37(12)中报道的《盐酸阿比朵尔的合成路线图解》)是以乙酰乙酸乙酯和甲胺为起始原料，经Nenitzescu反应、酰化保护羟基、溴化、苯硫酚反应、Mannich反应、酸化得到盐酸阿比朵尔。

合成路线如下：

该方法反应条件较温和，原料比较易得，但是总收率仍偏低，约20％左右。

以上这些盐酸阿比朵尔的合成方法都是使用Nenitzescu吲哚环合成法合成盐酸阿比朵尔的吲哚环，导致总反应收率偏低，约10％～20％。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是在于提供了一种盐酸阿比朵尔的制备方法，原材料易得、反应技术条件相对简单、反应条件温和、反应总收率相对高，达到30％以上，制造成本低，适合工业化生产，该发明方法是以3-碘-4-硝基苯酚起始原料，经羟基保护，吲哚环合成，N-甲基化，溴化，苯硫酚化，Mannich胺甲基化反应，盐酸酸化、精制得到盐酸阿比朵尔。

为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施：

一种盐酸阿比朵尔的制备方法，包括以下步骤：

(1)以3-碘-4-硝基苯酚为原料，碱催化下，用乙酰氯进行羟基反应制得化合物1；所述的碱为三乙胺、正丁胺或吡啶其中的一种，优选三乙胺或正丁胺；反应时间为1-5小时。

(2)化合物1在碱的作用下与乙酰乙酸乙酯发生取代反应，制得化合物2；所述的碱为叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、叔丁醇钠、氢化钠或甲醇钠其中的一种，优选叔丁醇钾二异丙基氨基锂；反应时间为1-10小时。

(3)化合物2在醋酸与铁粉条件下，进行还原-缩合协同反应合成吲哚环，制得化合物3；所述的反应溶剂为醋酸-水或盐酸其中的一种；化合物2与铁粉的摩尔比为1∶2～5；反应时间为3-8小时。

(4)化合物3用硫酸二甲酯进行N-甲基化反应制得化合物4；所述的反应溶剂为二甲基甲酰胺；甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯其中的一种；反应时间为2-6小时。

(5)化合物4在四氯化碳中，用溴素进行二溴代反应制得化合物5；所述的反应溶剂为四氯化碳；溴化试剂为溴素或NBS其中的一种；反应时间为3-9小时。

(6)化合物5在碱性条件下与苯硫酚反应，酸化后制得化合物6，进行重结晶；所述的碱选为氢氧化钾或氢氧化钠，反应时间为1-6小时，重结晶溶剂选自乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、四氢呋喃、三氯甲烷或丙酮其中的一种。

(7)化合物6在反应溶剂有二甲胺与甲醛的水溶液存在下，进行Mannich反应制得化合物7；所述的反应溶剂选自乙醇、冰醋酸、甲酸、四氢呋喃或水其中的一种，反应温度为50℃-100℃，反应时间为2-8小时。

(8)化合物7在热丙酮中酸化得盐酸阿比朵尔8，进行重结晶得精制产品。所述的反应溶剂为丙酮，重结晶溶剂为丙酮-乙醇-水、丙酮-四氢呋喃、丙酮-甲醇或丙酮-乙醇其中的一种。

本发明方法由于采取以上技术方案，由3-碘-4-硝基苯酚为起始原料，各种原料易得，各步反应技术条件相对简单，反应条件温和，收率较高，分离纯化容易，适合工业化生产。

本发明方法的反应式如下：

Fe         代表铁粉

CH₃COOH    代表醋酸

H₂O        代表水

(CH₃)₂SO₄  代表硫酸二甲酯

K₂CO₃      代表碳酸钾

代表苯硫酚

Br₂        代表溴素

KOH        代表氢氧化钾

HCHO       代表甲醛

NH(CH₃)₂   代表二甲胺

HCl        代表盐酸

CH₃COCH₃   代表丙酮

上述反应式中的1代表：

2代表：

3代表：

4代表：

5代表：

6代表：

7代表：

8代表：

其中：反应式中OH为羟基，O为氧原子，H₂C为亚甲基，Cl为氯原子，Br为溴原子，H₃C为甲基，S为硫原子，N为氮原子，NO₂为硝基，I为碘原子。

本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：

本发明中合成吲哚环使用两步反应，收率分别为98％和92.3％，合成吲哚环收率达到90％以上，反应总收率相对高，达到30％以上。该反应中原材料易得。反应技术条件相对简单，无高温高压等危险性操作。反应条件温和，所有步骤反应温度均在100℃以下，也没有使用极低温度的步骤。制造成本低，适合工业化生产。

具体实施方式

以下实施例的制备方法应理解为仅用于进一步说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明构思的前提下，对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。

实施例1：

一种盐酸阿比朵尔的制备方法，其步骤是(制备化合物1)：

A、制备化合物1：3-碘-4-硝基苯酚53g加入到160g丙酮中(经无水碳酸钾干燥)，加入三乙胺30.3g，室温(20-25℃，以下相同)滴加37.7g乙酰氯，1h内滴完，反应液自动升至回流温度T＝56℃，反应0.5h，自然冷却至室温T＝25℃，反应液倒入1000g冰水中，搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得化合物1粗品57.4g，收率93.6％。不需进一步纯化直接进行下一步反应。

B、制备化合物2：在干燥的烧瓶中加入乙酰乙酸乙酯48.6g、新蒸四氢呋喃180ml。在2小时内，搅拌下分批加入叔丁醇钾41.9g。升温至T＝70℃(回流)，开始滴加上步制得的57.4g化合物1与75mL新蒸四氢呋喃的溶液，2小时滴完。薄层色谱板监控反应终点。反应混合物冷却至室温T＝25℃后，滴加4mol/L盐酸溶液93.5ml。过滤除去析出的氯化钾，减压蒸去溶剂，所得固体依次用45mL水和60mL石油醚洗涤，得化合物2粗品56.6g，产率98％。粗品可用石油醚与乙酸乙酯混合溶液重结晶得纯品。

C、制备化合物3：在烧瓶中加入56.6g化合物2，醋酸160mL和水160mL，在氮气保护下搅拌，分批加入铁粉30.8g，强力搅拌，同时反应混合物加热至T＝80℃，4h反应结束(薄层色谱板检测)。过滤除去铁及其氧化物，减压蒸去水和醋酸，用饱和碳酸钠溶液中和至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物3粗品44.1g，收率92.3％。

D、制备化合物3：在烧瓶中加入10.0g化合物2，醋酸28mL和水28mL，在氮气保护下搅拌，分批加入铁粉7.2g，强力搅拌，同时反应混合物加热至T＝80℃，4h反应结束(薄层色谱板检测)。过滤除去铁及其氧化物，减压蒸去水和醋酸，用饱和碳酸钠溶液中和至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物3粗品7.5g，收率89.4％。

E、制备化合物4：将步骤C中制得的44.1g化合物3加至DMF230ml中，加入无水碳酸钾35.0g后，搅拌下于100℃缓慢滴加硫酸二甲酯31.9g，滴毕同温T＝100℃反应4h。反应液冷却至T＝25℃室温，搅拌下加入水280ml，静置析晶，抽滤，滤饼水洗后干燥，得化合物4粗品44.6g，用甲醇重结晶，得到化合物4精制品36.8g，收率79.3％

F、制备化合物5：将36.8g化合物4加入到四氯化碳200ml中，加入0.1g过氧化苯甲酰，加热至T＝76℃回流，滴加溴素45.0g，2h内滴完，反应4h，冰水浴冷却反应液，过滤，滤饼用少量四氯化碳洗涤，干燥得化合物5粗品47.5g，收率82％。

G、制备化合物6：将氢氧化钾15.4g溶于甲醇360ml中，搅拌，冰水浴冷却至0～10℃，加入苯硫酚12.7g，反应10min后，加入47.5g化合物5，升至室温，反应3～3.5h，反应液倒入1500ml冰水中，搅拌下，用盐酸调pH＝2，过滤，滤饼用水洗涤后，真空干燥得化合物6粗品42.9g，收率93.1％。粗品用乙酸乙酯重结晶，活性炭10g脱色，干燥的化合物6精制品36.0g，精制收率84％。重结晶母液浓缩回收。或制备化合物6，将氢氧化钾3.3g溶于甲醇75ml中，搅拌，冰水浴冷却至0～10℃，加入苯硫酚2.7g，反应10min后，加入10.0g化合物5，升至室温，反应3～3.5h，反应液倒入300ml冰水中，搅拌下，用盐酸调pH＝2，过滤，滤饼用水洗涤后，真空干燥得化合物6粗品9.0g，收率93.1％。粗品用异丙醇重结晶，活性炭2g脱色，干燥的化合物6精制品6.3g，精制收率70％。重结晶母液浓缩回收。

H、制备化合物7：

在乙醇320ml中加入，(33％)二甲胺水溶液29.2g，(37～40％)甲醛水溶液23.8g，搅拌10min，加入36.0g化合物6，60℃反应5h，反应完毕，5.0g活性炭脱色，趁热过滤，滤液减压蒸馏出去四氢呋喃，干燥得化合物7粗品40.4g，收率99.0％。或制备化合物7，在搅拌和冷却条件下，将(33％)二甲胺水溶液8.1g，(37～40％)甲醛溶液6.6g和10g化合物6，依次加到的冰醋酸100ml中，于70℃下反应6小时。反应完毕后，减压浓缩反应液，加入水100ml，用三甲胺溶液调pH＝12。用二氯甲烷萃取水相三次(20ml×3)，无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩，干燥得化合物7粗品9.6g，收率85.0％。

J、制备化合物8：

上述步骤H得到的化合物7粗品40.4g用丙酮150ml加热溶解，趁热用盐酸调pH＝2，析出固体，冰水浴冷却至0℃左右，过滤，滤饼用冰冻丙酮洗涤，真空干燥得化合物8粗品40.5g，收率89.8％。

上述化合物J粗品用丙酮-乙醇-水(3∶1∶1)重结晶。得产品36.5g，收率90.0％。

产品的核磁共振氢谱¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.25(t，3H，-OCH₂CH₃)，2.74[s，6H，-N(CH₃)₂]，3.70(s，3H，＝NCH₃)，4.19(q，2H，-OCH₂CH₃)，4.74(s，2H，-CH₂S-)，4.91(s，2H，-CH2N＝)，7.31～7.36(m，5H，-PhH)，8.03(s，1H，indole-7-H)，9.11(br s，1H，HCl)，9.43(s，1H，-0H)。

产品的质谱MS(m/z)：477(M+1，Br＝79)，479(M+1，Br＝81)。

Claims (2)

1.一种盐酸阿比朵尔的制备方法，其步骤是：

(1)以3-碘-4-硝基苯酚为原料，碱催化下，用乙酰氯进行羟基反应制得化合物1；所述的碱为三乙胺、正丁胺或吡啶其中的一种；反应时间为1-5小时；

(2)化合物1在碱的作用下与乙酰乙酸乙酯发生取代反应，制得化合物2；所述的碱为叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、叔丁醇钠、氢化钠或甲醇钠其中的一种；反应时间为1-10小时；

(3)化合物2在醋酸与铁粉条件下，进行还原-缩合协同反应合成吲哚环，制得化合物3；所述的反应溶剂为醋酸-水或盐酸其中的一种；化合物2与铁粉的摩尔比为1∶2～5；反应时间为3-8小时；

(4)化合物3用硫酸二甲酯进行N-甲基化反应制得化合物4；所述的反应溶剂为二甲基甲酰胺；甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯其中的一种；反应时间为2-6小时；

(5)化合物4在四氯化碳中，用溴素进行二溴代反应制得化合物5；所述的反应溶剂为四氯化碳；溴化试剂为溴素或NBS其中的一种；反应时间为3-9小时；

(6)化合物5在碱性条件下与苯硫酚反应，酸化后制得化合物6，进行重结晶；所述的碱选为氢氧化钾或氢氧化钠，反应时间为1-6小时，重结晶溶剂选自乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、四氢呋喃、三氯甲烷或丙酮其中的一种；

(7)化合物6在反应溶剂有二甲胺与甲醛的水溶液存在下，进行Mannich反应制得化合物7；所述的反应溶剂选自乙醇、冰醋酸、甲酸、四氢呋喃或水其中的一种，反应温度为50℃-100℃，反应时间为2-8小时；

(8)化合物7在热丙酮中酸化得盐酸阿比朵尔8，进行重结晶得精制产品，所述的反应溶剂为丙酮，重结晶溶剂为丙酮-乙醇-水、丙酮-四氢呋喃、丙酮-甲醇或丙酮-乙醇其中的一种。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸阿比朵尔的制备方法，其特征在于：所述的一种盐酸阿比朵尔的反应式如下：

其中：反应式中OH为羟基，O为氧原子，H₂C为亚甲基，Cl为氯原子，Br为溴原子，H₃C为甲基，S为硫原子，N为氮原子，NO₂为硝基，I为碘原子。