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CN105434444B - 一种A-失碳-5α雄甾烷化合物的口服制剂 - Google Patents

一种A-失碳-5α雄甾烷化合物的口服制剂 Download PDF

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CN105434444B CN201410520235.3A CN201410520235A CN105434444B CN 105434444 B CN105434444 B CN 105434444B CN 201410520235 A CN201410520235 A CN 201410520235A CN 105434444 B CN105434444 B CN 105434444B
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Abstract

本发明公开了一种A‑失碳‑5α雄甾烷化合物的口服制剂，含有作为活性组分的A‑失碳‑5α雄甾烷化合物。本发明的口服制剂，活性组分具有显著的抑制恶性肿瘤细胞生长的作用，是一类药物毒性小、治疗效果好，具靶向性的新型抗恶性肿瘤药物，并且此类化合物只特异地作用于肿瘤细胞，而不影响正常细胞。该活性组分还具有抗前列腺增生的作用。口服制剂稳定性高、给药方便且具有较佳的溶出性能使用安全可靠，具有巨大的社会和经济效益。

Description

一种A-失碳-5α雄甾烷化合物的口服制剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种具有抗肿瘤作用和抗前列腺增生作用的A-失碳-5α雄甾烷化合物的口服制剂。
背景技术
活性组分A-失碳-5α雄甾烷化合物是2000年李瑞麟等人自主研发合成的全新化合物，动物药效试验表明有较好的治疗前列腺增生作用，拥有自己的发明专利(专利号为：ZL00116781.2)。
之后，发明人在长期的进一步研究中，发现本品具有显著的体内和体外抗恶性肿瘤活性，可以设计制备抗恶性肿瘤药物(申请号为：201110088946.4)。抗肿瘤新药A-失碳-5α雄甾烷化合物是一种新型的肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitors，TAI)。TAI不同于传统的化疗药物，其通过抑制或破坏肿瘤血管生成，切断肿瘤营养来源而“饿死”肿瘤。TAI药物具有较高的选择性，在杀死局部癌细胞和杀伤全身转移病灶的同时，对正常细胞的毒性较小。药效试验证明，A-失碳-5α雄甾烷化合物具有较明显的抑制肿瘤生长作用，抑制肿瘤增殖的同时具有改善动物体重降低的优势。在不影响正常细胞的前提下选择性阻止肿瘤细胞的分裂，从而抑制肿瘤细胞的扩散，是一种药物毒性小，治疗效果好的抗肿瘤的新型药物。
目前尚无A-失碳-5α雄甾烷化合物的制剂上市，亦无研究报道，因此，本领域需要提供一种有效的质量稳定可控的剂型，利于其发挥治疗作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的口服制剂，以A-失碳-5α雄甾烷化合物为活性组分，质量稳定可控，药物吸收良好，利于主药发挥治疗作用。
本发明的第一方面，提供一种口服制剂，含有作为活性组分的A-失碳-5α雄甾烷化合物，具有选自下组的一个或多个特征：
(i)在pH5.0-8.0条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度Y30≥80％，较佳地，Y30≥85％，更佳地≥90％；
(ii)在pH5.0-8.0条件下，60min内，所述制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度Y60≥80％，较佳地，Y60≥85％，更佳地≥90％；
并且所述口服制剂还具有选自下组的一个或多个特征：
(a)X1≥85％，其中X1＝Y1/Y30；Y1为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储30天后在pH5.0-8.0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；较佳地，X1≥90％，甚至X1≥95％；
(b)X2≥85％，其中X2＝Y2/Y30；Y2为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储60天后在pH5.0-8.0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；较佳地，X2≥90％，甚至X2≥95％；
(c)X3≥85％，其中X3＝Y3/Y30；Y3为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储180天后在pH5.0-8.0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；较佳地，X3≥90％；
(d)X4≥85％，其中X4＝Y4/Y30；Y4为所述口服制剂在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下存储365天后在pH5.0-8.0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；较佳地，X4≥90％；
(e)X5≥85％，其中X5＝Y5/Y60；Y5为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储30天后在pH5.0-8.0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；较佳地，X5≥90％；
(f)X6≥85％，其中X6＝Y6/Y60；Y6为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储60天后在pH5.0-8.0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；较佳地，X6≥90％；
(g)X7≥85％，其中X7＝Y7/Y60；Y7为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储180天后在pH5.0-8.0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；较佳地，X7≥90％；
(h)X8≥85％，其中X8＝Y8/Y60；Y8为所述口服制剂在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下存储365天后在pH5.0-8.0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；较佳地，X8≥90％。
在另一优选例中，在pH6.0的PBS条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度达≥90％。
在另一优选例中，所述口服制剂在高温60度，高湿92.5％，光照强度4500lx条件下放置10天后，在pH6.0PBS条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度达≥85％，较佳地，≥90％。
在另一优选例中，所述口服制剂放置3个月、6个月甚至1年后，在pH6.0PBS条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度达≥85％，较佳地，溶出度≥90％。
在另一优选例中，所述制剂包含具有以下重量份的组分：
重量份 优选重量份
活性组分 1-50重量份； 1-25重量份；
填充剂 20-95重量份； 30-90重量份；
崩解剂 0-20重量份； 1-10重量份；
粘合剂 0.1-30重量份； 0.5-10重量份；
润滑剂 0.1-5重量份； 0.2-2.5重量份；
助流剂 0.1-5重量份， 0.2-2.5重量份，
其中，所述活性组分为A-失碳-5α雄甾烷化合物。
在另一优选例中，除活性组分外，其他组分主要为水溶性辅剂，其中水不溶性辅剂的重量之和占所述口服制剂辅料重量的0-20％，较佳地0-10％，最佳地0-5％。
在另一优选例中，上述组分的重量之和占所述口服制剂的总重量的70-100％，较佳地80-100％，更佳地90-100％，最佳地95-100％。
在另一优选例中，所述口服制剂中微晶纤维素的含量≤10wt％，较佳地≤5wt％，更佳地≤1wt％，最佳地，所述口服制剂中微晶纤维素的含量为0wt％。
在另一优选例中，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇，淀粉以及无机盐中的一种或者两种以上；和/或
所述崩解剂选自交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CC Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)中的一种或者两种以上；和/或
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、氢化植物油中的一种或者两种以上；和/或
所述粘合剂选自淀粉浆、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)或共聚维酮(Kollidon)中的一种或者两种以上；和/或
所述助流剂选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或者两种。
在另一优选例中，所述制剂为片剂、颗粒剂、或胶囊。
本发明的第二方面，提供一种口服制剂，包含具有以下重量份的组分：
重量份 优选重量份
活性组分 1-50重量份； 1-25重量份；
填充剂 20-95重量份； 30-90重量份；
崩解剂 0-20重量份； 1-10重量份；
粘合剂 0.1-30重量份； 0.5-10重量份；
润滑剂 0.1-5重量份； 0.2-2.5重量份；
助流剂 0.1-5重量份， 0.2-2.5重量份，
其中，所述活性组分为A-失碳-5α雄甾烷化合物。
在另一优选例中，除活性组分外，制剂中主要包含水溶性辅剂。
在另一优选例中，水不溶性辅剂的重量之和占所述口服制剂辅料重量的0-20％，较佳地0-10％，最佳地0-5％。
在另一优选例中，上述组分的重量之和占所述口服制剂的总重量的70-100％，较佳地80-100％，更佳地90-100％，最佳地95-100％。
在另一优选例中，所述口服制剂中微晶纤维素的含量≤10wt％，较佳地≤5wt％，更佳地≤1wt％，最佳地，所述口服制剂中微晶纤维素的含量为0wt％。
在另一优选例中，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、以及无机盐中的一种或者两种以上；和/或
所述崩解剂选自交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CC Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)中的一种或者两种以上；和/或
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、聚乙二醇中的一种或者两种以上；和/或
所述粘合剂选自淀粉浆、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇、聚维酮(PVP)或共聚维酮(Kollidon)中的一种或者两种以上；和/或
所述助流剂选自微粉硅胶、滑石粉中的一种或者两种。
在另一优选例中，所述制剂为片剂、颗粒剂、或胶囊。
在另一优选例中，所述片剂的重量为110-130mg或230-250mg。
在另一优选例中，所述片剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的含量为1-100mg/片，较佳地，为1-50mg/片。
在另一优选例中，所述口服制剂的溶出性能如第一方面所述。
本发明的第三方面，提供第一方面或第二方面所述的口服制剂的制法，包括步骤：
(1)提供以下材料作为原料；
重量份 优选重量份
活性组分 1-50重量份； 1-25重量份；
填充剂 20-95重量份； 30-90重量份；
崩解剂 0-20重量份； 1-10重量份；
粘合剂 0.1-30重量份； 0.5-10重量份；
润滑剂 0.1-5重量份； 0.2-2.5重量份；
助流剂 0.1-5重量份， 0.2-2.5重量份，
其中，所述活性组分为A-失碳-5α雄甾烷化合物，
(2)将上述材料制成口服制剂。
在另一优选例中，步骤(2)中包括用粉末直接压片法、湿法制粒法或干法制粒法制备口服制剂。
在另一优选例中，采用直接压片法制备所述制剂，制备方法包括以下步骤：
a1)、采用等量递加法将活性组分、填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀；
b1)、在步骤a1)得到的混合物中加入润滑剂和助流剂，混匀后压片得到所述制剂。
在另一优选例中，采用湿法制粒法制备所述制剂，制备方法包括以下步骤：
a2)、采用等量递加法将活性组分、填充剂、崩解剂混合均匀；
b2)、在步骤a2)得到的混合物中加入粘合剂制得软材；
c2)、将步骤b2)得到的软材经制粒、整粒后加入根据需要，加入崩解剂、润滑剂和助流剂，混匀后压片得到所述制剂。
在另一优选例中，采用干法制粒法制备所述制剂，制备方法包括以下步骤：
a3)、采用等量递加法将活性组分、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂混合均匀；
b3)、将步骤a3)得到的混合物干法制粒、整粒后加入润滑剂和崩解剂，混匀后压片得到所述制剂。
本发明中，所述A-失碳-5α雄甾烷化合物的结构如式I所示：
Figure BDA0000580680780000061
式中，R1、R2独立地选自自H、取代或未取代的-C1-10烷基、取代或未取代的-C3-8环烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的-COCnH2n+1、取代或未取代的-COCrH2rCOOCmH2m++1、或-COCpH2pCOO-W；其中，n、p、r、m各自独立地为0～18的整数，W为H+、Na+、K+、NH4 +、1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/2(AlOH)2+、或1/2Zn2+，
所述取代是指具有一个或多个(如1-3个)以下取代基团：羟基、卤素、硝基、氨基、胺基、羧基。
较佳地，所述A-失碳-5α雄甾烷化合物为：
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双乙酸酯化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-单琥珀酸酯化合物(Id)；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双琥珀酸酯化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双丁酸酯化合物；
2α，17α-双羟丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物；
2α，17α-双氰基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双三氯乙酸酯化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-丙酸酯-17β琥珀酸酯化合物；
2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物；或
2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯化合物。
本发明的第四方面，提供第一方面或第二方面所述的口服制剂的用途，(i)用于制备抗肿瘤药物；或(ii)用于制备治疗前列腺增生的药物。
在另一优选例中，所述制剂用于治疗肿瘤或前列腺增生，剂量是每天2.5-20mg/次，该剂量以每日1-4次服用。
在另一优选例中，所述肿瘤为前列腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肠癌、肺癌。
本发明的口服制剂，活性组分具有显著的抑制恶性肿瘤细胞生长的作用，是一类药物毒性小、治疗效果好，具靶向性的新型抗恶性肿瘤药物，并且此类化合物只特异地作用于肿瘤细胞，而不影响正常细胞。该活性组分还具有抗前列腺增生的作用。本发明的口服制剂，活性组分和各辅剂之间具有良好的相容性，且口服制剂稳定性高、给药方便且具有较佳的溶出性能，如在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％；温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％等条件下储存30-365天之后，口服制剂的溶出度与放置前相比比值≥85％，甚至≥90％或≥95％，质量稳定可控、使用安全可靠，具有巨大的社会和经济效益。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例2制备的片剂在各种条件下的溶出曲线。
图2为实施例5制备的片剂在各种条件下的溶出曲线。
图3为实施例7制备的片剂在各种条件下的溶出曲线。
图4为实施例9制备的片剂在各种条件下的溶出曲线。
图5为含微晶纤维素片剂在各种条件下的溶出曲线。
图6为含微晶纤维素片剂在各种条件下的溶出曲线。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入的研究，意外研发出一种口服制剂，以A-失碳-5α雄甾烷化合物为活性组分，配以各种辅剂，其中水不溶性辅剂占所述口服制剂辅剂重量之和应小于20％，微晶纤维素的含量≤10wt％，较佳地≤5wt％，更佳地≤1wt％，最佳地，所述口服制剂中微晶纤维素的含量为0。在pH6.0PBS条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度≥80％，更佳地≥90％，放置30天、60天、120天、365天后，口服制剂在pH5.0-8.0条件下，30min或60min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度与放置前相比比值≥85％，较佳地，比值≥90％，甚至比值≥95％。本发明的口服制剂，质量稳定可控、在消化道内具有良好的溶出和吸收，利于活性组分发挥治疗作用。在此基础上，完成了本发明。
活性组分
本发明中，术语“活性组分”是指A-失碳-5α雄甾烷化合物，具有如下结构：
Figure BDA0000580680780000081
式中，R1、R2独立地选自：H、取代或未取代的-C1-10烷基、取代或未取代的-C3-8环烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的-COCnH2n+1、取代或未取代的-COCrH2rCOOCmH2m++1、或-COCpH2pCOO-W；其中，n、p、r、m各自独立地为0～18的整数，W为H+、Na+、K+、NH4 +、1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/2(AlOH)2+、或1/2Zn2+，
所述取代是指具有一个或多个(如1-3个)以下取代基团：羟基、卤素、硝基、氨基、胺基、羧基。
较佳地，A-失碳-5α雄甾烷化合物为：
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物(Ia)；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双乙酸酯化合物(Ib)；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯化合物(Ic)；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-单琥珀酸酯化合物(Id)；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双琥珀酸酯化合物(Ie)；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双丁酸酯化合物(If)；
2α，17α-双羟丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物(Ig)；
2α，17α-双氰基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物(Ih)；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双三氯乙酸酯化合物(Ii)；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-丙酸酯-17β琥珀酸酯化合物(Ij)；
2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物(Ik)；或
2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯化合物(Il)。
口服制剂
本发明涉及一种活性组分为A-失碳-5α雄甾烷化合物的口服制剂，通过处方前研究为药物制剂的研究提供依据。
处方前研究结果表明：水不溶性药物A-失碳-5α雄甾烷化合物(水中溶解度为6.5微克每毫升，按药典定义为不溶。)在肠液中有较好的溶出和吸收，其在体内的转运、摄取和吸收机制均为被动扩散，且摄取量呈现时间和剂量依赖性。A-失碳-5α雄甾烷化合物可以通过口服途径给药。且由于癌症的治疗需要长期服药，口服给药方便，可以提高患者的顺应性，因此本发明将其设计为口服制剂，如普通口服片剂、口服胶囊以及其他缓控释制剂。
本发明的口服制剂，其组份和各组分的重量份如下：
Figure BDA0000580680780000091
所述的活性组分为A-失碳-5α雄甾烷化合物；
所添加的填充剂可以是一种或者几种增加片剂重量和体积的成分。本发明中，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、淀粉以及无机盐中的一种或者两种以上。所述填充剂的用量占制剂总量的20-95％，较佳为60-95％，更佳为70-95％，最佳为80-95％。当乳糖作为填充剂时，乳糖的用量占制剂总量的20-95％，蔗糖作为填充剂时，蔗糖的用量占制剂总量的10-30％，山梨醇作为填充剂时，山梨醇的用量占制剂总量的20-95％，甘露醇作为填充剂时，甘露醇的用量占制剂总量的20-95％，无机盐作为填充剂时，无机盐的用量占制剂总量的5-20％。在另一优选例中，所述填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇或它们的混合物；较佳地，所述填充剂为乳糖和甘露醇的混合物。
所述的崩解剂选自交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CC Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)中的一种或者两种以上，其中以PVPP和CC Na为佳，最佳为CC Na。崩解剂的用量范围(与总重比)为0–20％，一般用量为1–10％，最佳为3–5％。
所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、氢化植物油中的一种或者两种以上，其中以硬脂酸镁最为适宜。润滑剂的用量范围(与总重比)为0.1–5％，一般用量为0.2–4％，最佳为0.3–3％。
所采用的粘合剂可以是一种或几种有利于制粒的成分。所述的粘合剂选自淀粉浆、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇、聚维酮(PVP)或共聚维酮(Kollidon)中的一种或者两种以上。优选PVP。当淀粉浆作为粘合剂时，淀粉浆的用量占制剂总量的10-30％，当HPMC作为粘合剂时，HPMC的用量占制剂总量的2-5％，当PVP作为粘合剂时，PVP的用量占制剂总量的2-20％，当聚维酮作为粘合剂时，共聚维酮的用量占制剂总量的0.1-10％。
所述的助流剂，选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或者两种，更优选为微粉硅胶。
在另一优选例中，所述无机盐选自：硫酸钙(含两个分子的结晶水)；磷酸氢钙；药用碳酸钙等。
通常而言，本发明片剂还可以含有本领域技术人员熟知的其他易想到的辅料，本发明片剂的制备可以采用本领域公知的制备技术。如在制备片剂时，可以采用直接压片法、湿法制粒压片法、干法制粒压片法。
本发明提供一种A-失碳-5α雄甾烷化合物的普通片剂，根据药效学研究确定的其临床给药剂量，为满足临床治疗需要，确定A-失碳-5α雄甾烷化合物片剂规格为1-100mg/片，较佳地，为1-50mg/片，如2.5mg/片、5mg/片、10mg/片、25mg/片等。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)提供一种新型的以A-失碳-5α雄甾烷化合物为活性组分的口服剂型，在肠道内具有良好的溶出和吸收，填补了A-失碳-5α雄甾烷化合物剂型上的空白。
(2)本发明的口服剂型处方组成简单合理，主要采用水溶性填充剂，未使用常规的非水溶性填充剂微晶纤维素，口服剂型质量稳定可控，利于活性组分发挥治疗作用。
(3)本发明的口服剂型制备工艺简单易行，且便于工业化生产衔接。
(3)本发明的口服制剂外形美观，给药方便，使用安全可靠，患者易接受，具有较高的社会和经济价值。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用方法
溶出度
根据2010版中国药典附录XC《溶出度测定法》第二法浆法进行溶出度试验。实验前调试仪器装置，使桨叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm，转速设定50rpm。分别量取经脱气处理的溶出介质如pH6.0磷酸盐缓冲液900mL，置各溶出杯内。待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片，分别投入6个溶出杯内，注意供试品表面上不要有气泡，启动仪器，计时；至规定的取样时间(5、10、15、30、45、60min)，吸取溶出液10mL立即用微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取澄清滤液进行HPLC测定，计算每片的溶出量。
另根据2010版中国药典附录XIXC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行A-失碳-5α雄甾烷化合物片剂的高温(60℃)、高湿(25℃，相对湿度92.5％)、强光照射(4500lx)加速试验和长期试验，测定供试品的溶出度，并与0天样品相比较。
实施例1
给药途径的确定
作为一类新药，A-失碳-5α雄甾烷化合物的制剂研究首先要确定给药途径。本实施例将对A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶解度、油水分配系数、细胞转运、细胞摄取及胃肠吸收等处方前工作进行研究，从而为给药途径的确定提供依据。
1.1平衡溶解度测定
配制不同pH的磷酸盐缓冲液(PBS)(pH分别为1.0、5.0、5.5、5.8、6.0、6.8、7.4)，采用平衡法测定A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)在不同pH的PBS中的平衡溶解度。方法：移取5mL各介质于具塞试管中，分别加入约30mg A-失碳-5α雄甾烷化合物原料药，放入37℃恒温振荡器中，100rpm振摇，72h后取样，样品进行HPLC分析，结果见表1。
表1A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)在不同介质中的平衡溶解度(n＝3)
Figure BDA0000580680780000121
由结果可知，A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶解度具有pH依赖性，随PBS溶液的pH的升高而增大。由于药物的溶出与溶解度有一定关系，A-失碳-5α雄甾烷化合物在酸性条件下的溶解度很低，此时药物的溶出可能成为吸收的限速步骤。而在空肠和回肠pH条件下(空肠中的pH值为6.5，小肠近端的pH值为7，远端回肠中的pH值为7.5)，A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶解度大，溶出可能不会成为影响A-失碳-5α雄甾烷化合物吸收的关键因素。
1.2油水分配系数
配制不同pH的PBS，采用摇瓶法测定A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)在不同pH的缓冲溶液如PBS(pH分别为2.0、4.5、5.0、6.0、6.8、7.4)中的油水分配系数。用水饱和过的正辛醇配制浓度约为10mg/mL的A-失碳-5α雄甾烷化合物储备液，取各种被正辛醇饱和过的PBS及水溶液5ml于具塞玻璃试管中，分别加入0.5mL A-失碳-5α雄甾烷化合物储备液，密封完全，放入37℃恒温振荡器中，振摇24h后取样，取水相和油相样品分别进行HPLC分析，分别计算药物在水相和油相的浓度，按照LogP＝-Log(C油/C水)计算油水分配系数(LogP)，结果见表2。
表2A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)在不同pH缓冲溶液中油水分配系数测定(n＝3)
pH 2.0 4.5 5.0 6.0 6.8 7.4
LogP ∞ 4.19±0.084 3.80±0.049 2.52±0.006 0.98±0.003 0.11±0.0004
通常，药物的LogP过高(>3)，说明药物的脂溶性太高，不易从生物膜内释放出来；而LogP过低(<-2)，说明药物的水溶性太好，不易穿透生物膜而被吸收；药物的最佳LogP值为：-1<LogP<2。
结果显示，A-失碳-5α雄甾烷化合物在近中性条件下可能有较好的吸收。而胃肠道不同部位的pH值分别为：胃1.5-2.5，十二指肠5.5-6.1，空肠6.5，回肠7，结肠7.5，因此，A-失碳-5α雄甾烷化合物在肠道中可能有较好的吸收。
1.3体外细胞试验
细胞转运
取符合转运试验要求的Transwell板，用Hank's平衡盐溶液(HBSS)配制含药培养液，考察不同浓度A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)在Caco-2细胞的双向转运，结果见表3。
表3A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)细胞转运试验结果
Figure BDA0000580680780000131
由结果可知，A-失碳-5α雄甾烷化合物在Caco-2细胞的表观渗透系数(Papp)随浓度的增加而变大，但外排率(ER)变化不大，推测A-失碳-5α雄甾烷化合物的转运机制主要为被动扩散。各种条件下的Papp均>1×10-6cm/s，提示A-失碳-5α雄甾烷化合物在消化道中有较好的吸收。
细胞摄取
将Caco-2细胞点样于六孔板，当细胞生长到8×104个/mL的接种密度后，用含药培养基培养细胞，考察细胞摄取与摄取时间、A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)浓度的关系，实验结束后将细胞刮下，反复冻融使细胞破碎，细胞样品用乙腈沉淀后HPLC分析。
由摄取试验结果可知，摄取量与摄取时间呈线性(y＝0.204x+6.107，r＝0.9952)，摄取量随摄取时间的增加而增加；摄取量与A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)的浓度呈线性(y＝40.59x-10.47，r＝0.9994)，摄取量随A-失碳-5α雄甾烷化合物浓度的增加而增加，提示A-失碳-5α雄甾烷化合物的摄取机制是被动扩散。
1.4大鼠在体试验
在体肠吸收
分别采用含酚红的pH5.5和pH6.8的PBS配制适宜浓度的A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)肠循环液。选实验前禁食12h以上的大鼠，腹腔注射浓度为0.3g/ml乌拉坦溶液(剂量4mL/Kg)麻醉，固定，沿腹中线剪开约3cm，分别于十二指肠(从幽门下1cm处开始，pH5.5的A-失碳-5α雄甾烷化合物循环液)、空肠(从幽门下20cm处开始，pH6.8的A-失碳-5α雄甾烷化合物循环液)、回肠(从盲肠上行30cm处开始，pH6.8的A-失碳-5α雄甾烷化合物循环液)插管，结扎，用预热至37℃的生理盐水将肠内容物洗净，再通入空气将生理盐水排净，用纱布盖上创口，红外灯照射保温(37℃)，连接好回流装置，将恒温37℃的50ml含药循环液以3mL/min平衡5min后，将流速调至1mL/min开始计时，分别于0、15、30、45、60、90、120min取样1mL，同时补加空白循环液1mL，样品经适当处理后进行HPLC分析。根据酚红的浓度校正循环液的体积，再由A-失碳-5α雄甾烷化合物浓度与循环液体积计算循环液中的剩余药量X，以lnX对t进行线性回归分析，直线斜率为药物的吸收速率常数(Ka)；由2h药物的吸收量(Q)比吸收前初始药量(X0)求出药物的累积吸收百分率(P)，结果如表4及表5所示。
表4不同肠段A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)的吸收(n＝3)
Figure BDA0000580680780000141
表5不同浓度A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)在空肠的吸收(n＝3)
Figure BDA0000580680780000142
Figure BDA0000580680780000151
结果表明，A-失碳-5α雄甾烷化合物在空、回肠的吸收较好，吸收百分率均>50％；以lnX对t进行线性回归分析，各回归直线的r值均>0.9，表明在空、回肠部位，药物浓度的下降与循环时间呈线性关系，提示A-失碳-5α雄甾烷化合物的吸收动力学为一级吸收；A-失碳-5α雄甾烷化合物吸收量与浓度有较好的线性关系(y＝20.34x+649.7,r＝0.9869)，表明A-失碳-5α雄甾烷化合物的吸收机制可能是被动扩散。肠吸收结果表明A-失碳-5α雄甾烷化合物在小肠中有较好的吸收。
1.5药代动力学研究的生物利用度
本品在动物体内有良好的吸收，以原形药物A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)AUC0-t计，Beagle犬灌胃给予1.0mg/kg剂量后的绝对生物利用度为56.8％；以总体内的主要代谢产物的AUC0-t计，绝对生物利用度为93.0％。
注：总体内的主要代谢产物为主要代谢产物和未被代谢的原形药物A-失碳-5α雄甾烷化合物及水解产物。
以上处方前研究表明，A-失碳-5α雄甾烷化合物在肠液中有较好的溶解吸收，可以通过口服途径给药，且癌症的治疗需要长期服药，口服给药方便，可以提高患者的顺应性，因此本发明可以设计为普通口服片剂、口服胶囊以及其他缓控释制剂等口服剂型。
以下以片剂为例，对本发明的口服制剂的组分及配制进行说明。
实施例2
片剂及其制备
Figure BDA0000580680780000152
Figure BDA0000580680780000161
将A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ia)与木糖醇、甘露醇和乳糖混合均匀。用12％(wt/v)的羟丙甲纤维素水溶液制粒，40度烘干，用20目筛整粒。将交联聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶加入到干颗粒中，混合均匀，压片，即得。
0天样品及在各影响因素实验条件放置10天样品溶出曲线见图1，结果表明A-失碳-5α雄甾烷化合物片剂在该溶出条件下，30min可完全溶出(溶出度大于等于95％)。
此外，经检测，在相对湿度92.5％、25℃条件下；光照强度4500lx条件下和高温60℃条件下放置10天后，A-失碳-5α雄甾烷化合物与各辅料比例与放置前基本相同，表明，A-失碳-5α雄甾烷化合物与各辅料相容性良好。
实施例3
片剂及其制备
Figure BDA0000580680780000162
将A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ib)与乳糖和处方量一半的交联聚维酮混合均匀。用4％(wt/v)的聚维酮K30水溶液制粒，40度烘干，用20目筛整粒。将硬脂酸镁、滑石粉和剩余处方量的交联聚维酮加入到干颗粒中，混合均匀，压片，即得。
经检测，0天样品及在高温60度、光照强度4500lx，高湿92.5％条件下放置10天样品在溶出条件下，30min的溶出度均大于等于95％。
实施例4
片剂及其制备
Figure BDA0000580680780000163
Figure BDA0000580680780000171
将A-失碳-5α雄甾烷化合物(Id)与乳糖、甘露醇混合均匀。用20％(wt/v)聚维酮K30的乙醇水溶液(乙醇与水的体积比为3:7)制粒，40℃烘至半干，20目筛整粒，之后烘干。将硬脂酸镁和微粉硅胶加入到干颗粒中，混合均匀，压片，即得。
经检测，0天样品及在高温60度、光照强度4500lx，高湿92.5％条件放置10天样品在溶出条件下，30min的溶出度均大于等于95％。
实施例5
片剂及其制备
Figure BDA0000580680780000172
将A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ic)与甘露醇、乳糖、交联羧甲基纤维素纳混合均匀。用25％(w/v)淀粉浆制粒，40℃烘至半干，20目筛整粒，之后烘干。将硬脂酸镁和滑石粉加入到干颗粒中，混合均匀，压片，即得。
0天样品及在各影响因素实验条件60℃、RH92.5％和光照放置10天样品溶出曲线见图2，结果表明A-失碳-5α雄甾烷化合物片剂在该溶出条件下，30min的溶出度均大于等于95％，溶出完全。
经检测，在相对湿度92.5％、25℃条件下；光照强度4500lx条件下和高温60℃条件下放置10天后，A-失碳-5α雄甾烷化合物与各辅料比例与放置前基本相同，表明，A-失碳-5α雄甾烷化合物与各辅料相容性良好。
实施例6
片剂及其制备
Figure BDA0000580680780000181
将A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ie)与山梨醇、预胶化淀粉、硫酸钙与共聚维酮VA64混合均匀，干压后粉碎，20目筛整粒。将羧甲基淀粉钠、聚乙二醇和滑石粉加入到干颗粒中，混合均匀，压片，即得。
经检测，0天样品及在各影响因素实验条件放置10天样品在溶出条件下，30min的溶出度均大于等于95％。
实施例7
片剂及其制备
Figure BDA0000580680780000182
Figure BDA0000580680780000191
将A-失碳-5α雄甾烷化合物(If)与羟丙甲纤维素、甘露醇和乳糖采用等量递加混合均匀。将混合物用干法制粒机制粒。将交联羧甲基纤维素纳、微粉硅胶和硬脂酸镁加入制好的颗粒中混匀，压片。
0天样品及在影响因素实验条件60℃、RH92.5％和光照放置10天样品溶出曲线见图3，结果表明A-失碳-5α雄甾烷化合物片剂在该溶出条件下，30min的溶出度均大于等于95％，溶出完全。
实施例8
片剂及其制备
Figure BDA0000580680780000192
将A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ig)与L-HPC、甘露醇和预胶化淀粉和共聚维酮VA 64、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁采用等量递加混合均匀。将所得粉末，直接压片，即得。
经检测，0天样品及在各影响因素实验条件放置10天样品在溶出条件下，30min的溶出度均大于等于95％。
实施例9
片剂及其制备
Figure BDA0000580680780000193
Figure BDA0000580680780000201
将A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ih)与共聚维酮VA64、甘露醇、乳糖和羧甲基纤维素钠采用等量递加混合均匀。将硬脂酸镁和滑石粉采用等量递加与之前的混合物混合均匀。将所得粉末，直接压片，即得。
所述0天样品及在影响因素实验条件60℃、RH92.5％和光照放置10天样品溶出曲线见图4。结果表明A-失碳-5α雄甾烷化合物片剂在该溶出条件下，30min的溶出度均大于等于95％，溶出完全。
实施例10
片剂及其制备
Figure BDA0000580680780000202
工艺与实施例5基本相同，不同之处仅在于片剂的组分，如上表所示。
经检测，0天样品及在各影响因素实验条件放置10天样品在溶出条件下，30min的溶出度均大于等于95％。
实施例11
片剂及其制备
Figure BDA0000580680780000203
Figure BDA0000580680780000211
工艺与实施例5基本相同，不同之处仅在于片剂的组分，如上表所示，且分别采用2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-丙酸酯-17β琥珀酸酯化合物(Ij)、2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物(Ik)、2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯化合物(Il)作为片剂的活性组分。
经检测，0天各样品及在各影响因素实验条件放置10天的各样品在溶出条件下，30min的溶出度均大于等于95％。
实施例12
加速及长期实验
根据2010版中国药典附录XIXC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，对实施例2-实施例11制备的样品进行加速和长期实验。
表6、表7和表8分别示出实施例2制备的样品加速6个月和长期6个月及2年的溶出度数据。
表6加速6个月的溶出度数据
批次 1 2 3
30min溶出度％(10mg规格) 94.13 95.00 94.64
30min溶出度％(5mg规格) 91.67 95.55 94.51
表7长期6个月的溶出度数据
批次 1 2 3
30min溶出度％(10mg规格) 92.74 93.77 94.53
30min溶出度％(5mg规格) 90.62 94.82 93.52
表8长期2年的溶出度数据
批次 1 2 3
30min溶出度％(10mg规格) 82.4 82.5 87.24
30min溶出度％(5mg规格) 85.68 85.16 87.71
结果表明，实施例2制备的样品经历加速6个月实验后在30min中的溶出度仍可达到91％-95％，经历长期6个月实验后在30min中的溶出度也可达到90％-95％，甚至在经历长期2年实验后在30min中的溶出度也可达到82％-88％，具有良好的溶出性能。
对实施例3到实施例11制备的样品进行加速和长期实验的结果表明，实施例3到实施例11制备的各样品经历加速6个月实验后在30min中的溶出度可达到90％-95％，经历长期6个月实验后在30min中的溶出度也可达到90％-95％，在经历长期2年实验后在30min中的溶出度也可达到80％-90％，均具有良好的溶出性能
对比例1
含微晶纤维素的A-失碳-5α雄甾烷化合物片剂
Figure BDA0000580680780000221
将A-失碳-5α雄甾烷化合物与交联聚维酮、乳糖和微晶纤维素101混合均匀，用20％(wt/v)聚维酮K30的水溶液制粒，40℃烘至半干，20目筛整粒，之后烘干。将硬脂酸镁和微粉硅胶加入到干颗粒中，混合均匀，压片，即得。
0天样品及在影响因素实验条件60℃、RH92.5％和光照放置10天样品溶出曲线见图5。0天样品30min的溶出度小于75％，在影响因素实验条件60℃、RH92.5％和光照放置10天样品溶出曲线30min的溶出度小于60％。结果表明，在各影响因素条件下放置后均有溶出变慢、溶出受限的现象。
对比例2
含微晶纤维素的A-失碳-5α雄甾烷化合物片剂
Figure BDA0000580680780000231
将A-失碳-5α雄甾烷化合物与羧甲基淀粉钠、共聚维酮VA64和微晶纤维素102采用等量递加混合均匀。将微粉硅胶采用等量递加法与之前的混合物混合均匀。将所得粉末，直接压片，即得。
0天样品及在影响因素实验条件60℃、RH92.5％和光照放置10天样品溶出曲线见图6。0天样品30min的溶出度约80％，在影响因素实验条件60℃、RH92.5％和光照放置10天样品溶出曲线30min的溶出度约60％。结果表明，在各影响因素条件下放置后均有溶出变慢、溶出受限的现象。
对比例3
含微晶纤维素的A-失碳-5α雄甾烷化合物片剂
Figure BDA0000580680780000232
将A-失碳-5α雄甾烷化合物(Ic)与木糖醇、甘露醇、乳糖和微晶纤维素101混合均匀。用12％(wt/v)的羟丙甲纤维素水溶液制粒，40度烘干，用20目筛整粒。将交联聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶加入到干颗粒中，混合均匀，压片，即得。
表9含不溶性辅料微晶纤维素制剂的溶出性能
Figure BDA0000580680780000241
将含不溶性辅料微晶纤维素的样品在不同条件下放置后测试溶出度，结果如表9所示，含不溶性辅料微晶纤维素处方0天时样品30min的溶出度约为80％，40度放置10天后溶出度降为约60％，60度放置10天后溶出度降为约59％，且在各影响因素条件下，随着放置时间的延长溶出度减小。
综上实验结果可知，辅料微晶纤维素对制剂的稳定性和溶出度具有极大影响。在本发明制剂中，微晶纤维素的含量宜越少越好(如≤5wt％，更佳地≤1wt％)，甚至不含微晶纤维素。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (14)

1.一种口服制剂，其特征在于，所述口服制剂含有作为活性组分的A-失碳-5α雄甾烷化合物，所述口服制剂中微晶纤维素的含量为0wt％，且所述口服制剂由以下重量份的组分组成：
Figure FDA0002690028630000011
其中，所述填充剂选自乳糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇，淀粉以及无机盐中的一种或者两种以上，其中，所述无机盐为硫酸钙，
所述崩解剂选自交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CC Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)中的一种或者两种以上，
所述粘合剂选自淀粉浆、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)或共聚维酮(Kollidon)中的一种或者两种以上，
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇中的一种或者两种以上，
且所述助流剂选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或者两种；
其中，所述A-失碳-5α雄甾烷化合物的结构如式I所示：
Figure FDA0002690028630000012
式中，R1、R2独立地选自：H、取代或未取代的-C1-10烷基、取代或未取代的-C3-8环烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的-COCnH2n+1、取代或未取代的-COCrH2rCOOCmH2m++1、或-COCpH2pCOO-W；其中，n、p、r、m各自独立地为0～18的整数，W为H+、Na+、K+、NH4 +、1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/2(AlOH)2+、或1/2Zn2+，
所述取代是指具有一个或多个(如1-3个)以下取代基团：羟基、卤素、硝基、氨基、胺基、羧基；
并且，所述口服制剂具有选自下组的一个或多个特征：
(i)在pH5.0-8.0条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度Y30≥80％；
(ii)在pH5.0-8.0条件下，60min内，所述制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度Y60≥80％；
并且所述口服制剂还具有选自下组的一个或多个特征：
(a)X1≥85％，其中X1＝Y1/Y30；Y1为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储30天后在pH5.0-8.0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；
(b)X2≥85％，其中X2＝Y2/Y30；Y2为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储60天后在pH5.0-8.0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；
(c)X3≥85％，其中X3＝Y3/Y30；Y3为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储180天后在pH5.0-8.0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；
(d)X4≥85％，其中X4＝Y4/Y30；Y4为所述口服制剂在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下存储365天后在pH5.0-8.0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；
(e)X5≥85％，其中X5＝Y5/Y60；Y5为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储30天后在pH5.0-8.0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；
(f)X6≥85％，其中X6＝Y6/Y60；Y6为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储60天后在pH5.0-8.0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；
(g)X7≥85％，其中X7＝Y7/Y60；Y7为所述口服制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下存储180天后在pH5.0-8.0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度；
(h)X8≥85％，其中X8＝Y8/Y60；Y8为所述口服制剂在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下存储365天后在pH5.0-8.0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度。
2.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，在pH6.0的PBS条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度达≥90％。
3.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂在高温60度，高湿92.5％，光照强度4500lx条件下放置10天后，在pH6.0PBS条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度达≥85％。
4.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂放置3个月、6个月甚至1年后，在pH6.0PBS条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的溶出度达≥85％。
5.如权利要求1-4任一项所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、颗粒剂、或胶囊。
6.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，水不溶性辅剂的重量之和占所述口服制剂辅料重量的0-20％。
7.如权利要求5所述的口服制剂，其特征在于，所述片剂的重量为110-130mg或230-250mg。
8.如权利要求7所述的口服制剂，其特征在于，所述片剂中A-失碳-5α雄甾烷化合物的含量为1-100mg/片。
9.一种口服制剂的制法，其特征在于，包括步骤：
(1)提供以下材料作为原料；
Figure FDA0002690028630000031
其中，所述活性组分为A-失碳-5α雄甾烷化合物，
所述填充剂选自乳糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇，淀粉以及无机盐中的一种或者两种以上，其中，所述无机盐为硫酸钙，
所述崩解剂选自交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CC Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)中的一种或者两种以上，
所述粘合剂选自淀粉浆、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)或共聚维酮(Kollidon)中的一种或者两种以上，
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇中的一种或者两种以上，
且所述助流剂选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或者两种；
并且，所述原料中不包含微晶纤维素；
其中，所述A-失碳-5α雄甾烷化合物的结构如式I所示：
Figure FDA0002690028630000041
式中，R1、R2独立地选自：H、取代或未取代的-C1-10烷基、取代或未取代的-C3-8环烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的-COCnH2n+1、取代或未取代的-COCrH2rCOOCmH2m++1、或-COCpH2pCOO-W；其中，n、p、r、m各自独立地为0～18的整数，W为H+、Na+、K+、NH4 +、1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/2(AlOH)2+、或1/2Zn2+，
所述取代是指具有一个或多个(如1-3个)以下取代基团：羟基、卤素、硝基、氨基、胺基、羧基；
(2)将上述材料制成口服制剂。
10.如权利要求9所述的制法，其特征在于，步骤(2)中包括用粉末直接压片法、湿法制粒法或干法制粒法制备口服制剂。
11.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述A-失碳-5α雄甾烷化合物为：
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双乙酸酯化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-单琥珀酸酯化合物(Id)；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双琥珀酸酯化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双丁酸酯化合物；
2α，17α-双羟丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物；
2α，17α-双氰基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双三氯乙酸酯化合物；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-丙酸酯-17β琥珀酸酯化合物；
2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基化合物；或
2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯化合物。
12.如权利要求1-8任一项所述的口服制剂在制备药物中的用途，其特征在于，
(i)所述的药物用于抗肿瘤；或
(ii)所述的药物用于治疗前列腺增生。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述制剂的剂量是每天2.5-20mg/次，该剂量以每日1-4次服用。
14.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为前列腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肠癌、肺癌。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018052320A2 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Fisher & Paykel Healthcare Limited Thermistor flow sensor having multiple temperature points
CN109662968B (zh) * 2017-10-13 2021-05-18 上海奥奇医药科技有限公司 含A-失碳-5α雄甾烷化合物的升白制剂及其应用
CN115804892A (zh) 2019-09-10 2023-03-17 费雪派克医疗保健有限公司 用于控制流量治疗设备中的氧气输送的方法和系统
CN114685597A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 上海奥奇医药科技有限公司 A-失碳-5α雄甾烷化合物的多晶型物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102238941A (zh) * 2008-09-17 2011-11-09 迈兰实验室公司 颗粒、制备它们的方法和包含它们的药物产品
CN102813661A (zh) * 2011-06-09 2012-12-12 天津药物研究院 一种甘草次酸衍生物的新用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219219A (en) * 1969-05-13 1971-01-13 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CN1313082A (zh) 2000-03-09 2001-09-19 叶普森 一种养颜祛斑的产品
CN1114610C (zh) * 2000-06-26 2003-07-16 上海科学院 有治疗前列腺增生药效的化合物及制备方法
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
CN100335058C (zh) * 2004-11-11 2007-09-05 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 米非司酮与双炔失碳酯的复方物、片剂
EA018974B9 (ru) * 2008-02-05 2014-04-30 Харбор Терапьютикс, Инк. Твердые лекарственные формы
CN102038658A (zh) * 2009-10-20 2011-05-04 江苏联环药业股份有限公司 一种高溶出度的爱普列特片及其制备方法
CN102218069B (zh) * 2011-04-08 2012-09-26 上海奥奇医药科技有限公司 A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102238941A (zh) * 2008-09-17 2011-11-09 迈兰实验室公司 颗粒、制备它们的方法和包含它们的药物产品
CN102813661A (zh) * 2011-06-09 2012-12-12 天津药物研究院 一种甘草次酸衍生物的新用途

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