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TW201300106A - 治療ｈｃｖ感染之醫藥組合物 - Google Patents

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TW201300106A
TW201300106A TW100140577A TW100140577A TW201300106A TW 201300106 A TW201300106 A TW 201300106A TW 100140577 A TW100140577 A TW 100140577A TW 100140577 A TW100140577 A TW 100140577A TW 201300106 A TW201300106 A TW 201300106A
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pyrimidin
amino
tetrahydrofuran
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TW100140577A
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English (en)
Inventor
Michael Thomas Brandl
Karen Elizabeth Olocco
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Abstract

本發明係關於一種使用HCV聚合酶抑制劑4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia)之新穎醫藥固體錠劑及膠囊調配物。

Description

治療HCV感染之醫藥組合物
本發明提供一種用於治療HCV感染之包含4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia: PSI-6130)及至少一種其他抗病毒劑之新穎調配物，其中Ia為一種以HCV聚合酶抑制劑替代常用生物非活性賦形劑並允許更高劑量之呈易消化劑型之活性醫藥成份(API)的稀釋劑。
對患者提供適宜療法之商業可製造醫藥調配物之發展為藥物發展過程之關鍵步驟。壓縮錠劑為一種通用、便利及廣泛接受之劑型。藥物之安全性、效能及可接受性受可限制調配物選擇之治療活性劑之理化性及生物醫藥性顯著地影響。摻合成份之直接壓縮為一種簡易製程但經常因與粉末之流動、含量均一性及壓縮有關之問題而不成功。解決生物醫藥問題之常用方法包括但不限於粒徑改質、脂質溶液、固體分散或非晶型之使用。諸如濕式或幹式製粒、流化床製粒、熱熔擠壓及高剪切製粒之製造技術為解決製造難題一般使用之方法。製粒為聚集絮狀壓縮性不佳之粉末的製程。因此，常使用新穎方法來達成可製造性、穩定性、生物可利用性及患者便利性之最優結果。
藉由常用錠劑壓縮及包覆技術製造之常規錠劑常需要使用除活性劑外之相對高百分比之賦形劑以最優化可便於製造錠劑及製造易投與至患者之最終產品之成份之物理性質。此等賦形劑可包括填料、黏合劑、分解劑、潤滑劑、抗黏劑、助流劑、著色劑、聚合物塗料及增塑劑。填料或稀釋劑為惰性填充劑以提供充足材料將粉末壓縮成錠劑。處理不佳顆粒性質(例如流動及壓縮性質)之明確方法亦包括諸如製粒、冷凍乾燥及顆粒分級之處理步驟。然而，在一些情形下，賦形劑含量可依藥物性質及錠劑之所期用途超過90%之錠劑重量。當可接受療法需高劑量濃度之API時，此可導致皆負面影響遵醫囑性之難以被一些患者消化之大錠劑或需消化多個錠劑。因此，需識別可容納較高劑量濃度之活性醫藥成份之新穎劑型。
本發明提供一種包括含有4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia)及至少一種選自由下列組成之群之額外醫藥活性抗病毒成份及黏合劑之顆粒之固體口服錠劑或膠囊組合物：4-氟-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸(Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-第三丁氧基羰基胺基-4-環丙烷磺醯基胺基羰基-2,15-二側氧基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯(II)、異丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-2-異丁醯氧基甲基-4-甲基-四氫呋喃-3-基酯(Ib)或異丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基-2H-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-雙異丁醯氧基-四氫呋喃-2-基甲基酯(III)。本發明提供一種調配物，其可產生改良之HCV聚合酶及/或蛋白酶抑制劑全身濃度，適用於治療感染HCV患者。
在本發明之另一態樣中，提供包括含有Ia及至少一種額外醫藥活性抗病毒成份及黏合劑之顆粒之固體口服錠劑或膠囊組合物，其可產生改良之抗病毒藥物及HCV蛋白酶抑制劑的全身濃度，適用於治療感染HCV患者。
包含低劑量之活性醫藥成份(API)之固體錠劑及膠囊劑型一般係藉由錠劑壓縮或於硬明膠膠囊中囊封粉末而製成。就相當低含量之API而言，可添加提供有效製錠或囊封及穩定固體劑型所需之緊實性、流動性及潤滑性之賦形劑。典型之此類賦形劑視需要包括稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、塗佈劑及調味劑。直接壓縮為最簡單程式；然而，常會出現關於API均一分佈於劑型之問題。
當因需要大劑量，或混合物緊實性不佳及/或流動性不佳而實際上無法直接壓縮時，經常宜應用製粒技術。濕式製粒為一種將液體或包含黏合劑或黏著劑之液體添加至API及賦形劑中，使所得混合物均質化形成更稠密顆粒之方法。所產生之潮濕顆粒可研磨或篩選成均一大小，乾燥及然後與導致最終劑型性質之其他賦形劑一起壓縮。在製粒過程中添加惰性填料，以提供足以壓縮之質量，其一般包括乳糖、甘露醇、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、乾澱粉、粉末狀糖、高嶺土、磷酸二鈣、硫酸鈣及氯化鈉。(E. Rudnic,Oral Solid Dosage Forms in Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版，A. R. Gennaro,Ed.;Mack Publishing Company: Easton,Pa.,1995，第II卷第1617頁)。常包括在攝取後利於壓縮調配物崩解之崩解劑。常添加潤滑劑以預防黏附至製錠機及減少顆粒間摩擦。
熱熔擠壓為一種製造適合進一步加工成最終調配物之顆粒之替代性技術，其中API及賦形劑之均質熔融混合物經擠壓以產生可進一步處理之固體溶液或懸浮液。(J. Breitenbach「Melt Extrusion: from Process to Drug Delivery」,Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2002 54:107-117;F.A. Alvarez-Nunez等人「Formulation of a Poorly Soluble Drug Using a Hot Melt Extrusion」Amer. Pharm. Rev. 2004 7(4):88-92;K. Coppens等人，「Evaluation of Formulations Produced via Hot Melt Extrusion that Contain high API Loading and Exhibit Controlled Release,2007 AASP Meeting and Exposition,San Diego,CA,11月11-15,2007;M. Brandl等人「Early Clinical and Preclinical Formulations of R1626」,2008 AASP Meeting and Exposition,Atlanta,GA,11月16-20,2008)。
相比而言，當需要高劑量(>250 mg)之API時，加入稀釋劑或賦形劑以賦予特定性質之可能性受限於錠劑或膠囊之物理大小。在抗病毒藥物之特定情形中，大劑量常用於維持高血含量之API以降低產生抗性群之風險。近期試驗已使用多達1500 mg(Ib: R7128)之BID及QID之劑量。(S. Le Pogam等人，「Evidence of R7128 Drug Resistance After Up To 4 Weeks Treatment of GT1,2 and 3 Hepatitis C Virus Infected Individuals」,44th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL),Copenhagen,Denmark，4月22-4月26,2009)。
Ib為一種抑制HCV複製之HCV聚合酶抑制劑及當前正進行II階段試驗。(B.-K. Chun等人，於2007年6月14日刊出之WO 2007065829，其全文係以引用之方式併入本文)。Ib具有可變體積密度，需添加賦形劑及大量處理以製造粉末，其中該體積密度足以用於製錠機中。
抗病毒療法通常採用多藥物處理方案及在此等狀況下，若組分可組合於單錠劑或膠囊中或若可最大程度地降低所需錠劑數量，則可提高遵醫囑性。HCV蛋白酶抑制劑II(R7227)(L. Blatt等人，於2005年4月15日刊出之WO 2005/037214，其全文係以引用之方式併入本文)抑制HCV複製。然而，II展示不佳的固有溶解度及溶解性(固有溶解度為0.004 mg/mL)。II(批號：TXMH001)之固有溶解速率係在不含胰酶之pH 7.4模擬胃液(SIF)中確定及發現為0.14 mg.cm-2min-1時難以壓縮成錠劑。Ib(0.18 mg/mL)及II之有限溶解度限制口服生物利用率。Ib為Ia之前藥(J. Clark，於2005年1月13日刊出之WO2005003147 A3，其全文係以引用之方式併入本文)。Ib較母核苷Ia(水溶解度：60 mg/mL)具有較佳消化道膜滲透性但較差溶解度，但腸滲透性增強。較低水溶解度限制輸送通過GI膜可得的API溶解量。
現已出人意料地發現Ia可在固體口服HCV調配物中用作水溶性填料，從而替代惰性賦形劑以提供更小錠劑及改良之可製造性，同時導致更高全身濃度之HCV聚合酶。
如文中所用，以下術語具有下列闡明之意思。
術語「API」表示活性醫藥成份。
術語「賦形劑」表示用作活性醫藥成份之載劑的惰性物質。賦形劑可用來促進活性醫藥成份之吸收、脹大調配物以助於製造或助於穩定活性醫藥成份。賦形劑之非限制性說明性實例包括抗黏劑、黏合劑、塗佈劑、崩解劑、填料/稀釋劑、香料及色素、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑及甜味劑。
文中所用之術語「稀釋劑」或「填料」表示為調節體積以製造實際壓縮大小所添加之惰性賦形劑。一般稀釋劑包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉澱粉及粉末狀糖。足量之稀釋劑(諸如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇)有助於錠劑崩解並常用於可咀嚼錠劑中。微晶纖維素()在濕式製粒及直接壓縮調配物中用作賦形劑。
文中所用之術語「黏合劑」表示為賦予粉末黏結性以使壓縮錠劑保持其完整性所添加之賦形劑。常用作黏合劑之物質包括澱粉、明膠及糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖。一些調配物中亦可使用天然及合成樹膠用作黏合劑，包括阿拉伯膠、藻酸鈉、決明子(panwar)樹膠、茄替(ghatti)樹膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。
如本文所使用之術語「潤滑劑」係指為防止錠劑材料黏附至染料及衝頭表面所添加之賦形劑。常用潤滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油及PEG。水溶性潤滑劑包括苯甲酸鈉、苯甲酸鈉與乙酸鈉之混合物、氯化鈉、亮胺酸及Carbowax 4000。
如本文所使用之術語「助流劑」係指為改良錠劑粉末之流動特性所添加之賦形劑。膠體二氧化矽()係一種常見助流劑。滑石可用作潤滑劑/助流劑組合。
如本文所使用之術語「崩解劑」係指為投與後促進破裂或崩解所添加之賦形劑。乾粉狀玉米澱粉或馬鈴薯澱粉係常見崩解劑。其等具有高水親和力且潤濕時會膨脹，導致錠劑破裂。稱為超級崩解劑之材料群包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯纖維素、交聯聚維酮、交聯聚合物及澱粉羥乙酸鈉、交聯澱粉。交聯聚維酮()係一種合成、不可溶、但可快速膨脹之交聯N-乙烯基-吡咯啶酮均聚物。
術語「醫藥可接受」，如醫藥可接受載劑、賦形劑等，意指對接受投與特定化合物之個體而言，係醫藥上可接受且實質上無毒性。
術語「醫藥可接受鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及性質且由適宜無毒性有機或無機酸或有機或無機鹼形成之習知酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽樣品包括彼等自諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸之無機酸獲得者，及彼等自諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸及類似者之有機酸獲得者。鹼加成鹽樣品包括自銨、鉀、鈉及四級銨氫氧化物(如，例如，四甲基氫氧化銨)獲得之彼等物。使醫藥化合物(即，藥物)化學改質成鹽係醫藥化學家熟知的一項技術以獲得改良之化合物物理及化學穩定性、吸濕性及溶解性。參見，例如，H. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版，1995)第196頁及1456-1457。
術語「前藥」表示轉變後展示其藥理作用之化合物。為克服醫藥問題之藥物化學改質亦稱為「藥物潛化」。藥物潛化為生物活性化合物之化學改質，以形成新穎化合物，其將在體內釋放母體化合物。母體化合物之化學改變使物化性質之改變會影響吸收、分佈及酶代謝。術語前藥、潛化藥物及生物可逆衍生物可互換使用。術語前藥為藥劑通稱，其在體內轉變後展示其藥理作用。
術語「粒外」表示添加至Ia及Ib、II或III及黏合劑之熱熔或濕顆粒混合物(即，第一顆粒組份)中之錠劑成份。然而，明晰起見，錠劑或膠囊可包含一種以上的顆粒組份。
在本發明之一實施例中，提供一種包括含有4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia)及至少一種選自由下列組成之群之額外醫藥活性抗病毒成份及黏合劑之第一顆粒組份之固體口服錠劑或膠囊組合物：4-氟-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸(Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-第三丁氧基羰基胺基-4-環丙烷磺醯基胺基羰基-2,15-二側氧基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯(II)、異丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-2-異丁醯氧基甲基-4-甲基-四氫呋喃-3-基酯(Ib)或異丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基-2H-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-雙異丁醯氧基-四氫呋喃-2-基甲基酯(III)。
在本發明之第二實施例中，提供一種包括含有4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia)(其中，該額外醫藥活性抗病毒成份為(II))及黏合劑之顆粒之固體口服錠劑或膠囊組合物。
在本發明之第三實施例中，提供一種包括含有4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia)(其中，該額外醫藥活性抗病毒成份為(II))及泊洛沙姆(poloxomer)作為黏合劑之顆粒之固體口服錠劑或膠囊組合物。
在本發明之第四實施例中，提供一種固體口服錠劑或膠囊組合物，其中該第一顆粒組份包括20-40% wt/wt之II、40至60% wt/wt之Ia及15-30% wt/wt之泊洛沙姆188。
在本發明之第五實施例中，提供一種固體口服錠劑或膠囊組合物，其中該第一顆粒組份包括25-30% wt/wt之II、50至60% wt/wt之Ia及17-23% wt/wt之泊洛沙姆188。
在本發明之第六實施例中，提供一種固體口服錠劑或膠囊組合物，其中該第一顆粒組份包括27% wt/wt之II、53% wt/wt之Ia及20% wt/wt之泊洛沙姆188。
在本發明之第七實施例中，提供一種包括含有4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia)、(II)及泊洛沙姆之第一顆粒組分及含有第三抗病毒化合物及至少一種額外稀釋劑、載劑及/或賦形劑之第二顆粒組份之固體口服錠劑或膠囊組合物。
在本發明之第八實施例中，提供一種包括含有4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia)、(II)及泊洛沙姆之顆粒之固體口服錠劑或膠囊組合物及粒外組份進一步包括Ib及至少一種額外稀釋劑、載劑及/或賦形劑。
在本發明之第九實施例中，提供一種包括191 mg含有53%(Ia)、27%(II)及20%泊洛沙姆188之顆粒之固體口服錠劑或膠囊組合物及粒外組份進一步包括449 mg(Ib)、15 mg交聯羧甲纖維素鈉、18 mg微晶纖維素(PH102)、20 mg滑石及7 mg硬脂基富馬酸鈉。
在本發明之第十實施例中，提供一種包括含有(Ia)(其中該額外醫藥活性抗病毒成份為(III))及黏合劑之顆粒之固體口服錠劑或膠囊組合物。
在本發明之第十一實施例中，提供一種包括含有4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia)及至少一種額外醫藥活性抗病毒成份及黏合劑之第一顆粒組份之固體口服錠劑或膠囊組合物。
在本發明之第十二實施例中，提供一種包括含有4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia)及至少一種額外醫藥活性抗病毒成份及泊洛沙姆作為黏合劑之第一顆粒組份之固體口服錠劑或膠囊組合物。
下列實例說明本發明範圍內之固體錠劑及膠囊之製備。提供下列該等實例及製法以使擅長該項技術者更清晰地理解及實踐本發明。其不應視為限制本發明之範圍，而僅視為說明及代表。技術熟練之醫藥科學家應意識到賦形劑、稀釋劑及載劑可互換使用及此等變化不會脫離本發明之精神。
實例1 包含HCV蛋白酶抑制劑II及HCV聚合酶抑制劑Ia之熱熔顆粒錠劑
熔融成份首先利用Turbula混合器摻合及隨後熔融並利用美國莱斯特瑞兹型號微-18/62/40D擠壓機(American Leistritz model Micro-18/62/40D extruder)擠壓。擠壓物利用研磨機研磨以通過18篩網。將擠壓物顆粒與具有下列組成之粒外賦形劑摻合：
利用Carver壓力機，以2000 lbs、0秒駐留時間及尺寸約0.304"×0.576"之扁圓凹衝頭，由包含各熱熔顆粒之粉末摻合物製備錠劑。來自不同批次擠壓物之代表性錠劑重達471及436 mg並分別包含92及93 mg II及100及196 mg Ia。
實例2
包含HCV蛋白酶抑制劑II及HCV聚合酶抑制劑Ia及Ib之熱熔顆粒錠劑
I b之濕式製粒
Ib之顆粒係利用Turbula混合器藉由摻合乾燥成份而製備。滴加水並利用刮勺混合直至獲得滿意的顆粒。顆粒在50℃下乾燥21小時，冷卻並利用研缽及研杵研磨以通過20篩網。
兩種不同II/Ia/Ib組合錠劑調配物係藉由摻合兩種不同II/Ia顆粒與Ib顆粒及粒外賦形劑製備。利用Carver壓力機，以2000 lbs、0秒駐留時間及尺寸約0.328"×0.619"之扁圓凹衝頭製備錠劑。
實例3 III與Ia組合之錠劑
熔融成份首先利用Turbula混合器摻合及隨後熔融並利用美國莱斯特瑞兹型號微-18/62/40D擠壓機(American Leistritz model Micro-18/62/40D extruder)擠壓。研磨擠壓物以通過18篩網。隨後將擠壓物顆粒與粒外賦形劑摻合。
製備包括0 mg(對照)、77 mg及177 mg Ia之三份500 mg III(呈游離鹼)錠劑調配物。錠劑組成列於下表中。藉由在一調配物中以Ia替代粒外甘露醇產生Ia之最高負載量。利用Carver壓力機，以2000 lbs、0秒駐留時間及尺寸約0.325"×0.7874"之改質之膠囊型凹衝頭製備錠劑。
實例4
包含Ib及Ia作為填料替代微晶纖維素之組合物之濕式製粒
稱取6 g批量大小之粒內成份。將API與粒內交聯羧甲纖維素鈉摻合在一起並轉移至瑪瑙研缽及研杵。將聚維酮K30及月桂基硫酸鈉溶於1.8 g製粒流體中，加入API摻合物中並利用研缽及研杵混合。將濕顆粒轉移至盤中並50℃乾燥過夜。研磨乾燥顆粒通過18篩網並稱重。
使粒外膠體二氧化矽及硬脂酸鎂通過30篩網，然後分配至各組中。將除硬脂酸鎂之外的所有粒外賦形劑添加至研磨乾燥顆粒中並Turbula混合器混合2分鐘。然後將硬脂酸鎂添加至粉末摻合物中並Turbula混合器另混合2分鐘。
實例5 溶解測試
HCV組合錠劑之溶解測試係在具有蠕動泵及Vankel VK8000取樣台之Vankel VK7000溶解系統中進行。使用具有10 μm截止值之Varian過濾器。50 RPM下之取樣時間為10、20、30、45及60 min，然後250 RPM下之15 min最終自旋。在各時間點收集5 mL樣本體積並進行60秒清除及吹掃，然後收集樣本。溶解媒介為1 L 20 mM磷酸鹽緩衝液(pH 6.8，利用氦氣脫氣，維持在37℃)。
利用4.6×100 mm Mac Mod Analytical,Halo C18(2.7 μm)以HPLC分析進行樣本分析，以下列梯度洗脫同時保持樣本及柱在37℃。流率為1.5 mL/min。操作時間為5 min，其中2 min重新平衡。
圖1a及1b包括釋放之標準化數據，表明Ia及II分別自如實例1中所述而製備之顆粒之有效釋放。
於上文中或以下專利申請範圍中所揭示，以其等具體形式或實施所揭示功能的方式，或用於獲得所揭示結果之方法或製程表示之特徵視情況可單獨地或以此等特徵之任何組合形式用於實現本發明之多種形式。
為簡明及理解之目的，上文已藉由說明及實例在一定程度上具體闡述。對於熟習本項技術者，顯然，可在附接專利申請範圍內實施改變及修改。因此，應理解，以上論述趨於說明而非限制。因此，本發明之範圍不應由以上論述決定，而應由附接技術方案及此等技術方案之等效內容的全部範圍來決定。
文中參考之專利、出版申請案及科學文獻確立擅長該項技術者之知識並以引用之方式全文併入，該引用程度就如同特定地及個別地以引用之方式併入一般。任何文中所引之參考與該說明之特定教示之間之任何衝突係以有利於後者來解決。同樣地，詞語或習語之技術上理解之定義與該說明中特定教示之詞語或習語之定義之間之任何衝突係以有利於後者來解決。
圖1a描繪Ia自包括含有Ia及Ib之顆粒之錠劑中釋放之結果。
圖1b描繪II自包括含有Ia及Ib之顆粒之錠劑中釋放之結果。
(無元件符號說明)

Claims (13)

  1. 一種固體口服錠劑或膠囊組合物，其包括含有4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia)及至少一種選自由下列組成之群之額外醫藥活性抗病毒成份及黏合劑之第一顆粒組分：4-氟-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸(Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-第三丁氧基羰基胺基-4-環丙烷磺醯基胺基羰基-2,15-二側氧基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯(II)、異丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-2-異丁醯氧基甲基-4-甲基-四氫呋喃-3-基酯(Ib)或異丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基-2H-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-雙異丁醯氧基-四氫呋喃-2-基甲基酯(III)
  2. 如請求項1之組合物，其中該額外醫藥活性抗病毒成份為(II)。
  3. 如請求項2之組合物，其進一步包括泊洛沙姆(poloxamer)。
  4. 如請求項3之組合物，其中該第一顆粒組份包括20-40% wt/wt之II、40至60% wt/wt之Ia及15-30% wt/wt之泊洛沙姆188。
  5. 如請求項3之組合物，其中該第一顆粒組份包括25-30% wt/wt之II、50至60% wt/wt之Ia及17-23% wt/wt之泊洛沙姆188。
  6. 如請求項5之組合物，其中該第一顆粒組份包括27% wt/wt之II、53% wt/wt之Ia及20% wt/wt之泊洛沙姆188。
  7. 如請求項3之組合物，其進一步包括含有第三抗病毒化合物及至少一種額外稀釋劑、載劑及/或賦形劑之第二顆粒組份。
  8. 如請求項7之組合物，其中該第三抗病毒化合物為如式Ib之化合物。
  9. 如請求項8之組合物，該組合物包括：
  10. 如請求項1之組合物，其中該額外醫藥活性抗病毒成份為異丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基-2H-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-雙異丁醯氧基-四氫呋喃-2-基甲基酯(III)。
  11. 一種包括第一顆粒組份之固體口服錠劑或膠囊組合物，其包含4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(Ia)及至少一種額外醫藥活性抗病毒成份及黏合劑。
  12. 如請求項11之固體口服錠劑或膠囊組合物，其中該黏合劑為泊洛沙姆。
  13. 一種以如請求項1至12中之任一項之組合物於製造用於治療HCV感染之藥物的用途。
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