KR20150075959A

KR20150075959A - 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20150075959A
Application number: KR1020130164431A
Authority: KR
Inventors: 김병진; 최연웅; 송희용; 김종일; 김용희; 임명화; 김민수; 하대철
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2013-12-26
Filing date: 2013-12-26
Publication date: 2015-07-06
Also published as: KR101587140B1

Abstract

본 발명의 모사프리드 구연산염을 포함하는 캡슐 제제의 경우, 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 중추신경계 부작용, 고프롤락틴혈증 등의 부작용이 없어 안전하게 사용할 수 있다.
또한 종래의 이중정 또는 캡슐 제제에 비하여 제조 공정이 단순하고, 보통의 정제와는 달리 유효성분이 캡슐에 충전되어 있어 미생물 등에 의한 오염 및 변질의 위험이 적다. 그리고, 이중정에서 보여지는 용출 프로파일과 유사한 패턴을 가진다는 효과가 있다.

Description

위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제 및 이의 제조 방법{Capsule containing mini-tablets comprising mosapride citrate for sustained-releasing formulation improving gastrointestinal disease and preparing the method thereof}

본 발명은 과립형태의 속방부와 미니정제형태의 서방부를 특징으로 하는 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염(Mosapride citrate)을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제 및 이의 제조 방법에 대한 것이다.

최근 산업의 발달로 인하여 인류의 식품에 대한 관심이 최대로 급증하고, 먹거리가 최고로 풍족한 이 시대에 식생활이 서구화 되면서 역류성 식도염(Gastroesophageal reflux disease; GERD)을 통한 가슴 통증과 산의 역류 같은 역류성 증상을 특징으로 하는 질병은 가장 흔한 질병 중 하나가 되었다. 역류성 식도염(GERD)의 치료 방법으로는 프로키네틱 제제(Prokinetic agent), 히스타민 H₂ 수용체 길항제(H₂ receptor antagonists; H₂RAs) 및 프로톤 펌프 억제제(Proton pump inhibitors; PPIs) 등이 포함된 항분비성 화합물을 사용하는 것이다. 이 중 프로키네틱 제제는 H₂ 수용체 길항제(H₂RAs)와 같은 다른 약물 보다 식도염 치료에 더 효과적이고, 장기간동안 증상 완화와 약물의 지속성을 나타낸다.

프로키네틱 제제에는 가장 대표적인 약물로 모사프리드(Mosapride)가 포함되어 있으며, 모사프리드(Mosapride, 4-amino-5-chloro-2-epoxy-N-[4-(4-fluorobenzyl)-2-morpholinyl]methylbenzamide)는 하기의 화학구조식을 가지는 화합물로서, 선택적인 5HT₄ 수용체(5-hydroxytrypatamine₄ receptor) 효능제이며, 장근신경층에 존재하는 세로토닌 5-HT₄ 수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 당뇨성 과분비성 위병증(Diabetic gastropathy), 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약물이다. 모사프리드는 비선택적 5-HT₄ 수용체 작용제인 시사프리드(Cisapride)에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다.

화학식. 모사프리드의 구조식

모사프리드는 경구 투여시 소화관 흡수율이 93%이상이며, 간, 소장, 위, 신장, 부신에 혈장 중 농도의 10배 이상 높은 농도로 분포하고, 폐, 악하선, 췌장, 뇌하수체, 갑상선, 비장 등에도 높은 농도로 분포하며 뇌, 안구 중에는 혈중 농도의 1/2정도로 낮게 분포한다. 모사프리드는 경구 투여 시 최고혈중농도에 도달하는 시간이 0.5 내지 1.4 시간으로 빠른 약효 발현 시간을 보인다.

모사프리드는 반감기가 1.3 내지 2시간으로 짧기 때문에 약물이 체내에 빠르게 흡수된 후 빠르게 소실되어 초기 약효 방출시간과 약효 지속시간이 비교적 짧은 편이다. 모사프리드는 현재 정제의 형태로 개발되어 시판되고 있으며, 5mg을 1회 1정을 1일 3회 투여해야할 정도로 초기 약효 방출시간과 약효 지속시간이 짧다.

본 발명은 체내에 유효성분이 투입된 후 즉시 약효를 보이는 속방부와 24시간 이상 동안 서서히 약효가 방출되는 서방부를 동시에 함유하고 있는 미니정제 함유 서방형 캡슐 제제이며, 종래의 이중정 또는 캡슐 제제의 제조 공정과는 달리 속방 효과를 가지는 과립과 서방 효과를 가지는 미니정제를 제조한 후 과립과 미니정제를 캡슐에 충진하는 것으로 제조 공정이 비교적 단순하고 종래의 이중정과 용출 프로파일이 유사한 패턴을 보인다는 장점이 있다.

이에 본 발명자들은 제조 공정의 단순화 및 이중정과 유사한 용출 프로파일을 동시에 충족시키기 위하여 미니정제와 과립을 동시에 투입한 캡슐제제를 제조하였고, 이중정과 유사한 용출패턴을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 모사프리드 구연산염을 유효성분으로 하는 미니정제와 과립을 제조하여 캡슐에 투입한 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제를 특징으로 하며, 복잡한 이중정 및 캡슐 제제 제조공정을 탈피하여 속방형태와 서방형태를 동시에 만족하는 캡슐 제제를 간단하게 제조할 수 있고, 그 용출 패턴 또한 이중정과 유사한 용출패턴을 보이는 모사프리드 구연산염을 유효성분으로 하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 모사프리드 구연산염을 유효성분으로 하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

하나의 실시 형태로서, 본 발명은 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제를 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 모사프리드 구연산염은 대표적인 프로키네틱 제제로서, 인간의 위장관 전체에 걸쳐 위장 배출 가속화 하고 위염의 치료, 역류성 식도염, 기능성 소화 불량 및 과민성 대장 증후군에 탁월한 효능을 지닌다.

본 발명에 있어서, 상기 서방성은 서방성 약물 방출 체제로서 단순히 천천히 방출되는 시스템으로 일정 시간 이상 약물 농도가 일정하게 유지되도록 함으로써 매일 1 내지 2회 복용하는 시스템으로 만성 질환에 주로 이용되는 시스템이다.

본 발명에 있어서, 상기 미니정제는 정제와 마찬가지로 의약품을 일정한 형상으로 압축하여 만든 것을 말하나, 직경의 변화가 없는 보통의 정제와는 다르게 미니정제의 직경이 다양하게 변화가 가능하고, 미니정제의 직경이 작아질수록 캡슐 내에 투입 가능한 미니정제의 개수가 증가한다는 특징을 가지고 있다. 또한 상기 캡슐 제제는 의약품을 액상, 현탁상, 물상, 분말상, 과립상, 미니정제 또는 펠렛 등의 형태로 캡슐에 충전하거나 캡슐기제로 피포 성형하여 만든 것을 말하나, 본 발명에서 사용한 캡슐 제제는 과립과 미니정제의 형태로 캡슐에 동시에 충전하거나 캡슐기제로 피포 성형하는 방법을 사용하였다.

상기 위장관 질환은 만성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 만성설사, 과민대장, 자극성 장염, 만성 위염, 만성 복통, 신경성 위장병 등 여러 가지 이름으로 불리기도 하며, 위장관의 통증, 변비, 설사, 구토 등 여러 가지 증상을 반복적으로 가지는 질환으로서, 위장관에서 발생하는 다양한 증상을 예로 들 수 있으나 그 종류가 이에 제한되지는 않는다.

또 하나의 실시 형태로서, 본 발명은 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제를 제조하기 위해서는 미니정제와 과립을 혼합, 연합 및 과립화 공정을 통하여 각각 제조한 후 미니정제를 타정하고 과립과 미니정제를 캡슐에 충전시켜 제조한다.

구체적으로,

(a) 모사프리드 구연산염과 부형제인 유당수화물을 고속 연합기에 넣고 혼합한 후, 미리 준비된 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈을 결합제로 가하여 과립 연합물을 제조하는 단계;

(b) 상기 (a)의 과립 연합물을 과립화하여 과립을 제조하는 단계;

(c) 모사프리드 구연산염과 부형제, 서방화 기제 및 붕해제를 고속 연합기에 넣고 혼합한 후, 미리 준비된 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈을 결합제로 가하여 미니정제 연합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 (c)의 미니정제 연합물을 건조하고 정립하고 활택제를 첨가하여 혼합한 후 미니정제 혼합물을 제조하는 단계;

(e) 상기 (d)의 미니정제 혼합물을 타정기를 이용하여 타정하여 미니정제 타정물을 제조하는 단계; 및

(f) 상기 (b)의 과립과 상기 (e)의 미니정제 타정물을 캡슐에 충전하고 오파드라이를 통해 캡슐을 코팅하는 단계를 포함하는 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제를 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 모사프리드 구연산염은 캡슐 제제 중량 대비 10 내지 20 중량% 포함되는 것이 바람직하다. 10 중량% 미만이 포함되면 약리학적 효과가 떨어지며, 20중량%을 초과하여 포함되면 연변, 설사, 구갈 등의 부작용이 발생할 수 있다.

상기 부형제는 원하는 크기의 과립과 미니정제를 만들 수 있도록 부피를 증가시키는 역할을 하는 것으로서 약제학적으로 허용 가능한 것이라면 그 종류가 제한되지 않으며, 유당, 전분, 백단, 만니톨, 소르비톨, 미결정셀룰로오스 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는 유당수화물, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이다.

상기 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 모사프리드 구연산염의 용출을 향상시키기 위해 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 일례로는 크로스카멜로스소듐(Croscamellose sodium), 소듐스타치글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 미세결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidine)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP), 저치환하이드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch) 및 소듐알기네이트(Sodium alginate)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 붕해제로, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 사용할 때 효과적이며, 상기 붕해제는 경구용 고형 제제에 첨가하여 약제학적으로 허용되는 방법으로 추가적으로 첨가될 수 있으며 제제의 보다 신속한 방출을 목적으로 2차 붕해제를 추가로 사용할 수 있다. 붕해제는 전체 중량대비 10 내지 30중량%로 사용하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 20 내지 30중량%를 사용한다.

상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈(관용명은 포비돈이며 분자량이 30인 포비돈 K-30이 사용됨)을 사용하였으며, 합성 수용성 고분자로서 유기용매에도 용해 가능하며 제제의 결합력을 증대시키는 역할을 한다. 결합제는 캡슐 제제 중량의 3 내지 10중량%를 첨가하는 것이 바람직하며, 결합제를 3중량% 미만으로 첨가할 경우 결합력이 약하여 펠렛의 타정이 어려우며, 결합제를 10중량% 초과하여 첨가할 경우 약물의 용출률 조절이 어려워진다.

상기 활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호 간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(punch)-다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 한다. 본 발명에서의 활택제는 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘의 혼합물을 사용할 수 있다. 활택제는 캡슐 제제 중량 대비 1 내지 5중량%를 첨가하는 것이 바람직하며, 활택제를 1중량% 미만으로 첨가할 경우 정제의 타정이 어려워지며, 5중량% 초과하여 첨가할 경우 활택제 과립의 코팅현상으로 인하여 정제의 용출 양상에 영향을 미친다.

또한 본 발명에 사용되는 상기 서방화 기제인 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 건조 중량을 기준으로 10:1 내지 1:1 중량비(w/w)로 혼합하여 미니정제를 제조하는 것이 바람직하다.

본 발명의 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제의 경우, 시사프리드(Cisapride)에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없어 안전하게 사용할 수 있다.

또한 종래의 이중정 또는 캡슐 제제에 비하여 제조 공정이 단순하고, 보통의 정제와는 달리 유효성분이 캡슐에 충전되어 있어 미생물 등에 의한 오염 및 변질의 위험이 적다. 그리고, 이중정에서 보여지는 용출 프로파일과 유사한 패턴을 가진다는 장점이 있다.

도 1은 본 발명에 따른 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 캡슐 제제에 대한 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따라 실시예 2 내지 5에서 제조된 캡슐 제제 5mg의 용출액 pH 4.0 조건에서 용출률을 나타낸 것이다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예 1 : 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 캡슐 제제의 제조

1-1. 모사프리드 구연산염을 포함하는 과립의 제조

모사프리드 구연산염과 유당수화물을 고속 연합기에 넣고 혼합한 후, 미리 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액을 가하여 연합 및 과립화 공정을 통해 과립을 제조하였다.

1-2. 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제의 제조

모사프리드 구연산염과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(4,000cps, HPMC 2910), 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100,000cps, HPMC 2208), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후, 미리 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액을 가하여 연합 및 과립화하고, 캐비넷 건조기에서 50 내지 60 온도로 30 내지 40분 동안 건조시킨다(LOD 2% 이하). 정립한 후에 이산화규소와 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고 미니정제를 제조한다.

1-3. 캡슐 제제의 제조

상기에 제조된 과립과 미니정제를 캡슐 충진기를 이용하여 캡슐에 충진시키고 오파드라이에 메탄올을 용매로 하여 코팅하여 캡슐 제제를 제조하였다.

실시예 2-5 : 유효성분의 함량에 따른 미니정제 함유 캡슐 제제의 제조

모사프리드 구연산염의 함량의 차이에 따른 미니정제 함유 캡슐 제제의 성질을 비교하기 위해, 상기 실시예 1에서 제조한 캡슐 제제 중 모사프리드 구연산염의 함량을 변화시켜 각 성분이 하기 표 1의 함량이 되도록 하여 미니정제 함유 캡슐 제제를 제조하였다.

구분	분류	성분	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5
과립	주성분	모사프리드 구연산염	5	8	10	13
	부형제	유당수화물	65	62	60	57
	결합제	포비돈 K-30	5	5	5	5
	합계 (mg/정)		75	75	75	75
미니 정제	주성분	모사프리드 구연산염	10	7	5	2
	부형제	미결정셀룰로오스	13	16	18	21
	부형제	유당수화물	10	10	10	10
	서방화 기제	저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2910)	6	6	6	6
	서방화 기제	고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2208)	16	16	16	16
	결합제	포비돈 K-30	5	5	5	5
	붕해제	저치환도프로필셀룰로오스	14	14	14	14
	활택제	이산화규소	0.4	0.4	0.4	0.4
	활택제	스테아르산마그네슘	0.6	0.6	0.6	0.6
용매		메탄올	170	170	170	170
코팅제		오파드라이	5	5	5	5
합계 (mg/정)			155	155	155	155

실시예 6 : 용출률 테스트

상기에서 제조된 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 캡슐 제제의 인비트로(In-vitro)에서 용출률 테스트를 실시하여 pH 4.0 조건에서의 모사프리드 구연산염 미니정제 함유 캡슐 제제의 용출 양상을 확인하였고 그 결과를 표 2, 도면 2에 나타내었다.

본 발명의 미니정제 함유 캡슐 제제로 이루어진 서방형 제제는 24시간 동안 약물이 일정한 농도로 지속적으로 용출되며, pH 4.0 조건을 기준 용출로 하여, 이 pH 조건에서 아래 용출 시험법으로 시험할 때 1시간 후 용출률은 30 내지 42%, 4시간 후 용출률은 46 내지 75%, 8시간 후 용출률은 65 내지 89%, 16시간 후 용출률은 91 내지 100%로 나타나 용출시간이 일반적인 서방정과 유사한 용출패턴을 보이는 것을 관찰하였다.

- pH 4.0 용출액 조건에서 용출률 테스트

검체 : 실시예 2 내지 5의 모사프리드 구연산염 포함 미니정제 함유 캡슐 제제

용출시험액 : 대한민국약전 붕해시험법 (pH 4.0) 900ml,

시험온도 : 37.5℃

용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전

시험액 (pH 4.0)	평균 용출률 (%)
시험액 (pH 4.0)	1시간	2시간	4시간	6시간	8시간	10시간	12시간	16시간	24시간
실시예 2	42.1	60.4	75.4	81.7	89.0	92.7	95.7	99.4	100
실시예 3	36.4	55.7	66.7	75.4	80.0	85.4	91.0	95.4	97.5
실시예 4	32.8	45.7	54.7	62.8	71.8	80.9	88.7	92.4	94.2
실시예 5	30.1	38.7	46.8	55.9	65.7	75.9	86.4	91.2	94.0

Claims

유효성분으로써 모사프리드 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제에 있어서,
상기 캡슐 제제는 유효성분, 부형제 및 결합제로 이루어지는 과립과, 유효성분, 부형제, 서방화 기제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어지는 미니정제가 함유된 서방성 캡슐 제제로서,
상기 서방화 기제로 고점도 내지 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 중량비 10:1 내지 1:1로 혼합 사용하여 1개 이상의 미니정제를 형성하는 것을 특징으로 하여 대한민국약전 용출 시험법 제 2법(패들법)에 따라 37℃ pH 4.0 용출액에서 하기의 용출 프로파일을 만족하는 것을 특징으로 하는 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 함유 제어방출형 캡슐 제제:
1시간 후 용출률은 30 내지 42%, 8시간 후 용출률은 65 내지 89%, 16시간 후 용출률은 91 내지 100%가 용출됨을 특징으로 하는 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제.
제 1항에 있어서,
상기 유효성분은 캡슐 제제 전체 중량에 대하여 10 내지 20 중량%, 부형제 20 내지 60중량%, 붕해제 10 내지 30중량%, 결합제 3 내지 10중량% 및 활택제 1 내지 5중량%를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제.
제 2항에 있어서,
상기 유효성분은 캡슐 제제 전체 중량에 대하여 보다 바람직하게 11 내지 18중량%, 부형제 30 내지 50중량%, 붕해제 20 내지 30중량%, 결합제 4 내지 8중량% 및 활택제 2 내지 3중량%를 포함하여 이루어지는 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 부형제는 유당, 전분, 백단, 만니톨, 소르비톨, 미결정셀룰로오스에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 붕해제는 크로스카멜로스소듐(Croscamellose sodium), 소듐스타치글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 미세결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidine), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP), 저치환하이드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch) 및 소듐알기네이트(Sodium alginate)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제.
(a) 모사프리드 구연산염과 부형제인 유당수화물을 고속 연합기에 넣고 혼합한 후, 미리 준비된 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈을 결합제로 가하여 과립 연합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a)의 과립 연합물을 과립화하여 과립을 제조하는 단계;
(c) 모사프리드 구연산염과 부형제, 서방화 기제 및 붕해제를 고속 연합기에 넣고 혼합한 후, 미리 준비된 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈을 결합제로 가하여 미니정제 연합물을 제조하는 단계;
(d) 상기 (c)의 미니정제 연합물을 건조하고 정립하고 활택제를 첨가하여 혼합한 후 미니정제 혼합물을 제조하는 단계;
(e) 상기 (d)의 미니정제 혼합물을 타정기를 이용하여 타정하여 미니정제 타정물을 제조하는 단계; 및
(f) 상기 (b)의 과립과 상기 (e)의 미니정제 타정물을 캡슐에 충전하고 오파드라이를 통해 캡슐을 코팅하는 단계를 포함하는 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염을 포함하는 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제를 제조하는 방법.