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CN105418363A - 一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法 - Google Patents

一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法 Download PDF

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CN105418363A
CN105418363A CN201510730103.8A CN201510730103A CN105418363A CN 105418363 A CN105418363 A CN 105418363A CN 201510730103 A CN201510730103 A CN 201510730103A CN 105418363 A CN105418363 A CN 105418363A
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guanidine
acetic acid
tertiary butyl
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CN201510730103.8A
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刘怀振
马居良
田延红
沈乃涛
郭明
李文丽
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SHANDONG CHUANCHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd
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SHANDONG CHUANCHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，先将氢化钠加至干燥的四氢呋喃中，搅拌并降温至0℃，加入磷酰基乙酸三乙酯，搅拌，加入4-叔丁基环己酮的四氢呋喃溶液，升至室温、搅拌，然后将所得4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯加至甲醇中，再加入雷尼镍，在氢气氛围中反应，最后将所得4-叔丁基环己基乙酸乙酯与氢氧化钠水溶液混合，加热，搅拌，得4-叔丁基环己基乙酸。本发明提供了一种有效的生产4-叔丁基环己基乙酸的方法，该方法反应步骤短、收率高、纯化等后处理简单，易于工业化生产操作。

Description

一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法
技术领域
本发明属于化学药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种药物布帕伐醌中间体4-叔丁基环己基乙酸的合成方法。
背景技术
布帕伐醌（式I）是Pitman-Moore公司开发的一种治疗牛泰勒焦虫病的药物，牛泰勒焦虫病是一种对牛危害严重的血液原虫病，发病季节一般为每年的5～8月份，死亡率6%～60%。布帕伐醌于1991年在非洲、中东及远东的一部分国家上市，是目前治疗牛泰勒焦虫病最有效的药物，其治疗剂量为2.5毫克/公斤，治愈率大约在90%～98%之间。
式I。
到目前为止，布帕伐醌的合成方法见诸于文献报道的有三种：1）以2-氯-1,4-萘醌、对叔丁基环己基乙酸为起始原料，经过缩合、水解两步反应制备布帕伐醌；2)以2-乙氧基-1,4萘醌、对叔丁基环己基乙酸为起始原料经过缩合、水解两步反应制备布帕伐醌；3)以1,4-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己基乙醛为原料经过缩合、重排两步来制备布帕伐醌。以上三种方法各有有缺点，但到目前为止，现有的用于工业化生产布帕伐醌的方法主要是第一种，也就是以2-氯-1,4-萘醌、对叔丁基环己基乙酸为起始原料来制备布帕伐醌。
4-叔丁基环己基乙酸（式II）作为合成布帕伐醌的两种最主要原料之一，直接影响着布帕伐醌生产的成本、规模及后续的推广应用。但到目前为止，尚无现成的关于4-叔丁基环己基乙酸的合成文献发表。
式II。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足而提供一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，该方法反应步骤短、收率高、纯化等后处理简单，易于工业化生产操作。
一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，包括以下步骤：
步骤1，将氢化钠加至干燥的四氢呋喃中，搅拌并降温至0℃，加入磷酰基乙酸三乙酯，搅拌，加入4-叔丁基环己酮的四氢呋喃溶液，升至室温、搅拌，得4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯；
步骤2，将步骤1所得4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯加至甲醇中，再加入雷尼镍，在氢气氛围中反应，得4-叔丁基环己基乙酸乙酯；
步骤3，将步骤2所得4-叔丁基环己基乙酸乙酯与氢氧化钠水溶液混合，加热，搅拌，得4-叔丁基环己基乙酸。
进一步地，步骤1中氢化钠和4-叔丁基环己酮的摩尔比为1.05～1.25：1，优选1.05：1。
进一步地，步骤2中雷尼镍的用量为4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯用量的5.8%。
进一步地，步骤2中氢气压力为1～3MPa，优选2MPa，反应温度为55℃。
进一步地，步骤3中4-叔丁基环己基乙酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为2.8：1。
进一步地，步骤3中加热温度为85℃。
具体反应路线如下：
本发明提供了一种有效的生产4-叔丁基环己基乙酸的方法，该方法反应步骤短、收率高、纯化等后处理简单，易于工业化生产操作；各步反应安全环保，未涉及毒性较大、污染较大的溶剂或试剂，无污染较大的废气、废液、废渣产生；各步反应条件温和，无高温、低温、以及严格的忌水忌氧反应；所用原料廉价易得，均可从市场上直接买到，价格低廉。
附图说明
图1为实施例1中所合成的4-叔丁基环己基乙酸的GC谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但不限与此。
本发明所述室温具有本领域公认的含义，一般是指25±5℃。
实施例中所用的4-叔丁基环己酮购自于石家庄斯迪亚诺精细化工有限公司，纯度为98%；所用的磷酰基乙酸三乙酯购自于上海海曲化工有限公司，纯度为99%；雷尼镍购自于杭州方盛化工有限公司；浓盐酸为市售质量分数37%的盐酸。
实施例1
4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，步骤如下：
步骤1，4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯的合成
将氢化钠（市售含量60%）14.74g(0.37mol)悬浮于500mL干燥的四氢呋喃中，搅拌并用冷阱将反应体系降温至0℃，将磷酰基乙酸三乙酯76.6mL(0.386mol)滴加至上述反应体系中并在0℃下搅拌反应15分钟，将4-叔丁基环己酮54g（0.35mol）溶解在100mL四氢呋喃中，在0℃下滴加至上述反应体系中，滴加完毕后将反应体系温度升至室温，在室温下再搅拌反应2小时，然后用500mL水淬灭反应，减压浓缩移除部分四氢呋喃，然后用300mL×2甲基叔丁基醚萃取水相，有机相合并后再用200ml×3饱和食盐水洗涤，有机相干燥浓缩后得73.8g油状物即为4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯(收率94%，纯度96.6%)，不经过后处理，直接用于下一步。
步骤2，4-叔丁基环己基乙酸乙酯得合成
将4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯50g(0.223mol)，500mL甲醇依次置于1L高压氢化反应釜中，加入2.9g雷尼镍，氢化釜用氢气置换三次排除空气后用氢气加压至2MPa，加热该体系至55℃进行氢化还原反应，至压力不再下降时视为反应结束，整个反应耗时5小时（反应过程中当氢气压力低于1MPa时，及时补充氢气，始终保持反应氢气压力为2MPa）。然后泄压，过滤反应体系除去雷尼镍，浓缩滤液得48.4g油状物即为4-叔丁基环己基乙酸乙酯（收率96%，纯度94.3%）。不经过进一步纯化，直接用于下一步。
步骤3，4-叔丁基环己基乙酸的合成
依次将4-叔丁基环己基乙酸乙酯30g(0.133mol)、300mL水、氢氧化钠15g（0.375mol）加入到500mL反应瓶中，加热体系至85℃，在该温度下搅拌反应6小时，冷却反应液至室温，加入35mL浓盐酸酸化反应体系，将该体系用冰水浴冷却至5℃，并在该温度下继续搅拌3小时，有固体析出，过滤，30℃真空干燥得22.3g固体，即为4-叔丁基环己基乙酸（收率85%，纯度99.6%）。
合成产物分析数据:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.43(d,J=8Hz)，2.24(d，J=7Hz)，1.92-1.47(m，5H)，1.18-0.90(m，5H)，0.87(m，9H)；GCMS(M+1)199.43
实施例2：对比例
1）4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯的合成（调整4-叔丁基环己酮与磷酰基乙酸三乙酯投料摩尔比率为1：1.3）
将氢化钠（市售含量60%）14.74g(0.37mol)悬浮于500mL干燥的四氢呋喃中，搅拌并用冷阱将反应体系降温至0℃，将磷酰基乙酸三乙酯76.6mL(0.386mol)滴加至上述反应体系中并在0℃下搅拌反应15分钟，将4-叔丁基环己酮45.7g（0.296mol）溶解在100mL四氢呋喃中，在0℃下滴加至上述反应体系中，滴加完毕后将反应体系温度升至室温，在室温下再搅拌反应2小时，然后用500ml水淬灭反应，减压浓缩移除部分四氢呋喃，然后用300mLX2甲基叔丁基醚萃取水相，有机相合并后再用200mlX3饱和食盐水洗涤，有机相干燥浓缩后得61.6g油状物即为4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯(收率92.8%，纯度95.7%)。
结论：增加磷酰基乙酸三乙酯投料摩尔比对产物的收率及纯度影响不大，但由于增加了磷酰基乙酸三乙酯的投料比，使得产物的生产成本有所增加。
2)4-叔丁基环己基乙酸乙酯得合成（降低氢化还原反应过程中氢气的压力为1MPa）
将4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯50g(0.22mol)，500mL甲醇依次置于1L高压氢化反应釜中，加入2.9g雷尼镍，氢化釜用氢气置换三次排除空气后用氢气加压至1MPa,加热该体系至55℃进行氢化还原反应，至压力不再下降时视为反应结束，整个反应耗时9小时（反应过程中当氢气压力低于0.5MPa时，及时补充氢气，始终保持反应氢气压力为1MPa）。然后泄压，过滤反应体系除去雷尼镍，浓缩滤液得47g油状物即为4-叔丁基环己基乙酸乙酯（收率93.2%，纯度95.3%）。
结论：降低氢化还原反应过程中氢气的压力为1MPa会使反应的时间延长，但对产物的收率及纯度影响不是很大。
实施例3：对比例
4-叔丁基环己基乙酸乙酯得合成（增加氢化还原反应过程中氢气的压力到3MPa）
将4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯50g(0.22mol)，500mL甲醇依次置于1L高压氢化反应釜中，加入2.9g雷尼镍，氢化釜用氢气置换三次排除空气后用氢气加压至3MPa,加热该体系至55℃进行氢化还原反应，至压力不再下降时视为反应结束，整个反应耗时3.5小时（反应过程中当氢气压力低于2MPa时，及时补充氢气，始终保持反应氢气压力为3MPa）。然后泄压，过滤反应体系除去雷尼镍，浓缩滤液得48.1g油状物即为4-叔丁基环己基乙酸乙酯（收率95.3%，纯度94.7%）。
结论：增加氢化还原反应过程中氢气的压力到3MPa会缩短反应的时间，但对产物的收率及纯度影响不大。
尽管通过对本发明实施方案以及非限定性实施例的讨论描述了本发明，但是根据本发明和权利要求书，本领域技术人员可想到其他的实施方案和变通方案，它们也包含在本发明的预期范围内，所以本发明的范围应该只能由权利要求来解释和定义。

Claims (8)

1.一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，将氢化钠加至干燥的四氢呋喃中，搅拌并降温至0℃，加入磷酰基乙酸三乙酯，搅拌，加入4-叔丁基环己酮的四氢呋喃溶液，升至室温、搅拌，得4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯；
步骤2，将步骤1所得4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯加至甲醇中，再加入雷尼镍，在氢气氛围中反应，得4-叔丁基环己基乙酸乙酯；
步骤3，将步骤2所得4-叔丁基环己基乙酸乙酯与氢氧化钠水溶液混合，加热，搅拌，得4-叔丁基环己基乙酸。
2.根据权利要求1所述的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，其特征在于：步骤1中氢化钠和4-叔丁基环己酮的摩尔比为1.05～1.25：1。
3.根据权利要求2所述的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，其特征在于：步骤1中氢化钠和4-叔丁基环己酮的摩尔比为1.05：1。
4.根据权利要求1所述的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，其特征在于：步骤2中雷尼镍的用量为4-叔丁基环己烷亚基乙酸乙酯用量的5.8%。
5.根据权利要求1所述的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，其特征在于：步骤2中氢气压力为1～3MPa，优选2MPa，反应温度为55℃。
6.根据权利要求5所述的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，其特征在于：步骤2中氢气压力为2MPa。
7.根据权利要求1所述的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，其特征在于：步骤3中4-叔丁基环己基乙酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为2.8：1。
8.根据权利要求1所述的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，其特征在于：步骤3中加热温度为85℃。
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