CN105324380A - 吡咯并[2,3-b]吡啶cdk9激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(IIIa)的化合物和其可药用盐,其中R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5具有说明书中给出的任何含义。本发明化合物可用作治疗疾病包括癌症的药物。本发明也提供含有一种或多种式(IIIa)化合物的药物组合物。
Description
发明背景
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其活性依赖于细胞周期蛋白伴侣的结合和激活。这些异源二聚体复合物可以响应于不同刺激而使参与转录和细胞周期进程控制的各种底物磷酸化。CDK8和CDK9在RNA聚合酶II转录的控制中具有关键作用。CDK9对多种细胞因子特异性响应,包括肿瘤坏死因子和白介素-6,表明它可能在多种生理过程,特别是免疫应答、炎症、细胞活化和分化的调节中具有特殊作用。
失调的CDK活性是人癌症的标志,并且已经报道了多种遗传和表观遗传事件,如细胞周期蛋白的过表达,CDK抑制蛋白的水平降低或CDK的功能获得(gain-offunction)突变引起这些酶的活性增加,并且在肿瘤细胞中提供了选择性生长优势。CDK9抑制引起短暂mRNA转录物和它们的相关蛋白产物的迅速耗竭。编码参与细胞生长、增殖和肿瘤发生的蛋白(Myc、细胞周期蛋白D1和Mcl-1)的许多基因的特征在于短暂的mRNA和蛋白,因此CDK9抑制的后果包括通过在许多细胞途径的功能丧失的抗增殖和促细胞凋亡作用。依赖于不稳定的促存活蛋白(例如,Mcl-1)的肿瘤类型,包括多发性骨髓瘤、CLL、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌以及MYC-驱动的肿瘤(多种癌症类型),可能易受CDK9抑制的影响。在其中NF-κB具有组成型活性且促进化疗耐受性的肿瘤中,CDK9抑制剂也可能与标准护理结合是有效的。这包括血液恶性肿瘤以及实体瘤(乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑色素瘤和胰腺癌)。因此,通过抑制单个蛋白,CDK9抑制靶向多种癌症相关的途径,从而使CDK9成为抗癌治疗的一个有吸引力的靶标。(NatureReviewsCancer:2009,9,153-166)。
CDK9抑制剂还可以应用于心脏病学和病毒学的治疗中,因为很多病毒对于它们的基因组转录依赖于被感染的宿主。(细胞周期蛋白依赖性激酶9:肿瘤学、病毒学和心脏病学中的一种重要转录调节蛋白和潜在药物靶标。TrendsinPharmacol.Sci.2009,29.302-312;心脏肥大中的CDK9药理学靶标。MedRes.Rev.201030:646-66;通过靶向改变的宿主细胞途径的新型HIV-1治疗剂。ExpertOpinBiolTher.20099:1369-82)。
CDK9抑制剂也已经被报道为用于治疗慢性、炎性和神经性疼痛的潜在治疗剂(WO2008/049856;WO2009/047359)。
鉴于上述情况,在本领域中需要可以抑制CDK9活性的小分子治疗剂。本发明至少满足了这一需要。
发明简述
一方面,本发明涉及式(IIIa)化合物或其可药用盐,
其中
X1、X2、X3、X4和X5之一是N;并且其余的是CR3A;或
X1、X2、X3、X4和X5的两个是N;并且其余的是CR3A;
R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br和I;
R2A选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R3A每次出现时各自独立地选自H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R4选自R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;
R4A选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R6定义中的苯基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R7定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R7定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和杂环烷基;其中R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:芳基、杂芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R8定义中的杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R10每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R10定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基;其中R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R11定义中的芳基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环烷基、杂环烯基;其中R13定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R13定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R14每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R15每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R15定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个OCH3取代;和
R16每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在式(IIIa)的一个实施方案中,R2是氢,R4是R4A和R4A是氢。在式(IIIa)的另一个实施方案中,R2是氢,R4是R4A,R4A是氢;和R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(IIIa)的另一个实施方案中,R2是氢,R4是R4A,R4A是氢;和R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在式(IIIa)的另一个实施方案中,R2是氢,R4是R4A,R4A是氢;和R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基是未被取代的。在式(IIIa)的另一个实施方案中,R2是氢,R4是R4A,R4A是氢;R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;和X1是N;和X2、X3、X4和X5是C-R3A。在式(IIIa)的另一个实施方案中,R2是氢,R4是R4A,R4A是氢;R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;和X2是N;X4是N;和X2、X3和X5是C-R3A。在式(IIIa)的另一个实施方案中,R2是氢,R4是R4A,R4A是氢;R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;X1是N;和X2、X3、X4和X5是C-R3A;和R3A每次出现时独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl。在式(IIIa)的另一个实施方案中,R2是氢,R4是R4A,R4A是氢;R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;X2是N;X4是N;和X2、X3和X5是C-R3A;和R3A每次出现时独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl。在式(IIIa)的另一个实施方案中,R2是氢,R4是R4A,R4A是氢;R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;X2是N;X4是N;和X2、X3和X5是C-R3A;R3A每次出现时独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl;和R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、苯基和杂芳基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、SR9和OH;其中R6定义中的苯基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2和Cl。
另一个实施方案涉及选自下述的式(IIIa)化合物:
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-{2-[1-(丙-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
3-{4-[6-(苄基氨基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲基酯;
4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-(4-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2,5-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺;
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-[6-(苄基氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
3-{4-[6-(苄基氨基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲基酯;
N-苄基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
6-[2-(3-氨基环己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苄基吡啶-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺;
N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(3-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2,6-二氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺;
N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺;
1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
5-氯-N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡啶-2-胺;
N-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺;
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯磺酰胺;
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯甲酰胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯;
5-氯-N-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸;
{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸;
1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]哌啶-1-基}乙酮;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺;
(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-3-醇;
N-苄基-5-氯-6-(2-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲腈;
5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(4-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(3-氨基环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺;
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-(2,6-二氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
N-(环丙基甲基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
N-苄基-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡嗪-2-胺;
N-苄基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡嗪-2-胺;
N-(3,5-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺;
N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3,5-二氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
1-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
N-苄基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)乙酮;
3-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙烷-1,2-二醇;
[(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)磺酰基]氨基甲酸乙基酯;
4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
3-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇;
{[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基甲酸乙基酯;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
3-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙烷-1,2-二醇;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺;
3-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇;
2-羟基-1-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
N-甲基-4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
3,5-二氟-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
3,5-二氟-N-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-甲酸;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-甲酰胺;
N-甲基-5-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺;或其可药用盐。
另一方面,本发明涉及包含可药用赋形剂和治疗有效量的式(IIIa)化合物或其可药用盐的药物组合物。
另一方面,本发明涉及治疗患者的癌症的方法,包括将治疗有效量的式(IIIa)化合物或其可药用盐施用于癌症患者。在某些实施方案中,癌症选自听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、发育不良、化生、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤、头颈癌、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴内皮肉瘤(lymphagioendothelio-sarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺癌、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T-细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、睾丸癌、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症(Waldenstr?m'smacroglobulinemia)、睾丸肿瘤、子宫癌症和肾母细胞瘤。在某些实施方案中,本发明进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
发明详述
缩写和定义
除非本文中另行定义,与本发明相关使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。所述术语的含义和范围应当清晰,但是,如果有任何潜在歧义,本文中提供的定义优先于任何词典或外来定义。在本申请中,除非另外说明,“或”的使用是指“和/或”。此外,术语“包括(including)”以及其它形式的使用,如“包括(includes)”和“包括(included)”,不是限制性的。关于本专利申请(包括权利要求书)中的词语“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的使用的提及,申请人指出,除非上下文另外要求,这些词语的使用应清楚地理解为它们是指包含性的而非排它性的,并且申请人希望在解释本专利申请(包括后面的权利要求)时如此解释这些词语中的每一个。在本文任何取代基中或在本发明的化合物或任何其它结构式中出现多于一次的变量,其在每一处的定义独立于其在其它各处的定义。取代基的组合只有在产生稳定化合物时才可容许。稳定的化合物是可以以可用的纯度从反应混合物中分离的化合物。
要理解的是,本文中的所有组合保持适当的化合价,具有多于一个原子的一价基团通过它们的左端连接,二价基团从左向右绘制。
如说明书和所附权利要求中所用,除非作出相反的规定,下列术语具有指出的含义:
术语“烷基”(单独或与其它术语结合)是指通常含有1至约10个碳原子;或在另一个实施方案中1至约8个碳原子;在另一个实施方案中1至约6个碳原子;和在另一个实施方案中1至约4个碳原子的直链或支链饱和烷烃基团。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、戊烷-3-基、2,2-二甲基丙烷-2-基、庚烷-4-基和2,6-二甲基庚烷-4-基等。术语“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基,并且“C1-C3烷基??”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。
术语“烯基”(单独或与其它术语结合)是指含有一个或多个双键和通常2至约10个碳原子;或在另一个实施方案中2至约8个碳原子;在另一个实施方案中2至约6个碳原子;和在另一个实施方案中2至约4个碳原子的直链或支链的链烯烃基团。这样的取代基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。术语“C2-C6烯基”是指包含2至6个碳原子的烯基。
术语“炔基”(单独或与其它术语结合)是指含有一个或多个三键和通常2至约10个碳原子;或在另一个实施方案中2至约8个碳原子;在另一个实施方案中2至约6个碳原子;和在另一个实施方案中2至约4个碳原子的直链或支链炔烃基团。这样的取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等。术语“C2-C6炔基”是指2至6个碳原子的炔基。
术语“环烷基”(单独或与其它术语结合)是指含有3个或更多个碳环原子(“环原子”是键合在一起形成一个或多个环状取代基的环的原子)的饱和环状烃基取代基。环烷基可以是通常含有3至8个碳环原子,更通常3至6个环原子的单碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。或者环烷基可以是多环的(含有多于一个环)。多环环烷基的实例包括桥连碳环基、稠合碳环基和螺环碳环基。
术语“C3-C7环烷基”(单独或与其它术语结合)是指含有3至7个碳环原子的单环环烷烃的饱和环状基团。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环己基(环己烷基)和环庚基。
术语“环烯基”(单独或与其它术语结合)是指含有4个或更多个碳环原子(“环原子”是结合在一起以形成一个或多个环取代基的环的原子)的部分不饱和环烃基取代基。
环烯基可以是单碳环,其通常含有4-8个碳环原子,更典型地为4-6个环原子。单环环烯基的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。或者环烯基可以是多环的(含有多于一个环)。多环环烯基的实例包括桥连环烯基、稠合环烯基和螺环环烯基。
术语“C5-C7环烯基”(单独或与其它术语结合)是指含有5至7个碳环原子的部分不饱和的单环环烷基团。单环环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语“杂环烷基”(单独或与其它术语结合)是指具有碳原子和1个或多个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族饱和单环或多环杂环烷基团,其中,当两个O原子或一个O原子和一个S原子存在时,所述两个O原子或一个O原子和一个S原子不彼此键合。杂环烷基可以是单碳环,其通常含有3-8个环原子,更典型地为3-6个环原子。单环杂环烷基的实例包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、噻噁基、三噻烷基、氮杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂?基、氧杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氧杂?基、硫杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-硫杂?基、氮杂环辛基(azocanyl)、硫杂环辛基(thiocanyl)、氧杂环辛基(oxocanyl)、四氢-2H-噻喃基1,1-二氧化物和3,4,5,6-四氢-2H-氧杂辛因基(oxocinyl)。或者杂环烷基可以是多环的(含有多于一个环)。多环杂环烷基的实例包括桥连杂环烷基、稠合杂环烷基和螺环杂环烷基,其中至少一个环是杂环烷基,并且其它是杂环烷基或环烷基环。
术语“杂环烯基”(单独或与其它术语结合)是指具有碳原子和1个或多个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族部分不饱和单环或多环杂环烯烃基团,其中,当两个O原子或一个O原子和一个S原子存在时,所述两个O原子或一个O原子和一个S原子不彼此键合。杂环烯基可以是单碳环,其通常含有3-8个环原子,更典型地为3-6个环原子。单环杂环烯基的实例包括1,2,3,6-四氢吡啶基和4,5-二氢-1H-咪唑基。或者杂环烯基可以是多环的(含有多于一个环)。多环杂环烯基的实例包括桥连杂环烯基、稠合杂环烯基和螺环杂环烯基,其中至少一个环是杂环烯基,并且其它是杂环烯基、杂环烷基、环烯基或环烷基环。或者,多环杂环烯基可以由一个或多个杂环烷基环和一个或多个环烯基环组成。多环杂环烯基的实例包括8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基。
术语“5-7元杂环烷基”(单独或与其它术语结合)是指具有碳原子和1-3个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族单环基团,其中,当两个O原子或一个O原子和一个S原子存在时,所述两个O原子或一个O原子和一个S原子不彼此键合。
术语“4元单环杂环烷基”(单独或与其它术语结合)是指具有3个碳原子和1个选自1个O;1个S;和1个N的杂原子的4元单环基团。
4元单环杂环烷基的说明性实例包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。
术语“5元单环杂环烷基”(单独或与其它术语结合)是指具有1-4个碳原子和选自1个O;1个S;1个N;2个N;3个N;1个S和1个N;1个S和2个N;1个O和1个N;和1个O和2个N的1-3个杂原子的5元单环基团。5元单环杂环烷基的说明性实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。
术语“6元单环杂环烷基”(单独或与其它术语结合)是指具有3-5个碳原子和选自1个O;2个O;3个O;1个S;2个S;3个S;1个N;2个N;3个N;1个S、1个O和1个N;1个S和1个N;1个S和2个N;1个S和1个O;1个S和2个O;1个O和1个N;和1个O和2个N的1-3个杂原子的6元单环基团。6元单环杂环烷基的说明性实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、噻噁烷基和三噻烷基。
术语“7元单环杂环烷基”(单独或与其它术语结合)是指具有5或6个碳原子和选自1个O;2个O;1个S;2个S;1个N;2个N;1个S、1个O和1个N;1个S和1个N;1个S和2个N;1个S和1个O;1个S和2个O;1个O和1个N;和1个O和2个N的1-3个杂原子的7元单环基团。7元单环杂环烷基的说明性实例包括氮杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂?基、氧杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氧杂?基、硫杂环庚基和2,3,4,5-四氢-1H-硫杂?基。
术语“8元单环杂环烷基”(单独或与其它术语结合)是指具有5-7个碳原子和选自1个O;2个O;3个O;1个S;2个S;3个S;1个N;2个N;3个N;1个S、1个O和1个N;1个S和1个N;1个S和2个N;1个S和1个O;1个S和2个O;1个O和1个N;和1个O和2个N的1-3个杂原子的8元单环基团。8元单环杂环烷基的说明性实例包括氮杂环辛基、硫杂环辛基、氧杂环辛基、3,4,5,6-四氢-2H-氧杂辛因基等。
杂环烷基环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1,1–二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基)),并且氮原子可以任选地被季铵化。除非另有说明,上述杂环烷基可以在可能连接且导致生成稳定结构的地方被C-连接或N-连接。例如,哌啶基可以是哌啶-1-基(N-连接)或哌啶-4-基(C-连接)。
术语“芳基”(单独或与其它术语结合)是指芳族烃基。此外,术语“芳基”包括多环芳基,如双环芳基,例如萘基。典型的芳基包括苯基和萘基。术语芳基还包括“9-12元双环芳基”,这是由苯环稠合到以下基团形成的环结构:(1)环烷基或环烯基(例如,2,3-二氢化茚基;1,2,3,4-四氢-萘基;6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基等);(2)另一个苯环(例如,萘基);其中所述稠合连接是在苯环上的相邻碳原子处;或(3)杂环烷基或杂环烯基(例如,苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基)。
术语“杂芳基”(单独或与其它术语结合)是指单环5或6元杂芳基或双环杂芳基。
术语“5元杂芳基”(单独或与其它术语结合)是指具有1-4个碳原子和选自1个O;1个S;1个N;2个N;3个N;4个N;1个S和1个N;1个S和2个N;1个O和1个N;和1个O和2个N的1-4个杂原子的5元单环芳族环基团。5元杂芳基的说明性实例包括,但不限于,呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、2-或3-吡咯基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三唑基。
术语“6元杂芳基”(单独或与其它术语结合)是指具有3-5个碳原子和选自1个N;2个N;和3个N的1-3个杂原子的6元单环芳族环基团。
6元杂芳基的说明性实例包括,但不限于,吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基、2-吡嗪基和三嗪基。
术语“双环杂芳基”(单独或与其它术语结合)是指由5或6元杂芳基与以下基团稠合形成的环结构:(1)独立选择的5元杂芳基;(2)独立选择的6元杂芳基(例如,萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基等);(3)环烷基或环烯基;(4)杂环烷基或杂环烯基;或(5)苯环(例如,苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、或2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、异吲哚基和异喹啉基),其中所述稠合连接在相邻环原子上。稠合连接可以是5或6元杂芳基中的氮(例如,吲嗪)或碳原子。
术语“氢”(单独或与其它术语结合)是指氢并可以表示为-H。
术语“羟基”(单独或与其它术语结合)是指-OH。
术语“羧基”(单独或与其它术语结合)是指-C(O)-OH。
术语“氨基”(单独或与其它术语结合)是指-NH2。
术语“卤素”或“卤代”(单独或与其它术语结合)是指氟(其可表示为-F)、氯(其可表示为-Cl)、溴(其可表示为-Br)或碘(其可表示为-I)。
如果取代基被描述为“取代的”,非氢基团代替该取代基的碳或氮上的氢。因此,例如,取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢的烷基取代基。例如,单氟烷基是被氟取代的烷基,二氟烷基是被两个氟取代的烷基。应该认识到,如果在取代基上存在多于一个取代,各非氢基团可以相同或不同(除非另行指明)。
如果取代基被描述为“被任选取代”,该取代基可以(1)未取代;或(2)被取代。如果取代基被描述为任选被最多特定数量的非氢基团取代,该取代基可以(1)未取代;或(2)被最多该特定数量的非氢基团或被最多该取代基上的可取代位置的最大数量取代,看哪个更小。因此,例如,如果取代基被描述为任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基,则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。例如,四唑基(其只有一个可取代位置)任选被最多一个非氢基团取代。为进一步举例说明,如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢基团取代,则伯氨基氮任选被最多2个非氢基团取代,而仲氨基氮任选被最多仅1个非氢基团取代。如果取代基被描述为任选被一个或多个非氢基团取代,该取代基可以(1)未取代;或(2)被最多该取代基上的可取代位置的最大数量取代。因此,例如,如果取代基被描述为任选被一个或多个非氢基团取代的杂芳基,则具有3个可取代位置的任何杂芳基任选被一个、两个或三个非氢基团取代。例如,四唑基(其只有一个可取代位置)任选被最多一个非氢基团取代。
本专利申请可互换使用术语“取代基(substituent)”和“基团(radical)”。
前缀“卤代”是指该前缀连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素取代。例如,卤代烷基是指其中至少一个氢被卤素替代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到,如果取代基被多于一个卤素取代,这些卤素可以相同或不同(除非另行指明)。
连接多组分取代基的前缀仅适用于第一组分。例如,术语“烷基环烷基”含有两个组分:烷基和环烷基。因此,C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指烷基环烷基的烷基组分含有1至6个碳原子;C1-C6-前缀不描述环烷基组分。为进一步举例说明,卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”是指烷氧基烷基取代基的仅烷氧基组分被一个或多个卤素取代。如果可以替代地或另外地在烷基组分上发生卤素取代,该取代基将改为描述为“卤素取代的烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。最后,如果仅在烷基组分上发生卤素取代,该取代基将改为描述为“烷氧基卤代烷基”。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其附随症状的方法。
术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指防止疾病和/或其附随症状发作或防止个体得病的方法。本文所用的“预防”还包括延迟疾病和/或其附随症状发作和降低个体的得病风险。
术语“治疗有效量”是指足以防止所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻的化合物给药量。
本文所用的术语“组合物”意在包括包含规定量的规定成分以及由规定量的规定成分的结合直接或间接产生的任何产物的产品。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并对其受体无害。
“个体”在本文中被定义为包括动物,如哺乳动物,包括但不限于,灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中,该个体是人。
化合物
本发明化合物可以存在几何异构体。本发明化合物可含有处于E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键,其中术语“E”代表更高阶的取代基位于碳-碳双键或碳-氮双键的两侧,并且术语“Z”代表更高阶的取代基位于碳-碳双键或碳-氮双键的同侧(按照Cahn-Ingold-Prelog优先法则确定)。本发明化合物还可能以“E”和“Z”异构体的混合物存在。围绕环烷基或杂环烷基的取代基也可以被命名为顺式或反式构型。
本发明化合物可以含有处于R或S构型的不对称取代的碳原子,其中术语“R”和“S”的定义参见IUPAC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,PureAppl.Chem.(1976)45,13-10。具有等量R和S构型的含有不对称取代的碳原子的化合物在这些碳原子处是外消旋的。一种构型比另一种构型过量的原子被指定为以较多量存在的构型,优选过量约85%-90%,更优选过量约95%-99%,且仍更优选过量大于约99%。因此,本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体以及相对和绝对立体异构体的混合物。
同位素富集或示踪的化合物
本发明化合物可以以同位素标记或富集的形式存在,所述形式含有一个或多个这样的原子,所述原子的原子质量或质量数不同于存在于自然界中最丰富的原子质量或质量数。同位素可以是放射性的或非放射性的。同位素如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘等原子包括、但不限于:2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含这些原子和/或其它原子的其它同位素的化合物包含在本发明范围内。
在另一个实施方案中,同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可以通过本领域普通技术人员公知的一般方法制得。通过实施本文公开的实施例和方案图中公开的操作,通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非标记的试剂,可以方便地制得这样的同位素标记的化合物。在某些情况下,可用同位素标记的试剂处理化合物,以将普通原子交换成其同位素,例如,可以通过诸如D2SO4/D2O等氘酸的作用实现氢向氘的交换。除了上述内容以外,相关的操作和中间体公开在例如:Lizondo,J等人,DrugsFut,21(11),1116(1996);Brickner,SJ等人,JMedChem,39(3),673(1996);Mallesham,B等人,OrgLett,5(7),963(2003);PCT公开WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754;美国专利号7538189;7534814;7531685;7528131;7521421;7514068;7511013;和美国专利申请公开号20090137457;20090131485;20090131363;20090118238;20090111840;20090105338;20090105307;20090105147;20090093422;20090088416;和20090082471,所述方法通过引用的方式并入本文。
本发明同位素标记的化合物可在结合测定中用作标准物以确定CDK9抑制剂的有效性。含有同位素的化合物已被用于药学研究中,通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机理和代谢途径来研究化合物的体内代谢命运(Blake等人.J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。在安全、有效的治疗药物的设计中,这样的代谢研究是重要的,这是因为施用于患者的体内活性化合物或者从母体化合物产生的代谢产物被证明是有毒或致癌的(Foster等,AdvancesinDrugResearch第14卷,第2-36页,Academicpress,London,1985;Kato等,J.LabelledComp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995);Kushner等,Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999)。
此外,含有非放射性同位素的药物,例如被称为“重药”的氘代药物,可用于治疗与CDK9活性相关的疾病和病症。将化合物中存在的同位素的量增加至其自然丰度以上称为富集。富集的量的例子包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol%。已实现用重同位素代替高达约15%的普通原子,并在哺乳动物(包括啮齿类和犬类)中维持几天至几周的时间,且观察到的不良作用是最低限度的(CzajkaDM和FinkelAJ,Ann.N.Y.Acad.Sci.196084:770;ThomsonJF,Ann.NewYorkAcad.Sci196084:736;CzakjaDM等,Am.J.Physiol.1961201:357)。已发现高达15%-23%的人体液进行急性氘代不会引发毒性(BlagojevicN等.“Dosimetry&TreatmentPlanningforNeutronCaptureTherapy”,ZamenhofR,SolaresG和HarlingO编辑.1994.AdvancedMedicalPublishing,MadisonWis.第125-134页;DiabetesMetab.23:251(1997))。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质,例如pKa和脂溶性。如果同位素代替影响到参与配体-受体相互作用的区域,则这些作用和改变可以影响到药物分子的药效动力学应答。尽管稳定的同位素标记的分子在一些物理性质上会不同于未标记的分子,它们的化学性质和生物学性质却是相同的,仅有一点重要的例外:由于重同位素质量增加,任何重同位素和另一原子间的键会强于轻同位素与该原子之间的相同键。因此,在代谢或酶转化位点处引入同位素会减慢所述反应,从而可能改变相对于非同位素化合物的药代动力学特征或药效。
化合物
式(I)化合物中R1、R2、R3和R4;式(III)和式(IIIa)化合物中的R1、R2、R4、X1、X2、X3、X4和X5;式(IVa)化合物中的R1、R2、R3A、R3B和R4;和式(Va)化合物中的R1、R2、R3A和R4的合适基团是独立选择的。本发明所描述的实施方案可以组合,这些组合是可以预见的并且落在本发明范围内。例如可以预见式(I)化合物中任何R1、R2、R3和R4的实施方案可与式(I)化合物中任何其它R1、R2、R3和R4的实施方案组合。
一方面,本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐,
其中
R1选自C4-C7环烷基、C5-C7环烯基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烯基;其各自可以被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R2是氢或C1-C4烷基;
R3选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基;其中R3定义中的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R4选自氢、CN、F、Cl、Br和I;
R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烯基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基;其中每个R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中每个R5定义中的芳基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、杂芳基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烯基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烯基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基;其中每个R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中每个R6定义中的芳基、C4-C7环烷基、C5-C7环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基被一个、两个、三个或四个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烯基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基;其中每个R7定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烯基、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中每个R7定义中的芳基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、杂芳基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烯基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烯基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基;其中每个R9定义中的芳基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、杂芳基、5-7元杂环烷基和杂环烯基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R10每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中每个R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;和
R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在某些实施方案中,R2是氢,且R4是氢。在某些实施方案中,R1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、环己烷基、或氮杂环庚烷基;其中R1定义中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、环己烷基和氮杂环庚烷基被一个、两个、三个或四个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在某些实施方案中,R1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、环己烷基、或氮杂环庚烷基;其中R1定义中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、环己烷基和氮杂环庚烷基被一个或两个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、C(O)NHR5、SO2NH2和OH。在某些实施方案中,R1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、环己烷基、或氮杂环庚烷基;其中R1定义中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、环己烷基和氮杂环庚烷基未被取代。在某些实施方案中,R3选自苯基和吡啶基;其中R3定义中的苯基和吡啶基被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在某些实施方案中,R3选自苯基和吡啶基;其中R3定义中的苯基和吡啶基被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F、Cl、Br和I。在某些实施方案中,R3选自苯基和吡啶基;其中R3定义中的苯基和吡啶基被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自OR6、NHR6、F和Cl。在某些实施方案中,R3选自:。在某些实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、5-7元杂环烯基和C3-C7环烷基;其中每个R6定义中的C1-C6烷基被一个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R9、SR9和OH;其中每个R6定义中的芳基、C3-C7环烷基和杂芳基被一个或两个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2、F、Cl、Br和I。
在一些实施方案中,式I化合物选自:
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3R)-哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-[5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙酮;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-{4-氯-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯基}苯磺酰胺;
N-苄基-4-氟-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺;
N-苄基-4-氯-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
2-(5,5-二甲基吗啉-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
2-(5,5-二甲基吗啉-2-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(5,5-二甲基吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己胺;
3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己胺;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
5-氯-4-(3-氟苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
3-[5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己胺;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
2-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙酮;
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酮;
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-2-羟基乙酮;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙酮;
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙醇;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯;
3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1,3'-联吡咯烷-1'-甲酸叔丁基酯;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡咯烷-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-({反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己基}氨基)丁酸甲基酯;
2-[({反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己基}氨基)甲基]环丙烷甲酸乙基酯;
反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]环己胺;
3-({反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己基}氨基)丙烷-1,2-二醇;
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙胺;
3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1,3'-联吡咯烷;
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-4-醇;
(3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙基)氨基甲酸苄基酯;
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙醇;
3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙-1-胺;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-({反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己基}氨基)丁酸;
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙酮;
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-羟基乙酮;
3-甲氧基-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苄腈;
2-[({反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己基}氨基)甲基]环丙烷甲酸;
2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙烷-1,2-二醇;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-醇;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}乙酮;
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}乙胺;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}乙醇;
4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺;
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(哌啶-1-基)乙酮;
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(吗啉-4-基)乙酮;
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-[(4-羟基环己基)氨基]乙酮;
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-[(2-羟基乙基)氨基]乙酮;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}丙烷-1,2-二醇;
4-氟-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺;
4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺;
4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]苯胺;
4-[({4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯基}氨基)甲基]苯甲酰胺;
2-(氮杂环庚烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-3-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-氟苯胺;
N-苄基-4-氯-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺;
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-4-氟-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺;和
4-氟-N-(3-氟苄基)-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺;或其可药用盐。
在一些实施方案中,式I化合物选自:
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-{2-[1-(丙-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
3-{4-[6-(苄基氨基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲基酯;
4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-(4-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2,5-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺;
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-[6-(苄基氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
3-{4-[6-(苄基氨基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲基酯;
N-苄基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
6-[2-(3-氨基环己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苄基吡啶-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺;
N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(3-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2,6-二氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺;
N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺;
1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
5-氯-N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡啶-2-胺;
N-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺;
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯磺酰胺;
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯甲酰胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇;
3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯;
5-氯-N-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸;
{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸;
1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]哌啶-1-基}乙酮;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺;
(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-3-醇;
N-苄基-5-氯-6-(2-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲腈;
5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(4-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;和
N-苄基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;或其可药用盐。
式(I)的实施方案
一方面,本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐,
其中
R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2和C(O)OR2A;
R2A选自烷基、烯基和炔基;
R3选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基;其中R3定义中的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R4选自氢、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;
R4A选自卤代烷基、烷基、烯基和炔基;
R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中每个R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中每个R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中每个R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中每个R6定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中每个R7定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中每个R7定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中每个R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中每个R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R10每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中每个R10定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中每个R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中每个R12的定义中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;和
R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在式(I)的一个实施方案中,R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2和C(O)OR2A;且R2A选自烷基、烯基和炔基。在式(I)的另一个实施方案中,R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2和C(O)OR2A;且R2A是烷基。在式(I)的另一个实施方案中,R2选自氢、C1-C4烷基和CN。在式(I)的另一个实施方案中,R2选自氢、CH3和CN。在式(I)的另一个实施方案中,R2是氢。在式(I)的另一个实施方案中,R2是CH3。在式(I)的另一个实施方案中,R2是CN。
在式(I)的一个实施方案中,R4选自氢、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;且R4A选自卤代烷基、烷基、烯基和炔基。在式(I)的另一个实施方案中,R4选自氢、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F和Cl;且R4A选自卤代烷基和烷基。在式(I)的另一个实施方案中,R4选自氢、CN、F和Cl。在式(I)的另一个实施方案中,R4是氢。在式(I)的另一个实施方案中,R4是CN。在式(I)的另一个实施方案中,R4是F。在式(I)的另一个实施方案中,R4是Cl。
在式(I)的一个实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在式(I)的另一个实施方案中,R1为环烷基;其中R1定义中的环烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在式(I)的另一个实施方案中,R1为环烯基;其中R1定义中的环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在式(I)的另一个实施方案中,R1为杂环烷基;其中R1定义中的杂环烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在式(I)的另一个实施方案中,R1为杂环烯基;其中R1定义中的杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在式(I)的另一个实施方案中,R1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基,其中R1定义中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基,其中R1定义中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在式(I)的另一个实施方案中,R1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基,其中R1定义中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基未被取代。
在式(I)的一个实施方案中,R3选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基;其中R3定义中的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R3选自苯基和吡啶基;其中R3定义中的苯基和吡啶基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R3选自苯基和吡啶基;其中R3定义中的苯基和吡啶基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R3选自苯基和吡啶基;其中R3定义中的苯基和吡啶基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F和Cl。在式(I)的另一个实施方案中,R3选自苯基和吡啶基;其中R3定义中的苯基和吡啶基被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自OR6、NHR6、F和Cl。在式(I)的另一个实施方案中,R3选自:。
在式(I)的一个实施方案中,R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中每个R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中每个R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中每个R5定义中的C1-C8烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R7、OR7、C(O)R7、CO(O)R7、NH2、NHR7、NHC(O)OR7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、SO2NHR7、C(O)OH、OH和CN;其中每个R5定义中的环烷基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R8、CO(O)R8、C(O)OH和OH。
在式(I)的一个实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中每个R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中每个R6定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和环烷基;其中R6定义中的C1-C6烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R9、SR9和OH;其中每个R6定义中的杂芳基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和环烷基;其中每个R6定义中的C1-C6烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R9、SR9和OH;其中每个R6定义中的杂芳基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2和Cl。
在式(I)的另一个实施方案中,R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中每个R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R8每次出现时独立地是C1-C6烷基;其中每个R8定义中的C1-C6烷基被一个或多个C(O)OH任选取代。
在式(I)的一个实施方案中,R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中每个R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R9每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中每个R9定义中的芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、OH、CN、F和Cl。
在式(I)的一个实施方案中,R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中每个R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R11每次出现时为C1-C6烷基;其中每个R11定义中的C1-C6烷基被一个或多个OH任选取代。
在式(I)的一个实施方案中,R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中每个R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一个实施方案中,R12每次出现时为C1-C6烷基;其中每个R12定义中的C1-C6烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自N(R13)2和C(O)OH。
在式(I)的一个实施方案中,R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在式(I)的另一个实施方案中,R13每次出现时为C1-C6烷基。
在式(I)的一个实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH;R2选自氢、C1-C4烷基和CN;R3选自苯基和吡啶基;其中R3定义中的苯基和吡啶基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F和Cl;R4选自氢、CN、F和Cl;R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中每个R5定义中的C1-C8烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R7、OR7、C(O)R7、CO(O)R7、NH2、NHR7、NHC(O)OR7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、SO2NHR7、C(O)OH、OH和CN;其中每个R5定义中的环烷基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R8、CO(O)R8、C(O)OH和OH;R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和环烷基;其中每个R6定义中的C1-C6烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R9、SR9和OH;其中每个R6定义中的杂芳基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自NH2和Cl;R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中每个R7定义中的C1-C6烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自芳基和OH;其中每个R7定义中的芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R11、CO(O)R11、NHC(O)R11、C(O)NH2、C(O)OH和OH;R8每次出现时独立地为C1-C6烷基;其中每个R8定义中的C1-C6烷基被一个或多个C(O)OH任选取代;R9每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中每个R9定义中的芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、OH、CN、F和Cl;R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基;其中每个R11定义中的C1-C6烷基被一个或多个OH任选取代;R12每次出现时独立地为C1-C6烷基;其中每个R12定义中的C1-C6烷基被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自N(R13)2和C(O)OH;和R13每次出现时为C1-C6烷基。
又一个实施方案涉及式(I)化合物及其可药用盐,所述式(I)化合物选自实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306。
式(III)的实施方案
另一方面,本发明涉及式(III)化合物或其可药用盐,
其中
X1、X2、X3、X4和X5之一是N;并且其余的是C-R3A;或
X1、X2、X3、X4和X5之二是N;并且其余的是C-R3A;
R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2和C(O)OR2A;
R2A选自烷基、烯基和炔基;
R3A每次出现时各自独立地选自H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R4选自氢、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;
R4A选自卤代烷基、烷基、烯基和炔基;
R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R6定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R7定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R7定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R10每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R10定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;和
R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(III)实施方案中,R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2和C(O)OR2A;和R2A选自烷基、烯基和炔基。在另一个式(III)实施方案中,R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2和C(O)OR2A;和R2A是烷基。在另一个式(III)实施方案中,R2选自氢、C1-C4烷基和CN。在另一个式(III)实施方案中,R2选自氢、CH3和CN。在另一个式(III)实施方案中,R2是氢。在另一个式(III)实施方案中,R2是CH3。在另一个式(III)实施方案中,R2是CN。
在一个式(III)实施方案中,R4选自氢、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;和R4A选自卤代烷基、烷基、烯基和炔基。在另一个式(III)实施方案中,R4选自氢、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F和Cl;和R4A选自卤代烷基和烷基。在另一个式(III)实施方案中,R4选自氢、CN、F和Cl。在另一个式(III)实施方案中,R4是氢。在另一个式(III)实施方案中,R4是CN。在另一个式(III)实施方案中,R4是F。在另一个式(III)实施方案中,R4是Cl。
在一个式(III)实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(III)实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在另一个式(III)实施方案中,R1是环烷基;其中所述R1定义中的环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在另一个式(III)实施方案中,R1是环烯基;其中所述R1定义中的环烯基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在另一个式(III)实施方案中,R1是杂环烷基;其中所述R1定义中的杂环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在另一个式(III)实施方案中,R1是杂环烯基;其中所述R1定义中的杂环烯基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在另一个式(III)实施方案中,R1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基,其中所述R1定义中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(III)实施方案中,R1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基,其中所述R1定义中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH。在另一个式(III)实施方案中,R1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基,其中所述R1定义中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基、环己烯基、氮杂环庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基是未被取代的。
在一个式(III)实施方案中,X1是N;和X2、X3、X4和X5是C-R3A。在另一个式(III)实施方案中,X2是N;和X1、X3、X4和X5是C-R3A。在另一个式(III)实施方案中,X3是N;和X1、X2、X4和X5是C-R3A。在另一个式(III)实施方案中,X1是N;X2是C-NHR6、X3和X4是C-H和X5是C-Cl。在另一个式(III)实施方案中,X1是N;X2是C-NHR6、X3和X4是C-H和X5是C-F。
在一个式(III)实施方案中,R3A每次出现时独立地选自H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(III)实施方案中,R3A每次出现时独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F、Cl、Br和I。在另一个式(III)实施方案中,R3A每次出现时独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F和Cl。在另一个式(III)实施方案中,R3A每次出现时独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、F和Cl。
在一个式(III)实施方案中,R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(III)实施方案中,R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中R5定义中的每一个C1-C8烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、C(O)R7、CO(O)R7、NH2、NHR7、NHC(O)OR7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、SO2NHR7、C(O)OH、OH和CN;其中R5定义中的环烷基、杂芳基和杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、CO(O)R8、C(O)OH和OH。
在一个式(III)实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R6定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(III)实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和环烷基;其中R6定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、SR9和OH;其中R6定义中的每一个杂芳基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、F、Cl、Br和I。在另一个式(III)实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和环烷基;其中R6定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、SR9和OH;其中R6定义中的每一个杂芳基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2和Cl。
在一个式(III)实施方案中,R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(III)实施方案中,R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基;其中R8定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个C(O)OH取代。
在一个式(III)实施方案中,R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(III)实施方案中,R9每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中R9定义中的芳基、杂芳基和杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、OH、CN、F和Cl。
在一个式(III)实施方案中,R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(III)实施方案中,R11每次出现时是C1-C6烷基;其中R11定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个OH取代。
在一个式(III)实施方案中,R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(III)实施方案中,R12每次出现时是C1-C6烷基;其中R12定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:N(R13)2和C(O)OH。
在一个式(III)实施方案中,R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个式(III)实施方案中,R13每次出现时是C1-C6烷基。
在一个式(III)实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH和OH;R2选自氢、C1-C4烷基和CN;X1、X2、X3、X4和X5之一是N;并且其余的是C-R3A;R3A每次出现时独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、F和Cl;R4选自氢、CN、F和Cl;R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中R5定义中的每一个C1-C8烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、C(O)R7、CO(O)R7、NH2、NHR7、NHC(O)OR7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、SO2NHR7、C(O)OH、OH和CN;其中R5定义中的环烷基、杂芳基和杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、CO(O)R8、C(O)OH和OH;R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基和环烷基;其中R6定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、SR9和OH;其中R6定义中的每一个杂芳基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2和Cl;R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中R7定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:芳基和OH;其中R7定义中的芳基、环烷基和杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R11、CO(O)R11、NHC(O)R11、C(O)NH2、C(O)OH和OH;R8每次出现时独立为C1-C6烷基;其中每个R8定义中的C1-C6烷基任选被一个或多个C(O)OH取代;R9每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中R9定义中的芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、OH、CN、F和Cl;R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基;其中R11定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个OH取代;R12每次出现时独立地是C1-C6烷基;其中R12定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:N(R13)2和C(O)OH;和R13每次出现时是C1-C6烷基。
再一个实施方案涉及式(III)化合物,其选自:实施例5、11、12、13、14、15、16、20、21、26、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、52、54、55、56、57、58、64、65、70、77、79、80、81、82、83、84、86、88、89、90、91、92、93、95、96、97、102、104、105、106、107、132、133、134、138、139、140、141、142、143、144、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、173、174、175、176、177、178、188、192、194、196、197、198、200、202、203、204、205、207、208、209、210、211、212、213、或其可药用盐。
另一方面,本发明涉及式(IIIa)化合物或其可药用盐,
其中
X1、X2、X3、X4和X5之一是N;并且其余的是CR3A;或
X1、X2、X3、X4和X5之二是N;并且其余的是CR3A;
R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br和I;
R2A选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R3A每次出现时各自独立地选自H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R4选自R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;
R4A选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R6定义中的苯基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R7定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R7定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和杂环烷基;其中R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:芳基、杂芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R8定义中的每一个杂环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R10每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R10定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基;其中R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R11定义中的芳基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环烷基、杂环烯基;其中R13定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R13定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R14每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R15每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R15定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个OCH3取代;和
R16每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(IIIa)实施方案中,R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br和I;和R2A选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个式(IIIa)实施方案中,R2选自氢、F、Cl、Br和I。在另一个式(IIIa)实施方案中,R2是氢。
在一个式(IIIa)实施方案中,R4选自R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;和R4A选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个式(IIIa)实施方案中,R4选自R4A、F、Cl、Br和I;和R4A是氢。在另一个式(IIIa)实施方案中,R4是R4A;和R4A是氢。在另一个式(IIIa)实施方案中,R4选自F、Cl、Br和I。在另一个式(IIIa)实施方案中,R4是Cl。
在一个式(IIIa)实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IIIa)实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IIIa)实施方案中,R1是环烷基;其中所述R1定义中的环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IIIa)实施方案中,R1是环烯基;其中所述R1定义中的环烯基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IIIa)实施方案中,R1是杂环烷基;其中所述R1定义中的杂环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IIIa)实施方案中,R1是杂环烯基;其中所述R1定义中的杂环烯基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IIIa)实施方案中,R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IIIa)实施方案中,R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IIIa)实施方案中,R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基是未被取代的。
在一个式(IIIa)实施方案中,X1是N;和X2、X3、X4和X5是C-R3A。在另一个式(IIIa)实施方案中,X2是N;X4是N;和X2、X3和X5是C-R3A。在另一个式(IIIa)实施方案中,X2是N;和X1、X3、X4和X5是C-R3A。在另一个式(IIIa)实施方案中,X3是N;和X1、X3、X4和X5是C-R3A。
在一个式(IIIa)实施方案中,R3A每次出现时独立地选自H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IIIa)实施方案中,R3A每次出现时独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl。
在一个式(IIIa)实施方案中,X1是N;X2是C-R3A;和R3A独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl;X3是C-R3A;和R3A独立地是H或F;X4是C-R3A;和R3A独立地是H或F;和X5是C-R3A;和R3A独立地是OR6、H、F或Cl。
在一个式(IIIa)实施方案中,R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IIIa)实施方案中,R5每次出现时独立地是C1-C8烷基;其中R5定义中的每一个C1-C8烷基任选被一个或多个OH取代。
在一个式(IIIa)实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R6定义中的苯基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IIIa)实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、苯基和杂芳基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、SR9和OH;其中R6定义中的苯基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2和Cl。
在一个式(IIIa)实施方案中,R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R7定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R7定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(IIIa)实施方案中,R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和杂环烷基;其中R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:芳基、杂芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R8定义中的每一个杂环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(IIIa)实施方案中,R8A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(IIIa)实施方案中,R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IIIa)实施方案中,R9每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中R9定义中的芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F和Cl。
在一个式(IIIa)实施方案中,R10每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R10定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(IIIa)实施方案中,R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基;其中R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R11定义中的芳基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(IIIa)实施方案中,R11A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(IIIa)实施方案中,R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IIIa)实施方案中,R12每次出现时独立地是C1-C6烷基;其中R12定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:N(R14)2和C(O)OH。
在一个式(IIIa)实施方案中,R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环烷基、杂环烯基;其中R13定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R13定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(IIIa)实施方案中,R14每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个式(IIIa)实施方案中,R14每次出现时独立地是C1-C6烷基。
在一个式(IIIa)实施方案中,R15每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R15定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个OCH3取代。
在一个式(IIIa)实施方案中,R16每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(IIIa)实施方案中,X1、X2、X3、X4和X5之一是N;并且其余的是CR3A;或者X1和X4是N;和X2、X3和X5是CR3A;
R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH;
R2是氢;
R3A每次出现时各自独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl;
R4选自R4A和Cl;
R4A是氢;
R5每次出现时独立地是C1-C8烷基;其中R5定义中的每一个C1-C8烷基任选被一个或多个OH取代;
R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、苯基和杂芳基;其中R6定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、SR9和OH;其中R6定义中的苯基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2和Cl;
R9每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中R9定义中的芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F和Cl;
R12每次出现时独立地是C1-C6烷基;其中R12定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:N(R14)2和C(O)OH;和
R14每次出现时独立地是C1-C6烷基。
再一实施方案涉及式(IIIa)化合物,其选自:
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-{2-[1-(丙-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
3-{4-[6-(苄基氨基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲基酯;
4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-(4-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2,5-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺;
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-[6-(苄基氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
3-{4-[6-(苄基氨基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲基酯;
N-苄基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
6-[2-(3-氨基环己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苄基吡啶-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺;
N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(3-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2,6-二氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺;
N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺;
1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
5-氯-N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡啶-2-胺;
N-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺;
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯磺酰胺;
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯甲酰胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯;
5-氯-N-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸;
{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸;
1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]哌啶-1-基}乙酮;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺;
(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-3-醇;
N-苄基-5-氯-6-(2-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲腈;
5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(4-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(3-氨基环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺;
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-(2,6-二氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
N-(环丙基甲基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
N-苄基-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡嗪-2-胺;
N-苄基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡嗪-2-胺;
N-(3,5-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺;
N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3,5-二氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
1-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
N-苄基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)乙酮;
3-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙烷-1,2-二醇;
[(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)磺酰基]氨基甲酸乙基酯;
4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
3-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇;
{[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基甲酸乙基酯;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
3-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙烷-1,2-二醇;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺;
3-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇;
2-羟基-1-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
N-甲基-4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
3,5-二氟-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
3,5-二氟-N-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-甲酸;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-甲酰胺;
N-甲基-5-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺;或其可药用盐。
另一方面,本发明涉及式(IVa)化合物或其可药用盐,
其中
R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br和I;
R2A选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R3A和R3B每次出现时各自独立地选自:H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R4选自R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;
R4A选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R6定义中的苯基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R7定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R7定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和杂环烷基;其中R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:芳基、杂芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R8定义中的每一个杂环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R10每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R10定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基;其中R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R11定义中的芳基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环烷基、杂环烯基;其中R13定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R13定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R14每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R15每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R15定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每一个任选被一个或多个OCH3取代;和
R16每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(IVa)实施方案中,R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br和I;和R2A选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个式(IVa)实施方案中,R2选自氢、F、Cl、Br和I。在另一个式(IVa)实施方案中,R2是氢。
在一个式(IVa)实施方案中,R4选自R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;和R4A选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个式(IVa)实施方案中,R4选自R4A、F、Cl、Br和I;和R4A是氢。在另一个式(IVa)实施方案中,R4是R4A;和R4A是氢。在另一个式(IVa)实施方案中,R4选自F、Cl、Br和I。在另一个式(IVa)实施方案中,R4是Cl。
在一个式(IVa)实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IVa)实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IVa)实施方案中,R1是环烷基;其中所述R1定义中的环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IVa)实施方案中,R1是环烯基;其中所述R1定义中的环烯基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IVa)实施方案中,R1是杂环烷基;其中所述R1定义中的杂环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IVa)实施方案中,R1是杂环烯基;其中所述R1定义中的杂环烯基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IVa)实施方案中,R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IVa)实施方案中,R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(IVa)实施方案中,R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基是未被取代的。
在一个式(IVa)实施方案中,R3A和R3B每次出现时独立选自:H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IVa)实施方案中,R3A和R3B每次出现时独立选自:H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl。
在一个式(IVa)实施方案中,R3A独立地选自R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl;和R3B独立地是H、OR6、F或Cl。在另一个式(IVa)实施方案中,R3A独立地选自NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6和C(O)NHR6;和R3B独立地是H、OR6、F或Cl。在另一个式(IVa)实施方案中,R3A是NHR6;和R3B独立地是H、OR6、F或Cl。
在一个式(IVa)实施方案中,R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IVa)实施方案中,R5每次出现时独立地是C1-C8烷基;其中R5定义中的每一个C1-C8烷基任选被一个或多个OH取代。
在一个式(IVa)实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R6定义中的苯基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IVa)实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、苯基和杂芳基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、SR9和OH;其中R6定义中的苯基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2和Cl。
在一个式(IVa)实施方案中,R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R7定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R7定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(IVa)实施方案中,R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和杂环烷基;其中R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:芳基、杂芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R8定义中的每一个杂环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(IVa)实施方案中,R8A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(IVa)实施方案中,R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IVa)实施方案中,R9每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中R9定义中的芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F和Cl。
在一个式(IVa)实施方案中,R10每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R10定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(IVa)实施方案中,R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基;其中R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R11定义中的芳基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(IVa)实施方案中,R11A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(IVa)实施方案中,R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(IVa)实施方案中,R12每次出现时独立地是C1-C6烷基;其中R12定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:N(R14)2和C(O)OH。
在一个式(IVa)实施方案中,R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环烷基、杂环烯基;其中R13定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R13定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(IVa)实施方案中,R14每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个式(IVa)实施方案中,R14每次出现时独立地是C1-C6烷基。
在一个式(IVa)实施方案中,R15每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R15定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个OCH3取代。
在一个式(IVa)实施方案中,R16每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(IVa)实施方案中,
R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH;
R2是氢;
R3A和R3B每次出现时各自独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl;
R4选自R4A和Cl;
R4A是氢;
R5每次出现时独立地是C1-C8烷基;其中R5定义中的每一个C1-C8烷基任选被一个或多个OH取代;
R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、苯基和杂芳基;其中R6定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、SR9和OH;其中R6定义中苯基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2和Cl;
R9每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中R9定义中的芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F和Cl;
R12每次出现时独立地是C1-C6烷基;其中R12定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:N(R14)2和C(O)OH;和
R14每次出现时独立地是C1-C6烷基。
再一个实施方案涉及式(IVa)化合物,其选自:
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-{2-[1-(丙-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
3-{4-[6-(苄基氨基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲基酯;
4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-(4-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2,5-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺;
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-[6-(苄基氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
3-{4-[6-(苄基氨基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲基酯;
N-苄基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
6-[2-(3-氨基环己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苄基吡啶-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺;
N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(3-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2,6-二氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺;
N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺;
1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
5-氯-N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡啶-2-胺;
N-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺;
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯磺酰胺;
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯甲酰胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯;
5-氯-N-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸;
{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸;
1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]哌啶-1-基}乙酮;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺;
(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-3-醇;
N-苄基-5-氯-6-(2-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(4-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(3-氨基环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺;
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-(2,6-二氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
N-(环丙基甲基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
3,5-二氟-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
3,5-二氟-N-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;或其可药用盐。
另一方面,本发明涉及式(Va)化合物或其可药用盐,
其中
R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br和I;
R2A选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R3A独立地选自H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R4选自R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;
R4A选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R6定义中的苯基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R7定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R7定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和杂环烷基;其中R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:芳基、杂芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R8定义中的每一个杂环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R10每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R10定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基;其中R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R11定义中的芳基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环烷基、杂环烯基;其中R13定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R13定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R14每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R15每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R15定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的每一个任选被一个或多个OCH3取代;和
R16每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(Va)的实施方案中,R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br和I;和R2A选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个式(Va)的实施方案中,R2选自氢、F、Cl、Br和I。在另一个式(Va)的实施方案中,R2是氢。
在一个式(Va)的实施方案中,R4选自R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;和R4A选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个式(Va)的实施方案中,R4选自R4A、F、Cl、Br和I;和R4A是氢。在另一个式(Va)的实施方案中,R4是R4A;和R4A是氢。在另一个式(Va)的实施方案中,R4选自F、Cl、Br和I。在另一个式(Va)的实施方案中,R4是Cl。
在一个式(Va)的实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(Va)的实施方案中,R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(Va)的实施方案中,R1是环烷基;其中所述R1定义中的环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(Va)的实施方案中,R1是环烯基;其中所述R1定义中的环烯基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(Va)的实施方案中,R1是杂环烷基;其中所述R1定义中的杂环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(Va)的实施方案中,R1是杂环烯基;其中所述R1定义中的杂环烯基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(Va)的实施方案中,R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(Va)的实施方案中,R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。在另一个式(Va)的实施方案中,R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基是未被取代的。
在一个式(Va)的实施方案中,R3A独立地选自H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(Va)的实施方案中,R3A独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl。
在一个式(Va)的实施方案中,R3A独立地选自R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl。在另一个式(Va)的实施方案中,R3A独立地选自NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6和C(O)NHR6。在另一个式(Va)的实施方案中,R3A是NHR6。
在一个式(Va)的实施方案中,R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(Va)的实施方案中,R5每次出现时独立地是C1-C8烷基;其中R5定义中的每一个C1-C8烷基任选被一个或多个OH取代。
在一个式(Va)的实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R6定义中的苯基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(Va)的实施方案中,R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、苯基和杂芳基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、SR9和OH;其中R6定义中的苯基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2和Cl。
在一个式(Va)的实施方案中,R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R7定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R7定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(Va)的实施方案中,R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和杂环烷基;其中R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:芳基、杂芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R8定义中的每一个杂环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(Va)的实施方案中,R8A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(Va)的实施方案中,R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(Va)的实施方案中,R9每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中R9定义中的芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F和Cl。
在一个式(Va)的实施方案中,R10每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R10定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(Va)的实施方案中,R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基;其中R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R11定义中的芳基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(Va)的实施方案中,R11A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(Va)的实施方案中,R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在另一个式(Va)的实施方案中,R12每次出现时独立地是C1-C6烷基;其中R12定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:N(R14)2和C(O)OH。
在一个式(Va)的实施方案中,R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环烷基、杂环烯基;其中R13定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R13定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在一个式(Va)的实施方案中,R14每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一个式(Va)的实施方案中,R14每次出现时独立地是C1-C6烷基。
在一个式(Va)的实施方案中,R15每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R15定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个OCH3取代。
在一个式(Va)的实施方案中,R16每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
在一个式(Va)的实施方案中,
R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH;
R2是氢;
R3A独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl;
R4选自R4A和Cl;
R4A是氢;
R5每次出现时独立地是C1-C8烷基;其中R5定义中的每一个C1-C8烷基任选被一个或多个OH取代;
R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、苯基和杂芳基;其中R6定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、SR9和OH;其中R6定义中的苯基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2和Cl;
R9每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基;其中R9定义中的芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F和Cl;
R12每次出现时独立地是C1-C6烷基;其中R12定义中的每一个C1-C6烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:N(R14)2和C(O)OH;和
R14每次出现时独立地是C1-C6烷基。
再一个实施方案涉及式(Va)化合物,其选自:
N-苄基-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡嗪-2-胺;
N-苄基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡嗪-2-胺;
N-(3,5-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺;
N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3,5-二氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
1-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
N-苄基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)乙酮;
3-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙烷-1,2-二醇;
[(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)磺酰基]氨基甲酸乙基酯;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
3-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇;
{[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基甲酸乙基酯;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
3-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙烷-1,2-二醇;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺;
3-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇;
2-羟基-1-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
N-甲基-4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-甲酸;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-甲酰胺;或其可药用盐。
另一方面,本发明涉及药物组合物,其包含可药用赋形剂和治疗有效量的式(IIIa)的化合物或其可药用盐。
另一方面,本发明涉及治疗患者癌症的方法,其包括向患有癌症的患者施用治疗有效量的式(IIIa)的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中,癌症选自听神经瘤,急性白血病,急性淋巴细胞白血病,急性髓细胞白血病,急性T-细胞白血病,基底细胞癌,胆管癌,膀胱癌,脑癌,乳腺癌,支气管癌,伯基特淋巴瘤,宫颈癌,软骨肉瘤,脊索瘤,绒毛膜癌,慢性白血病,慢性淋巴细胞白血病,慢性髓细胞白血病,慢性髓性白血病,结肠癌,结直肠癌,颅咽管瘤,囊腺癌,发育异常,组织变形,胚胎性癌,子宫内膜癌,内皮肉瘤,室管膜瘤,上皮癌,红白血病,食道癌,雌激素受体阳性乳腺癌,特发性血小板增多症,尤因瘤,纤维肉瘤,胃癌,生殖细胞睾丸癌,妊娠性滋养层细胞病,成胶质细胞瘤,头颈癌,重链病,血管母细胞瘤,肝癌,肝细胞癌,激素不敏感的前列腺癌,平滑肌肉瘤,脂肪肉瘤,肺癌,淋巴管内皮肉瘤,淋巴管肉瘤,淋巴细胞白血病,淋巴瘤,膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性和过度增殖疾病,源于T-细胞或B-细胞的恶性淋巴增殖性疾病,白血病,髓样癌,成神经管细胞癌,黑色素瘤,脑膜瘤,间皮瘤,多发性骨髓瘤,骨髓性白血病,骨髓瘤,粘液肉瘤,成神经细胞瘤,少突胶质细胞瘤,口腔癌,骨源性肉瘤,卵巢癌,胰腺癌,乳头状腺癌,乳头状癌,外周T细胞淋巴瘤,松果体瘤,红细胞增多症,前列腺癌,直肠癌,肾细胞癌,视网膜母细胞瘤,横纹肌肉瘤,肉瘤,皮脂腺癌,精原细胞瘤,皮肤癌,小细胞肺癌,实体瘤,胃癌,鳞状细胞癌,滑膜瘤,汗腺癌,睾丸癌,甲状腺癌,Waldenstr?m氏巨球蛋白血症,睾丸肿瘤,子宫癌和肾母细胞瘤。在某些实施方案中,所述方法进一步包括使用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
可药用盐已描述于S.M.Berge等J.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19。
式(I)化合物可以包含碱性或酸性官能团或两者,并且可以在需要时,通过使用合适的酸或碱转换成可药用盐。该盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。
酸加成盐的实例包括,但不限于:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。含有碱性氮的基团也可以用例如下列试剂季铵化,低级烷基卤化物,例如,但不限于:甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物;硫酸二烷基酯,例如,硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯;长链卤化物,例如,但不限于,癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物,芳烷基卤化物,例如,苄基和苯乙基的溴化物等。由此获得水或油溶性或可分散的产品。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例,包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸,以及有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中,通过使含羧酸的基团与合适的碱反应来原位制备,所述碱例如,但不限于,可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐,或与氨或有机伯、仲或叔胺反应。可药用盐包括,但不限于,基于碱金属或碱土金属的阳离子,例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等,和无毒季铵和胺阳离子,包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于碱加成盐的形成的有机胺的其它实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本文所用的术语“可药用前药”或“前药”是指本发明化合物的那些前药,它们在合理的医学判断范围内,适用于与人类和较低等动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激性、变态反应等,并且与合理的利益/风险比相称,并且对于其应用是有效的。
本发明包括通过合成方式形成式(I)化合物或通过前药体内生物转化形成式(I)化合物。
本文所述的化合物可以以未溶剂化以及溶剂化形式,包括水合形式,例如半水合物的形式存在。通常,与可药用溶剂,其中例如水和乙醇的溶剂化形式等同于用于本发明的目的的未溶剂化形式。
药物组合物
本发明还提供药物组合物,其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐连同其可药用载体、稀释剂或赋形剂。短语“可药用组合物”是指适用于以医学或兽医用途施用的组合物。
含有单独的式(I)化合物或式(I)化合物与另外的活性药剂组合的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊或作为口服或鼻喷雾施用于个体。如本文所用术语“肠胃外”是指给药方式,其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。
本文所用术语“可药用载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。可以作为可药用载体的材料的一些实例是:糖例如,但不限于,乳糖,葡萄糖和蔗糖;淀粉例如,但不限于,玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物例如,但不限于,羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;西黄蓍胶粉;麦芽;明胶;滑石;赋形剂例如,但不限于,可可脂和栓剂蜡;油例如,但不限于,花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇,例如丙二醇;酯类例如,但不限于,油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂例如,但不限于,氢氧化镁和氢氧化铝;藻酸;无热原水;等渗盐水;林格氏溶液;乙醇和磷酸盐缓冲溶液,以及其它无毒的相容性润滑剂,例如但不限于,月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂,根据配制者的判断,防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
用于肠胃外注射的药物组合物包含可药用无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液,以及在使用之前重构成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯(如油酸乙酯)及其合适的混合物。可以保持适当的流动性,例如,通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所要求的粒径和通过使用表面活性剂。
这些组合物还可以包含佐剂,如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来保证防止微生物。也可包含等渗剂,例如糖、氯化钠等。可以通过在组合物中包含延时吸收的试剂,例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物的延长吸收。
在某些情况下,为了延长药物的作用,期望延缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。该药物的吸收速率取决于其溶解速率,所述溶解速率反过来又可能取决于晶体大小和晶型。或者,胃肠外施用的药物形式的延迟吸收可通过在油媒介物中溶解或悬浮??药物而实现。
可注射的储库形式是通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制造。取决于药物与聚合物的比例和所用的具体聚合物的性质,药物释放的速率是可以控制的。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库注射制剂也可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备。
可注射的组合物可以进行灭菌,例如通过细菌截留过滤器过滤或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂,其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在某些实施方案中,固体剂型可以含有从1%到95%(w/w)的式I化合物。在某些实施方案中,式I化合物在固体剂型中可能存在的范围为从5%到70%(w/w)。在这些固体剂型中,活性化合物可以与下列混合:至少一种惰性的、可药用赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸;b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;c)保湿剂如甘油;d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e)溶液阻滞剂如石蜡;f)吸收促进剂如季铵化合物;g)湿润剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;h)吸收剂如高岭土和膨润土和i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,该剂型还可以包含缓冲剂。
该药物组合物可以是单位剂型。在这种形式中,组合物被细分为含有适量活性成分的单位剂量。该单位剂量形式可以是包装的组合物、含有组合物的离散量的包装,如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。另外,单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身,或者其可以是适当数量的任何这些包装形式。根据具体的应用和活性组分的效力,单位剂量制剂中活性成分的量可以从0.1mg至1000mg,从1mg至100mg,或从1%至95%(w/w)的单位剂量变化或调整。如果需要,该组合物可还含有其它相容的治疗剂。
要施用给个体的剂量可以通过所使用的具体化合物的效力和个体的状态以及要治疗的个体的体重或表面积来确定。剂量的大小还将由伴随具体化合物在特定个体中施用的任何不利的副作用的存在、性质和程度确定。医生可以评估例如化合物的循环血浆水平、化合物的毒性和/或疾病的进展等因素来确定在治疗或预防所述疾病中施用化合物的有效量。一般情况下,对于通常个体,化合物的剂量当量从大约1微克/公斤至100毫克/公斤。
式I化合物的给药频次可以通过包括但不限于如下因素确定:化合物的的LD50、化合物的药代动力学特征、禁忌药和化合物在各种浓度下的副作用,并考虑个体的体重和整体健康状况。可以通过单次或分次剂量服用。
在本发明的药物方法中所用的化合物可以以每天约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量施用。在某些实施方案中,每天剂量范围从约0.1mg/kg至10mg/kg。然而,剂量也可以根据个体的需求、被治疗疾病的严重程度和所采用的化合物而变化。医生可以根据具体的情况确定适当的剂量。治疗可以从小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后,剂量以小的增量增加,直至达到当下的最佳效果。如果需要,为方便起见,总的日剂量可以在一天中分次和分批施用。
类似类型的固体组合物也可以用作软和硬明胶胶囊中的填充剂,用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等作为载体。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳例如肠溶衣和其它药物制剂领域中熟知的包衣来制备。它们可以任选含有遮光剂,也可以是组合物,使得它们仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
如果合适,也可将活性化合物与一种或多种上述载体配制成微胶囊形式。
用于口服的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外,液体剂型可含有在本领域通常使用的惰性稀释剂,例如,水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。
除惰性稀释剂外,口服组合物还可包括佐剂,例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
悬浮液,除了活性化合物外,还可含有助悬剂,例如,乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、西黄蓍胶和它们的混合物。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂,其可通过混合本发明化合物与合适的非刺激性载体或在室温下是固体但在体温下是液体的载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡制备,因此在直肠中或阴道腔融化并释放活性化合物。
式I化合物还可以以脂质体的形式施用。脂质体通常可以衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体通过分散在水性介质中的单或多层水合液晶形成。任何无毒的、生理学上可接受和可代谢的能够形成脂质体的脂质都可以使用。除了式(I)化合物之外,脂质体形式的本发明组合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括,但不限于,天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂),单独或一起使用。
形成脂质体的方法已描述于,参见例如Prescott,Ed.,MethodsinCellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.Y.(l976),p.33etseq。
本文所述化合物的局部施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。该活性化合物可在无菌条件下与可药用载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或抛射剂进行混合。眼用制剂、眼用软膏、粉剂和溶液也涵盖在本发明的范围之内。
使用方法
式I化合物或其可药用盐以及包含式I化合物或其可药用盐的药物组合物,可以施用于患有CDK9介导的病症或疾病的个体。“CDK9介导的病症或疾病”的特征为一种或多种CDK9激酶参与病症或疾病的一种或多种症状或疾病标志物的开始、表现、严重性或进展。CDK9介导的病症或疾病的实例是癌症,包括例如但不限于如下癌症:听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓细胞单核细胞的和前髓细胞的)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)、支气管源性癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓细胞源性白血病(chronicmyleogeneousleukemia)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管癌、囊腺癌、异常增生(dysproliferative)变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多、尤因肉瘤、纤维肉瘤、胃癌、胚细胞睾丸癌、妊娠性滋养层细胞病、胶质瘤、头颈癌、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤(淋巴瘤,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性和过度增殖疾病、源于T-细胞或B-细胞的淋巴恶性病、白血病、髓样癌、成神经管细胞癌、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经间质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、红细胞增多症、前列腺癌(包括激素不敏感(难治性)前列腺癌)、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌(生殖细胞睾丸癌)、甲状腺癌、Waldenstr?m氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、肾母细胞瘤等。
术语“施用(administering)”或“施用(administered)”是指使化合物与个体接触的方法。因此,式I化合物可以通过注射,即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内来施用。在某些实施方案中,式I化合物可以口服施用。而且,本发明描述的化合物可以通过吸入例如鼻内使用。此外,式I化合物可以经皮、局部、通过植入、经皮、局部、并通过植入来施用。在某些实施方案中,式I化合物可以口服递送。所述化合物还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、andially、或通过吹入来递送。根据病症或疾病的性质,CDK9介导的病症和疾病可以使用式I化合物预防性、急性或慢性治疗。尽管其它哺乳动物也可以从施用式I化合物中受益,但通常这些方法的每一种中的宿主或个体是人。
式I化合物可以共同施用于个体。术语“共同施用”是指两种或更多种不同药物制剂或治疗(例如,放射性治疗)的施用,其通过在相同药物组合物中组合或分开的药物组合物中组合施用于个体。因此,共同施用涉及包括两种或更多种药物制剂的单个药物组合物的同时施用,或两种或更多种不同组合物同时或不同时给相同个体施用。
本发明化合物可以与治疗有效量的一种或多种药剂联合施用治疗癌症,其中所述药剂的实例包括:例如辐射剂、烷基化试剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂药、抗增殖药、抗病毒药、奥罗拉激酶抑制剂、细胞凋亡促进剂(例如、Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体通道的激活剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞桥联体)抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVDs(双变量域抗体)、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、激素疗法治疗剂、免疫药物、凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂、mRNA、丝裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(腺苷二磷酸酯)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂类化疗药物、保罗样激酶(Plk)抑制剂、磷脂酰肌醇-3-激酶(溴结构域)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、etinoids/deltoids植物生物碱、小核糖核酸抑制剂(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂,等等,或一种或多种所述药剂联合使用。
BiTE抗体是双特异性抗体,其通过同时结合T-细胞与癌细胞,导引T-细胞攻击癌细胞。于是T细胞攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(MicrometMT201)、blinatumomab(MicrometMT103)等。不受理论的限制,T细胞引起目标癌细胞凋亡的机制之一是溶细胞颗粒组分(包括穿孔蛋白和颗粒酶B)的胞吐作用。在这方面,Bcl-2已显示出减弱由穿孔蛋白和颗粒酶B诱发的细胞凋亡。这些数据表明,抑制Bcl-2能增强靶向癌细胞时的T细胞引起的细胞毒性作用(V.R.Sutton,D.L.Vaux和J.A.Trapani,J.ofImmunology1997,158(12),5783)。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。所述的改性不消除细胞活性,而是赋予提高的稳定性和/或增强的细胞效能。化学改性的实例包括硫代磷酸基团、2'-脱氧核苷酸、含有2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸,它们的组合等。siRNA可以有变化的长度(例如,10-200bps)和结构(例如,发夹形、单/双链、凸起、缺口/裂隙、错配),并且在细胞中被加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每条链(平端)或不对称端(突出端)上可以有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于正义链和/或反义链上,以及存在于给定链的5'-端和/或3'-端。
多价结合蛋白是含有两个或更多抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被设计成具有三个或更多的抗原结合位点并且通常是非天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多的相关或不相关靶标的结合蛋白。双可变域(DVD)结合蛋白是含有两个或多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这种DVD可以是单特异的(即,能结合一种抗原)或多特异的(即,能结合两种或更多种抗原)。含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVDIg。DVDIg的每一半都含一个重链DVD多肽、一个轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点含有一个重链可变域和一个轻链可变域,每个抗原结合位点有总计6个参与抗原结合的CDR。多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF,或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化试剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCUN)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE?(拉罗莫司汀(laromustine),VNP40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌、TREANDA?(苯达莫司汀)、曲奥舒凡、rofosfamide,等等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血酶敏感蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂,等等。
抗代谢药包括ALIMTA?(培美曲塞二钠、LY231514,MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA?(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT?(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八碳磷酸酯钠、胞嘧啶阿糖胞苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶本身或与甲酰四氢叶酸组合、GEMZAR?(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN?(苯丙氨酸氮芥)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤类核苷、甲氨蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨、洛拉曲塞、十八碳磷酸酯钠(ocfosfate)、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT,等等。
抗病毒药包括利托那韦、羟氯喹等。
奥罗拉激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、奥罗拉A-特异性激酶抑制剂、奥罗拉B特异性激酶抑制剂和潘-奥罗拉激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)、GENASENSE?(G3139或奥利美生(oblimersen)(靶向Bcl-2的反义寡核苷酸))、IPI194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)等等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB?(BMS-354825)、GLEEVEC?(伊马替尼),等等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202、R-细胞周期蛋白B激酶抑制剂)、ZK-304709,等等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA?(依托昔布)、BEXTRA?(伐地昔布)、BMS347070、CELEBREX?(塞来昔布)、COX189(罗美昔布)、CT-3、DERAMAXX?(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯)、MK-663(依托昔布)、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC58125、SD-8381、SVT2016、S-2474、T-614、VIOXX?(罗非昔布),等等。
EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX?(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA?(吉非替尼)、TARCEVA?(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB?(拉帕替尼),等等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、HERCEPTIN?(曲妥珠单抗)、TYKERB?(拉帕替尼)、OMNITARG?(2C4,帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三官能双特异性抗体、mABAR-209、mAB2B-1,等等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括缩酚肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸,等等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB?(HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009,等等。
细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242,等等。
抗体药物偶联物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19AmSGN-35、SGN-75,等等。
死亡受体通道的激活剂包括TRAIL、以TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)为靶标的抗体或其它试剂,例如Apomab、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145、(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂,例如AZD4877、ARRY-520;CENPE抑制剂,例如GSK923295A,等等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(lesaurtinib)、XL019和INCB018424,等等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059,等等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂,包括PI-103、PP242、PP30、Torin1,等等。
非甾体抗炎药包括AMIGESIC?(双水杨酸酯)、DOLOBID?(二氟尼柳)、MOTRIN?(布洛芬)、ORUDIS?(酮洛芬)、RELAFEN?(萘丁美酮)、FELDENE?(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE?(萘普生)和NAPROSYN?(萘普生)、VOLTAREN?(双氯芬酸)、INDOCIN?(吲哚美辛)、CLINORIL?(舒林酸)、TOLECTIN?(托美丁)、LODINE?(依托度酸)、TORADOL?(酮咯酸)、DAYPRO?(奥沙普秦),等等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596,等等。
铂类化疗药物包括顺铂、ELOXATIN?(奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN?(卡铂)、沙铂、吡铂,等等。
保罗样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765,等等。
凝血酶敏感蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1,等等
VEGFR抑制剂包括AVASTIN?(贝伐珠单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核酶(RibozymePharmaceuticals(Boulder、CO.)和Chiron(Emeryville,CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(pegaptamib)、NEXAVAR?(索拉非尼,BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、伐他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT?(舒尼替尼、SU-11248)、VEGFtrap、ZACTIMATM(凡德他尼,ZD-6474)、GA101、奥法木单抗、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体,等等。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、annamycin、阿霉素、BLENOXANE?(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX?或MYOCET?(多柔比星脂质体)、依沙芦星、epirbucin、glarbuicin、ZAVEDOS?(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲霉素、VALSTAR?(戊柔比星)、净司他丁,等等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR?(盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE?(dexrazoxine)、二氟替康(diflomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE?或PHARMORUBICIN?(表柔比星)、伊托泊苷、伊沙替康、10-羟基喜树碱、gimatecan、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、pirarbucin、pixantrone、鲁比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)、托泊替康,等等。
抗体包括AVASTIN?(贝伐珠单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、德尼单抗、ERBITUX?(西妥昔单抗)、HUMAXCD4?(扎木单抗)、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX?(依决洛单抗)、RENCAREX?(WXG250)、RITUXAN?(利妥昔单抗)、替昔木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzimab)、CD20抗体I型和II型,等等。
激素治疗剂包括ARIMIDEX?(阿那曲唑)、AROMASIN?(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX?(比卡鲁胺)、CETROTIDE?(西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN?(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL?(氟他胺)、EVISTA?(雷洛昔芬)、AFEMATM(法倔唑)、FARESTON?(托瑞米芬)、FASLODEX?(氟维司群)、FEMARA?(来曲唑)、福美坦、肾上腺糖皮质激素、HECTOROL?(度骨化醇)、RENAGEL?(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE?(megesterol)、MIFEPREX?(米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、NOLVADEX?(枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA?(非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT?(布舍瑞林)、TRELSTAR?(促性腺激素释放激素(LHRH))、VANTAS?(组氨瑞林植入剂)、VETORYL?(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX?(fosrelin、戈舍瑞林),等等。
Deltoids和retinoids包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬维A胺、PANRETIN?(aliretinoin)、ATRAGEN?(维甲酸脂质体)、TARGRETIN?(贝沙罗汀)、LGD-1550,等等。
PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib)、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231,等等。
植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨,等等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE?(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171,等等。
免疫药物的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素类包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE?(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1,它们的组合,等等。其它药剂包括ALFAFERONE?(IFN-α)、BAM-002(氧化谷胱甘肽)、BEROMUN?(他索纳明)、BEXXAR?(托西莫单抗)、CAMPATH?(阿仑珠单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、decarbazine、denileukin、依帕珠单抗、GRANOCYTE?(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫德、MDX010(抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN?(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX?(oregovomab)、pemtumomab(YmuHMFG1)、PROVENGE?(sipuleucel-T)、sargaramostim、西佐喃、替西白介素、THERACYS?(卡介苗菌)、乌苯美司、VIRULIZIN?(免疫治疗药,LorusPharmaceuticals)、Z-100(Maruyama的特异物质(SSM))、WF-10(Tetrachlorodecaoxide(TCDO))、PROLEUKIN?(阿地白介素)、ZADAXIN?(胸腺法新)、ZENAPAX?(达利珠单抗)、ZEVALIN?(90Y-替伊莫单抗),等等。
生物响应调节剂是调节活的有机体的防御机制或生物响应(例如组织细胞的存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的药剂,包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶链菌制剂PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司,等等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(araC或阿糖胞苷C)、胞嘧啶阿糖胞苷、去氧氟尿苷、FLUDARA?(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR?(吉西他滨)、TOMUDEX?(ratitrexed)、TROXATYLTM(三乙酰尿苷油沙他滨),等等。
嘌呤类似物包括LANVIS?(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL?(巯基嘌呤)。
抗有丝分裂药包括巴他布林(batabulin)、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、TAXOTERE?(多西他赛)、PNU100940(109881)、帕土匹隆、XRP-9881(洛他赛)、长春氟宁、ZK-EPO(合成的埃坡霉素),等等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂,例如nutlins、NEDD8抑制剂如MLN4924,等等。
本发明化合物也可用作增强放疗效力的放射增敏剂。放疗的实例包括体外放射治疗、远距离放射治疗、近距离放射治疗和封闭源放疗及非封闭源放疗等。
另外,式(I)化合物可以与其它的化疗药物组合,例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法呢基转移酶抑制剂)、ADVEXIN?(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR?或MEVACOR?(洛伐他汀)、AMPLIGEN?(polyI:polyC12U、合成的RNA)、APTOSYN?(依昔舒林)、AREDIA?(帕米膦酸)、阿格拉滨(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄-1,4-二烯)、AVAGE?(他扎罗汀)、AVE-8062(风车子抑碱(combreastatin)衍生物)、BEC2(米托莫单抗)、恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、康维辛(疫苗)、CEAVAC?(癌症疫苗)、CELEUK?(西莫白介素)、CEPLENE?(组胺二盐酸盐)、CERVARIX?(人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP?(C:CYTOXAN?(环磷酰胺);H:ADRIAMYCIN?(羟基多柔比星);O:长春新碱(ONCOVIN?);P:泼尼松)、CYPATTM(醋酸环丙孕酮)、卡贝塔汀A4P、DAB(389)EGF(通过His-Ala连接与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化域和转运域)或TransMID107RTM(白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、尿嘧啶、EVIZONTM(角鲨胺乳酸盐)、DIMERICINE?(T4N5脂质体乳剂)、discodermolide、DX-8951f(甲磺酸伊喜替康)、enzastaurin、EPO906(epithiloneB)、GARDASIL?(四价人乳突状瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE?、GENASENSE?、GMK(神经节苷酯结合物疫苗)、GVAX?(前列腺癌疫苗)、哌喹酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekinbesudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN?或MEPACT?(米伐木肽)、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT?(AE-941)、NEUTREXIN?(葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT?(喷司他丁)、ONCONASE?(核糖核酸酶)、ONCOPHAGE?(黑色素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX?(IL-2疫苗)、ORATHECIN?(鲁比替康)、OSIDEM?(基于抗体的细胞药物)、OVAREX?MAb(小鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX?(包含20(S)-原人参二醇(aPPD)和20(S)-原人参三醇(aPPT)的来自人参的糖苷配基皂苷)、帕尼单抗、PANVAC?-VF(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔(phenoxodiol)、丙卡巴肼、瑞马司他(rebimastat)、REMOVAB?(卡妥索单抗)、REVLIMID?(来那度胺)、RSR13(乙丙昔罗)、SOMATULINE?LA(兰瑞肽)、SORIATANE?(依曲替酸)、星孢菌素(链霉菌星状孢子)、talabostat(PT100)、TARGRETIN?(贝沙罗汀)、TAXOPREXIN?(DHA-紫杉醇)、TELCYTA?(坎磷酰胺(canfosfamide),TLK286)、temilifene、TEMODAR?(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE?(STn-KLH)、诺拉屈西二氢氯组胺(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE?(腺病毒载体:含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)、TRACLEER?或ZAVESCA?(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、粉防己碱、TRISENOX?(三氧化二砷)、VIRULIZIN?、ukrain(来自白屈菜植物的生物碱衍生物)、整合素拮抗剂(vitaxin)(抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN?(莫特沙芬钆)、XINLAY?(阿曲生坦)、XYOTAX?(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS?(曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD?(右丙亚胺)、ZOMETA?(唑来膦酸(zolendronicacid))、佐柔比星等。
方案和实验
以下缩写具有指明的含义。ADDP是指1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶;AD-mix-β是指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4的混合物;9-BBN是指9-硼杂二环[3.3.1]壬烷;Boc是指叔丁氧基羰基;(DHQD)2PHAL是指氢化奎尼丁1,4-酞嗪二基二乙醚(hydroquinidine1,4-phthalazinediyldiethylether);DBU是指1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯;DIBAL是指氢化二异丁基铝;DIEA是指二异丙基乙胺;DMAP是指N,N-二甲氨基吡啶;DMF是指N,N-二甲基甲酰胺;dmpe是指1,2-双(二甲基膦基)乙烷;DMSO是指二甲亚砜;dppb是指1,4-双(二苯基膦基)丁烷;dppe是指1,2-双(二苯基膦基)乙烷;dppf是指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁;dppm是指1,1-双(二苯基膦基)甲烷;EDAC·HCl是指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;Fmoc是指芴基甲氧基羰基;HATU是指六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基脲鎓;HMPA是指六甲基磷酰胺;IPA是指异丙醇;MPBH3是指大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氢化三乙铵;TEA是指三乙胺;TFA是指三氟乙酸;THF是指四氢呋喃;NCS是指N-氯琥珀酰亚胺;NMM是指N-甲基吗啉;NMP是指N-甲基吡咯烷;并且PPh3是指三苯基膦。
下面给出的反应方案提供本发明最有效且容易理解的步骤和概念方面的描述。本发明化合物可以通过本文所例举的合成化学方法来制备。应理解的是,所述方法中的步骤顺序是可以改变的,可以替换具体提及的试剂、溶剂和反应条件,并且活泼基团若需要可以进行保护或脱保护。
如方案1中所示,式(3)化合物可以通过将式(1)化合物与式(2)化合物反应来制备,其中式(1)中的X1为Br或Cl,R4为如本文中对式(I)的描述,并且BOC为叔丁氧基羰基,其中式(2)中的是碳环或杂环,与其连接的---表示N可以在环上(Z不存在)或在环外(Z为H),并且PG是合适的保护基团。所述反应在碘化铜(I)、催化剂诸如但不限于氯化双(三苯基膦)钯(II)和碱诸如但不限于三乙胺存在下,通常在室温下、在溶剂诸如但不限于四氢呋喃中进行。式(3)化合物可以在18-冠醚-6存在的情况下与叔丁醇钾反应得到式(4)化合物。该反应通常在升高的温度下(例如,60-110℃)、在溶剂例如但不限于甲苯中进行。式(4)化合物可以与式(5)的硼酸在Suzuki偶联反应条件下(N.Miyama和A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95:2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576:147-148)反应,得到式(6)化合物,其中式(5)中的R3如本文对式(IIIa)所述,为。偶联反应,例如,可以在钯催化剂和碱存在的情况下,并任选在配体存在的情况下,并在合适的溶剂中,在升高的温度下(约80℃至约150℃)进行。该反应可以通过微波辐照来促进。钯催化剂的实例包括但不限于,四(三苯基膦)钯(0)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)和乙酸钯(II)。可以使用的合适的碱的实例包括但不限于,钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐,钠或钾的乙酸盐,和氟化铯。合适的配体的实例包括但不限于,1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁。合适溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、四氢吡喃和水,或其混合物。
式(7)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可以通过在本文描述的条件下(例如,与酸诸如盐酸、在溶剂诸如乙醇或乙酸乙酯中、或与三氟乙酸在溶剂诸如二氯甲烷中)使式(6)化合物脱保护而制得。式(8)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,并且其中R5为如本文式(IIIa)中所述,可以由式(7)化合物通过多种方法制备,所述多种方法诸如使用适当的酮或醛在还原性氨化条件下烷基化;使用适当的酰氯或其它活化的羧酸进行酰化;使用适当的磺酰氯进行磺化;使用适当的活化的氨基甲酸酯进行酰胺化;和使用适当的磺酰胺进行磺酰胺化。
式(4)化合物可以与乙酸钾和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)在催化剂诸如但不限于乙酸钯和配体诸如但不限于2-二环己基膦基)联苯存在的情况下反应得到式(11)化合物。该反应通常在升高的温度下(例如,100-110℃)、在溶剂例如但不限于1,4-二噁烷中进行。式(13)化合物可以通过将式(11)化合物与式(12)化合物在上述方案1中所述的Suzuki偶联反应条件下反应来制备,其中式(12)中的Y为如本文式(IIIa)中所述的R3A。或者,式(4)化合物可以与式(18)化合物在Suzuki偶联反应条件下反应得到式(13)化合物,其中式(18)中的Y为如本文式(IIIa)中所述的R3A。式(15)化合物可以通过将式(13)化合物与式(14)化合物反应来制备,其中式(14)中的R6如本文对式(IIIa)所述。该反应通常在升高的温度(例如,100-110℃)下进行。式(16)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可通过在本文描述的和本领域技术人员已知的且在如上述方案1中所述的文献中容易获得的条件下将式(15)化合物脱保护来制备。式(17)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可以如上述方案1中所述由式(16)化合物来制备,其中式(17)中的R5如本文式(IIIa)中所述。
式(11)化合物可以与式(19)化合物在上述方案1中描述的Suzuki偶联反应条件下反应得到式(20)化合物,其中式(19)中的R3如方案1中所述,并且Xn为适当的卤素或三氟甲磺酸酯基。式(21)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可以通过在本文描述的和如上述方案1中描述的条件下将式(20)化合物脱保护来制备。式(23)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可以通过本领域技术人员已知的和本文中描述的各种方法由式(21)化合物来制备,其中式(23)中的R5如本文式(IIIa)中所述。
如方案4中所示,式(20)化合物可以与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到式(24)化合物,其中式(20)中的R3如方案1中所述。该加成反应通常温至室温前在低温下、在溶剂诸如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中进行。式(26)化合物可以通过将式(24)化合物与式(25)化合物在催化剂诸如但不限于[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的二氯甲烷加合物存在的情况下反应来制备,其中式(25)中的R2如本文所述。该反应通常在升高的温度下(例如,100℃)、在溶剂例如但不限于1,4-二噁烷中进行。式(27)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可以如本文方案1中所述,由式(26)化合物脱保护来制备。式(28)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可以如上述方案1中所述,由式(27)化合物来制备,其中式(28)中的R5如本文式(IIIa)中所述。
式(30)化合物,其中X1为Cl或Br,R4如本文对式(I)所述,可以与式(5)化合物在上述方案1中描述的Suzuki偶联反应条件下反应得到式(31)化合物。式(31)化合物可以在低温下用二异丙基氨基锂随后用碘处理得到式(32)化合物。该反应通常在溶剂诸如但不限于四氢呋喃、庚烷、乙苯或其混合物中进行。式(32)化合物可以与式(33)化合物在上述方案1中描述的Suzuki偶联反应条件下反应得到式(34)化合物,其中式(33)中的是环烯基或杂环烯基环,与其连接的---表示N可以在环上(Z不存在)或在环外(Z为H),并且PG是合适的保护基团。式(34)化合物可以与氢氧化钠在二噁烷中、在升高的温度(例如,80-90℃)下反应,随后通过如上述方案1中所述的脱保护,得到式(35)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表。式(36)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可以通过本领域技术人员已知的和本文中所述的各种方法,由式(35)化合物制备,其中式(36)中的R5如本文在式(IIIa)中所述。
或者,如方案5中所示,式(35)化合物可以在氢气存在的情况下用在炭载氢氧化钯处理,得到式(35A)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表。该反应通常在升高的温度下(例如,50℃)、在溶剂例如但不限于乙醇中进行。式(35B)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可以通过本领域技术人员已知的和本文中描述的多种方法,由式(35A)化合物制备,其中式(35B)中的R5如本文式(IIIa)中所述。
如方案6所示,式(39)化合物可以用正丁基锂随后用式(40)化合物处理得到式(41)化合物,其中式(40)中的是碳环或杂环,与其连接的表示N可以在环上(X不存在)或在环外(X为H),并且PG是合适的保护基团。该反应通常在低温下、在溶剂例如但不限于四氢呋喃、己烷或其混合物中进行。式(42)化合物可以通过将式(41)化合物与式(5)化合物在上述方案1中描述的Suzuki偶联反应条件下反应来制备。可以在溶剂诸如二噁烷中用氢氧化钠水溶液处理式(42)化合物得到式(43)化合物。式(44)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可以如上述方案1中所述,将式(43)化合物脱保护来制备。式(45)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可以通过如上述方案1中描述的多种方法,由式(44)化合物制备,其中式(45)中的R5如本文式(IIIa)中所述。
式(49)化合物,其为式(IIIa)化合物的代表,可以通过将式(27)化合物与式(47)或(48)化合物在适当的烷基化或还原氨化条件下反应来制备,其中式(27)中的R3如方案1中所述。式(51)化合物,其为式(IIIa)化合物代表,可以通过将式(27)化合物与式(50)化合物在适当的还原氨化条件下反应来制备。式(53)化合物,其为式(IIIa)化合物代表,可以通过将式(27)化合物与式(52)化合物在适当的脲形成条件下反应来制备。式(55)化合物,其为式(IIIa)化合物代表,可以通过将式(27)化合物与式(54)化合物在适当的磺酰胺化条件下反应来制备。式(58)化合物,其为式(IIIa)化合物代表,可以通过将式(27)化合物与式(56)或式(57)化合物在适当的酰化条件下反应来制备。
实验
以下实施例提供本发明最有效且容易理解的步骤和概念方面的描述。每一示例性化合物和中间体用ACD/ChemSketch2012Release((Build59026,03September2012),AdvancedChemistryDevelopmentInc.,Toronto,Ontario),或ChemDraw?Ver.9.0.7(CambridgeSoft,Cambridge,MA)进行命名。
实施例1
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例1A
(4-氯-3-碘吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
将在无水四氢呋喃(200mL)中的(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(10g,43.7mmol)和四甲基乙二胺(12mL)冷却至-70℃,并在30分钟内逐滴添加2.5M正丁基锂的己烷溶液(52mL,131mmol)进行处理。在-70℃下搅拌混合物1小时,并在-70℃下逐滴添加碘(27g,109mmol)的无水四氢呋喃溶液进行处理。加完后,将混合物在-70℃下搅拌30分钟,并温至室温。用饱和的亚硫酸氢钠溶液(200mL)处理混合物并搅拌30分钟。用乙酸乙酯(100x3mL)萃取混合物,并用水和盐水溶液(各200mL)洗涤有机相,用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩,用乙酸乙酯-己烷重结晶,得到标题化合物。LCMS:298.9(M+H-NCOOH)+。
实施例1B
3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃下,将二碳酸二叔丁基酯(11.09mL,47.8mmol)加到哌啶-3-基甲醇(5g,43.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中,并在室温下搅拌混合物12小时。减压浓缩混合物得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,40%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。
实施例1C
3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将氯铬酸吡啶鎓盐(10.01g,46.4mmol)加入到实施例1B(5g,23.22mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中,并搅拌混合物12小时。将混合物过滤并浓缩得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,40%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.44(s,9H),1.5-1.54(m,1H),1.66-1.69(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.38-2.46(m,1H),3.04-3.12(m,1H),2.38-3.36(m,1H),3.6-3.68(m,1H),3.88-4.0(m,1H),9.7(s,1H)。
实施例1D
3-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将碳酸钾(3.89g,28.1mmol)加入到实施例1C(2g,9.38mmol)的甲醇(20mL)溶液中,并搅拌混合物30分钟。加入1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲基酯(3.60g,18.76mmol),并搅拌混合物12小时。将混合物经硅藻土过滤并浓缩得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,15%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.41(s,9H),1.55-1.59(m,1H),1.67-1.69(m,2H),1.96-1.99(m,1H),2.06-2.07(m,1H),2.43-2.44(m,1H),2.93-3.02(m,2H),3.69-3.75(m,1H),3.9-4.0(m,1H)。
实施例1E
3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向脱气的实施例1A的产物(2.033g,5.73mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入碘化铜(I)(46mg,0.239mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(168mg,0.239mmol),随后加入三乙胺(1.998mL,14.33mmol)和实施例1D(1g,4.78mmol)。在室温下搅拌混合物12小时,经硅藻土过滤,并用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用水和盐水(各50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,15%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:436.2(M+H)。
实施例1F
3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例1E的产物(250mg,0.573mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(161mg,1.434mmol),随后加入18-冠醚-6(15mg,0.057mmol),并在65℃加热混合物12小时。将混合物溶于乙酸乙酯(25mL)中,用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,40%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:336.0(M+H-Boc)+。
实施例1G
3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例1F(150mg,0.447mmol)/1,4-二噁烷(6mL)中加入碳酸铯(437mg,1.340mmol),随后加入5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(114mg,0.670mmol)。将混合物用氮气脱气,并加入三环己基膦(6.26mg,0.022mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(16mg,0.022mmol)。在100℃下加热混合物2小时,用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土过滤。将有机层用水和盐水(各50mL)洗涤,用硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,40%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:514.2(M+H)+。
实施例1H
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例1G(100mg,0.235mmol)/二氯甲烷(2mL)中加入氯化氢/乙酸乙酯(2mL,0.235mmol),并搅拌混合物2小时。浓缩得到粗产物,通过制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18(32)柱,用0.1%三氟乙酸的水-1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化得到标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:326.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.74-1.76(m,2H),1.92(s,1H),2.12-2.16(m,1H),3.13-3.20(m,2H),3.55-3.57(m,3H),3.76(s,1H),6.13(d,1.6Hz,1H),7.10(d,J=4.8Hz,1H),7.22-7.25(m,2H),7.29-7.32(m,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H),8.6-8.7(m,1H),11.9(s,1H)。
实施例2
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例2A
3-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(114mg,0.670mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,使用实施例1G中描述的步骤制备了标题化合物。LCMS:426.0(M+H)+。
实施例2B
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用实施例2A(100mg,0.235mmol)代替实施例1G,使用实施例1H中描述的步骤制备了标题化合物。LCMS:325.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.73-1.77(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.86-2.89(m,1H),3.18-3.21(m,1H),3.31-3.41(m,2H),3.47-3.58(m,2H),3.84(s,3H),6.32(s,1H),7.01(t,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=11.6Hz,1H),7.34(d,J=5.2Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),8.35(d,J=5.6Hz,1H),9.31-9.35(m,1H),12.7(s,1H)。
实施例3
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用ChiralpakAD-HHPLC柱拆分1H的外消旋产物(100mg,0.307mmol)得到标题化合物。(任意分配绝对立体化学)LCMS:325.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.62-1.82(m,3H),2.16-2.18(m,1H),2.59-2.79(m,2H),2.91-2.96(m,3H),3.03-3.06(m,2H),3.75(s,3H),6.04(s,1H),7.07(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),7.11-7.16(m,3H),8.09(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例4
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3R)-哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用ChiralpakAD-HHPLC柱拆分1H的外消旋产物(100mg,0.307mmol)得到标题化合物。(任意分配绝对立体化学)LCMS:325.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.63-1.71(m,2H),1.78-1.81(m,1H),2.15-2.18(m,1H),2.60-2.79(m,2H),2.93-3.06(m,2H),3.33-3.61(m,1H),3.75(s,3H),6.03(d,J=0.8Hz,1H),7.06(d,J=5.2Hz,1H),7.12-7.15(m,3H),8.09(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例5
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例5A
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例1F的产物(200mg,0.596mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(227mg,0.893mmol)和乙酸钾(175mg,1.787mmol),并将混合物用氮气脱气5分钟。加入2-二环己基膦基)联苯(10.44mg,0.030mmol)和乙酸钯(6.69mg,0.030mmol),并在100℃下加热混合物12小时。经硅藻土过滤混合物并浓缩。将粗产物溶于乙酸乙酯,用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到标题化合物。通过柱色谱(硅胶,60%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:346.3(M+H-Bocacid)+。
实施例5B
3-(4-(6-氨基-2-甲氧基吡啶)-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用碳酸氢钠(0.118g,1.404mmol)/0.5mL水处理实施例5A的产物(200mg,0.468mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(8mL),随后加入6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺(170mg,0.86mmol)。将混合物用氮气脱气,并加入[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯合钯(II)(21mg,0.033mmol)。在100℃下加热混合物12小时,用乙酸乙酯稀释并用硅藻土过滤。将合并的有机层用水和盐水(各25mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到粗产物。通过柱色谱(硅胶,60%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:424.0(M+H)+。
实施例5C
5-甲氧基-6-(2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
如实施例1H所述,用氯化氢/乙酸乙酯(2mL)处理实施例5B(0.1g,0.236mmol)得到标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:324.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.69-1.77(m,2H),1.90-1.93(m,1H),2.12-2.15(m,1H),2.84-2.87(m,1H),3.04-3.23(m,2H),3.32-3.38(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.74(s,3H),6.29(s,1H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),7.26(d,J=4.8Hz,1H),7.95(brs,1H),8.29(d,J=4.8Hz,1H),8.72(m,1H),12.0(s,1H)。
实施例6
4-[5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例6A
2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑
向3-溴-4-甲氧基苄腈(1g,4.72mmol)的10mL乙烷-1,2-二胺溶液中加入硫磺(0.121g,3.77mmol)并在110℃下加热混合物过夜。将混合物冷却,用水淬灭,并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水(各25mL)洗涤有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到标题化合物。LCMS:257(M+2)+。
实施例6B
2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁基酯
将实施例6A(700mg,2.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃并加入三乙胺(833mg,8.23mmol)和二碳酸二叔丁基酯(898mg,4.12mmol)。在室温下搅拌混合物2小时,并用二氯甲烷稀释。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到粗产物。通过柱色谱(硅胶,15%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:357(M+2)+。
实施例6C
2-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁基酯
将实施例6B(500mg,1.408mmol)、乙酸钾(414mg,4.22mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(429mg,1.689mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物用氮气脱气5分钟,并加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)的二氯甲烷加合物(57.5mg,0.070mmol)。在100℃下加热混合物12小时,冷却,浓缩并通过柱色谱(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物。LCMS:403(M+H)+。
实施例6D
3-(4-(5-(1-(叔丁氧基羰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用实施例6C(270mg,0.670mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,使用实施例1G中描述的步骤得到标题化合物。LCMS:476.3(M+H-Boc)+。
实施例6E
4-(5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例6D(150mg,0.261mmol)/乙醇(2mL)中加入氯化氢/乙醇(2mL),并搅拌混合物2小时。浓缩并通过制备型HPLC(AgilentAD/PP/C18-15/033反相柱,在30分钟内从水至1:1甲醇/乙腈的梯度洗脱)纯化得到标题化合物,为盐酸盐。LCMS:376.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.69-1.87(m,4H),2.12-2.15(m,1H),2.82-2.83(m,1H),3.10-3.13(m,2H),3.27-3.29(m,2H),3.41-3.52(m,3H),3.98(s,3H),6.16(s,1H),7.16(d,J=4.8Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.99(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),9.28(brs,1H),10.63(s,1H),12.2(s,1H)。
实施例7
4-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例7A
3-(4-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用碳酸氢钠(0.118g,1.404mmol)/0.5mL水处理实施例5A(200mg,0.468mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(8mL),随后加入2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯(158mg,0.702mmol)。将混合物用氮气脱气,并加入[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯合钯(II)(21mg,0.033mmol)。将混合物用BiotageInitiator在100℃下微波辐照1小时,用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土过滤。将有机层用水和盐水(各25mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到粗产物。通过柱色谱(硅胶,40%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:448.0(M+H)+。
实施例7B
4-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用实施例7A(120mg,0.219mmol)代替实施例1G,按照实施例1H中描述的步骤制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:348.6(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.61-0.65(m,2H),0.8-0.94(m,2H),1.21-1.72(m,1H),1.67-1.75(m,2H),1.89-1.95(m,2H),2.84-2.86(m,2H),3.08-3.16(m,3H),3.7(s,3H),6.03(s,1H),7.02-7.08(m,3H),7.14(dd,J=2,8.8Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.71(brs,1H),11.8(s,1H)。
实施例8
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将实施例2A(220mg,0.517mmol)/5mL无水四氢呋喃冷却至0℃,并在惰性气氛下加入1M氢化铝锂/四氢呋喃(2.068mL,2.068mmol)。将混合物温至室温,并在60℃下加热2小时。将混合物冷却至0℃并加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液。搅拌30分钟后,将混合物用乙酸乙酯萃取,用水和盐水(各25mL)洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层,过滤,浓缩得到标题化合物。LCMS:340.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.58-1.72(m,2H),1.88-2.0(m,2H),2.2(s,3H),2.73-2.76(m,2H),2.92-3.02(m,3H),3.78(s,3H),5.95(s,1H),6.89-6.99(m,2H),7.08(dd,J=2.4,11.6Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),8.12(d,J=4.8Hz,1H),11.6(s,1H)。
实施例9
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用实施例1G(150mg,0.353mmol)代替实施例2A,按照实施例8中描述的步骤制备了标题化合物。LCMS:340.0(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.55-1.58(m,2H),1.88(s,1H),1.96-2.01(m,2H),2.17(s,3H),2.66-2.73(m,2H),2.9-3.0(m.2H),3.72(s,3H),5.95(d,J=1.2Hz,1H),6.9(d,J=4.8Hz,1H),7.15-7.28(m,3H),8.12(d,J=5.2Hz,1H),11.6(s,1H)。
实施例10
1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙酮
实施例10A
3-乙炔基哌啶
向实施例1D(1g,4.78mmol)/二氯甲烷(20mL)中加入三氟乙酸(1.841mL,23.89mmol),并在室温下搅拌混合物12小时。浓缩得到标题化合物。
实施例10B
1-(3-乙炔基哌啶-1-基)乙酮
向实施例10A(0.5g,4.58mmol)/二氯甲烷(10mL)中加入三乙胺(1.915mL,13.74mmol),随后加入乙酸酐(0.519mL,5.50mmol),并在室温下搅拌混合物4小时。浓缩后,将残余物溶于乙酸乙酯,用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到粗产物。通过柱色谱(硅胶,60%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:152.1(M+H)+。
实施例10C
(3-((1-乙酰基哌啶-3-基)乙炔基)-4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中描述的步骤,用实施例10B(277mg,1.83mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:378(M+H)+。
实施例10D
1-(3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酮
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例10C(300mg,0.794mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:278.4(M+H)+。
实施例10E
1-(3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酮
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例10D(150mg,0.54mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:368(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.5(m,2H),1.71-1.77(m,2H),2.05(s,3H),2.8-2.9(m,2H),3.08-3.17(m,1H),3.73(s,3H),4.02-4.05(m,1H),4.32-4.35(m.1H),6.09(s,1H),7.09(t,J=6Hz,1H),7.18-7.30(m,3H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),11.8(s,1H)。
实施例11
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例11A
6-溴-5-氯吡啶-2-胺
向6-溴吡啶-2-胺(1g,5.78mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.849g,6.36mmol),并在80℃下加热混合物12小时。将混合物经硅藻土过滤并浓缩,将残余物溶于乙酸乙酯,用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,并经柱色谱(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:209.1(M+2)+。
实施例11B
N-苄基-6-溴-5-氯吡啶-2-胺
用苯甲醛(281mg,2.65mmol)处理实施例11A(500mg,2.410mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)和乙酸(5mL)的溶液,并在室温下搅拌混合物2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.043g,9.64mmol),并在室温下搅拌混合物12小时。将混合物用水稀释(25mL),用饱和碳酸氢钠溶液处理,用乙酸乙酯萃取,用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到粗品标题化合物。通过柱色谱(硅胶,15%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。
实施例11C
3-(4-(6-(苄基氨基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用碳酸氢钠(0.118g,1.404mmol)/0.5mL水处理实施例5A(200mg,0.468mmol)/二噁烷(8mL),随后加入实施例11B(0.167g,0.562mmol)。将混合物用氮气脱气,并加入[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(21mg,0.033mmol)。在100℃下加热混合物2小时,用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土过滤。将有机层用水和盐水洗涤(各25mL),用无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到粗产品。通过柱色谱(硅胶,4%甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。LCMS:418(M+H)+。
实施例11D
N-苄基-5-氯-6-(2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例11C(150mg,0.290mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物。LCMS:417.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.56-1.59(m,2H),1.86-1.90(m,1H),2.0-2.03(m,1H),2.8-2.83(m,1H),2.97-3.12(m,2H),3.29-3.38(m,2H),4.46(s,2H),5.9(s,1H),6.63(d,J=9.2Hz,1H),7.1(d,J=4.8Hz,1H),7.23-7.34(m,5H),7.46(brs,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H),8.55(brs,1H),11.8(s,1H)。
实施例12
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
将实施例11C(200mg,0.386mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液冷却至-10℃,并加入1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2mL)。在室温下搅拌混合物12小时,冷却至0℃并用氯化铵水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取,并将有机层用水和盐水洗涤(各25mL)。用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,并通过制备型HPLC(AgilentAD/PP/C18-15/033反相柱,在60分钟内从含0.01%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈进行梯度洗脱)纯化得到标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:431.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.31-1.35(m,2H),1.63-1.67(m,1H),1.91-2.22(m,3H),2.93(s,3H),3.06-3.15(m,1H),3.58-3.61(m,1H),3.73-3.76(m,1H),4.57(s,2H),6.27(s,1H),6.66(dd,J=3.6,9.2Hz,1H),7.33-7.37(m,5H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.28(s,2H)。
实施例13
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
从实施例12中分离出作为副产物的标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:398.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.70-1.73(m,1H),1.96-1.99(m,2H),2.14-2.27(m,2H),2.96(s,3H),3.01-3.02(m,1H),3.12-3.18(m,1H),3.62-3.65(m,1H),3.79-3.82(m,1H),4.76(s,2H),6.78(s,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=7.2Hz,2H),7.40-7.48(m,4H),7.56(d,J=5.6Hz,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H)。
实施例14
N-苄基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例14A
N-苄基-6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺(800mg,3.94mmol)代替实施例11A,制备了标题化合物。LCMS:292.9(M+H)+。
实施例14B
3-(4-(6-(苄基氨基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例14A(123mg,0.421mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:514.2(M+H)+。
实施例14C
N-苄基-5-甲氧基-6-(2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例14B(80mg,0.156mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:414.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.57-1.59(m,1H),1.7-1.78(m,1H),1.89-2.04(m,2H),2.82-2.99(m,2H),3.10-3.13(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.49-3.52(m,1H),3.71(s,3H),4.54(s,2H),6.27(s,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),7.28-7.37(m,6H),7.54(d,J=9.2Hz,1H),8.21(d,J=5.6Hz,1H),8.73-8.88(m,2H),11.8(s,1H)。
实施例15
N-苄基-5-氯-6-{2-[1-(丙二基-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
实施例15A
3-乙炔基-1-(异丙基磺酰基)哌啶
向实施例10A(500mg,4.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(2.55mL,18.32mmol),随后加入丙烷-2-磺酰氯(1.306g,9.16mmol),并搅拌混合物3小时。将混合物浓缩,并将残余物溶于乙酸乙酯,用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。通过柱色谱(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:216.2(M+H-Boc)+。
实施例15B
(4-氯-3-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中描述的步骤,使用实施例15A(395mg,1.833mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:342.4(M+H-Boc)+。
实施例15C
4-氯-2-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例15B(550mg,1.24mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:341.8(M+H)+。
实施例15D
2-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例5A中描述的步骤,用实施例15C(200mg,0.585mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。LCMS:352.0(M+H)+。
实施例15E
N-苄基-5-氯-6-(2-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例15D(200mg,0.461mmol)代替实施例5A,并用实施例11B(165mg,0.554mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:524.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.20(dd,J=2.4,6.8Hz,7H),1.50-1.55(m,2H),1.76-1.96(m,2H),2.85-2.95(m,3H),3.64-3.82(m,2H),4.47(d,J=5.2Hz,2H),5.98(s,1H),6.63(d,J=8.8Hz,1H),6.97(s,1H),7.11(d,J=4.8Hz,1H),7.22-7.34(m,5H),7.44-7.47(m,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=4.8Hz,1H),11.7(s,1H)。
实施例16
3-{4-[6-(苄基氨基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯
实施例16A
3-乙炔基哌啶-1-甲酸甲酯
向实施例10A(500mg,4.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(2.55mL,18.32mmol),随后加入氯甲酸甲酯(.532mL,6.87mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。将混合物用水和二氯甲烷稀释,并将有机层分离,用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后,过滤,浓缩,并将残余物通过柱色谱(硅胶,20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:168.3(M+H)+。
实施例16B
3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸甲酯
按照实施例1E中描述的步骤,用实施例16A(424mg,2.54mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:294(M+H-Boc)+。
实施例16C
3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例16B(800mg,2.031mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:294(M+H)+。
实施例16D
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯
按照实施例5A中描述的步骤,用实施例16C(200mg,0.681mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。LCMS:304(M+H-硼酸)+。
实施例16E
3-(4-(6-(苄基氨基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例16D(150mg,0.389mmol))代替实施例5A,并用实施例11B(139mg,0.467mmol))代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:476.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.44-1.69(m,3H),1.94-1.97(m,1H),2.77-2.80(m,3H),3.59(s,3H),3.91-3.94(m,2H),4.48(s,2H),6.0(s,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),7.18-7.31(m,6H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),11.8(s,1H)。
实施例17
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例17A
4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1B中描述的步骤,用哌啶-4-基甲醇(5g,43.4mmol)代替哌啶-3-基甲醇,制备了标题化合物。
实施例17B
4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1C中描述的步骤,用实施例17A(5g,23.22mmol)代替实施例1B,制备了标题化合物。LCMS:213.9(M+H)+。
实施例17C
4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1D中描述的步骤,用实施例17B(1g,4.69mmol)代替实施例1C,制备了标题化合物。LCMS:110(M+H-Boc)+。
实施例17D
4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中描述的步骤,用实施例17C代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:335.9(M+H-Boc)+。
实施例17E
4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例17D(800mg,1.835mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:335.8(M+H)+。
实施例17F
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例17E(300mg,0.893mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。LCMS:425.9(M+H)+。
实施例17G
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例17F(100mg,0.235mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物。LCMS:326(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.77-1.80(m,2H),2.20-2.23(m,2H),3.0-3.06(m,3H),3.33-3.36(m,2H),3.73(s,3H),6.02(s,1H),7.07(d,J=5.2Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),7.25-7.28(m,1H),8.19(d,J=4.8Hz,1H)。
实施例18
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例18A
4-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例17E(300mg,0.893mmol)代替实施例1F,并用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(228mg,1.340mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:425.9(M+H)+。
实施例18B
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例18A(100mg,0.235mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:341.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.7-1.83(m,2H),2.20-2.23(m,2H),3.0-3.09(m,3H),3.34-3.37(m,2H),3.78(s,3H),5.99(d,J=1.6Hz,1H),7.04(d,J=4.8Hz,1H),7.16(dd,J=2,8Hz,1H),7.28(d,J=2Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),8.18(d,J=4.8Hz,1H),8.32(brs,1H),11.80(s,1H)。
实施例19
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例19A
4-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例17E(200mg,0.596mmol)代替实施例1F,并用4-氯-2-甲氧基苯基硼酸(167mg,0.893mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:441.8(M+H)+。
实施例19B
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下,向实施例19A(100mg,0.235mmol)的2mL乙醇溶液中加入2mL盐酸的乙醇溶液,并在室温下搅拌混合物2小时。将混合物浓缩,并将粗材料通过制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18(32)分析反相柱,在20分种内用含0.1%三氟乙酸的水至1:1的甲醇/乙腈进行梯度洗脱)纯化得到标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:341.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.7-1.83(m,2H),2.20-2.23(m,2H),3.0-3.09(m,3H),3.34-3.37(m,2H),3.78(s,3H),5.99(d,J=1.6Hz,1H),7.04(d,J=4.8Hz,1H),7.16(dd,J=2,8Hz,1H),7.28(d,J=2Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),8.18(d,J=4.8Hz,1H),8.32(brs,1H),11.80(s,1H)。
实施例20
4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例20A
4-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例17E(200mg,0.596mmol)代替实施例1F,并用4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(137mg,0.893mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:308.9(M+H)+。
实施例20B
4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例20A(120mg,0.294mmol)代替实施例6D,制备了标题化合物,为乙酸盐。LCMS:308.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62-1.72(m,2H),2.04-2.08(m,2H),2.72-2.8(m,2H),2.9-2.94(m,1H),3.14-3.17(m,2H),3.83(s,3H),5.95(s,1H),7.04(d,J=5.2Hz,1H),7.24(d,J=6Hz,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.52(d,J=5.6Hz,1H),11.62(s,1H)。
实施例21
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例21A
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5A中描述的步骤,用实施例17E(100mg,0.298mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。LCMS:428.4(M+H)+。
实施例21B
4-(4-(6-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例21A(200mg,468mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:424.3(M+H)+。
实施例21C
5-甲氧基-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例21B(80mg,0.189mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:324.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.76-1.86(m,2H),2.22-2.25(m,2H),2.97-3.20(m,3H),3.36-3.39(m,2H),3.75(s,3H),6.19(s,1H),7.02-7.02(m,1H),7.24(d,J=5.2Hz,1H),8.01(brs,1H),8.29(d,J=5.2Hz,1H),8.43(brs,1H),12.0(s,1H)。
实施例22
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例22A
4-(4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例17E(250mg,0.744mmol)代替实施例1F,并用4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(210mg,1.117mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:444.2(M+H)+。
实施例22B
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例22A(150mg,0.338mmol)代替实施例6D,制备了标题化合物,为乙酸盐。LCMS:344.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52-1.61(m,2H),1.93-1.99(m,2H),2.66-2.67(m,3H),3.03-3.06(m,2H),3.75(s,3H),5.94(s,1H),6.99(dd,J=0.8,4.8Hz,1H),7.32-7.37(m,1H),7.42-7.47(m,1H),8.12(d,J=4.8Hz,1H),11.60(s,1H)。
实施例23
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例23A
4-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例17E(250mg,0.744mmol)代替实施例1F,并用5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(167mg,0.893mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:442.2(M+H)+。
实施例23B
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例23A(160mg,0.362mmol)代替实施例6D,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:342.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.76-1.82(m,2H),2.19-2.22(m,2H),2.98-3.08(m,3H),3.33-3.36(m,2H),3.74(s,3H),5.98(d,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=4.8Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=2.8Hz,1H),7.48(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),8.66(brs,1H),11.8(s,1H)。
实施例24
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例24A
4-(4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例17E(200mg,0.596mmol)代替实施例1F,并用2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸(148mg,0.893mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:422.6(M+H)+。
实施例24B
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例24A(100mg,0.237mmol)代替实施例1G,制了备标题化合物,为盐酸盐。LCMS:322.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.80-1.88(m,2H),2.21-2.25(m,2H),2.32(s,3H),2.98-3.16(m,H),3.32-3.36(m,H),3.73(s,3H),6.13(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.31(m,3H),8.27(d,J=5.6Hz,1H),8.72(m,1H),12.4(s,1H)。
实施例25
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例25A
4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例17E(300mg,0.893mmol)代替实施例1F,并用2-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(240mg,0.893mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:442.1(M+H)+。
实施例25B
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例25A(300mg,0.679mmol)代替实施例6D,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:342.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.77-1.80(m,2H),2.21-2.24(m,2H),3.03-3.08(m,3H),3.35-3.39(m,5H),6.03(d,J=1.6Hz,1H),7.12(d,J=5.2Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.43(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.60(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),8.66(brs,1H),11.8(s,1H)。
实施例26
4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例26A
4-(4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例21A(933mg,2.18mmol)代替实施例5A,并用2-溴-6-氟-3-甲氧基吡啶(300mg,1.456mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:427.3(M+H)+。
实施例26B
4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例26A(200mg,0.469mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用77/23的10M乙酸铵水溶液/乙腈洗脱)纯化,制备了标题化合物,为乙酸盐。LCMS:327.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.97-1.98(m,2H),2.32-2.35(m,2H),3.10-3.18(m,3H),3.46-3.49(m,2H),3.90(s,3H),6.45(s,1H),7.13(dd,J=3.6,8.8Hz,1H),7.45(d,J=4.8Hz,1H),7.81(d,J=6.4Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例27
4-(2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例27A
4-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例17E(100mg,0.298mmol)代替实施例1F,并用2-甲氧基苯基硼酸(54.3mg,0.357mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。
实施例27B
4-(2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例27A(120mg,0.294mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈进行梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:308.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.74-1.79(m,2H),2.18-2.22(m,2H),3.01-3.06(m,3H),3.32-3.35(m,2H),3.73(s,3H),5.95(s,1H),7.02-7.09(m,2H),7.18(d,J=8Hz,1H),7.35-7.44(m,2H),8.15(d,J=4.8Hz,1H),8.23(brs,1H),11.80(s,1H)。
实施例28
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例8中描述的步骤,用实施例17F(150mg,0.353mmol)代替实施例2A,制备了标题化合物。LCMS:340.0(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.66-1.70(m,2H),1.95-2.17(m,2H),2.17(s,3H),2.64-2.67(m,3H),2.82-2.84(m,2H),3.73(s,3H),5.9(d,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=4.8Hz,1H),7.16-7.20(m,2H),7.20-7.26(m,1H),8.13(d,J=4.8Hz,1H),11.60(s,1H)。
实施例29
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例8中描述的步骤,用实施例18A(150mg,0.353mmol)代替实施例2A,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:340.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.77-1.80(m,2H),2.26-2.30(m,2H),2.8(d,J=4Hz,3H),2.99-3.16(m,3H),3.51-3.54(m,2H),3.77(s,3H),6.0(s,1H),6.92(t,J=7.2Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),7.40(d,J=7.2Hz,1H),8.19(d,J=4.4Hz,1H),11.80(s,1H)。
实施例30
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例8中描述的步骤,用实施例24A(80mg,0.19mmol)代替实施例2A,制备了标题化合物。LCMS:336.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.66-1.70(m,2H),1.93-1.99(m,3H),2.18(s,3H),2.30(s,3H),2.63-2.67(m,2H),2.82-2.85(m,2H),3.70(s,3H),5.9(s,1H),6.95(d,J=4.8Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=1.6Hz,1H),7.21(dd,J=2,8.4Hz,2H),8.1(d,J=5.2Hz,1H),11.60(s,1H)。
实施例31
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例31A
4-(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例17E(93mg,0.276mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,并用(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(78mg,0.332mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:409.2(M+H)+。
实施例31B
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例8中描述的步骤,用实施例31A(100mg,0.24mmol)代替实施例2A,制备了标题化合物,为乙酸盐。LCMS:323.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.87-1.90(m,2H),2.17-2.19(m,2H),2.47-2.51(m,5H),2.99-3.16(m,1H),3.14-3.19(m,2H),3.93(s,3H),6.09(s,1H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),7.28(d,J=6Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.51(d,J=5.6Hz,1H)。
实施例32
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例32A
4-(4-(6-(苄基氨基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例21A(200mg,0.468mmol)代替实施例5A,并用实施例11B(167mg,0.562mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:418.1(M+H)+。
实施例32B
N-苄基-5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例32A(100mg,0.193mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:417.8(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.65-1.75(m,2H),2.11-2.14(m,2H),2.97-3.06(m,3H),3.32-3.38(m,2H),4.47(s,2H),5.99(s,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=4.8Hz,1H),7.24-7.34(m,5H),7.46-7.61(m,2H),8.19-8.31(m,2H),11.70(s,1H)。
实施例33
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例33A
6-溴-5-氯-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用3-氟苯甲醛(329mg,2.65mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:316.9(M+H)+。
实施例33B
4-(4-(3-氯-6-((3-氟苄基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例33A(288mg,0.913mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,并用实施例21A(300mg,0.702mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:536.3(M+H)+。
实施例33C
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例33B(100mg,0.187mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:436.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.67-1.70(m,2H),2.06-2.12(m,2H),2.98-3.01(m,3H),3.30-3.33(m,2H),4.46(s,2H),5.93(s,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),7.05-7.12(m,4H),7.33-7.34(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.22-8.28(m,1H),11.70(s,1H)。
实施例34
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
实施例34A
6-溴-5-氯-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用吡啶-3-甲醛(568mg,5.30mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:298(M+2)+。
实施例34B
4-(4-(3-氯-6-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例21A(644mg,1.507mmol)代替实施例5A,并用实施例34A(300mg,1.005mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:519.3(M+H)+。
实施例34C
5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例34B(200mg,0.385mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含0.1%三氟乙酸的水至乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:418.8(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.72-1.78(m,2H),2.14-2.17(m,2H),2.99-3.09(m,3H),3.35-3.38(m,2H),4.59(s,2H),5.93(s,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),7.03(d,J=5.2Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.77-7.81(m,1H),8.20-8.22(m,2H),8.38-8.42(m,1H),8.70-8.71(m,3H),11.80(s,1H)。
实施例35
5-氯-N-(4-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例35A
6-溴-5-氯-N-(4-氯苄基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用4-氯苯甲醛(237mg,1.687mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:332(M+3)-。
实施例35B
4-(4-(3-氯-6-((4-氯苄基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例35A(200mg,0.602mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,并用实施例21A(386mg,0.904mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:554.2(M+3)+。
实施例35C
5-氯-N-(4-氯苄基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例35B(145mg,0.262mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含0.1%三氟乙酸的水至乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:452.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.69-1.72(m,2H),2.09-2.14(m,2H),2.67(s,1H),4.46(d,J=5.6Hz,2H),5.93(s,1H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.51-7.52(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),8.2(d,J=4.8Hz,1H),8.3-8.34(m,1H),11.80(s,1H)。
实施例36
5-氯-N-(2,5-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例36A
6-溴-5-氯-N-(2,5-二氟苄基)吡啶-2-胺
向实施例11A(350mg,1.687mmol)和2,5-二氟苯甲醛(288mg,2.028mmol)中加入异丙醇钛(1579mg,5.56mmol)并在室温下搅拌混合物16小时。加入甲醇,将混合物冷却至0℃并分多份加入硼氢化钠(354mg,8.45mmol)同时保持0℃温度。在室温下搅拌3小时后,将混合物冷却至10℃并用饱和的氯化铵溶液淬灭。将溶液用乙酸乙酯(20mLx2)萃取并将合并的有机层用水和盐水洗涤(各25mL),用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到粗品标题化合物。
实施例36B
4-(4-(3-氯-6-((2,5-二氟苄基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例36A(100mg,0.299mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,并用实施例21A(147mg,0.598mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:454.2(M+H)+。
实施例36C
5-氯-N-(2,5-二氟苄基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例36B(120mg,0.216mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:454.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.66-1.74(m,2H),2.11-2.14(m,2H),2.97-3.06(m,3H),3.31-3.34(m,2H),4.47(d,J=5.2Hz,2H),5.92(s,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),7.06(d,J=4.8Hz,1H),7.11-7.24(m,3H),7.48(d,J=5.6Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),8.18(d,J=4.8Hz,1H),8.69(brs,1H),11.8(s,1H)。
实施例37
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例37A
6-溴-5-氯-N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺
按照实施例36A中描述的步骤,用5-氟吡啶-3-甲醛(212mg,1.70mmol)代替2,5-二氟苯甲醛,制备了标题化合物。
实施例37B
4-(4-(3-氯-6-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例37A(192mg,0.556mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,并用实施例21A(110mg,0.348mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:437(M+H-Boc)+。
实施例37C
5-氯-N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例37B(130mg,0.242mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:437.15(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.91-1.97(m,2H),2.30-2.33(m,2H),3.17-3.23(m,3H),3.51-3.54(m,2H),4.62(s,2H),6.23(s,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),8.29-8.38(m,3H)。
实施例38
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例38A
6-溴-5-氯-N-(2-氟苄基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用2-氟苯甲醛(197mg,1.591mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:316.9(M+H)+。
实施例38B
4-(4-(3-氯-6-((2-氟苄基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例38A(200mg,0.634mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,并用实施例21A(406mg,0.951mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:536.2(M+H)+。
实施例38C
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例38B(125mg,0.233mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:436.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.65-1.76(m,2H),2.12-2.15(m,2H),2.99-3.08(s,3H),3.34-3.37(m,2H),4.52(s,2H),5.97(s,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=4.8Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.29-7.39(m,2H),7.46(brs,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.60-8.62(m,1H)11.77(s,1H)。
实施例39
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例39A
6-溴-5-氯-N-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用3,4-二氟苯甲醛(468mg,3.29mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。
实施例39B
4-(4-(3-氯-6-((3,4-二氟苄基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例39A(150mg,0.45mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,并用实施例21A(380mg,0.89mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。
实施例39C
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例39B(80mg,0.14mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:454.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.88-1.96(m,2H),2.25-2.34(m,2H),3.14-3.19(m,3H),3.49-3.50(m,2H),4.53(s,2H),6.21(s,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),7.10-7.18(m,1H),7.20-7.26(m,2H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),8.28(d,J=5.6Hz,1H)。
实施例40
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺
实施例40A
6-溴-5-氯-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用吡啶-4-甲醛(620mg,5.78mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:299.9(M+3)+。
实施例40B
4-(4-(3-氯-6-((吡啶-4-基甲基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例40A(200mg,0.67mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯(380mg,0.89mmol),用实施例21A(380mg,0.89mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:519.3(M+H)+。
实施例40C
5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例40B(70mg,0.113mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:419.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.66-1.69(m,2H),2.08-2.11(m,2H),2.97-3.04(m,3H),3.33-3.38(m,2H),4.69(s,2H),5.82(s,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=5.2Hz,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.82(d,J=6.8Hz,2H),8.14(d,J=4.8Hz,1H),8.73(d,J=6.4Hz,2H)。
实施例41
5-氯-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例41A
3-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)吡啶1-氧化物
按照实施例11B中描述的步骤,用3-甲酰基吡啶1-氧化物(653mg,5.30mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:315.7(M+H)+。
实施例41B
3-(((6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)吡啶1-氧化物
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例41A(300mg,0.954mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,并用实施例21A(380mg,0.89mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:535.1(M+H)+。
实施例41C
5-氯-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例41B(150mg,0.280mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:435.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.62-1.65(m,2H),2.09-2.12(m,2H),2.99-3.05(m,3H),3.35-3.38(m,2H),4.47(s,2H),5.82(s,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=5.2Hz,1H),7.36-7.47(m,2H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),8.18-8.22(m,3H)。
实施例42
5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例42A
4-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例11B中描述的步骤,用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(514mg,2.410mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:304.9(M+H-Boc)+。
实施例42B
4-(((6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例21A(200mg,0.468mmol)代替实施例5A,并用实施例42A(246mg,0.608mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:625.4(M+H)+。
实施例42C
5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例42B(120mg,0.192mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:425.5(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.24-1.32(m,2H),1.74-1.82(m,2H),2.21-2.24(m,2H),2.78-2.89(m,2H),3.01-3.10(m,4H),3.16-3.17(m,2H),3.24-3.27(m,2H),3.35-3.38(m,2H),3.96(s,2H),6.06(s,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),7.07(brs,1H),7.12(d,J=4.8Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),8.17(brs,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.52(brs,1H),11.8(s,1H)。
实施例43
5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例43A
3-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例11B中描述的步骤,用3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(514mg,2.410mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:306(M+2-Boc)+。
实施例43B
3-(((6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例21A(200mg,0.468mmol)代替实施例5A,并用实施例43A(246mg,0.608mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:625.3(M+H)+。
实施例43C
5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例43B(120mg,0.192mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:425.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.5-1.6(m,1H),1.76-1.80(m,4H),1.9-1.97(m,1H),2.21-2.24(m,2H),2.67-2.77(m,2H),3.01-3.23(m,10H),6.06(s,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=4.8Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=4.8Hz,1H)。
实施例44
4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例44A
2-溴-3-氯-6-苯基吡啶
向脱气的2-溴-3-氯-6-碘吡啶(350mg,1.099mmol)、苯基硼酸(134mg,1.099mmol)、饱和碳酸钾溶液(5.50mL,5.50mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入四三苯基膦钯(63.5mg,0.055mmol),并在70℃下加热混合物2小时。将混合物冷却并经硅藻土过滤。浓缩滤液,残余物用乙醚洗涤得到粗品标题化合物。LCMS:267(M+H)+。
实施例44B
4-(4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例21A(300mg,0.468mmol)代替实施例5A,并用实施例44A(300mg,1.117mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:489(M+H)+。
实施例44C
4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例44B(150mg,0.306mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:389.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.77-1.80(m,2H),2.22-2.26(m,2H),3.03-3.1(m,3H)3.35-3.36(m,2H),6.12(s,1H),7.28(d,J=4.8Hz,1H),7.48-7.53(m,3H),8.11-8.13(m,3H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H),8.6(brs,1H),11.9(s,1H)。
实施例45
N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺
实施例45A
N-(6-溴-5-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺
向实施例11A(400mg,1.928mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入吡啶(0.468mL,5.78mmol),随后加入苯甲酰氯(0.325g,2.314mmol),并搅拌混合物2小时。将混合物浓缩,残余物溶于乙酸乙酯,用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤,并用无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩并通过柱色谱(硅胶,10%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:311(M+H)+。
实施例45B
4-(4-(6-苯甲酰氨基-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例21A(200mg,0.468mmol)代替实施例5A,并用实施例45A(190mg,0.608mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:532.8(M+H)+。
实施例45C
N-(5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例45B(100mg,0.188mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:432.4(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.74-1.83(m,2H),2.21-2.24(m,2H),2.99-3.07(m,3H),3.33-3.36(m,2H),6.08(s,1H),7.18(d,J=4.4Hz,1H),7.48-7.62(m,3H),8.03(d,J=7.6Hz,2H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.27-8.30(m,2H),8.62(brs,1H),11.0(s,1H),11.8(s,1H)。
实施例46
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例46A
N-苄基-6-溴-5-氯-N-甲基吡啶-2-胺
在0℃下,向三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入硼氢化钠(185mg,4.40mmol),并将混合物在0℃搅拌15分钟。加入实施例11B(100mg,0.33mmol)和多聚甲醛(100mg,3.35mmol)的二氯甲烷溶液,并在室温下搅拌混合物1小时。将混合物用碳酸氢钠溶液淬灭,并将含水层用二氯甲烷萃取,分离并浓缩。通过柱色谱(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:313(M+3)+。
实施例46B
4-(4-(6-(苄基(甲基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在20mL微波小瓶中,将实施例46A(50mg,0.16mmol)溶于0.5mL水和2mL二噁烷。加入碳酸钠(51mg,0.48mmol)的1mL水溶液,随后加入实施例21A(83mg,0.241)。将混合物用氮气脱气10分钟,并加入四三苯基膦(6.1mg,0.005mmol)。在100℃下加热过夜后,将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释,并用水(50x3mL)、随后用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到标题化合物。LCMS:533(M+2)+。
实施例46C
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例46B(120mg,0.225mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(AG/AD/PP/C-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:432.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62-1.68(m,2H),2.06-2.12(m,2H),2.99-3.05(m,8H),3.8(s,2H),6.03(s,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.21(m,3H),7.22-7.25(m,1H),7.31-7.33(m,2H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),8.2(d,J=4.8Hz,2H),8.5(brs,1H),11.7(s,1H)。
实施例47
N-苄基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例47A
N-苄基-6-溴-5-氯-N-乙基吡啶-2-胺
在0℃、搅拌下,向三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入硼氢化钠(185mg,4.40mmol),并将混合物在0℃下搅拌15分钟。加入实施例11B(100mg,0.33mmol)和乙醛(149mg,3.35mmol)二氯甲烷溶液,并在室温下搅拌混合物1小时。将混合物用碳酸氢钠溶液淬灭,并将含水层用二氯甲烷萃取。将有机层分离并浓缩,残余物通过柱色谱(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:327(M+3)+。
实施例47B
4-(4-(6-(苄基(乙基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例46B中描述的步骤,用实施例47A(200mg,0.615mmol)代替实施例46A,制备了标题化合物。LCMS:546.3(M+H)+。
实施例47C
N-苄基-5-氯-N-乙基-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例47B(300mg,0.549mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含0.1%三氟乙酸的水至乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:446.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.20(t,J=7.2Hz,3H),1.81-1.84(m,2H),2.22-2.25(m,2H),3.11-3.18(m,3H),3.45-3.49(m,2H),3.58-3.63(m,2H),4.91(s,2H),6.28(s,1H),6.72(d,J=9.2Hz,1H),7.26-7.28(m,3H),7.32-7.36(m,3H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),8.23(d,J=4Hz,1H)。
实施例48
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
实施例48A
6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用四氢-2H-吡喃-4-甲醛(132mg,1.157mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:306.9(M+H)+。
实施例48B
4-(4-(3-氯-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例21A(100mg,0.234mmol)代替实施例5A,并用实施例48A(107mg,0.351mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:526.4(M+H)+。
实施例48C
5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例48B(80mg,0.152mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:427.15(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.16-1.23(m,2H),1.59-1.62(m,2H),1.76-1.80(m,2H),2.21-2.25(m,2H),3.02-3.13(m,4H),3.23-3.28(m,2H),3.35-3.38(m2H),3.57-3.59(m,2H),3.83(d,J=10Hz,2H),6.11(s,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=5.2Hz,1H),7.57(d,J=9.2Hz,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例49
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡啶-2-胺
实施例49A
6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用四氢-2H-吡喃-3-甲醛(303mg,2.65mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:308(M+3)+。
实施例49B
4-(4-(3-氯-6-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例21A(200mg,0.468mmol)代替实施例5A,并用实施例49A(215mg,0.702mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:527.1(M+H)+。
实施例49C
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例49B(130mg,0.247mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:426.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.16-1.33(m,2H),1.39-1.57(m,2H),1.75-1.82(m,4H),2.22-2.25(m,2H),3.02-3.11(m,5H),3.26-3.37(m,3H),3.69-3.79(m,2H),6.10(s,1H),6.59(d,J=8.8Hz,1H),7.15(d,J=5.2Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=4.8Hz,1H)。
实施例50
N-{4-氯-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯基}苯磺酰胺
实施例50A
N-(3-溴-4-氯苯基)苯磺酰胺
向3-溴-4-氯苯胺(200mg,0.969mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.374mL,2.91mmol)。将溶液冷却至00C并滴加苯磺酰基氯(188mg,1.066mmol)。在室温下搅拌12小时后,将混合物用二氯甲烷萃取,并将有机层用水和盐水洗涤(各25mL)。用硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到标题化合物。LCMS:346.1(M+H)+。
实施例50B
4-(4-(2-氯-5-(苯磺酰氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例50A(200mg,0.577mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,并用实施例21A(370mg,0.865mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:567.2(M+H)+。
实施例50C
N-(4-氯-3-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)苯磺酰胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例50B(150mg,0.265mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:467.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71-1.80(m,2H),2.19-2.23(m,2H),3.05-3.07(m,5H),5.75(s,1H),6.93(d,J=4.8Hz,1H),7.18-7.20(m,2H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),7.58-7.70(m,3H),7.78(d,J=8Hz,2H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.60(brs,1H),10.6(s,1H),11.8(s,1H)。
实施例51
N-苄基-4-氟-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
实施例51A
N-苄基-3-溴-4-氟苯胺
按照实施例11B中描述的步骤,用2-溴-4-氟苯胺(2g,10.4mmol)代替实施例11A,制备了标题化合物。LCMS:281.9(M+3)+。
实施例51B
N-苄基-4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
按照实施例6C中描述的步骤,用实施例51A(500mg,1.77mmol)代替实施例6B,制备了标题化合物。LCMS:328.1(M+H)+。
实施例51C
4-(4-(5-(苄基氨基)-2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例17E(250mg,0.71mmol)代替实施例1F,并用实施例51B(351mg,1.06mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:501.4(M+H)+。
实施例51D
N-苄基-4-氟-3-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例51C(200mg,0.399mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(SEMIC-18柱,用含0.1%三氟乙酸的水至乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:401(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.92-1.96(m,2H),2.31-2.34(m,1H),3.17-3.23(m,3H),3.52-3.55(m,2H),4.39(s,2H),6.27(s,1H),6.82-6.89(m,2H),7.09-7.14(m,1H),7.28-7.42(m,6H),8.27(wd,J=5.2Hz,1H)。
实施例52
N-苄基-5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例52A
4-溴-5-氯吡啶-2-胺
向4-溴吡啶-2-胺(500mg,2.89mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(463mg,3.47mmol),并在室温下搅拌混合物12小时。将混合物经硅藻土过滤并浓缩,将残余物溶于乙酸乙酯。将该溶液用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到粗品标题化合物。通过柱色谱(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。
实施例52B
N-苄基-4-溴-5-氯吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例52A(600mg,2.89mmol)代替实施例11A,制备了标题化合物。LCMS:298.9(M+3)+。
实施例52C
4-(4-(2-(苄基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例52B(300mg,1.008mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,并用实施例21A(200mg,0.468mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:518.3(M+H)+。
实施例52D
N-苄基-5-氯-4-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例52C(160mg,0.309mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(X-bridgeC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:417.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.76-1.78(m,2H),2.19-2.22(m,2H),3.0-3.09(m,5H),4.50(d,J=5.6Hz,2H),5.94(s,1H),6.60(s,1H),7.01(d,J=4.8Hz,1H),7.25-7.27(m,1H),7.31-7.35(m,3H),7.43-7.46(m,1H),8.14(s,1H),8.23(d,J=4.8Hz,1H),8.26-8.3(m,1H),8.56-8.6(m,1H),11.90(s,1H)。
实施例53
N-苄基-4-氯-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
实施例53A
N-苄基-3-溴-4-氯苯胺
按照实施例11B中描述的步骤,用3-溴-4-氯苯胺(600mg,2.91mmol)代替实施例11A,制备了标题化合物。LCMS:297(M+3)+。
实施例53B
4-(4-(5-(苄基氨基)-2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例53A(300mg,1.01mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,并用实施例21A(200mg,0.468mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:517.3(M+H)+。
实施例53C
N-苄基-4-氯-3-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例53B(110mg,0.213mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(AG/AD/PP/C-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:417.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.7-1.76(m,2H),2.14-2.17(m,2H),3.01-3.04(m,5H),4.26(s,2H),5.77(s,1H),6.59-6.68(m,3H),6.91(d,J=4.8Hz,1H),7.22-7.24(m,2H),7.29-7.33(m,4H),8.15-8.24(m,2H),11.80(s,1H)。
实施例54
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例8中描述的步骤,用实施例32A(100mg,0.193mmol)代替实施例2A,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:432.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.7-1.73(m,2H),2.16-2.19(m,2H),2.8(s,3H),2.9-3.0(m,2H),3.06-3.09(m,2H),3.49-3.52(m,1H),4.47(s,2H),5.97(s,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=5.2Hz,1H),7.25-7.26(m,1H),7.31-7.32(m,4H),7.5(brs,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),11.80(s,1H)。
实施例55
5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例55A
(S)-6-溴-N-(1-苯基乙基)吡啶-2-胺
在100℃下加热2-溴-6-氟吡啶(500mg,2.84mmol)和(S)-(-)-1-苯基乙胺(0.435mL,3.41mmol)的混合物12小时。将混合物冷却至室温,溶于乙酸乙酯,用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。通过柱色谱(硅胶,6%乙酸乙酯-己烷)纯化得到标题化合物。
实施例55B
(S)-6-溴-5-氯-N-(1-苯基乙基)吡啶-2-胺
按照实施例52A中描述的步骤,用实施例55A(500mg,1.804mmol)代替4-溴吡啶-2-胺,制备了标题化合物。
实施例55C
(S)-4-(4-(3-氯-6-((1-苯基乙基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例21A(200mg,0.468mmol)代替实施例5A,并用实施例55B(190mg,0.608mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。
实施例55D
5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例55C(150mg,0.282mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:432.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.61(d,J=6.8Hz,3H),1.76-1.87(m,2H),2.18-2.19(m,2H),3.09-3.10(m,2H),3.37-3.39(m,3H),5.49(t,J=7.6Hz,1H),6.58(s,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),7.18-7.24(m,2H),7.32(t,J=7.2Hz,2H),7.40(d(J=5.2Hz),1H),7.46(d,J=7.6Hz,2H),7.76(d,J=8Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),8.57(brs,1H),11.80(s,1H)。
实施例56
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例8中描述的步骤,用实施例32A(100mg,0.193mmol)代替实施例2A,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。在反应条件下发生脱氯。LCMS:398.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.70-1.73(m,2H),2.16-2.19(m,2H),2.77-2.81(m,3H),3.06-3.09(m,3H),3.49-3.52(m,2H),4.64(s,2H),6.65-6.66(m,2H),7.19-7.25(m,2H),7.31-7.38(m,4H),7.47(d,J=5.2Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),11.80(s,1H)。
实施例57
5-氯-N-(3-氟苯基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例8中描述的步骤,用实施例33B(100mg,0.187mmol)代替实施例2A,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:449.8(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.68-1.71(m,2H),2.06(s,3H),2.14-2.18(m,2H),2.76-2.79(m,2H),3.04-3.08(m,2H),3.47-3.50(m,1H),4.46(s,2H),5.91(s,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),7.05-7.13(m,3H),7.33-7.34(m,1H),7.5(brs,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),9.3(brs,1H),11.70(s,1H)。
实施例58
4-[6-(苄基氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例58A
2-溴-3-氯-6-氟吡啶
在0℃下,向6-溴-5-氯吡啶-2-胺(1g,4.82mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(1.145mL,9.64mmol),随后加入吡啶氢氟酸盐(3mL,9.64mmol),并在0℃下搅拌混合物30分钟。将混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机层用水和盐水洗涤(各25mL),用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.90-6.93(m,1H),7.80-7.84(m,1H)。
实施例58B
6-(苄基氧基)-2-溴-3-氯吡啶
在0℃下,向苯甲醇(55.5mg,0.513mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(57.6mg,0.513mmol),并在0℃下搅拌混合物2小时。将混合物冷却至-78℃并加入2-溴-3-氯-6-氟吡啶(120mg,0.570mmol)的2mL四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌1小时后,将混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离出有机层,用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱(硅胶,20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:299.9(M+3)+。
实施例58C
4-(4-(6-(苄基氧基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例58B(100mg,0.335mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,并用实施例21A(215mg,0.502mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:520.1(M+H)+。
实施例58D
4-(6-(苄基氧基)-3-氯吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例58C(100mg,0.193mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:419.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.76-1.81(m,2H),2.19-2.22(m,2H),3.0-3.09(m,4H),3.35-3.37(m,1H),5.35(s,2H),6.09(s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),7.22(d,J=4.8Hz,1H),7.32-7.45(m,5H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),8.60(brs,1H),9.31-9.35(m,1H),11.8(s,1H)。
实施例59
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例59A
3-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1D中描述的步骤,用3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.1g,5.52mmol)代替实施例1C,制备了标题化合物。
实施例59B
3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中描述的步骤,用实施例59A(413mg,2.115mmol)代替实施例1A,制备了标题化合物。LCMS:422.1(M+H)。
实施例59C
3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例59B(430mg,1.019mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:322.1(M+H)。
实施例59D
2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温下将N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.087g,0.715mmol)加入到实施例59C(230mg,0.715mmol)的5mL四氢呋喃溶液中,并随后滴加二碳酸二叔丁基酯(0.156g,0.715mmol)。在室温下搅拌3小时后,将混合物在乙酸乙酯和水(各20mL)中分配。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到标题化合物。LCMS:322.1(M+H-Boc)。
实施例59E
2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例59D(200mg,0.474mmol)代替实施例5A,并用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(131mg,0.521mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:412.1(M+H-Boc)。
实施例59F
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例59E(100mg,0.195mmol)代替实施例1G,并通过从乙腈/甲醇中结晶进行纯化,制备了标题化合物,为盐酸盐。LCMS:312.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ2.06-2.11(m,1H),2.37-2.41(m,2H),3.24-3.32(m,4H),6.3(s,1H),7.19-7.24(m,4H),7.27-7.30(m,1H),8.25(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例60
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例60A
2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例59D(100mg,0.31mmol)代替实施例5A,并用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(63mg,0.37mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:412.9(M+H)。
实施例60B
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例60A(60mg,0.11mmol)代替实施例1G,并通过从乙腈/甲醇中结晶进行纯化,制备了标题化合物,为盐酸盐。LCMS:312.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ2.05-2.14(m,1H),2.32-2.41(m,2H),3.25-3.38(m,4H),3.80(s,3H),6.27(s,1H),6.93(t,J=8.4Hz,1H),7.112-7.18(m,2H)7.438(t,J=7.6Hz,1H)8.24(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例61
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用ChiralpakAD-HHPLC柱将实施例59F的外消旋产物(100mg,0.321mmol)拆分得到标题化合物。(任意分配绝对立体化学)LCMS:311.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.01-2.06(m,1H),2.32-2.36(m,1H),3.0-3.19(m,3H),3.39-3.42(m,1H),3.50-3.56(m,1H),3.78(s,3H),6.15(s,1H),7.09-7.19(m,4H),8.13(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例62
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用ChiralpakAD-HHPLC柱将实施例59F的外消旋产物(100mg,0.321mmol)拆分得到标题化合物。(任意分配绝对立体化学)LCMS:311.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.3-1.4(m,2H),2.6-2.7(m,1H),3.05(brs,1H),3.5-3.6(m,2H),3.89(s,3H),3.92-3.98(m,1H),6.66-6.7(m,1H),7.24-7.38(m,3H),7.62-7.68(m,1H),8.38-8.42(m,1H)。
实施例63
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例63A
3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例59C(100mg,0.31mmol)代替实施例5A,并用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(63mg,0.37mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:413.0(M+H-Boc)。
实施例63B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例8中描述的步骤,用实施例63A(50mg,0.12mmol)代替实施例2A,制备了标题化合物。LCMS:326.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.86(d,J=4.8Hz,2H),3.23-3.47(m,3H),3.60-3.70(m,3H),3.76-3.79(m,5H),6.37(brs,1H),7.23-7.29(m,3H),7.31-7.36(m,1H),8.29(d,J=5.2Hz,1H),12.4(s,1H)。
实施例64
N-苄基-5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例64A
2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5A中描述的步骤,用实施例59D(160mg,0.379mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。LCMS:431.9(M+H(硼酸))。
实施例64B
3-(4-(6-(苄基氨基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例64A(150mg,0.292mmol)代替实施例5A,并用实施例11B(96mg,0.321mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:505.2(M+H)。
实施例64C
N-苄基-5-氯-6-(2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例64B(100mg,0.166mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为盐酸盐。LCMS:404.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.03-1.10(m,1H),1.99-2.03(m,1H),3.2-3.3(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.06-3.09(m,2H),3.36-3.45(m,3H),4.46(s,2H),6.13(s,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),7.18(d,J=5.2Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),7.29-7.33(m,4H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),8.26(d,J=4.8Hz,1H),9.12-9.2(m,2H),12.0(s,1H)。
实施例65
5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
实施例65A
3-(4-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例59C(0.5g,1.554mmol)的20mL四氢呋喃溶液中加入氢氧化钠(0.249g,6.22mmol)并在室温下搅拌混合物1小时。加入对甲苯磺酰氯(0.355g,1.865mmol)和氯化苄基三乙基铵(0.018g,0.078mmol)并搅拌混合物12小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到粗产物,其通过柱色谱(100-200己烷/硅胶,用15%乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化得到标题化合物。LCMS:475.1(M+H)+。
实施例65B
3-(1-甲苯磺酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例65A(0.25g,0.525mmol)/40mL1,4-二噁烷中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.200g,0.788mmol)和乙酸钾(0.155g,1.576mmol)。用氮气吹扫混合物5分钟,并加入2-(二环己基膦基)联苯(0.018g,0.053mmol)和乙酸钯(II)(0.012g,0.053mmol)。在100℃下加热12小时后,将混合物经硅藻土过滤并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯,用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到标题化合物,其不进行进一步纯化而被使用。
实施例65C
3-(4-(3-氯-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例65B(297mg,0.524mmol)代替实施例5A,并用实施例48A(160mg,0.524mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:666.8(M+H)+。
实施例65D
3-(4-(3-氯-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例65C(150mg,0.225mmol)的二噁烷(3mL)溶液和10N氢氧化钠水溶液(0.225mL)在密封管中、100℃下加热3小时。用水和乙酸乙酯稀释混合物,有机层用水和盐水洗涤(各25mL),用硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到标题化合物。LCMS:512.55(M+H)+。
实施例65E
5-氯-6-(2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例65D(110mg,0.215mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(X-bridgeC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:412.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.15-1.23(m,2H),1.58-1.61(m,2H),2.07-2.12(m,1H),2.33-2.40(m,2H),3.10(d,J=6.8Hz,2H),3.22-3.43(m,4H),3.60-3.67(m,2H),3.81-3.84(m,2H),6.25(s,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=4.8Hz,1H),7.56(d,J=9.2Hz,1H),8.24(d,J=4.8Hz,1H)。
实施例66
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例66A
2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例1D中描述的步骤,用2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁基酯(300mg,1.394mmol)代替实施例1C,制备了标题化合物。LCMS:212.4(M+H)+。
实施例66B
2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中描述的步骤,用实施例66A(1.192g,5.64mmol)代替实施例1A,并用N,N-二甲基甲酰胺代替四氢呋喃作为溶剂,制备了标题化合物。LCMS:437.2(M+H)+。
实施例66C
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例66B(400mg,0.913mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:338(M+H-Boc)+。
实施例66D
2-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(91mg,0.53mmol)代替实施例5A,并用实施例66C(180mg,0.53mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。
实施例66E
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例66D(90mg,0.21mmol)代替实施例1G,并通过从乙腈/甲醇中结晶进行纯化,制备了标题化合物,为盐酸盐。LCMS:328.1(M+H)+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ3.06-3.08(m,1H),3.27-3.38(m,2H),3.5-3.58(m,1H),3.76(s,3H),4.08-4.11(m,2H),4.89-4.92(m,1H),6.29(d,J=1.6Hz,1H),6.89-6.94(m,1H),7.06-7.13(m,2H),7.37-7.41(m,1H),8.2(d,J=4.8Hz,1H)。
实施例67
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例67A
2-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例66C(150mg,0.45mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。LCMS:428.1(M+H)+。
实施例67B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例67A(80mg,0.2mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:328.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ3.05-3.15(m,2H),3.25-3.36(m,2H),3.72(s,3H),3.9-3.95(m,1H),4.06-4.12(m,1H),4.97(d,J=9.6Hz,1H),6.37(s,1H),7.17-7.30(m,4H),8.29(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例68
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例8中描述的步骤,用实施例66D(50mg,0.117mmol)代替实施例2A,制备了标题化合物。LCMS:341.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.1-2.14(m,2H),2.24(s,3H),2.64-2.67(m,1H),2.94-2.97(m,1H),3.63-3.69(m,1H),3.76(s,3H),3.87-3.90(m,1H),4.65(d,J=8.4Hz,1H),6.11(s,1H),6.88-6.93(m,1H),7.01(d,J=4.8Hz,1H),7.08(dd,J=2.4,11.6Hz,1H),7.39(t,J=7.2Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),11.7(s,1H)。
实施例69
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例8中所述的步骤,用实施例67B(80mg,0.187mmol)代替实施例2A,制备了标题化合物。LCMS:342.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.02-2.15(m,2H),2.2(s,3H),2.6-2.68(m,2H),2.9-2.97(m,1H),3.72(s,3H),3.82-3.90(m,1H),4.6-4.66(m,1H),6.13(s,1H),7.0-7.2(m,1H),7.15-7.3(m,3H),8.19-8.2(m,1H),11.8(s,1H)。
实施例70
N-苄基-5-氯-6-[2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例70A
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例5A中描述的步骤,用实施例66C(100mg,0.296mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。
实施例70B
2-(4-(6-(苄基氨基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中所述的步骤,用实施例70A(72mg,0.14mmol)代替实施例5A,并用实施例11B(50mg,0.094mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。
实施例70C
N-苄基-5-氯-6-(2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例70B(90mg,0.17mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物。LCMS:420.0(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ3.36-3.41(m,2H),3.58-3.62(m,2H),4.08-4.1(m,1H),4.25-4.32(m,1H),4.58(s,2H),5.06-5.1(m,1H),6.57(s,1H),6.85-6.88(m,1H),7.3-7.34(m,1H),7.35-7.37(m,4H),7.63(d,J=5.6Hz,1H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),8.47(d,J=1.4Hz,1H)
实施例71
2-(5,5-二甲基吗啉-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例71A
2-甲酰基-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁基酯
用10分钟向2-(羟基甲基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁基酯(2.0g,8.15mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(4.15g,9.78mmol)并在室温下搅拌混合物3小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取混合物。用水和盐水洗涤二氯甲烷层,用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到标题化合物。LCMS:144.0(M+H-Boc)。
实施例71B
2-乙炔基-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例1D中描述的步骤,用实施例71A(1.3g,5.34mmol)代替实施例1C,制备了标题化合物。LCMS:140.1(M+H-Boc)+。
实施例71C
2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中所述的步骤,用实施例71B(506mg,2.115mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:140.1(M+H-Boc)+。
实施例71D
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例71C(500mg,1.367mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。
实施例71E
2-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例71D(150mg,0.41mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。
实施例71F
2-(5,5-二甲基吗啉-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例71E(100mg,0.235mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含0.1%三氟乙酸的水至乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:356.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23-1.27(m,5H),1.47(s,3H),3.74(s,3H),3.79-3.82(m,2H),4.83-4.86(m,1H),6.42(s,1H),7.1(d,J=4.8Hz,1H),7.20-7.23(m,2H),7.28-7.31(m,1H),8.28(d,J=4.8Hz,1H),9.04(brs,1H),12.0(brs,1H)。
实施例72
2-(5,5-二甲基吗啉-2-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例72A
2-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例71D(150mg,0.41mmol)代替实施例1F,并用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(91mg,0.533mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:456.2(M+H)+。
实施例72B
2-(5,5-二甲基吗啉-2-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例72A(150mg,0.329mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:356.15(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.44(s,3H),1.61(s,3H),3.49-3.57(m,1H),3.62-3.68(m,1H),3.84(s,3H),3.91-3.96(m,2H),5.10(dd,J=2.4,10.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.88(t,J=8Hz,1H),7.02(dd,J=2.8,11.2Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),7.49-7.52(m,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H)。
实施例73
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(5,5-二甲基吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例73A
2-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例71D(200mg,0.547mmol)代替实施例1F,并用4-氯-2-甲氧基苯基硼酸(132mg,0.711mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:472.2(M+H)+。
实施例73B
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(5,5-二甲基吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例73A(150mg,0.329mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用10M乙酸铵水溶液至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为乙酸盐。LCMS:372.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.21(s,3H),1.44(s,3H),3.1-3.2(m,2H),3.62-3.63(m,1H),3.79(s,1H),3.82(s,3H),4.72-4.76(m,1H),6.31(s,1H),7.10-7.14(m,2H),7.21(d,J=2Hz,1H),7.41(d,J=8Hz,1H),8.21(d,J=4.8Hz,
实施例74
反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己胺
实施例74A
(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1D中描述的步骤,用反式-4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁基酯(600mg,2.64mmol)代替实施例1C,制备了标题化合物。
实施例74B
[反式-4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯吡啶-3-基}乙炔基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中所述的步骤,用实施例74A(348mg,1.558mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:349.9(M+H)+。
实施例74C
(反式-4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
用叔丁醇钾(122mg,1.085mmol)处理实施例74B(150mg,0.429mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液,并在室温下搅拌混合物12小时。将混合物用冰水淬灭,并用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。将有机层用水和盐水溶液洗涤(各25mL),分离有机层,用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到标题化合物。LCMS:250.1(M+H)+。
实施例74D
反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己胺
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例74C(100mg,0.286mmol)代替实施例5A,用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(73mg,0.429mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用10M乙酸铵水溶液至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为乙酸盐。LCMS:340.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14-1.23(m,2H),1.46-1.55(m,2H),1.84-1.89(m,2H),1.99-2.02(m,2H),3.17(s,2H),3.73-3.74(m,5H),5.93(s,1H),6.99-7.01(m,1H),7.16-7.21(m,2H),7.24-7.29(m,1H),8.12-8.14(m,1H),11.5(s,1H)。
实施例75
3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己胺
实施例75A
(3-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁基酯
向3-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(1.4g,6.11mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中加入三乙胺(1.853g,18.32mmol),随后加入吡啶-三氧化硫(2.92g,18.32mmol)的5mL二甲基亚砜溶液,并在室温下搅拌混合物1小时。将混合物用冰水淬灭,用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。将有机层用水和盐水溶液洗涤(各25mL),用硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩得到标题化合物。
实施例75B
(3-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1D中描述的步骤,用实施例75A(1.3g,5.72mmol)代替实施例1C,制备了标题化合物。LCMS:124(M+H-Boc)+。
实施例75C
[3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯吡啶-3-基}乙炔基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中所述的步骤,用实施例75B(409mg,1.833mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:450.2(M+H)+。
实施例75D
(3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例74C中描述的步骤,用实施例75C(550mg,1.222mmol)代替实施例74B,制备了标题化合物。LCMS:350.1(M+H)+。
实施例75E
(3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例75D(400mg,1.143mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物。LCMS:340.2(M+H-Boc)+。
实施例75F
3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例75E(400mg,0.910mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用0.1%三氟乙酸水溶液至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:340.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.21-1.54(m,4H),1.84-2.03(m,3H),2.21-2.24(m,1H),2.84-2.90(m,1H),3.13-3.18(m,1H),3.72(s,3H),6.02(s,1H),7.14(d,J=5.2Hz,1H),7.19-7.23(m,2H),7.26-7.31(m,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例76
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例76A
4-(3-溴-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃下,向实施例17F(300mg,0.705mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(188mg,1.058mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。将混合物用水和乙酸乙酯稀释,并将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。通过柱色谱(硅胶,15%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:506(M+3)+。
实施例76B
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例76A(200mg,0.397mmol)/1,4-二噁烷(6mL)中加入1.2M二甲基锌的甲苯(0.991ml,1.190mmol)溶液,随后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)的二氯甲烷加合物(16.19mg,0.020mmol),并在100℃下加热混合物30分钟。将混合物冷却,用氯化铵溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到标题化合物。LCMS:440.2(M+H)+。
实施例76C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例76B(100mg,0.228mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用0.1%三氟乙酸水溶液至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:340.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.72(s,3H),1.83-1.89(m,2H),1.98-2.09(m,2H),3.0-3.09(m,2H),3.36-3.40(m,2H),3.65(s,3H),6.8(d,J=4.8Hz,1H),7.06(dd,J=3.2,8.8Hz,1H),7.11-7.14(m,1H),7.24-7.29(m,1H),8.14(d,J=4.8Hz,1H),8.78(d,J=8.4Hz,1H),11.54(s,1H)。
实施例77
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例77A
4-溴-5-氯-3-碘吡啶-2-胺
将实施例52A(3g,14.46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液加热至40℃,并加入氯化碘(2.82g,17.35mmol)。在40℃下搅拌3小时后,加入第二批氯化碘(2.82g,17.35mmol),并将混合物在40℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温,并用冰冷的水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mLx2)萃取,并将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。通过柱色谱(硅胶,20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:334.6(M+H)+。
实施例77B
4-((2-氨基-4-溴-5-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中描述的步骤,用实施例77A(1g,3.00mmol)代替实施例1A,并用实施例17C(942mg,4.50mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:415.8(M+H)+。
实施例77C
4-(4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例77B(800mg,1.929mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:415.8(M+H)+。
实施例77D
4-(5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例77C(500mg,1.206mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,并用2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(403mg,1.808mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:331.0(M+H)。
实施例77E
4-(4-(6-(苄基氨基)吡啶-2-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将实施例77D(150mg,0.348mmol)与苄胺(1mL)在100℃下在密封管内加热12小时。用水和乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤乙酸乙酯层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到标题化合物。LCMS:519.7(M+H)+。
实施例77F
N-苄基-6-(5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例77E(160mg,0.309mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为乙酸盐。LCMS:418.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.50-1.54(m,2H),1.8-1.88(m,2H),2.64-2.69(m,3H),3.05-3.08(m,2H),4.50(s,2H),5.9(s,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),7.21(brs,1H),7.30-7.31(m,4H),7.54(t,J=8Hz,1H),8.16(s,1H)。
实施例78
5-氯-4-(3-氟苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例78A
3-((2-氨基-4-溴-5-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中描述的步骤,用实施例77A(286mg,0.858mmol)代替实施例1A,制备了标题化合物。LCMS:416(M+H)+。
实施例78B
3-(4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例78A(400mg,0.98mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:415.8(M+H)+。
实施例78C
3-(5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例78B(150mg,0.362mmol)/1mL水和4mL二噁烷中加入在碳酸钾(125mg,0.904mmol)/1mL水,随后加入3-氟苯基硼酸(55.7mg,0.398mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟,并加入四三苯基膦(20.90mg,0.018mmol)。将混合物在BiotageInitiator微波炉中在100℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释,并用水(50x3mL)随后用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并浓缩得到标题化合物。LCMS:330.0(M+H-Boc)+。
实施例78D
5-氯-4-(3-氟苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例78C(120mg,0.279mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用0.1%三氟乙酸水溶液至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:330.0(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.67-1.70(m,2H),1.86-1.9(m,1H),2.05-2.1(m,1H),2.8-2.84(m,1H),3.07-3.10(m,2H),3.27(d,J=12Hz,1H),3.47-3.50(m,1H),6.05(s,1H),7.32-7.36(m,3H),7.59-7.61(m,1H),8.29(s,1H)。
实施例79
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例79A
3-(5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例78B(150mg,362mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,并用2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(121mg,0.543mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:430.9(M+H)+。
实施例79B
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例79A(100mg,0.232mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物。LCMS:331(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.66-1.85(m,3H),2.08-2.12(m,1H),2.81-2.83(m,1H),3.07-3.16(m,1H),3.22-3.28(m,2H),3.48-3.51(m,1H),6.15(d,J=1.6Hz,1H),7.33(dd,J=2,8Hz,1H),7.65(d,J=2,7.2Hz,1H),8.17-8.23(m,1H),9.11-9.18(m,1H),12.2(s,1H)。
实施例80
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例80A
3-(4-(6-(苄基氨基)吡啶-2-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例77E中描述的步骤,用实施例79A(80mg,0.186mmol)代替实施例77D,制备了标题化合物。LCMS:519(M+H)+。
实施例80B
N-苄基-6-(5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例80A(80mg,0.154mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物。LCMS:417.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.61-1.85(m,2H),2.04-2.08(m,1H),2.78-2.80(m,1H),3.22-3.30(m,2H),3.36-3.47(m,2H),4.61(s,2H),6.10(s,1H),6.93(brs,2H),7.30-7.38(m,6H),7.9(brs,1H),8.31(s,1H),9.24(brs,1H),12.2(s,1H)。
实施例81
6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
实施例81A
3-(5-氯-4-(6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例77E中描述的步骤,用实施例79A(25mg,0.058mmol)代替实施例77D,并用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(53mg,0.464mmol)代替苄胺,制备了标题化合物。LCMS:527(M+H)+。
实施例81B
6-(5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例81A(15mg,0.029mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为盐酸盐。LCMS:425.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.58-1.92(m,3H),2.81-2.86(m,1H),2.98-3.10(m,1H),3.15-3.18(m,8H),3.18-3.32(m,5H),3.68-3.86(m,2H),6.22(s,1H),6.86(d,J=6.8Hz,1H),6.90-6.95(m,1H),7.25-7.35(m,1H),8.32(s,1H)。
实施例82
N-苄基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例8中所述的步骤,用实施例80A(100mg,0.193mmol)代替实施例2A,制备了标题化合物。LCMS:433.15(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.44-1.47(m,1H),1.72-1.75(m,1H),1.92-2.07(m,2H),2.78(s,3H),3.03-3.15(m,3H),3.45-3.62(m.2H),4.50(s,2H),6.02(s,1H),6.65-6.76(m,2H),7.22-7.32(m,5H),7.57-7.60(m,1H),8.23(s,1H),9.65(brs,1H),12.0(s,1H)。
实施例83
3-{4-[6-(苄基氨基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲基酯
实施例83A
3-((2-氨基-4-溴-5-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸甲基酯
按照实施例1E中描述的步骤,用实施例77A(200mg,0.600mmol)代替实施例1A,并用实施例16A(130mg,0.780mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:373.8(M+2)+。
实施例83B
3-(4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲基酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例83A(200mg,0.537mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:373.8(M+2)+。
实施例83C
3-(5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例83B(100mg,0.268mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,并用2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(90mg,0.403mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:389.1(M+H)+。
实施例83D
3-(4-(6-(苄基氨基)吡啶-2-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲基酯
按照实施例77E中描述的步骤,用实施例83C(90mg,0.231mmol)代替实施例77D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:475.8(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.41-1.69(m,4H),1.96-1.98(m,1H),2.75-3.0(m,4H),3.59(s,3H),4.58(s,2H),6.0(s.1H),6.77-6.85(m,2H),7.22-7.34(m,5H),7.67(brs,1H),8.22(s,1H),12.0(s,1H)。
实施例84
N-苄基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
实施例84A
4-溴-5-氯-3-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-胺
按照实施例1E中描述的步骤,用实施例77A(200mg,0.600mmol)代替实施例1A,并用实施例15A(581mg,2.70mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:422(M+H)+。
实施例84B
4-溴-5-氯-2-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例84A(500mg,1.188mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:421.0(M+H)+。
实施例84C
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例84B(200mg,0.475mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,并用2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(159mg,0.713mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:437.1(M+H)+。
实施例84D
N-苄基-6-(5-氯-2-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例77E中描述的步骤,用实施例84C(200mg,0.458mmol)代替实施例77D,并用制备型HPLC(AG/AD/PP/C-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:524.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.20-1.22(m,7H),1.5-1.51(m,2H),1.76-1.77(m,1H),1.98-2.0(m,1H),2.87-2.94(m,2H),3.64-3.67(m.2H),3.79-3.81(m,1H),4.54(s,2H),6.02(s,1H),6.63-6.72(m,1H),6.82-6.86(m,1H),7.2-7.3(m,2H),7.3-7.38(m,4H),7.6-7.64(m,1H),8.22(s,1H),12.0(s,1H)。
实施例85
3-[5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己胺
实施例85A
(3-((2-氨基-4-溴-5-氯吡啶-3-基)乙炔基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中描述的步骤,用实施例77A(600mg,1.800mmol)代替实施例1A,并用实施例75B(603mg,2.70mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:374(M+3-NCOOH)+。
实施例85B
(3-(4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例85A(600mg,1.39mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:329.7(M+H-Boc)+。
实施例85C
(3-(5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例85B(200mg,0.466mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,并用3-氟苯基硼酸(98mg,0.700mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:344(M+H-Boc)+。
实施例85D
3-(5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例85C(200mg,0.451mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ECLIPSEXDBC-18柱,用含0.1%三氟乙酸的水至乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:343.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.24-1.31(m,1H),1.43-1.55(m,1H),1.84-1.88(m,2H),1.96-2.02(m,2H),2.16-2.24(m,2H),2.84-2.90(m,1H),3.12-3.19(m,1H),7.29-7.34(m,4H),7.57-7.60(m,1H),8.24(s,1H)。
实施例86
6-[2-(3-氨基环己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苄基吡啶-2-胺
实施例86A
(3-(5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例85B(200mg,0.466mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,并用2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(156mg,0.700mmol)代替实施例5A,制备了标题化合物。LCMS:345(M+H-Boc)+。
实施例86B
(3-(4-(6-(苄基氨基)吡啶-2-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例77E中描述的步骤,用实施例86A(200mg,0.58mmol)代替实施例77D,制备了标题化合物。LCMS:432(M+H-Boc)+。
实施例86C
6-(2-(3-氨基环己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-苄基吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例86B(250mg,0.470mmol)代替实施例6D,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:432.0(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.22-1.29(m,2H),1.38-1.47(m,2H),1.8-1.86(m,2H),1.94-1.97(m,1H),2.14-2.17(m,1H),2.76-2.79(m,1H),3.11-3.17(m,1H),4.51(s,2H),5.89(s,1H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),6.8(d,J=6.8Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),7.32(d,J=4Hz,4H),7.63(t,J=8Hz,1H),8.20(s,1H)。
实施例87
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例87A
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.00g,29.7mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(5.54g,32.6mmol)、2M碳酸钾水溶液(66.7mL,133mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)的二氯甲烷加合物(1.453g,1.779mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(250mL)的悬浮液用氮气脱气,并在100℃下加热1.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释,并用碳酸氢钠水溶液(两次)和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,用ISCOCompanion闪式系统在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯(75:25至60:40)洗脱纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z383.1(M+H)+。
实施例87B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下,向实施例87A(4.24g,11.09mmol)的四氢呋喃溶液中滴加2M二异丙基氨基锂(8.32mL,16.63mmol)的四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液。30分钟后,将碘(5.63g,22.18mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液通过套管加入到混合物中。将混合物在-78℃下搅拌3小时,用硫代硫酸钠水溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用硫酸镁干燥,过滤,并浓缩直至形成沉淀。过滤出固体物,用乙酸乙酯洗涤,并在真空下干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z508.9(M+H)+。
实施例87C
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将实施例87B(1.600g,3.15mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1.071g,3.46mmol)、四三苯基膦钯(0.182g,0.157mmol)和碳酸氢钠水溶液(15mL)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物用氮气脱气,并在80℃下加热3小时。冷却后,将混合物用水和盐水淬灭,并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,用ISCOCompanion闪式系统在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯(65:35至5:5)洗脱纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z564.1(M+H)+。
实施例87D
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将实施例87C(400.0mg,0.710mmol)和20%氢氧化钠(0.7mL)溶液在二噁烷(6mL)中的混合物在90℃下加热6小时。将混合物浓缩,残余物用乙酸乙酯处理并用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥,过滤,并浓缩直至大部分溶剂蒸发。过滤出固体物,用乙酸乙酯/庚烷洗涤,并在真空下干燥得到被保护的中间体。将该中间体溶于二氯甲烷(8mL)中,并用三氟乙酸(0.547mL,7.10mmol)处理,搅拌混合物3小时并浓缩。将残余物溶于2.5mL甲醇中,并用4mL1M盐酸/乙醚处理。搅拌15分钟后,将混合物用乙醚处理。过滤出固体物,用乙醚洗涤,并在真空下干燥得到标题化合物,为盐酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.93–2.83(m,2H),3.50(t,J=6.1Hz,2H),3.83(s,3H),4.01–3.96(m,2H),6.65–6.59(m,1H),6.74(s,1H),7.38–7.21(m,3H),7.58(d,J=6.1Hz,1H),8.36(d,J=6.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z324.1(M+H)+。
实施例88
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
实施例88A
2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
向2-溴-6-氟吡啶(5.0g,28.4mmol)的1,4-二噁烷(150mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(8.6g,34.1mmol)和乙酸钾(5.6g,56.8mmol),随后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(1.2g,1.4mmol),并将混合物用氮气脱气。将混合物在110℃下加热10小时,用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土过滤。浓缩滤液并通过柱色谱(硅胶,20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:224(M+H)+。
实施例88B
4-(4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例17E(500mg,1.5mmol)、实施例88A(400mg,1.8mmol)和双(三苯基膦)二氯合钯(52mg,0.07mmol)在7/3/2的1,2-二甲氧基乙烷/水/乙醇(15mL)的混合物中加入2M碳酸钠溶液(1.1mL),并将混合物在微波反应器(BiotageInitiator)中在150℃下加热30分钟。冷却后,将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并经硅藻土过滤。浓缩滤液并通过柱色谱(硅胶,100%乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。LCMS:397(M+H)+。
实施例88C
6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
将实施例88B(40mg,0.1mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(116mg,1.0mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的混合物在110℃下在密封管中加热30分钟。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用水洗涤。浓缩有机相并通过柱色谱(硅胶,10%甲醇/乙酸乙酯)纯化得到Boc保护的中间体。向该中间体/二氯甲烷(5mL)中加入三氟乙酸(0.5mL),并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩并通过HPLC(ZorbaxC-18,用0-100%含0.1%三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13-1.41(m,2H),1.63-1.73(m,2H),1.74-1.95(m,3H),2.28(d,J=11.19Hz,2H),2.99-3.18(m,3H),3.20-3.35(m,4H),3.39(d,J=12.55Hz,2H),3.88(dd,J=11.19,2.71Hz,2H),6.68(d,J=8.48Hz,1H),6.79(s,1H),7.18(d,J=7.12Hz,1H),7.50(d,J=5.09Hz,1H),7.55-7.68(m,1H),8.26(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:392(M+H)+。
实施例89
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
用37%甲醛(12mg,0.4mmol)水溶液处理实施例88C(15mg,0.04mmol)的甲醇(2mL)溶液,并在室温下搅拌混合物1小时。加入氰基硼氢化钠(5mg,0.08mmol),并在室温下搅拌混合物12小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。浓缩有机相并通过HPLC(ZorbaxC-18,用0-100%含0.1%三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.17-1.38(m,2H),1.64-1.73(m,2H),1.77-1.96(m,4H),2.34(d,J=13.56Hz,4H),2.83(d,J=4.75Hz,3H),3.00-3.20(m,4H),3.56(d,J=11.53Hz,2H),3.88(dd,J=10.68,3.22Hz,2H),6.68(d,J=8.48Hz,1H),6.77-6.83(m,1H),7.18(d,J=7.80Hz,1H),7.50(d,J=5.09Hz,1H),7.58-7.63(m,1H),8.24-8.27(m,1H)。LCMS:406(M+H)+。
实施例90
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺
实施例90A
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例88B(136mg,0.34mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟乙酸(1mL),并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩并通过HPLC(ZorbaxC-18,用0-100%含0.1%三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化得到标题化合物。LCMS:297(M+H)+
实施例90B
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例89中描述的步骤,用实施例90A(89mg,0.3mmol)代替实施例88C,制备了标题化合物。LCMS:311(M+H)+
实施例90C
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用实施例90B(40mg,0.13mmol)代替实施例88B,并用3-苯基丙-1-胺(122mg,0.9mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.74-2.00(m,4H),2.32(d,J=13.56Hz,2H),2.65-2.74(m,2H),2.83(d,J=4.75Hz,3H),2.96-3.21(m,3H),3.41(t,J=6.95Hz,2H),3.54(d,J=12.21Hz,2H),6.66(d,J=8.48Hz,1H),6.76(s,1H),7.11-7.36(m,6H),7.49(d,J=5.09Hz,1H),7.61(t,J=7.80Hz,1H),8.25(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:426(M+H)+。
实施例91
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用实施例90B(40mg,0.13mmol)代替实施例88B,并用吡啶-3-基甲胺(139mg,1.3mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.63-1.91(m,2H),2.16-2.29(m,2H),2.83(s,3H),2.96(d,J=11.87Hz,1H),3.04-3.16(m,2H),3.53(d,J=11.87Hz,2H),4.73(s,2H),6.59(s,1H),6.68(d,J=8.14Hz,1H),7.24(d,J=7.46Hz,1H),7.41-7.44(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.69(dd,J=7.80,5.09Hz,1H),8.16(d,J=7.80Hz,1H),8.20(d,J=5.09Hz,1H),8.62(dd,J=5.43,1.36Hz,1H),8.75(s,1H)。LCMS:399(M+H)+。
实施例92
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用实施例90B(35mg,0.11mmol)代替实施例88B,并用2-(苯基硫基)乙胺(173mg,1mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.66-1.87(m,2H),2.17-2.31(m,2H),2.83(s,3H),2.91-3.21(m,6H),3.30-3.43(m,1H),3.54(d,J=11.87Hz,2H),6.59(s,1H),6.69(d,J=8.14Hz,1H),7.26(d,J=7.12Hz,1H),7.43(d,J=5.09Hz,1H),7.58-7.65(m,2H),7.75(dd,J=7.97,5.26Hz,1H),8.21(d,J=5.09Hz,2H),8.60-8.70(m,1H),8.78(d,J=1.36Hz,1H)。LCMS:444(M+H)+。
实施例93
N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用实施例90B(30mg,0.1mmol)代替实施例88B,并用环丙基甲胺(69mg,1.0mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.20-0.33(m,2H),0.43-0.57(m,2H),1.08-1.26(m,1H),1.74-1.95(m,2H),2.26-2.41(m,2H),2.83(d,J=4.75Hz,3H),2.97-3.21(m,4H),3.30(d,J=6.78Hz,2H),3.56(d,J=11.87Hz,2H),6.68(d,J=6.44Hz,1H),6.82(s,1H),7.19(d,J=7.12Hz,1H),7.51(d,J=5.09Hz,1H),7.57-7.66(m,1H),8.25(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:444(M+H)+。
实施例94
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例94A
2-((2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中描述的步骤,用2-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.5g,12.80mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z421.9(M+H)+。
实施例94B
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例94A(2.5g,5.93mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z321.9(M+H)+。
实施例94C
2-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向实施例94B(200mg,0.622mmol)的四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)的溶液中加入磷酸钾(400mg,1.884mmol),随后加入5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(140mg,0.824mmol)。将混合物用氮气脱气,并加入[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-叉基]氯[3-苯基烯丙基]合钯(II)(40mg,0.062mmol)。将混合物在60℃下进行微波(BiotageInitiator)辐照90分钟。用乙酸乙酯稀释,并经硅藻土过滤后,将有机层用水和盐水洗涤(各50mL),并用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷,通过闪式色谱使用Grace,SF25-40g柱用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。LCMS:412.2(M+H)+。
实施例94D
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例94C(30mg,0.073mmol)/二氯甲烷(1mL)中加入三氟乙酸(1mL,12.98mmol),并搅拌混合物15小时。将混合物浓缩并通过反相闪式色谱(SiO2-C18,0-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)纯化得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.47–1.95(m,4H),3.34–3.30(m,2H),3.74(s,3H),4.88–4.71(m,1H),6.45(d,J=1.7,1H),7.13(d,J=4.9,1H),7.26–7.17(m,2H),7.34–7.26(m,1H),8.30(d,J=4.9,1H),8.87(br.s,1H),9.41(br.s,1H),11.97(br.s,1H)。MS(ESI+)m/z312.2(M+H)+。
实施例95
N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用实施例90B(35mg,0.13mmol)代替实施例88B,并用(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(162mg,1.3mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.99-1.11(m,2H),1.14(s,6H),1.67(dd,J=13.22,2.71Hz,2H),1.76-1.94(m,2H),1.95-2.11(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.35(d,J=11.87Hz,2H),2.83(d,J=4.75Hz,3H),2.97-3.21(m,4H),3.26(t,J=6.95Hz,2H),3.56(d,J=12.21Hz,2H),6.64(d,J=7.80Hz,1H),6.78(s,1H),7.17(d,J=7.12Hz,1H),7.50(d,J=5.09Hz,1H),7.54-7.60(m,1H),8.24(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:434(M+H)+。
实施例96
N-苄基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用实施例90B(30mg,0.10mmol)代替实施例88B,并用N-甲基-1-苯基甲胺(112mg,1.0mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52-1.80(m,2H),2.15(d,J=13.90Hz,2H),2.67-2.77(m,1H),2.81(d,J=4.75Hz,3H),2.95-3.10(m,4H),3.13(s,3H),4.95(s,2H),6.65(s,1H),6.74(d,J=8.48Hz,1H),7.27(dd,J=6.44,3.05Hz,3H),7.33(d,J=5.76Hz,2H),7.45(s,1H),7.49(d,J=5.43Hz,1H),7.64-7.73(m,1H),8.20(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:412(M+H)+。
实施例97
N-(3-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用实施例90B(30mg,0.10mmol)代替实施例88B,并用(3-氯苯基)甲胺(137mg,1.0mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.64-1.85(m,2H),2.22(d,J=13.90Hz,2H),2.83(d,J=4.75Hz,3H),2.91-3.02(m,1H),3.05-3.19(m,2H),3.53(d,J=11.53Hz,2H),4.65(s,2H),6.64(d,J=2.37Hz,1H),6.67(s,1H),7.22(d,J=7.12Hz,1H),7.27-7.33(m,2H),7.33-7.39(m,3H),7.43(s,1H),7.47(d,J=5.43Hz,1H),8.19-8.22(m,1H)。LCMS:412(M+H)+。
实施例98
2-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例98A
(4-氯-3-(环己基乙炔基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
用碘化铜(I)(0.027g,0.141mmol)和双(三苯基膦)氯合钯(II)(0.099g,0.141mmol)处理4-氯-3-碘吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.0g,2.82mmol)/10mL四氢呋喃,并将混合物用氮气吹扫5分钟。加入乙炔基环己烷(0.472mL,3.67mmol)和三乙胺(1.179mL,8.46mmol),并将混合物在氮气下搅拌过夜。将混合物经硅藻土过滤,并将滤液用柠檬酸水溶液(一次)、水(两次)和盐水(一次)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并浓缩。通过闪式色谱(20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI)m/e335/337(M+H)+。
实施例98B
4-氯-2-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用叔丁醇钾(729mg,6.50mmol)和18-冠醚-6(68.7mg,0.260mmol)处理实施例98A(870mg,2.60mmol)的20mL甲苯溶液,并将混合物在65℃下加热6小时,在85℃下加热过夜。将冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将含水层用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水(一次)和盐水(两次)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将残余物悬浮于乙醚中,并收集固体物,用乙醚洗涤得到标题化合物。MS(DCI)m/e235/237(M+H)+。
实施例98C
2-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将实施例98B(200mg,0.852mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(188mg,1.108mmol)、苯基烯丙基氯[1,3-双(二异丙基苯基)-2-咪唑-2-叉基]合钯(II)(50mg,0.077mmol)和磷酸钾(543mg,2.56mmol)的8mL3:1的四氢呋喃:水的溶液用氮气吹扫,并在60℃下加热4小时。将冷却的混合物用水和乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取混合物(两次),并用盐水洗涤合并的萃取物,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过闪式色谱(1:1乙酸乙酯:己烷)纯化仅得到少量产物。用10%甲醇/二氯甲烷洗涤该柱,并洗脱出剩余的产物。将合并的残余物悬浮于乙醚中,收集固体,并用乙醚洗涤,得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.20–1.48(m,5H)1.64–1.76(m,3H)1.99–2.02(m,2H)2.70–2.73(m,1H)3.72(s,3H)5.92(s,1H)6.99(d,J=5.08Hz,1H)7.15–7.27(m,3H)8.12(d,J=4.75Hz,1H)11.50(s,1H)。MS(DCI)m/e325(M+H)-。
实施例99
1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙酮
向实施例94D(0.035g,0.112mmol)和三乙胺(0.1mL,0.717mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入乙酰氯(1M二氯甲烷溶液,0.11mL,0.11mmol),并在室温下搅拌混合物5分钟。将混合物浓缩,并通过反相闪式色谱(SiO2-C18,10-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)纯化得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.36–1.73(m,7H),3.81–3.31(m,6H),5.18(dd,J=8.1,6.5,1H),6.00(dd,J=21.8,1.2,1H),7.12(dd,J=10.1,5.1,1H),7.35–7.16(m,3H),8.23(d,J=5.1,1H),11.85(d,J=49.2,1H)。MS(ESI+)m/z354.1(M+H)+。
实施例100
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酮
将实施例87(30.0mg,0.076mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(47.3mg,0.091mmol)、三乙胺(0.042mL,0.303mmol)和乙酸(5.20μl,0.091mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中的混合物搅拌5小时。将混合物用水和盐水淬灭,并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用乙酸乙酯稀释直至澄清,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并浓缩。将残余物用乙酸乙酯研制得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ1.17(t,J=7.2Hz,2H),2.04(s,1.5H),2.07(s,1.5H),3.67–3.58(m,2H),3.74(s,3H),4.22–4.11(m,2H),6.25(dd,J=6.4,2.0Hz,1H),6.51(bs,1H),7.04(d,J=4.9Hz,1H),7.32–7.16(m,3H),8.21(d,J=5.0Hz,1H),11.89–11.81(m,1H)。MS(ESI+)m/z366.1(M+H)+。
实施例101
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-2-羟基乙酮
按照实施例100中描述的步骤,用2-羟基乙酸代替乙酸,制备了标题化合物。通过反相HPLC,在ZorbaxRX-C18柱上(250x21.2mm,7μm颗粒大小)用15%-100%甲醇:0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱进行纯化,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.69–2.58(m,2H),3.79–3.62(m,1H),3.86-3.82(m,4H),4.37–4.16(m,4H),6.64–6.50(m,2H),7.34–7.19(m,3H),7.52(d,J=6.1Hz,1H),8.29(d,J=6.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z382.2(M+H)+。
实施例102
N-(2,6-二氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用实施例90B(30mg,0.10mmol)代替实施例88B,并用(2,6-二氟苯基)甲胺(138mg,1.0mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.65-1.85(m,2H),2.22(d,J=13.22Hz,2H),2.83(d,J=4.75Hz,3H),2.90-3.02(m,1H),3.04-3.18(m,2H),3.54(d,J=12.21Hz,2H),4.67(s,2H),6.60(d,J=1.36Hz,1H),6.68(d,J=8.14Hz,1H),7.07-7.37(m,3H),7.45(d,J=5.09Hz,1H),7.55-7.64(m,1H),8.20(d,J=5.09Hz,1H),8.19(s,1H)。LCMS:434(M+H)+。
实施例103
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例94D(0.07g,0.130mmol)和三乙胺(0.1mL,0.717mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醛(37%水溶液)(0.2mL,2.69mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。加入氰基硼氢化钠(0.03g,0.477mmol),并在室温下搅拌混合物15小时。随后加入三氟乙酸(1mL),并搅拌混合物1小时。浓缩并通过反相闪式色谱(SiO2-C18,0-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)纯化得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.46–1.99(m,4H)。),2.82(d,J=4.8,3H),3.74(s,3H),4.65–4.48(m,1H),6.57(d,J=2.0,1H),7.16(d,J=5.0,1H),7.36–7.19(m,3H),8.33(d,J=4.9,1H),9.70(br.s,1H),δ12.05(br.s,1H)。MS(ESI+)m/z326.0(M+H)+。
实施例104
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用实施例90B(30mg,0.10mmol)代替实施例88B,并用(S)-1-苯基乙胺(117mg,1.0mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52(d,J=7.02Hz,3H),1.77-1.93(m,2H),2.27(d,J=14.34Hz,2H),2.84(d,J=3.97Hz,3H),2.97-3.08(m,1H),3.13(d,J=12.21Hz,2H),3.57(d,J=11.60Hz,2H),5.22(d,J=6.71Hz,1H),6.63(s,1H),6.71(d,J=8.24Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),7.34(t,J=7.63Hz,2H),7.41-7.50(m,3H),7.63(t,J=7.93Hz,1H),8.27(d,J=5.49Hz,1H)。LCMS:412(M+H)+。
实施例105
N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用实施例90B(30mg,0.10mmol)代替实施例88B,并用苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲胺(146mg,1.0mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.69-1.90(m,2H),2.25(d,J=13.12Hz,2H),2.81(d,J=3.97Hz,3H),3.00(t,J=12.05Hz,1H),3.06-3.15(m,2H),3.52(d,J=11.90Hz,2H),4.53(s,2H),5.95(s,2H),6.65(d,J=8.54Hz,1H),6.71(s,1H),6.86(s,1H),6.93(s,1H),7.16(s,1H),7.22(t,J=6.87Hz,1H),7.50(d,J=5.19Hz,1H),7.59(t,J=7.78Hz,1H),8.23(d,J=5.19Hz,1H)。LCMS:442(M+H)+。
实施例106
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例106A
6-溴-5-氯吡啶-2-胺
向6-溴吡啶-2-胺(10g,58mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(8.1g,60mmol),并在80℃下加热混合物10小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物,并用水洗涤。浓缩有机相并通过柱色谱(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:208(M+H)+。
实施例106B
6-溴-5-氯吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向实施例106A(7.1g,34.2mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(9g,68mmol)、三乙胺(6.9g,68mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.04g,8.6mmol),并在室温下搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物,并用水洗涤。浓缩有机相并通过柱色谱(硅胶,10%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:308(M+H)+。
实施例106C
5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
向实施例21A(100mg,0.23mmol)、实施例106B(108mg,0.35mmol)、双(三苯基膦)氯合钯(II)(16mg,0.02mmol)、三环己基膦(7mg,0.02mmol)和碳酸铯(230mg,0.7mmol)的混合物中加入二噁烷(10mL),将混合物用氮气脱气,并在110℃下加热10小时。冷却后,用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物,并经硅藻土过滤。浓缩滤液,将残余物溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中。在室温下搅拌混合物2小时,浓缩并通过HPLC(ZorbaxC-18,用0-100%含0.1%三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71-1.87(m,2H)2.22(d,J=12.82Hz,2H),2.94-3.12(m,3H),3.36(d,J=12.51Hz,2H),6.11(s,1H),6.73(d,J=8.85Hz,1H),7.17(d,J=4.88Hz,1H),7.75(d,J=8.85Hz,1H),8.27(d,J=4.88Hz,1H)。LCMS:327(M+H)+。
实施例107
N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用2-(苯基硫基)乙胺(146mg,1.0mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.75-1.92(m,2H),2.26(d,J=12.21Hz,2H),2.98-3.15(m,3H),3.20-3.27(m,2H),3.38(d,J=12.51Hz,2H),3.60-3.69(m,2H),6.64(d,J=8.24Hz,1H),6.75(s,1H),7.16(d,J=7.32Hz,1H),7.19-7.25(m,3H),7.37(d,J=7.32Hz,2H),7.52(d,J=5.19Hz,1H),7.62(t,J=7.93Hz,1H),8.28(d,J=5.19Hz,1H)。LCMS:430(M+H)+。
实施例108
1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙酮
在室温下,向实施例59F(50mg,0.130mmol)和三乙胺(0.091mL,0.651mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浮液中加入乙酰氯(0.195mL,0.195mmol)。搅拌混合物16小时,浓缩并通过反相闪式色谱(硅胶-C18,15-60%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.95(d,J=4.1Hz,3H),1.98–2.40(m,3H),3.23–3.42(m,2H),3.45–3.60(m,2H),3.73(s,3H),3.77–3.96(m,2H),6.11(dd,J=10.4,1.7Hz,1H),7.08(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),7.15–7.34(m,3H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),11.81(s,1H)。MS(ESI+)m/z354.1(M+H)+。
实施例109
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙醇
实施例109A
2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例59F(50mg,0.130mmol)的二氯甲烷(1mL)/甲醇(1mL)溶液中加入三乙胺(0.036mL,0.260mmol),随后加入乙酸(0.037mL,0.651mmol)和(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(0.050mL,0.260mmol)。搅拌5分钟后,加入MP-氰基硼氢化物(2.49mmol/g,209mg,0.52mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。滤出树脂,并用甲醇/二氯甲烷(2x3mL)洗涤。将粗混合物浓缩,未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS:470.3(M+H)+。
实施例109B
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙醇
在室温下搅拌实施例109A(61.1mg,0.13mmol)和三氟乙酸(0.6mL,7.79mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液16小时。将混合物浓缩并通过反相闪式色谱(硅胶-C18,15-60%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)纯化得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07–2.25(m,1H),2.42(d,J=7.7Hz,1H),3.23–3.37(m,3H),3.70(d,J=5.2Hz,4H),3.73(s,3H),3.90(dd,J=18.6,7.5Hz,2H),5.39(s,1H),6.16–6.25(m,1H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),7.16–7.23(m,2H),7.24–7.33(m,1H),8.20(d,J=5.0Hz,1H),9.78(s,1H),11.73(s,1H),11.80(s,1H)。MS(ESI+)m/z356.1(M+H)+。
实施例110
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例59F(50mg,0.130mmol)的二氯甲烷(1mL)/甲醇(1mL)溶液中加入三乙胺(0.036mL,0.260mmol),随后加入乙酸(0.037mL,0.651mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(0.024mL,0.260mmol)。搅拌5分钟后,加入MP-氰基硼氢化物(2.49mmol/g,209mg,0.52mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。滤出树脂,并用甲醇/二氯甲烷(2x3mL)洗涤。将粗品混合物浓缩,并通过反相闪式色谱(硅胶-C18,15-60%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)纯化得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.48–1.69(m,2H),1.93–2.36(m,4H),3.20–3.49(m,6H),3.73(s,3H),3.79–4.01(m,3H),6.23(dd,J=4.3,1.9Hz,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),7.15–7.33(m,3H),8.17–8.24(m,1H),9.72–9.95(m,1H),11.72–11.84(m,1H)。MS(ESI+)m/z396.1(M+H)+。
实施例111
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例110中描述的步骤,用2-吡啶甲醛(0.025mL,0.260mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.16–2.32(m,1H),3.73(s,3H),3.75–3.90(m,3H),4.65(s,2H),6.21(d,J=1.8Hz,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),7.16–7.25(m,2H),7.23–7.34(m,1H),7.44–7.55(m,2H),7.93(td,J=7.7,1.8Hz,1H),8.20(d,J=4.9Hz,1H),8.64–8.71(m,1H),10.37–10.57(m,1H),11.77(bs,1H)。MS(ESI+)m/z403.0(M+H)+。
实施例112
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例110中描述的步骤,用3-吡啶甲醛(0.025mL,0.260mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.85–2.41(m,1H),3.16–3.64(m,4H),4.53(m,2H),6.24(bs,1H),7.11(d,J=5.0Hz,1H),7.16–7.26(m,2H),7.29(td,J=8.6,3.1Hz,1H),7.59(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),8.07(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),8.23(d,J=5.0Hz,1H),8.70(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.78(d,J=2.1Hz,1H),10.41(bs,1H),11.87–11.92(m,1H)。MS(ESI+)m/z403.0(M+H)+。
实施例113
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例110中描述的步骤,用4-吡啶甲醛(0.025mL,0.260mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05–2.32(m,1H),3.73(s,3H),3.85–3.93(m,1H),4.54(s,2H),6.23(s,1H),7.10(d,J=5.0Hz,1H),7.16–7.33(m,3H),7.61–7.67(m,2H),8.22(d,J=5.0Hz,1H),8.72–8.77(m,2H),11.75–11.94(m,1H)。MS(ESI+)m/z403.0(M+H)+。
实施例114
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例110中描述的步骤,用四氢-吡喃-3-甲醛(29.7mg,0.260mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22–1.40(m,1H),1.42–1.57(m,1H),1.56–1.65(m,1H),1.82–1.90(m,1H),1.91–2.50(m,4H),2.87–3.44(m,5H),3.74(m,3H),3.72–4.09(m,4H),6.20–6.26(m,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),7.17–7.25(m,2H),7.29(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.18–8.25(m,1H),9.65–9.83(m,1H),11.78–11.88(m,1H)。MS(ESI+)m/z410.1(M+H)+。
实施例115
(2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例110中描述的步骤,用(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(83mg,0.520mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35–1.42(m,9H),2.01–2.28(m,1H),3.25–3.32(m,5H),3.73(s,3H),3.75–4.34(m,4H),6.18–6.25(m,1H),7.05–7.11(m,2H),7.16–7.25(m,2H),7.29(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.21(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),9.72–9.94(m,1H),11.76–11.88(m,1H)。MS(ESI+)m/z455.0(M+H)+。
实施例116
3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1,3'-联吡咯烷-1'-甲酸叔丁基酯
按照实施例110中描述的步骤,用3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(48.2mg,0.260mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32–1.44(m,9H),1.66–2.46(m,4H),2.39–2.65(m,2H),3.20–3.32(m,3H),3.64–3.85(m,4H),3.86–4.04(m,4H),6.25(s,1H),7.08(d,J=4.9Hz,1H),7.17–7.25(m,2H),7.24–7.33(m,1H),8.21(d,J=4.9Hz,1H),10.31(d,J=48.4Hz,1H),11.75–11.88(m,1H)。MS(ESI+)m/z481.0(M+H)+。
实施例117
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例110中描述的步骤,用四氢-2H-吡喃-4-甲醛(29.7mg,0.260mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10–1.34(m,2H),1.34–1.81(m,2H),1.86–2.35(m,2H),2.37–2.60(m,1H),3.15(t,J=6.1Hz,2H),3.27(t,J=11.1,9.2Hz,4H),3.74(s,3H),3.83–3.93(m,2H),3.96–4.08(m,1H),6.20–6.27(m,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),7.17–7.26(m,2H),7.25–7.33(m,1H),8.22(d,J=5.0Hz,1H),9.63–9.84(m,1H),11.81–11.92(m,1H)。MS(ESI+)m/z410.1(M+H)+。
实施例118
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡咯烷-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例110中描述的步骤,用2-吗啉代乙醛盐酸盐水合物(47.8mg,0.260mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.13–2.26(m,1H),2.45–2.57(m,1H),2.64–3.39(m,8H),3.73(s,3H),3.77–3.92(m,4H),6.21(s,1H),7.09(d,J=4.9Hz,1H),7.17–7.24(m,2H),7.29(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.22(d,J=4.9Hz,1H),11.77–11.93(m,1H)。MS(ESI+)m/z425.0(M+H)+。
实施例119
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例87(35.0mg,0.088mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.011mL,0.141mmol)和三乙胺(0.074mL,0.530mmol)。搅拌混合物3小时并用水处理。过滤出固体物,用水洗涤并干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.65–2.58(m,2H),2.94(s,3H),3.37(t,J=5.7Hz,2H),3.74(s,3H),3.94–3.88(m,2H),6.28(d,J=2.0Hz,1H),6.56–6.51(m,1H),7.04(d,J=4.9Hz,1H),7.32–7.16(m,3H),8.21(d,J=4.9Hz,1H),11.89–11.84(m,1H)。MS(ESI+)m/z402.1(M+H)+。
实施例120
4-({反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己基}氨基)丁酸甲基酯
在2mL甲醇中搅拌实施例74(50.5mg,0.15mmol)、4-氧代丁酸甲酯(17.6mg,0.15mmol)和乙酸(0.08mL,1.4mmol)1小时,并加入氰基硼氢钠(15.9mg,0.25mmol)。在室温下搅拌混合物24小时并浓缩。将残余物通过RP-HPLC使用10:90至50:50乙腈/0.1%三氟乙酸的水溶液梯度洗脱进行纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(m,4H),1.85(m,2H),2.14(m,4H),2.47(t,2H),2.73(m,1H),3.02(m,3H),3.62(s,3H),3.73(s,3H),6.01(s,1H),7.08(d,1H),7.22(m,3H),8.18(d,1H),11.75(brs,1H)。(ESI)m/e440.1(M+H)+。
实施例121
2-[({反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己基}氨基)甲基]环丙烷甲酸乙基酯
按照实施例120中描述的步骤,用2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙基酯代替4-氧代丁酸甲酯,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07(m,2H),1.20(t,3H),1.53(m,5H),1.79(m,1H),2.14(m,4H),2.75(m,1H),2.99(m,3H),3.73(s,3H),4.09(m,2H),6.02(s,1H),7.08(d,1H),7.22(m,3H),8.18(brd,1H),11.70(brs,1H)。(ESI)m/e466.1(M+H)+。
实施例122
反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]环己胺
按照实施例120中描述的步骤,用吗啉-4-基-乙醛盐酸盐一水合物代替4-氧代丁酸甲酯,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(m,4H),2.16(m,4H),2.75(m,1H),3.22(m,12H),3.73(s,3H),3.80(m,1H),6.00(s,1H),7.05(d,1H),7.25(m,3H),8.16(d,1H),11.69(brs,1H)。(ESI)m/e453.1(M+H)+。
实施例123
3-({反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己基}氨基)丙烷-1,2-二醇
按照实施例120中描述的步骤,用DL-甘油醛代替4-氧代丁酸甲酯,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(m,4H),2.15(m,4H),2.71(m,1H),2.87(m,1H),3.11(m,2H),3.36(m,1H),3.47(m,2H),3.73(s,3H),6.00(s,1H),7.06(d,1H),7.22(m,3H),8.17(d,1H),11.72(brs,1H)。(ESI)m/e414.1(M+H)+。
实施例124
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙胺
按照实施例109B中描述的步骤,用实施例115(0.025mL,0.260mmol)代替实施例109A,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44–2.36(m,2H),3.07–3.67(m,9H),3.73(s,1H),6.21(s,1H),7.07(d,J=5.0Hz,1H),7.15–7.33(m,3H),8.00(bs,3H),8.21(d,J=4.9Hz,1H),10.19(bs,1H),11.69–11.86(m,1H)。MS(ESI+)m/z355.0(M+H)+。
实施例125
3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1,3'-联吡咯烷
按照实施例109B中描述的步骤,用实施例116(0.025mL,0.260mmol)代替实施例109A,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.03–2.41(m,2H),3.17–3.43(m,8H),3.73(s,3H),6.21(s,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),7.16–7.34(m,3H),8.21(d,J=4.9Hz,1H),8.93–9.19(m,2H),11.76–11.82(m,1H)。MS(ESI+)m/z381.1(M+H)+。
实施例126
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-4-醇
实施例126A
4-(4-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在-78℃和氮气氛下,向4-氯-2-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,0.462mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入1.6M正丁基锂/己烷(0.347mL,0.555mmol)。搅拌混合物10分钟,并加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(111mg,0.555mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时,并缓慢升温至室温过夜。将混合物用水淬灭,用乙酸乙酯(2x5mL)萃取,用硫酸镁干燥有机层,过滤,并浓缩。通过闪式色谱(硅胶,20-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z506.0(M+H)+。
实施例126B
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛和60℃下加热磷酸钾(154mg,0.723mmol)、苯基烯丙基氯[1,3-双(二异丙基苯基)-2-咪唑-2-叉基]合钯(II)(15.61mg,0.024mmol)、实施例126A(122mg,0.241mmol)和(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(53.3mg,0.313mmol)的四氢呋喃(1.5mL)悬浮液150分钟。用乙酸乙酯稀释混合物,分离出水层,用硫酸镁干燥有机层,过滤并浓缩。将粗产物浓缩并且未经进一步纯化用于下一步。LCMS:596.2(M+H)+。
实施例126C
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在80℃下加热实施例126B(0.144g,0.241mmol)和50%氢氧化钠(0.064mL,1.205mmol)/水(0.064mL)的二噁烷(1mL)悬浮液4小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将粗品混合物浓缩并且未经进一步纯化用于下一步。LCMS:442.2(M+H)+。
实施例126D
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-4-醇
按照实施例109B中描述的步骤,用实施例126C(0.025mL,0.260mmol)代替实施例109A,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59–1.77(m,2H),1.85–2.05(m,2H),2.95–3.13(m,2H),3.13–3.40(m,2H),3.73(s,3H),3.99–4.13(m,1H),7.05(d,J=2.1Hz,1H),7.13(d,J=4.8Hz,1H),7.20–7.37(m,3H),8.17–8.32(m,1H),8.33–8.39(m,1H),8.41–8.56(m,2H),12.16–12.22(m,1H)。MS(ESI+)m/z369.2(M+H)+。
实施例127
(3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙基)氨基甲酸苄基酯
搅拌(3-氧代丙基)氨基甲酸苄基酯(153mg,0.738mmol)、实施例1H(80mg,0.246mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(78mg,0.369mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液过夜,并用氢氧化钠水溶液(15mL)淬灭混合物。用二氯甲烷萃取混合物,并将有机层用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残余物溶于二甲基亚砜和甲醇的混合物中,并装载到C18柱上,用40-80%的乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱得到标题化合物。LCMS:517.24(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61(m,1H)1.75-1.92(m,3H)1.98(d,1H)2.16(d,1H)2.80-2.95(m,1H)3.01-3.17(m,5H)3.18-3.29(m,2H)3.41(t,2H)3.73(s,3H)5.02(s,2H)6.11(d,1H)7.09(d,1H)7.17-7.24(m,2H)7.25-7.43(m,7H)8.22(d,1H)9.51(s,1H)11.84(s,1H)。
实施例128
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙醇
实施例128A
2-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)哌啶-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例127中描述的步骤,用2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(86mg,0.49mmol)代替(3-氧代丙基)氨基甲酸苄基酯,制备了标题化合物。
实施例128B
2-(3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醇
用37%盐酸(0.1mL)处理实施例128A(80mg,0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)溶液10分钟并浓缩。将残余物通过反相HPLC,用10-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱进行纯化得到标题化合物。LCMS:370.20(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.69(m,1H)1.83-2.01(m,2H)2.16(d,1H)2.85-2.99(m,1H)3.14-3.23(m,3H)3.26-3.40(m,2H)3.74(s,3H)3.75-3.80(m,2H)6.11(d,1H)7.09(d,1H)7.18-7.24(m,2H)7.25-7.32(m,1H)8.22(d,1H)9.55(s,1H)11.88(s,1H)。
实施例129
3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙-1-胺
向实施例127(100mg,0.194mmol)的四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)溶液中加入20%炭载氢氧化钯(湿的,20mg,0.015mmol)。在50psi的氢气氛、45℃下加热混合物4小时并冷却。过滤掉不溶物并浓缩滤液。将残余物通过反相HPLC,用10-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱进行纯化得到标题化合物。LCMS:383.23(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58-1.74(m,3H)1.82-1.93(m,1H)1.95-2.07(m,2H)2.18(d,1H)2.81-2.97(m,4H)3.14-3.23(m,2H)3.48(t,2H)3.74(s,3H)6.10(s,1H)7.08(d,1H)7.17-7.23(m,2H)7.25-7.34(m,1H)8.22(d,1H)10.17(s,1H)11.88(s,1H)。
实施例130
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例127中描述的步骤,用2-甲氧基乙醛(27.3mg,0.37mmol)代替(3-氧代丙基)氨基甲酸苄基酯,制备了标题化合物。LCMS:384.21(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.68(m,1H)1.80-1.99(m,2H)2.15(d,1H)2.84-3.00(m,1H)3.10-3.22(m,2H)3.25-3.31(m,2H)3.32(s,3H)3.41-3.60(m,2H)3.66-3.73(m,2H)3.74(s,3H)6.11(d,1H)7.10(d,1H)7.18-7.23(m,2H)7.26-7.32(m,1H)8.23(d,1H)9.67(s,1H)11.91(s,1H)。
实施例131
4-({反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己基}氨基)丁酸
在2mL四氢呋喃中搅拌实施例120(31.4mg,0.07mmol)和1mL0.8M氢氧化锂24小时。用2M盐酸将混合物酸化至pH2,浓缩并通过反相HPLC用10:90至40:60乙腈/0.1%三氟乙酸的水溶液梯度洗脱进行纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.18(d,1H),7.26(m,3H),7.08(d,1H),6.02(s,1H),3.74(s,3H),3.02(m,3H),2.73(m,1H),2.37(t,2H),2.15(m,4H),1.82(m,2H),1.51(m,4H)。(ESI)m/e426.1(M+H)+。
实施例132
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例132A
4-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例17E(200mg,0.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入0.5mL三氟乙酸,并在室温下搅拌混合物2小时。将混合物浓缩,溶于二氯甲烷(20mL)中,用碳酸氢钠溶液洗涤并浓缩。将残余物溶于甲醇(2mL)中,并用甲醛(120mg,37%的水溶液)和氰基硼氢钠(57mg,0.9mmol)处理。在室温下搅拌混合物2小时,用二氯甲烷稀释,并将有机相用水洗涤并浓缩,得到标题化合物。LCMS:250(M+H)+。
实施例132B
2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例5A中描述的步骤,用实施例132A(1.0g,4.0mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。LCMS:342(M+H)+。
实施例132C
5-氯-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例132B(100mg,0.3mmol)代替实施例5A,并用实施例106A(94mg,0.45mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.82(t,J=13.05Hz,2H),2.20-2.33(m,2H),2.81(d,J=4.75Hz,3H),2.91-3.19(m,3H),3.45-3.60(m,2H),6.04(d,J=1.36Hz,1H),6.59(d,J=8.82Hz,1H),7.08(d,J=5.09Hz,1H),7.61(d,J=8.82Hz,1H),8.22(d,J=4.75Hz,1H)。LCMS:342(M+H)+。
实施例133
3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺
由实施例132C中描述的步骤中得到作为副产物标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.22-2.39(m,2H),2.80(d,J=4.41Hz,3H),2.94-3.19(m,3H),3.51(d,J=5.76Hz,2H),3.81-3.91(m,2H),6.06(d,J=1.36Hz,1H),6.11(d,J=8.48Hz,1H),7.17(d,J=5.09Hz,1H),7.43(d,J=8.82Hz,1H),7.92(d,J=8.82Hz,1H),8.25(d,J=4.75Hz,1H),8.31(d,J=8.82Hz,1H)。LCMS:469(M+H)+。
实施例134
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用四氢-2H-吡喃-4-甲醛(10mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.11-1.30(m,4H),1.61(d,J=12.82Hz,2H),1.72-1.89(m,2H),2.29(d,J=13.43Hz,2H),2.81(d,J=3.36Hz,3H),3.06-3.17(m,4H),3.21-3.31(m,2H),3.54(d,J=11.90Hz,2H),3.84(dd,J=11.14,2.90Hz,2H),6.10(d,J=1.22Hz,1H),6.60(d,J=8.85Hz,1H),7.14(d,J=4.88Hz,1H),7.55(d,J=8.85Hz,1H),8.22(d,J=5.19Hz,1H)。LCMS:440(M+H)+。
实施例135
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙酮
实施例135A
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将实施例87C(2.35g,4.17mmol)的乙醇(40mL)溶液加入到在不锈钢压力瓶中的20%炭载氢氧化钯(湿的,2.35g,1.707mmol),并在50℃、50psi氢气下搅拌数天。将混合物经尼龙膜过滤并浓缩。将残余物溶于30mL1,4-二噁烷中,并用2mL20%氢氧化钠处理。将混合物在90℃下加热4小时并浓缩。将残余物用水处理,并用乙酸乙酯萃取(两次)。用硫酸镁干燥合并的有机层,过滤,浓缩,并用ISCOCompanion闪式系统在二氧化硅上用二氯甲烷/乙酸乙酯(5:5至4:6)洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z425.9(M+H)+。
实施例135B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用三氟乙酸(1.73mL,22.4mmol)处理实施例135A(0.955g,2.24mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液并搅拌混合物3小时。浓缩后,将残余物溶于10mL甲醇,并用30mL1M盐酸/乙醚处理。搅拌15分钟后,用乙醚处理混合物,过滤出固体物,用乙醚洗涤并干燥得到标题化合物,为盐酸盐。MS(ESI+)m/z326.1(M+H)+。
实施例135C
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙酮
搅拌实施例135B(50mg,0.126mmol)、(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐)(78mg,0.151mmol)、三乙胺(0.07mL,0.502mmol)和乙酸(8.62μL,0.151mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物5小时。将混合物用水和盐水淬灭,并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并用ISCOCompanion闪式系统在二氧化硅上用甲醇/乙酸乙酯(5:95至10:90的梯度)洗脱得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ1.65(qd,J=12.5,4.3Hz,2H),2.05-2.16(m,5H),2.79(td,J=12.9,2.9Hz,1H),3.02–3.18(m,1H),3.23.3.27(m,1H),3.75(s,3H),3.99–4.06(m,1H),4.52–4.66(m,1H),6.07(d,J=0.8Hz,1H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),7.09–7.18(m,3H),8.11(d,J=5.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z368.1(M+H)+。
实施例136
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-羟基乙酮
按照实施例135C中描述的步骤,用2-羟基乙酸(0.196mmol,70%水溶液,14.89mg)代替乙酸,制备了标题化合物。通过在ZorbaxRX-C18柱上进行反相HPLC纯化,用15%-100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.61–1.84(m,2H),2.09–2.18(m,2H),2.82–2.93(m,1H),3.11–3.25(m,2H),3.80(s,3H),3.83–3.92(m,1H),4.26(d,J=5.7Hz,2H),4.57–4.66(m,1H),6.37(d,J=0.8Hz,1H),7.18–7.31(m,3H),7.47(d,J=5.9Hz,1H),8.26(d,J=5.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z384.1(M+H)+。
实施例137
3-甲氧基-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苄腈
实施例137A
3-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在110℃下加热实施例1F(100mg,0.298mmol)、4-氰基-2-甲氧基苯基硼酸(86mg,0.447mmol)、双(三苯基膦)氯合钯(12.54mg,0.018mmol)、三环己基膦(5.01mg,0.018mmol)和碳酸铯(291mg,0.893mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物24小时。加入额外的三环己基膦(5.01mg,0.018mmol)、双(三苯基膦)氯合钯(12.54mg,0.018mmol)和4-氰基-2-甲氧基苯基硼酸(60mg),在120℃下加热混合物24小时并冷却。滤出不溶物并浓缩滤液。残余物通过闪式色谱纯化,用0-100%的乙酸乙酯/庚烷洗脱得到标题化合物。
实施例137B
3-甲氧基-4-(2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苄腈
用三氟乙酸(1mL)处理实施例137A(75mg,0.17mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液10分钟并冷却。残余物通过反相HPLC纯化,用10-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱,得到标题化合物。LCMS:333.11(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.80(m,2H)1.88(d,1H)2.11(d,1H)2.77-2.89(m,1H)3.02-3.12(m,1H)3.14-3.22(m,1H)3.29(d,1H)3.81(s,3H)6.05(d,1H)7.07(d,1H)7.54(s,2H)7.67(s,1H)8.21(d,1H)8.70(d,1H)8.87(s,1H)11.83(s,1H)。
实施例138
N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用2-苯基乙胺(54mg,0.44mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1H1.73-1.88(m,2H),2.21(d,J=14.92Hz,2H),2.87-2.97(m,2H),3.00-3.12(m,3H),3.15(d,J=9.16Hz,2H),3.58-3.65(m,2H),6.57(d,J=8.14Hz,1H),6.80(d,J=1.02Hz,1H),7.19(d,J=7.12Hz,2H),7.26-7.31(m,5H),7.30-7.34(m,1H),7.52(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:398(M+H)+。
实施例139
N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺
从实施例150中得到作为副产物的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.74-1.92(m,2H),2.28(d,J=13.22Hz,2H),2.82(d,J=4.75Hz,3H),2.85-2.95(m,2H),2.96-3.03(m,1H),3.06(s,3H),3.11(d,J=12.89Hz,2H),3.53(d,J=11.87Hz,2H),3.78-3.90(m,2H),6.74(d,J=8.48Hz,1H),6.80(d,J=1.36Hz,1H),7.17-7.24(m,1H),7.24-7.31(m,5H),7.59(d,J=5.43Hz,1H),7.64-7.73(m,1H),8.28(d,J=5.43Hz,1H)。LCMS:426(M+H)+。
实施例140
N-(2-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用(2-氯苯基)甲胺(50mg,0.35mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.48-1.83(m,2H),2.12(d,J=12.89Hz,2H),2.88-3.12(m,3H),3.36(d,J=12.89Hz,2H),4.71(s,2H),6.57(d,J=1.36Hz,1H),6.70(d,J=8.48Hz,1H),7.22(d,J=7.12Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),7.41-7.54(m,3H),7.61(t,J=7.97Hz,1H),8.21(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:417(M+H)+。
实施例141
N-(2-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例89中描述的步骤,用实施例140(20mg,0.05mmol)代替实施例88C,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.60-1.80(m,2H),2.06-2.21(m,2H),2.83(d,J=4.75Hz,3H),2.93-3.16(m,1H),3.36(d,J=12.55Hz,2H),3.53(d,J=11.87Hz,2H),4.71(s,2H),6.53(d,J=1.36Hz,1H),6.69(d,J=8.48Hz,1H),7.21(d,J=7.46Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),7.40-7.46(m,2H),7.46-7.54(m,1H),7.60(t,J=7.80Hz,1H),8.20(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:432(M+H)+。
实施例142
N-(2-氯苄基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
从实施例141中得到作为副产物的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.51-1.77(m,2H),2.02-2.20(m,2H),2.83(d,J=4.75Hz,3H),3.00-3.11(m,1H),3.19(s,3H),3.24-3.42(m,2H),3.52(d,J=11.19Hz,2H),5.00(s,2H),6.50(d,J=1.36Hz,1H),6.76(d,J=8.48Hz,1H),7.07-7.15(m,1H),7.24-7.35(m,3H),7.44(d,J=5.09Hz,1H),7.51-7.58(m,1H),7.67-7.77(m,1H),8.20(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:446(M+H)+。
实施例143
1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮
按照实施例88C中描述的步骤,用1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮(113mg,0.9mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.79-1.98(m,4H),2.18(t,J=7.97Hz,2H),2.27(d,J=13.56Hz,2H),2.89-3.23(m,3H),3.29-3.49(m,6H),3.55(t,J=6.27Hz,2H),6.62(d,J=8.48Hz,1H),6.76(s,1H),7.21(d,J=6.78Hz,1H),7.54(d,J=5.09Hz,1H),7.60(t,J=7.63Hz,1H),8.25(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:405(M+H)+。
实施例144
1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮
从实施例151中得到作为副产物的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62-1.73(m,2H),1.86(dd,J=12.72,2.54Hz,2H),2.03(t,J=7.97Hz,2H),2.34(d,J=13.56Hz,2H),2.83(d,J=4.41Hz,3H),3.08(s,3H),3.10-3.21(m,3H),3.33(t,J=6.95Hz,2H),3.42(t,J=6.10Hz,2H),3.56(d,J=11.87Hz,2H),3.81(t,J=6.10Hz,2H),6.70(d,J=8.48Hz,1H),6.75(d,J=1.70Hz,1H),7.25(d,J=7.12Hz,1H),7.56(d,J=5.09Hz,1H),7.62-7.71(m,1H),8.24(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:433(M+H)+。
实施例145
2-[({反式-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己基}氨基)甲基]环丙烷甲酸
按照实施例131中描述的步骤,用实施例121代替实施例120,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(brs,1H),8.18(d,1H),7.25(m,3H),7.08(d,1H),6.01(s,1H),3.97(s,3H),3.05(m,2H),2.95(m,1H),2.73(m,1H),2.14(m,4H),1.66(m,1H),1.03(m,5H),1.08(m,1H),0.97(m,1H)。(ESI)m/e438.1(M+H)+。
实施例146
2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例146A
3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中描述的步骤,用3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(2g,11.04mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z408.2(M+H)+。
实施例146B
3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例146A(2.98g,7.31mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z307.8(M+H)+。
实施例146C
3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例94C中描述的步骤,用实施例146B(68mg,0.221mmol)代替实施例94B,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z397.9(M+H)+。
实施例146D
2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例94D中描述的步骤,用实施例146C(68mg,0.171mmol)代替实施例94C,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.73(s,3H)4.10-4.35(m,5H)6.37(d,J=2.03Hz,1H)7.08(d,J=4.75Hz,1H)7.15-7.36(m,3H)8.22(d,J=5.09Hz,1H)11.80(br.s,1H)。MS(ESI+)m/z298.0(M+H)+。
实施例147
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮
实施例147A
2-氯-1-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酮
按照实施例135C中描述的步骤,用2-氯乙酸(0.241mmol,22.78mg)代替乙酸,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z402.2(M+H)+。
实施例147B
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮
在70℃下加热实施例147A(60.0mg,0.149mmol)、三乙胺(0.062mL,0.448mmol)和哌啶-4-醇(22.65mg,0.224mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物4小时。用水和盐水淬灭混合物,并用乙酸乙酯萃取(两次)。用盐水洗涤合并的有机层,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并通过反相HPLC在ZorbaxRX-C18柱上纯化,用15%-100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.63–2.02(m,4H),2.01–2.26(m,4H),2.92(td,J=13.0,2.8Hz,1H),3.03–3.26(m,2H),3.35–3.51(m,3H),3.60–3.70(m,1H),3.81(s,3H),3.82–3.90(m,1.5H),4.10(bs,0.5H),4.19–4.37(m,2H),4.59–4.68(m,1H),6.39(s,1H),7.19–7.32(m,3H),7.51(d,J=6.0Hz,1H),8.29(d,J=6.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z467.2(M+H)+。
实施例148
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例135B(75mg,0.188mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.026mL,0.339mmol)和三乙胺(0.157mL,1.130mmol),并搅拌混合物3小时。用水/盐水处理该混合物,并用乙酸乙酯萃取(两次)。用硫酸镁干燥合并的有机层、过滤并浓缩。将残余物用乙酸乙酯和乙醚(9:1)处理并超声处理。过滤悬浮液,用乙醚/乙酸乙酯洗涤并干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67–1.82(m,2H),2.05–2.13(m,2H),2.79–2.92(m,6H),3.60–3.69(m,2H),3.73(s,3H),6.01(d,J=2.0Hz,1H),7.02(d,J=4.9Hz,1H),7.15-7.28(m,3H),8.15(d,J=4.9Hz,1H),11.63(bs,1H)。MS(ESI+)m/z404.1(M+H)+。
实施例149
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙烷-1,2-二醇
向实施例135B(60mg,0.151mmol)、三乙胺(0.046mL,0.331mmol)和乙酸(0.043mL,0.753mmol)的二氯甲烷(2.5mL)混合物中加入2,3-二羟基丙醛(27.1mg,0.301mmol)和MP-氰基硼氢化物(2.49mmol/g,242mg,0.603mmol),并搅拌混合物5小时。过滤出固体物并用二氯甲烷/甲醇洗涤。浓缩滤液,并通过反相HPLC在ZorbaxRX-C18柱纯化,使用15%-100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm1.95–2.25(m,2H),2.23–2.48(m,2H),3.12–3.27(m,4H),3.40–3.65(m,3H),3.78-3.85(m,5H),3.96–4.13(m,1H),6.42(s,1H),7.19–7.33(m,3H),7.50(d,J=5.9Hz,1H),8.31(d,J=5.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z400.1(M+H)+。
实施例150
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺
按照实施例89中描述的步骤,用实施例138(25mg,0.06mmol)代替实施例88C,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.72-1.94(m,2H),2.28(d,J=13.56Hz,2H),2.82(d,J=4.75Hz,3H),2.90-2.96(m,2H),3.00-3.19(m,3H),3.52(d,J=11.87Hz,2H),3.63(t,J=7.46Hz,2H),6.63(d,J=8.14Hz,1H),6.78(s,1H),7.17-7.25(m,2H),7.25-7.34(m,4H),7.52(d,J=5.09Hz,1H),7.59(t,J=7.80Hz,1H),8.25(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:412(M+H)+。
实施例151
1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮
按照实施例89中描述的步骤,用实施例143(30mg,0.07mmol)代替实施例88C,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.82-1.96(m,4H),2.13-2.22(m,4H),2.34(d,J=13.73Hz,2H),2.83(d,J=3.66Hz,3H),3.02-3.21(m,3H),3.39-3.43(m,2H),3.40-3.45(m,2H),3.56(t,J=5.95Hz,2H),6.72(d,J=7.93Hz,1H),6.79(s,1H),7.25(d,J=7.32Hz,1H),7.58(d,J=5.19Hz,1H),7.68(t,J=7.63Hz,1H),8.31(d,J=5.19Hz,1H)。LCMS:419(M+H)+。
实施例152
5-氯-N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用环丙烷甲醛(10mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.12-0.25(m,2H),0.37-0.47(m,2H),0.98-1.10(m,1H),1.73-1.88(m,2H),2.30(d,J=13.73Hz,2H),2.81(d,J=4.27Hz,3H),2.96-3.20(m,3H),3.09(d,J=6.41Hz,2H),3.53(d,J=11.60Hz,2H),6.11(s,1H),6.62(d,J=8.85Hz,1H),7.17(d,J=5.19Hz,1H),7.57(d,J=8.85Hz,1H),8.23(d,J=5.19Hz,1H)。LCMS:396(M+H)+。
实施例153
N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
将实施例90B(20mg,0.065mmol)和2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基甲酰胺(88mg,0.45mmol)的二甲基亚砜(1mL)溶液在密封管中在110℃下加热过夜。用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物,并用水洗涤有机相,浓缩并通过HPLC(ZorbaxXDBC-18(32)使用5-40%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度洗脱进行纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71-1.95(m,2H),2.20-2.38(m,2H),2.83(s,3H),2.85(s,6H),2.96-3.24(m,3H),3.43-3.57(m,2H),4.22-4.35(m,4H),4.58(s,2H),6.69(d,J=8.24Hz,1H),6.74(s,1H),6.96(d,J=8.54Hz,2H),7.24(d,J=7.32Hz,1H),7.35(d,J=8.54Hz,2H),7.54(d,J=5.19Hz,1H),7.61(d,J=10.38Hz,1H),8.27(d,J=5.19Hz,1H)。LCMS:485(M+H)+。
实施例154
5-氯-N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(10mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.93-1.06(m,2H),1.11(s,6H),1.57(dd,J=12.97,2.90Hz,2H),1.73-1.88(m,2H),1.89-1.98(m,2H),2.30(d,J=13.73Hz,2H),2.81(d,J=4.27Hz,3H),2.95-3.20(m,4H),3.53(d,J=12.21Hz,2H),3.56-3.64(m,2H),6.09(s,1H),6.61(d,J=8.85Hz,1H),7.14(d,J=4.88Hz,1H),7.56(d,J=8.85Hz,1H),8.23(d,J=4.88Hz,1H)。LCMS:468(M+H)+。
实施例155
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用吡啶-4-甲醛(10mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.82-2.01(m,2H),2.34(d,J=13.43Hz,2H),2.82(s,3H),3.05-3.21(m,3H),3.55(t,J=12.82Hz,2H),4.73(d,J=7.02Hz,2H),6.44(s,1H),6.79(d,J=8.85Hz,1H),7.51(d,J=5.19Hz,1H),7.69(d,J=8.85Hz,1H),7.83(d,J=6.41Hz,2H),8.34(d,J=5.19Hz,1H),8.79(d,J=6.10Hz,2H)。LCMS:433(M+H)+。
实施例156
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡啶-2-胺
按照实施例153中描述的步骤,用(1H-吡唑-3-基)甲胺(44mg,0.45mmol)代替2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基甲酰胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.81(d,J=10.38Hz,2H),2.29(d,J=14.34Hz,2H),2.82(d,J=3.97Hz,3H),2.98-3.18(m,3H),3.55(d,J=12.21Hz,2H),4.62(s,2H),6.21(d,J=2.14Hz,1H),6.34(d,J=2.14Hz,1H),6.71(d,J=8.24Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.52(d,J=5.19Hz,1H),7.59-7.62(m,1H),7.76(d,J=2.44Hz,1H),8.25(d,J=5.19Hz,1H)。LCMS:388(M+H)+。
实施例157
N-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例88C中描述的步骤,用实施例90B(20mg,0.06mmol)代替实施例88B,并用5-(氨基甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁基酯(112mg,0.45mmol)代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.72-1.94(m,2H),2.18-2.35(m,2H),2.83(d,J=4.41Hz,3H),2.93-3.16(m,3H),3.54(d,J=12.21Hz,2H),4.47(t,J=4.92Hz,4H),4.65(s,2H),6.59(d,J=8.14Hz,1H),6.68(d,J=1.36Hz,1H),7.20(d,J=7.12Hz,1H),7.31-7.41(m,3H),7.47(d,J=5.09Hz,1H),7.52-7.59(m,1H),8.20(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:439(M+H)+。
实施例158
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-2-胺
按照实施例153中描述的步骤,用(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺(51mg,0.45mmol)代替2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基甲酰胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.80-1.95(m,2H),2.03-2.20(m,1H),2.35(d,J=12.21Hz,2H),2.54(s,3H)2.83(d,J=4.07Hz,3H),2.85-2.95(m,3H),2.98-3.22(m,4H),3.32-3.46(m,2H),3.52-3.58(m,2H),3.93-4.05(m,2H),6.60(d,J=3.05Hz,1H),6.63(d,J=5.09Hz,1H),7.27(d,J=6.10Hz,1H),7.54(d,J=5.09Hz,1H),7.59-7.65(m,1H),8.24(d,J=4.75Hz,1H)。LCMS:405(M+H)+。
实施例159
N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例153中描述的步骤,用(1H-吲哚-6-基)甲胺(65mg,0.45mmol)代替2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基甲酰胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.69-1.83(m,2H),2.11-2.25(m,2H),2.80(d,J=4.75Hz,3H),2.87-3.17(m,3H),3.47(d,J=12.21Hz,2H),4.70(s,2H),6.38(t,J=2.03Hz,1H),6.68-6.72(m,2H),7.13(dd,J=8.31,1.53Hz,1H),7.20(d,J=7.12Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),7.36(d,J=8.48Hz,1H),7.48-7.52(m,1H),7.55(s,1H),7.59(d,J=7.46Hz,1H),8.23(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:437(M+H)+。
实施例160
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用4-(甲基磺酰基)苯甲醛(17mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.64-1.82(m,2H),2.18(d,J=13.90Hz,2H),2.80(d,J=4.75Hz,3H),2.84-2.97(m,1H),3.09(d,J=12.55Hz,2H),3.19(s,3H),3.51(d,J=11.87Hz,2H),4.59(d,J=4.07Hz,2H),5.91(d,J=1.36Hz,1H),6.68(d,J=8.82Hz,1H),7.08(d,J=4.75Hz,1H),7.55(d,J=8.48Hz,2H),7.63(d,J=8.82Hz,1H),7.88(d,J=8.48Hz,2H),8.19(d,J=4.75Hz,1H)。LCMS:510(M+H)+。
实施例161
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯磺酰胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用4-甲酰基苯磺酰胺(16mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62-1.83(m,2H),2.17(d,J=12.21Hz,2H),2.80(d,J=4.75Hz,3H),2.84-2.99(m,1H),3.09(d,J=12.21Hz,2H),3.51(d,J=11.19Hz,2H),4.56(s,2H),5.92(d,J=1.36Hz,1H),6.67(d,J=8.82Hz,1H),7.10(d,J=5.09Hz,1H),7.47(d,J=8.48Hz,2H),7.63(d,J=8.82Hz,1H),7.77(d,J=8.48Hz,2H),8.19(d,J=4.75Hz,1H)。LCMS:511(M+H)+。
实施例162
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯甲酰胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用4-甲酰基苯甲酰胺(13mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.58-1.80(m,2H),2.12(d,J=14.58Hz,2H),2.81(d,J=4.75Hz,3H),2.96-3.16(m,3H),3.50(d,J=11.53Hz,2H),4.52(s,2H),5.80(d,J=1.70Hz,1H),6.68(d,J=8.82Hz,1H),7.11(d,J=5.09Hz,1H),7.35(d,J=8.48Hz,2H),7.62(d,J=8.82Hz,1H),7.83(d,J=8.48Hz,2H),8.19(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:475(M+H)+。
实施例163
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺
按照实施例153中描述的步骤,用2-吗啉代乙胺(59mg,0.45mmol)代替2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基甲酰胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.69-1.99(m,2H),2.20-2.40(m,2H),2.83(s,3H),2.96-3.07(m,1H),3.14(d,J=16.62Hz,4H),3.32-3.68(m,6H),3.68-3.87(m,2H),3.89-4.07(m,2H),6.59(s,1H),6.80(d,J=8.82Hz,1H),7.17-7.35(m,1H),7.51(d,J=5.09Hz,1H),7.67-7.82(m,1H),8.25(d,J=5.09Hz,1H)。LCMS:421(M+H)+。
实施例164
2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇
按照实施例153中描述的步骤,用2-氨基乙醇(28mg,0.45mmol)代替2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基甲酰胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.77-1.97(m,2H),2.35(d,J=14.34Hz,2H),2.83(d,J=4.88Hz,3H),3.01-3.17(m,3H),3.47-3.52(m,2H),3.52-3.59(m,2H),3.62-3.66(m,2H),6.75(s,1H),6.76-6.81(m,1H),7.21(d,J=7.32Hz,1H),7.50(t,J=4.43Hz,1H),7.64-7.82(m,1H),8.28(d,J=5.19Hz,1H)。LCMS:352(M+H)+。
实施例165
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺
用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(28.1mg,0.13mmol)处理实施例132(30mg,0.09mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)和乙酸(0.5mL)溶液,并在室温下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(28mg,0.13mmol),并在室温下搅拌混合物12小时。用二氯甲烷(20mL)稀释混合物,用饱和的碳酸氢钠溶液处理,并浓缩有机层。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)中,加入三氟乙酸(0.5mL),并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩并通过HPLC(ZorbaxXDBC-18(32)纯化,用5-40%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)梯度洗脱得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.20-1.34(m,4H),1.75-1.83(m,4H),2.29(d,J=13.73Hz,2H),2.81(d,J=4.27Hz,3H),2.84-2.94(m,1H),2.98-3.06(m,1H),3.11(d,J=12.51Hz,2H),3.14-3.20(m,2H),3.27(d,J=6.10Hz,2H),3.54(d,J=11.90Hz,2H),6.08(s,1H),6.62(d,J=8.85Hz,1H),7.15(d,J=4.88Hz,1H),7.58(d,J=8.85Hz,1H),8.24(d,J=5.19Hz,1H)。LCMS:439(M+H)+。
实施例166
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-醇
实施例166A
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
在-78℃、氮气氛下,向实施例87A(200mg,0.504mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入1.6M正丁基锂(0.473mL,0.757mmol)的己烷溶液。搅拌混合物5分钟,并加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(101mg,1.009mmol)。在-78℃下继续搅拌1小时,并将混合物升温至室温过夜。用水淬灭混合物,用乙酸乙酯萃取,用硫酸镁干燥,过滤并通过闪式色谱(硅胶,20-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z497.0(M+H)+。
实施例166B
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-醇
按照实施例126C中描述的步骤,用实施例166A代替实施例126B,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.71–1.78(m,2H),1.84–2.43(m,2H),3.62–3.71(m,2H),3.74(s,3H),3.76–3.83(m,2H),3.84(bs,1H),6.15(d,J=2.1Hz,1H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),7.15–7.33(m,3H),8.16–8.22(m,1H),11.69(bs,1H)。MS(ESI+)m/z497.0(M+H)+。
实施例167
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例110中描述的步骤,用实施例146D(0.11g,0.209mmol)代替实施例59F,并用吡啶-4-甲醛(55mg,0.513mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.73(s,3H)4.23-4.46(m,5H)4.59(s,2H)6.44(s,1H)7.12(d,J=4.88Hz,1H)7.19-7.25(m,2H)7.27-7.33(m,1H)7.59(d,J=5.80Hz,2H)8.25(d,J=4.88Hz,1H)8.74(d,J=5.80Hz,2H)11.94(br.s,1H)。MS(ESI+)m/z389.0(M+H)+。
实施例168
1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}乙酮
按照实施例108中描述的步骤,用实施例146D(0.05g,0.095mmol)代替实施例59F,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.79(s,3H)3.74(s,3H)3.92-4.05(m,2H)4.16-4.31(m,2H)4.46(t,J=8.54Hz,1H)6.29(d,J=1.53Hz,1H)7.13(d,J=4.88Hz,1H)7.18-7.25(m,2H)7.26-7.32(m,1H)8.23(d,J=4.88Hz,1H)12.02(br.s,1H)。MS(ESI+)m/z340.0(M+H)+。
实施例169
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}乙胺
实施例169A
(2-(3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例110中描述的步骤,用(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(50mg,0.314mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,并用实施例146D(110mg,0.209mmol)代替实施例59F,制备了标题化合物。MS(APCl+)m/z440.5(M+H)+。
实施例169B
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}乙胺
按照实施例109B中描述的步骤,用实施例169A(92mg,0.209mmol)代替实施例109A,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.03-3.12(m,2H)3.46-3.55(m,2H)3.74(s,3H)4.17-4.60(m,5H)6.41(s,1H)7.12(d,J=4.88Hz,1H)7.18-7.25(m,2H)7.26-7.34(m,1H)8.14(s,2H)8.25(d,J=4.88Hz,1H)11.94(s,1H)。MS(ESI+)m/z341.1(M+H)+。
实施例170
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例110中描述的步骤,用四氢-2H-吡喃-4-甲醛(58mg,0.508mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,并用实施例146D(110mg,0.209mmol)代替实施例59F,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.15-1.28(m,2H)1.53-1.63(m,2H)1.80-1.91(m,1H)3.15-3.32(m,4H)3.73(s,3H)4.18-4.31(m,2H)4.39-4.53(m,2H)6.38-6.47(m,1H)7.10(d,J=5.19Hz,1H)7.18-7.24(m,2H)7.26-7.32(m,1H)8.24(d,J=4.88Hz,1H)9.62-10.28(m,1H)11.88-11.98(m,1H)。MS(ESI+)m/z396.0(M+H)+。
实施例171
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例110中描述的步骤,用四氢2-吗啉代乙醛盐酸水合物(50mg,0.387mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,并用实施例146D(50mg,0.095mmol)代替实施例59F,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.00-3.27(m,4H)3.29-3.42(m,1H)3.59-3.68(m,2H)3.74(s,3H)3.76-3.83(m,2H)4.19-4.56(m,6H)6.36-6.51(m,1H)7.10-7.15(m,1H)7.18-7.26(m,2H)7.26-7.34(m,1H)8.26(d,J=4.88Hz,1H)11.83-12.07(m,1H)。MS(ESI+)m/z411.0(M+H)+。
实施例172
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}乙醇
实施例172A
2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例109A中描述的步骤,用实施例146D(50mg,0.095mmol)代替实施例59F的产物,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。MS(APCl+)m/z456.5(M+H)+。
实施例172B
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}乙醇
按照实施例109B中描述的步骤,用实施例172A(40mg,0.088mmol)代替实施例109A,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.27-3.41(m,2H)3.60-3.64(m,2H)3.73(s,3H)4.16-4.52(m,6H)6.34-6.48(m,1H)7.07-7.13(m,1H)7.17-7.25(m,2H)7.25-7.33(m,1H)8.23(d,J=4.88Hz,1H)11.73-11.96(m,1H)。MS(ESI+)m/z342.0(M+H)+。
实施例173
3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(18mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.35(s,9H),1.50-1.68(m,2H),1.80(d,J=12.21Hz,2H),1.93-2.09(m,1H),2.28(d,J=13.12Hz,2H),2.80(d,J=3.36Hz,3H),2.89-3.04(m,1H),3.10(d,J=11.60Hz,2H),3.19-3.29(m,2H),3.26-3.40(m,2H),3.52(d,J=11.90Hz,2H),3.78-3.98(m,2H),6.09(s,1H),6.61(d,J=9.16Hz,1H),7.13-7.16(m,1H),7.57(d,J=9.16Hz,1H),8.23(d,J=4.88Hz,1H)。LCMS:525(M+H)+。
实施例174
5-氯-N-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用四氢-2H-噻喃-4-甲醛1,1-二氧化物(15mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.60(d,J=11.90Hz,2H),1.72-1.90(m,2H),2.02(d,J=13.12Hz,2H),2.28(d,J=13.12Hz,2H),2.80(s,3H),2.94-3.15(m,6H),3.15-3.25(m,2H),3.52(d,J=11.60Hz,2H),3.83-3.98(m,2H),6.11(s,1H),6.61(d,J=8.85Hz,1H),7.17(d,J=4.88Hz,1H),7.57(d,J=8.85Hz,1H),8.23(d,J=4.88Hz,1H)。LCMS:488(M+H)+。
实施例175
{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用2-(3-甲酰基苯氧基)乙酸(16mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.65-1.85(m,2H),2.20(d,J=10.99Hz,2H),2.79(s,3H),2.89-2.97(m,1H),3.00-3.17(m,2H),3.51(d,J=11.90Hz,2H),4.38(s,2H),4.63(s,2H),5.99(s,1H),6.58-6.64(m,1H),6.85(d,J=8.54Hz,2H),7.09(d,J=8.54Hz,1H),7.12-7.19(m,1H),7.21(d,J=8.54Hz,1H),7.54-7.63(m,1H),8.21(d,J=5.19Hz,1H)。LCMS:506(M+H)+。
实施例176
{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用2-(4-甲酰基苯氧基)乙酸(16mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.63-1.83(m,2H),2.20(d,J=13.43Hz,2H),2.80(s,3H),2.94(t,J=12.21Hz,1H),3.02-3.17(m,2H),3.50(d,J=12.21Hz,2H),4.38(s,2H),4.63(s,2H),5.99(s,1H),6.63(d,J=8.85Hz,1H),6.85(d,J=8.54Hz,2H),7.15(d,J=5.19Hz,1H),7.18-7.27(d,J=8.54Hz,2H),7.58(d,J=8.85Hz,1H),8.21(d,J=4.88Hz,1H)。LCMS:506(M+H)+。
实施例177
1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]哌啶-1-基}乙酮
在室温下,向实施例165(20mg,0.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入乙酸(4mg,0.07mmol)和三乙胺(0.1mL)。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11mg,0.07mmol)和N-羟基苯并三唑(10mg,0.07mmol),并搅拌混合物过夜。通过HPLC(ZorbaxXDBC-18(32)纯化,使用5-40%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度洗脱,得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.57-1.93(m,5H),1.96(s,3H),2.28(d,J=13.73Hz,2H),2.80(d,J=3.97Hz,3H),2.87-3.01(m,2H),3.02-3.22(m,5H),3.52(d,J=11.60Hz,2H),3.77(d,J=13.12Hz,2H),4.34(d,J=12.82Hz,2H),6.10(s,1H),6.61(d,J=9.16Hz,1H),7.11-7.18(m,1H),7.56(d,J=9.16Hz,1H),8.23(d,J=5.19Hz,1H)。LCMS:481(M+H)+。
实施例178
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(9mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.66-1.90(m,2H),2.26(d,J=13.73Hz,2H),2.82(s,3H),2.90-3.03(m,1H),3.04-3.15(m,2H),3.54(d,J=12.21Hz,2H),4.55-4.63(m,2H),6.04(s,1H),6.74(d,J=8.85Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.66(d,J=8.85Hz,1H),8.24(d,J=4.88Hz,1H),8.38(s,1H)。LCMS:423(M+H)+。
实施例179
4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺
实施例179A
3-溴-4-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯
用二碳酸二叔丁基酯(6mL,26mmol)、三乙胺(5.3mL,52mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.8g,6.6mmol)处理6-溴-5-氟吡啶-2-胺(5g,26mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液,并在室温下搅拌混合物过夜。将混合物浓缩,并通过闪式柱色谱(二氧化硅)纯化,使用30%乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。LCMS:290(M+H)+。
实施例179B
4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例88A中描述的步骤,用实施例179A(3g,10.3mmol)代替2-溴-6-氟吡啶,制备了标题化合物。LCMS:338(M+H)+。
实施例179C
4-氟-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例132A(200mg,0.8mmol)代替实施例1F,并用实施例179B(405mg,1.2mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:425(M+H)+。
实施例179D
4-氟-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯胺
向实施例179C(102mg,0.24mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL),并搅拌混合物2小时。浓缩并通过HPLC(ZorbaxXDBC-18(32)纯化,使用5-40%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度洗脱,得到标题化合物。LCMS:325(M+H)+。
实施例179E
4-氟-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例179D(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用四氢-2H-吡喃-4-甲醛(10mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13-1.32(m,4H),1.53(d,J=11.60Hz,2H),1.70-1.86(m,1H),1.93(dd,J=7.17,3.51Hz,2H),2.29(d,J=13.73Hz,2H),2.82(d,J=4.27Hz,3H),2.94-3.06(m,1H),3.06-3.14(m,2H),3.18-3.25(m,2H),3.54(d,J=11.60Hz,2H),3.84(dd,J=10.99,2.75Hz,2H),6.13(s,1H),6.75-6.85(m,1H),7.00-7.29(m,3H),8.25(d,J=4.88Hz,1H)。LCMS:423(M+H)+。
实施例180
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(哌啶-1-基)乙酮
按照实施例147B中描述的步骤,用哌啶(0.299mmol,25.4mg)代替哌啶-4-醇,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.47–1.63(m,1H),1.61–2.02(m,7H),2.14–2.23(m,2H),2.83–3.11(m,3H),3.15–3.27(m,1H),3.30-3.33(m,1H),3.53–3.62(m,2H),3.79-3.86(m,4H),4.16–4.29(m,2H),4.59–4.68(m,1H),6.39(s,1H),7.19–7.32(m,3H),7.52(d,J=6.0Hz,1H),8.29(d,J=6.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z451.2(M+H)+。
实施例181
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(吗啉-4-基)乙酮
按照实施例147B中描述的步骤,用吗啉(0.299mmol,26.0mg)代替哌啶-4-醇,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.63–1.90(m,2H),2.13–2.25(m,2H),2.92(td,J=13.0,2.9Hz,1H),3.13–3.26(m,2H),3.26–3.36(m,2H),3.37–3.78(m,2H),3.80(s,3H),3.83-3.41(m,5H),4.27–4.41(m,2H),4.60–4.68(m,1H),6.38(s,1H),7.19–7.32(m,3H),7.49(d,J=6.0Hz,1H),8.28(d,J=6.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z453.2(M+H)+。
实施例182
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-[(4-羟基环己基)氨基]乙酮
按照实施例147B中描述的步骤,用4-氨基环己醇(3eq.,0.597mmol,68.8mg)代替哌啶-4-醇,并且加热过夜,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.26–1.41(m,2H),1.42–1.89(m,4H),1.97–2.11(m,2H),2.09–2.31(m,4H),2.87–2.98(m,1H),3.04–3.24(m,2H),3.25-3.35(m,1H),3.50–3.64(m,1H),3.80(s,3H),3.84–4.00(m,1H),4.05–4.21(m,2H),4.58–4.66(m,1H),6.35(s,1H),7.18–7.31(m,3H),7.47(d,J=5.9Hz,1H),8.27(d,J=5.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z481.1(M+H)+。
实施例183
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-[(2-羟基乙基)氨基]乙酮
将实施例147A(80mg,0.199mmol)和2-氨基乙醇(0.096mL,1.593mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在70℃下加热4小时。将混合物用水和盐水淬灭,并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并通过反相HPLC,在ZorbaxRX-C18柱上纯化,用15%至100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.63–1.89(m,2H),2.13–2.24(m,2H),2.93(td,J=13.0,2.8Hz,1H),3.16–3.22(m,3H),3.25–3.36(m,1H),3.80(s,3H),3.82–3.90(m,3H),4.07–4.21(m,2H),4.58–4.67(m,1H),6.37(s,1H),7.18–7.32(m,3H),7.49(d,J=6.0Hz,1H),8.28(d,J=6.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z427.1(M+H)+。
实施例184
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例110中描述的步骤,用甲醛(37%水溶液)(200mg,2.465mmol)代替四氢-4H-吡喃-4-酮,并用实施例146D(110mg,0.209mmol)代替实施例59F,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.87-2.96(m,3H)3.74(s,3H)4.14-4.54(m,5H)6.36-6.44(m,1H)7.07-7.13(m,1H)7.17-7.25(m,2H)7.25-7.34(m,1H)8.24(d,J=4.88Hz,1H)11.78-11.99(m,1H)。MS(ESI+)m/z311.9(M+H)+。
实施例185
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例108中描述的步骤,用甲烷磺酰氯(21mg,0.180mmol)代替乙酰氯,并用实施例146D(93mg,0.177mmol)代替实施例59F,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.05(s,3H)3.74(s,3H)4.01-4.22(m,5H)6.32(d,J=1.83Hz,1H)7.08(d,J=4.88Hz,1H)7.17-7.24(m,2H)7.24-7.32(m,1H)8.21(d,J=4.88Hz,1H)11.80(s,1H)。MS(ESI+)m/z376.0(M+H)+。
实施例186
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}丙烷-1,2-二醇
如实施例149中描述,用实施例87D(0.202mmol,80.0mg)代替实施例135B,将混合物在40℃下加热3小时,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.91–2.99(m,2H),3.25–3.51(m,3H),3.59(qd,J=11.3,5.1Hz,2H),3.78-3.89(m,1H),3.79(s,3H),3.89–4.30(m,3H),6.47(bs,1H),6.58(s,1H),7.16–7.28(m,3H),7.33(d,J=5.5Hz,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H)。MS(ESI+)m/z397.9(M+H)+。
实施例187
4-氟-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
实施例187A
4-(4-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例17E(50mg,0.15mmol)代替实施例1F,并用实施例179B(75mg,0.22mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:511(M+H)+。
实施例187B
4-氟-3-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯胺
按照实施例179D中描述的步骤,用实施例187A(38mg,0.07mmol)代替实施例179C,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13-1.32(m,4H),1.53(d,J=11.60Hz,2H),1.70-1.86(m,1H),1.93(dd,J=7.17,3.51Hz,2H),2.29(d,J=13.73Hz,2H),2.82(d,J=4.27Hz,3H),2.94-3.06(m,1H),3.06-3.14(m,2H),3.18-3.25(m,2H),3.54(d,J=11.60Hz,2H),3.84(dd,J=10.99,2.75Hz,2H),6.13(s,1H),6.75-6.85(m,1H),7.00-7.29(m,3H),8.25(d,J=4.88Hz,1H)。LCMS:311(M+H)+。
实施例188
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例132(25mg,0.07mmol)代替实施例11A,并用3-(甲基磺酰基)苯甲醛(27mg,0.14mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62-1.82(m,2H),2.14-2.24(m,2H),2.81(d,J=4.75Hz,3H),2.87-2.98(m,1H),2.99-3.11(m,2H),3.11(s,3H),3.51(d,J=11.53Hz,2H),4.57(d,J=3.39Hz,2H),5.95(d,J=1.36Hz,1H),6.68(d,J=8.82Hz,1H),7.09(d,J=4.75Hz,1H),7.55-7.66(m,3H),7.78-7.83(m,1H),7.85(s,1H),8.19(d,J=4.75Hz,1H)。LCMS:510(M+H)+。
实施例189
4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例179D(25mg,0.08mmol)代替实施例11A,并用吡啶-4-甲醛(17mg,0.15mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.72-1.81(m,2H),2.24(d,J=13.73Hz,2H),2.83(s,3H),2.98(t,J=12.21Hz,1H),3.12(t,J=11.90Hz,2H),3.55(d,J=11.90Hz,2H),4.62(s,2H),5.93(s,1H),6.69(dd,J=5.95,2.90Hz,2H),7.03(d,J=3.97Hz,1H),7.07-7.20(m,1H),7.91(d,J=6.10Hz,2H),8.21(d,J=4.88Hz,1H),8.83(d,J=6.10Hz,2H)。LCMS:416(M+H)+。
实施例190
4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]苯胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例179D(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用4-(甲基磺酰基)苯甲醛(17mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.74-1.86(m,2H),2.24(d,J=13.73Hz,2H),2.82(d,J=4.58Hz,3H),2.93-3.01(m,1H),3.06-3.15(m,2H),3.20(s,3H),3.54(d,J=11.90Hz,2H),4.43(s,2H),5.94(s,1H),6.62-6.73(m,2H),7.01-7.04(m,1H),7.07-7.14(m,1H),7.63(d,J=8.24Hz,2H),7.90(d,J=8.54Hz,2H),8.21(d,J=4.88Hz,1H)。LCMS:493(M+H)+。
实施例191
4-[({4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯基}氨基)甲基]苯甲酰胺
按照实施例11B中描述的步骤,用实施例179D(20mg,0.06mmol)代替实施例11A,并用4-甲酰基苯甲酰胺(14mg,0.09mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.70-1.84(m,2H)2.17(d,J=13.73Hz,2H)2.84(d,J=4.58Hz,3H)2.91(t,J=12.21Hz,1H)3.05-3.16(m,2H)3.55(d,J=11.60Hz,2H)4.36(s,2H)5.76(s,1H)6.62(dd,J=6.10,3.05Hz,1H)6.69-6.79(m,1H)7.04(d,J=6.41Hz,1H)7.10(t,J=9.46Hz,1H)7.44(d,J=8.24Hz,2H)7.86(d,J=8.24Hz,2H)8.20(d,J=4.88Hz,1H)。LCMS:458(M+H)+。
实施例192
(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-3-醇
实施例192A
(2R,4S)-2-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例11B中描述的步骤,用(2R,4S)-2-甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg,2.32mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:408.1(M+3)+。
实施例192B
4-(4-{6-[((2R,4S)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-3-氯-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照实施例42B中描述的步骤,用实施例192A(286mg,0.702mmol)代替实施例42A,制备了标题化合物。LCMS:627.3(M+H)+。
实施例192C
(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-3-醇
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例192B(150mg,0.239mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:427.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.75-1.78(m,4H),1.9-1.96(m,1H),2.20-2.23(m,2H),3.02-3.07(m,4H),3.18-3.22(m,1H),3.34-3.39(m,4H),4.35(brs,1H),6.06(s,1H),6.70(d,J=9.2Hz,1H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),7.22(brs,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=4.8Hz,1H),8.62-8.78(m,1H),9.2-9.3(m,1H),11.8(s,1H)。
实施例193
2-(氮杂环庚烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例193A
3-乙炔基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1D中描述的步骤,用3-甲酰基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(1.5g,6.6mmol)代替实施例1C,制备了标题化合物。LCMS:224.4(M+H)+。
实施例193B
3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中所述的步骤,按照实施例193A(756mg,3.38mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:450.2(M+H)+。
实施例193C
3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例193B(1g,2.22mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:352.2(M+2)+。
实施例193D
3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例193C(200mg,0.57mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。LCMS:440.2(M+H)+。
实施例193E
2-(氮杂环庚烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例193D(120mg,0.273mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为盐酸盐。LCMS:340.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.6-1.7(m,1H),1.81-1.84(m,4H),2.08-2.14(m,1H),3.1-3.2(m,4H),3.73(s,3H),6.23(s,1H),7.20-7.26(m,3H),7.29-7.34(m,1H),8.27(d,J=5.6Hz,1H)。
实施例194
N-苄基-5-氯-6-(2-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
实施例194A
(4-氯-3-(环己基乙炔基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例1E中描述的步骤,用环己基乙炔(305mg,2.82mmol)代替实施例1D,制备了标题化合物。LCMS:335.1(M+H)+。
实施例194B
4-氯-2-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1F中描述的步骤,用实施例194A(800mg,2.38mmol)代替实施例1E,制备了标题化合物。LCMS:235.1(M+H)+。
实施例194C
2-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例5A中描述的步骤,用实施例194B(200mg,0.852mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。LCMS:327.3(M+H)+。
实施例194D
N-苄基-5-氯-6-(2-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例194C(200mg,0.613mmol)代替实施例5A的产物,并用实施例11B(274mg,0.92mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:417.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.16-1.22(m,1H),1.29-1.31(m,4H),1.65-1.73(m,2H),1.87-1.88(m,2H),2.58-2.66(m,2H),4.47(s,2H),5.90(d,J=1.6Hz,1H),6.64(d,J=9.2Hz,1H),7.17(d,J=5.6Hz,1H),7.21-7.24(m,1H),7.27-7.33(m,4H),7.48-7.52(m,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),11.8(s,1H)。
实施例195
N-苄基-3-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-氟苯胺
实施例195A
4-(4-(5-(苄基氨基)-2-氟苯基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例51B(133mg,0.407mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,并用实施例77C(130mg,0.313mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。LCMS:479.1(M+H-NCOOH)+。
实施例195B
N-苄基-3-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-氟苯胺
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例195A(140mg,0.262mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:435.4(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.85-1.93(m,2H),2.26-2.33(m,2H),3.09-3.20(m,3H),3.48-3.53(m,2H),4.34(s,2H),5.90(s,1H),6.6-6.63(m,1H),6.79-6.83(m,1H),7.03(t,J=9.2Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.38-7.40(m,2H),8.20(s,1H)。
实施例196
5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例196A
(2R,4R)-2-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例11B中描述的步骤,用(2R,4R)-4-氟-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg,2.74mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:410.3(M+3)+。
实施例196B
4-(4-(6-((((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中所述的步骤,用实施例21A(200mg,0.468mmol)代替实施例5A,并用实施例196A(128mg,0.312mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:629.6(M+H)+。
实施例196C
5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例196B(150mg,0.238mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(SEMI-C-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:429.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.95-2.02(m,3H),2.17-2.22(m,2H),2.36-2.38(m,2H),3.14-3.22(m,3H),3.48-3.70(m,2H),3.68-3.70(m,2H),4.06-4.08(m,1H),5.27(brs,1H),5.40(brs,1H),6.22(s,1H),6.79(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=5.2Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例197
4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲腈
实施例197A
4-(((5-氯-4-碘吡啶-2-基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
将5-氯-2-氟-4-碘吡啶(1g,3.88mmol)和4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(1.634g,11.65mmol)的4mL二甲基亚砜溶液在100℃下加热8小时。将混合物用100mL冰冷的水淬灭,并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶,20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。
实施例197B
4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲腈
向实施例197A(1g,2.65mmol)和实施例21A(1.132g,2.65mmol)的10mL乙醇溶液中加入乙酸钾(0.780g,7.94mmol)。将混合物用氮气脱气5分钟,并加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯合钯(II)(0.073g,0.132mmol)。将混合物在80℃下加热2小时并冷却至室温。将混合物用冰冷的水淬灭,并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。将有机层用盐水洗涤,浓缩并通过制备型HPLC(AgilentAD/SP/C18-25/011反相柱和从10mM乙酸铵至1:1甲醇/乙腈的梯度洗脱)纯化,得到标题化合物,为乙酸盐。LCMS:452.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.84-1.88(m,2H),2.01-2.05(m,4H),3.32-3.36(m,2H),3.14-3.20(m,3H),3.49-3.52(m,2H),3.69-3.75(m,2H),4.0-4.03(m,2H),4.49(s,2H),6.13(s,1H),7.0(s,1H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),8.26(d,J=4.8Hz,1H),8.34(s,1H)。
实施例198
5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例198A
(R)-2-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例11B中描述的步骤,用(R)-4,4-二氟-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(200mg,0.850mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:326(M+H-Boc)+。
实施例198B
(R)-4-(4-(6-(((1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中所述的步骤,用实施例21A(400mg,0.936mmol)代替实施例5A,并用实施例198A(186mg,0.624mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:647.2(M+H)+。
实施例198C
5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例198B(400mg,0.618mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用10M乙酸铵水溶液至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为乙酸盐。LCMS:447.4(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.95-1.97(m,2H),2.33-2.37(m,3H),3.14-3.23(m,3H),3.34-3.36(m,3H),3.47-3.51(m,4H),3.58-3.61(m,1H),6.21(s,1H),6.61-6.63(m,1H),7.19(d,J=4.8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例199
N-苄基-4-氯-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
实施例199A
3-(4-(5-(苄基氨基)-2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例53A(200mg,0.677mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:517.6(M+H)+。
实施例199B
N-苄基-4-氯-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例199A(400mg,0.618mmol)代替实施例6D,制备了标题化合物,为盐酸盐。LCMS:417.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.88-2.0(m,2H),2.10-2.13(m,1H),2.28-2.31(m,1H),3.06-3.11(m,1H),3.47-3.50(m,2H),3.68-3.71(m,1H),4.58(s,2H),6.49(s,1H),7.30-7.32(m,2H),7.38-7.47(m,5H),7.60(d,J=6Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),8.48(d,J=6Hz,1H)。
实施例200
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例200A
3-(4-(6-(苄基(甲基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例46A(219mg,0.702mmol))代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。
实施例200B
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例200A(100mg,0.188mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含0.1%三氟乙酸的水至乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:432.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.5-1.6(m,1H),1.68-1.74(m,1H),1.85-1.9(m,1H),1.98-2.02(m,1H),2.78-2.82(m,1H),2.9-3.0(m,1H),3.05(s,3H),3.28-3.31(m,1H),3.45-3.48(m,2H),4.80(s,2H),6.06(d,J=1.6Hz,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),7.18-7.21(m,3H),7.24-7.27(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.60-8.62(m,1H),11.8(s,1H)。
实施例201
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例201A
3-(4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸(95mg,0.503mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。
实施例201B
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例201A(100mg,0.22mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:344.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.70-1.74(m,2H),1.89-1.90(m,1H),2.07-2.12(m,1H),2.82-2.84(m,1H),3.09-3.16(m,2H),3.28-3.32(m,1H),3.50-3.52(m,1H),3.74(s,3H),6.10(s,1H),7.05(d,J=5.2Hz,1H),7.32-7.37(m,1H),7.41-7.46(m,1H),8.19(s,1H)。
实施例202
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例202A
3-(4-(3-氯-6-((3,4-二氟苄基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例39A(200mg,0.60mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:454.5(M+H)+。
实施例202B
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例202A(150mg,0.271mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:454.5(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.58-1.75(m,2H),1.87-1.90(m,1H),2.0-2.02(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.96-3.02(m,1H),3.08-3.11(m,1H),3.29-3.32(m,1H),4.42(s,2H),5.98(s,1H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),7.32-7.37(m,2H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例203
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例203A
3-(4-(3-氯-6-((3-氟苄基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例33A(49.2mg,0.156mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:536.5(M+H)+。
实施例203B
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例203A(75mg,0.14mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:436.5(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.52-1.6(m,1H),1.7-1.78(m,1H),1.85-1.92(m,1H),1.98-2.02(m,1H),2.8-2.84(m,1H),2.97-3.0(m,1H),3.05-3.1(m,1H),3.28-3.31(m,1H),3.43-3.46(m,1H),4.46(s,2H),5.91(s,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),7.06-7.13(m,4H),7.35-7.36(m,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=4.8Hz)。
实施例204
5-氯-N-(4-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例204A
6-溴-5-氯-N-(4-氟苄基)吡啶-2-胺
按照实施例11B中描述的步骤,用4-氟苯甲醛(329mg,2.65mmol)代替苯甲醛,制备了标题化合物。LCMS:316.85(M+3)+。
实施例204B
3-(4-(3-氯-6-((4-氟苄基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例204A(222mg,0.702mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:537.1(M+2)+。
实施例204C
5-氯-N-(4-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例204B(100mg,0.187mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:436.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.57-1.60(m,1H),1.71-1.75(m,1H),1.87-1.90(m,1H),2.0-2.03(m,1H),2.79-2.85(m,1H),2.97-3.03(m,1H),3.09-3.12(m,1H),3.29-3.38(m,1H),3.48-3.51(m,1H),4.43(s,2H),6.03(s,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),7.11-7.16(m,3H),7.30-7.34(m,2H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例205
N-苄基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例205A
3-(4-(2-(苄基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例52B(150mg,0.504mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:518.2(M+H)+。
实施例205B
N-苄基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例205A(180mg,0.34mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:418.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.64-1.71(m,2H),1.88-2.0(m,2H),2.83-2.86(m,2H),3.03-3.09(m,2H),3.28-3.32(m,1H),4.48(s,2H),5.97(s,1H),6.57(s,1H),7.01(d,J=5.2Hz,1H),7.24-7.25(m,1H),7.32-7.33(m,4H),8.13(s,1H),8.23(d,J=4.8Hz,1H)。
实施例206
N-苄基-4-氟-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
实施例206A
3-(4-(5-(苄基氨基)-2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例51B(190mg,0.581mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:501.6(M+H)+。
实施例206B
N-苄基-4-氟-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例206A(150mg,0.30mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:401.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.30-1.35(m,1H),1.8-1.94(m,2H),2.10-2.14(m,1H),2.24-2.28(m,1H),3.01-3.08(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.46-3.49(m,1H),3.62-3.65(m,1H),4.40(s,2H),6.25(s,1H),6.81-6.89(m,2H),7.11(t,J=9.2Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.34-7.46(m,4H),8.27(d,J=5.6Hz,1H)。
实施例207
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例207A
3-(4-(3-氯-6-((2-氟苄基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例38A(222mg,0.702mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:536.2(M+H)+。
实施例207B
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例207A(100mg,0.187mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:436.4(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.57-1.61(m,1H),1.71-1.75(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.99-2.03(m,1H),2.80-2.83(m,1H),2.99-3.12(m,2H),3.30-3.38(m,1H),3.45-3.48(m,1H),4.50(s,2H)5.97(s,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),7.11-7.20(m,3H),7.29-7.38(m,2H),7.47(brs,1H),7.61(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),8.62(brs,1H),11.8(s,1H)。
实施例208
5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
实施例208A
3-(4-(3-氯-6-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例34A(200mg,0.67mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:519.4(M+H)+。
实施例208B
5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例208A(200mg,0.385mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:419.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.82-1.95(m,2H),2.08-2.12(m,1H),2.26-2.29(m,1H),3.02-3.09(m,1H),3.17-3.23(m,1H),3.46-3.49(m,2H),4.73(s,2H),6.33(s,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),7.23(d,J=5.6Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.93(dd,J=5.6,8.4Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),8.49(d,J=8Hz,1H),8.67(d,J=5.2Hz,1H),8.72(d,J=1.6Hz,1H)。
实施例209
4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例209A
2-溴-3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶
6-(苄基氧基)-2-溴-3-氯吡啶
按照实施例58B中描述的步骤,用吡啶-3-基甲醇(352mg,3.26mmol)代替苯甲醇,制备了标题化合物。LCMS:300(M+3)+。
实施例209B
3-(4-(3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例209A(300mg,1.0mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:520.1(M+H)+。
实施例209C
4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例209B(250mg,0.481mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(ZorbaxXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:420.15(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.65-1.75(m,2H),1.88-1.91(m,1H),2.07-2.10(m,1H),2.80-2.87(m,1H),3.04-3.15(m,2H),3.29-3.32(m,1H),3.50-3.52(m,1H),5.41(s,2H),6.08(s,1H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),7.18(d,J=4.8Hz,1H),7.60(dd,J=5.6,8Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),8.27(d,J=4.8Hz,1H),8.64(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),8.72(d,J=1.6Hz,1H)。
实施例210
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例210A
3-(4-(3-氯-6-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中描述的步骤,用实施例37A(200mg,0.63mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:537.5(M+H)+。
实施例210B
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例210A(200mg,0.458mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(AgilentXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:437.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.31-1.35(m,1H),1.82-1.94(m,2H),2.08-2.13(m,1H),2.23-2.27(m,1H),3.05-3.07(m,1H),3.17-3.23(m,1H),3.46-3.49(m,1H),3.65-3.68(m,1H),4.62(s,2H),6.26(s,1H),6.73(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=6Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,2H),8.32(d,J=5.2Hz,1H),8.37-8.38(m,2H)。
实施例211
N-苄基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例211A
3-(4-(2,5-二氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例5A(100mg,0.234mmol)和2,5-二氟-4-碘吡啶(200mg,0.830mmol)的3.5mL1,2-二甲氧基乙烷溶液中加入1.5mL饱和的碳酸氢钠溶液,并将混合物用氮气脱气。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)的二氯甲烷配合物(33.9mg,0.041mmol),并在100℃下加热混合物2小时。将混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。用水和盐水(各25mL)洗涤合并的有机层,用无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩并通过柱色谱(硅胶,50%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:415.4(M+H)+。
实施例211B
3-(4-(2-(苄基氨基)-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例211A(120mg,0.290mmol)和苯基甲胺(62.1mg,0.579mmol)的2mL二甲基亚砜溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.076ml,0.434mmol)。在密封管内、120℃下加热混合物4小时,冷却至室温并用水稀释,用乙酸乙酯(50mLx3)萃取混合物,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到粗产物,用1:10乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物。LCMS:502.4(M+H)+。
实施例211C
N-苄基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例211B(100mg,0.199mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(AG/AD/PP/C-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:402.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.31-1.35(m,1H),1.83-1.95(m,2H),2.10-2.13(m,1H),2.25-2.29(m,1H),3.01-3.07(m,1H),3.16-3.22(m,1H),3.47-3.50(m,1H),3.64-3.68(m,1H),4.61(s,2H),6.29(d,J=2Hz,1H),7.02(d,J=5.2Hz,1H),7.27(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),7.34-7.44(m,5H),8.12(d,J=3.2Hz,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H)。
实施例212
N-苄基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例212A
N-苄基-6-氯-4-硝基吡啶-2-胺
向2,6-二氯-4-硝基吡啶(0.1g,0.518mmol)和苄胺(0.062mL,0.570mmol)的10mL甲苯中加入碳酸铯(0.253g,0.777mmol)。将混合物用氮气脱气,并加入2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.016g,0.026mmol)和乙酸钯(5.82mg,0.026mmol)。在100℃下加热混合物2小时,经硅藻土过滤并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯,用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。用1:10乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物。
实施例212B
N-苄基-6-氯-4-氟吡啶-2-胺
用1M氟化四正丁基铵的四氢呋喃(0.531mL,0.531mmol)溶液处理实施例212A(70mg,0.265mmol)的3mLN,N-二甲基甲酰胺溶液,并在65℃下加热混合物12小时。将混合物倒入30mL1:1水/乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。通过柱色谱(二氧化硅,5%乙酸乙酯-己烷)纯化得到标题化合物。LCMS:236.8(M+H)+。
实施例212C
3-(4-(6-(苄基氨基)-4-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例5B中描述的步骤,用实施例212B(61mg,0.257mmol)代替6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺,制备了标题化合物。LCMS:502.2(M+H)+。
实施例212D
N-苄基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例212C(60mg,0.119mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(Waters‘X’Bridge柱,用含0.1%三氟乙酸的水至乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:402.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.65-1.69(m,1H),1.88-1.92(m,1H),2.05-2.09(m,1H),2.16-2.19(m,1H),2.96-3.08(m,2H),3.26-3.3.29(m,1H),3.44-3.47(m,1H),3.61-3.63(m,1H),4.74(s,2H),6.46(dd,J=2,11.2Hz,1H),6.93(s,1H),7.14(dd,J=2,9.2Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.36-7.44(m,4H),7.70(d,J=5.6Hz,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H)。
实施例213
N-苄基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例213A
N-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
按照实施例6C中描述的步骤,用N-苄基-4-溴吡啶-2-胺(250mg,0.95mmol)代替实施例6B,制备了标题化合物。LCMS:296.7(M+H)+。
实施例213B
3-(4-(2-(苄基氨基)吡啶-4-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例7A中所述的步骤,用实施例213A(292mg,0.940mmol)代替实施例5A,并用实施例78B(300mg,0.723mmol)代替2-溴-4-环丙基-1-甲氧基苯,制备了标题化合物。LCMS:518.2(M+H)+。
实施例213C
N-苄基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
按照实施例6E中描述的步骤,用实施例213B(250mg,0.483mmol)代替实施例6D,并用制备型HPLC(AG/AD/PP/C-18柱,用10M乙酸铵水溶液至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为乙酸盐。LCMS:418.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ1.50-1.52(m,2H),1.6-1.66(m,1H),1.98-2.05(m,1H),2.55-2.66(m,2H),2.82-2.84(m,1H),2.92-2.95(m,1H),3.13-3.15(m,1H),4.48(s,2H),5.82(s,1H),6.53-6.56(m,2H),7.1-7.22(m,1H),7.28-7.35(m,4H),8.07(d,J=5.2Hz,1H),8.17(s,1H)。
实施例214
4-氟-N-(3-氟苄基)-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
实施例214A
3-(4-(2-氟-5-((3-氟苄基)氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例1G中描述的步骤,用实施例51B(308mg,0.893mmol)代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。LCMS:519.4(M+H)+。
实施例214B
4-氟-N-(3-氟苄基)-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
按照实施例1H中所述的步骤,用实施例214A(150mg,0.28mmol)代替实施例1G,并用制备型HPLC(AgilentXDBC-18柱,用含有0.1%三氟乙酸的水至1:1甲醇/乙腈梯度洗脱)纯化,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。LCMS:419.55(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.81-1.94(m,2H),2.10-2.14(m,1H),2.25-2.28(m,1H),3.05-3.08(m,1H),3.14-3.22(m,1H),3.46-3.51(m,2H),3.63-3.66(m,1H),4.40(s,2H),6.26(d,J=2Hz,1H),6.74-6.76(m,1H),6.79-6.83(m,1H),7.0-7.02(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.15(d,J=10.4Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.28(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),8.28(d,J=5.6Hz,1H)。
实施例215
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
向实施例87(70.0mg,0.177mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液中加入N-琥珀酰亚胺基-N-甲基氨基甲酸酯(45.6mg,0.265mmol)和三乙胺(0.148mL,1.06mmol),并搅拌混合物过夜。缓慢加入水,并过滤出固体物,用水洗涤,烘箱干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.44(bs,2H),2.59(d,J=3.3Hz,3H),3.50(t,J=5.6Hz,2H),3.74(s,3H),3.97–4.03(m,2H),6.22–6.27(m,1H),6.41–6.54(m,2H),7.04(d,J=4.9Hz,1H),7.15–7.31(m,3H),8.20(d,J=4.9Hz,1H),11.81(bs,1H)MS(ESI+)m/z381.1(M+H)+。
实施例216
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-磺酰胺
实施例216A
(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)磺酰基氨基甲酸叔丁基酯
向实施例87(235mg,0.727mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.203mL,1.453mmol)和(叔丁氧基羰基)((4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-基)磺酰基)氨化物(219mg,727mmol)。在室温下搅拌混合物过夜,并直接装载至硅胶筒上,用0-15%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z503(M+H)+。
实施例216B
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-磺酰胺
向实施例216A(209mg,0.416mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL),并在室温下搅拌该溶液2小时。浓缩后,将残余物溶于甲醇(3mL)中,并通过过滤收集形成的结晶物质。浓缩滤液并将残余物通过HPLC(Zorbax,C-18柱)纯化,用0-100%含0.1%三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱。将合并的产物悬浮于1:1甲醇/二氯甲烷(10mL)中,用2M盐酸/乙醚处理并浓缩得到标题化合物,为盐酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):2.63(m,2H),3.21(t,J=5.80Hz,2H),3.76(s,3H),6.43(d,J=1.53Hz,1H),6.65(s,1H),6.89(s,2H),7.21-7.38(m,4H),8.30(d,J=5.49Hz,1H),12.56(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z403(M+H)+。
实施例217
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺
向实施例87(80.0mg,0.202mmol)和三乙胺(0.062mL,0.444mmol)的二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)混合物中加入乙酸(0.058mL,1.009mmol)、N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(65.9mg,0.404mmol)和MP-氰基硼氢化物(Biotage,324mg,2.49mmol/g),并搅拌混合物过夜。过滤出固体物并用二氯甲烷/甲醇洗涤。浓缩滤液并通过反相HPLC纯化,在ZorbaxRX-C18柱(250x21.2mm,7μm颗粒)上用10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.15(s,3H),2.93(bs,2H),3.59–3.73(m,1H),3.79(s,3H),3.98(s,3H),4.43(s,2H),6.45–6.51(m,1H),6.62(s,1H),7.16–7.29(m,3H),7.40(d,J=5.7Hz,1H),7.46–7.53(m,2H),7.68–7.74(m,2H),8.31(d,J=5.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z471.1(M+H)+。
实施例218
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯
实施例218A
(叔丁氧基羰基)((4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-基)磺酰基)氨化物
在冰冷却下,用15分钟,向叔丁醇(2.6mL,27.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加氯磺酰基异氰酸酯(2.4mL,27.6mL)。搅拌15分钟后,加入4-(二甲基氨基)吡啶(6.9g,56.5mmol),移除冷却浴并加入二氯甲烷(100mL)。在室温下搅拌混合物1小时并用130mL二氯甲烷稀释。用水和盐水洗涤混合物,用硫酸钠干燥,过滤,并在真空下浓缩得到标题化合物,为结晶固体。MS(DCI/NH3)m/z301(M+H)+。
实施例218B
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯
向实施例87(235mg,0.727mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.203mL,1.453mmol)和实施例218A(219mg,727mmol)。在室温下搅拌混合物过夜,并直接装载至硅胶(TeledyneCombinflashRf)上,用0-15%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.39(s,9H),2.57(brs,2H),3.46(t,J=5.65Hz,2H),3.74(s,3H),4.02(d,J=2.14Hz,2H),6.26(d,J=1.83Hz,1H),6.51(s,1H),7.04(d,J=4.88Hz,1H),7.17-7.31(m,3H),8.21(d,J=4.88Hz,1H),11.07(s,1H),11.86(d,J=1.83Hz,1H)。MS(DCI/NH3)m/z503(M+H)+。
实施例219
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己-3-烯-1-甲酸
实施例219A
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例87B(4g,7.87mmol)的75mL二噁烷溶液中加入6M氢氧化钠水溶液(13.12mL,79mmol)。在100℃下加热混合物1小时,冷却,在真空中减少至一半体积。将残余物用50mL乙酸乙酯稀释,用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并浓缩得到标题化合物。LCMS:369.53(M+H)+。
实施例219B
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸乙基酯
向实施例219A(500mg,1.358mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙基酯(495mg,1.766mmol)和双(三苯基膦)二氯合钯(II)(95mg,0.136mmol)的30mL7:2:3的1,2-二甲氧基乙烷/乙醇/水溶液中加入碳酸钠(432mg,4.07mmol)。在100℃下加热混合物4小时,冷却至室温,并用50mL乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤混合物,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将残余物用乙酸乙酯研制,过滤出固体物并在真空下干燥得到标题化合物。MS(ESI):395.2(M+H)+。
实施例219C
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己-3-烯-1-甲酸
向实施例219B(350mg,0.887mmol)的10mL二噁烷溶液中加入6M氢氧化钠水溶液(1.479mL,8.87mmol)。在50℃下加热混合物12小时,冷却并用25mL水稀释。将碱性的含水层用乙酸乙酯萃取(两次)并去除有机层。向碱性含水层中加入25mL乙酸乙酯,并将形成的含水层用2.5M盐酸轻微酸化。将含水层用乙酸乙酯萃取(两次),并将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.77(m,1H)1.99-2.12(m,1H)2.28-2.46(m,3H)2.53(dd,J=7.78,2.90Hz,2H)3.62-3.89(m,3H)6.18(d,J=1.83Hz,1H)6.53(s,1H)7.02(d,J=4.88Hz,1H)7.08-7.42(m,3H)8.17(d,J=4.88Hz,1H)11.73(d,J=1.53Hz,1H)11.96-12.37(m,J=2.44Hz,1H);MS(ESI):367.2(M+H)+。
实施例220
4-(2,3-二氟苯基)-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例220A
4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15g,76mmol)和对甲苯磺酰氯(21.77g,114mmol)的甲苯(200mL)悬浮液中加入四丁基硫酸氢铵(2.58g,7.61mmol)的水(10mL)溶液,并将混合物冷却至0℃。加入氢氧化钠(9.13g,228mmol)的水(30mL)溶液,并在室温下搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯稀释混合物,用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层,过滤并浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/z352(M+H)+。
实施例220B
4-溴-2-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下,向实施例220A(25g,71.2mmol)的四氢呋喃(600mL)溶液中缓慢加入2M二异丙基氨基锂(39.1mL,78mmol),并在-78℃下搅拌混合物1小时。缓慢加入碘(19.87g,78mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液,并将反应逐渐升温至室温。在室温下搅拌反应混合物3小时,并用饱和的硫代硫酸钠溶液、水和乙酸乙酯淬灭。用乙酸乙酯萃取含水层,并用硫酸钠干燥合并的有机层,过滤并浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/z477(M+H)+。
实施例220C
4-(4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
向实施例220B(20g,41.9mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(16.85g,54.5mmol)和四(三苯基膦)钯(4.84g,4.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中加入碳酸氢钠(7.04g,84mmol)的水(40mL)溶液并在80℃下搅拌该混合物12小时。通过加入饱和的硫代硫酸钠、水和乙酸乙酯将反应淬灭。用乙酸乙酯萃取含水层,并用硫酸钠干燥合并的有机层,过滤并浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/z532(M+H)+。
实施例220D
4-溴-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在20℃下搅拌实施例220C(8g,15.02mmol)和三氟乙酸(11.58mL,150mmol)的二氯甲烷(100mL)混合物12小时。将混合物浓缩得到标题化合物,为三氟乙酸盐。MS(CI)m/z432(M+H)+。
实施例220E
4-溴-2-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在冰浴中将实施例220D(6g,13.88mmol)和三乙胺(9.67mL,69.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)混合物冷却至0℃。加入甲烷磺酰氯(2.16mL,27.8mmol),并在0℃下搅拌混合物2小时。用水稀释混合物并过滤,用水洗涤沉淀得到标题化合物。MS(CI)m/z511(M+H)+。
实施例220F
4-溴-2-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例220E(6.5g,12.73mmol)的1,4-二噁烷(50mL)溶液中加入氢氧化钠(1.528g,38.2mmol)的水(5mL)溶液,并在60℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物并将残余物悬浮于水和N,N-二甲基甲酰胺中。过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤固体得到标题化合物。MS(CI)m/z356(M+H)+。
实施例220G
4-(2,3-二氟苯基)-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将实施例220F(120mg,0.337mmol)、(2,3-二氟苯基)硼酸(53.2mg,0.337mmol)、碳酸钠(89mg,0.842mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷加合物(27.5mg,0.034mmol)在甲苯(4mL)、水(1mL)和丁-1-醇(2mL)中的混合物用氮气脱气,并在100℃下加热混合物3小时。减压除去溶剂,残余物通过反相HPLC纯化,在SunFireC18柱上用25-52%乙腈/0.05%三氟乙酸水溶液梯度得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.63(s,2H),2.95(s,3H),3.36(t,J=5.6Hz,2H),3.92(d,J=2.0Hz,2H),6.42(s,1H),6.58(s,1H),7.14(d,J=5.2Hz,1H),7.38-7.41(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.55-7.58(m,1H),8.29(d,J=5.2Hz,1H),12.07(s,1H)。MS(ESI+)m/z390.1(M+H)+。
实施例221
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-3-氧代丙腈
基本如实施例100中所描述,用2-氰基乙酸代替乙酸,制备了标题化合物。将粗品化合物通过反相HPLC纯化,在ZorbaxRX-C18柱上用15-100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.46-2.49(m,1H),2.60(bs,1H),3.55(t,J=5.7Hz,1H),3.67(t,J=5.7Hz,1H),3.74(d,J=1.3Hz,3H),4.09(s,1H),4.14-4.18(m,3H),6.31(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),6.52(dt,J=6.5,3.5Hz,1H),7.10(dd,J=5.1,3.5Hz,1H),7.15–7.39(m,3H),8.24(d,J=5.0Hz,1H),11.89–12.19(m,1H)。MS(ESI+)m/z391.2(M+H)+。
实施例222
4-[4-(2,3-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
实施例222A
4-(4-(2,3-二氟苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将实施例220C(750.0mg,1.409mmol)、(2,3-二氟苯基)硼酸(267mg,1.690mmol)、双(三苯基膦)二氯合钯(II)(39.5mg,0.056mmol)和1M碳酸钠(1409μL,1.409mmol)在10mL1,2-二甲氧基乙烷/乙醇/水(7:2:3)中的混合物在BiotageInitiator微波反应器中于150℃下加热15分钟。浓缩混合物,用乙酸乙酯处理,并用碳酸氢钠水溶液洗涤。用水洗涤有机层,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩并在硅胶上使用ISCOCompanion用庚烷/乙酸乙酯(7:3至6:4)洗脱进行纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z566.1(M+H)+。
实施例222B
4-(4-(2,3-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
在90℃下加热实施例222A(0.820g,1.450mmol)和5M氢氧化钠(1.015mL,5.07mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物7小时。浓缩混合物,用乙酸乙酯处理残余物并用碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层,过滤,并浓缩直至除去大部分溶剂。过滤沉淀,用乙酸乙酯/乙醚洗涤并在真空下干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z412.1(M+H)+。
实施例222C
4-(2,3-二氟苯基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用三氟乙酸(0.477mL,6.20mmol)处理实施例222B(0.255g,0.620mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液,搅拌混合物3小时并浓缩。将残余物溶于2mL甲醇中并缓慢地用2mL2M盐酸/乙醚处理。将悬浮液用乙醚稀释并搅拌10分钟。过滤出固体物,用乙醚洗涤,并干燥得到标题化合物,为盐酸盐。MS(ESI+)m/z312.1(M+H)+。
实施例222D
4-[4-(2,3-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
向实施例222C(72.0mg,0.187mmol)和N-琥珀酰亚胺基-N-甲基氨基甲酸酯(48.4mg,0.281mmol)的二甲基甲酰胺(2.5mL)悬浮液中加入三乙胺(0.157mL,1.124mmol),搅拌混合物3小时并缓慢地用水处理。过滤沉淀,用水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并通过HPLC(如实施例221相同的方案)纯化得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.56–2.62(m,2H),2.76(s,3H),3.63(t,J=5.6Hz,2H),4.13(q,J=2.8Hz,2H),6.48–6.54(m,1H),6.57(d,J=2.1Hz,1H),7.29–7.53(m,4H),8.31(d,J=5.6Hz,1H)。MS(ESI+)m/z369.1(M+H)+。
实施例223
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[8-(甲基磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例223A
3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁基酯
在-60℃和氩气下,向3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(10g,44.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加2M二异丙基氨基锂(26.6mL,53.3mmol),并在-60℃下搅拌混合物1小时。在-60℃下滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(17.44g,48.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液,在-60℃搅拌混合物30分钟,并升温至室温。在氩气下搅拌混合物过夜,用水(200mL)淬灭,并用乙酸乙酯萃取(三次)。将有机萃取物用5%柠檬酸水溶液洗涤(两次),并与1M氢氧化钠水溶液(200mL)搅拌30分钟。将洗涤过程再重复一次。用硫酸钠干燥有机相,过滤,浓缩并通过闪式色谱在硅胶上用ISCOCompanion用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱进行纯化得到标题化合物。
实施例223B
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁基酯
将实施例223A(10g,28.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(7.82g,30.8mmol)、乙酸钾(7.42g,76mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷加合物(1.024g,1.399mmol)在1,4-二噁烷(500mL)中的混合物用氩气脱气,并在80℃和氩气下搅拌混合物过夜。将混合物冷却至室温并过滤。在真空中浓缩滤液,并将残余物通过闪式色谱纯化,在硅胶上用ISCOCompanion用乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:20)洗脱得到标题化合物。MS(DCI+)m/z336.2(M+H)+。
实施例223C
2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
基本上如实施例87C和87中所描述,用实施例223B代替实施例87C中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z350.1(M+H)+。
实施例223D
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[8-(甲基磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例223C(80.0mg,0.189mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.030mL,0.379mmol)和三乙胺(0.158mL,1.137mmol),并搅拌混合物3小时。将混合物用盐水和碳酸氢钠水溶液处理并用乙酸乙酯萃取(两次)。用硫酸镁干合并的有机层燥,过滤,浓缩并在硅胶上使用ISCOCompanion用庚烷/乙酸乙酯(1:9至0:10)洗脱进行纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63–1.74(m,1H),1.91–2.14(m,2H),2.15–2.27(m,1H),2.92-3.00(m,4H),3.74(s,3H),4.32–4.40(m,1H),4.44(t,J=5.8Hz,1H),6.22(s,1H),6.79(d,J=6.0Hz,1H),7.03(d,J=4.9Hz,1H),7.15–7.31(m,3H),8.20(d,J=4.9Hz,1H),11.73–11.86(m,1H)。MS(ESI+)m/z428.1(M+H)+。
实施例224
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.018g,0.145mmol)处理实施例87(0.05g,0.126mmol)和三乙胺(0.088mL,0.631mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.051mL)悬浮液,并在75℃下加热混合物4小时。将混合物通过反相HPLC纯化,在PhenomenexLunaC8(2)5um100?AXIA柱上用10-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.94–3.07(m,8H),3.42–3.77(m,2H),3.82(s,3H),4.02–4.25(m,2H),4.36(s,2H),6.48–6.57(m,1H),6.70(s,1H),7.17–7.34(m,3H),7.48(d,J=5.9Hz,1H),8.34(d,J=5.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z409.0(M+H)+。
实施例225
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
在室温下搅拌1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.0105g,0.108mmol)、碳酸二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(0.035g,0.135mmol)和吡啶(8.73μL,0.108mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)溶液2小时。加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.056mL,0.324mmol),并用3分钟将该溶液滴加到实施例87(0.043g,0.108mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.075mL,0.432mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)悬浮液中。在室温下搅拌混合物16小时,并通过反相HPLC纯化,在PhenomenexLunaC8(2)5um100?AXIA柱上用10-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.47–2.53(m,2H),3.58–3.64(m,2H),3.75(s,3H),3.76(s,3H),4.10–4.18(m,2H),6.29–6.33(m,1H),6.54–6.59(m,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),7.18–7.32(m,3H),7.33–7.37(m,1H),7.65–7.69(m,1H),8.23(d,J=5.1Hz,1H),8.51–8.56(m,1H),11.94–12.01(m,1H)。MS(ESI+)m/z447.1(M+H)+。
实施例226
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酸
实施例226A
2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁基酯
用2-溴乙酸叔丁基酯(0.214mL,1.451mmol)处理实施例87(0.5g,1.262mmol)和三乙胺(0.879mL,6.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12.62mL)混合物,并在75℃下加热混合物4小时。将混合物冷却至室温并且倒入水中。过滤悬浮液并用水洗涤固体物(两次),在真空下干燥。通过闪式色谱纯化,在硅胶上(AnaLogixIntelliFlash280)用0-6%甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z438.1(M+H)+。
实施例226B
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酸
在室温下搅拌实施例226A(0.43g,0.983mmol)和三氟乙酸(1.817mL,23.59mmol)的二氯甲烷(9.83mL)溶液24小时。浓缩混合物,溶于5mL二氯甲烷中,并加入2N盐酸/乙醚(20mL)。搅拌悬浮液20分钟,用乙醚(50mL)处理并过滤。用乙醚洗涤固体物,并在真空下干燥得到标题化合物,为盐酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.84–2.92(m,2H),3.50–3.63(m,2H),3.74(s,3H),4.03–4.11(m,2H),4.14(s,2H),6.40(s,1H),6.46–6.56(m,1H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),7.16–7.29(m,3H),8.26(d,J=5.1Hz,1H),12.07(bs,1H)。MS(ESI+)m/z382.1(M+H)+。
实施例227
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酰胺
按照实施例224中描述的步骤,用2-溴乙酰胺代替2-氯-N,N-二甲基乙酰胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.90–3.02(m,2H),3.52–3.74(m,2H),3.81(s,3H),4.01–4.22(m,4H),6.46–6.54(m,1H),6.65(s,1H),7.15–7.32(m,3H),7.41(d,J=5.8Hz,1H),8.32(d,J=5.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z381.1(M+H)+。
实施例228
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}磺酰基)氨基甲酸乙基酯
基本如实施例218中所描述,用乙醇代替实施例218A中的叔丁醇,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(t,J=7.17Hz,3H),2.58(s,2H),3.47(t,J=5.65Hz,2H),3.74(s,3H),4.02(d,J=2.14Hz,2H),4.07(q,J=7.22Hz,2H),6.26(d,J=1.83Hz,1H),6.50(s,1H),7.04(d,J=4.88Hz,1H),7.17-7.30(m,3H),8.21(d,J=4.88Hz,1H),11.37(s,1H),11.86(d,J=1.22Hz,1H)。MS(DCI/NH3)m/z475(M+H)+。
实施例229
4-[5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
实施例229A
4,5-二氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下用5分钟向60%氢化钠/矿物油(1.390g,34.8mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中缓慢加入4,5-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Adesis,5.0g,26.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。将混合物升温至室温并搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃并加入对甲苯磺酰氯(5.35g,28.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。将混合物升温至室温并搅拌2小时。加入额外的对甲苯磺酰氯(500mg,2.62mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。用饱和氯化铵水溶液(25mL)淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(两次)。用水和盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残余物通过闪式色谱纯化,在硅胶上(AnaLogixIntelliFlash280)用40-70%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱,得到标题化合物。MS(ESI+)m/z341.6(M+H)+。
实施例229B
4,5-二氯-2-碘代-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-10℃和氮气下,向二异丙胺(4.85mL,34.1mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加2.5M正丁基锂/己烷(13.62mL,34.1mmol),并在-10℃下搅拌该混合物30分钟。用20分钟向冷却至-78℃的实施例229A(8.3g,24.33mmol)的四氢呋喃(220mL)溶液中滴加二异丙基氨基锂溶液,并在-78℃下搅拌该混合物50分钟。加入碘(8.64g,34.1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液,在-78℃下搅拌混合物20分钟并使其升温至室温。用饱和的硫代硫酸钠水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯(150mL)萃取。用水和盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残余物通过闪式色谱纯化,在硅胶上(AnaLogixIntelliFlash280)用30-60%乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱。将固体物用100mL15%乙酸乙酯/己烷研制,过滤并在真空下干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z466.7(M+H)+。
实施例229C
4-(4,5-二氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
在氮气下,用双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.121g,0.173mmol)处理实施例229B(0.808g,1.730mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(FrontierScientific,0.588g,1.903mmol)和碳酸氢钠(0.436g,5.19mmol)在脱气的N,N-二甲基甲酰胺(10.81mL)和水(3.6mL)中的混合物,并在72℃下加热该混合物24小时。将混合物冷却至室温,悬浮于80mL水中,搅拌30分钟并过滤。通过闪式色谱纯化,在硅胶上(AnaLogixIntelliFlash280)用0-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z522.2(M+H)+。
实施例229D
4-(5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
在氮气下,用1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(TCI,0.014g,0.021mmol)处理实施例229C(0.16g,0.306mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(0.062g,0.368mmol)和碳酸氢钠(0.103g,1.225mmol)在脱气的N,N-二甲基甲酰胺(2.55mL)和水(0.851mL)中的混合物,并在BiotageInitiator微波反应器中于110℃下加热该混合物10分钟。加入水和乙酸乙酯并用乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过闪式色谱纯化,在硅胶上(AnaLogixIntelliFlash280)用0-45%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z612.2(M+H)+。
实施例229E
4-(5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
在75℃下加热实施例229D(0.16g,0.261mmol)和3N氢氧化钠(0.261mL,0.784mmol)在1,4-二噁烷(1.743mL)、乙醇(1.743mL)和水(0.7mL)中的混合物2.5小时。浓缩混合物并将残余物在乙酸乙酯和水中分配。用硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩。通过闪式色谱在硅胶上(AnaLogixIntelliFlash280)用0-4%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z458.1(M+H)+。
实施例229F
5-氯-2-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用2,2,2-三氟乙酸(0.121mL,1.572mmol)处理实施例229E(0.072g,0.157mmol)的二氯甲烷(1.429mL)溶液并在室温下搅拌混合物8小时。浓缩混合物并将残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液中分配。用另外的乙酸乙酯反萃取含水层,用盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z358.1(M+H)+。
实施例229G
4-[5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
用甲基氨基甲酸(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(0.035g,0.205mmol)处理实施例229F(0.049g,0.137mmol)和三乙胺(0.057mL,0.411mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.4mL)溶液,并在室温下搅拌混合物16小时。将混合物倒入水中,过滤出固体物并在真空下干燥得到标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.32–2.43(m,2H),2.58(d,J=4.3Hz,3H),3.46(t,J=5.7Hz,2H),3.70(s,3H),3.96–4.03(m,2H),6.01–6.08(m,1H),6.40–6.47(m,1H),6.47–6.55(m,1H),7.14(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),7.20(dd,J=9.2,4.5Hz,1H),7.26–7.39(m,1H),8.24(s,1H),12.03(bs,1H)。MS(ESI+)m/z415.1(M+H)+。
实施例230
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(S-甲基亚氨磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例230A
N-[{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]-4-甲基苯磺酰胺
在室温下,向实施例87(200mg,0.618mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(0.259mL,0.188mmol)和N-甲苯磺酰基甲烷亚氨磺酰基氯(SynChem,331mg,1.237mmol),并在50℃加热混合物过夜。冷却后,过滤出固体物,用二氯甲烷洗涤并在真空下干燥得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z555(M+H)+。
实施例230B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(S-甲基亚氨磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向钠(140mg,6.09mmol)的无水1,2-二甲氧基乙烷(10mL)悬浮液中加入蒽(1.08g,6.09mmol),并将悬浮液置于超声清洗器中过夜以形成蓝色溶液。在0℃下,将实施例230A(220mg,0.395mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(6mL)溶液滴加到新鲜制备的蒽化钠(sodiumanthracenide)溶液中。加完后,在0℃下搅拌该混合物30分钟,并在0℃下用水和2N盐酸水溶液(5mL)淬灭。移除冷却浴,将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。用氢氧化钠水溶液将含水相调为碱性,用乙酸乙酯萃取,用水洗涤合并的有机相并浓缩。将残余物通过闪式色谱(TeledyneCombinflashRf)在二氧化硅上(0-15%甲醇/二氯甲烷)纯化,并通过HPLC(Zorbax,C-18,用0-100%的0.1%三氟乙酸水溶液/0.1%三氟乙酸的乙腈溶液梯度洗脱)进一步纯化,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.77(s,2H),3.34(s,3H),3.60-3.66(m,1H),3.68-3.75(m,1H),3.81(s,3H),4.17-4.20(m,J=3.05Hz,2H),6.56-6.58(m,2H),7.20-7.29(m,3H),7.42(d,J=5.80Hz,1H),8.29(d,J=5.80Hz,1H)。MS(DCI/NH3)m/z401(M+H)+。
实施例231
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
实施例231A
4-氯-5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下,向4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Adesis,4.60g,27.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液中加入60%氢化钠/矿物油分散体(1.186g,29.7mmol)并将混合物升温至室温并搅拌30分钟。加入苯磺酰氯(3.79mL,29.7mmol)并搅拌3小时,然后用水和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物。过滤悬浮液,用碳酸氢钠水溶液、水和庚烷洗涤,真空烘箱中干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z311.0(M+H)+。
实施例231B
4-氯-5-氟-2-碘代-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下,向实施例231A(3.560g,11.46mmol)的四氢呋喃(75mL)溶液中滴加2M二异丙基氨基锂的四氢呋喃/庚烷/乙苯(11.46mL,22.91mmol)溶液。在-78℃下搅拌该混合物30分钟,并加入碘(5.82g,22.91mmol)/四氢呋喃(25mL)。在-78℃下搅拌3小时后,用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用硫酸镁干燥,过滤,并浓缩直至除去大部分溶剂。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用加热枪升温。向悬浮液中加入庚烷并搅拌混合物1小时。过滤出固体物,用庚烷/乙酸乙酯(1:1)洗涤并在真空烘箱中干燥得到标题化合物。浓缩滤液并用庚烷/乙酸乙酯(1:1)研制得到另外的标题化合物。MS(ESI+)m/z436.9(M+H)+。
实施例231C
4-(4-氯-5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将实施例231B(6.70g,15.34mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(4.89g,15.81mmol)、四(三苯基膦)钯(0.532g,0.460mmol)和碳酸氢钠溶液(40mL,15.34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(160mL)中的混合物脱气并在80℃下加热过夜。用水和盐水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取(两次)。用水洗涤合并的有机层,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩并在硅胶上使用ISCOCompanion用庚烷/乙酸乙酯(8:2至7:3)洗脱纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z492.0(M+H)+。
实施例231D
4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将实施例231C(2000mg,4.07mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(898mg,5.28mmol)、磷酸三钾(2589mg,12.20mmol)和苯基烯丙基氯[1,3-双(二异丙基苯基)-2-咪唑-2-基亚基]合钯(II)(79mg,0.122mmol)在四氢呋喃(60mL)和水(20mL)中的混合物脱气并在60℃下加热3小时。将混合物用水和盐水处理,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并使用ISCOCompanion纯化,在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯(7:3至6:4)洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z582.1(M+H)+。
实施例231E
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在90℃下,将实施例231D(2.00g,3.44mmol)和5M氢氧化钠(2.407mL,12.04mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加热8小时。浓缩后,残余物用乙酸乙酯处理,并用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,用ISCOCompanion在硅胶上纯化,用庚烷/乙酸乙酯(6:4至4:6)洗脱,得到受保护的中间体。用三氟乙酸(2.27mL,29.4mmol)处理该中间体的二氯甲烷(25mL)溶液,搅拌混合物3小时,并浓缩。将残余物溶于6mL甲醇,并缓慢用5mL2M盐酸/乙醚处理。将悬浮液超声处理,用乙醚稀释并搅拌10分钟。过滤出固体物,用乙醚洗涤,并在真空烘箱中干燥,得到标题化合物,为盐酸盐。MS(ESI+)m/z342.1(M+H)+。
实施例231F
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
在75℃下,将实施例231E(80.0mg,0.193mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.023mL,0.222mmol)和三乙胺(0.135mL,0.966mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物加热4小时。将混合物用水和盐水处理,并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并通过HPLC(如实施例221相同的方案)纯化得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ2.83–3.00(m,2H),3.01(s,6H),3.35–3.49(m,1H),3.67-3.81(m,1H),3.77(s,3H),3.87–4.30(m,2H),4.34(bs,2H),6.36(s,1H),6.38(bs,1H),7.09–7.29(m,3H),8.16(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z427.0(M+H)+。
实施例232
4-[4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
实施例232A
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
如实施例87中的描述,用4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸代替实施例87A中的5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z342(M+H)+。
实施例232B
4-(4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
按照实施例215中描述的步骤,用实施例232A代替实施例87,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.37–2.50(m,2H),2.60(s,3H),3.50(t,J=5.7Hz,2H),3.76(s,3H),4.01(q,J=2.8Hz,2H),6.32(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=3.7Hz,1H),7.09(d,J=5.1Hz,1H),7.36(dd,J=12.9,6.9Hz,1H),7.49(dd,J=11.0,9.2Hz,1H),8.23(d,J=5.1Hz,1H),12.01(d,J=2.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z406(M+H)+。
实施例233
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N,N-二甲基乙酰胺
基本上如实施例231F中描述,用实施例223C代替实施例231E,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ2.04–2.14(m,1H),2.34–2.59(m,3H),2.76–2.90(m,1H),2.94–3.05(m,6H),3.21-3.42(m,1H),3.81(s,3H),4.12–4.35(m,3H),4.36–4.47(m,1H),6.60–6.80(m,2H),7.19–7.25(m,1H),7.23–7.33(m,2H),7.44(d,J=5.7Hz,1H),8.33(d,J=5.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z435.1(M+H)+。
实施例234
2-{4-[4-(2,3-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
基本上如实施例231F中描述,用实施例222C代替实施例231E,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.00-3.04(m,8H),3.43-3.79(m,2H),3.99–4.31(m,2H),4.35(s,2H),6.45–6.50(m,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),7.29–7.52(m,4H),8.36(d,J=5.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z397.1(M+H)+。
实施例235
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺
向实施例17(300mg,0.922mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(118mg,0.968mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.644mL,3.69mmol),并将混合物在70℃下搅拌2小时。加入水,并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱(AnaLogixIntelliFlash280)在硅胶上用5-15%甲醇/二氯甲烷(线性梯度)洗脱纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.80(m,2H)1.89-2.02(m,2H)2.09-2.22(m,2H)2.62-2.73(m,1H)2.81(s,3H)2.85-2.95(m,2H)3.03(s,3H)3.14(s,2H)3.73(s,3H)5.96(d,J=1.83Hz,1H)7.00(d,J=4.88Hz,1H)7.14-7.30(m,3H)8.13(d,J=5.19Hz,1H)11.55(s,1H)。MS(ESI+)m/z411(M+H)+。
实施例236
2-{4-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
实施例236A
4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(2.6g,14.64mmol)和三乙胺(3.06mL,21.96mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合物冷却至0℃,并滴加苯磺酰氯(2.253mL,17.57mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时,并在室温下搅拌10小时,并浓缩混合物。加入水,并将混合物用二氯甲烷萃取(三次)。将有机相用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物用乙醚研制得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e318(M+H)+。
实施例236B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
将实施例236A(2g,6.29mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(1.284g,7.55mmol)、碳酸氢钠(1.586g,18.88mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯合钯(II)-二氯甲烷加合物(0.276g,0.378mmol)在80mLN,N-二甲基甲酰胺和20mL水中的混合物用氮气脱气,并在100℃下加热3小时。将混合物冷却至室温,用水稀释,并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶闪式色谱(AnaLogixIntelliFlash280)纯化,用二氯甲烷洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z408(M+H)+。
实施例236C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘代-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
基本上如实施例87B中描述,用实施例236B代替实施例87A,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z534(M+H)+。
实施例236D
4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例87C中描述的步骤,用实施例236C代替实施例87B,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z589(M+H)+。
实施例236E
4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
向实施例236D(400mg,0.680mmol)的5mL甲醇和5mL四氢呋喃溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3398μL,3.40mmol),在室温下搅拌混合物过夜,并在70℃下搅拌1小时。将混合物用水稀释,中和至pH5-6,并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱(AnaLogixIntelliFlash280)纯化,用0-3%甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z449(M+H)+。
实施例236F
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
向实施例236E(110mg,0.245mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL),在室温下搅拌混合物3小时并浓缩。残余物用乙酸乙酯研制并过滤,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。MS(ESI(+))m/e349(M+H)+。
实施例236G
2-{4-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
按照实施例235中描述的步骤,用实施例236F代替实施例17,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40-2.50(m,2H),2.65–2.72(m,2H),2.82(s,3H),3.01(s,3H),3.19–3.24(m,4H),3.76(s,3H),6.25(s,1H),6.56(bs,1H),7.22–7.43(m,3H),8.60(s,1H),12.43(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e434(M+H)+。
实施例237
({4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}磺酰基)氨基甲酸乙基酯
基本上如实施例218中描述,用乙醇代替实施例218A中的叔丁醇,并用实施例231E代替实施例218B中的实施例87,粗产品通过HPLC(如实施例217相同的方案)纯化得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.15(t,J=7.1Hz,3H),2.56(bs,2H),3.42–3.49(m,2H),3.73(s,3H),3.99–4.04(m,2H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),6.20(d,J=2.1Hz,1H),6.51(bs,1H),7.16–7.30(m,2H),7.33(td,J=8.6,3.2Hz,1H),8.21(d,J=2.5Hz,1H),11.37(s,1H),11.97–12.02(m,1H)。MS(ESI+)m/z493.1(M+H)+。
实施例238
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.724g,4.53mmol)处理实施例226B(2g,4.40mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(3.84mL,22.01mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.555g,5.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(33.9mL)溶液,并在室温下搅拌混合物20小时。将混合物在真空下浓缩,残余物通过闪式色谱在硅胶上(AnaLogixIntelliFlash280)纯化,用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度、随后用含1%的氢氧化铵的0-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱,得到标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.44–2.50(m,2H),2.64–2.72(m,2H),3.04–3.14(m,2H),3.14–3.22(m,2H),3.55–3.63(m,1H),3.74(s,3H),3.87–3.96(m,1H),4.00–4.09(m,1H),4.30–4.40(m,1H),4.40–4.50(m,1H),5.69(d,J=6.1Hz,1H),6.17–6.24(m,1H),6.44–6.51(m,1H),7.02(d,J=4.9Hz,1H),7.14–7.34(m,3H),8.19(d,J=4.9Hz,1H),11.77(bs,1H)。MS(ESI+)m/z437.0(M+H)+。
实施例239
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙酮
按照实施例238中描述的步骤,用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.84–2.10(m,4H),2.56–2.65(m,2H),2.78–2.90(m,2H),3.33–3.36(m,3H),3.38–3.71(m,5H),3.76(s,3H),4.03–4.28(m,1H),6.26(s,1H),6.33–6.42(m,1H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),7.11–7.21(m,3H),8.14(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z465.1(M+H)+。
实施例240
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}[(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲酮
实施例240A
(2R,4R)-2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例87(200mg,0.505mmol)、N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸(152mg,0.656mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(126mg,0.656mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(100mg,0.656mmol)和三乙胺(0.35mL)在6mLN,N-二甲基甲酰胺中的混合物在100℃下加热过夜。将混合物用水稀释,并用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(AnaLogixIntelliFlash280)纯化,用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e537(M+H)+。
实施例240B
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}[(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲酮
向实施例240A(100mg,0.186mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL,2.60mmol),在室温下搅拌混合物4小时并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(2mL),用2M盐酸/乙醚(2.5mL)处理并过滤。将固体物用乙醚洗涤并浓缩,得到标题化合物,为盐酸盐。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.80(m,1H),2.53–2.79(m,2H),3.09–3.32(m,2H),4.60–4.06(m,7H)4.37–4.43(m,2H),4.44(dd,J=38.4,9.5Hz,1H),4.57–4.77(m,1H),6.44(bs,1H),6.62–6.69(m,1H),7.01–7.38(m,3H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),8.46-8.80(m,1H),10.24(bs,1H),12.57–12.65(m,1H)。MS(ESI(+))m/e437(M+H)+。
实施例241
N-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己-3-烯-1-基}-D-缬氨酸
实施例241A
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
基本上如实施例219B中描述,用实施例87B代替实施例219A,并用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙基酯,制备了标题化合物。在100℃下用6M氢氧化钠水溶液(8.20mL,49.2mmol)处理粗产物的50mL二噁烷溶液3小时。.将混合物冷却,用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩得到固体状的标题化合物,其未经进一步纯化用于下一步。MS(ESI):381.2(M+H)+。
实施例241B
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯酮
向实施例241A(3.7g,9.73mmol)的30mL二氯甲烷溶液中加入过量的三氟乙酸(6mL)。在室温下搅拌混合物过夜,真空除去溶剂。将残余物溶于50mL乙酸乙酯,用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并浓缩。将粗产物用乙酸乙酯研制并过滤出固体物,真空干燥得到标题化合物。MS(ESI):337.2(M+H)+。
实施例241C
N-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己-3-烯-1-基}-D-缬氨酸
向实施例241B(125mg,0.372mmol)、三乙胺(0.114mL,0.818mmol)、乙酸(0.106mL,1.858mmol)和(R)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁基酯盐酸盐(0.401mL,1.858mmol)在4mL1:1二氯甲烷/甲醇中的混合物中加入BiotageMP-氰基硼氢化物树脂(2.17mmol/g,678mg,1.487mmol),并将混合物在室温下振荡过夜。将混合物用二氯甲烷稀释并将树脂滤出,用二氯甲烷和甲醇洗涤。将粗产物通过闪式色谱(Analogix280,用0-4%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化。用过量的三氟乙酸处理所述叔丁酯的5mL二氯甲烷溶液10小时。除去溶剂,将残余物溶于5mL甲醇中,并用2M盐酸/乙醚处理1小时。将混合物用50mL乙醚稀释并过滤出固体物,真空干燥得到标题化合物,为盐酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87-1.16(m,6H)1.76-2.02(m,1H)2.09-2.40(m,2H)2.56-2.87(m,3H)3.20-3.45(m,1H)3.64-3.86(m,3H)4.05(s,1H)6.40(s,1H)6.60(s,1H)7.13-7.44(m,4H)8.22-8.33(m,1H)8.40(d,J=1.83Hz,1H)8.65-9.88(m,2H)12.70(d,J=3.97Hz,1H)。MS(ESI):438.1(M+H)+。
实施例242
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己-3-烯-1-基}-L-脯氨酸
基本上如实施例241C中描述,用(S)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯代替(R)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁基酯盐酸盐,制备了标题化合物。将产物通过制备型HPLC纯化,在Waters制备型系统上用PhenomenexLunaC8(2)5um100?AXIA柱,并使用10-95乙%腈/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.94(m,2H)1.97-2.28(m,3H)2.33-2.49(m,2H)2.57-2.84(m,2H)3.35(d,J=2.44Hz,1H)3.49-3.71(m,2H)3.70-3.79(m,3H)4.47-4.73(m,1H)6.14-6.35(m,1H)6.46(s,1H)7.09(d,J=4.88Hz,1H)7.16-7.34(m,3H)8.24(d,J=4.88Hz,1H)9.29-9.96(m,1H)11.98(s,1H)。MS(ESI):436.1(M+H)+。
实施例243
N-氰基-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
在0℃下,向氰胺(98mg,2.32mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.5mL,5.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(450mg,2.24mmol),并在室温下搅拌混合物2小时。加入实施例87(304mg,0.767mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1mL,5.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液,并在室温下搅拌混合物过夜。将粗产物通过HPLC纯化,使用SunFire,C8柱用含有0.1%三氟乙酸的30-100%乙腈/水梯度洗脱。将该固体物悬浮于水中,用氢氧化钠调节至~pH9,用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和碳酸钠、水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过HPLC进一步纯化,使用SunFire,C8柱用含有0.1%三氟乙酸的30-100%乙腈/水梯度洗脱。浓缩后,将残余物溶于甲醇中,并用1M盐酸/乙醚(5mL)处理。加入乙醚(100mL),滤出固体物,用乙醚洗涤,并在真空下干燥得到标题化合物,为盐酸盐。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ2.64(m,2H)3.74(t,J=5.49Hz,2H)3.82(s,3H)4.26(m,2H)6.57(m,1H)6.62(s,1H)7.27(m,3H)7.52(d,J=6.10Hz,1H)8.30(d,J=6.10Hz,1H)。MS(ESI+)m/z392.1(M+H)+。
实施例244
1-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酰基)-L-脯氨酰胺
按照实施例238中描述的步骤,用(S)-吡咯烷-2-甲酰胺代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ1.61–2.09(m,3H),2.14–2.31(m,1H),2.57–2.69(m,2H),2.82–2.95(m,2H),3.32–3.49(m,4H),3.55–3.78(m,5H),4.74–4.96(m,1H),6.46–6.62(m,2H),7.06(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),7.13–7.25(m,2H),7.38(dd,J=9.0,3.2Hz,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),12.11–12.34(m,1H)。MS(ESI+)m/z478.1(M+H)+。
实施例245
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙酰胺
用2-溴乙酰胺(0.029g,0.212mmol)处理实施例135B(游离碱,0.06g,0.184mmol)和三乙胺(0.077mL,0.553mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.537mL)中的混合物,并将混合物在75℃下加热3.5小时。将混合物通过反相HPLC纯化,在PhenomenexLunaC8(2)5um100?AXIA柱上,用10-70%乙腈/0.1%三氟乙酸的水溶液梯度洗脱,得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.02–2.28(m,2H),2.32–2.46(m,2H),3.18–3.35(m,3H),3.64–3.85(m,2H),3.82(s,3H),4.00(s,2H),6.47(bs,1H),7.18–7.36(m,3H),7.54(d,J=6.1Hz,1H),8.33(d,J=6.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z383.2(M+H)+。
实施例246
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N-甲基乙酰胺
按照实施例245中描述的步骤,用2-溴-N-甲基乙酰胺(OakwoodChemical)代替2-溴乙酰胺,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ2.03–2.25(m,2H),2.33–2.44(m,2H),2.81(s,3H),3.15–3.34(m,3H),3.62–3.78(m,2H),3.81(s,3H),3.96(s,2H),6.41(bs,1H),7.17–7.33(m,3H),7.46(d,J=5.9Hz,1H),8.30(d,J=5.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z397.2(M+H)+。
实施例247
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-1-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙酮
实施例247A
2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁基酯
按照实施例226A中描述的步骤,用实施例135B代替实施例87,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z440.1(M+H)+。
实施例247B
2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸
按照实施例226B中描述的步骤,用实施例247A代替实施例226A,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z384.1(M+H)+。
实施例247C
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-1-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙酮
按照实施例238中描述的步骤,用实施例247B代替实施例226B,并用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ1.60–1.75(m,1H),1.79–1.94(m,3H),1.96–2.10(m,4H),2.25–2.41(m,2H),2.78–2.94(m,1H),3.05–3.56(m,5H),3.58–3.73(m,4H),3.72–4.05(m,2H),4.33–4.44(m,1H),6.28–6.31(m,1H),7.05(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),7.12–7.18(m,1H),7.22(d,J=4.9Hz,1H),7.38(dd,J=9.0,3.2Hz,1H),8.45(d,J=4.9Hz,1H),12.13(bs,1H)。MS(ESI+)m/z467.2(M+H)+。
实施例248
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
实施例248A
4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(2.5g,14.08mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液冷却至0℃,并用氢化钠(0.5g,21.1mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌30分钟,并加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.8g,16.9mmol)。在室温下搅拌2小时后,将混合物用盐水处理,用乙酸乙酯萃取(三次),并将有机层用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,并通过闪式色谱(CombiFlashRf)(硅胶,40%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z308(M+H)+。
实施例248B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将实施例248A(3.0g,9.78mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(2.5g,14.6mmol)、苯基烯丙基氯(1,3-双(二异丙基苯基)-2-咪唑-2-基亚基)合钯(II)(0.19g,0.29mmol)和磷酸钾(4.1g,19.6mmol)在四氢呋喃(60mL)和水(18mL)中的混合物用氮气脱气,并在60℃下加热3小时。将混合物用盐水处理,用乙酸乙酯萃取(三次),并将有机层用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,并通过闪式色谱(CombiFlashRf)(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z398(M+H)+。
实施例248C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将实施例248B(0.7g,1.76mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却至-75℃,并用2N二异丙基氨基锂的四氢呋喃(1.7mL,3.40mmol)溶液逐滴处理。将混合物在-75℃下搅拌30分钟,并加入碘(0.85g,3.52mmol)的2.5mL四氢呋喃溶液。使混合物缓慢升至室温,并用氯化铵水溶液(100mL)淬灭,用乙酸乙酯萃取(两次)。将有机层浓缩并通过柱色谱(CombiFlashRf)(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z524(M+H)+。
实施例248D
4-(3-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例87C中描述的步骤,用实施例248C代替实施例87B,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z449(M+H)+。
实施例248E
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例248D代替实施例1G,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z449(M+H)+。
实施例248F
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
按照实施例148中描述的步骤,用实施例248E代替实施例135B,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O):δ2.76–2.91(m,2H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.96,4.03(q,J=3.0Hz,2H),6.70–6.78(m,1H),7.13–7.30(m,2H),7.24(dd,J=8.7,3.1Hz,1H),7.36(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.46(d,J=4.9Hz,1H),12.94(s,1H)。MS(ESI+)m/z427(M+H)+。
实施例249
4-[3-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
按照实施例215中描述的步骤,用实施例248E代替实施例87,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.60(s,3H),2.61–2.68(m,2H),3.54(t,J=5.6Hz,2H),3.72(s,3H),4.07(q,J=3.0Hz,2H),6.62–6.78(m,1H),7.09–7.15(m,2H),7.18(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.29(td,J=8.7,3.2Hz,1H),8.39(d,J=4.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z406(M+H)+。
实施例250
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己-3-烯-1-基}氨磺酰)氨基甲酸乙基酯
实施例250A
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯胺
基本上如实施例223A-C中描述,用(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁基酯代替实施例223A中的3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁基酯,制备了标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z489(M+H)+。
实施例250B
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己-3-烯-1-基}氨磺酰)氨基甲酸乙基酯
基本上如实施例218中描述,用实施例250A代替实施例218B中的实施例87,并用乙醇代替实施例218A中的叔丁醇,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(t,J=7.02Hz,3H),1.59-1.68(m,1H),1.92-1.98(m,1H),2.17-2.25(m,1H),2.37-2.46(m,1H),2.55-2.61(m,1H),3.38-3.43(m,1H),3.73(s,3H),4.13(q,J=7.02Hz,2H),6.18(d,J=1.53Hz,1H),6.41(s,1H),7.02(d,J=5.19Hz,1H),7.16-7.29(m,3H),7.86(d,J=7.02Hz,1H),8.18(d,J=4.88Hz,1H),11.12(s,1H),11.71(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z489(M+H)+。
实施例251
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基乙酰胺
通过PFA混合管(内径0.2mm)混合实施例247B(0.27M,286μL,0.078mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.81M,0.234mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.32M,286μL,0.094mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(0.41M,235μL,0.094mmol)的储备液(在N,N-二甲基乙酰胺中),并载入注射环中。将反应区段注入设定在100℃的流动反应器(Hastelloy圈,0.75mm内径,1.8mL内体积)中,并以180μLmin-1的速度流过反应器(10分钟停留时间)。离开反应器后,将反应物直接装载入注射环中,并通过制备型HPLC在PhenomenexLunaC8(2)5um100?AXIA柱上纯化,用5-100%乙腈/0.1%乙酸铵水溶液梯度洗脱。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63–1.82(m,2H),1.91–2.12(m,2H),2.24(td,J=11.6,2.5Hz,2H),2.66–3.22(m,8H),3.44(s,4H),3.72(s,3H),5.96(s,1H),7.00(d,J=5.0Hz,1H),7.09–7.27(m,3H),8.13(d,J=5.0Hz,1H)。MS(APCI)m/z441.3[M+H]+。
实施例252
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N-(3-羟基环丁基)乙酰胺
按照实施例251中描述的步骤,用3-氨基环丁醇盐酸盐(Synthonix)代替2-(甲基氨基)乙醇,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.66–1.84(m,3H),1.98(d,J=12.9Hz,2H),2.05–2.33(m,4H),2.56(ddd,J=7.0,4.5,2.6Hz,1H),2.61–2.83(m,1H),2.83–2.96(m,4H),3.72(s,4H),4.18–4.41(m,1H),5.98(s,1H),7.01(d,J=5.0Hz,1H),7.09–7.28(m,3H),8.13(d,J=4.9Hz,1H)。MS(APCI)m/z453.3[M+H]+。
实施例253
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
按照实施例238中描述的步骤,用实施例247B代替实施例226B,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65–1.78(m,2H),1.90–2.00(m,2H),2.07–2.20(m,2H),2.62–2.71(m,1H),2.84–2.92(m,2H),2.92–3.03(m,2H),3.52–3.62(m,1H),3.73(s,3H),3.87–3.96(m,1H),3.96–4.08(m,1H),4.25–4.50(m,2H),5.96(s,1H),7.00(d,J=4.9Hz,1H),7.12–7.32(m,3H),8.13(d,J=4.9Hz,1H),11.57(bs,1H)。MS(ESI+)m/z439.2(M+H)+。
实施例254
N-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己-3-烯-1-基}-3-甲基-L-缬氨酸
基本上如实施例241C中描述,用(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸叔丁基酯盐酸盐代替(R)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁基酯盐酸盐,制备了标题化合物,为盐酸盐。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.02-1.24(m,9H)1.78-2.17(m,1H)2.31(s,1H)2.45(d,J=12.82Hz,1H)2.54-2.88(m,3H)3.28(s,1H)3.65-3.85(m,3H)4.00(d,J=10.68Hz,2H)6.41(s,1H)6.61(s,1H)7.07-7.53(m,4H)8.29(d,J=5.49Hz,1H)8.87(s,1H)12.76(d,J=13.43Hz,1H)。MS(ESI):452.1(M+H)+。
实施例255
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺
实施例255A
4-((4-氯-5-氟-2-新戊酰胺基吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用氮气将N-(4-氯-5-氟-3-碘代吡啶-2-基)新戊酰胺(1g,2.80mmol)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.880g,4.21mmol)、碘化铜(I)(0.053g,0.28mmol)和双(三苯基膦)二氯合钯(II)(0.197g,0.280mmol)在50mL四氢呋喃中的混合物脱气。在室温下搅拌混合物48小时并在50℃下搅拌8小时。将混合物过滤,滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用0-40%的乙酸乙酯/庚烷洗脱,得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e438(M+H)+。
实施例255B
4-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将实施例255A(1000mg,2.283mmol)、18-冠醚-6(302mg,1.142mmol)和2-甲基丙烷-2-醇钾(512mg,4.57mmol)在15mL叔丁醇中的混合物在微波(Biotage)条件下在135℃下加热35分钟。加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物用乙醚研制并过滤得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e354(M+H)+。
实施例255C
4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将实施例255B(600mg,1.696mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(403mg,2.374mmol)、苯基烯丙基氯[1,3-双(二异丙基苯基)-2-咪唑-2-叉基]合钯(II)(110mg,0.170mmol)和磷酸钾(1080mg,5.09mmol)在12mL四氢呋喃和3mL水中的混合物用氮气脱气,并在120℃下在Biotage微波下加热40分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取,通过硅胶柱色谱纯化,用0-5%的甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e444(M+H)+。
实施例255D
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例236F中描述的步骤,用实施例255C代替实施例236D,制备了标题化合物。MS(ESI(+))m/e344(M+H)+。
实施例255E
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺
按照实施例235中描述的步骤,用实施例255D代替实施例17,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.85–1.83(m,2H),1.93–2.03(m,2H),2.15–2.25(m,2H),2.66–2.81(m,1H),2.86(s,3H),2.91–2.99(m,2H),3.08(s,3H),3.19(bs,2H),3.78(s,3H),5.95(bs,1H),7.22–7.29(m,2H),7.37(td,J=8.6,3.2Hz,1H),8.17(d,J=2.5Hz,1H),11.75(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e429(M+H)+。
实施例256
2-{4-[3-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
向实施例248E(125mg,0.359mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.30mL,2.153mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(56mg,0.466mmol),并将混合物在70℃下加热3小时。冷却后,将混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分配,将有机相用盐水洗涤并浓缩。残余物通过闪式色谱(5-20%甲醇/(2:1乙酸乙酯/己烷中))纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.77-2.80(m,2H),2.86(t,J=5.65Hz,2H),2.95(s,3H),3.11(s,3H),3.37(q,J=2.75Hz,2H),3.77(s,3H),6.65-6.67(m,1H),7.04-7.12(m,3H),7.15-7.21(m,1H),8.34(d,J=4.88Hz,1H)。MS(DCI/NH3)m/z434(M+H)+。
实施例257
2-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺
实施例257A
4-(4-(2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
如实施例87A-C中的描述,用2-甲氧基苯基硼酸代替实施例87A中的5-氟-2-甲氧基苯基硼酸,制备了标题化合物。
实施例257B
4-(2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
如实施例135A-B中的描述,用实施例257A代替实施例135A中的实施例87C,制备了标题化合物。
实施例257C
2-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺
如实施例224中的描述,用实施例257B代替实施例87,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.69(qd,J=12.4,3.7Hz,2H),1.90–1.99(m,2H),2.11–2.22(m,2H),2.67(tt,J=11.9,3.8Hz,1H),2.81(s,3H),2.90(dt,J=11.7,3.1Hz,2H),3.03(s,3H),3.14(s,2H),3.75(s,3H),5.93(d,J=2.1Hz,1H),6.99(d,J=4.9Hz,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),7.29–7.47(m,2H),8.12(d,J=4.9Hz,1H),11.50(d,J=2.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z393(M+H)+。
实施例258
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(6S)-6-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例258A
(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯和(S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(4:1)
将(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g,23.44mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液冷却至-78℃,并滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M的己烷溶液,28.1mL,28.1mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟,并滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(10.89g,30.5mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。将混合物升温至室温,并在24小时后,将反应物用饱和氯化铵淬灭,并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过闪式色谱在硅胶上纯化,用0-40%乙酸乙酯-己烷洗脱,得到烯醇异构体混合物,为油状物。该产物还含有25重量%的1,1,1-三氟-N-苯基甲烷磺酰胺。混合物未经进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/e246.0(M-BOC)+。
实施例258B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4‐溴‐1‐(4-甲基苯基磺酰基)‐1H‐吡咯并[2,3‐b]吡啶(100g,284.7mmol)和(5‐氟‐2‐甲氧基苯基)硼酸(58.05g,341.6mmol)在二甲氧基乙烷(1600mL)和水(440mL)中的混合物中加入碳酸钾(106.2g,768.6mmol)。将混合物用氮气吹扫,并加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷加合物(13.95g,17.08mmol)。将混合物用氮气吹扫10分钟,并在100℃下搅拌1小时。浓缩后,残余物用乙酸乙酯(1500mL)稀释,并用碳酸氢钠水溶液(两次)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化,用30-60%的乙酸乙酯/石油醚洗脱,得到标题化合物。
实施例258C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘代-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下,向实施例258B(98g,247.2mmol)的四氢呋喃(3528mL)溶液中加入二异丙基氨基锂(1.8M的四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液,233.4mL,420.2mmol)。搅拌混合物20分钟,并用20分钟滴加碘(116.07g,457.3mmol)的四氢呋喃(392mL)溶液,保持温度低于-70℃。30分钟后,将混合物倒入饱和氯化铵(980mL)中,并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的萃取物用饱和硫代硫酸钠(两次)和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化,用0-11%的乙酸乙酯/(10%二氯甲烷/石油醚)洗脱,得到标题化合物。
实施例258D
(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯和(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(4:1)
将实施例258A(1.75g,6.89mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷加合物(0.235g,0.287mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.75g,28.7mmol)和乙酸钾(2.82g,28.7mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物脱气,并回流加热90分钟。冷却至室温后,加入实施例258C(3g,5.74mmol)、另外的双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷加合物(0.235g,0.287mmol)和碳酸钠(3.35g,31.6mmol)的水(0.5mL)溶液,并将混合物加热至65℃保持24小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配,并将有机层用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过闪式色谱在硅胶上纯化,在50分钟内用0-30%乙酸乙酯/庚烷洗脱,得到标题化合物,为区域异构体的混合物,其未经进一步纯化直接其用于下一步。MS(ESI)m/e592.1(M+1)+。
实施例258E
(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯和(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(4:1)
向实施例258D(3.06g,5.17mmol)的二噁烷(29.6mL)溶液中加入氢氧化钠(0.724g,18.1mmol)水(3.62mL)溶液,并将混合物在90℃下加热24小时。将混合物冷却至室温,用饱和碳酸氢钠稀释,并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过闪式色谱在硅胶上纯化,用0-50%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物,为区域异构体的混合物,其未经进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/e438.1(M+1)+。
实施例258F
(S)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例258E(0.600g,1.37mmol)的4mL1:1甲醇:乙酸乙酯溶液中加入2M盐酸/乙醚(5mL),并将混合物在40℃下搅拌2小时并浓缩。通过反相HPLC(Sunfire5μM,50X250mm)纯化,用5-40%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。向该盐的甲醇溶液中加入2M盐酸/乙醚。浓缩得到标题化合物,为盐酸盐。MS(ESI)m/e338.1(M+1)+。
实施例258G
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(6S)-6-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将甲烷磺酰氯(0.03mL,0.38mmol)加入到实施例258F(96.4mg,0.235mmol)和三乙胺(0.2mL,1.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。室温下搅拌24小时后,将混合物浓缩。通过反相HPLC(Sunfire5μM,50X250mm)纯化,用5-50%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)洗脱,得到三氟乙酸盐。将该盐溶于甲醇中,并从SCX柱上用0.5M氨/甲醇洗脱,得到标题化合物,为游离碱。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.31(d,3H),2.53(m,2H),2.93(s,3H),3.22(m,1H),3.74(s,3H),3.77(m,1H),4.44(m,1H),6.28(d,1H),6.51(m,1H),7.04(d,1H),7.25(m,3H),8.21(d,1H),11.83(brs,1H)。MS(ESI)m/e416.1(M+1)+。
实施例259
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
实施例259A
2-(4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁基酯
按照实施例226A中描述的步骤,用实施例255D代替实施例87,制备了标题化合物。MS(ESI(+))m/e458(M+H)+。
实施例259B
2-(4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸
按照实施例226B中描述的步骤,用实施例259A代替实施例226A,制备了标题化合物。MS(ESI(+))m/e402(M+H)+。
实施例259C
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
按照实施例238中描述的步骤,用实施例259B代替实施例226B,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.67–1.91(m,2H),1.91–2.01(m,2H),2.04–2.42(m,2H),2.58–3.26(m,5H),3.59(dd,J=10.1,4.3Hz,1H),3.72(s,3H),3.93(dd,J=9.4,4.3Hz,1H),3.99–4.08(m,1H),4.37(d,J=8.7Hz,1H),4.39–4.48(m,1H),5.69(d,J=6.0Hz,1H),5.91(d,J=2.0Hz,1H),7.15–7.27(m,2H),7.32(td,J=8.6,3.2Hz,1H),8.13(d,J=2.5Hz,1H),11.73(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e457(M+H)+。
实施例260
2-[(2S)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-(羟甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-N,N-二甲基乙酰胺
实施例260A
(2S)-4-羟基-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氮气下,将(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸(5g,20.55mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液在冰浴上冷却。用25分钟滴加1N硼烷-四氢呋喃的四氢呋喃(61.7mL,61.7mmol)溶液,并在室温下搅拌混合物3小时,冷却至0℃并用10mL水淬灭。加入碳酸钾(5g),并在室温下搅拌混合物过夜,在水和乙醚之间分配(三次)。将乙醚萃取物用硫酸钠干燥,过滤并浓缩在硅胶上,通过闪式色谱(0-100%的乙酸乙酯-庚烷的梯度)纯化得到标题化合物,为非对映体的混合物。MS(ESI+)m/z231.9(M+H)+。
实施例260B
(2S)-4-羟基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向0℃的实施例260A(2.65g,10.77mmol)、三乙胺(1.253g,12.39mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.263g,2.154mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中滴加氯化三异丙基硅烷(2.284g,11.85mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟,并在室温下搅拌16小时。加入水(50mL)并将各层分离。将水层用二氯甲烷萃取(两次),将合并的萃取物用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上(0-30%乙酸乙酯/庚烷的梯度)纯化得到标题化合物,为非对映体的混合物。MS(ESI+)m/z388.0(M+H)+。
实施例260C
(S)-4-氧代-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例260B(3.32g,8.56mmol)的二氯甲烷(28.5mL)溶液中加入活化的粉末状的4?分子筛(9g)、四丙基过钌酸铵(0.150g,0.428mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(1.505g,12.85mmol),并在室温下搅拌混合物过夜。将混合物经二氧化硅垫过滤,用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液并通过闪式色谱在硅胶上(0-20%乙酸乙酯-庚烷梯度)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z385.8(M+H)+。
实施例260D
(S)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯和(S)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
在-78℃下,向实施例260C(2.27g,5.89mmol)的四氢呋喃(24mL)溶液中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液(7.06ml,7.06mmol)进行处理。将混合物在-78℃下搅拌30分钟,并滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(2.73g,7.65mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液。将混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭,并用乙酸乙酯萃取(三次)。将有机萃取物用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化,用0-40%的乙酸乙酯-庚烷梯度洗脱,得到两种非对映体的混合物,其未经进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI+)m/z418.1(M-Boc+H)+。
实施例260E
(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将实施例260D(2.66g,4.62mmol)、联硼酸频那醇脂(1.173g,4.62mmol)和乙酸钾(2.266g,23.09mmol)在二噁烷(25mL)中的混合物用氮气脱气30分钟。加入双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷配合物(0.189g,0.231mmol),并将混合物回流加热1.5小时,冷却至室温。向该混合物中加入实施例219A(1.7g,4.62mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷配合物(0.189g,0.231mmol)和脱气的碳酸钠(2.69g,25.4mmol)水(12.5mL)溶液。向该混合物中通氮气10分钟,随后在75℃下加热16小时。冷却至室温后,将混合物在水和乙酸乙酯之间分配(三次)。将合并的萃取物用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化,用0-5%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱,得到两种非对映体,实施例260E(后洗脱出)和实施例260F(先洗脱出)。实施例260E:MS(ESI+)m/z610.2(M+H)+;实施例260F:MS(ESI+)m/z610.2(M+H)+。
实施例260F
(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将实施例260D(2.66g,4.62mmol)、联硼酸频那醇脂(1.173g,4.62mmol)和乙酸钾(2.266g,23.09mmol)在二噁烷(25mL)中的混合物用氮气脱气30分钟。加入双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷配合物(0.189g,0.231mmol)。将混合物回流加热1.5小时并冷却至室温。向该混合物中加入实施例219A(1.7g,4.62mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷配合物(0.189g,0.231mmol)和脱气的碳酸钠(2.69g,25.4mmol)水(12.5mL)溶液。向该混合物中通氮气10分钟,随后在75℃下加热16小时。冷却至室温后,将混合物在水和乙酸乙酯之间分配(三次)。将合并的萃取物用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化,用0-5%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱,得到两种非对映体,实施例260E(后洗脱出)和实施例260F(先洗脱出)。实施例260E:MS(ESI+)m/z610.2(M+H)+。;实施例260F:MS(ESI+)m/z610.2(M+H)+。
实施例260G
(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-(羟甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将1M四丁基氟化铵的四氢呋喃(3.1mL,3.10mmol)溶液加入到实施例260E(627mg,1.028mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中,并在室温下搅拌混合物1小时并浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化,用0-7%甲醇-二氯甲烷梯度洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z454.1(M+H)+。
实施例260H
(S)-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)甲醇
按照实施例1H中描述的步骤,用实施例260G(334mg,0.736mmol)代替实施例1G,制备了标题化合物,为盐酸盐。MS(ESI+)m/z354.0(M+H)+。
实施例260I
2-[(2S)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-(羟甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-N,N-二甲基乙酰胺
向实施例260H(150mg,0.352mmol的N,N-二甲基甲酰胺(1.8mL)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(227mg,1.759mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(39.9μL,0.387mmol)。在室温下搅拌混合物3天,并在70℃下搅拌2小时,在水和乙酸乙酯之间分配(三次)。将萃取物用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化,用0-8%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱,得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),7.31–7.16(m,3H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),6.46(s,1H),6.18(d,J=1.8Hz,1H),4.61(t,J=5.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.60-3.27(m,6H),3.33(s,3H),3.02(s,3H),2.93(dd,J=11.1,5.7Hz,1H),2.81(s,3H),2.48–2.32(m,2H);MS(ESI+)m/z439.0(M+H)+。
实施例261
2-[(6S)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-6-(羟甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-N,N-二甲基乙酰胺
基本上如实施例260中描述,用实施例260F代替实施例260G中的实施例260E,制备实施例261。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.19(d,J=4.9Hz,1H),7.35–7.11(m,3H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),6.48–6.45(m,1H),6.23(d,J=1.8Hz,1H),4.81(t,J=5.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.61(d,J=15.0Hz,1H),3.57–3.49(m,1H),3.43(dt,J=9.9,5.0Hz,1H),3.37(dd,J=11.3,4.2Hz,1H),3.23(s,1H),3.01(s,3H),2.99–2.92(m,1H),2.83(s,3H),2.76–2.69(m,1H),2.43(d,J=17.2Hz,1H),2.32(d,J=17.2Hz,1H);MS(ESI+)m/z439.0(M+H)+。
实施例262
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3aS,6aR)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例262A
5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
在-78℃下,向双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1M的四氢呋喃溶液,14.65mL,14.65mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中缓慢加入5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯(3.00g,13.32mmol)的四氢呋喃(7.5mL)溶液。搅拌混合物30分钟,并用15分钟用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(5.23g,14.65mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液处理。将混合物在-78℃下搅拌90分钟,并升温至室温保持1小时。将混合物用水(7.5mL)淬灭,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化,用10-80%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到标题化合物(~75%纯度),其未经进一步纯化用于下一步。MS(ESI+)m/z380(M+Na)+。
实施例262B
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
将实施例262A(2000mg,~4.20mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1173mg,4.62mmol)、乙酸钾(1236mg,12.59mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷配合物(171mg,0.210mmol)和二噁烷(16mL)装填至压力瓶中。将该瓶用隔片(septa)封口,用氮气吹扫,在90℃下搅拌4小时并直接用于下一步。
实施例262C
5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
向实施例262B(~4.20mmol)中加入实施例87B(2.14g,4.20mmol)、2M碳酸钠水溶液(10.50mL,21.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)-二氯甲烷配合物(0.171g,0.210mmol)。将该瓶用隔片(septa)封口,用氮气吹扫,在65℃下搅拌6小时。加入水,并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化,用0-5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得到标题化合物(~80%纯度),其未经进一步纯化用于下一步。MS(ESI+)m/z590(M+H)+。
实施例262D
5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
向实施例262C(~3.93mmol)的四氢呋喃(28mL)和甲醇(20mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(23.61mL,23.61mmol),并将混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯萃取,并将有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化,用6-15%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得到标题化合物。LC-MS:450(M+H)+。
实施例262E
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例262D(966mg,2.15mmol)中加入二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌混合物1小时并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释,用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,并将有机层用硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z350(M+H)+。
实施例262F
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例262E(300mg,0.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.10mL,1.29mmol)和三乙胺(0.36mL,2.57mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟并真空浓缩。残余物通过反相HPLC在PhenomenexLunaC8AXIA柱(30x75mm,100?)上纯化,用10-95%乙腈:0.1%三氟乙酸的水溶液梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。将该盐用乙酸乙酯稀释,并用碳酸氢钠水溶液中和。将有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩得到标题化合物,为游离碱。MS(ESI+)m/z428(M+H)+。
实施例262G
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3aS,6aR)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在THAR/WatersSFC80系统上进行实施例262F(29mg)的制备型SFC手性分离,其在SuperChrom软件控制下,并装备由8通道预制柱转换器、二氧化碳泵、改性剂泵、自动反压调节器、UV检测器和6位置级分收集器。流动相是由Dewar提供的加压至350psi的极干燥的非认证二氧化碳的超临界二氧化碳,并含有以70g/分钟流速的甲醇改性剂。UV检测波长设定在220nm,柱温为室温,并且将反压调节器设定为保持100bar。将样品以20mg/mL的浓度溶于甲醇/二氯甲烷(1/2)中。将样品装载至在1mL(20mg)注射中的改性剂流中。将流动相保持为20%甲醇:二氧化碳的均一浓度。级分收集为时间引发的。仪器装有CHIRALPAKIC柱(21mm内径x250mm长,具有5μm颗粒)。手性分离得到标题化合物(其对应于更慢的洗脱对映体)和实施例264(见下文)。标题化合物:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.57-2.68(m,1H)2.87(s,3H)2.89-3.48(m,6H)3.55-3.67(m,1H)3.74(s,3H)6.19(s,1H)6.30(s,1H)7.04(d,J=4.88Hz,1H)7.14-7.35(m,3H)8.21(d,J=4.58Hz,1H)11.92(s,1H)。MS(ESI+)m/z428(M+H)+。
实施例263
2-{4-[3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
实施例263A
4-氯-5-氟-3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
0℃下,向4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.8g,10.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.37g,10.55mmol)。使混合物缓慢升至室温并用盐水淬灭,用乙酸乙酯萃取(两次)。浓缩有机相并通过柱色谱(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z297(M+H)+。
实施例263B
4-氯-5-氟-3-碘代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将实施例263A(2.8g,9.44mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液冷却至0℃,并加入氢化钠(0.34g,14.17mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟,并加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.5mL,14.17mmol)。使混合物升温至室温,搅拌2小时,用盐水淬灭,并用乙酸乙酯萃取(两次)。浓缩有机相并通过闪式色谱(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z427(M+H)+。
实施例263C
4-氯-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将实施例263B(2.5g,5.86mmol)、氰化锌(0.8g,7.0mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.4g,0.7mmol)和三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.27g,0.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和水(0.5mL)中的混合物用氮气吹扫,并在80℃下加热过夜。将反应物用盐水淬灭,并用乙酸乙酯萃取(两次)。浓缩有机相并通过闪式色谱(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z326(M+H)+。
实施例263D
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
按照实施例87A中描述的步骤,用实施例263C(750mg,2.3mmol)代替4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,制备了标题化合物。LCMS:416(M+H)+。
实施例263E
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将实施例263D(0.72g,1.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却至-75℃,并滴加2N二异丙基氨基锂(2.6mL,5.2mmol)。将混合物在-75℃下搅拌30分钟,并加入碘(0.88g,3.47mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液。使混合物缓慢升至室温,用氯化铵水溶液(100mL)淬灭,并用乙酸乙酯萃取(两次)。浓缩有机相并通过闪式色谱(硅胶,30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z542(M+H)+。
实施例263F
4-(3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例87C中描述的步骤,用实施例263E(0.5mg,0.9mmol)代替实施例87B,制备了标题化合物。LCMS:597(M+H)+。
实施例263G
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
向实施例263F(0.42g,0.7mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入35%盐酸(6mL),并将混合物在65℃下加热过夜。浓缩并通过HPLC(ZorbaxC-18,用0-100%含0.1%三氟乙酸的水/乙腈的梯度)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.00(tq,J=6.2,2.3Hz,2H),3.58(td,J=6.5,2.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.77(s,3H),3.98(q,J=2.7Hz,2H),6.68(tt,J=3.5,1.7Hz,1H),7.06–7.17(m,2H)7.19–7.29(m,1H),8.35(d,J=2.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z367(M+H)+。
实施例263H
2-{4-[3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
按照实施例231F中描述的步骤,用实施例263G(60mg,0.17mmol)代替实施例231E,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ3.02(s,6H),3.13(d,J=6.8Hz,2H),3.46–3.73(m,2H),3.77(s,3H),4.15(s,2H),4.37(s,2H),6.67(dt,J=3.5,1.9Hz,1H),7.02–7.18(m,2H),7.24(ddd,J=9.2,8.2,3.1Hz,1H),8.36(d,J=2.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z452(M+H)+。
实施例264
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3aR,6aS)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
如实施例262G中的描述制备了标题化合物。该标题化合物是用所述的SFC条件较快洗脱出的对映体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.57-2.66(m,1H)2.87(s,3H)2.88-3.49(m,6H)3.57-3.67(m,1H)3.74(s,3H)6.19(s,1H)6.31(s,1H)7.04(d,J=4.88Hz,1H)7.14-7.33(m,3H)8.21(d,J=4.88Hz,1H)11.92(s,1H)。MS(ESI+)m/z428(M+H)+。
实施例265
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
按照实施例148中所述的步骤,用实施例263G(50mg,0.14mmol)代替实施例135B,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.82(tt,J=5.8,2.5Hz,2H),2.92(s,3H),3.54(t,J=5.7Hz,2H),3.78(s,3H),4.05(q,J=3.0Hz,2H),6.69(t,J=1.8Hz,1H),7.11(ddd,J=8.1,6.0,3.7Hz,2H),7.23(ddd,J=9.1,8.2,3.1Hz,1H),8.30(d,J=2.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z445(M+H)+。
实施例266
4-[3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
按照实施例215中所述的步骤,用实施例263G(50mg,0.14mmol)代替实施例87,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.67–2.74(m,2H),2.77(s,3H),3.63–3.68(m,2H),3.78(s,3H),4.14(q,J=3.0Hz,2H),6.64–6.70(m,1H),7.11(ddd,J=8.6,5.2,3.6Hz,2H),7.23(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.30(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI+)m/z424(M+H)+。
实施例267
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
实施例267A
2-(4-(3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁基酯
按照实施例226A中所述的步骤,用实施例263G(50mg,0.14mmol)代替实施例87,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z481(M+H)+。
实施例267B
2-(4-(3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸
按照实施例226B中所述的步骤,用实施例267A(105mg,0.22mmol)代替实施例226A,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z425(M+H)+。
实施例267C
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
按照实施例238中所述的步骤,用实施例267B(60mg,0.14mmol)代替实施例226B,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ3.03–3.18(m,2H),3.53–3.69(m,2H),3.77(s,3H),3.86(dd,J=10.6,4.4Hz,1H),3.99–4.05(m,1H),4.13–4.17(m,2H),4.28–4.34(m,1H),4.44(td,J=7.5,3.7Hz,1H),4.66(ddd,J=6.8,4.4,2.5Hz,1H),6.66(dq,J=3.8,2.0Hz,1H),7.08–7.16(m,2H),7.24(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z424(M+H)+。
实施例268
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-{2-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
按照实施例238中描述的步骤,用实施例267B(50mg,0.11mmol)代替实施例226B,并用(R)-吡咯烷-2-基甲醇代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.77–2.03(m,4H),2.93–3.13(m,2H),3.17(s,2H),3.33–3.48(m,2H),3.49–3.56(m,1H),3.74(s,3H),3.95–4.09(m,2H),4.33(d,J=6.1Hz,2H),4.46(s,1H),6.68(d,J=4.3Hz,1H),7.21(d,J=4.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),7.33–7.41(m,1H),8.48(s,1H)。MS(ESI+)m/z508(M+H)+。
实施例269
2-[(6R)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-6-(羟甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-N,N-二甲基乙酰胺
基本上如实施例260中描述,用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸代替在实施例260A描述的步骤中的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.18(d,J=4.9Hz,1H),7.36–7.07(m,3H),7.02(d,J=4.9Hz,1H),6.46(d,J=3.0Hz,1H),6.23(d,J=1.8Hz,1H),4.79(t,J=5.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.61(d,J=15.0Hz,1H),3.57–3.48(m,1H),3.43(dt,J=10.8,5.4Hz,1H),3.37–3.27(m,1H),3.23(s,1H),3.01(s,3H),2.96(dd,J=12.5,6.2Hz,1H),2.82(s,3H),2.77–2.68(m,1H),2.43(d,J=16.9Hz,1H),2.31(d,J=17.6Hz,1H);MS(ESI+)m/z439.0(M+H)+。
实施例270
2-[(2R)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-(羟甲基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-N,N-二甲基乙酰胺
基本上如实施例260中描述,用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸代替在实施例260A描述的步骤中的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(d,J=1.5Hz,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),7.35–7.12(m,3H),7.02(d,J=4.9Hz,1H),6.46(s,1H),6.18(d,J=1.9Hz,1H),4.61(t,J=5.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.60–3.27(m,6H),3.02(s,3H),2.97–2.88(m,1H),2.81(s,3H),2.48–2.34(m,2H);MS(ESI+)m/z439.1(M+H)+。
实施例271
2-[6,6-二甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例271A
2,2-二甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯和6,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(4:1)
按照实施例258A中描述的步骤,用2,2-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.51g,11.04mmol)代替(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯,制备了标题化合物。通过闪式色谱在硅胶上纯化,用1:1的二氯甲烷:己烷洗脱,得到标题化合物,为异构体混合物。MS(ESI)m/e260.0(M-BOC)+。
实施例271B
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯和4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(4:1)
按照实施例258D中所述的步骤,用实施例271A(0.848mg,2.36mmol)代替实施例258A,制备了标题化合物,为区域异构体的混合物。混合物未经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/e606.1(M+1)+。
实施例271C
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例258E中描述的步骤,用实施例271B(1.61g,2.66mmol)代替实施例258D,制备了标题化合物。通过闪式色谱在硅胶上纯化,用40%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到单异构体标题化合物(另一区域异构体描述于实施例272A中)。MS(ESI)m/e452.1(M+1)+。
实施例271D
2-(6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将实施例271C(0.249g,0.551mmol)和2,2,2-三氟乙酸(1mL,12.98mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物在室温下搅拌24小时并浓缩。通过将得到的固体物溶于甲醇,并加入2M盐酸/乙醚得到其盐酸盐。减压浓缩后,得到标题化合物。MS(ESI)m/e352.1(M+1)+。
实施例271E
2-[6,6-二甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例258G中描述的步骤,用实施例271D(0.101g,0.239mmol)代替实施例258F,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.56(s,6H),2.52(m,2H),3.01(s,3H),3.43(t,2H),3.74(s,3H),6.28(m,2H),7.04(d,1H),7.24(m,3H),8.21(d,1H),11.80(brs,1H)。MS(ESI)m/e430.1(M+1)+。
实施例272
2-[2,2-二甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例272A
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例258E中描述的步骤,用实施例271B(1.61g,2.66mmol)代替实施例258D,制备了标题化合物。通过闪式色谱在硅胶上纯化,用40%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到单异构体标题化合物(另一区域异构体描述于实施例271C中)。MS(ESI)m/e452.1(M+1)+。
实施例272B
2-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例271D中描述的步骤,用实施例272A(0.600g,1.32mmol)代替实施例271C,制备了标题化合物。MS(ESI)m/e352.1(M+1)+。
实施例272C
2-(2,2-二甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例258G中描述的步骤,用实施例272B(0.106g,0.251mmol)代替实施例258F,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.44(s,6H),2.53(m,2H),3.01(s,3H),3.73(s,3H),4.08(m,2H),6.26(d,1H),6.54(m,1H),7.03(d,1H),7.24(m,3H),8.20(d,1H),11.87(brs,1H)。MS(ESI)m/e430.2(M+1)+。
实施例273
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2,2-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
将实施例272B(0.102g,0.241mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.047g,0.387mmol)和三乙胺(0.2mL,1.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌24小时并减压浓缩。通过反相-HPLC(Sunfire5μM,50X250mm)纯化,用5-50%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)洗脱,得到三氟乙酸盐。将其溶于甲醇中,并用0.5M的氨/甲醇从SCX柱上洗脱下来,得到标题化合物,为游离碱。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.12(brs,6H),2.38(brs,2H),2.88(s,3H),3.13(s,3H),3.25(brs,1H),3.32(brs,1H),3.44(m,2H),3.79(s,3H),6.24(m,1H),6.51(m,1H),7.07(d,1H),7.29(m,3H),8.24(d,1H),11.84(brs,1H)。MS(ESI)m/e437.1(M+1)+。
实施例274
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{2-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例262F中描述的步骤,用2-甲氧基乙烷磺酰氯代替甲烷磺酰氯,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.60(d,J=17.70Hz,1H)2.98(m,3H)3.21(s,3H)3.46(m,2H)3.61(m,3H)3.73(s,3H)6.18(d,J=1.83Hz,1H)6.30(d,J=1.53Hz,1H)7.04(d,J=4.88Hz,1H)7.23(m,3H)8.21(d,J=4.88Hz,1H)11.91(s,1H)。MS(ESI+)m/z471.2(M+H)+。
实施例275
2-{4-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺
将实施例236G(80mg,0.185mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到在压力瓶中的20%炭载氢氧化钯(湿的)(40mg,0.029mmol)。将混合物在50℃下在30psi的氢气下搅拌16小时并过滤。浓缩滤液,残余物通过反相HPLC在PhenomenexLunaC8AXIA柱(100?)上纯化,用10-95%乙腈:0.1%三氟乙酸的水溶液梯度洗脱,得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.00–2.20(m,2H),2.21–2.30(m,2H),2.90–2.98(m,6H),2.98–3.45(m,5H),3.75(s,3H),4.21(s,2H),6.09(bs,1H),7.20(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),7.26(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),7.29–7.38(m,1H),8.54(s,1H),12.12(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e436(M+H)+。
实施例276
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N-(3-羟基环丁基)-N-甲基乙酰胺
按照实施例238中描述的步骤,用实施例247B代替226B,并用3-(甲基氨基)环丁醇盐酸盐(Enamine)代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ1.83–2.30(m,6H),2.39–2.65(m,4H),2.78–2.91(m,1H),2.91–3.04(m,3H),3.09–3.23(m,2H),3.41–3.53(m,2H),3.76(s,3H),3.91–4.43(m,2H),6.07(d,J=4.0Hz,1H),7.08(d,J=5.1Hz,1H),7.10–7.20(m,3H),8.11(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z467.2(M+H)+。
实施例277
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[2-(甲基磺酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
实施例277A
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
向实施例236C(3g,5.63mmol)在20mL四氢呋喃和20mL甲醇的溶液中加入2N氢氧化锂(8.44mL,16.88mmol),并在室温下搅拌混合物4小时。将混合物用2N盐酸水溶液中和,用乙酸乙酯萃取,并通过闪式色谱纯化,用0-50%乙酸乙酯/庚烷洗脱,得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e394(M+H)+。
实施例277B
5-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例87C中描述的步骤,用实施例277A代替实施例87B,并用实施例262B代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z475(M+H)+。
实施例277C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
如实施例236F中描述的步骤,用实施例277B代替实施例236E,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z375(M+H)+。
实施例277D
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[2-(甲基磺酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
按照实施例262F中描述的步骤,用实施例277C代替实施例262E,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.56–2.68(m,1H),2.81–3.14(m,6H),3.15–3.21(m,1H),3.43(dd,J=9.8,8.1Hz,2H),3.57–3.67(m,1H),3.76(s,3H),6.25(dd,J=3.8,1.9Hz,1H),6.40(d,J=2.3Hz,1H),7.21–7.36(m,3H),7.35–7.44(m,1H),12.60(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e453(M+H)+。
实施例278
2-{5-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
按照实施例235中描述的步骤,用实施例277C代替实施例17,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40-2.50(m,3H),2.55–2.64(m,2H),2.77(d,J=3.5Hz,3H),2.82–2.99(m,5H),3.16–3.21(m,2H),3.40-3.50(br,1H),3.75(s,3H),6.17(s,1H),6.40(d,J=2.5Hz,1H),7.23–7.34(m,2H),7.39(td,J=8.7,3.2Hz,1H),8.60(d,J=0.7Hz,1H),12.51(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e460(M+H)+。
实施例279
4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己-3-烯-1-甲酸
实施例279A
4-(4-氯-5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸乙基酯
基本上如实施例219B中描述,用实施例231B代替实施例219A,制备了标题化合物。MS(ESI):463.1(M+H)+。
实施例279B
4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸乙基酯
向实施例279A(1250mg,2.86mmol)的13.3mL四氢呋喃/水(3:1)溶液中加入5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(1043mg,3.72mmol)、碳酸钠(1214mg,11.45mmol)和苯基烯丙基氯[1,3-双(二异丙基苯基)-2-咪唑-2-叉基]合钯(II)(60.3mg,0.086mmol),并将混合物在75℃下加热2小时。将混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,并将有机物用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并浓缩。通过闪式色谱(Analogix280,SF40-80柱,10-60%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化,得到标题化合物。MS(ESI):553.1(M+H)+。
实施例279C
4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]环己-3-烯-1-甲酸
在80℃下,用6M氢氧化钠水溶液(4.98mL,29.9mmol)处理实施例279B(1.1g,1.991mmol)在20mL二噁烷中的悬浮液1小时,并在100℃下处理2小时。将混合物冷却,并将大部分溶剂在真空下除去。残余物用15mL水稀释,并将碱性层用乙酸乙酯萃取(两次)。将有机层丢弃。用1M盐酸将碱性含水层调节至~pH7,并用乙酸乙酯(两次)和二氯甲烷(两次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。用乙酸乙酯研制,过滤并真空干燥,得到标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.78(m,1H)1.95-2.11(m,1H)2.27-2.48(m,3H)3.39-3.52(m,1H)3.53-3.62(m,1H)3.67-3.81(m,3H)6.12(s,1H)6.54(s,1H)7.07-7.44(m,3H)8.17(d,J=2.14Hz,1H)11.86(s,1H)。MS(ESI):385.2(M+H)+。
实施例280
1-{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基}-2-羟基乙酮
将实施例262E(60mg,0.172mmol)、2-羟基乙酸(22.39mg,0.206mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(78mg,0.206mmol)和三乙胺(47.9μL,0.343mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩,残余物通过反相HPLC在PhenomenexLunaC8AXIA柱(100?)上纯化,用10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸的水溶液梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.58-3.16(m,4H)3.39-3.72(m,4H)3.74(s,3H)3.88-4.04(m,3H)6.17-6.31(m,1H)6.35(s,1H)7.14(d,J=5.19Hz,1H)7.18-7.36(m,3H)8.26(d,J=5.19Hz,1H)12.16(s,1H)。MS(ESI+)m/z408(M+H)+。
实施例281
3-{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基}-3-氧代丙腈
按照实施例280中描述的步骤,用2-氰基乙酸代替2-羟基乙酸,制备了标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.58-3.16(m,4H)3.46-3.64(m,4H)3.74(s,3H)3.89-3.95(m,2H)6.25(dd,J=4.12,1.98Hz,1H)6.34(s,1H)7.11(d,J=4.88Hz,1H)7.18-7.34(m,3H)8.24(d,J=5.19Hz,1H)12.10(s,1H)。MS(ESI+)m/z417(M+H)+。
实施例282
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[2-(甲基磺酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例282A
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
基本上如实施例231C-E中描述,用实施例262B代替实施例231C中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z368.2(M+H)+。
实施例282B
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[2-(甲基磺酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向实施例282A的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中加入三乙胺(0.177mL,1.267mmol)和甲烷磺酰氯(0.033mL,0.422mmol),并搅拌混合物3小时。将混合物用水处理并搅拌10分钟,过滤沉淀,用水洗涤并真空烘箱干燥。将固体物悬浮于1mL甲醇中,并用1mL2M盐酸/乙醚处理。将悬浮液用4mL乙醚稀释,搅拌10分钟,过滤,用乙醚洗涤,并真空烘箱干燥得到标题化合物,为盐酸盐。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.63–2.76(m,1H),2.85(s,3H),3.00–3.13(m,1H),3.11–3.24(m,2H),3.373.54(m,3H),3.68–3.77(m,1H),3.80(s,3H),6.39–6.48(m,2H),7.20–7.29(m,2H),7.28–7.37(m,1H),8.43(d,J=3.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z446.2(M+H)+。
实施例283
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-{2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
实施例283A
2-(4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁基酯
按照实施例226A中描述的步骤,用实施例236F代替实施例87,制备了标题化合物。MS(ESI(+))m/e463(M+H)+。
实施例283B
2-(4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸
按照实施例226B中描述的步骤,用实施例283A代替实施例226A,制备了标题化合物。MS(ESI(+))m/e407(M+H)+。
实施例283C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-{2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
按照实施例238中描述的步骤,用实施例283B代替实施例226B,并用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72–1.95(m,4H),2.40–2.77(m,4H),3.16–3.42(m,7H),3.76(s,3H),4.18–4.2(m,3H),6.25(s,1H),6.56(bs,1H),7.20–7.44(m,3H),8.59(s,1H)。MS(ESI(+))m/e490(M+H)+。
实施例284
(3aS,6aR)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
实施例284A
(3aS,6aR)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
在THAR/WatersSFC80系统上进行实施例262D(4.0g)的制备型SFC手性分离,其在SuperChrom软件控制下,并装备由8通道预制柱转换器、二氧化碳泵、改性剂泵、自动反压调节器、UV检测器和6位置级分收集器。流动相是由Dewar提供的加压至350psi的极干燥的非认证二氧化碳的超临界二氧化碳,并含有以70g/分钟流速的甲醇改性剂。UV检测波长设定在220nm,柱温为室温,并且将反压调节器设定为保持100bar。将样品以100mg/mL的浓度溶于甲醇中。将样品装载至在1mL(100mg)注射中的改性剂流中。将流动相保持为20%甲醇:二氧化碳的均一浓度。级分收集为时间引发的。仪器装有CHIRALPAKOD-H柱(21mm内径x250mm长,具有5μm颗粒)。手性分离得到标题化合物为较慢的洗脱对映体和实施例285A(见下文,较快洗脱的对映体)。使用AutopolIV?自动偏光计(c=10mg/mL,在24.8℃下,在氯仿中)测定得到标题化合物的旋光度[α]D=+165.20。LC-MS:450(M+H)+。
实施例284B
(3aS,6aR)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
向实施例284A(2.14g,4.76mmol)的乙酸乙酯(13mL)溶液中加入甲醇(13mL)和2M盐酸/乙醚(2mL,4.00mmol)。将混合物在35℃下搅拌2小时并冷却。加入乙醚(50mL),并将悬浮液在室温下剧烈搅拌10分钟并过滤。将固体物用50mL乙醚和50mL庚烷洗涤,收集固体物并在高真空下干燥得到脱保护的中间体,为盐酸盐。向该中间体(100mg,0.237mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基氨基甲酸甲基酯(44.8mg,0.260mmol)和三乙胺(0.165mL,1.184mmol),并将混合物在室温下搅拌3小时。缓慢加入水,过滤收集沉淀,用乙醚洗涤,并真空干燥得到标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.51-2.60(m,4H)2.84-3.07(m,3H)3.35-3.40(m,2H)3.46-3.55(m,2H)3.73(s,3H)5.96-6.07(m,1H)6.15-6.20(m,1H)6.31(s,1H)7.03(d,J=4.88Hz,1H)7.16-7.32(m,3H)8.21(d,J=4.88Hz,1H)11.89(d,J=1.53Hz,1H)。MS(ESI+)m/z407(M+H)+。
实施例285
(3aR,6aS)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
实施例285A
(3aR,6aS)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
在实施例284A中制备标题化合物,其为实施例284A中描述的SFC条件下快速洗脱出的对映体。使用AutopolIV?自动偏光计(c=10mg/mL,在24.8℃下,在氯仿中)测得旋光度[α]D=-161.10。LC-MS:450(M+H)+。
实施例285B
(3aR,6aS)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
按照实施例284B中描述的条件,用实施例285A代替实施例284A,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.51-2.58(m,4H)2.83-3.06(m,3H)3.35-3.40(m,2H)3.47-3.55(m,2H)3.73(s,3H)6.00-6.08(m,1H)6.15-6.20(m,1H)6.31(s,1H)7.03(d,J=4.88Hz,1H)7.16-7.30(m,3H)8.21(d,J=4.88Hz,1H)11.89(d,J=1.22Hz,1H)。MS(ESI+)m/z407(M+H)+。
实施例286
5-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
向实施例282A(80.0mg,0.182mmol)和N-琥珀酰亚胺基-N-甲基氨基甲酸酯(46.9mg,0.273mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.152mL,1.090mmol),并搅拌混合物3小时。将混合物用水和盐水处理,并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并浓缩直至除去大部分溶剂。将悬浮液过滤,用乙酸乙酯洗涤并在真空烘箱中干燥,得到标题化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ2.56–2.86(m,1H),2.86–2.95(m,5H),3.31–3.42(m,1H),3.47(bs,1H),3.61–3.75(m,4H),3.73–3.91(m,2H),6.40(bs,2H),6.48(d,J=2.0Hz,1H),7.12(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),7.31(td,J=8.5,3.2Hz,1H),7.48-7.54,(m,1H),8.53(d,J=2.6Hz,1H),13.12(bs,1H)。MS(ESI+)m/z425.1(M+H)+。
实施例287
2-{5-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
将实施例282A(80.0mg,0.182mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.021mL,0.209mmol)和三乙胺(0.127mL,0.908mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在75℃下加热4小时。将混合物用水和盐水处理,并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并通过HPLC纯化(如实施例221相同方案)。将三氟乙酸盐通过SCX柱,用2M氨/甲醇洗脱,得到标题化合物,为游离碱。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ2.58–3.06(m,13H),3.31(d,J=5.4Hz,2H),3.39–3.44(m,1H),3.71(s,3H),6.43(bs,1H),6.48(bs,1H),7.12(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),7.27–7.36(m,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),8.51(d,J=2.6Hz,1H),13.13(bs,1H)。MS(ESI+)m/z453.2(M+H)+。
实施例288
(顺式-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸
实施例288A
2-((1s,4s)-4-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)环己基)乙酸甲基酯
用2-(4-氧代环己基)乙酸甲基酯(J&WPharmLab,0.084g,0.492mmol)、乙酸(0.130mL,2.271mmol)和MP-氰基硼氢化物(Biotage,2.49mmol/g,0.608g,1.514mmol)处理实施例87(0.15g,0.379mmol)和三乙胺(0.132mL,0.946mmol)的二氯甲烷(3.15mL)和甲醇(3.15mL)溶液,并在室温下搅拌该混合物20小时。用40mL50%甲醇/二氯甲烷稀释该混合物,并过滤。浓缩滤液并将残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液中分配。用盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过闪式色谱在硅胶(AnaLogixIntelliFlash280)上纯化,用0-9%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱,得到标题化合物。MS(ESI+)m/z478.1(M+H)+。
实施例288B
(顺式-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸
用2M氢氧化锂水溶液(0.079mL,0.157mmol)处理实施例288A(0.025g,0.052mmol)的四氢呋喃(0.262mL)和甲醇(0.262mL)溶液并在室温下搅拌该混合物16小时。将该混合物通过反相HPLC在PhenomenexLunaC8(2)5um100?AXIA柱上纯化,用10-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脱,得到顺式异构体标题化合物(以及实施例289中描述的反式异构体),为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48–1.78(m,6H),1.78–1.94(m,2H),2.07–2.16(m,1H),2.33(d,J=7.6Hz,2H),2.72–2.93(m,2H),3.14–3.33(m,2H),3.67–3.77(m,4H),3.90–4.02(m,2H),6.40(d,J=1.9Hz,1H),6.48–6.56(m,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),7.16–7.36(m,3H),8.26(d,J=5.0Hz,1H),9.51(bs,1H),12.07(d,J=1.6Hz,1H)。MS(ESI+)m/z464.0(M+H)+。
实施例289
(反式-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸
在实施例288B中的描述纯化中,得到反式异构体标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00–1.17(m,2H),1.44–1.71(m,3H),1.81–1.94(m,2H),1.99–2.19(m,4H),2.67–2.93(m,2H),3.13–3.30(m,2H),3.61–3.72(m,1H),3.74(s,3H),3.90–4.02(m,2H),6.40(d,J=1.9Hz,1H),6.47–6.55(m,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),7.16–7.36(m,3H),8.26(d,J=5.0Hz,1H),9.61(bs,1H),12.06(d,J=1.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z464.0(M+H)+。
实施例290
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-{2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
实施例290A
2-(4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁基酯
如实施例275中的描述,用实施例283A代替实施例236G,制备了标题化合物。MS(ESI(+))m/e465(M+H)+。
实施例290B
2-(4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸
按照实施例226B中描述的步骤,用实施例290A代替实施例226A,制备了标题化合物。MS(ESI(+))m/e409(M+H)+。
实施例290C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-{2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
按照实施例238中描述的步骤,用实施例290B代替实施例226B,并用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.86(s,8H),2.12–2.28(m,1H),2.89–2.98(m,1H),3.10(d,J=9.1Hz,1H),3.12–3.69(m,7H),3.76(s,3H)3.90–4.30(m,3H),6.04(d,J=2.9Hz,1H),7.19–7.30(m,2H)。7.33–7.47(m,1H),MS(ESI(+))m/e492(M+H)+。
实施例291
2-{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基}-N-甲基-2-氧代乙烷磺酰胺
按照实施例280中描述的条件,用2-(N-甲基氨磺酰)乙酸代替2-羟基乙酸,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.55-2.69(m,5H)2.81-3.12(m,3H)3.47-3.66(m,2H)3.73(s,3H)3.74-3.97(m,2H)4.06-4.22(m,2H)6.32(s,1H)6.97-7.09(m,J=5.49,5.49Hz,2H)7.15-7.32(m,3H)8.21(d,J=4.88Hz,1H)11.92(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)。MS(ESI+)m/z485(M+H)+。
实施例292
4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}环己烷甲酸
实施例292A
4-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)环己烷甲酸叔丁基酯
按照实施例288A中描述的步骤,用4-氧代环己烷甲酸叔丁基酯(Astatech)代替2-(4-氧代环己基)乙酸甲酯,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z506.1(M+H)+。
实施例292B
4-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)环己烷甲酸
按照实施例226B中描述的步骤,用实施例292A代替226A,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ1.52–1.88(m,4H),2.05–2.45(m,5H),2.91–3.05(m,2H),3.32–3.46(m,2H),3.76–3.86(m,4H),4.02–4.13(m,2H),6.57–6.66(m,1H),6.75(d,J=6.1Hz,1H),7.21–7.37(m,3H),7.59(dd,J=6.1,0.9Hz,1H),8.37(d,J=6.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z450.1(M+H)+。
实施例293
2-{5-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
实施例293A
2-(5-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸叔丁基酯
将实施例282A(400mg,0.908mmol)、2-溴乙酸叔丁基酯(0.157mL,1.090mmol)和三乙胺(0.633mL,4.54mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的混合物在85℃下在BiotageInitiator微波反应器中加热30分钟。将该混合物用水和盐水处理,并用乙酸乙酯萃取(两次)。用水和盐水洗涤合并的有机层,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并使用ISCOCompanion在硅胶上纯化,用乙酸乙酯/庚烷(7:3至8:2)洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z481.9(M+H)+。
实施例293B
2-(5-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸
将实施例293A(0.685g,1.423mmol)和三氟乙酸(2.74mL,35.6mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液搅拌18小时。将混合物浓缩,将残余物溶于5mL二氯甲烷,并用8mL2M盐酸/乙醚处理。将悬浮液超声处理,用乙醚稀释并搅拌1小时。过滤出固体物,用乙醚洗涤并真空烘箱干燥得到标题化合物,为盐酸盐。MS(三氟乙酸盐,经HPLC)(ESI+)m/z426.2(M+H)+。
实施例293C
2-{5-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
将实施例293B(0.100g,0.217mmol)、(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(0.135g,0.260mmol)、三乙胺(0.151mL,1.083mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.028g,0.260mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物搅拌3小时。用水和盐水处理该混合物,并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并使用ISCOCompanion在硅胶上纯化,用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(18:1:0.1至9:1:0.1)洗脱得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.47–2.67(m,3H),2.67–2.76(m,2H),2.93–3.01(m,2H),3.05–3.19(m,2H),3.71-3.76(m,4H),3.92–4.01(m,1H),4.13–4.21(m,1H),4.35–4.44(m,1H),4.45–4.62(m,1H),6.09(s,1H),6.19(bs,1H),6.99–7.24(m,3H),8.07(d,J=2.9Hz,1H)。(ESI+)m/z481.2(M+H)+。
实施例294
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
实施例294A
2-(4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸
基本上如实施例293A和B中描述,用实施例231E代替实施例293A中的实施例282A,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z400.1(M+H)+。
实施例294B
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
将实施例294A(0.100g,0.229mmol)、(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(0.143g,0.275mmol)、三乙胺(0.160mL,1.147mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.030g,0.275mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物搅拌3小时,并缓慢地用水处理。过滤出固体物,用水洗涤,在真空烘箱中干燥,在6mL乙酸乙酯/庚烷(1:1)中于70℃下加热2小时,过滤,用乙酸乙酯/庚烷(1:1)洗涤,并在真空烘箱中干燥得到标题化合物。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ2.54–2.60(m,2H),2.78(t,J=5.7Hz,2H),3.21(d,J=2.9Hz,2H),3.29(d,J=3Hz,1H),3.76(s,4H),4.02–4.08(m,1H),4.22(dd,J=10.7,6.8Hz,1H),4.44–4.52(m,1H),4.52–4.62(m,2H),6.16(s,1H),6.34–6.39(m,1H),7.08–7.24(m,3H),8.07(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z455.0(M+H)+。
实施例295
2-{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
基本上如实施例293A-C中描述,用实施例262E代替实施例293A中的实施例282A,制备了标题化合物。将混合物真空浓缩,并将残余物通过反相HPLC在PhenomenexLunaC8AXIA柱(100?)上纯化,用10-95%乙腈/10mM乙酸铵水溶液梯度洗脱,得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.44-2.96(m,8H)3.00(s,2H)3.48-4.47(m,6H)3.73(s,3H)6.12(s,1H)6.30(s,1H)7.03(d,J=4.88Hz,1H)7.13-7.33(m,3H)8.19(d,J=4.88Hz,1H)11.84(s,1H)。(ESI+)m/z463(M+H)+。
实施例296
2-{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基}-1-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙酮
基本上如实施例293A-C中描述,用实施例262E代替实施例293A中的实施例282A,并用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.84(m,4H)2.41-3.52(m,15H)3.73(s,3H)3.86-4.07(m,1H)6.11(s,1H)6.28-6.33(m,1H)7.03(d,J=4.88Hz,1H)7.15-7.31(m,3H)8.19(d,J=4.88Hz,1H)11.85(s,1H)。MS(ESI+)m/z491(M+H)+。
实施例297
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮
将实施例294A(0.085g,0.195mmol)、(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(0.122g,0.234mmol)、三乙胺(0.109mL,0.780mmol)和哌啶-4-醇盐酸盐(0.032g,0.234mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌3小时。用水和盐水处理该混合物并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并使用ISCOCompanion在硅胶上纯化,用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(18:1:0.1至9:1:0.1)洗脱,得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.33–1.60(m,2H),1.79–1.94(m,2H),2.56(bs,2H),2.73–2.80(m,2H),3.06–3.18(m,1H),3.27-3.30(m,2H),3.32-3.43(m,2H),3.76(s,3H),3.78–3.98(m,2H),4.03–4.12(m,1H),4.56(d,J=1.1Hz,1H),6.16(s,1H),6.34–6.40(m,1H),6.99–7.24(m,3H),8.06(d,J=2.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z483.1(M+H)+。
实施例298
(4-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸
实施例298A
2-(4-(4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)环己基)乙酸甲基酯
向实施例231E(0.150g,0.362mmol)和三乙胺(0.111mL,0.797mmol)在二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)中的混合物中加入乙酸(0.104mL,1.810mmol)、2-(4-氧代环己基)乙酸甲基酯(0.116mL,0.724mmol)和MP-氰基硼氢化物(Biotage,582mg,2.49mmol/g)。将混合物在40℃下加热3小时,过滤出固体物,并用二氯甲烷/甲醇洗涤。浓缩滤液并将残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残余物用ISCOCompanion在硅胶上纯化,用甲醇/乙酸乙酯(5:95)洗脱,得到标题化合物。MS(ESI+)m/z496.1(M+H)+。
实施例298B
(4-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸
将实施例298A(0.115g,0.232mmol)和氢氧化锂(0.011g,0.464mmol)在四氢呋喃(3mL)、甲醇(1.2mL)和水(0.9mL)中的混合物搅拌过夜并浓缩。将残余物溶于4mL水中并用2M盐酸水溶液处理。将悬浮液用水稀释,搅拌15分钟,过滤,用水洗涤,并在真空烘箱中干燥得到标题化合物,为盐酸盐。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.13–1.28(m,1H),1.55–1.95(m,4H),1.95–2.07(m,2H),2.17–2.27(m,3H),2.43(d,J=7.6Hz,1H),2.87–2.95(m,2H),3.30-3.38(m,2H),3.77(s,4H),4.00–4.08(m,2H),6.33(s,1H),6.41(bs,1H),7.08–7.26(m,3H),8.15(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z482.0(M+H)+。
实施例299
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2,2-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
实施例299A
2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁基酯
将实施例272B(0.388g,0.915mmol)、溴乙酸叔丁基酯(0.264g,1.35mmol)和三乙胺(0.7mL,5.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在70℃下加热8小时并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配,并将有机层用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过闪式色谱在硅胶上纯化,用50%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到标题化合物。MS(ESI)m/e466.4(M+1)+。
实施例299B
2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸
将实施例299A(0.136g,0.294mmol)和三氟乙酸(2mL,26mmol)在二氯甲烷(2mL)中于室温下搅拌24小时,并减压浓缩。通过将固体物溶于甲醇,并加入2M盐酸/乙醚来制备盐酸盐。浓缩后,得到标题化合物。MS(ESI)m/e410.4(M+1)+。
实施例299C
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2,2-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
将实施例299B(0.172g,0.357mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.047g,0.429mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.164g,0.431mmol)和三乙胺(0.3mL,2.15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物于室温下搅拌24小时。将混合物浓缩,并通过反相HPLC(Sunfire5μM,50X250mm)纯化,用5-40%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)洗脱。将该三氟乙酸盐溶于甲醇,并从SCX柱上用0.5M氨/甲醇洗脱,得到标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.03(brs,6H),2.32(brs,2H),3.11(m,4H),3.57(m,1H),3.73(s,3H),3.95(m,1H),4.04(m,1H),4.39(m,2H),6.54(m,1H),6.19(brs,1H),6.46(m,1H),7.02(d,1H),7.23(m,3H),8.18(d,1H),11.79(brs,1H)。MS(ESI)m/e465.0(M+1)+。
实施例300
{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基}(3-羟基环丁基)甲酮
按照实施例280中描述的条件,用3-羟基环丁烷甲酸代替2-羟基乙酸,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.78-2.38(m,4H)2.53-3.13(m,5H)3.41-3.69(m,4H)3.73(s,3H)3.84-4.02(m,1H)5.03(dd,J=9.16,7.02Hz,1H)6.18(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)6.30(s,1H)7.04(d,J=4.88Hz,1H)7.15-7.33(m,3H)8.21(d,J=4.88Hz,1H)11.90(s,1H)。(ESI+)m/z462(M+H)+。
实施例301
2-{3-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N,N-二甲基乙酰胺
实施例301A
3-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁基酯
将实施例236C(0.4g,0.750mmol)、实施例223B(0.302g,0.900mmol)、碳酸钠(0.238g,2.250mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)二氯甲烷加合物(0.043g,0.053mmol)在10mL四氢呋喃和3mL水中的混合物于80℃下加热4小时。将该混合物冷却至室温,并用2N氢氧化锂(1.875mL,3.75mmol)处理4小时。用2N盐酸水溶液中和该混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残余物通过闪式色谱纯化,用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e475(M+H)+。
实施例301B
2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
向实施例301A(380mg,0.801mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(617μL,8.01mmol),在室温下搅拌该混合物过夜并浓缩。将残余物用乙醚研制,过滤并减压干燥得到标题化合物,为三氟乙酸盐。MS(ESI(+))m/e375(M+H)+。
实施例301C
2-{3-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N,N-二甲基乙酰胺
按照实施例235中描述的步骤,用实施例301B代替实施例17,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39–2.40(m,6H),2.68–2.78(m,1H),2.78–2.83(m,4H),3.00(d,J=3.3Hz,3H),3.40–3.63(m,2H),3.75(s,3H),6.21(bs,1H),6.67–6.73(m,1H),7.21–7.34(m,2H),7.38(td,J=8.6,3.2Hz,1H),8.59(s,1H),12.42(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e460(M+H)+。
实施例302
2-{3-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N,N-二甲基乙酰胺
实施例302A
2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶二盐酸盐
基本上如实施例231C-E中描述,用实施例223B代替实施例231C中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z368.0(M+H)+。
实施例302B
2-{3-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N,N-二甲基乙酰胺
将实施例302A(110.0mg,0.250mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.030mL,0.287mmol)和三乙胺(0.174mL,1.249mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物于75℃下加热4小时。用水和盐水处理该混合物并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并用ISCOCompanion系统在硅胶上纯化,使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(18:1:0.1)洗脱得到标题化合物。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ1.58–1.69(m,1H),1.90–1.98(m,1H),2.01–2.26(m,2H),2.83-3.01(m,5H),3.05(d,J=2.8Hz,3H),3.39–3.65(m,3H),3.69(t,J=5.7Hz,1H),3.76(s,3H),6.13(s,1H),6.48–6.53(m,1H),7.07–7.25(m,3H),8.06(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z453.1(M+H)+。
实施例303
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-{2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
实施例303A
2-(5-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸叔丁基酯
按照实施例226A中描述的步骤,用实施例277C代替实施例87,制备了标题化合物。MS(ESI(+))m/e489。
实施例303B
2-(5-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸
按照实施例226B中描述的步骤,用实施例303A代替实施例226A,制备了标题化合物。MS(ESI(+))m/e433(M+H)+。
实施例303C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-{2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
按照实施例238中描述的步骤,用实施例303B代替实施例226B,并用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(s,1H),1.64–1.99(m,4H),2.59–2.81(m,4H),3.12–3.72(m,9H),3.74(s,3H),3.78–4.62(m,2H),6.16(s,1H),6.36(bs,1H),7.15–7.29(m,3H),7.33(td,J=8.6,3.1Hz,1H),12.23(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e516(M+H)+。
实施例304
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
实施例304A
2-(3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)乙酸
基本上如实施例293A和B中描述,用实施例223C代替实施例293A中的实施例282A,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z408.1(M+H)+。
实施例304B
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
将实施例304A(0.100g,0.225mmol)、(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(0.141g,0.270mmol)、三乙胺(0.157mL,1.126mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.030g,0.270mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物搅拌3小时。将混合物用水和盐水处理,并用乙酸乙酯萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并在ISCOCompanion闪式系统在硅胶上纯化,用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(18:1:0.1至12:1:0.1)洗脱得到标题化合物。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ1.60–1.70(m,1H),1.91–1.99(m,1H),2.06–2.17(m,2H),2.16–2.27(m,1H),2.82–2.91(m,1H),3.26-3.34(m,1H),3.51–3.58(m,1H),3.63–3.70(m,1H),3.76-3.78(m,4H),4.00(td,J=9.9,4.3Hz,1H),4.21(dd,J=10.6,6.9Hz,1H),4.33–4.46(m,1H),4.49–4.69(m,2H),6.23(s,1H),6.48–6.53(m,1H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),7.09–7.20(m,3H),8.15(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z463.1(M+H)+。
实施例305
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-1-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙酮
基本上如实施例304B中描述,用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.60–1.72(m,1H),1.79–2.07(m,5H),2.05–2.31(m,3H),2.85–2.94(m,1H),3.41–3.67(m,7H),3.76(s,4H),4.05–4.20(m,1H),6.24(s,1H),6.48–6.54(m,1H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),7.10–7.20(m,3H),8.14(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z491.2(M+H)+。
实施例306
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基乙酰胺
基本上如实施例304B中描述,用2-(甲基氨基)乙醇代替氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z408.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.60–1.73(m,1H),1.91–2.01(m,1H),2.02–2.28(m,3H),2.89-2.95(m,3H),3.10(s,1H),3.42–3.95(m,11H),6.24(s,1H),6.51(d,J=5.5Hz,1H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),7.10–7.19(m,3H),8.14(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z465.1(M+H)+。
实施例307
5-氯-N-(3-氟苄基)-4-[2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
实施例307A
4-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将实施例17E(565mg,1.682mmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)硼酸(550mg,2.02mmol)、(PPh3)2PdCl2-CH2Cl2加合物(70.9mg,0.10mmol)、三环己基膦(28.3mg,0.10mmol)、Pd(dppf)2Cl2(82mg,0.10mmol)、碳酸铯(1.64g,5.05mmol)和1MNa2CO3水溶液(5.05mL,5.05mmol)在二噁烷(18mL)中的混合物在密封管中于100℃加热3天。冷却后,用乙酸乙酯稀释反应混合物并用盐水洗涤。浓缩有机层,并将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化,用10%-70%乙腈/0.1%TFA水溶液梯度洗脱得到标题化合物。LC/MS:428(M+H)+。
实施例307B
4-(4-(5-氯-2-((3-氟苄基)氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例307A(74mg,0.17mmol)和3-氟苯甲醛(107mg,0.86mmol)的二氯甲烷溶液中加入乙酸(0.05mL,0.86mmol)和MP-CNBH3(2.49mmol/g)(278mg,0.69mmol)。将混合物搅拌过夜并过滤掉不溶物,浓缩滤液,残余物通过闪式色谱纯化,用10%-50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱,得到标题化合物。LCMS:537(M+H)+。
实施例307C
5-氯-N-(3-氟苄基)-4-[2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
搅拌实施例307B(50mg,0.09mmol)的二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)溶液15分钟并浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化,用10%–70%乙腈/0.1%TFA水溶液洗脱,得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.69-1.86(m,2H),2.21(d,2H),2.96-3.13(m,3H),3.37(d,2H),4.53(s,3H),5.96(s,1H),6.63(s,1H),7.02(d,1H),7.04-7.12(m,1H),7.12-7.23(m,2H),7.34-7.42(m,1H),7.51(s,1H),8.15(s,1H),8.24(d,1H),8.26-8.39(m,1H),8.66(d,1H),11.89(s,1H),LCMS:436(M+H)+。
实施例308
6-[2-(3-氨基环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺
实施例308A
[3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯吡啶-3-基}乙炔基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯
向(3-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(SynChem,1.706g,7.64mmol)的THF(20mL)溶液中加入4-氯-3-碘吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(2.98g,8.4mmol)、CuI(58mg,0.3mmol)、二(三苯基膦)氯合钯(268mg,0.38mmol)和三乙胺(2.3g,23mmol),用N2吹扫混合物并在室温下搅拌两天。用60mL二氯甲烷稀释反应混合物并用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱纯化(用20-50%乙酸乙酯/庚烷洗脱)得到标题化合物。MS(DCI,NH3)m/z450(M+H)+。
实施例308B
2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例308A(0.82g,1.822mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.511g,4.56mmol)和18-冠醚-6(48.2mg,0.182mmol),在80℃加热反应混合物过夜。用水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取混合物三次,浓缩合并的有机相,将残余物溶解于二氯甲烷(40mL)中,然后加入二碳酸二叔丁基酯(589mg,1.8mmol)、三乙胺(0.753mL,5.40mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(22mg,0.18mmol),并在室温下搅拌混合物过夜。除去挥发物并将残余物直接通过闪式色谱分离(用10-50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)得到标题化合物。MS(DCI,NH3)m/z350(M+H)+。
实施例308C
2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯
用氮气吹扫实施例308B(128mg,0.284mmol)、实施例309A(95mg,0.427mmol)、二氯二(三苯基膦)合钯(II)(20mg,0.028mmol)、三环己基膦(8mg,0.028mmol)和碳酸铯(278mg,0.853mmol)在无水二噁烷(6mL)中的混合物并在95℃加热过夜。将有机相用盐水洗涤并浓缩。将残余物通过闪式色谱分离(用20-70乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)得到标题化合物。MS(DCI,NH3)m/z510(M+H)+。
实施例308D
(3-(4-(6-((3-氟苄基)氨基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
向实施例308C(100mg,0.196mmol)的DMSO(0.1mL)溶液中加入3-氟苄基胺(98mg,0.783mmol)。将该混合物在微波反应器(Biotage,Initiator)中于150℃加热三次一小时。冷却后,将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配,用盐水洗涤有机相并浓缩。残余物通过闪式色谱分离(用0-15%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)得到标题化合物。MS(DCI,NH3)m/z516(M+H)+。
实施例308E
6-[2-(3-氨基环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺
向实施例308D(60mg,0.116mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。在室温下搅拌该混合物1小时并浓缩。将残余物通过HPLC(Zorbax,C-18,250x2.54柱,流动相A:0.1%TFA/H2O;B:0.1%TFA/CH3CN;0-100%梯度)得到标题化合物,为TFA盐。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.39-1.48(m,2H),1.55-1.66(m,2H),2.01-2.06(m,2H),2.13(d,J=12.21Hz,1H),2.38(d,J=12.21Hz,1H),2.93-3.02(m,1H),4.73(s,2H),6.76(s,1H),6.89(d,J=8.54Hz,1H),6.98-7.05(m,1H),7.16(d,J=10.07Hz,1H),7.24(d,J=7.63Hz,1H),7.33-7.40(m,3H),7.68(d,J=5.80Hz,1H),7.77-7.82(m,1H),8.29(d,J=5.80Hz,1H);MS(DCI,NH3)m/z416(M+H)+。
实施例309
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例309A
2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
将2-溴-6-氟吡啶(15g,85mmol)、乙酸钾(25.10g,256mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.48g,4.26mmol)和双(频哪醇合)二硼(22.73g,89mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物于100℃搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液。将浓缩物溶于乙酸乙酯中并用水然后用盐水洗涤。有机相通过硫酸镁干燥、过滤并浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z142.1(M-81)+,对于相应的硼酸。
实施例309B
4-(6-氟吡啶-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16g,47.5mmol)、实施例309A(22.68g,71.2mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.938g,2.373mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的混合物用碳酸钾(32.8g,237mmol)的水(5mL)溶液处理并在100℃搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用盐水洗涤。有机层通过Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物通过闪式柱色谱纯化,用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱得到标题化合物。MS(ESI+)m/z354.1(M+H)+。
实施例309C
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下,向实施例309B(5g,14.15mmol)/四氢呋喃(100mL)中缓慢加入2M二异丙基氨化锂的四氢呋喃溶液(9.20mL,18.39mmol)。在-78℃搅拌所形成的混合物1小时,缓慢加入I2(5.39g,21.22mmol)的THF(50mL)溶液。在-78℃下搅拌反应2小时,用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物。MS(ESI+)m/z479.9(M+H)+。
实施例309D
4-(4-(6-氟吡啶-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将实施例309C(4g,7.09mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(2.63g,8.51mmol)、Pd(Ph3P)4(0.410g,0.355mmol)和碳酸氢钠(1.788g,21.28mmol)的水(15mL)溶液在二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却,用水处理并用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机层用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物用乙酸乙酯和石油醚(1:1)的混合物研制,过滤出固体并真空烘箱干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z535(M+H)+。
实施例309E
4-(4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将实施例309D(3.0g,5.61mmol)的1,4-二噁烷(50mL)混合物用氢氧化钠(0.673g,16.83mmol)的水(10mL)溶液处理。在80℃下搅拌所形成的混合物过夜,蒸发大部分溶剂,过滤出固体,用水/乙酸乙酯/乙醚洗涤并真空烘箱干燥得到标题化合物。MS(ESI+)m/z395.1(M+H)+。
实施例309F
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在室温下搅拌实施例309E(4.0g,10.14mmol)和4MHCl/二噁烷(25.4ml,101mmol)在甲醇(10mL)中的混合物4小时。将混合物浓缩、用乙酸乙酯洗涤固体并真空干燥得到标题化合物,为HC盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.81(s,2H),3.33(s,2H),3.83(s,2H),6.62(s,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),7.30(dd,J=7.9,2.6Hz,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),8.08–8.25(m,2H),8.37(d,J=5.2Hz,1H),9.46(s,2H),12.44(s,1H)。MS(ESI+)m/z295.1(M+H)+。
实施例310
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将实施例309F(0.6g,1.486mmol)和三乙胺(1.243ml,8.92mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物冷却至0℃并用甲烷磺酰氯(0.232ml,2.97mmol)处理。在室温下搅拌所形成的混合物3小时。用水稀释反应混合物,水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用H2O和盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗涤浓缩物得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ2.71(s,2H),2.97(s,3H),3.41(t,J=5.6Hz,2H),3.95(d,J=2.5Hz,2H),6.61(s,1H),7.06(d,J=1.9Hz,1H),7.26(dd,J=8.0,2.6Hz,1H),7.59(d,J=5.1Hz,1H),8.08–8.10(m,1H),8.14–8.20(m,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),12.07(s,1H)。MS(ESI+)m/z373.1(M+H)+。
实施例311
N-(2,6-二氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
将实施例310(50.0mg,0.134mmol)和(2,6-二氟苯基)甲胺(0.096mL,0.806mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物于100℃下加热四天。将反应混合物通过反相HPLC在ZorbaxRX-C18柱上纯化,用15-100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液以15mL/分钟的流速梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm2.75(m,2H),2.92(s,3H),3.52(t,J=5.7Hz,2H),4.04(d,J=3.1Hz,2H),4.80(s,2H),6.55(p,J=2.1Hz,1H),6.87–7.15(m,4H),7.27–7.47(m,2H),7.68(d,J=5.8Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,7.3Hz,1H),8.34(d,J=5.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z496.2(M+H)+。
实施例312
N-(2-氯苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
将实施例310(75.0mg,0.201mmol)和(2-氯苯基)甲胺(0.196mL,1.611mmol)在DMSO(1.3mL)中的混合物于100℃下加热4天。先将粗产物通过HPLC在ZorbaxRX-C18柱上纯化,用15-100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液以15mL/分钟的流速梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。将该标题化合物的三氟乙酸盐悬浮于热的DMSO/CH3OH(1:1)中,冷却后,过滤出固体,用CH3OH洗涤并真空烘箱干燥得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.29–2.35(m,2H),2.95(s,3H),3.33(t,J=5.7Hz,2H),3.87–3.93(m,2H),4.75(s,2H),6.47(bs,1H),6.69–6.75(m,1H),6.87(s,1H),7.19–7.51(m,7H),7.59–7.66(m,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),11.94(bs,1H)。MS(ESI+)m/z494.2(M+H)+。
实施例313
N-(环丙基甲基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
将实施例310(75.0mg,0.201mmol)和环丙基甲胺(0.188mL,2.417mmol)在DMSO(1.3mL)中的混合物于100℃下加热两天。用水处理反应混合物并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层并通过HPLC在ZorbaxRX-C18柱上纯化,用15-100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液以15mL/分钟的流速梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。将标题化合物的三氟乙酸盐用NaHCO3水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。过滤有机层中的悬浮液并真空烘箱干燥得到标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.22–0.28(m,2H),0.41–0.50(m,2H),1.09–1.21(m,1H),2.65–2.72(m,2H),2.96(s,3H),3.41(t,J=5.7Hz,2H),3.91–3.96(m,2H),6.55(d,J=8.6Hz,2H),6.80(t,J=5.6Hz,1H),7.18-7.21(m,2H),7.48–7.55(m,2H),8.23(d,J=5.0Hz,1H),11.80–11.91(m,1H)。MS(ESI+)m/z424.2(M+H)+。
实施例314
N-苄基-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡嗪-2-胺
实施例314A
N-苄基-6-(2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
用氮气吹扫实施例21A(400mg,0.94mmol)、N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺(297mg,1.12mmol)、二(三苯基膦)氯合钯(II)(66mg,0.094mmol)、三环己基膦(26mg,0.094mmol)和碳酸铯(921mg,2.8mmol)的混合物,然后加入无水二噁烷(50mL),在100℃下加热混合物过夜。将反应冷却至室温并过滤,用二氯甲烷(200mL)洗涤固体,将滤液浓缩并用ISCOCompanion通过闪式色谱在硅胶上纯化,用庚烷/乙酸乙酯(30%)洗脱得到Boc-保护的中间体,将其溶于CH2Cl2(10mL),然后用三氟乙酸(1mL)处理。在室温下搅拌混合物5小时并浓缩。残余物通过反相HPLC在ZorbaxXDBC-18上,用5-40%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。MS(DCI/NH3)m/z385(M+H)+。
实施例314B
N-苄基-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡嗪-2-胺
基本上如实施例220E所述,用实施例314A(30mg,0.08mmol)代替实施例220D,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.53–1.72(m,2H),1.91–2.05(m,2H),2.71–2.88(m,3H),2.90(s,3H),3.63(dt,J=12.3,3.5Hz,2H),4.53–4.77(m,2H),6.59(d,J=2.1Hz,1H),7.18–7.30(m,1H),7.29–7.43(m,4H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H),8.39(s,1H)。MS(ESI+)m/z463(M+H)+。
实施例315
N-苄基-6-[2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
基本上如实施例314A所述制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.66–1.81(m,2H),2.08–2.23(m,2H),3.04(qt,J=11.2,2.7Hz,3H),3.36(dt,J=13.0,3.1Hz,2H),4.66(s,2H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),7.20–7.31(m,1H),7.31–7.44(m,4H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),8.40(s,1H)。MS(ESI+)m/z385(M+H)+。
实施例316
6-[2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡嗪-2-胺
基本上如实施例314A所述,用6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(200mg,0.74mmol)代替N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16–1.42(m,2H),1.70(ddd,J=13.1,4.1,2.0Hz,2H),1.76–1.94(m,3H),2.29(dd,J=14.6,3.8Hz,2H),2.92–3.22(m,4H),3.20–3.49(m,5H),3.88(ddd,J=11.5,4.5,1.9Hz,2H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),7.59(d,J=5.2Hz,1H),7.99(s,1H),8.26(d,J=5.1Hz,1H),8.35(s,1H)。MS(ESI+)m/z393(M+H)+。
实施例317
N-(3,5-二氟苄基)-6-[2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
基本上如实施例314A所述,用6-溴-N-(3,5-二氟苄基)吡嗪-2-胺(354mg,1.2mmol)代替N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.76(dd,J=13.3,3.5Hz,2H),2.07–2.25(m,2H),3.05(dp,J=11.4,3.8,3.2Hz,3H),3.30–3.42(m,2H),4.68(d,J=4.2Hz,2H),6.58(d,J=2.0Hz,1H),7.05–7.16(m,3H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),8.10(s,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),8.44(s,1H)。MS(ESI+)m/z421(M+H)+。
实施例318
N-(3-氟苄基)-6-[2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
基本上如实施例314A所述,用6-溴-N-(3-氟苄基)吡嗪-2-胺(317mg,1.1mmol)代替N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.75(qd,J=12.9,3.8Hz,2H),2.05–2.24(m,2H),3.05(dtt,J=10.9,7.4,3.2Hz,3H),3.37(d,J=12.8Hz,2H),4.68(s,2H),6.63(d,J=2.1Hz,1H),7.10(qd,J=8.6,7.8,2.0Hz,1H),7.16–7.29(m,2H),7.40(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.25(d,J=5.2Hz,1H),8.42(s,1H)。MS(ESI+)m/z421(M+H)+。
实施例319
6-[2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺
实施例319A
4-(4-(6-氨基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用氮气吹扫实施例21A(500mg,1.2mmol)、6-溴吡嗪-2-胺(244mg,1.4mmol),二(三苯基膦)氯合钯(II)(82mg,0.1mmol)、三环己基膦(33mg,0.1mmol)和碳酸铯(1.2g,3.5mmol)的混合物,然后加入无水二噁烷(60ml),在100℃下加热混合物过夜。将反应冷却至室温并过滤,用二氯甲烷(200mL)洗涤固体,浓缩滤液并用ISCOCompanion通过闪式色谱在硅胶上纯化,用庚烷/乙酸乙酯(30%)洗脱,得到标题化合物。MS(ESI+)m/z395(M+H)+。
实施例319B
6-[2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺
向实施例319A(50mg,0.13mmol)在1,2-二氯乙烷(1ml)和乙酸(0.5ml)的混合溶剂的溶液中加入3-吡啶甲醛(20mg,0.19mmol),在室温下搅拌该混合物2小时并加入三乙酰氧基硼氢化钠(40mg,0.19mmol),搅拌混合物过夜,将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。浓缩有机相并用ISCOCompanion通过闪式色谱在硅胶上纯化,用庚烷/乙酸乙酯(30%)洗脱得到Boc-保护的中间体,将其溶于CH2Cl2(10mL),然后用三氟乙酸(1mL)处理,在室温下搅拌该混合物5小时并浓缩。残余物通过反相HPLC在ZorbaxXDBC-18上纯化,用5-40%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64–1.86(m,2H),2.02–2.25(m,2H),3.05(dd,J=13.0,8.4Hz,3H),3.38(d,J=12.4Hz,2H),4.77(d,J=4.5Hz,2H),6.57(s,1H),7.51(d,J=5.1Hz,1H),7.77(dd,J=8.0,5.3Hz,1H),8.12(s,1H),8.24(t,J=6.3Hz,2H),8.45(s,1H),8.68(d,J=5.3Hz,1H),8.82(s,1H)。MS(ESI+)m/z386(M+H)+。
实施例320
6-[2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺
基本上如实施例319B所述,用4-吡啶甲醛(20mg,0.2mmol)代替3-吡啶甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.73(qd,J=12.7,3.9Hz,2H),2.09–2.19(m,2H),2.98–3.14(m,3H),3.41(d,J=12.4Hz,2H),4.93(d,J=4.5Hz,2H),6.46(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=5.2Hz,1H),8.01(d,J=5.8Hz,2H),8.23(d,J=5.1Hz,2H),8.49(s,1H),8.86(d,J=6.0Hz,2H)。MS(ESI+)m/z386(M+H)+。
实施例321
N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
基本上如实施例所述319B,用3,4-二氟苯甲醛(27mg,0.19mmol)代替3-吡啶甲醛,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.69–1.85(m,2H),2.06–2.27(m,2H),2.97–3.14(m,3H),3.37(d,J=11.9Hz,2H),4.64(d,J=3.2Hz,2H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),7.20–7.30(m,1H),7.42(ddt,J=13.4,10.8,5.3Hz,2H),7.55(d,J=5.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),8.42(s,1H)。MS(ESI+)m/z421(M+H)+。
实施例322
1-[4-(4-{6-[(3,5-二氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮
将实施例317(50mg,0.12mmol)、2-羟基乙酸(11mg,0.13mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(28mg,0.15mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(23mg,0.15mmol)和三乙胺(15mg,0.15mmol)在N,N'-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩混合物,残余物通过反相HPLC在ZorbaxXDBC-18上纯化,用5-40%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(dt,J=37.8,12.7Hz,2H),1.82–1.99(m,2H),2.74(dd,J=14.6,10.1Hz,1H),2.95(ddd,J=11.7,8.1,3.6Hz,1H),3.09(t,J=12.9Hz,1H),3.76(d,J=13.8Hz,1H),4.13(s,2H),4.46(d,J=13.4Hz,1H),4.67(s,2H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),7.11(td,J=7.8,7.0,3.4Hz,3H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),8.10(d,J=5.3Hz,1H),8.24(d,J=5.3Hz,1H),8.44(d,J=5.4Hz,1H)。MS(ESI+)m/z479(M+H)+。
实施例323
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮
基本上如实施例322所述,用实施例318(50mg,0.12mmol)代替实施例317,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40–1.62(m,2H),1.91(dd,J=13.3,3.7Hz,2H),2.74(dd,J=14.5,10.4Hz,1H),2.94(ddt,J=11.8,7.4,3.6Hz,1H),3.08(t,J=12.9Hz,1H),3.76(d,J=13.9Hz,1H),4.13(s,2H),4.67(s,2H),6.55(d,J=1.9Hz,1H),7.02–7.14(m,1H),7.15–7.26(m,2H),7.39(td,J=8.0,6.2Hz,1H),7.56(t,J=5.7Hz,1H),8.10(d,J=5.7Hz,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H),8.43(d,J=5.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z461(M+H)+。
实施例324
1-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羟基乙酮
基本上如实施例322所述,用实施例315(50mg,0.13mmol)代替实施例317,制备了标题化合物,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36–1.59(m,2H),1.87–1.95(m,2H),2.74(dd,J=14.2,10.7Hz,1H),2.95(ddt,J=11.8,7.4,3.7Hz,1H),3.08(t,J=12.5Hz,1H),3.75(d,J=14.0Hz,1H),4.13(s,2H),4.44(d,J=13.3Hz,1H),4.66(s,2H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),7.20–7.30(m,1H),7.30–7.42(m,4H),7.60(d,J=5.3Hz,1H),8.08(s,1H),8.24(d,J=5.3Hz,1H),8.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z443(M+H)+。
实施例325
N-苄基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
基本上如实施例89所述,用实施例315(50mg,0.13mmol)代替实施例88,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.87(t,J=13.0Hz,2H),2.28(d,J=14.7Hz,2H),2.83(s,3H),2.85(s,3H),3.12(t,J=11.8Hz,3H),3.53–3.61(m,2H),4.32(s,2H),6.40(d,J=1.9Hz,1H),6.92(d,J=5.0Hz,1H),7.31(d,J=7.3Hz,1H),7.36–7.47(m,4H),7.61(d,J=5.1Hz,1H),8.15(d,J=5.0Hz,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z413(M+H)+。
实施例326
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
基本上如实施例89所述,用实施例315(50mg,0.13mmol)代替实施例88,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68–1.85(m,2H),2.20(d,J=13.5Hz,2H),2.81(s,3H),2.91–3.03(m,1H),3.03–3.20(m,2H),3.53(d,J=11.6Hz,2H),4.66(s,2H),6.64(d,J=1.9Hz,1H),7.18–7.30(m,1H),7.37(dt,J=14.9,7.3Hz,4H),7.55(d,J=5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.25(t,J=4.8Hz,1H),8.39(s,1H)。MS(ESI+)m/z399(M+H)+。
实施例327
1-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)乙酮
基本上如实施例135C所述,用实施例315(50mg,0.13mmol)代替实施例135B,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31–1.61(m,2H),1.90(td,J=15.4,14.9,3.7Hz,2H),2.04(s,3H),2.63(td,J=12.9,2.8Hz,1H),2.85–3.00(m,1H),3.14(td,J=13.2,12.7,2.4Hz,1H),3.88(d,J=14.1Hz,1H),4.47(d,J=13.3Hz,1H),4.67(s,2H),6.64(d,J=1.9Hz,1H),7.21–7.29(m,1H),7.30–7.44(m,4H),7.63(d,J=5.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.26(d,J=5.4Hz,1H),8.42(s,1H)。MS(ESI+)m/z399(M+H)+。
实施例328
3-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙烷-1,2-二醇
基本上如实施例149所述,用实施例315(50mg,0.13mmol)代替实施例135B,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.71–1.85(m,1H),1.92(d,J=12.5Hz,1H),2.08–2.26(m,2H),2.91–3.14(m,2H),3.19(dt,J=13.2,4.9Hz,2H),3.34(dd,J=10.9,6.0Hz,1H),3.40–3.53(m,1H),3.56–3.68(m,2H),3.96(m,2H),4.66(d,J=3.3Hz,2H),6.63(d,J=2.0Hz,1H),7.21–7.31(m,1H),7.31–7.45(m,4H),7.55(dd,J=5.1,3.5Hz,1H),8.06(d,J=1.8Hz,1H),8.24(dd,J=5.1,2.4Hz,1H),8.40(d,J=9.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z459(M+H)+。
实施例329
[(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)磺酰基]氨基甲酸乙基酯
实施例329A
((4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-基)磺酰基)(乙氧基羰基)氨化物
在冷却下,用15分钟,将氯磺酰基异氰酸酯(2.4mL,27.6mL)滴加到乙醇(1.61mL,27.2mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中。搅拌15分钟后,然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(6.9g,56.5mmol)。移除冷却浴并在室温下搅拌反应混合物1小时。用水和盐水洗涤反应混合物,用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩有机层得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z274(M+H)+。
实施例329B
[(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)磺酰基]氨基甲酸乙基酯
在室温下,向实施例315(50mg,0.100mmol)的CH2Cl2(5mL)悬浮液中加入三乙胺(0.056mL,0.402mmol)和实施例329A(27mg,0.100mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜并直接通过闪式色谱(0-15%CH3OH/CH2Cl2)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.21(t,J=7.17Hz,3H),1.52-1.63(m,2H),1.96(d,J=10.99Hz,2H),2.77-2.82(m,1H),2.92-2.99(m,2H),3.71(d,J=12.21Hz,2H),4.12(q,J=7.22Hz,2H),4.67(d,J=5.80Hz,2H),6.55(d,J=1.53Hz,1H),7.24(t,J=7.17Hz,1H),7.32-7.40(m,4H),7.49(d,J=4.88Hz,1H),7.83(t,J=6.10Hz,1H),8.04(s,1H),8.19(d,J=4.88Hz,1H),8.37(s,1H),11.28(s,1H),11.64(s,1H)。MS(DCI,NH3)m/z536(M+H)+。
实施例330
4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
基本上如实施例314A所述,用2-溴-6-氯-3-氟吡啶(148mg,0.74mmol)代替N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.76–1.92(m,2H),2.13–2.34(m,2H),2.96–3.24(m,3H),3.31–3.50(m,2H),6.45(t,J=1.8Hz,1H),7.39(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.7,3.1Hz,1H),8.04(dd,J=10.0,8.7Hz,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z331(M+H)+。
实施例331
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
基本上如实施例314A所述,用2-溴-6-((3-氟苄基)氧基)吡嗪(238mg,0.84mmol)代替N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75–1.96(m,2H),2.13–2.40(m,2H),2.94–3.23(m,3H),3.40(d,J=12.5Hz,2H),5.60(s,2H),6.76(d,J=2.0Hz,1H),7.12–7.27(m,1H),7.32–7.44(m,2H),7.47(td,J=7.8,6.0Hz,1H),7.68(d,J=5.1Hz,1H),8.31(d,J=5.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.97(s,1H)。MS(ESI+)m/z404(M+H)+。
实施例332
N-(3-氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
基本上如实施例89所述,用实施例318(50mg,0.13mmol)代替实施例88,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.77(qd,J=13.3,3.8Hz,2H),2.13–2.31(m,2H),2.83(d,J=4.5Hz,3H),2.98(ddd,J=12.2,8.7,3.3Hz,1H),3.11(dd,J=10.3,3.1Hz,2H),3.54(d,J=12.2Hz,2H),4.59–4.71(m,2H),6.60(d,J=1.9Hz,1H),7.09(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.16–7.29(m,3H),7.40(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.55(t,J=5.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z417(M+H)+。
实施例333
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮
基本上如实施例135C所述,用实施例318(50mg,0.13mmol)代替实施例135B,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30–1.60(m,2H),1.82–1.98(m,2H),2.04(s,3H),2.63(td,J=12.9,2.8Hz,1H),2.84–3.02(m,1H),3.14(td,J=13.5,13.1,2.6Hz,1H),3.83–3.94(m,1H),4.41–4.51(m,2H),4.68(s,2H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),7.07(td,J=8.7,2.7Hz,1H),7.13–7.27(m,2H),7.39(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.42(s,1H)。MS(ESI+)m/z445(M+H)+。
实施例334
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
基本上如实施例89所述,用实施例331(50mg,0.12mmol)代替实施例88,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74–2.00(m,2H),2.20(dd,J=21.1,14.1Hz,2H),2.94–3.25(m,3H),3.28–3.52(m,2H),3.63(s,3H),4.68(d,J=3.5Hz,2H),6.60(d,J=2.2Hz,1H),7.09(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.15–7.30(m,2H),7.40(td,J=8.0,6.0Hz,1H),7.54(dd,J=5.2,1.9Hz,1H),8.08(s,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=9.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z417(M+H)+。
实施例335
N-苄基-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
实施例335A
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将乙酸钾(5.53g,56.3mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)的二氯甲烷配合物(0.920g,1.127mmol)、双(频哪醇合)二硼(11.92g,47.0mmol)和实施例220C(10g,18.78mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(200mL)中的混合物于80℃搅拌6小时。用水稀释反应混合物,水层用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。合并的有机层用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥、过滤并浓缩,用乙酸乙酯/石油醚(1:4)重结晶得到标题化合物。MS(ESI+)m/z580.3(M+H)+。
实施例335B
N-苄基-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
基本上如实施例314A所述,用实施例335A(500mg,1.2mmol)代替实施例21A,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.45(q,J=5.6,5.1Hz,2H),3.23–3.35(m,2H),3.82(d,J=5.2Hz,2H),4.69(s,2H),6.40–6.53(m,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),7.19–7.30(m,1H),7.30–7.47(m,5H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.30(d,J=5.1Hz,1H),8.44(s,1H)。MS(ESI+)m/z383(M+H)+。
实施例336
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮
基本上如实施例322所述,用实施例331(50mg,0.12mmol)代替实施例317,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51–1.80(m,2H),1.93–2.07(m,2H),2.71–2.84(m,1H),2.99–3.21(m,2H),3.78(d,J=13.8Hz,1H),4.12(d,J=7.2Hz,2H),4.46(d,J=13.2Hz,1H),5.60(s,2H),6.70(d,J=1.9Hz,1H),7.06–7.26(m,1H),7.33–7.39(m,2H),7.46(td,J=8.1,6.1Hz,1H),7.69(d,J=5.2Hz,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.96(s,1H)。MS(ESI+)m/z462(M+H)+。
实施例337
3-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇
基本上如实施例149所述,用实施例331(50mg,0.12mmol)代替实施例135B,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.77–2.14(m,2H),2.31(dd,J=20.1,14.4Hz,2H),3.00–3.14(m,2H),3.13–3.29(m,1H),3.34(dd,J=11.0,6.1Hz,1H),3.45(ddd,J=14.4,10.9,4.8Hz,2H),3.65(d,J=11.9Hz,2H),3.83–4.06(m,2H),5.60(s,2H),6.75(d,J=1.9Hz,1H),7.20(td,J=8.7,2.1Hz,1H),7.32–7.41(m,2H),7.47(dt,J=7.8,6.5Hz,1H),7.68(d,J=4.9Hz,1H),8.32(dd,J=5.2,2.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.97(d,J=9.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z478(M+H)+。
实施例338
{[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基甲酸乙基酯
基本上如实施例329B所述,用实施例318代替实施例315,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.21(t,J=7.02Hz,3H),1.56-1.64(m,2H),1.97(d,J=10.99Hz,2H),2.78-2.83(m,1H),2.93-2.99(m,2H),3.73(d,J=12.21Hz,2H),4.13(q,J=7.22Hz,2H),4.68(d,J=6.10Hz,2H),6.51(d,J=1.53Hz,1H),7.03-7.09(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.36-7.42(m,1H),7.49(d,J=5.19Hz,1H),7.87(t,J=6.10Hz,1H),8.06(s,1H),8.19(d,J=5.19Hz,1H),8.39(s,1H),11.28(s,1H),11.66(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z554(M+H)+。
实施例339
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
基本上如实施例222D所述,用实施例314A(50mg,0.12mmol)代替实施例222C,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36–1.57(m,2H),1.70–1.99(m,2H),2.60(s,3H),2.68–2.93(m,2H),4.04(dt,J=13.2,3.0Hz,2H),4.66(s,2H),6.62(d,J=1.9Hz,1H),7.19–7.30(m,1H),7.30–7.46(m,4H),7.61(d,J=5.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.25(d,J=5.4Hz,1H),8.42(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z442(M+H)+。
实施例340
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
基本上如实施例222D所述,用实施例318(70mg,0.2mmol)代替实施例222C,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(td,J=12.4,4.0Hz,2H),1.74–1.92(m,2H),2.60(s,3H),2.78(ddd,J=25.6,12.7,3.1Hz,3H),4.03(d,J=23.3Hz,2H),4.67(d,J=3.5Hz,2H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),7.07(td,J=8.6,2.7Hz,1H),7.15–7.28(m,2H),7.39(td,J=8.0,6.1Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H),8.41(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z459(M+H)+。
实施例341
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
基本上如实施例220E所述,用实施例331(50mg,0.12mmol)代替实施例220D,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.77(dd,J=12.6,3.9Hz,2H),2.03–2.16(m,2H),2.87(d,J=2.6Hz,3H),2.91(s,3H),3.58–3.71(m,2H),5.61(s,2H),6.71(d,J=2.0Hz,1H),7.15–7.26(m,1H),7.32–7.41(m,2H),7.46(td,J=7.7,5.8Hz,1H),7.67(d,J=5.1Hz,1H),8.28(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.95(s,1H)。MS(ESI+)m/z482(M+H)+。
实施例342
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮
基本上如实施例135C所述,用实施例331(50mg,0.12mmol)代替实施例135B,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(dd,J=12.4,4.1Hz,1H),1.62–1.73(m,1H),1.97(d,J=14.7Hz,2H),2.04(s,3H),2.61–2.72(m,1H),2.96–3.05(m,1H),3.17(ddd,J=15.1,12.6,2.7Hz,1H),3.87–3.96(m,1H),4.44–4.53(m,1H),5.61(s,2H),6.69(d,J=2.0Hz,1H),7.14–7.24(m,1H),7.36(ddd,J=7.6,4.1,2.0Hz,2H),7.46(td,J=8.1,6.0Hz,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),8.29(d,J=5.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.96(s,1H)。MS(ESI+)m/z446(M+H)+。
实施例343
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
基本上如实施例222D所述,用实施例331(50mg,0.12mmol)代替实施例222C,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51–1.65(m,2H),1.88–1.98(m,2H),2.59(s,3H),2.79(td,J=12.8,2.5Hz,2H),2.87–2.96(m,1H),4.05(dt,J=13.5,3.1Hz,2H),5.60(s,2H),6.68(d,J=2.0Hz,1H),7.19(td,J=8.3,7.5,1.8Hz,1H),7.32–7.39(m,2H),7.46(td,J=7.6,5.7Hz,1H),7.67(d,J=5.2Hz,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.95(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z461(M+H)+。
实施例344
1-[4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮
基本上如实施例322所述,用实施例335(200mg,0.47mmol)代替实施例317,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.26(d,J=26.2Hz,2H),3.50(t,J=5.6Hz,1H),3.63(m,1H),3.97(d,J=3.2Hz,2H),4.07–4.21(m,2H),4.69(s,2H),6.39–6.58(m,1H),6.93(d,J=9.9Hz,1H),7.26(t,J=7.1Hz,1H),7.32–7.44(m,4H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.26(d,J=5.2Hz,1H),8.44(s,1H)。MS(ESI+)m/z441(M+H)+。
实施例345
N-(3-氟苄基)-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
基本上如实施例314A所述,用实施例335A(500mg,1.2mmol)代替实施例21A并且用6-溴-N-(3-氟苄基)吡嗪-2-胺代替N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.48(d,J=7.5Hz,2H),3.23–3.41(m,2H),3.73–3.90(m,2H),4.70(d,J=3.7Hz,2H),6.47(d,J=3.7Hz,1H),6.95(d,J=2.1Hz,1H),7.09(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.15–7.31(m,2H),7.40(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),8.10(s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H)。MS(ESI+)m/z401(M+H)+。
实施例346
3-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙烷-1,2-二醇
基本上如实施例149所述,用实施例345(50mg,0.12mmol)代替实施例135B,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.53–2.74(m,2H),3.08–3.21(m,1H),3.32(ddd,J=27.0,11.9,6.2Hz,3H),3.47(dd,J=11.0,4.8Hz,1H),3.63(d,J=12.2Hz,2H),3.96(m,2H),4.70(t,J=5.4Hz,2H),6.43(t,J=3.2Hz,1H),6.95(d,J=2.1Hz,1H),7.09(td,J=8.8,2.6Hz,1H),7.22(dd,J=17.2,8.6Hz,2H),7.34–7.45(m,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),8.09(s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.45(s,1H)。MS(ESI+)m/z475(M+H)+。
实施例347
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
基本上如实施例314A所述,用实施例335A(500mg,1.2mmol)代替实施例21A并用2-溴-6-((3-氟苄基)氧基)吡嗪代替N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.70(t,J=5.8Hz,2H),3.36(dq,J=7.4,4.8Hz,2H),3.86(d,J=4.5Hz,2H),5.62(s,2H),6.55(t,J=3.3Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.20(td,J=8.1,7.4,2.2Hz,1H),7.34–7.42(m,2H),7.47(td,J=7.8,6.0Hz,1H),7.70(d,J=5.0Hz,1H),8.37(d,J=5.0Hz,1H),8.49(s,1H),9.00(d,J=5.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z402(M+H)+。
实施例348
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
基本上如实施例222D所述,用实施例345(50mg,0.13mmol)代替实施例222C,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.26(d,J=5.6Hz,2H),2.61(s,3H),3.47(m,2H),3.47(t,J=5.7Hz,2H),4.00(q,J=2.9Hz,2H),4.70(s,2H),6.48(d,J=3.6Hz,1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),7.08(td,J=8.6,2.6Hz,1H),7.14–7.29(m,2H),7.40(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),8.45(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z458(M+H)+。
实施例349
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺
基本上如实施例89所述,用实施例319(50mg,0.13mmol)代替实施例88,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.69–1.81(m,2H),2.24(dd,J=14.4,3.5Hz,2H),2.83(s,3H),2.94–3.02(m,1H),3.10(d,J=12.8Hz,2H),3.54(d,J=12.2Hz,2H),4.77(d,J=4.7Hz,3H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),7.50(dd,J=5.1,2.7Hz,1H),7.76(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),8.02(t,J=5.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.24(t,J=6.6Hz,2H),8.44(s,1H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),8.81(d,J=2.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z400(M+H)+。
实施例350
3-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇
基本上如实施例149所述,用实施例319(50mg,0.12mmol)代替实施例135B,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.77–1.88(m,1H),1.89–2.00(m,1H),2.23(dd,J=28.5,14.0Hz,2H),2.97–3.15(m,2H),3.16–3.28(m,1H),3.35(dd,J=10.8,6.1Hz,1H),3.45(ddd,J=16.6,11.1,5.0Hz,2H),3.60–3.69(m,2H),3.98(d,J=11.9Hz,2H),4.73–4.85(m,2H),6.56(d,J=2.1Hz,1H),7.51(d,J=5.2Hz,1H),7.82(dt,J=8.0,4.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.31(d,J=7.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.84(d,J=2.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z460(M+H)+。
实施例351
2-羟基-1-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮
基本上如实施例322所述,用实施例319(50mg,0.13mmol)代替实施例317,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.47(q,J=13.1Hz,1H),1.53–1.64(m,1H),1.95(d,J=12.9Hz,2H),2.99(q,J=12.0,9.7Hz,1H),3.10(dq,J=18.9,10.9,8.8Hz,2H),3.77(d,J=13.9Hz,1H),4.09–4.20(m,2H),4.46(d,J=12.8Hz,1H),4.82(s,2H),6.53(s,1H),7.53(d,J=5.3Hz,1H),7.93(dd,J=14.3,7.6Hz,2H),8.15(s,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),8.42–8.49(m,2H),8.77(d,J=5.5Hz,1H),8.89(s,1H)。MS(ESI+)m/z444(M+H)+。
实施例352
N-甲基-4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺
基本上如实施例222D所述,用实施例319(50mg,0.13mmol)代替实施例222C,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.47(qd,J=12.5,4.0Hz,2H),1.87(dd,J=13.4,3.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.78(ddd,J=14.0,9.1,2.4Hz,2H),3.10(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),3.99–4.11(m,2H),4.76–4.89(m,2H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=5.2Hz,1H),7.89(dd,J=8.0,5.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.41(dt,J=8.3,1.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.75(d,J=5.3Hz,1H),8.81–8.98(m,1H)。MS(DCI/NH3)m/z443(M+H)+。
实施例353
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮
基本上如实施例322所述,用实施例345(50mg,0.13mmol)代替实施例317,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19–2.37(m,2H),3.51(t,J=5.7Hz,1H),3.66(t,J=5.7Hz,1H),4.09–4.15(m,2H),4.18(d,J=8.8Hz,2H),4.71(s,2H),6.42–6.55(m,1H),6.90(d,J=11.1Hz,1H),7.02–7.15(m,1H),7.17–7.28(m,2H),7.40(q,J=7.0,6.3Hz,1H),8.09(s,1H),8.27(d,J=5.2Hz,1H),8.46(s,1H)。MS(ESI+)m/z459(M+H)+。
实施例354
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
基本上如实施例220E所述,用实施例347(50mg,0.13mmol)代替实施例220D,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.61(q,J=4.7Hz,2H),2.96(s,3H),3.39(t,J=5.8Hz,2H),3.93(q,J=2.8Hz,2H),5.62(s,2H),6.49–6.70(m,1H),7.03(d,J=2.1Hz,1H),7.19(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.30–7.42(m,2H),7.46(td,J=8.0,6.0Hz,1H),7.69(d,J=5.1Hz,1H),8.33(d,J=5.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.99(s,1H)。MS(ESI+)m/z480(M+H)+。
实施例355
3,5-二氟-N-(3-氟苄基)-6-[2-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
基本上如实施例314A所述,用实施例335A(500mg,1.2mmol)代替实施例21A并用6-溴-3,5-二氟-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺代替N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.70(qd,J=12.8,3.8Hz,2H),2.09(dd,J=14.4,3.8Hz,2H),3.02(tt,J=11.6,9.0Hz,3H),3.35(d,J=12.8Hz,2H),4.67(d,J=3.3Hz,2H),6.24(s,1H),7.00–7.19(m,3H),7.25(dd,J=5.2,2.1Hz,1H),7.36(td,J=7.9,6.2Hz,1H),7.83(t,J=10.2Hz,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z438(M+H)+。
实施例356
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
基本上如实施例222D所述,用实施例347(50mg,0.13mmol)代替实施例222C,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.45(qd,J=5.1,3.0Hz,2H),2.61(s,3H),3.52(t,J=5.6Hz,2H),4.03(q,J=2.7Hz,2H),5.61(s,2H),6.57(dt,J=3.7,2.2Hz,1H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),7.12–7.25(m,1H),7.37(ddd,J=7.0,3.9,1.7Hz,2H),7.47(td,J=8.1,6.2Hz,1H),7.69(d,J=5.1Hz,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.99(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z459(M+H)+。
实施例357
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮
基本上如实施例322所述,用实施例347(50mg,0.13mmol)代替实施例317,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.39–2.60(m,2H),3.56(t,J=5.7Hz,1H),3.70(t,J=5.8Hz,1H),4.09–4.20(m,4H),5.62(s,2H),6.52–6.64(m,1H),7.01(dd,J=16.4,2.3Hz,1H),7.19(td,J=8.9,2.5Hz,1H),7.37(ddd,J=6.5,5.3,2.0Hz,2H),7.47(td,J=8.0,6.0Hz,1H),7.69(d,J=5.1Hz,1H),8.33(d,J=5.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.99(s,1H)。MS(ESI+)m/z460(M+H)+。
实施例358
3,5-二氟-N-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
基本上如实施例220E所述,用实施例345(50mg,0.11mmol)代替实施例220D,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(dqd,J=25.1,12.5,4.0Hz,2H),1.87–2.01(m,2H),2.73(s,3H),2.97(ddd,J=19.7,10.7,5.6Hz,2H),4.66(d,J=3.8Hz,2H),6.13(s,1H),7.04(d,J=2.6Hz,1H),7.09–7.18(m,3H),7.25(dd,J=5.2,2.3Hz,1H),7.35(td,J=7.9,6.0Hz,1H),7.83(d,J=10.2Hz,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z516(M+H)+。
实施例359
4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
基本上如实施例222D所述,用实施例355(50mg,0.11mmol)代替实施例222C,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33–1.51(m,2H),1.77(dd,J=13.4,3.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.75(ddt,J=12.8,10.6,2.7Hz,4H),3.98–4.13(m,2H),4.65(s,2H),6.13(s,1H),6.98–7.19(m,4H),7.28(dd,J=5.3,2.3Hz,1H),7.36(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.83(t,J=10.2Hz,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H)。MS(DCI/NH3)m/z495(M+H)+。
实施例360
1-[4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮
基本上如实施例322所述,用实施例355(50mg,0.11mmol)代替实施例317,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43(dtd,J=36.5,12.2,5.8Hz,2H),1.85(dd,J=13.1,4.0Hz,2H),2.72(t,J=12.6Hz,1H),2.87(tt,J=11.8,3.6Hz,1H),3.06(t,J=12.7Hz,1H),3.74(d,J=13.6Hz,1H),4.44(d,J=12.8Hz,1H),4.66(s,2H),6.15(s,1H),6.98–7.19(m,4H),7.29(dd,J=5.3,2.3Hz,1H),7.36(td,J=7.9,6.0Hz,1H),7.83(t,J=10.2Hz,1H),8.21(d,J=5.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z496(M+H)+。
实施例361
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-甲酸
实施例361A
4-(4-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸乙基酯
用N2吹扫4-氯-2-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g,4.4mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙基酯(1.6g,5.5mmol)和二(三苯基膦)氯合钯(II)(324mg,0.5mmol)在比例为7/3/2的1,2-二甲氧基乙烷/乙醇/水混合溶剂(200mL)中的溶液并在100℃加热过夜。冷却后,将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。浓缩有机相并用闪式色谱ISCOCompanion在硅胶上纯化,用庚烷/乙酸乙酯(50%)洗脱得到目标产物。MS(ESI+)m/z460(M+H)+。
实施例361B
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸乙基酯
基本上如实施例5A所述,用实施例361A(1.4g,3.1mmol)代替实施例1F,制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z551(M+H)+。
实施例361C
4-(4-(6-(苄基氨基)吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯甲酸
将实施例361B(400mg,0.7mmol)、N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺(230mg,0.9mmol)、二(三苯基膦)氯合钯(II)(51mg,0.07mmol)、三环己基膦(21mg,0.07mmol)和碳酸铯(715mg,2.2mmol)的混合物脱气并充N2,然后加入无水二噁烷(50ml)。在100℃下加热该混合物过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤,用二氯甲烷(200mL)洗涤固体。浓缩滤液并用闪式色谱ISCOCompanion在硅胶上纯化,用庚烷/乙酸乙酯(30%)洗脱得到一种酯,将其溶于二噁烷中(20mL)并用20%氢氧化钠(80mg,2mmol)处理。在90℃加热反应6小时。用HCl溶液将该混合物酸化至pH7.0并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩至约10mL。过滤收集产生的固体,用1:1乙酸乙酯/庚烷洗涤并真空干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64(dtd,J=12.6,10.0,5.7Hz,1H),2.00(dt,J=12.3,3.6Hz,1H),2.20(dd,J=24.6,15.7Hz,2H),2.28–2.46(m,3H),4.69(d,J=5.9Hz,2H),6.49(t,J=3.9Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),7.25(t,J=7.2Hz,1H),7.28–7.44(m,3H),7.50(d,J=5.1Hz,1H),7.87(t,J=6.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.21(d,J=5.1Hz,1H),8.40(s,1H)。MS(ESI+)m/z426(M+H)+。
实施例362
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基环己-3-烯-1-甲酰胺
向实施例361C(50mg,0.12mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入甲胺HCl盐(13mg,1.8mmol)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)、1-羟基苯并三唑单水合物(27mg,0.18mmol)和三乙胺(18mg,0.18mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物通过反相HPLC在ZorbaxXDBC-18(32)上纯化,用5-40%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)梯度洗脱,得到标题化合物,为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.59(dt,J=11.8,5.8Hz,1H),1.87(d,J=12.6Hz,1H),2.13(d,J=18.4Hz,1H),2.30(td,J=18.7,17.7,6.6Hz,4H),2.61(d,J=4.5Hz,3H),4.69(d,J=6.0Hz,2H),6.49(d,J=4.3Hz,1H),6.85(d,J=2.2Hz,1H),7.25(t,J=7.1Hz,1H),7.36(dt,J=14.9,7.6Hz,3H),7.50(d,J=5.1Hz,1H),7.79(dt,J=18.2,5.3Hz,1H),8.04(s,1H),8.21(d,J=5.1Hz,1H),8.40(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z439(M+H)+。
实施例363
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸
基本上如实施例361C所述,用6-溴-N-(3-氟苄基)吡嗪-2-胺代替N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺,制备了标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.65(ddt,J=13.7,6.9,4.2Hz,1H),1.97–2.06(m,1H),2.10–2.27(m,2H),2.32–2.48(m,2H),2.51(p,J=1.9Hz,1H),4.71(s,2H),6.59(t,J=4.0Hz,1H),6.89(d,J=2.1Hz,1H),7.03–7.16(m,1H),7.18–7.28(m,1H),7.39(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.46–7.54(m,1H),7.66(d,J=5.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.26(d,J=5.5Hz,1H),8.49(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z444(M+H)+。
实施例364
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸
基本上如实施例361C所述,用2-溴-6-((3-氟苄基)氧基)吡嗪代替N-苄基-6-溴吡嗪-2-胺,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.71(tdd,J=10.1,8.4,6.8,4.7Hz,1H),1.94–2.15(m,1H),2.28–2.63(m,7H),5.62(s,2H),6.58(t,J=3.5Hz,1H),6.94(d,J=1.9Hz,1H),7.19(td,J=8.6,2.5Hz,1H),7.31–7.40(m,2H),7.46(td,J=8.0,6.1Hz,1H),7.65(d,J=5.1Hz,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.97(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z445(M+H)+。
实施例365
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基环己-3-烯-1-甲酰胺
基本上如实施例362所述,用实施例364(50mg,0.11mmol)代替实施例361C,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53–1.71(m,1H),1.92(d,J=12.6Hz,1H),2.23–2.42(m,4H),2.54(d,J=5.6Hz,1H),2.60(d,J=4.5Hz,3H),5.62(s,2H),6.58(d,J=4.6Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),7.19(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.31–7.42(m,1H),7.44(s,1H),7.65(d,J=5.1Hz,1H),7.79(q,J=4.4Hz,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.98(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z458(M+H)+。
实施例366
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酰胺
基本上如实施例362所述,用实施例364(50mg,0.11mmol)代替实施例361C并用氢氧化铵代替甲胺HCl盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63(dd,J=12.5,5.6Hz,1H),1.86–2.01(m,1H),2.35(q,J=10.0,5.8Hz,4H),2.48–2.57(m,6H),5.62(s,2H),6.48–6.68(m,1H),6.80(s,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),7.19(td,J=8.9,3.0Hz,1H),7.27–7.41(m,1H),7.46(td,J=8.0,5.9Hz,1H),7.65(d,J=5.1Hz,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.98(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z444(M+H)+。
实施例367
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酰胺
基本上如实施例362所述,用实施例363(80mg,0.18mmol)代替实施例361C并用氢氧化铵代替甲胺HCl盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58(dt,J=12.3,5.5Hz,1H),1.85–1.95(m,1H),2.16(dd,J=12.2,5.0Hz,1H),2.19–2.41(m,4H),4.70(d,J=5.1Hz,2H),6.50(d,J=4.6Hz,1H),7.08(td,J=8.6,2.7Hz,1H),7.15–7.28(m,2H),7.32(s,1H),7.39(td,J=7.9,6.0Hz,1H),7.51(d,J=5.1Hz,1H),8.07(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.43(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z443(M+H)+。
实施例368
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-甲酰胺
基本上如实施例所述362,用氢氧化铵(20mg,0.6mmol)代替甲胺HCl盐,制备了标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48–1.65(m,1H),1.84–1.99(m,1H),2.09–2.22(m,1H),2.23–2.43(m,4H),4.69(s,2H),6.51(t,J=3.3Hz,1H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),7.20–7.29(m,1H),7.29–7.43(m,4H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.24(d,J=5.3Hz,1H),8.43(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z425(M+H)+。
实施例369
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酸叔丁基酯
实施例369A
4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15g,76mmol)和对甲苯磺酰氯(21.77g,114mmol)的甲苯(200mL)悬浮液中加入硫酸氢四丁基铵(2.58g,7.61mmol)的水(10mL)溶液并将该混合物冷却至0℃。加入氢氧化钠(9.13g,228mmol)的水(30mL)溶液并在室温下搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯稀释该混合物,用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液。有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/z352(M+H)+。
实施例369B
4-溴-2-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下,向实施例369A(25g,71.2mmol)的四氢呋喃(600mL)溶液中缓慢加入2M二异丙基氨化锂的庚烷/四氢呋喃/乙基苯(39.1mL,78mmol)溶液并在-78℃搅拌混合物1小时。缓慢加入碘(19.87g,78mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液并使反应逐渐升温至室温。在室温下搅拌反应混合物3小时并用饱和硫代硫酸钠溶液、水和乙酸乙酯淬灭。水层用乙酸乙酯萃取,合并的有机物用硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/z477(M+H)+。
实施例369C
4-(4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
向实施例369B(20g,41.9mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(16.85g,54.5mmol)和四(三苯基膦)钯(4.84g,4.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中加入碳酸氢钠(7.04g,84mmol)的水(40mL)溶液并在80℃搅拌混合物12小时。通过加入饱和硫代硫酸钠溶液、水和乙酸乙酯淬灭反应。水层用乙酸乙酯萃取,合并的有机物用硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到标题化合物。MS(CI)m/z532(M+H)+。
实施例369D
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将乙酸钾(5.53g,56.3mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)的二氯甲烷配合物(0.920g,1.127mmol)、双(频哪醇合)二硼(11.92g,47.0mmol)和实施例369C(10g,18.78mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(200mL)中的混合物于80℃搅拌6小时。用水稀释反应混合物,水层用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。合并的有机层用H2O和盐水洗涤,用Na2SO4干燥、过滤、浓缩并用100mL乙酸乙酯/石油醚(1:4)重结晶得到得到标题化合物。MS(ESI+)m/z580.3(M+H)+。
实施例369E
4-(4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将实施例369D(1.700g,2.93mmol)、5-溴-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(0.757g,3.52mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)的二氯甲烷配合物(0.096g,0.117mmol)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL,2.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物脱气并在80℃加热2小时。过滤反应混合物,用水和盐水处理并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤、用MgSO4干燥、过滤、浓缩并用ISCO闪式系统在80g硅胶柱上纯化,用庚烷/乙酸乙酯(3:7-2:8)洗脱,得到标题化合物。MS(ESI+)m/z588.1(M+H)+。
实施例369F
将实施例369E(0.890g,1.514mmol)和5M氢氧化钠溶液(1.363mL,6.81mmol)在二噁烷中(10mL)中的混合物于90℃加热8小时。在持续搅拌下缓慢冷却反应混合物,形成沉淀,用水(30mL)稀释混合物,搅拌悬浮液30分钟,过滤,用水洗涤并真空烘箱干燥,得到标题化合物。MS(ESI+)m/z434.1(M+H)+。
实施例369G
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酸叔丁基酯
用三氟乙酸(1.258mL,16.33mmol)处理实施例369F(0.590g,1.361mmol)的CH2Cl2(10mL)悬浮液,在35℃搅拌混合物6小时并浓缩。将残余物悬浮于5mL甲醇中并缓慢地用5mL2MHCl/乙醚处理。用乙醚稀释该悬浮液并搅拌10分钟。过滤出固体,用乙醚洗涤并真空烘箱干燥,得到标题化合物,为HCl盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.91–2.97(m,2H),3.02(s,3H),3.53(t,J=6.1Hz,2H),3.99–4.04(m,2H),6.68–6.74(m,1H),7.12(s,1H),7.79(d,J=6.2Hz,1H),8.35(d,J=8.1Hz,1H),8.46–8.53(m,2H),9.12(d,J=2.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z334.1(M+H)+。
生物实施例
CDK9酶测定方法
使用LANCEULightTR-FRET激酶测定试剂(PerkinElmer,Waltham,MA)测定CDK9酶活性。将化合物在100%DMSO中稀释,然后用含20mMHEPES、10mMMgCl2、100mMNa3VO4和0.0075%TritonX-100的丝氨酸/苏氨酸激酶测定缓冲液以1:10稀释。将等体积的化合物稀释液加入到含有LANCE检测缓冲剂(PerkinElmerCR97-100)、100nMUlightMBP(PerkinElmerTRF0109M)、1000μMATP和CDK9/细胞周期蛋白T1(CarnaBiosciences04-110)的最终反应混合物中。激酶反应进行1小时之后,加入终止缓冲液至LANCE检测缓冲剂中最终含有20mMEDTA和0.5nMLANCEUltraEuropium抗磷酸MBP抗体(PerkinElmerTRF0201M)。将反应孵育1小时,并在TR-FRET模式(在320nm激发且在615/665nm发射)的Envision中读取信号。
CDK9酶测定方法
使用LANCEULightTR-FRET激酶测定试剂(PerkinElmer,Waltham,MA)测定CDK9酶活性。使用LabcyteEcho声学分配器,将100%DMSO中的化合物直接添加到白色低容积检测板(PerkinElmerProxiplate6008289)中。加入在含有20mMHEPES、10mMMgCl2、100mMNa3VO4和0.0075%TritonX-100的丝氨酸/苏氨酸激酶测定缓冲液中的测定试剂,使最终反应混合物中含有1000μMATP、100nMU-lightMBP肽(PerkinElmerTRF0109M),并使用4nMCDK9/细胞周期蛋白T1(CarnaBiosciences04-110)启动反应。激酶反应进行30分钟之后,加入终止缓冲液至LANCE检测缓冲剂中最终含有20mMEDTA和0.5nMLANCEUltraEuropium抗磷酸MBP抗体(PerkinElmerTRF0201M)。将反应孵育1小时,并在TR-FRET模式(在320nm激发且在615/665nm发射)的PerkinElmerEnvision中读取信号。
细胞活力测定方法
使用A431或H929细胞进行细胞活力测定。将A431细胞以10000个细胞/孔接种于96孔板中,培养过夜,用2倍终浓度的化合物处理,以得到从10μM至0.0005μM(50μL/孔,最终DMSO浓度为0.1%)的3倍稀释的量效关系。将H929细胞以10000个细胞/孔接种于96孔板中,立即使用上述化合物处理。在37℃24小时后,使用CellTiterGlo试剂(Promega)和发光读数计测定细胞活力。或者,用384孔板的模式进行细胞活力的测定。将A431细胞以2500个细胞/孔接种于384孔板中,培养过夜后,用从10μM至0.0005μM(25μL/孔,最终DMSO浓度为0.1%)的3倍稀释的量效关系的化合物处理。对于H929的活力测定,将25nL/孔的化合物以上述的量效关系分配至384孔板中,立即将细胞以2500个细胞/孔接种于384孔板中。在37℃24小时后,使用CellTiterGlo试剂(Promega)和发光读数计测定细胞活力。结果报告在表1中。
In-cellWestern测定方法
使用In-cellWestern方法测定RNA聚合酶IIC-末端结构域Ser2的磷酸化。将A431细胞以15000个细胞/孔接种于96孔黑板中,50μL/孔,培养过夜后,用2倍终浓度的化合物处理,以得到从10μM至0.0005μM的3倍稀释的量效关系。4小时后,用PBS清洗细胞,并用含4%多聚甲醛的PBS在室温下固定1小时。用PBST(含0.1%TritonX100的PBS)清洗细胞,在5%BSA/1XPBST中封闭,并在4℃与兔抗RNA聚合酶IICTD磷酸化的Ser2(Bethyl)共孵育过夜。然后用Delfia/Autodelfia清洗缓冲液清洗细胞,并在室温下避光与稀释在Delfia测定缓冲液中的DelfiaEu-N1抗兔抗体共孵育2小时。用Delfia/Autodelfia清洗缓冲剂清洗细胞,并在室温下避光与在Delfia增强溶液共孵育20分钟,在Victor多孔板读数计的Europium设置下读取多孔板数据。用Hoechst染色,将Delfia信号以细胞密度进行标准化。
备选的In-cellWestern测定方法
使用In-cellWestern方法测定RNA聚合酶IIC-末端结构域Ser2的磷酸化。将A431细胞以10000个细胞/孔,50μl/孔,接种于96孔黑壁的Viewplates(PerkinElmer)中,培养过夜后,用2倍终浓度的化合物处理,以得到从10μM至0.0005μM的3倍稀释的最终量效关系。4小时后,加入100μl的含4%多聚甲醛的PBS在室温下固定10分钟。用PBST清洗细胞,在1%BSA/1XPBST中封闭30分钟,并在4℃与兔抗RNA聚合酶IICTD磷酸化的Ser2(Bethyl)共孵育过夜。然后用Delfia/Autodelfia清洗缓冲液清洗细胞,并在室温下避光与稀释在封闭缓冲液中的AlexaFluor488缀合的羊抗兔抗体和Hoechst(Invitrogen)共孵育1小时。用Delfia/Autodelfia清洗缓冲液清洗细胞,然后加入200μlPBS。在CellInsight高含量仪器(ThermoScientific)上读取多孔板数据。通过减去背景染色和收集400个细胞的图像将AlexaFluor488信号标准化。In-cellWestern(ICW)IC50值报告在表1中。
应理解,本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的,并且本领域技术人员可在其基础上提出各种改进或改变,并且这些改进或改变包含在后附权利要求的精神和范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请在此以其整体引用并入本文用于所有目的。
移植瘤生长抑制测定
评价实施例1和32抑制移植在小鼠中H929移植瘤生长的作用。将得自于肿瘤浆或培养物的NCI-H929细胞悬浮于细胞培养液(MEM,无钙,无谷氨酰胺,LifeTechnologiesCorporation),并用Matrigel?(BDBiosciences,FranklinLakes,NJ)的溶液以1:1稀释。将肿瘤细胞以5百万个/位点皮下接种至雌性裸鼠或SCID-beige小鼠(CharlesRiverLabs)的右后肢侧面。当平均肿瘤体积达到约200mm3时,将动物随机分为治疗组和溶媒对照组(9-10只/组)。将化合物配制于2.5%DMSO、2.5%Tween80、25%PEG400、70%磷酸盐缓冲液中,或2%DMSO、5%Tween80、20%PEG400、73%HPMC中。在动物随机分组后的那天开始施用化合物或溶媒,并持续指定的时间。在整个治疗期间,每周2次用卡尺测量肿瘤的大小,并根据公式V=L×W2/2(V:体积,mm3;L:长度,mm;W:宽度,mm)计算肿瘤体积。基于治疗期间末测得的平均肿瘤体积,根据公式%TGI=100-治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x100计算肿瘤生长抑制率。结果在表2中给出。
表2.H929人多发骨髓瘤移植瘤模型
a.从治疗组与对照组的学生T检验比较导出p值(如星号所示):*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
b.肿瘤生长延迟,%TGD=(T–C)/Cx100,其中T=治疗组达到500mm3的中位时间,C=对照组终点的中位时间。基于1000mm3的终点,从治疗组与治疗对照组的KaplanMeier对数秩和检验比较导出p值(如星号所示)。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
c.由于死亡或超过20%的体重损失而从研究中除去的治疗组的百分比。
d.每周两次,间隔3和4天。
e.未测定。研究结束时(第27天)没有达到终点。
Claims (14)
1.式(IIIa)化合物或其可药用盐,
其中
X1、X2、X3、X4和X5之一是N;并且其余的是CR3A;或
X1、X2、X3、X4和X5之二是N;并且其余的是CR3A;
R1选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基;其中所述R1定义中的环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R2选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br和I;
R2A选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R3A每次出现时各自独立地选自H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R4选自R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br和I;
R4A选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R5每次出现时独立地选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R5定义中的C1-C8烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R5定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R6定义中的苯基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R7定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R7定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和杂环烷基;其中R8定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:芳基、杂芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R8定义中的每一个杂环烷基任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R8A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R9每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基;其中R9定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R10每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R10定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基;其中R11定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R11定义中的芳基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R11A每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R12每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R12定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R13每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环烷基、杂环烯基;其中R13定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;其中R13定义中的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I;
R14每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;
R15每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;其中R15定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个OCH3取代;和
R16每次出现时独立地选自C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐,其中R2是氢,R4是R4A和R4A是氢。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐,其中R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
4.权利要求2的化合物或其可药用盐,其中R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基任选被一个或多个独立地选自如下的取代基取代:R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5和C(O)OH。
5.权利要求2的化合物或其可药用盐,其中R1选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基;其中所述R1定义中的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、环己基和环己烯基是未被取代的。
6.权利要求3的化合物或其可药用盐,其中X1是N;和X2、X3、X4和X5是C-R3A。
7.权利要求3的化合物或其可药用盐,其中X2是N;X4是N;和X2、X3和X5是C-R3A。
8.权利要求6或7的化合物或其可药用盐,其中R3A每次出现时独立地选自H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F和Cl。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐,其中R6每次出现时独立地选自C1-C6烷基、苯基和杂芳基;其中R6定义中的C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:R9、SR9和OH;其中R6定义中的苯基和杂芳基的每一个任选被一个或多个独立选自如下的取代基取代:NH2和Cl。
10.权利要求1的化合物,选自如下:
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-{2-[1-(丙-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
3-{4-[6-(苄基氨基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲基酯;
4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-(4-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2,5-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲酰胺;
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-[6-(苄基氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-6-[2-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-苄基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
3-{4-[6-(苄基氨基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲基酯;
N-苄基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
6-[2-(3-氨基环己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苄基吡啶-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺;
N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(3-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2,6-二氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺;
N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺;
1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙基]吡咯烷-2-酮;
5-氯-N-(环丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡啶-2-胺;
N-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-2-胺;
N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺;
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯磺酰胺;
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯甲酰胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺;
2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)乙醇;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺;
3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯;
5-氯-N-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸;
{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸;
1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]哌啶-1-基}乙酮;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺酰基)苄基]吡啶-2-胺;
(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]吡咯烷-3-醇;
N-苄基-5-氯-6-(2-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺;
5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲腈;
5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(4-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(2-氟苄基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺;
4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
N-苄基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
5-氯-N-(3-氟苄基)-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
6-[2-(3-氨基环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺;
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-(2,6-二氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
N-(2-氯苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
N-(环丙基甲基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
N-苄基-6-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡嗪-2-胺;
N-苄基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡嗪-2-胺;
N-(3,5-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺;
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺;
N-(3,4-二氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3,5-二氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
1-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羟基乙酮;
N-苄基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
N-苄基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)乙酮;
3-(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙烷-1,2-二醇;
[(4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)磺酰基]氨基甲酸乙基酯;
4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
3-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇;
{[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}氨基甲酸乙基酯;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
N-(3-氟苄基)-6-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺;
3-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙烷-1,2-二醇;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺;
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺;
3-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇;
2-羟基-1-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮;
N-甲基-4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
3,5-二氟-N-(3-氟苄基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺;
1-[4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-羟基乙酮;
3,5-二氟-N-(3-氟苄基)-6-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺;
4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺;
1-[4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-甲酸;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酸;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-(4-{6-[(3-氟苄基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)环己-3-烯-1-甲酰胺;
4-{4-[6-(苄基氨基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}环己-3-烯-1-甲酰胺;
N-甲基-5-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺;或其可药用盐.
10.药物组合物,其含有药学可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐.
11.给患者治疗癌症的方法,包括给癌症患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐.
12.权利要求14的方法,其中所述癌症选自听神经瘤,急性白血病,急性淋巴细胞白血病,急性髓细胞白血病,急性T-细胞白血病,基底细胞癌,胆管癌,膀胱癌,脑癌,乳腺癌,支气管癌,伯基特淋巴瘤,宫颈癌,软骨肉瘤,脊索瘤,绒毛膜癌,慢性白血病,慢性淋巴细胞白血病,慢性髓细胞白血病,慢性髓性白血病,结肠癌,结直肠癌,颅咽管瘤,囊腺癌,发育异常,组织变形,胚胎性癌,子宫内膜癌,内皮肉瘤,室管膜瘤,上皮癌,红白血病,食道癌,雌激素受体阳性乳腺癌,特发性血小板增多症,尤因瘤,纤维肉瘤,胃癌,生殖细胞睾丸癌,妊娠性滋养层细胞病,成胶质细胞瘤,头颈癌,重链病,血管母细胞瘤,肝癌,肝细胞癌,激素不敏感的前列腺癌,平滑肌肉瘤,脂肪肉瘤,肺癌,淋巴管内皮肉瘤,淋巴管肉瘤,淋巴细胞白血病,淋巴瘤,膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性和过度增殖疾病,源于T-细胞或B-细胞的恶性淋巴增殖性疾病,白血病,髓样癌,成神经管细胞癌,黑色素瘤,脑膜瘤,间皮瘤,多发性骨髓瘤,骨髓性白血病,骨髓瘤,粘液肉瘤,成神经细胞瘤,少突胶质细胞瘤,口腔癌,骨源性肉瘤,卵巢癌,胰腺癌,乳头状腺癌,乳头状癌,外周T细胞淋巴瘤,松果体瘤,红细胞增多症,前列腺癌,直肠癌,肾细胞癌,视网膜母细胞瘤,横纹肌肉瘤,肉瘤,皮脂腺癌,精原细胞瘤,皮肤癌,小细胞肺癌,实体瘤,胃癌,鳞状细胞癌,滑膜瘤,汗腺癌,睾丸癌,甲状腺癌,Waldenstr?m氏巨球蛋白血症,睾丸肿瘤,子宫癌和肾母细胞瘤.
13.权利要求15的方法,进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
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CN111328333A (zh) * | 2019-09-29 | 2020-06-23 | 烟台迈百瑞国际生物医药有限公司 | 一种酸法制备抗体药物偶联物中间体的方法及其应用 |
CN113666934A (zh) * | 2021-07-28 | 2021-11-19 | 北京深度制耀科技有限公司 | Cdk9激酶抑制剂 |
WO2022078309A1 (zh) * | 2020-10-12 | 2022-04-21 | 上海海雁医药科技有限公司 | 取代的二(吡啶-2-基)胺衍生物、其组合物及医药上的用途 |
WO2022135580A1 (zh) * | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡啶并吡咯类化合物的晶型、制备方法及其应用 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7548814B2 (ja) * | 2017-09-20 | 2024-09-10 | ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド | Ido阻害剤および/またはido-hdac二重阻害剤としての多環式化合物 |
HRP20240237T1 (hr) * | 2019-10-18 | 2024-05-10 | Lead Pharma Holding B.V. | Modulatori receptora alfa (err-alfa) povezanih s estrogenom |
CN112852874B (zh) * | 2021-02-04 | 2023-05-23 | 中国农业科学院兰州兽医研究所 | Hdac5基因敲除的bhk-21细胞系及其构建方法和应用 |
CN113248496B (zh) * | 2021-05-06 | 2022-02-11 | 东南大学 | 吡咯并吡啶类化合物及其盐及其用途 |
CN115381824B (zh) * | 2021-05-24 | 2024-11-05 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080146606A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-06-19 | Paul Bamborough | Novel compounds |
CN101568530A (zh) * | 2006-12-22 | 2009-10-28 | 诺瓦提斯公司 | 吲哚-4-基-嘧啶-2-基胺衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途 |
CN102143746A (zh) * | 2008-07-03 | 2011-08-03 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | Cdk 调节剂 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
AU6964096A (en) | 1995-09-15 | 1997-04-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Aminoaryl oxazolidinone n-oxides |
US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
GB9918037D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
GB9930698D0 (en) * | 1999-12-24 | 2000-02-16 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Chemical compounds |
SK287882B6 (sk) | 1999-12-24 | 2012-02-03 | Aventis Pharma Limited | Azaindoles derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and their use |
GB0115109D0 (en) * | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
GB0115393D0 (en) | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
EP1737850B1 (en) | 2004-04-19 | 2007-10-03 | Symed Labs Limited | A novel process for the preparation of linezolid and related compounds |
DE602004020812D1 (de) | 2004-07-20 | 2009-06-04 | Symed Labs Ltd | Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen |
US7465726B2 (en) | 2004-08-02 | 2008-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines |
WO2006039164A2 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
US7514068B2 (en) | 2005-09-14 | 2009-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds |
WO2007076348A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Smithkline Beecham Corporation | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
US8796267B2 (en) | 2006-10-23 | 2014-08-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolidinone derivatives and methods of use |
WO2008049856A2 (en) | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | Methods of treating pain using cdk inhibitors |
EP2121641B1 (en) | 2007-02-15 | 2014-09-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
AU2008240188A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Supergen, Inc. | Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders |
EP2148867B1 (en) | 2007-04-19 | 2014-09-10 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated morpholinyl compounds |
GB0710528D0 (en) * | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US7531685B2 (en) | 2007-06-01 | 2009-05-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxybutynin |
WO2009035598A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
US20090118238A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
US20090088416A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lapaquistat |
US20090082471A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fingolimod |
JP2010540635A (ja) | 2007-10-02 | 2010-12-24 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンジオン誘導体 |
CN101889004B (zh) | 2007-10-12 | 2014-09-10 | 阿斯利康公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
US20090105338A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gabexate mesylate |
US8410124B2 (en) | 2007-10-18 | 2013-04-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
AU2008317375B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-28 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated darunavir |
US20090118276A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Wyeth | Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors |
GB0804592D0 (en) * | 2008-03-12 | 2008-04-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
MX2011001879A (es) | 2008-08-22 | 2011-03-29 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolo-pirimidina como inhibidores de cdk. |
DE102011111400A1 (de) * | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
WO2013157022A1 (en) * | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
WO2013157021A1 (en) * | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Advinus Therapeutics Limited | Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
-
2014
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- 2014-03-13 CA CA2905935A patent/CA2905935A1/en not_active Abandoned
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- 2014-03-13 MX MX2015012896A patent/MX2015012896A/es unknown
- 2014-03-13 CN CN201480026207.4A patent/CN105246890A/zh active Pending
- 2014-03-13 BR BR112015023356A patent/BR112015023356A2/pt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080146606A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-06-19 | Paul Bamborough | Novel compounds |
CN101568530A (zh) * | 2006-12-22 | 2009-10-28 | 诺瓦提斯公司 | 吲哚-4-基-嘧啶-2-基胺衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途 |
CN102143746A (zh) * | 2008-07-03 | 2011-08-03 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | Cdk 调节剂 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111328333A (zh) * | 2019-09-29 | 2020-06-23 | 烟台迈百瑞国际生物医药有限公司 | 一种酸法制备抗体药物偶联物中间体的方法及其应用 |
CN111328333B (zh) * | 2019-09-29 | 2023-10-03 | 烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司 | 一种酸法制备抗体药物偶联物中间体的方法及其应用 |
WO2022078309A1 (zh) * | 2020-10-12 | 2022-04-21 | 上海海雁医药科技有限公司 | 取代的二(吡啶-2-基)胺衍生物、其组合物及医药上的用途 |
CN116249701A (zh) * | 2020-10-12 | 2023-06-09 | 上海海雁医药科技有限公司 | 取代的二(吡啶-2-基)胺衍生物、其组合物及医药上的用途 |
WO2022135580A1 (zh) * | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡啶并吡咯类化合物的晶型、制备方法及其应用 |
CN113666934A (zh) * | 2021-07-28 | 2021-11-19 | 北京深度制耀科技有限公司 | Cdk9激酶抑制剂 |
CN113666934B (zh) * | 2021-07-28 | 2023-06-23 | 北京深度制耀科技有限公司 | Cdk9激酶抑制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US9796708B2 (en) | 2017-10-24 |
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MX2015012899A (es) | 2016-06-02 |
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